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Gastroenterologia e Chirurgia dell'apparato digerente

Gastroenterologia e Chirurgia dell'apparato digerente

Malattie dell'apparato digerente

Insufficienza epatica e Cirrosi

L’insufficienza epatica può presentarsi per diverse ragioni, ma soprattutto per un malfunzionamento della cellula. Si riduce perciò la funzione detossificante dell’organo. Altro motivo di malfunzionamento è un’alterazione dell’anatomia dell’organo, spesso con una causa patologica.

Una delle differenze del fegato, rispetto agli altri organi, è che le sue cellule hanno una capacità rigenerativa molto importante. La caratteristica fondamentale, tuttavia, è che ha una doppia afferenza: un’arteria (come gli altri organi) e una venosa (V. Porta). Un letto capillare che ha un doppio afflusso, arterioso e venoso, rispetto a uno che ha il solo afflusso arterioso, ha una tensione di O 2 più bassa. Le cellule perciò hanno un equilibrio di ossigenazione specifica dell’organo. Se questo equilibrio varia in qualche modo, essendo queste cellule ad alto tasso proliferativo, si possono avere episodi di neoplasia. La stessa ampia perfusione può favorire la trasformazione cancerosa delle cellule. S’innesca perciò un circolo vizioso (cellule molto perfuse -> proliferazione cellulare -> angiogenesi -> ampliamento della neoplasia) non infrequente in un fegato cirrotico, tanto è che il tumore del fegato può essere considerato come complicazione di una malattia cronica e perciò meno aggressivo di una neoplasia spontanea dell’organo.

La terapia perciò deve essere conforme al tipo di tumore: se la neoplasia è di tipo compensativo per l’insufficienza dovuta a cirrosi, dopo asportazione chirurgica, la proliferazione cellulare sarà aumentata. Se invece il tumore è di tipo aggressivo, invece, l’asportazione chirurgica è la soluzione adatta.

Fibrosi e Cirrosi

Una qualsiasi malattia infiammatoria del fegato, causa la formazione di una cicatrice tissutale (fibrosi), poi in base a una serie di fattori (intensità della malattia, risposta alla stessa, etc.) si può arrivare a cirrosi con diverse velocità.

L’organizzazione vascolare è fine. A parte il sistema classico delle arterie che si sfrangiano nei capillari, si ha la vena porta che si divide, anch’essa, in capillari e i dotti di escrezione biliari. Questi tre sistemi formano la triade portale.

Gli epatociti costituiscono delle filiere “monomattone”, affiancati l’uno all’altro, costituiscono il primo canale escretore della bile (canalicolo biliare, successivamente si rivestono di cellule epiteliali e diventano dotti). I vasi sono rivestiti di endotelio e,

tra questo e gli epatociti, si trovano delle cellule stellate quiescenti con attività miocontrattile lieve, accumulano vitamina A, poi, attivate dall’infiammazione, si trasformano in fibroblasti e producono collagene, per riparare il danno causato dal processo infiammatorio. Gli epatociti vanno incontro a ricambio cellulare con una frequenza di 120 giorni. In caso di danno, proliferazione viene stimolata e le cellule si moltiplicano a velocità maggiori. Se la velocità e molto elevata e il danno esteso, si possono avere cellule che formano più strati rispetto alla classica “filiera monomattone”. Quando il danno ha una rilevanza ancora maggiore le cellule possono differenziarsi in cellule ovali con capacità di produrre esse stesse epatociti. Le cellule ovali quindi costituiscono una riserva cellulare nel fegato. Un meccanismo di danno causato dall’infiammazione porta all’inspessimento dello spazio tra epatociti e sinusoidi che, per l’attivazione delle cellule stellate si riempie di fibre collagene. Quest’accumulo di collagene posta a una riduzione degli scambi tra endotelio ed epatociti, con ridotta funzionalità dell’organo.

Il danno infiammatorio porta quindi a necrosi le cellule, inizialmente in piccole aree circoscritte (spots) che,allargandosi possono confluire tra di loro (a formare ponti che collegano gli spazi portali alla vena centrale). Si verifica un’importante alterazione morfofunzionale dell’organo: il sangue normalmente deve essere detossificato dal filtro epatico, ma in questo modo si creano degli shunt vascolari (veri e propri “tubi” di passaggio) che permettono al sangue di bypassare l’acino funzionale e raggiungere il distretto venoso senza essere filtrato. La formazione di ponti è il più grave segno di danno da meccanismo di riparazione dell’infiammazione, tanti più ponti si formano, tanto più la funzionalità del fegato è compromessa.

La fibrosi è la cicatrizzazione a un qualsiasi noxae patogenae. Deriva dall’accumulo di matrice extracellulare (ECM), prodotta dalle cellule stellate attivate. È un processo dinamico, dipendente dall’equilibrio tra deposizione e rimozione di ECM. È un processo reversibile, fino a un certo punto, poi diventa irreversibile.

Per verificare che sia in atto un processo di riparazione (fibrosi), possiamo utilizzare varie metodiche:

Tecniche di Imaging, da una semplice ecografia, possiamo capire se un fegato è o meno fibrotico, ci dà informazione anche sul margine epatico (non perfettamente liscio,se la malattia è a uno stadio particolarmente avanzato), ci dà informazioni anche sulle aree del fegato più colpite.

Biopsia epatica, di gran lunga preferibile per esaminare le reali condizioni del

fegato. Il campione analizzato è molto piccolo rispetto alla totalità dell’organo ma l’omogeneità di quest’ultimo, in assenza di cicatrici, permette un buon saggio della funzionalità totale. Nata a metà degli anni ’70, la biopsia epatica fu una rivoluzione importantissima nella anatomia patologica dinamica. L’utilità di questa procedura è tanto elevata che oggi non è più utilizzata frequentemente. Ha permesso, infatti, un’ ottima comprensione e associazione tra aspetto esterno dell’organo e condizioni parenchimali. La procedura è tornata in auge negli anni ’90 in campo sperimentale, per

misurare l’efficacia

Si usa un ago cavo, a punta smussa, penetrato nel parenchima,sotto aspirazione di una siringa, trattiene parte delle cellule all’interno. La mortalità, oggi che si utilizzano le immagini ecografiche invece che le radiografiche, è praticamente assente (1:10/20000).

dei

nuovi

farmaci.

Elastimetria

È la misura dell’elasticità totale del fegato. Viene effettuata attraverso un sistema che lancia un’onda

È la misura dell’elasticità totale del fegato. Viene effettuata attraverso un sistema che lancia un’onda elastica, percepita come un piccolo colpo, quando appoggiamo lo strumento, molto simile al trasduttore degli ultrasuoni, contro la parete addominale. L’onda elastica poi ritorna, “rimbalzata” dal fegato, e registrata dal macchinario. L’elasticità, la velocità di rimbalzo, è tanto più alta quanto più duro è l’organo. Un grado di elasticità normale, esclude certamente ogni tipo di patologia, infiammatoria e non, a carico del fegato. Il test va eseguito a digiuno, va ripetuto per effettuare una media. I soggetti in sovrappeso hanno una parete addominale troppo spessa per eseguire la misurazione, discorso simile si può fare per chi ha ascite ovvero accumulo di liquido nell’addome.

Grazie a questo nuovo metodo di indagine, la biopsia può essere evitata a meno che risulti strettamente necessaria (al di sopra di 12kPa, infatti, si ha la quasi certezza di avere a che fare con un fegato cirrotico).

[ N.B. Gli SCORE sono un metodo di quantizzazione di eventi qualitativi (quali possono essere

[N.B. Gli SCORE sono un metodo di quantizzazione di eventi qualitativi (quali possono essere gli eventi biologici): si definiscono degli stadi quando la qualità prevale sulla quantità o gradi se la quantità prevale sulla qualità. E.g. l’infiammazione ha diversi gradi, mentre per la fibrosi bisogna stadiare. Per questo sono nate diverse classificazioni,la più importante è quella definita Metavir:

No fibrosi = F0 Fibrosi periportale = F1 Scarsa fibrosi settale = F2 Fibrosi settale = F3 Cirrosi = F4 ]

La biopsia epatica non è perfetta, c’è la necessita di avere test economicamente più convenienti, con un elevato grado di ripetibilità e che abbiano un valore diagnostico importante. Questi possono essere i marcatori sierologici.

Piastrine, marcatore molto importante: quando il fagato crea i ponti fibrosi, c’è blocco del filtro epatico. A monte il flusso portale è rallentato, in tutti i suoi distretti e in particolare nella milza, dove il sangue ristagna e c’è splenomegalia. Questo blocco del flusso permette l’espletamento della funzione cateretica splenica e le piastrine vengono eliminate dal circolo (Questa spiegazione è quella accademicamente più diffusa, sebbene non sia

precisa, in quanto la diminuzione delle piastrine comincia prima che il flusso rallenti)

Transaminasi, marcatore non specifico, enzimi che vengono liberati in modo massiccio in qualsiasi caso di sofferenza epatica, il fatto che siano alterati ci dice che è presente un danno cellulare (paradossalmente si potrebbe avere una cirrosi ma i valori di transaminasi possono essere normali, perché non è in atto un processo infiammatorio). Ciò che si esamina è il rapporto AST/ALT: se questo rapporto è maggiore di 1 (AST>ALT), questo è indicatore di cirrosi. L’aumento di AST è indice di un danno a carico degli epatociti che si trovano a livello della linea centrale, epatociti deputati specificatamente alla detossificazione [L’epatocita nasce generalmente in vicinanza della porta e, proliferando si sposta verso la vena centrale, dove si arricchiscono di mitocondri a funzione tipicamente detossificante].

Protrombina, fa parte dei fattori della coagulazione. Quando la produzione cala per la riparazione del danno infiammatorio, ci sono difetti dei fattori della coagulazione e il tempo di protrombina si allunga. Quanto più si allunga il tempo di protrombina, tanto più è grave il danno epatico.

Altri indicatori (Fibrotest, Forns Index, APRI test) sono ricavati da algoritmi, ma sono più utili nella sperimentazione che nella pratica clinica. Essendo la fibrogenesi un processo dinamico, gli score sono abbastanza difettivi. Quindi questi test sono poco attendibili.

Un’analisi utile per la fibrosi è quella del turnover dell’ECM (Matrice totale, matrice depositata, matrice eliminata) similmente a quello che succede per la coagulazione.

Marcatori della produzione di matrice:

- Procollageno I C terminale

- Procollageno III N terminale

- Tenascina

- Inibitore tissutale della metalloproteinasi TIMP

Marcatori di rimozione della matrice:

- Procollageno IV C peptide

- Procollageno IV N peptide

- Collageno IV

- Undulina

- Metalloproteinasi MMP

- Desmosina urinaria

Altri: Acido ialuronico, Laminina, YKL-40

Misurare nel sangue le componenti coinvolte nei processi del ricambio della matrice, tuttavia, non concede certezza diagnostica per fibrosi del fegato in quanto queste molecole sono coinvolte in tutti i processi di riparazione.

Il quadro elettroforetico delle proteine del siero, mostra, un aumento delle γ- globuline, che è indice di infiammazione cronica e, inoltre, un calo della albumina, cosa che fa dedurre immediatamente un danno epatico. Tuttavia questo esame è poco usato.

Fosfatasi alcalina, viene liberata, oltre che dal fegato, anche dall’osso in crescita. Negli individui prima dei 21 anni, perciò, non ha valore diagnostico. Inoltre, il cut off di questo marcatore è molto alto.

Bilirubina, marcatore non specifico, un calo dell’eliminazione di bilirubina occorre anche prima di condizione di cirrosi.

Il passaggio da Fibrosi a Cirrosi è un passaggio abbastanza netto, una sorta di scalino, in cui la velocità di progressione della malattia aumenta enormemente.

Questo scatto dipende da vari fattori:

- Età

- Sesso

- Peso (nel fegato, questo rappresenta un fattore di rischio molto più importane

che nelle patologie

cardiovascolari)

- Quantità d’alcol introdotta (spesso un cofattore del peso)

- Quantità di ferro circolante

- Fattori genetici

Per la cirrosi sono stati individuati dei grade,che offrono indicazioni terapeutiche più precise.

Classificazione di Child-Pugh

Grade

0

1

2

Encefalopatia Epatica*

assente

lieve

severa

Ascite

assente

trattabile

refrattaria

Bilirubina (mg/dl)

<2

2-3

>3

Albumina (g/dl)

>3,5

2,8-3,5

<2,8

Tempo

di

Protrombina

     

(%)

>70

40-70

<40

*L’ Encefalopatia Epatica è una patologia dovuta a insufficienza funzionale epatica che può essere completamente indipendente dalla cirrosi. Mentre l’ascite può essere considerata una complicazione della cirrosi.

Quando abbiamo un’ostruzione a livello della vena porta, la pressione nei territori da cui arriva il sangue refluo alla vena aumenta. Quest’aumento può essere:

- Presinusoidale,

- Sinusoidale

- Postsinusoidale.

Il blocco sinusoidale è correlato alla cirrosi. Ci sono numerose condizioni, tuttavia, che portano all’ipertensione portale. La causa più comune è la formazione di un trombo presinusoidale o postsinusoidale.

L’aumento delle resistenze portali provocano l’ipertensione, questa causa vasodilatazione splancnica. A questo punto l’organismo mette in atto delle misure di compenso, grazie all’azione di molecole vasoattive, che durano fino a un punto di rottura dell’equilibrio fisiologicamente presente. La vasocostrizione di compenso, infatti, determina un’ipoperfusione a livello renale. Il liquido in eccesso quindi, non essendo drenato dal rene, trasuda a livello epatico, formando liquido ascitico. Se la funzionalità renale non è compromessa, dopo somministrazione di farmaci diuretici il liquido in eccesso viene eliminato e le condizioni omeostatiche vengono ripristinate. La sindrome epato-renale è conseguenza di questo processo di scompenso renale, non recuperabile con i farmaci. Questa complicazione ha incidenza 8% / anno nella cirrosi ascitica, la prognosi è infausta. La sindrome epatorenale ha criteri che devono essere tutti presenti per esprimere diagnosi certa:

- Epatopatia acuta (più raramente) o cronica (frequente)con insufficienza epatica avanzata e ipertensione portale.

- Ridotta funzione renale, che porti la creatinina >1,5 mg/dl o la clearence della creatinina stessa a <40 ml/min.

- Assenza di cause precipitanti,quali shock, infezioni batteriche in atto, recente trattamento con farmaci nefrotossici e/o qualsiasi tipo di perdite gastrointestinali o renali di liquidi.

- Nessun miglioramento dopo sospensione della terapia diuretica, il trattamento eccessivo con farmaci diuretici può portare a insufficienza renale.

Criteri diagnostici minori sono:

- Volume urinario <500 ml/die;

- Sodio urinario <10 mEq/l;

- Osmolarità urinaria > osmolarità plasmatica;

- Sodiemia <130 mEq/l;

- Numero di emazie nel sedimento urinario <50 per campo.

Si può misurare il livello pressorio portale in modo indiretto. Si entra nelle vene sovraepatiche con un catetere, alla cui estremità c’è un palloncino, che permette di

misurare la pressione a questo livello. Se il sangue giunge alla vena tramite i capillari, la velocità sarà bassa e tale sarà anche la pressione. Se arriva tramite i ponti porto- centrali, al contrario, la pressione sarà alta.

Gonfiato il palloncino, si ripete la misura pressoria e verrà effettuata la differenza tra le misure. I valori normali si aggirano intorno a 3-5 mmHg. Al di sopra di questo valore si ha ipertensione, direttamente correlata alla fibrosi. Essendo l’ Hepatic Vein Pressure Gradient (HVPG) un esame invasivo, non viene utilizzato frequentemente. Spesso viene effettuato in pazienti in cui bisogna testare l’effetto di determinate categorie di farmaci (p.es. β-bloccanti).

Valori Soglia di HVPG:

-

>

8 mmHg :

sviluppo di ascite (accumulo di liquido nel peritoneo)

- > 10 mmHg :

sviluppo di varici esofagee (l’ipertensione è importante, il

sangue per passare trova vie alternative, fa protrudere le vene che tappezzano

l’esofago)

- > 12 mmHg :

emorragia da rottura di varici esofagee

Le varici possono essere classificate in:

- Varici di grado I: a una pressione esterna si appiattiscono;

- Varici di grado II: non si appiattiscono se sottoposte a pressione, occupano il 25% del lume esofageo;

- Varici di grado III: occupano il 50% del lume

- Varici di grado IV: occupano più del 50 % del lume.

Per varici già di grado superiore al secondo, grazie anche all’assottigliamento della mucosa per continue sollecitazioni (la più banale è il passaggio di cibo)è alto il rischio che la varice si rompa e dia luogo a un’emorragia. Le sollecitazioni seguono la formula T=(Pv-Pl)×rd

Dove:

T

è

la

tensione

esercitata

sulla

Pv è la pressione venosa della varice

Pl è la pressione del lume esofageo

parete

della

varice

r è il raggio della varice

d è lo spessore della parete della varice

Fattori di rischio dell’emorragia sono:

- Entità della ipertensione portale

- Grandezza delle varici

- Infiammazione della mucosa esofagea (facilmente valutabile per mezzo di endoscopie)

- Ematocisti (rigonfiamenti sulla superficie delle varici)

- Entità della cirrosi

- Episodi di sanguinamento recenti

- Uso di FANS

Concludendo, le maggiori complicazioni della cirrosi sono:

- Ipersplenismo (caduta delle PLT associata a caduta dei livelli di GB)

- Ascite

- Emorragia digestiva (può non avvenire se le varici non sono suscettibili di rottura)

- Insufficienza renale

- Carcinoma epatico

Circa il 50% dei pazienti con cirrosi “compensata”, tendono a sviluppare complicazioni se non hanno un blocco del processo patogenetico della cirrosi.

Nella gastroenterologia di nostro interesse, due sono le grandi categorie di malattie non neoplastiche da affrontare: le Malattie infiammatorie del fegato e le Malattie infiammatorie croniche dell'intestino.

Come descrivere una malattia? Si parte o dall'epidemiologia o dall'eziologia o dalla clinica: generalmente si parte dall'eziologia quando si sa cosa causi la malattia; se l'eziologia è ignota, si parte dalla descrizione clinica. E generalmente la clinica identifica una sindrome piuttosto che una malattia, ovvero un insieme di sintomi e segni che potrebbero scoprirsi dovuti a più cause eziopatogenetiche (ad esempio:

nello studio di malattie infiammatorie croniche del fegato, negli anni '70 e '80, si scoprì che le infiammatorie croniche dell'intestino potevano essere trattate con il cortisone, nonostante oggi ci siano farmaci più fini, i farmaci biologici, dotati di un target molto più specifico).

IBD, Inflammatory Bowel Diseases: Malattie Infiammatorie Croniche dell'Intestino

Sotto questa categoria si intendono generalmente due grandi malattie che causano infiammazione, nella maggior parte dei casi ma non necessariamente cronica: un individuo può infatti soffrirne per un periodo limitato della propria vita, in maniera acuta, senza successive manifestazioni patologiche.

Esse sono:

Colite ulcerosa

Malattia di crohn (dal nome di chi per primo la descrisse)

Queste malattie identificano delle caratteristiche clinico-patologiche più che un preciso agente eziologico. Pertanto molte delle caratteristiche cliniche fra le due patologie sono in comune.

Il primo passo nella diagnosi consiste pertanto nel determinare se il paziente sia affetto o meno da una IBD. Il secondo passo, poi, prevede di differenziare tra le due IBD principali: esistono infatti differenze sia nel trattamento che nella prognosi che nella terapia.

Epidemiologia

 

Ulcerative colitis

Crohn’s disease

Incidence

11/100 000

7/100 000

Male:female ratio

1:1

1,1-1,8:1

Smoking

Oral contraceptive

Appendectomy

Monozygotic twins

May prevent disease

No increased risk

Not protective

8% concordance

May cause disease

Relative risk 1,9

Protective

67% concordance

-

Più o meno, nei paesi industrializzati l'età di insorgenza e l'incidenza sono molto simili fra le due;

-

Il rapporto maschi femmina è molto simile, nonostante sembri esserci una lieve prevalenza maggiore della patologia di Crohn nelle femmine;

-

Il

fumo di sigaretta sembra prevenire la colite ulcerosa e invece favorire

l'insorgenza di quella di Crohn (nota: essendo l'intestino il secondo cervello, risente quasi sempre, nelle sue patologie, di una componente legata al nostro

comportamento, anche al cosiddetto stress, parola che mette insieme una disreattività di tipo psicologico: il fumo è un sedativo, in quanto tale può determinare una precipitazione della colite ulcerosa);

-

L'appendicectomia non è protettiva nella colite ulcerosa ma lo è nella malattia

di

Crohn. C'è una ragione intrinseca per questo: l'appendicite è una malattia

infiammatoria cronica, che può dare perforazioni o complicazioni simili alla

malattia di Crohn. Può essere quindi considerata una piccola malattia di Crohn, limitata a una area di intestino molto a rischio;

-

La concordanza tra i gemelli suggerisce un dato importante: la malattia di Crohn sembra avere una base genetica più importante rispetto alla colite ulcerosa.

Da questi dati epidemiologici si può desumere come la colite ulcerosa sia più di natura psicosomatica, infatti correla con il fumo e poco con la genetica, a differenza della malattia di Crohn, più significativamente determinata a livello genetico.

COLITE ULCEROSA (UC)

Infiammazione del colon, colpisce sopratutto la parte più interna del rivestimento del tubo intestinale: la mucosa può anche diventare molto infiammata, e questo portare a una degenerazione in ulcere.

Nota: per “intestino” si intende generalmente l'intero tubo digerente, dalla bocca sino all'ano. La malattia di Crohn (CD) coinvolge tutto l'intestino.

È più facile avere la diarrea nel caso di UC o di CD? Essendo la diarrea un fenomeno che interessa il colon, sarà più facile averla nel caso di UC.

Viceversa, è più facile avere il vomito nel caso di UC o di CD? Essendo il vomito un fenomeno che interessa i tratti più alti dell'intestino, sarà più facile averla nel caso di CD.

Diarrea e sanguinamento rettale sono i tipici sintomi di malattia colica; così il tenesmo, cioè lo stimolo a defecare non accompagnato dall'atto della defecazione (ne esiste un corrispettivo uretrale: uno stimolo ad urinare non accompagnato dall'atto della minzione); quando non c'è né diarrea, né sanguinamento, né tenesmo, un segno alternativo è la presenza di muco sulle feci, conseguenza di una esagerata produzione da parte della mucosa di muco a fini protettivi per contrastare il danno prodotto dall'infiammazione; infine i dolori crampiformi addominali, conseguenza di diarrea ed irritazione dell'intero tratto colpito del colon (essendo l'intestino un organo funzionale con una sensibilità propria, l'infiammazione di questo tubo causa dei disturbi funzionali)

In più, la colite ulcerosa ha la caratteristica di colpire il tratto distale dell'intestino, il colon, in maniera continua dall'ano in su, non in maniera segmentaria.

Quindi, CD può colpire tutto l'intestino, a segmenti; UC colpisce il solo colon, in maniera continua partendo dall'ano.

Un individuo affetto da UC può manifestare:

- una proctite ulcerosa se ha colpiti solo l'ampolla rettale e una minima parte del sigma;

- una proctosigmoidite se è interessato anche il sigma;

- una pancolite se è interessato tutto il colon.

Alcuni individui allergici ai FANS, se assumono questo tipo di farmaci sotto forma di supposta, manifesteranno una proctite emorragica, anche accompagnata da tenesmo, che non sarà tuttavia sintomatica di una UC, ma piuttosto di una reazione di tipo allergico.

Per quanto riguarda l'aspetto delle feci, queste possono essere anche normali, frammiste a sangue nel caso in cui il tratto di intestino colpito sia breve, ma tanto più la porzione di intestino interessata è grande tanto più la mucosa reagisce producendo secrezione muco, tanto più c'è un disturbo della motilità, tanto più c'è diarrea.

Una colite ulcerosa massiva determina un sanguinamento colico quasi totale: il sangue impiega un po' di tempo a scendere, per cui nelle feci apparirà già ossidato; sarà importante chiedere al paziente il colore delle feci, perché il paziente

generalmente segnala la presenza di sangue nelle feci solo quando questo appare rosso vivo.

Tanto più la malattia è grave tanto più i sintomi peggiorano. Si può avere addirittura

il vomito, perché c'è in corso una malattia sistemica, secondaria alla febbre, con una certa pericolosità dovuta alla tossicità generale.

Il 40-50% dei soggetti ha una malattia limitata al retto e rettosigma.

Il 30-40 % dei soggetti ha una colite che si estende oltre il sigma.

La restante percentuale ha una pancolite.

Quando la mucosa è infiammata appare arrossata: l'eritema diventa poi edematoso,

e l'edema nella mucosa si vede facilmente perché cambia colorito e traslucenza della mucosa stessa.

Nelle forme più severe c'è l'emorragia, dovuta alla rottura di capillari, quindi perdita di continuità in alcune aree della mucosa, e quindi ulcerazioni.

Nella malattia fulminante con l'ulcerazione si giunge a una totale decorticazione del colon intero, che andrà quindi asportato necessariamente.

[slide 9] Osservando l'immagine endoscopica di un colon normale, se ne può apprezzare la traslucenza: la mucosa, molto lucida, è come rivestita da una “pellicola” molto lucente, sottile.

Quando il colon è infiammato, invece, la lucentezza viene meno, sostituita da una generalizzata opacità nelle forme più lievi; da aree di abrasione più o meno vasta

nelle forme più gravi; fino a giungere ad aree in cui la mucosa se ne va completamente, e risulta esposta la sottomucosa.

Nel momento in cui la malattia diventa cronica, la mucosa nel tentativo di riparare questa massiva perdita di sostanza va in ipertrofia perché l'epitelio prolifera: parte una ricostruzione non più corretta, si sono persi riferimenti strutturali importanti, e quindi la mucosa tende a formare delle specie di villi, un'ipertrofia del tutto fuori organizzazione porta alla formazione di pseudopolipi: è questo l'ultimo step prima che la mucosa colica venga del tutto distrutta.

Un colon di questo tipo, con queste ulcere, espone tutto il sistema immunitario sottomucoso a una grande massa di batteri: il rischio di morire per setticemia e conseguente shock settico è altissimo, da cui la necessità di asportare il colon.

Alternativo al decorso fulminante è il quadro in cui la malattia presenti continue remissioni e ricadute. L'infiammazione cronica, tuttavia, (e quanto segue vale per ogni tipo di infiammazione cronica, a carico di un qualunque organo) lo stimolo infiammatorio continuo provoca una accelerazione della riparazione cellulare e di conseguenza aumenta il rischio che qualche cellula perda la capacità di controllo della propria proliferazione: è possibile quindi vengano fuori delle neoplasie in grado anche di sfuggire al controllo del sistema immunitario.

Tutte le malattie infiammatorie croniche (particolarmente quelle che colpiscono alcune aree degli epiteli) portano a carcinomi.

E così anche nel caso della colite ulcerosa: essendo infiammazione cronica del colon aumenta di molto il rischio di cancro. Il CD risulta molto meno associato con rischio di cancro: colpisce tratti diversi dell'intestino, in particolare tratti del tenue, dove il

rischio di cancro per motivi istologici di pavimentazione è molto inferiore (infiammazione cronica del tenue aumenterà il rischio di linfoma piuttosto).

L'infiammazione cronica del tenue aumenta piuttosto il rischio che si sviluppi una neoplasia (quindi una perdita del controllo proliferativo) a livello del tessuto linfatico, maggiormente rappresentato a quel livello, infatti la neoplasia più prevalente del tenue è il linfoma mentre il carcinoma è la neoplasia più frequente in colon, stomaco ed esofago.

Un'ulcera duodenale non determinerà mai cancro duodenale: un cancro del duodeno generalmente partirà dalla ampolla di Vater e dall'orifizio del dotto pancreatico o del dotto del coledoco piuttosto, ma mai dalla mucosa duodenale.

L'infiammazione cronica dello stomaco invece determinerà cancro gastrico.

Oggi che abbiamo scoperto che l'Helicobacter è la causa dell'ulcera duodenale e gastrica, si è abbattuta l'incidenza della malattia infiammatoria cronica gastrica quasi del tutto e di conseguenza anche il cancro dello stomaco.

Quindi il rischio del cancro al colon, nei soggetti affetti da UC, risulta aumentato rispetto alla norma.

In un soggetto affetto da anni da UC, che la manifesti con varie remissioni e ricadute, bisogna proteggere dallo sviluppo del cancro (nota: un soggetto di questo tipo, nel caso in cui sviluppi cancro, rischia di presentarsi molto tardivamente dal medico. Infatti è abituato a vedere sangue nelle proprie feci, e si rischia di perdere un'opportunità diagnostica).

Come protezione si consiglia una sorveglianza mediante colonscopia (il colonscopio permette di osservare tutto l'intestino e in più di effettuare piccole biopsie attraverso una pinzetta che porta in cima). Tuttavia per fare diagnosi precoce le biopsie vanno fatte più o meno a caso: andrebbe presa la displasia grave, in un tessuto con cicatrici e infiammazione cronica non è facile distinguere ad occhio, quindi si fanno molte biopsie, in tutte le parti dell'intestino e si mappano, così da poter valutare i gradi di displasia.

Suggerimento ai fini dell'esame. Domanda possibile, nel parlare di IBD, è: quali altre aree intestinali hanno il rischio di sviluppare cancro come il colon? Esofago e stomaco, non l'intestino (suppongo intenda il tenue). Lo schema da ricordare in generale è: se un'infiammazione cronica colpisce un epitelio, allora in questa sede sarà più alta la probabilità di sviluppo di carcinoma.

Per quanto riguarda le caratteristiche microscopiche, nella UC sono colpite solo mucosa e sottomucosa, mentre sono lasciati intatti gli strati più profondi: è questa un'importante caratteristica della UC che la distingue da CD.

Altro suggerimento. Parlando di IBD, indicare le caratteristiche essenziali che distinguono UC da CD? CD colpisce tutto l'intestino e in modo segmentario; UC colpisce solo il colon e in modo continuo. Terza differenza: UC colpisce la mucosa solo a livello superficiale, senza approfondirsi, mentre CD aggredisce la mucosa a tutto spessore.

UC colpisce la mucosa e si instaura sopratutto nelle cripte ghiandolari della sottomucosa, caratterizzate dall'infiammazione, e quindi invase dal tessuto immunologico.

Nota: l'infiammazione è l'infiltrazione di linfociti nella sede. Per cui è facile diagnosticare: se nel fondo delle cripte c'è un agglomerato di nuclei, allora quelli saranno presumibilmente linfociti.

[slide 22] confrontando due immagini a piccolo e medio ingrandimento. A piccolo ingrandimento la sottomucosa appare perfettamente normale, mentre nella mucosa

si osservano aree più marcate, con i nuclei che si colorano in viola scuro: i nuclei

sono linfociti, quindi cellule infiammatorie. È facile diagnosticare: le cripte, con il loro fondo infiltrato da un agglomerato linfocitario indica lo stadio più semplice della UC.

A piccolo ingrandimento si vedono le cellule tra le ghiandole, quella a sinistra è una

ghiandola ancora quasi normale, e quella a destra completamente infiltrata da un agglomerato cellulare, perché molti sono i linfociti che hanno infiltrato la ghiandola.

Quando l'infiltrazione massivamente sale, a un certo punto si alterano le perfusioni capillari, di conseguenza si ulcera lo strato superficiale finché le ghiandole praticamente non si vedono più e in alcune aree viene meno il rivestimento lucente,

al microscopio si vede un'area bianca: l'ulcera.

Per quanto riguarda la radiologia, per diagnosticare la UC se ne può fare anche a meno: basta infatti servirsi del colonscopio; CD è invece principalmente una patologia diagnosticata grazie all'imaging radiologico, potendo colpire l'intero tratto del tenue.

[slide 25] Il crisma opaco con il mezzo di contrasto, oggi “soppiantato” dalla colonscopia, permette per esempio di vedere la mancanza di haustrazioni. L'intestino si contrae quando la mucosa è molto morbida, e si vedono queste tipiche haustrazioni. Quando l'infiammazione altera la mucosa, sono presenti dei tratti molto rigidi, “a tubo di stufa”: è sintomo classico di una colite.

Complicazioni

Le complicazioni sono il principale motivo per cui le IBD devono essere tenute sotto controllo.

-

L'emorragia è la prima complicazione se l'infiammazione è tale da riuscire a determinare una perdita di continuità nella mucosa e quindi ulcera;

-

La

perforazione è invece un grosso rischio quando la mucosa per intensità di

infiammazione comincia ad essere colpita a tutto spessore: quando la mucosa

è

così colpita da essere eliminata, c'è scorticamento e viene esposta la

sottomucosa. La parete si assottiglia e si irrigidisce sempre di più fino alla perforazione;

 

-

Quando siamo a questi livelli in una pancolite, per motivi di tossicità di cui sopra, il colon va asportato.

-

Se

la colite è molto aggressiva ma in tratti più brevi, la parete può non

perforarsi, e la lesione essere riparata in maniera anomala con la formazione

di

cicatrici: il tratto senza mucosa può essere chiuso da due tratti vicini dotati

di

mucosa e si forma una strittura. In quest'area non c'è più neppure

muscolatura della sottomucosa, né le muscolature lisce orientate in modo corretto, ma c'è una vera e propria cicatrice disposta a formare una struttura rigida ad anello.

- L'ultima complicazione è il colon tossico che necessita di resezione per il rischio di setticemia.

Per differenziare il grado di gravità della malattia, è utile chiedere al paziente:

- Quante volte vada al gabinetto: quando la malattia è moderata, l'individuo non si reca a defecare molte volte nel corso della giornata.

- Se sia presente sangue nelle feci e eventualmente in quali quantità lo sia.

- Se presenti febbre: se presente è indice di malattia grave, perché segnala una compromissione generale. Se una UC da febbre, vuol dire che ci sono ulcerazioni tanto importanti da esporre la sottomucosa al contenuto batterico del colon e così determinare una tossiemia sistemica.

- Se abbia tachicardia: se presente, dovuta sia a febbre che all'anemia che alla tossiemia.

Di conseguenza importanti parametri saranno:

- la conta di Hb nel sangue

- la velocità di eritrosedimentazione, VES: se alta è indice di infiammazione cronica.

Una VES alta va sempre interpretata. Se un individuo con VES alta non ha nessuna malattia infiammatoria, potrebbe avere un linfoma.

Perché si alza infatti la VES? Per una continua proliferazione linfocitaria da qualche parte nell'organismo, e cascata di linfochine e citochine infiammatorie conseguente, quindi VES alta → proliferazione linfocitaria.

Endoscopia

Quadro

approfondano.

endoscopica:

eritema

all'inizio,

aumenta,

provoca

ulcere

che

si

Esistono manifestazione generalizzate delle IBD: sono malattie extra intestinali, legate alla reazione immunologica in generale, e possono determinare sintomi (presenti in almeno un terzo dei pazienti) reumatologici. I sintomi reumatologici, saranno presenti in oltre un terzo dei pazienti affetti da infiammazioni croniche:

colpiscono occhio; articolazioni: artrite; (nel bimbo in generale qualunque malattia dà ritardo nella crescita), rene: calcoli renali, indiretta evidenza di malattia infiammatoria o malassorbimento intestinale (in circolo, per esempio, aumentano gli ossalati che, salificando, generano i calcoli. La precipitazione di microlitiasi a livello renale è dipendente da uno squilibrio tra i componenti che poi salificano nella formazione del composto alla base del calcolo); sfera genitale: infertilità e disturbi generali; lesioni della cute (specchio della salute del sistema immunitario); vie biliari:

calcolosi da alterato metabolismo della sfera lipidica.

Aggancio con l'ematologia: i calcoli di tipo colesterinico, dipendenti da malassorbimento del colesterolo, chiari (coinvolti fegato, intestino) e si distinguono da quelli scuri, scuri per la presenza di bilirubina in eccesso e quindi dipendenti da alterazione nella produzione di emazie a livello midollare (anemico), catabolismo veloce dell'Hb, prodotta in modo non ideale per essere inserita nei GR.

Quindi i sintomi sistemici delle malattie infiammatorie sono i sintomi reumatici.

Principali sintomi reumatici:

-

Eritema nodoso, una zona arrossata con indurimento, poco pruriginosa (nota:

simile alla puntura di una zanzara); si manifesta nella superficie anteriore e laterale della tibia, sopratutto. È tipico sintomo di una malattia infiammatoria cronica;

-

Pioderma

gangrenoso,

anch'esso

si

associa

in

generale

a

malattie

infiammatorie croniche;

 

-

Artrite periferica;

-

Spondilosi anchilosante;

-

Sacroilite;

-

livello oculare: uveite, episclerite, congiuntivite non da batteri. Sopratutto se presenti in un giovane, è consigliabile un esame del sangue di verifica e anche indagini più invasive, come minimo quelle radiologiche.

A

-

Cistite, sopratutto nella donna: più facile che nell'uomo per un motivo anatomico, infatti l'uretra è più corta, quindi i batteri possono più facilmente andare a contaminare la vescica. Questo nella donna spesso camuffa sintomi

di altre patologie.

La cistite è una infiammazione dovuta ad aumento della carica batterica nella vescica, o per batteri giunti dall'esterno o per formazione di una fistola, ovvero una comunicazione tra una parte infiammata dell'intestino la cui parete è stata erosa dal processo infiammatorio (e questo sarà più facile nella CD, essendo a tutto spessore)

e vescica, (infatti l'intestino poggia sulla vescica). Formatosi un buco, passano piccole quantità di feci, contenenti quantità enormi di batteri. Una cistite recidivante può essere sintomatica di malattia cronica a livello colico, una colonscopia sarebbe consigliabile così come un transito del tenue (sopratutto le anse coinvolte sono quelle del tenue). Prima di queste ultime, entrambe due procedure invasive, nel sangue bisogna valutare:

o

VES;

o

fattore reumatoide, per valutare se ci siano Ig prodotti in senso eccessivo contro le stesse gamma-globuline;

o

livello delle gamma-globuline (IgA, IgG e IgM) nel sangue per valutare se siano prodotte in eccesso;

o

profilo elettroforetico delle proteine per vedere se oltre all'albumina, che sarà normale, ci sono livelli relativi diversi. Un'infiammazione cronica in particolare determina aumento delle proteine di fase acuta del fegato;

- In più aumenta anche la possibilità di sviluppare una osteoporosi secondaria a deficit di vitamina D, per malassorbimento di calcio, malnutrizione, uso di corticosteroidi o antinfiammatori per lunghi periodi.

- Malattie di carattere urologico: calcoli, ostruzioni uretrali, fistole;

- Manifestazioni cardiopolmonari: includono endocardite, miocardite, pleuropericardite e polmonite interstiziale.

Ricapitoliamo, a questo punto, le differenze fra UC e CD, facendo riferimento alla seguente tabella.

 

UC

CD

Sangue nelle feci

Occasionalmente

Muco

Occasionalmente

Sintomi sistemici

Occasionalme

Frequentemente

nte

Dolore

Occasionalme

Frequentemente

nte

Massa addominale

Raramente

Malattia del Perineo

No

Frequentemente

Formazione di Fistole

No

Ostruzione intestinale

No

Frequentemente

Ostruzione Colica

Raramente

Frequentemente

Sensibilità agli antibiotici

No

Ricorrenza dopo chirurgia

No

Esclusione del Retto

Raramente

Frequentemente

Malattia Continua

Occasionalmente

Aspetto “a selciato”

No

Granuloma nella biopsia

No

Occasionalmente

Da un punto di vista pratico, nella diagnosi differenziale fra UC e CD come già detto, bisogna concentrarsi su:

focalità della lesione: deve essere non continua (una lesione di un solo tratto del retto, non continua, sarebbe CD. È tuttavia una condizione molto rara, infatti generalmente CD risparmia il retto), la lesione focale è un segno di CD;

formazione di fistole è un altro chiaro segno di CD: è infatti necessaria una lesione a tutto spessore affinché si formino le fistole;

formazione di stritture: significano di nuovo una lesione segmentaria, da cui si è generata la strittura;

formazione di lesioni piccole a corpo d'unghia;

a livello istologico, il granuloma: un infiltrato infiammatorio in cui non ci sono solo linfociti ma anche cellule epitelioidi (hanno un citoplasma più importante:

anche a occhio nudo si vedono aree con un colorito più tenue, all'interno di infiltrati infiammatori intensi di linfociti che fanno da corona alle cellule epitelioidi): quando il granuloma c'è, è patognomonico della malattia di Crohn, ma la sua assenza NON esclude il Crohn; a livello della mucosa, normalmente liscia lucente e col reticolo venoso visibile, un infiltrato infiammatorio anche lieve rende opaco l'epitelio. [in immagini vediamo l'alternanza di tratti perfettamente normali ad aree ulcerose, di mucosa non liscia e lucente e senza reticolo venoso visibile].

Per fare una diagnosi differenziale endoscopica:

1) la colite ulcerosa ha sempre sangue, CD occasionalmente;

2) UC ha sempre muco;

3) UC ha occasionalmente sintomi sistemici (che tendono invece ad essere frequenti nel Crohn, malattia con carattere più sistemico) e dolore (frequente nel Crohn: colpendo il tenue, determina stritture e quindi ostacoli alla progressione del contenuto intestinale e pertanto dolore, contrazioni con dilatazione in aree dell'intestino);

4) nella UC è raramente presente la massa addominale, palpabile manualmente, invece presente nel caso del Crohn;

5) l'area perineale è colpita dal processo infiammatorio quando si formano fistole: quindi tra vescica (e utero nelle donne) e retto si formano queste comunicazioni e conseguenti rischi di contiguità infiammatoria conseguenti alla presenza di un'ansa intestinale infiammata in quella sede. Nel Crohn le fistole sono presenti, assenti invece nell'UC; così l'ostruzione intestinale e colica;

6) Crohn risponde agli antibiotici: dà infatti fistolizzazione, ascessi e quindi fenomenologie più localizzate, a differenza della UC che generalmente non ha un coinvolgimento sistemico, ma quando lo ha è perché ha già interessato tutto il colon, e il paziente si trova in una condizione terminale;

7) così la recidiva dopo la chirurgia è più facile nella Crohn perchè colpisce piccoli tratti del tubo intestinale del tenue a differenza della UC, localizzata.

8) Ancora, il retto è risparmiato nel Crohn generalmente, nella UC chiaramente no. Tuttavia, nella tabella soprastante è scritto che “raramente” viene risparmiato: è così solo apparentemente, può infatti accadere che l'intensità di lesione sia minore e le manifestazioni più imponenti siano, per esempio, nel sigma risparmiando apparentemente le altre zone. Una indagine bioptica, in questa situazione, rivelerebbe la presenza della malattia: l'anomalia è infatti presente a livello istologico;

9) la presenza di granuloma nella biopsia, specifica per CD (tuttavia non è facile trovare l'area di mucosa con il granuloma presente);

10)

nella UC la malattia è continua, ma non dovunque nella stessa intensità:

frequenti differenze istologiche;

 

11)

“aspetto

a

selciato”,

aspetto

endoscopico

tipico

della

malattia

segmentaria: si creano aree di infiammazione discontinue.

Esistono, però, anche coliti di altra eziologia: colite ulcerosa con diffuse ulcerazioni e muco adeso e l'essudato visibile; un altro caso è quello della colite pseudo- membranosa batterica, malattia acuta, riconoscibile dalle membrane di colore

giallastro; o anche una colite ischemica nell'anziano, in soggetti di età avanzata possono esserci coliti che mimano la UC conseguenti a delle arteriopatie di tipo aterosclerotico a carico delle arterie mesenteriche che vanno a colpire in genere la flessura splenica: sono forme di tipo segmentario conseguenti quindi ad alterazioni vascolari.

La UC colpisce generalmente soggetti giovani: è secondaria a una disimmunità tipica delle età in cui il SI è competente; con il passare del tempo il SI tende a diventare meno efficiente (anche per questo i tumori sono più frequenti negli anziani, il SI pattuglia con minore efficacia l'insorgenza di proliferazione anomala; e viceversa diminuisce l'insorgenza di patologie a carattere autoimmune): i sintomi finora descritti, che fanno pensare chiaramente ad una UC in individui giovani, ventenni/trentenni, nell'85enne potrebbero essere sintomatici piuttosto di carcinoma, o di colite ischemica.

Si parla poi di colite indeterminata quando non si riesce a classificarla bene fra UC e CD: le mancano alcune caratteristiche fondamentali tali per cui possa essere definita UC o CD.

[slide 3] Importante oggi per la diagnosi è la capsula senza fili: grazie a questa possiamo prendere immagini endoscopiche anche di tratti molto piccoli dell'intestino, e risultano molto utili per diagnosticare malattie segmentarie. Nella fattispecie, si può osservare un'immagine presa con la capsula dell'ileo terminale del paziente affetto da Crohn. La diagnosi viene fatta in questo modo se visivamente, con l'indagine radiologica, non è possibile.

[slide 4] Immagine di un piccolo tratto resecato, con strittura avvenuta nella fase di riparazione di questo segmento. Nell'immagine istologica del tessuto, già a piccolo ingrandimento si può vedere un infiltrato tra le ghiandole e uno stipamento di nuclei

che si colorano più in scuro. All'interno, in alcune aree, c'è un anello di questi nuclei

stipati e all'interno un'area più chiara di cellule epitelioidi: ecco il granuloma, zona chiara di cellule epitelioidi rivestita da un anello di linfociti.

CD ha un gran bisogno di imaging per essere diagnosticata (come prima detto,

spesso sono presenti piccole lesioni, anche nel tenue).

Tradizionali tecniche di imaging:

Enteroclisma: attraverso un sondino, viene iniettato del Bario nella parete intestinale, esso permette di tappezzare la parete della mucosa molto finemente. Tecnica lunga, difficoltosa, prevede di fare varie lastre in differenti momenti della giornata, ma fatta bene consente di vedere l'intestino quasi in 3D quindi in maniera molto fine. [un esempio di enteroclisma si ritrova nella slide 6] L'importanza dell'enteroclisma sta nel consentire di apprezzare la simmetria della parete, la presenza e la forma eventuali di sacche di ulcerazioni, la discontinuità, fenomeni come l'aspetto “a selciato”, le stritture, le fistole (si vede il mezzo di contrasto che da un'ansa intestinale passa nella vescica);

Enterografia;

RM;

TAC;

Ultrasuoni;

Medicina nucleare.

Capsula: contiene una macchinetta, videocamera, che prende 2 immagini al secondo, in totale quasi cinquantamila immagini, e così registra tutto il percorso che fa. L'unico rischio è darla a uno che abbia la strittura molto evidente. L'importanza è nel vedere lesioni minime e quindi nel caso di diagnosi differenziali rischiose, le diagnosi più fini (per esempio si teme che l'individuo abbia un linfoma, invece della malattia intestinale).

Con questo tipo di indagine posso studiare anche la fisiologia intestinale, per questo utile non solo nel caso di IBD, ma nell'ambito di una vastissima gamma di patologie intestinali.

Nota: in alcuni tratti la malattia infiammatoria può creare il rischio di occlusione, se ad esempio due tratti lesi, due anse intestinali lese anche lievemente, vanno a aderire l'un l'altra (come una colla) creano una specie di blocco per cui quando il contenuto intestinale arriva lì trova un blocco. La malattia quindi mima il danno grosso, crea un'ostruzione intestinale che andrà resecata chirurgicamente. È questo un target tipico ottenibile con immagini radiologiche.

Oltre ai test aspecifici di disimmunità, ci sono marcatori specifici utilizzabili negli individui con disreattività immune: sono auto-anticorpi, quindi anticorpi anti-self.

Questi Ab sono stati scoperti negli stessi anni in cui si sono effettuate le prime biopsie in vivo.

Si utilizzarono tessuti tagliati molto fini, che venivano incubati con il siero di soggetti con diverse malattie. Il siero contiene gli anticorpi: questi andranno a fissarsi sul tessuto, ricco di nuclei, mitocondri; queste cellule sono usate da target per vedere dove l'eventuale anticorpo umano si vada a fissare. Dopo un primo lavaggio, per mettere in evidenza l'eventuale legame Ab-Ag, va aggiunto un anticorpo anti-Ig marcato con fluorescina: se si ferma da qualche parte la zona apparirà illuminata al microscopio. In ultima analisi se le gamma-globuline si sono fermate sul tessuto, il colore si vedrà nei posti in cui è presente l'Ag bersaglio dell'Ab. Per cui dopo incubazione e aggiunta di anti-Ig umane, alla fine si vedranno illuminati i target degli anticorpi.

Utilizzando anziché un tessuto dei granulociti, appariranno fluorescenti in verde le zone citoplasmatiche perinucleari. Questo tipo di reattività è tipica delle IBD, e viene pertanto utilizzata come marcatore sierologico: pANCA, autoanticorpi perinucleari. Ripetiamo: è una autoreattività tipica delle malattie infiammatorie nell'intestino. Presente però in frequenze minori anche in altre malattie, reumatologiche.

Altro autoanticorpo che si è visto aumentare molto in caso di IBD, è diretto contro un saprofita, saccharomyces cerevisiae: è detto ASCA e rappresenta il secondo importante marcatore sierologico.

In altre patologie autoimmuni ci saranno altri auto-anticorpi, molto frequenti per esempio nella gran parte delle altre malattie reumatologiche sono gli Ab anti-nucleo.

Questa metodica è utile, dotata di alta specificità ma contemporaneamente di scarsa sensibilità: quindi la presenza dell'auto-anticorpo fornisce un'indicazione quasi certa sulla diagnosi; al contrario l'assenza non esclude assolutamente la malattia. Serve a confermare ma non ad escludere.

La presenza del pANCA è più netta nella UC che nella CD; viceversa l'ASCA è più rappresentato nella CD che nella UC. La presenza di questi auto-anticorpi è molto utile quindi nella diagnosi differenziale fra UC e CD. Risulta in più utile anche nella prognosi, perché il profilo degli Ab tende a calare con il passare del tempo.

Diagnosi eziologica

Tutte le volte in cui non c'è una diagnosi eziologica tipica, sono chiamati in causa ambiente, dieta e genetica siano implicati.

[digressione: in qualunque altro distretto è più facile operare una diagnosi, basta la semplice presenza di un batterio in organi come fegato o reni, organi che generalmente non presentano una flora saprofita. Nell'intestino invece il discorso è complicato proprio da questi saprofiti: non potrà bastare mai un'analisi puramente quantitativa. Nelle urine, ad esempio, i batteri non devono esserci: se in una serie di diluizioni ci sono, e sono in un numero superiore a 10 alla quinta, allora siamo in una situazione irregolare.]

Tra le varie ipotesi eziologiche:

- Infezione persistente:

- Micobatterio: la tubercolosi intestinale dà una diagnosi quasi indistinguibile dal Crohn. Si manifesta infatti con colite segmentaria e granuloma tubercolare, quindi molto simile alla CD;

- Helicobacter e altri batteri di questo tipo;

- Virus, come quello del morbillo;

- Listeria;

- E.Coli tossigeno.

- Difetto di integrità mucosa: è molto facile che un organo per natura pieno di batteri lo manifesti. Questo può avvenire per:

- Alterata costituzione del muco,

- alterata permeabilità degli strati della mucosa,

- problema cellulare,

- incapacità nella riparazione della mucosa.

- Disbiosi: alterato equilibrio della flora batterica. La flora batterica ha un suo equilibrio, molto delicato. La flora varia a seconda del clima, delle abitudini alimentari.

I mezzi diagnostici attuali sono molto carenti nello studio di un organo così complesso come l'intestino. La stessa coltura batterica è una “illazione” nei confronti di un batterio, in generale. Io cerco in un

gruppo di batteri quale sia quello che cresce di più, selezionando quello che funziona meglio nel mezzo di coltura che ho utilizzato. Tuttavia nulla

mi conferma che quello stesso batterio selezionato sia quello che cresce

meglio nel distretto da cui è stato prelevato.

E così gode di relativa incertezza la stessa PCR, nonostante

maggiormente precisa: prevede pur sempre l'utilizzo di sequenze già

note.

- Disregolazioni della risposta immune: ci può essere un difetto di tolleranza, un'aggressività della risposta eccessiva, regolate da una poligenicità complessa alla base del sistema immune.

La mucosa normale è garantita da un equilibrio tra la potenziale noccia dei batteri, il sistema di difesa del sistema immunitario innanzitutto mantenuto dall'integrità delle tight junctions, che impediscono che i batteri possano penetrare; i meccanismi di difesa prodotti sotto forma di peptidi da parte della mucosa; la rigenerazione della mucosa per coprire eventuali aree danneggiate; produzione di muco e suo arricchimento con IgA secretorie; ruolo dei batteri stessi: il corpo umano non potrebbe sopravvivere in totale assenza di batteri [cosa sono i batteri? Dei mitocondri evoluti.].

La fisiologia, per come viene studiata oggi, è banale ed incompleta.

Alcuni fenomeni vanno analizzati ad un livello superiore a quelle che sono le nostre attuali conoscenze fisiologiche. Nell'intestino per

esempio abbiamo virtualmente una catena di strutture simil- mitocondriali, i batteri, separati da un'altra lunga catena di mitocondri (quelli effettivi degli enterociti) da un sottilissimo strato: è ragionevole pensare che queste strutture possano in qualche modo interagire fra loro.

Per giustificare il fatto che alcuni fenomeni presentano una reattività assolutamente inspiegabile sulla base delle attuali nozioni fisiologiche, un esempio su tutti il sistema renina-angiotensina-aldosterone, la capacità di risposta è così veloce che si pensa possa venire indotta a livello della comunicazione intestino-parete intestinale.

Altro fenomeno non spiegabile sulla base delle nozioni fisiologiche è la rapidità con cui talvolta può avvenire una scarica diarroica: bastano anche pochi secondi dopo l'introduzione di un pasto, troppo pochi perché il cibo possa aver attraversato il tubo intestinale. Chiaro che alla base ci sia una trasmissione neuronale velocissima: essa origina una fenomenologia reattiva, tipica di alcune ipersensibilità verso sostanze quali tossine fungine.

L'autoimmunità è sicuramente implicata in maniera importante, (può essere scatenata anche da un'infezione virale), ed in gioco entrano anche fenomeni genetici: la CD è molto più geneticamente determinata rispetto alla UC, infatti gemelli monozigotici hanno una concordanza variabile tra 44 e 50% per la CD e variabile tra 5 e 14% per UC; gemelli dizigotici hanno una concordanza dell'8% per la CD, pari a 0 per la UC.

Si sono andati pertanto a cercare i geni coinvolti e si sono ricercati in zone del genoma implicate con funzioni immunologiche. Vari sono i geni che intervengono, e perchè sia determinata la suscettibilità è necessario un particolare profilo genetico nei geni rilevanti. Stabilita la suscettibilità genetica, deve esserci poi una situazione ambientale provocatoria, l'esposizione all'Ag che scateni la risposta.

NOD2 è un recettore importante coinvolto nella risposta cellulare ad alcuni LPS, endotossine batteriche di gram negativi [nota: Wikenglish dice che riconosce il

peptidoglicano], alterazioni genetiche nel cui gene sono frequenti nei soggetti affetti da CD e molto meno in quelli affetti da UC. Diverse prevalenze di questi geni nelle popolazioni del mondo dimostrano anche una diversa associazione relativa con UC e

CD.

I giapponesi fra l'altro hanno molte meno patologie reumatologiche in tante patologie che questa malattie scatenano. L' infezione da virus dell'epatite C è molto sviluppata, ma quasi mancano la crioglobulinemia e malattie di tipo reumatologico associate all'epatite C: questo avviene per ragioni genetiche e anche ambientali (non mangiano la farina quindi manca loro l'esposizione a un importante antigene del frumento, il glutine, che crea un rischio a livello gastrointestinale).

In zone del mondo che non mangiano glutine e formaggi sono create condizioni di esposizione antigenica molto minore che, combinate con una minore suscettibilità genetica, determinano una minore incidenza di una patologia rispetto a un'altra.

Altri geni coinvolti riguardano funzioni di comunicazione tra cellule che rispondono a stimoli esterni tipo presenza di tossine: sono geni che codificano per recettori di membrana, e mutazioni che stanno alla base delle cellule epiteliali nel controllo della replicazione della cellula epiteliale.

[slide 8] Nel caso di un assetto genico particolare, l'espressione dei recettori a livello di macrofagi e cellule epiteliali (pattugliatori della mucosa) genera poi la disreattività che può portare ad una alterazione della capacità difensiva della mucosa: una proteina importante che dice quanto le tight junctions reggano tra le cellule, la

claudina, è diversa in un soggetto con CD rispetto a un soggetto sano, a seconda del livello di colorazione specifico per la proteina che si raggiunge (più ce n'è, più efficace è la giunzione).

Fra gli agenti eziologici della disreattività immunologica ci sono i batteri, presenti in quantità enormi nel CD. In almeno undici specie animali (alcuni topi; alcuni ratti; alcune scimmie come il tamarino; il porcellino d'India) un esperimento prevede di separare due fratelli alla nascita, porne uno in condizioni assolutamente sterili in maniera tale che nel suo colon non si generi la flora microbica: esso non svilupperà IBD mentre il fratello, lasciato nell'ambiente esterno e quindi dotato di una normale flora, svilupperà IBD.

Quindi i batteri sono sicuramente implicati nella genesi della IBD.

Il pattern molecolare di riconoscimento di una cellula rispetto alla presenza di batteri tra presenza di fattori prodotti da batteri e alcuni recettori di membrana di cellule endoteliali e cellule di Paneth è sicuramente un meccanismo patogenetico alla base delle malattie. Espressione maggiore dei geni di questi recettori implicati nelle patogenesi avviene nel citoplasma di queste cellule, quindi il meccanismo patogenetico è legato a questi fenomeni.

Quindi si studia la prevalenza di alcune infezione associata con l'espressione di questi recettori a livello della mucosa dei soggetti.

Rilevanza clinica di questi studi è che potenzialmente studiando l'assetto genomico si possono predire dei sottogruppi, quindi identificare i soggetti a rischio e quindi rendere più efficace la prevenzione, anche semplicemente su base alimentare, nonché sviluppare un trattamento più adeguato.

In generale, in soggetti affetti da malattie intestinali aspecifiche la privazione dal glutine porta a un miglioramento clinico.

Anche la prognosi stessa può essere influenzata dall'assetto genomico: potrebbe così cambiare anche la frequenza di controllo delle recidive.

Nota: un eccessivo utilizzo di probiotici potrebbe rivelarsi controproducente, determinare addirittura una patologia autoimmune. Lactobacillo e Bifidobatterio sono probabilmente utili in chi ha rischio di sviluppare problemi gastrointestinali.

In generale, quello che influenza lo sviluppo di IBD è il contenuto del lume; ciò che l'ambiente scatena; la suscettibilità genetica e in che modo essa influenzi gli effettori del pattugliamento del self (motivo per cui la prevalenza della malattia è in età giovane proprio perché in età giovane si stabilizza il sistema immune, è più efficiente, più forte).

Negli ultimi anni, con l'egualitarismo del cibo si è generato un aumento delle patologie su base autoimmune in generale. Paradossalmente, nei paesi sottosviluppati, l'elevata presenza di parassiti tipo elminti determina una potente immunosoppressione che sortisce l'effetto di una terapia cortisonica continuativa.

ESOFAGO

L'esofago è quel canale che collega la bocca allo stomco, che è il primo punto nel quale il cibo viene sottoposto al meccanismo di rimescolamento e digestione (e anche di quella digestione che avviene per merito della ptialina e della secretina salivare, che vanno ad agire poi nella sacca dello stomaco).

Come sempre prima di trattare le varie patologie partiamo dall'anatomia.

L'esofago è un tratto di circa 25 cm, e si estende dalla faringe al cardias; il cardias è il punto di passaggio dalla mucosa del'esofago a quella dello stomaco, il confine è detto linea Z perchè ha questa frastagliatura che assomiglia proprio ad una "Z".

Ha una funzione soprattutto meccanica.

La parete esofagea è costituita come la maggior parte dei visceri da (partendo dall'interno):

mucosa

sottomucosa

muscolare propria

avventizia

Questo è importante perchè la patologia ha sempre una caratterizzazione di tipo locale, relativamente alle varie aree della struttura dell'esofago.

I meccanismi anatomo-funzionali che regolano il passaggio del cibo sono anche quelli che condizionano poi le patologie e sono secondarie ad un'inversione del cammino del contenuto all'interno dell'esofago.

La patologia è dovuta al fatto che l'esofago dovrebbe funzionare come meccanismo

facilitatore del passaggio del cibo nella direzione dello stomaco.

Il reflusso è il passaggio dei liqudi contenuti nello stomaco verso il cavo orale che è considerato anomalo, questa è poi la principale patologia dell' esofago.

Ora dobbiamo ricordare anche gli eventi fisiologici di questa funzione dell'esofago.

Bisogna ricordare che il tratto clnico è proprio quello che passa a livello il fuoco del diaframma dove si incunea l'esofago coi suoi rivestimenti.

A livello di questo fuoco esistono dei rivestimenti di tessuto grasso che fanno quasi da isolante a livello del forame del diaframma; oltre al fatto cha a livello della parete muscolare dell'esofago esiste un addensamento delle fibre muscolari lisce che costituisce un vero e proprio sfintere che automaticamente si apre e si chiude in funzione della peristalsi che viene scatenata nel momento in cui noi introduciamo il bolo con la deglutizione.

Di sotto poi c'è lo stomaco che fa un angolo a livello di quell'area importante che tra

l'altro serve anche a favorire la chiusura. Quest'angolo si sfrutta anche in modo fisico

a seconda di come noi ci giriamo su un fianco o su un altro (sia che siamo supini sia che siamo proni lo possiamo ampliare o chiudere).

Lo stomaco è angolato e si trova sul fianco sinistro guardando un altra persona.

Se io mi corico sul fianco destro quell'angolo tende ad aprirsi perchè il peso dello stomaco col suo contenuto lo allarga. Se invece mi giro dall'atra parte, sul fianco snistro, tutto il peso dello stomaco fa chiudere quel tipo di antro, infatti non è casuale che chi soffre di disturbi di reflusso si possa trovare meglio cercando delle posizioni più idonee nel momento in cui si corica.

Se uno ha bruciore di stomaco se sta girato sul fianco destro tende ad averne di più,

se sta girato sul fianco sinistro invece il dolore tende dopo un po' a sparire. Il modo

di girarsi dev'essere particolare in modo da favorire la chiusura dell'antro (famoso

atteggiamento di abbracciare il cuscino lievemente proni).

Questa è la posizione migliore per poter chiudere l'antro, lo stomaco a quel punto angola e noi "strizziamo", giriamo leggermente l'esofago rispetto ad esso facendo proprio quel movimento che si fa con un sacchetto di nylon.

La tonaca mucosa è costituita da un epitelio pluristratificato simile a quello della mucosa del cavo orale, e non è cheratinizzato. Sono presenti anche melanociti, in questo senso è molto vicino alla cute (epitelio pavimentoso pluristratificato cheratinizzato).

La lamina propria, tessuto connettivale che si trova immediatamente sotto l'epitelio,

funge da supporto nutrizionale, infatti contiene tanti piccoli capillari che garantiscono l'apporto di nutrienti all'epitelio che costituisce lo strato protettivo.

Al di sotto della lamina propria c'è la muscularis mucosae che contiene cellule muscolari che separano la tonoaca mucosa dalla sottomucosa.

La sottomucosa è costituita da connettivo più lasso con follicoli, ghiandole secernenti, fibre nervose e i gangli del plesso di Meissner.

La tonaca muscolare propria favorisce la peristalsi ed è costituita da una muscolatura

circolare e da una muscolatura longitudinale (in tutti i "tubi" del tratto gastro- enterico troviamo la muscolatura in questa conformazione perché è funzionale per la peristalsi). Le fibre longitudinali danno spinte in senso longitudinale (onde peristaltiche), e quelle circolari fanno si che il contenuto non ritorni indietro (do la

spinta → il cibo va avanti → richiudo; chiudo sempre quello indietro e apro quello avanti così ad ogni spinta il cibo va avanti e non torna indietro).

Questo fine sincronismo è un fatto importante, infatti ci sono delle patologie funzionali dell'esofago in cui noi non sappiamo ancora come regolare questo meccanismo di azioni prestabilite.

ACALASIA

L'acalasia è una malattia il più delle volte causata da una degenerazione primitiva dei plessi nervosi dell'esofago; è una disfunzione di questo fine sistema di regolazione funzionale della motilità esofagea che può determinare una dilatazione notevole dell'esofago la quale a sua volta determina l'incapacità di far progredire il cibo.

Fortuna vuole che noi essendo in stazione eretta lasciamo defluire il cibo secondo la gravità.

Questa malattia può anche essere secondaria e generalmente quella tipica si presente in segutio all'infezione dal parassita Trypanosoma che da la malattia di Chagas, la quale coinvolge in plesso mioenterico a livello dell'esofago e determina un'acalasia simile a quella della degenerazione primitiva (generalmente non è delle nostre zone ma ora, con le migrazioni possiamo anche averla da noi).

ERNIA IATALE

Un'altra patologia molto frequente (la più frequente tra le nostre popolazioni) è l'ernia iatale.

L'ernia iatale consegue all'invecchiamento, cioè al fatto che quella fine struttura di

cui si parlava prima fa la stessa cosa che succede in una tubatura quando c'è un difetto di tenuta. La tenuta sfinteriale non è una chiusura a chiave ma è una chiusura

a pressione, per fare una metafora funziona come quei sacchetti di nayolon che

hanno quelle chiusure che schiacciandosi l'una contro l'altra rimangono adese; se apro e chiudo tale sacchetto un notevole numero di volte dopo un po' non tiene più bene. Qui il meccanismo è un po' lo stesso, il collagene idurisce (vengono le rughe sul volto), la flessibilità si riduce e la chiusura stessa non è più eccezionale.

Diventano più lassi anche i tessuti presenti attorno al forame che c'è nel diaframma.

Può scivolare l'intera struttura dell'esofago per cui una parte dello stomaco può finire oltre formae diaframmatico (scivola una parte dello stomaco su nell'esofago, nel cavo toracico); questa si chiama ernia da scivolamento.

A volte invece succede che una parte dello stomaco si estrofletta di fianco al tubo

esofageo, non è l'esofago intero che sale, ma lo stomaco gli va vicino. Questo si presenta quando abbiamo un problema aggiuntivo rispetto al meccanismo precedente: ho un'anomalia della muscolatura diaframmatica che determina la presenza di aree delicate attorno al forame (i muscoli sotto pressione si sfibrano), oppure ho subito un forte trauma per cui il viscere è stato spinto e c'è stata un'ernia forzata attraverso quella breccia più delicata, oppure mi è aumentato dopo una certa età il grasso viscerale determinando una forte pressione nel'addome. Soprattutto nel maschio (oggi andiamo facilmente in sovrappeso a causa di questa alimentazione mangimoide ed esagerata) accade che dopo una certa età il grasso si accumula a livello dell'addome.

Questo aumento di pressione può far scivolare una parte dell'esofago però ciò può avvenire anche come ernia paraesofagea.

L'ernia paraesofagea è più complicata perché il fatto che lo stomaco si sia infilato di fianco all'esofago crea una ipovascolarizzazione e accade facilmente che si formino delle ulcere e ci sia sanguinamento, addirittura può accadere che ci sia uno strozzamento della parte erniata. Invece se scivola solo il punto di passaggio tra

erniata. Invece se scivola solo il punto di passaggio tra esofago e stomaco (e questo quindi

esofago e stomaco (e questo quindi si alza solamente) ciò determina una minor funzionalità dello sfintere, ma non sicuamente lo strozzamento.

Questo è il disegno di quello che può succedere, la seconda figura rappresenta l'ernia da scivolamento, lo stomaco scivola su attraverso un forame più ampio e tende a formare un'abbozzatura. L'ernia paraesofagea invece, che qui non è rappresentata, è proprio un altro canalino che va su vicino all'esofago.

DIVERTICOLI

Una Patologia morfologica e tipica dell'esofago è il diverticolo.

I divertocoli sono estroflessioni sacciformi della mucosa e della sottomucosa in una parte della tonaca di rivestimento esterna che dimostra una particolare lassità.

Una frequnte sede di diverticoli è quella dei tratti più prossimali dell'esofago, a livello della faringe, dove si possono sviluppare diverticoli anche molto grandi che vengono chiamati il nome di zenker.

Questi sono generalmente delle aderenze fibrose che si possono formare livello dell'area farigera e che, inizialmente tirnao la paerte esofagea, poi questa si slabra e si forma il diverticolo.

Si possono formare diverticoli anche nella parte più distale. Sono sempre dovuti ad un'aderenza, per esempio la retrazione di un linfonodo mediastinico che ha preso contatto con la parete esofagea esterna e che ha creato una trazione. Su quella trazione la parete molle tende poi a fare una sacca.

Tutte le volte che vi trovrete a parlare del tubo gastro-enterico vi renderete conto che le patologie sono sempre le stesse:

un'anomalia di forma del tubo (per esempio i diverticoli)

un'anomalia funzionale (motoria)

qualcosa che occupa spazio all'interno del tubo (per esmpio una neoplasia)

NEOPLASIE

Le neoplasie possono essere benigne o maligne.

Le neoplasie benigne dell'epitelio sono i papillomi (perché è molto simile al tipo di epitelio ella cute).

La patologia può anche essere di origine virale.

Il papilloma squamocellulare si può formarsi quindi anche in sede esofagea.

Poi ci sono le patologie neoplastiche benigne del connettivo.

Ci sono anche i tumori maligni e quello che si riscontra maggiormente dalle nostre

parti e in molte altre parti del mondo è il carcinoma epidermoide (dipende dalla

genetica e dall'ambiente).

Poi chiaramente ci possono essere tumori maligni connettivali tipo il leiomiosarcoma e il GIST.

Il papilloma squamocellulare è un tumore raro, localizzato nel terzo inferiore e

medio dell'esofago, che rappresenta un tipico papilloma (basta ricordarlo, non ha

particolare significato cancerogeno).

Carcinoma dell'esofago

Quello che invece è importante è il carcinoma esofageo, come si vede dai seguenti dati epidemiologici che servono a farci capire la dimensione del probelma, che è una fetta importante in occidente dei tumori gastrointestinali (10%).

Paesi a basso rischio: Occidente

10% dei tumori gastroenterici

2-5% causa di morte

M:F=5:1

5 casi/ 100.000

Età: meda 65 anni

Carcinoma Epidermoidale: 50%

Adenocarcinoma: 50%

Paesi ad alto rischio: Iran, Iraq, Cina, Africa

20% causa di morte

M:F= 2:1

100 casi/100.000

Età: prima di 65 anni

Carcinoma Epidermoidale: 90%

Adenocarcinoma: 10%

Ha una causa di morte piuttosto importante e tende a prevalere nel maschio (è difficile trovare una malattia che non prevalga nel maschio eccetto quella degli ograni genitali femminili, questo perché siamo geneticamente sfortunati).

Adenocarcinoma e Carcinoma epidermoide hanno prevalenze simili da noi, mentre nelle aree del mondo equatoriale e orientale è diverso.

Questo fa si che, essendo il carcinoma epidermoide sia più frequente in queste aree, anche il rapporto maschi/femmine sia diverso in occidente rispetto all'oriente semplicemente perchè il corredo genetico tende a predisporre verso il carcinoma epidermoide.

I fattori eziologici in occidente sono l'alcool, il fumo, le pietanze calde e altri. Il fatto di esporre noi stessi a sostanze tossiche come alcool e fumo sicuramente è un fattore che su qualsiasi patologia incide (difficile trovare che è protettivo martellarsi un dito). Da un punto di vista pratico l'alcool e il fumo non sono previsti dal nostro l'organismo, e questo spiega perché in qualsiasi analisi statistica che noi facciamo questi due fattori compaiano sempre.

E' anche poi vero che ci sono predisposizioni genetiche particolari per cui ci sono soggetti più a rischio di altri.

Parentesi: Se facciamo l'albero genealogico della nostra famiglia fino alla terza generazione capiremo da quello, senza l'ausilio di test genetici, a quali rischi

andiamo maggiormente incontro. Le malattie a penetranza violenta dei cosiddetti eterozigoti asintomatici si manifestano, i fattori predisponenti invece li andiamo a trovare nella nostra storia familiare. Se io trovo individui morti di carcinoma polmonare o carcinoma esofageo allora so che magari sono più a rischio rispetto ad un altro individuo che non ha una storia familiare di quel tipo (poi c'è sempre il fattore sfortuna).

Adenocarcinoma esofageo

Sicuramente ci sono situazoni come il contenuto in nitriti e nitrati degli alimenti, il consumo di cibi caldi e attitudini alimentari di un certo tipo, che possono avere una loro importanza; però la ragione principale dell' adenocarcinoma esofageo è soprattutto la malattia da reflusso, ed è su questa che bisogna porre maggiormente la nostra attenzione.

La malattia da reflusso è la prima causa di una catena di eventi che portano poi all'adenocarcinoma.

La catena di eventi è:

→ l'azione fisiologica che causa il reflusso (cioè abbiamo detto che per

ragioni varie il flusso quello fisiologico)

inverte la sua direzione e defluisce in senso opposto a

→ malattia da reflusso

→ se questo persiste a lungo io ho un'infiammazione

→ questa a sua volta determina un cambio della condizione della

cambiamento che la natura mette in atto

mucosa (è un

per sopperire al cambiamento fisiologico) ed

abbiamo l'esofago di Barret

→ su questa anomalia di tipo istologico può avvenire una anomali di

tipo istopatologico che è la metaplasia intestinale (cioè il cambio del connotato

istologico del tessuto)

→ displasia

→ adenocarcinoma.

Questo meccanismo, in qualsiasi tubo del tratto gastrointestinale io mi trovi, è

sempre la ragione dell'adenocarcinoma. L'adenocarcinoma che nasce da tessuto

epiteliale generalmente nasce in questo modo, come conseguenza di questa serie di

eventi:

meccanismo provocatore

infiammazione

stimolo che perdura

tentativo di costruire un epitelio più resistente (la natura prova a prendere una via diversa)

questo tentativo mette a rischio di displasia

adenocarcinoma.

Questo avviene a livello di colon, stomaco, eccetera, ossia a livello delle altre sedi epitelali.

In alcune aree questi eventi si verificano di meno, perché in queste aree avvengono

meno frequentemente qui fenomeni necessari a provocare l'infiammazione, o

perché il tipo di tessuto è diverso dal tessuto epiteliale classico.

Le sedi più a rischio in questo senso nel tubo gastrointestinale sono esofago, stomaco e colon, non nell'intestino tenue (infatti l'adenocarcinoma non si riscontra quasi mai in questa sede, tra piloro e sfintere ileo-colico)

Tuttavia l'adenocarcinoma si può talvolta riscontrare a livello delle papille, che sono formate da tessuto silmil-epiteliale. Ci può essere l'adenocarcinoma della papilla del Water ma non del duodeno e nemmeno dell'intestino tenue.

L'intestino tenue presenta altri tipi di neoplasie che sono per esempio i polipi, i quali invece sono molto più rari nei tratti soggetti ad adenocarcinoma.

ESOFAGITE

Ha varie cause, oltre dalla malattia da reflusso che è la più impotrtante può essere causata anche tossici (conseguenza per esempio della ingestione di liquidi tossici come la soda caustica), la chemioterapia, alcune infezioni batteriche, infuzioni fungine in soggetti immunocompromessi e radiazioni (magari in soggetti che si sottopongono a terapie radianti per la cura di tumori del mediastino).

L'esofagite ha vari gradi:

forma lieve

forma moderata

forma severa

Quando è lieve l'epitelio presenta:

granulociti nell'epitelio

iperplasia

aumento della velocità di recupero del tessuto (si allungano le ghiandole)

congestione dei vaso

Grado moderato significa che a quel punto oltre a quello che già si presentava nell'infiammazione lieve aumenta l'infiltrazione nell'epitelio di granulociti.

Poi quando diventa molto severa il tessuto è così infiltrato che ad un certo punto si ulcera, cioè il rivestimento monostratificato delle cellule salta. Ci sono dei momenti in cui il tessuto infiammato si espone direttamente al lume del'organo ed abbiamo ulcerazione. La necrosi porta alla perdita della soluzione di continuo della superficie dell'epitelio poiché viene alterato quello strato superficiale monocellulare che riveste l'epitelio.

ESOFAGO DI BARRETT

Abbiamo detto prima che l'esofago di Barrett, che per la prima volta lo descrisse, è una complicanza dell'esofagite (esofagite che a sua volta è conseguenza del reflusso). La complicanza è dovuta a metaplasia intestinale dell'epitelio squamoso.

Il fatto che del liquido acido vada a toccare l'ultimo tratto della mucosa dell'esofago costituisce una condizione totalmente anomala perchè è previsto che non scceda; quindi non c'è ernia iatale e non ci sono alrti difetti di chiusura dello sfintere esofageo inferiore succede che l'acido non arriva mai a toccare e a stomilare l'epitelio in modo incisivo.

Quando invece questa evenienza si presenta l'epitelio inizia a cambiare sistema e cerca di assumere lo stesso rivestimento dello stomaco ossia un rivestimento

protettivo verso l'acido. L'epitelio esofageo tende a trasformarsi nell'epitelio dello stomaco e questo determina la cosiddetta metaplasia, un alterazione pre- neoplastica.

Viene anche definito esofago corto perché di fatto è successo che il punto di transizione tra epitelio esofageo ed epitelio gastrico è salito. Quindi un altro modo di chiamare questa alterazione è esofago corto appunto perché abbiamo l'innalzamento di questa linea che è ben visibile anche con un'indagina gastroscopica.

La mucosa dell'esofago ha un colore decisamente diverso rispetto alla mucosa gastrica cosicché quando osserviamo con la luce dell'endoscopio infondo al tubo esofageo si vede nettamente questa differenza; e quando questa differenza la vediamo salita di un bel tratto rispetto alla contrattura dello sfintere possiamo fare la diagnosi di esofago corto o esofago di Barrett.

Quindi è una sorta di riepitelizzazione volta a proteggersi dal succo gastrico. Anche qui i passaggi sono diversi, tanto più l'epitelio neoformato è lontano dall'originale tanto più è grande la trasformazione. Se addirittura abbiamo vere e prprie ghiandole gastriche significa che quell'epitelio si è molto trasformato in senso gastrico e quindi si avvicina di più il rischio che si formino aree di metaplasia con cellule che hanno completamente perso l'orientamento tanto da prtare addifittura alla formazione anche di ghiandole del duodeno.

Da un epitelio di questo tipo poi il rischio è che si sviluppi l'adenocarcinoma.

tipo poi il rischio è che si sviluppi l'adenocarcinoma. Nell'immagine possiamo schematicamente quello vedere ad

Nell'immagine

possiamo

schematicamente

quello

vedere

ad

che

accade

una ghiandola, la quale man mano assume caratteristiche diverse: all'inizio somiglia ad una ghiandola gastrica, poi addirittura produce muco, per proteggersi sempre di più dall'acido, poi comincia quella che è la displasia (alterazione del rapporto nucleo- citoplasma perché i nuclei aumentano di dimensioni e crescita in modo disordinato) e poi si formano strutture ghiandolari anomale (le cellule hanno perso il loro orientamento e vanno a formare tubi che non comunicano nemmeno tra loro, questa è la vera e propria displasia grave).

tra loro, questa è la vera e propria displasia grave). Qui vediamo l'esofago di Barrett: abbiamo

Qui vediamo l'esofago di Barrett: abbiamo queste ghiandole che somigliano alle ghiandole presenti nello stomaco e che non sono tipiche invece di questo epitelio più a destra (che pur essendo infiammato è un epitelio esofageo normale).

Poi abbiamo la colorazione per le mucine (in blu) che evidenzia le cellule muco-secernenti che non sono previste esserci in quella sede.

che non sono previste esserci in quella sede. Ancora in questa immagine abbiamo quello che vi
che non sono previste esserci in quella sede. Ancora in questa immagine abbiamo quello che vi

Ancora in questa immagine abbiamo quello che vi dicevo prima, vedete la linea z (chiamata così appuntto perchè ha un andamento a zig zag) si porta più in alto di almeno 2-3 cm quando invece dovebbe essere osservabile più in basso. Questo è il vero esofago di Barrett perché la mucosa

dell'esofago ha questo colorito pallido mentre invece la mucosa dello stomaco risulta essere color albicocca. Questo inoltre è il vero esofago di Barrett senza infiammazione, quando abbiamo un'infiammazione infatti il tessuto perde lucentezza perché nel momento in cui l'epitelio viene infiltrato abbiamo la presenza di più nuclei e quindi non solo uno strato monocellulare trasparente. I nuclei sono più densi e allora l'infltrato opacizza la mucosa.

sono più densi e allora l'infltrato opacizza la mucosa. Quindi prima a causa dell'infiltrato la mucosa

Quindi prima a causa dell'infiltrato la mucosa diveta opaca, poi si riscontra la presenza di aree rilevate come quella in figura, dove bisogna andare a fare la biopsia perché sono le aree dove c'è già iperplasia e quindi il rischio che parta una displasia grave.

Se

proliferazione

l'adenocarcinoma.

su

quelle biopsie poi si

come

trova un'immagina di

già

questa

allore

c'è

si come trova un'immagina di già questa allore c'è Se arriviamo tardi addirittura possiamo notare
si come trova un'immagina di già questa allore c'è Se arriviamo tardi addirittura possiamo notare

Se arriviamo tardi addirittura possiamo notare un'escrescenza dovuta all'iperproliferazione; questo è un carcinoma avanzato che è andato già a proliferare all'interno dell'esofago. Una forma presa per tempo può essere

totalmente curata ma una forma del genere ha già trasmesso parecchie metastasi in giro ed arriviamo tardi nel portar via il tumore.

MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

Quindi è molto importante diagnosticare la malattia da reflusso. Bisogna fare la diagnosi anche nelle fasi precoci del reflusso e soprattutto relativamente anche al contenuto acido e pepsina che sono presenti.

La situazione peggiora se si aggiunge anche la bile perché la bile è un'aggiunta di rischio di danno alla mucosa. La bile normalmente la ritroviamo nel duodeno ma in questo caso la bile deve essere passata nello stomaco; e quand'é che la bile passa nello stomaco? Quale fisiologia si altera e porta a questa situazione? La bile si forma nel fegato e si concentra nella colecisti e all'interno di questa viene conservata. Quando introduciamo cibo e questo arriva nello stomaco vencono prodotte sostanze come la colecistochinina (che vuol prorpio dire: muove colecisti) che fanno si che la colecisti svuoti il suo contenuto. Qual'è quindi la situazione più banale in cui la bile defluisce nello stomaco? In chi la ritroviamo spesso? Nei colecistectomizzati. Gli individui ai quali è stata asportata la colecisti hanno un continuo reflusso di bile, anche quando lo stomaco è vuoto. Allora se questo continuo reflusso di bile dal duodeno è presente anche quando lo stomaco è voto vuol dire che in questa condizione la bile refluisce nell'esofago. Nello stomaco c'è bile, e questa non viene "attivata" dal fatto che è presente il cibo, e allora c'è un reflusso di bile proprio quando c'è parecchio succo. Il fatto che refluisca del cibo è abbastanza normale (nel momento in cui il cibo passa), ma questo cibo è tamponante perché si mescola con

gli acidi; il problema fondamentale dell'acidità nel reflusso lo abbiamo quando lo stomaco è vuoto e refluisce del succo gastrico acido (senza essere mescolato).

L'esofago di Barrett può anche essere quindi la conseguenza di una colecistectomia anche asintomatica (cioè data dal silenzioso reflusso della bile, la quale è molto tossica e va a stimolare l'esofago).

Generalmente questo fatto è molto complesso perché spesso è silente, i sintomi dipendono infatti dalla sensibilità individuale alla percezione del cambio di ph (che è diversa da soggetto a soggetto).

Inoltre è molto soggettivo anche perché alcuni avvertono bruciore retrosternale, altri sentono un'irritazione infondo alla gola che porta a tosse stizzosa mattutina. La tosse stizzosa mattutina non è dovuta ad un problema bronco-respiratorio ma al reflusso notturno (se il paziente riferisce questa tosse mattutina è utile fare la gastroscopia per valutre la presenza di patologia da reflusso).

E' una malattia benigna, anzi, non è una malattia ma una condizione fisiopatologica che può alterarsi per varie ragioni, come una colecistectomia, un aumento della pressione addominale oppure perché andando avanti con gli anni lo sfintere esofageo inferiore ha perso la sua capacità contrattile.

L'epidemiologia ci dice che è molto diffusa; ci sono soggetti che hanno addirittura 5 o 6 volte al giorno dei disturbi dovuti a questo, altri li hanno solo settimanalmente ed altri ancora ogni tanto all'anno. La cosa più importante è questa: se 1 su 4 di coloro che vanno a fare le gastroscopie perché hanno quei disturbi, che sono circa un quarto, almeno il 50% ha un'esofagite, quindi vuol dire che c'è una relazione tra queste due patologie.

L'eofagite ha una frequenza abbastanza simile nei due sessi ma poi il tumore si sviluppa più facilmente nel soggetto più a rischio che è il maschio.

quadri possono essere di vario livello, fino a vere e proprie ulcere; la cosa più preoccupante però è la trasformazione metaplastica con l'esofago di Barrett.

I

Una causa può anche essere oltre all'ernia iatale anche il rilassamento dello sfintere esofageo inferiore. Questo fa si che il tamponamento dell'acidità che normalmente viene fatto a livello esofageo dalla saliva e la peristalsi esofagea rischino di non essere sufficienti e di portare a reflusso perché il contenuto gastrico a quel punto può passare più facilmente.

A questo punto un ruolo fondamentale è la capacità di svuotare lo stomaco ovvero la velocità di svuotamento dello stomaco. Dopo una certa età (circa dopo i 45-50 anni) un minimo difetto di chiusura dello sfintere è presente.

Può capitare alle donne anche durante la gravidanza perché aumenta molto la tensione addominale per la presenza del feto, questo aumenta la pressione nell'addome che determina a sua volta bruciore. Molte donne soffrono moltissimo per questo disturbo, e sono poi quelle donne che sono più a rischio di avere anche l'esofagite in età più avanzata quando poi per conto proprio lo sfintere funzionerà di meno. E' chiaro che in caso di gravidanza non c'è sfintere che tenga sufficientemente una pressione così forte (si è gonfiato l'addome).

Un'altra causa di sofferenza maggiore è dovuta alle variabilità individuali nella capacità di svuotamento dello stomaco. Una maniera molto semplice per valutare se la capacità di svuotamento gastrico di un individuo è più o meno importante è quello di "ascoltarsi". La sensazione, per fare una metafora, di avere la borsa dell'acqua calda anzichè lo stomaco capita quando si beve molto o si mangia abbondantemente

o si fa attività sportiva e noi sentiamo "glu glu glu". Ecco, se capita di sentire questo rumore sono un lentosvuotatore.

Dopo i 45 anni prevale quello mentre fino ai 45-50 anni lentosvuotatore è un normalesvuotatore, l'unico rischio che può correre è quello di vomitare poco perché essendo uno che svuota lentamente ha quindi una peristalsi lenta, ed è di conseguenza anche difficile vomitare.

Però ci sono anche quelli che vomitano molto. Quelli che vomitano molto tendono ad avere una muscolatura gastrica molto attiva e svuotano anche facilmente.

Quelli che invece vomitano poco sono più a rischio; non riusciendo a vomitare sviluppano delle nausee (che sono i sintomi del rallentato svuotamnto, questi soggetti tengono la mano sullo stomaco come Napoleone).

Dopo una certa età il soggetto avrà bruciore (a causa del succo), e allora occorrerà prendere tutta una serie di provvedimenti - che vedremo di seguito - anche circa lo stile di vita, che possono essere sufficienti a far si che svuoti lentamente ma abbia meno contenuto nei momenti in cui non dovrebbe esserci.

Meccanismi difensivi della mucosa gastroduodenale

I meccanismi difensivi della mucosa gastroduodenale (vale anche per lo stomaco) sono volti a proteggere da acido cloridrico e pepsina che digerendo il cibo potrebbero digerire anche l'epitelio. Questi sono:

il bicarbonato (prodotto dalle stesse ghiandole dello stomaco)

il muco (prodotto sempre da alcune ghiandole dello stomaco)

la strigenza, resistenza e contiguità della barriera epiteliale (le cellule sono molto strette tra loro grazie alle tight junctions)

la rigenerazione pertinente ed adeguata (ci deve essee una capacità di rigenerazione importante)

l'abbondante perfusione (la rigenerazione è rapida solo se c'è abbondante perfusione)

le prostaglandine (che regolano tutti questi meccanismi: produzione di muco, produzione di bicarbonato, rigenerazione e irrorazione sangiunia)

La capacità delle giunzioni di mantenere serrato l'epitelio, la capacità di secernere le adeguate quantità di bicarbonato e di muco costituiscono la prima difesa epiteliale, mentre la capacità rigenerativa molto buona, a sua volta alimentata da una perfusione adeguata costituiscono la cosiddetta difesa post-epiteliale.

Solo queste due difese adeguate insieme possono dare la protezione.

Oltre al rilasciamento conseguente ad una perita di tenuta per usura esistono anche i rilasciamenti dovuti all'induzione di uno stimolo sia farmacologica sia neurologico. Sicuramete ci sono alcune sostanze che determinano il rilasciamento dello sfintere:

alcool

tossici

caffè (il caffè ha un ottimo effetto protettivo sul fegato però rilascia lo sfintere esofageo)

Allora un lentosvuotatore che non aveva nessun problema a dormire e riusciva a prendere anche molti caffè al giorno (perché poi ci sono quelli che hanno una soglia alla caffeina diversa) dopo una certa età se avverte bruciore deve prendere accorgimenti adeguati: il caffè lo si può prendere, anche la stessa quantita di prima ma entro le due del pomeriggio. Se lo prendiamo dopo ci vuole un certo tempo a

smaltire la caffeina e siccome lo sfintere non tiene molto il rischio è quello di trovarsi con uno sfintere dilatato nel momento in cui ci corichiamo. Siccome il nostro corpo impiega 7-8 ore a smaltire la caffieina dobbiamo evitare di prendere il caffè appunto 7-8 ore prima di coricarci.

La stessa cosa vale per i gas, non tanto perché agiscono sullo sfintere ma perché rallentano lo svuotamento dello stomaco (e quindi ecco che i mangimi comuni che ci danno da mangiare e le porcate che tutti mangiamo creano in tutti gli stessi problemi).

Da un punto di vista pratico abbiamo tutti gli stessi problemi e la soluzione messa in atto è spesso prescrivere inibitori di pompa. L'inibitore di pompa però causa una maldigetione che alla lunga è peggiore della malattia primaria.

La soluzione corretta sarebbe semplicemente cambiare le proprie abitudini: una volta gli anziani mangiavano pochissimo la sera, e questo consentiva loro di andare a letto senza lo stomaco pieno. Infatti una persona, soprattutto in età avanzata, mangia tanto a pranzo e poco a cena. Perché se mangia tanto, beve alcolici, bisolfiti, formaggi e caffè assume molte cose che aumentano il rischio di reflusso.

Non è cosigliabile nemmeno bere il brodo la sera perché è liquido e se il problema sta proprio nello svuotare lo stomaco un contenuto liquido allora non va bene.

Allora ragionando in termini fisiologici dobbiamo spostare questi tipi di alimentazione tutti a pranzo e quindi cambiare il sistema alimentare. La situazione può migliorare anche di molto cambiando solo alcune semplici cose nello stile di vita. Come nella donna l'alimentazione durante la gravidanza è diversa rispetto al periodo fertile, e rispetto anche alla menopausa, così nell'uomo è necessario cambiare abitudini alimentari se si ha un difetto nello svuotamento o reflusso gastroesofageo.

Bisogna tenere conto di due elementi:

rilasciamenti dello sfintere (che sono indotti anche da certe sostanze)

svutamento ritardato o accelerato

La capsicina, che è contenuta nel peperoncino, è uno straordinario strumento che possiamo utilizzare per favorire lo svuotamento gastrico (perché la capsicina stimola proprio lo svuotmanento gastrico) e non fa venire per niente bruciore di stomaco. Se ho bruciore di stomaco devo mettere il peperoncino anche nell'insalata! Usando il peperoncino per far fronte al bruciore di stomaco non ho più bisogno dell'inibitore di pompa che tampona la secrezione acida e crea un malassorbimento cronico con disturbi di avitaminosi e problemi di digestione. L'inibitore di pompa va a bloccare un meccanismo digestivo importante perchè non digerire fa più le proteine in un certo modo (con meccanismi che non conosciamo ancora benissimo) bloccando la secrezione acida.

Un'altra alterazione molto importante della funzione esofagea è la sclerodermia, una malattia che colpisce la cute. Essendo l'epitelio e la struttura della tonaca interna dell'esofago molto simile alla cute è una delle zone dove la sclerodermia può manifestarsi, soprattutto provocando problemi e disturbi esofagei. Colpisce quindi una molto zona delicata che è l'epitelio esofageo.

Pirosi

Un

retrosternale.

disturbo

della

malattia

da

reflusso

è

la

pirosi.

Pirosi

significa

bruciore

Parentesi: Non tutti comprendono il significato del termine pirosi quindi è importante essere capaci ad interrogare bene le persone circa i loro sintomi. Come

abbiamo detto questa malattia è molto subdola e spesso viene confusa dal fatto di avere una tosse stizzosa. La pirosi poi è molto particolare perché soggetti particolarmente ansiosi possono avvertire cose strane a prtire da un dolore

retrosternale. Pirosi comunque significa questo: bruciore retrosternale. Non bisogna mai "imbeccare" le persone ma bisogna prima sentire cosa dicono, e se si fa una domanda bisogna farla al contrario di quella che deve essere la risposta. Una persona che va dal medico è già emozionalmente alterata e quindi tende a dire "si",

e allora se non capisce la domanda già il quadro che ci fornisce non è quello reale.

Noi dobbiamo indurre la domanda in modo che il paziente ce la corregga: se sospetto un ipersecrezione gastrica so che con quel disturbo se il soggetto mangia va

a tamponare l'ipersecrezione. E quindi con il caratteristico disturbo da secrezione - la

cosiddetta ulcera duodenale (ora c'è di meno perché si è quasi eradicato Helicobacter pylori ma prima era una patologia molto diffusa) - se tu ti alimenti il disturbo passa. La domanda corretta da fare quindi non è "quando lei mangia il dolore passa?", ma "quando mangia il disturbo le viene più forte?"; e se lui dice "no mi passa" allora siamo sicuri di trovarci di fronte ad un caso di ipersecrezione gastrica, perché il fatto che lui ti corregga vuol dire che sicuramente è vero. Questo vale anche per il metodo scientifico: bisogna negare un ipotesi, non confermarla. Confermarla può essere casuale ma se non avviene quello che avevo ipotizzato questa è l'unicamaniera per avere una certezza. Anche nel caso di sospettata pirosi bisogna sempre fare la domanda al contrario.

Rigurgito

Il rigurgito è più raro però può anche avvenire in soggetti che hanno un forte reflusso tanto che nell'anziano, oltre gli 80-90 anni, il reflusso può essere una causa di polmonite indigeta o anche di polmonite definitiva.

La gravità dipende dall'entità del reflusso, dalla durata, dalla sede, e chiaramente il dolore può dipendere da fenomeni percettivi, da uno stato d'ansia, sterss o altro.

La diagnosi si fa con l'endoscopia (come abbiamo visto prima) e anche li si notano i vari gradi di esofagite. Ci sono varie classificazioni che non è importante ricordare e che vanno tutte nella stessa direzione: si parte da una semplice erosione superficiale (da un'immagine appena opaccizzata della mucosa) su una plica isolata ad erosioni più importanti, ulcere ed alla vera e propria dimostrazione della presenza dell'esofago corto.

Alcuni esempi di endoscopia:

dell'esofago corto. Alcuni esempi di endoscopia: Esofagite da reflusso grave con ulcerazioni mucose. La

Esofagite da reflusso grave con ulcerazioni mucose. La mucosa oltre ad essere ulcerata in più punti appare anche completamente opaca. Appatre le traslucenze che da la luce dell'endoscopio le aree che si vedono sono totalmente opache.

le aree che si vedono sono totalmente opache. Quest'altra ad una osservazione superficiale potrebbe

Quest'altra ad una osservazione superficiale potrebbe sembrare un'ulcera, ma se uno è attento vede che mentre nelle altre immagini le ulcere sono più sfumate, qui e nella immagine seguente le ulcere sono poco sfumate e sono "a

stampo". Le ulcerazioni a stampo in qualsiasi mucosa sono sempre dovute ad un'infezione virale. Il danno parte dalla mucosa, e si sviluppa in modo molto più preciso. Se invece il danno viene da fuori si propaga a caso e quindi sfrangia le aree tra tessuto normale e tessuto patologico. Invece quando il danno viene dall'interno si forma quasi come un cratere che si amplia. Questa è una laesione a stampo regolare, infatti è un'esofagite da Citomegalovirus.

regolare, infatti è un'esofagite da Citomegalovirus. Questa è un'esofagite da Herpes. Quest'altra invece
regolare, infatti è un'esofagite da Citomegalovirus. Questa è un'esofagite da Herpes. Quest'altra invece

Questa è un'esofagite da Herpes.

Quest'altra invece è la classica esofagite da Candida che da delle placche bianche.

Queste ultime tre colpiscono soggetti immunosoppressi. L'immunosoppressione può essere o mediata da farmaci (soggetti sotto terapie cortisoniche, chemioterapici, eccetera) oppure mediata da un'infezione da HIV. Quando l'HIV non veniva curata con antivirali, l'immunosoppressione portava all'AIDS; e l'AIDS è una malattia da immunosoppressione grave che si manifestava ad esempio con gravissime esofagiti coem quelle appena mostrate.

Qui ancora osserviamo un'altra ulcera che apparentemente è da stampo, ma che è localizzata in

Qui ancora osserviamo un'altra ulcera che apparentemente è da stampo, ma che è localizzata in un'altra sede. E' un ulcera duodenale. Siamo subito dopo il piloro, ora non si vee quasi più ma una volta era comunissima. Quando io facevo le gastroscopie durante la specializzazione, su 30 gastroscopie appunto almeno 20 presentavano ulcere duodenali.

appunto almeno 20 presentavano ulcere duodenali. Questa è una zona dell'antro dove abbiamo

Questa è una zona dell'antro dove abbiamo un'ulcera. La lesione qui ha un fondo fibrinoso, abbiamo della fibrina bianca tesa addirittura molto profonda. La lesione è diventata gialla ed è presente anche un punto nero che rappresenta un vaso. Il paziente provabilmete ha avuto sangue nelle feci.

vaso. Il paziente provabilmete ha avuto sangue nelle feci. Questa è un'altra immagine di un ulcera
vaso. Il paziente provabilmete ha avuto sangue nelle feci. Questa è un'altra immagine di un ulcera

Questa è un'altra immagine di un ulcera gastrica, si può vedere il bordo abbastanza regolare.

Questa invece è un'ulcera il cui bordo non è più regolare, è infiltrato. La differenza tra le due è che la prima è un'ulcera

benigna mentre la seconda è un'ulcera da adenocarcinoma. Qui abbiamo quel famoso passaggio di transizione da infiammazione, a ulcera, e così via. Se addirittura l'infiammazione è derivata dall'ulcera significa che la metaplasia c'era perché il rivestimento dell'epitelio è diventato non più protettivo. Questa è una condizione di rischio ancora maggiore per il carcinoma.

Oggi il carcinoma gastrico è meno presente perché è scomparsa in modo quasi assoluto nei paesi come il nostro la causa principale che era la gastrite da Helicobacter pylori e la conseguente ulcera gastrica (più rara da noi ma con un'incidenza molto importante in altri paesi).

Precisazione: Le due ulcede da stampo duodenale e gastrica non sono di origina virale ma di origina batterica però per certi versi l'effetto è lo stesso perché il danno parte malla mucosa. Mentre invece le ulcere viste precedentemente erano ulcere da ambiente esterno. Il reflusso è un fatto esterno (il danno sia che mi arriva da sopra sia che mi errivi da sotto è comunque esterno), l'infezione batterica o l'infezione virale invece sono fatti interni.

Per riassumere il punto della situazione quindi bisogna tener conto della differenza tra lo studio della malattia e il malato. Nel malato a seconda dell'incidenza, dell'età, eccetera possono variare i sintomi ed alcuni possono presentare più problemi; ed allora noi non dobbiamo confondere ma distinguere bene le patologie da reflusso da quelle otorinolaringoiatriche o altre. Confondere una esofagite con una raucedine che può essere secondaria ad una patologia delle vie aeree è un fatto importante infatti questi discorsi vanno poi valutati opportunamente ragionando in entrambe le direzioni. Quando sospettiamo una esofagite sarebbe bene cosigliare al paziente (visto che si parla spesso di persone di una certa età) di consultare anche un otorinolaringoiatra in modo che guardi anche l'altra parte della zona anatomica a cui

ci

riferiamo (magari in realtà si tratta di un problema serio alle vie aeree come un

aenocarcinoma alle corda vocali o altro ancora).

Come avevo detto prima una delle cause più frequenti di patologie che danno tosse

al risveglio è proprio la malattia da reflusso.

Anche altre manifestazioni come il dolore toracico possono essere presenti. Il dolore toracico non si manifesta come il classico disturbo con bruciore ma come vero e proprio dolore tanto da confonderlo con problemi cardiovascolari. Ci sono persone che avvertono questo dolore retrosternale ed, essendo soggetti di una certa età, c'è da fare la diagnosi differenziale tra malattia ischemica cardiaca e reflusso.

Se uno però ha patologia da reflusso e poi, dopo, avverte dolore bisogna stare

attenti perché il disturbo cambia difficilmente. Se il paziente ha la malattia da reflusso e un preciso corredo sintomatico, mantiene sempre quel corredo, non può cambiare. Se cambia bisogna sospettare qualcos'altro, magari a quel paziente viene un infarto (le ischemie iniziali che avrebbero permesso di diagnosticare per tempo la patologia cardiaca vengono ignorate). Se la malattia non cambia il paziente dovrebbe mantenere sempre lo stesso ambito di sintomi. Quindi una domanda importante da parte del medico è "quel dolore che lei ha è sempre il solito o è cambiato?". Se il paziente risponde che è diverso dobbiamo prestare molta attenzione (magari gli ripetiamo la domanda più volte per essere certi). In un soggetto ansioso una risposta

di questo tipo comunque lascia poca chiarezza ma in un soggetto poco ansioso è

un'informazione molto importante.

Esistono poi alti tipi di indagini anche se non vengono utilizzate di frequente (i sintomi sono molto importanti) come la misurazione del ph. Il ph si può misurare con una phmetria nelle 24 ore. E' formato da un sondino con sensori per l'acidità, ha vari punti di attacco e misura il ph dell'esofago in vari punti. Questo strumento è necessario nel caso in cui il paziente abbia anche un problema cardiaco e non si

riesce a capire bene se i distturbi che presenta sono dovuti al reflusso o sono solo di tipo cardiaco. In questo caso possiamo andare a vedere se (nel ricordo anamnestico di quando il soggetto ha dolore) il momento in cui ha dolore corrisponde proprio a quel momento in cui il ph varia. Se lui sa di avere dolore ad un orario preciso e se a quell'ora in cui ha dolore io misuro una caduta del ph allora il disturbo è di tipo esofageo e non cardiaco.

Uno strumento come il phmetro serve proprio in questo contesto. Questa misurazione è abbastanza invasiva e si evita quando non è necessaria perché sarebbe esagerata. Quindi, lo risptiamo, si valutano questi flussi transitori per studiare la correlazione tra il tempo e il disturbo e si attua in pazienti che hanno già sintomatologia tipica o che hanno subito interventi chirurgici.

Norme comportamentali

Alcune norme comportamentali le abbiamo già citate.

Quando uno ha reflusso chiaramente la prima cosa da dire è di aumentare l'angolatura del letto; non bisogna mettere due cuscini (perché se si mettono 2 cuscini si tende a piegare in due la parte interessata e poterbbe non essere migliorativo ma addiritura peggiorativo perché si schiaccia l'addome) ma inclinare la testiera del letto di 10-15 cm.

Ridurre il peso corporeo. Chi ha reflusso deve avere un peso corporeo adeguato e adipe addominale sotto la norma. Un indice di salute importante, in particolare per gli uomini, è la misura del giro vita. Per la donna è più complicato ma nel maschio correla perfettamente.

Quando si mangia di più bisogna camminare, lo dicevano anche i latini:

"Post prandium stabis, post coenam ambulabis ".

Ridurre i grassi nella dieta e mangiare di più a pranzo che a cena.

Evitare il fumo o fumare la mattina. Il fumo rilascia lo sfitere, non solo quello esofageo ma anche quello che serve a defecare.

Evitare l'abuso di alcool. Come sempre gli abusi non vanno bene e i piaceri sono pochi ("ognuno sta solo sul cuor della terra trafitto da un raggio di sole, ed è subito sera" questa è la felicità, quando perdura diventa tossicità).

Evitare i cibi che rilasciano lo sfintere, tra questi c'è anche il cioccolato, le bevande gassate e quelle con gli agrumi soprattutto (oltre ad essere gassate contengono anche acidi, in particolare il limone e l'arancia che sono molto negativi per quel che riguarda il creare bruciore). L'aranciata la possiamo bere semmai fredda al mattino ma non alla sera.

Evitare di andare a fare ginnastica la sera. Fare la sera esercizi come il sollevamento pesi porta ad una contrazione dell'addome che rischia di peggiorare il reflusso.

STOMACO

Continiuamo il nostro discorso sul tubo gastroenterico alto andando a parlare del meccanismo dell'ipersecrezione. L'ipersecrezione è la stessa patologia che va a colpire la mucosa gastrica e duodenale.

Poniamo ora nuovamente l'accento su quella che è l'anatomia dello stomaco (un po' l'abbiamo già vista però andiamo a rivederla). A livello microscopico la struttura fondamentale è la ghiandola ossintica. E'una ghiandola secretoria, è ramificata ed è costituita da cellule diverse a seconda del livello della struttura della ghiandola. Ci sono cellule diverse con compiti diversi e deputate ad azioni diverse a sconda della sede in cui si trovano. Abbiamo:

quelle più profonde

quelle del lume ghiandolare

quelle del colletto

quelle del dotto secretorio

Generalmente le cellule poste più esternamente sono quelle deputate ai meccanismi protettivi (è normale, sono come i soldati di frontiera).

Quelle più interne producono le sostanze necessarie all'azione fisiologica dello stomaco. Infatti nella parte più profonda andiamo a trovare le cellule parietali, che sono quelle che producono acido cloridrico e il fattore intrnseco.

Poi ci sono le cellule principali che si trovano nella stessa sede, inercalate tra le cellule parietali, che producono la pepsina e la lipasi gastrica; queste sono le principali cellule dello stomaco con funzione digestiva.

le principali cellule dello stomaco con funzione digestiva. Poi ci sono anche cellule necessarie per la

Poi ci sono anche cellule necessarie per la funzione endocrina e di controllo. Come tutte le cellule endocrine sono enterocromaffini, hanno qusta caratteristica, cioè sono cromogene, perché contengono i granuli degli ormoni che

producono. Queste producono l'istamina che è un ormone che stimola la secrezione gastrica.

Poi ci sono le cellule D che producono la somatostatina che ha funzione inibitoria (anche qui c'è un fine meccanismo di controllo della secrezione che ha i suoi effetti positivi e negativi).

Infine ci sono le cellule G poste sul fondo della ghiandola, che producono la gastrina ossia l'ormone che stimola la secrezione gastrica.

Le cellule partietali vanno a distribuirsi nella parte superiore della ghiandola (non la parte secretoria esterna) e secernono acido cloridrico; le cellule principali invece secernono pepsinogeno, il quale a contatto con l'HCl viene trasformato in pepsina. Le cellule neuroendocrine secernono serotonina, istamina e somatostatina. Le cellule mucosecrenenti si trovano verso l'esterno, a livello del colletto e producono i precursori della secrezione mucosa ossia quel velo di muco che serve a proteggere dal ph acidissimo del contenuto gastrico. Esiste una vera e propria pellicola di secrezione che fa da intercapedine con il ph stesso, cambia velocemente e serve a proteggere la mucosa (come una tuta repellente protegge dal fuoco).

I principali componenti del succo gastrico sono quindi l'HCl, il pepsinogeno (che poi viene attivato in pepsina dallo stesso acido cloridrico) e il muco (che è quello che protegge). Il muco è appiccicoso perché deve stare ben adeso all'epitelio per proteggerlo.

Quindi questa è la situazione della mucosa gastrica. Nell'antro e nel piloro se ne scoprono ogni anno prevalentemente a secrezione mucosa; e diventano sempre più a secrezione mucosa per un motivo, infatti anche per una questione di gravità il succo acido tende a concentrarsi nella regione antrale ed è quindi li che senza un'adeguata protezione rischiamo di bruciarci. In natura c'è sempre una relazione tra

anatomia e fisiologia infatti esiste una costituzione anatomica fine che è assolutamente pertinente allo stomaco e a quello che serve per la sua funzione.

Nella componente ghiandolare a loro volta ci sono anche cellule che secernono gasrtina e le cellule enterocromaffini che producono ormini necessari alle varie interazioni.

Vediamo brevemente la ghiandola ossintica, quello che è importante capire è che anche la cellula secretoria delle cellule parietali ha un atteggiamento funzionale. Esiste un atteggiamento di riposo in cui lo stomaco si trova ad aspettare il cibo ed esiste poi una stimolazione che parte a livello cerebrale e che attiva la cellula. La digestione comincia a livello cerebrale proprio quando vediamo il cibo, nel momento in cui vediamo il cibo infatti parte la secrezione gastrica. Questo fa scattare la cellula dalla posizione di riposo alla posizione di stimolo il che determina subito un'attivazione a livello cellulare della funzionalità secretoria, ed un cambiamento anche nella conformazione fisica della cellula che è conseguente all'attivazione recettoriale di quelli che sonoi i recettori per:

recettoriale di quelli che sonoi i recettori per: – gastrina – acetil-colina – istamina. Vengono

gastrina

acetil-colina

istamina.

Vengono

secrezione acida.

prodotti

i

fattori

della

pompa

protonica,

la

quale

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poi

la

L'interazione avviene grazie alle cellule enterocromaffini (ECL cell) che producono istamina (che è stimolatoria) e che a loro volta sono sensibili alla somatostatina (che è inibitoria). Quindi esiste sempre un meccanismo di feedback: quando noi abbiamo la stimolazione gastrica a questo livello l'acido stesso stimola quando sale troppo le cellule che hanno il compito di ridurre la secrezione (l'equilibrio è mantenuto graze a questi feedback negativi e positivi). La somatostatina, prodotta calle cellule D inibisce la secrezione andando ad inibire anche le cellule G (Gell) che producono gastrina.

ad inibire anche le cellule G (Gell) che producono gastrina. A sua volta la gastrina ha

A sua volta la gastrina ha quindi un feedback che sottostà alla somatostatina.

Ed ecco quindi che questi meccanismi si compensano l'uno con l'altro, esiste un equilibrio per una secrezione sempre adeguata alla quantità di contenuto acido dello stomaco.

Ricordiamo che comunque lo stomaco è protetto grazie al rivestimento monostratificato dell'epitelio il quale viene mantenuto tale in condizioni fisiologiche solo quando c'è uno strato sottilissimo di muco che non è alterato. Questo muco resiste al ph acidissimo e molto pericoloso del lume gastrico (ph=1/2). La barriera di muco è la più importante, oltre alla barriera superficiale, perché è quella che mantiene integro l'epitelio. La resistenza dell'epitelio e la sua capacità di proteggersi dipende soprattutto dalla capacità secretoria del muco, la quale a sua volta dipende

dalla potenza e dalla fisiologia della microcircolazione che sottostà per esempio all'azione degli ormoni come le prostaglandine.

Le prostaglandine sono ormoni basilari: la loro funzione fisiologica è mantenere l'equilibrio della mucosa gastrica. Quindi succede che, se noi utilizziamo dei farmaaci come gli antinfiammatori non steroidei, inibiamo le prostaglandine ed andiamo a creare uno squilibrio a livello della mucosa. E questo succede in modo drammatico perché la barriera salta e salta con lei anche la protezione mucosa ed abbiamo il rischio di andare incontro ad un'ulcera acuta (proprio dove è più potente l'effetto di questo farmaco).

Infatti non è casuale che una regione di sanguinamento dello stomaco a livello mucoso si trovi prorpio dove va a finire l'aspirina. Una volta si prendeva la pastiglia, poi si è passati a scioglierla in emulsione: la famosa Alka-Seltzer è un'aspirina effervescente che si scioglie. Vivin C è un modo migliore di prendere l'aspirina anzichè ingurcitare la pastiglia. Se ciò accade in un soggetto che sta in piedi la pastiglia di aspirina andrebbe a cadere esattamente nel posto più acido perché arriva nell'antro e sta li. Se sta li ferma poi - perché ho dei difetti di svuotamento - anche pochi minuti può succedere che si formi un'ulcera in quella sede, e da quella ulcera poi può esserci emorragia. Questa è la ragione per cui si ha emorragia da aspirina; proprio per quello che qui è stato decritto in modo schematico.

Questa è la ragione per cui si ha emorragia da aspirina; proprio per quello che qui

HELICOBACTER PYLORI

Un meccanismo di alterazione di questo equilibrio è causato dalla proliferazione di un batterio: helicobacter pylori.

Helicobacter pylori è quindi un'agente che, se cresce in maniera smisurata provoca danno (come sapete i batteri non li dobbiamo portere a zero ma vanno comunque mantenuti sotto una certa quantità).

Questo batterio produce alcuni fattori che sono:

adesine che gli permettono di stare appiccicato all'epitelio

enzimi, in particolre l'ureasi che agisce sull'urea liberando ammonio e costituendo così un meccanismo di alterazione del ph (quindi questo meccanismo già di per se - oltre la produzione di altri enzimi tossici per l'endotelio - è la ragione per cui alcuni ceppi di Helicobacter pylori sono più patogeni di altri).

Questo discorso va considerato tenendo conto anche dei fattori dell'ospite perché non in tutti Helicobater pylori da ulcera e gastrite ma solo in qualcuno. Spesso succede che chi ha trasmesso l'infezione sta bene e che chi l'ha presa invece sta male.

La trasmissione del batterio avviene grazie alle acque stagnanti (quelle dei pozzi per esempio), e si trasmette chiaramente per via orale. In passato nel'ambiente dei contadini era più diffuso perché bevevano le acque dei pozzi contaminate da Helicobacter (questa è la ragione per cui le infezioni erano prevalenti in un certo ambiente piuttosto che in un altro).

Però ovviamente ci sono anche dei fattori genetici individuali, un legame con la malattia da reflusso che può essere anche meno importante, e con disturbi dello svuotamento gastrico più o meno diversi.

E' chiaro che dall'interazione tra la patogenicità del particolare ceppo del batterio e

la predisposizioe personale nasce un risultato che in sintesi rappresenta il rischio di

avere la gastrite ed anche una complicazione piuttosto rara che è un particolare

linfoma della parete gastrica. E' un linfoma a malignità intermedia.

E' una complicanza rara ma in un soggetto con malattia da reflusso bisogna counque sempre fare il test per verificare l'eventuale presenza di Helicobacter pylori.

Il meccanismo d'azione è quello di intervenire nell'alterazione dell'equilibrio che abbiamo visto prima e soprattutto nello stimolare la produzione di citoochine infiammatorie, in particolare IL-8. Questo scatena la risposta infiammatoria usuale con produzione di IL-1, TNF, eccetera, e comincia quel meccanismo patogenetico dell'infiammazione che è uguale a tutti gli altri meccanismi infiammatori.

La patologia inizia perché abbiamo un certo numero sopra soglia di Helicobacter

pylori. Questo batterio può anche stare a contatto con la normale mucosa dell'antro,

e può causare un'infezione acuta con sintomatologia breve e assolutamente

svincolata da altre particolari patologie, presentandosi come disturbo minore. E poi invece in altri casi si instaura l'infezione cronica la quale può dare le varie fenomenologie che abbiamo visto.

Perché questo batterio si trova prevalentemente nell'antro? Per motivi di gravità. La ragione per cui l'ulcera gastrica si trova più facilemte nell'antro e quindi anche l'Helicobacter pylori è la gravità. I batteri si accumulano in questa sede dove quindi la loro concentrazione aumenta. Se vogliamo fare una iopsia per cercare questo

batterio non dobbiamo biopsare il fondo dello stomaco ma l'antro, cioè quella parte che fa angolo prima del duodeno.

Quando c'è una gastrite cronica, un'infiammazione cronica scatenata da Helicobacter, che fa partire la sintesi di citochine (e poi abbiamo anche iperplasia linfatica, i follicoli si ingrandiscono e l'infiltrato comincia ad aumentare), succede che a livello della mucosa avvengono le stesse cose che avevamo visto prima nell'esofago. Il danno qui è scatenato da un batterio, la era scatenato da un virus, comunque ad un certo punto la mucosa va incontro a diversi eventi infiammatori e a vere e proprie ulcere. E se questo problema va avanti di nuovo possiamo avere sia la displasia sia il conseguente adenocarcinoma.

avere sia la displasia sia il conseguente adenocarcinoma. maggiore. Da un punto di vista pratico qui

maggiore.

Da un punto di vista pratico qui potete vedere schematizzato il batterio in moltiplicazione, dove si concentra per le ragioni che abbiamo detto prima. Alla microscopia il batterio va ad infiltrarsi proprio a livello delle ghiandole. Questo è quello che succede nella fase iniziale, poi inizia l'infiammazione e i batteri possono anche essere visibili nel lume (sono sempre fuori: non sono mai dentro la cellula ma fuori, appiccicati all'epitelio).

I meccanismi infiammatori possono poi provocare ulcere ed emorragie se questa si approfonda fino a colpire un capillare

Tant'è vero che oggi quando si fa la gastroscopia per una soggetto che ha avuto un'emorragia si è pronti con un laser (un piccolo strumento che brucia), che brucia e cauterizza cucendo vicino al canale dove si vede il capillare e va a fare su quel puntino nero che ho visto una coagulazione. Si va a coagulare quel capillare proprio per bloccare l'emorragia da ulcera infiammatoria dovuta alla presenza di Helicobacter pyolri.

infiammatoria dovuta alla presenza di Helicobacter pyolri . L' Helicobacter pyolri può essere colorato con

L'Helicobacter pyolri può essere colorato con impregnazione argentica e questi granuli di argento si attaccano ai batteri e noi vediamo questi bastoncini all'interno della parte ghiandolare e sempre all'esterno dello strato cellulare.

ghiandolare e sempre all'esterno dello strato cellulare. Qui ancora vediamo un'ulcera da stampo duodenale. Tra

Qui ancora vediamo un'ulcera da stampo duodenale. Tra l'altro è visibile indicato dalla freccia un punto nero, segno che quest'ulcera ha sanguinato.

dalla freccia un punto nero, segno che quest'ulcera ha sanguinato. Questa invece è un'ulcera da stampo

Questa invece è un'ulcera da stampo gastrica.

La differenza tra queste due ulcere inanzitutto sta nel fatto che la mucosa è diversa, quindi ci troviamo n distretti diversi: duodeno e stomaco. Però l'importante è riconoscere un'altra cosa: sono entrambe ulcere a stampo, ma una è coperta da fibrina mentre l'altra è più approfondita, non c'è la fibrina ed addirittura ci siamo approfondati nella muscularis mucosae, inoltre ci sono due punti neri ben evidenti tipici di due vasi che hanno sanguinato. Quindi quella nel duodeno è un'ulcera che va cauterizzata.

In passato un sistema diagnostico molto importante oltre alla gastroscopia era quelo che prevedeva l'uso di solfato di bario.

era quelo che prevedeva l'uso di solfato di bario. Questo è uno stomaco con un pasto

Questo è uno stomaco con un pasto liquido di bario. E' un liquido diluito che veniva dato al paziente e che creava un'immagine molto ben definita. Poi dopo il "pasto" al paziente veniva insufflata dell'aria in modo che il liquido tappezzasse bene la parete del tubo digerente. Quando si diluiva la parete dava delle evidenze molto fini. Addirittura le pieghe dello stomaco risultavano molto ben evidenti. Il bario poi chiaramente scendeva andando a finire nel duodeno mentre nell'intestino si vevevano molto bene i tratti di contarattura di quest'ultimo.

Nei punti in cui, essendo aderente, il bario andava ad appiccicarsi ad una mucosa danneggiata o ad un tratto dove era presente un'ulcera esposta questo si manteneva adeso. Siccome nei punti dove c'è un'ulcera c'è un po' una piegatura (come quasi

una confluenza di pieghe) questa veniva evidenziata come una spicola (indicata dalla freccia) immediatamente dopo il duodeno, a livello del bulbo duodenale (nell'immediata parte postpilorica).

Perché spesso avviene in questa zona? Perché è il punto più delicato.

L'acido si concentra a livello dell'antro per motivi di gravità (e in quel punto troviamo

la massima acidità). Si trova però in un "contenitore" adatto a tenere l'acido (perché

c'è il muco), dall'altra parte del piloro c'è una apertura molto più resistente e robusta rispetto allo sfintere esofageo, è uno sfintere che si apre e si chiude con una muscolarità importante (però è comunque uno sfintere e non una porta). Chiaramente se da una parte ho un alto contnuto di acido e dall'altra c'è un epitelio che non è rivestito di modo da proteggersi dall'acido, le cellule più "sfortunate" sono proprio quelle poste al confine tra i due tipi di epitelio. Quindi in questa zona arrivano grandi quantità di acido e capita che se noi abbiamo una ipersecrezione questa zona si ulceri.

Stiamo parlando della zona immediatamente vicina al piloro al piloro perché dopo l'acido viene completamente diluito dal succo pancreatico che è molto basico e dalla bile, anch'essa basica. Quindi quando dallo stomaco arriva il succo acido se può "bruciare" l'epitelio duodenale, lo fa nel (bulbo). L'ulcera duodenale la riscontro quindi soprattutto a livello del bulbo.

Se troviamo che a livello duodenale c'è un'ulcera, la quale non è localizzata nel bulbo

ma più profondamente, possiamo dire che non si tratta di un'ulcera peptica. Tale

ulcera può essere dovuta ad un adenocarcinoma del duodeno oppure ad un parassita.

Ci sono molte differenti parassitosi, per esempio ci sono quelle dovute agli ascaridi,

che sono grossi parassiti frequanti in queste sedi. Questi parassiti possono dare

grazie alla loro adesione alla mucosa delle ulcere proprio nel tratto più distale del duodeno. Gli ascaridi si infilano addirittura nel Wirsung e nel coledoco. Ci sono zone del Mediterraneo del sud (parlo di siria, libano e zone limitrofe) dove gli endoscopisti rimuovono soprattutto non calcoli, ma gli ascaridi dal duodeno e dal Wirsung (se ne rimuovono fino a 10/12). Le vie biliari sono piene non di calcoli, ma di ascaridi. Quindi sono parassitosi importanti che colpiscono delle zone diverse del mondo (è importante, quando si presenta il paziente capire anche da dove viene e con chi è entrato in contatto).

anche da dove viene e con chi è entrato in contatto). In quest'altra immagine invece sulla

In quest'altra immagine invece sulla piccola curvatura dello stomaco e si vede bene la spicola che ci dice che ci troviamo davanti ad un ulcera gastrica.

Tornando a schematizzare il meccanismo: il batterio arriva → si localizza in quella sede che abbiamo visto → produce soprattutto, oltre ad altri tossici, l'ureasi che trasforma l'urea in ammonio → l'ammonio è una sostanza che altera il muco facendo

si che si perda la capacità protettiva di quest'ultimo → l'epitelio si espone al danno

da parte di pepsina e acido cloridrico → questo da ultimo espone al rischio di ulcera.

I meccanismi poi di induzione dell'infiammazione vedono la produzione per esempio

di questa sostanza, cag⁺ o cag 1 (in base alla specie di Helicobacter pylori coinvolta).

Vengono distinte da altre specie che non la producono (cag⁻) e che non hanno quindi

la capacità di indurre l'infiammazione.

L'ureasi è comunque prodotta dalla maggioranza dei ceppi di Helicobacter pylori, ma

a questa si aggiunge (in alcuni ceppi) la possibilità di indurre direttamente l'infiammazione per via di un meccanismo che determina la liberazione delle citochine e la conseguente cascata delle citochine.

Il meccanismo infiammatorio tipico è quello che di fatto scatena l'ulcera, l'altra specie che non porta alla produzione diretta di citochine da effetti più lievi ed un danno minore, come una gastrite. Bisogna comunque tenere sempre presente che l'effetto è anche determinato dalle caratteristiche dello specifico soggetto infettato.

L'equilibrio è sempre tra caratteristiche del batterio (che ceppo di Helicobacter è,

che genotipo ha quell'Helicobater, eccetera; per capire se siamo di fronte a quel tipo

di Helicobacter che produce la maggior parte degli enzimi tossici o se è un genotipo

più blando) e tra le caratteristiche dell'ospite (genotipo e carattristiche fisiologiche).

Per entrare più nel dettaglio nelle slide trovate la differenza che c'è il ceppo più patogeno (che determina la produzione di IL-8, e la conseguente cascata infiammatoria con recluamento dei neutrofili) rispetto a quello che non ha cag.

Esiste anche qui un'interazione di controllo protettivo per cui la produzione di queste linfochine è un tentativo di inibire l'espressione a livello batterico di questo enzima.

E quindi c'è un meccanismo di autoregolazione protettiva della cellula, ma il

problema è che l'induzzione dell'infiammazione tende a produrre un'inibizione della secrezione acida che mette a rischio di sviluppare una metaplasia in senso intestinale dell'epitelio (l'acido se è troppo crea danno all'epitelio perché supera la barriera protettiva, però l'assenza di acido stimola l'epitelio a cambiare la direzione del proprio differenziamento; l'epitelio continua ad essere competente per la propria funzione se continua ad essere stimolato in modo adeguato, altrimenti tende a diventare simile a quello dell'intastino, e a sviluppare quindi una metaplasia). Ecco

così che il rischio di svluppare carcinoma è dovuto al passaggio da una gastrite

silente (è stata solo gastrite, non ha fatto ulcere) che ha praticamente esaurito per il comportamento "infiammatorio" delle ghiandole secretorie tanto che sono rimaste solamente ghiandole mucose (più resistenti) ed è andata atrofizzandosi la parte che produceva i succhi; e quindi l'acidità cade, Helicobacter cresce ancora di più e aumenta l'infiammazione.

Così compare contemporaneamente il rischio di andare incontro ad adenocarcinoma e il rischio di sviluppare un linfoma secondario all'iperplasia dei follicoli linfatici che sono la conseguenza della malattia infiammatoria cronica mantenuta da Helicboacter pylori.

Molto spesso la natura presenta questi vari tipi di meccanismi fisiopatologici.

Dispepsia

Significa che è sregolata la funzione peptica ed è una malattia che colpisce in età avanzata.

Bisogna anche in questo caso scludere la sintomatologia della cosiddetta malattia dispeptica dauna disfunzione secretoria della pepsina e della produzione dell'acido (che comporta poi i sintomi della malattia da reflusso esofageo).

Questo discorso è importante perché noi dal punto di vista sintomatico possiamo confondelo con 2 cose. Si fa quindi la gastroscopia e si vede dove ho il problema: se c'è una gastrite o se c'è un esofago di Barrett.

Con la gastroscopia si risponde direttamente alla domanda: "il paziente ha l' Helicobacter o non ce l'ha?".

Se ce l'ha procediamo con la terapia antibiotica, se non ce l'ha andiamo probabilmente a fare una diagnosi di malattia da reflusso. Quindi devo studiare tutte le ragioni per cui la funzione gastrica, secretoria, eccetera non sono più adeguate, e

possiamo andare ad affinare la diagnosi e non a curare con un metodo dato "gratuitamente" come un inibitore di pompa che inibisca la secrezione gastrica.

Bisogna fare attenzione perché inibire la secrezione gastrica vuol dire creare artificialmente una delle peggiori patologie. La secrezione gastrica va inibita per

togliere il sintomo; se un soggetto ha la patologia da reflusso bisogna agire sullo stile

di vita che può prevedere anche l'uso di prodotti integrativi come la capsicina ed altri

fattori che favoriscono lo svuotamento gastrico. E poi posso consigliare di prendere l'inibitore di pompa (come il pantoprazolo o uno dei tanti inibtori di pompa che ci

sono adesso), e tenerselo per quando la sera va a cena fuori a casa di qualcuno dove berrà vino, mangerà molti formaggi, eccetera. Questo è il modo fisiologico per stare

al passo con i tempi.

Per fare la diagnosi di Helicobacter pylori ci sono 2 modi:

la biopsia dell'antro che è comunque un test invasivo (dove andiamo a cercare il batterio a livello istologico)

il test del respiro.

Nel test del respiro si da dell'urea marcata con C₁₃ e questa va a finire nello stomaco. Se c'è molta uresi nello stomaco significa che c'è molto Helicobacter pylori. Tanta più ureasi è presente tanto più l'urea verrà scissa in ammonio e anidride carbonica. Questa poi andrà in circolo e verrà liberata come CO₂ con il respiro.

Quindi prendiamo un flaconcino per 15 minuti respiriamo dentro un contenitore in cui si va a misurare la quantità di C₁₃ rilevata (se ne misura la radioattività). La quantità di CO₂ marcata liberata dipende da quanto questo è stata scissa e quindi dalla potenza e dalla quantità di ureasi presente a livello gastrico. In questo modo si diagnostica o meno la presenza di Helicobacter pylori. E' quindi un test molto importante.

TERAPIE NON MEDICHE

E' un tema ormai abbastanza dimenticato, in passato gli interventi all'ulcera duodenale erano un mestiere adesso invece non c'è più la resezione dello stomaco o comunque quasi mai.

Ma cosa si faceva?

dello stomaco o comunque quasi mai. Ma cosa si faceva? Due interventi importanti che presero il

Due interventi importanti che presero il nome da questo chirurgo, Billroth, erano questi:

Billroth I: resezione dell'ulcera d'emblée con ricostruzione della canalizzazione. Era semplicemente una estirpazione dell'ulcera, se veniva asportato l'antro veniva ricostruita comunque la continuità del sacco gastrico con il duodeno (non esisteva più il duodeno perché generalmente il piloro veniva portato via dal momento che l'ulcera spesso si forma in quella sede famosa).

Billroth II: era più frequente; apparentemente l'intervento precedente sembra migliore nel ricostruire l'integrità dello stomaco, in realtà è il

secondo a ricostruirne maggiormente la funzione. L'anatomia nel Billroth II si discosta maggiormente ma la funzione è mantenuta in maniera migliore. Qui infatti (nella I) è capitato che non c'è più il piloro e quindi il cibo appena arriva nello stomaco va via subito nel duodeno (molto velocemente) e non è digerito più a livello dello stomaco, il che porta ad una forte maldigestione. Non solo, ma il cibo che arriva al duodeno ha un contenuto di grassi, di proteine, eccetera completamente diverso rispetto a quello che sarebbe dovuto arrivare dopo la digestione nello stomaco. Allora succede che anche il meccanismo digestivo della bile, dei succhi pancreatici non funzionano bene perché non c'è tempo: il cibo passa e il succo pancreatico arriva sbilanciato rispetto alla richiesta, non c'è più una concentrazione adeguata. Invece se noi creiamo una situazione come quella nel Billroth II diamo uno stop. Succede infatti che il moncone duodenale rimane una sacca dove vengono accumulati i succhi digestivi che vengono richiamati quando arriva il cibo e si va a vicariare questa funzione digestiva non fisiologica ma artificiale in una maniera più efficace. Questa è poi la ragione per cui la maggior parte dgli interventi di resezione gastrica si facevano con questo meccanismo. L'ansa prende il nome di "ansa alla Y" perché si crea un abboccamento più a valle di quello che era il punto di interruzione e si lascia un'ansa.

Questo meccanismo è poi importante in tutti i processi di ricostruzione e canalizzazione delle vie biliari quando si portano via tratti importanti del duodeno. Ed ecco per esempio che questo meccanismo di ansa alla Y viene anche utilizzato in altre condizioni.

Per esempio si applica nell'intervento di Kasai (gli interventi chirurgici spesso prendono il nome da chi li ha inventati). In questo intervento l'ansa alla Y si

utilizza per operare sprattutto i bambini con atrofia delle vie biliari esterne. Esiste un'anomalia genetica che può colpire completamente ed è l'atresia delle vie biliari. Il fegato funziona completamente ma purtroppo induce l'agenesia delle vie biliari extraepatiche. In certi casi non c'è nemmeno il coledoco. Però si è visto che se fin dalla nascita in questo fegato manca il collegamento con il tubo gastroenterico si prende un'ansa intestinale, la si porta in un'aera dell'ilo epatico e la si curetizza, cioè si fa aderire la mucosa dell'intestino aperta ad un'area dell'ilo del fegato che si "scortica".

La natura tende sempre a costruirsi qualcosa di utile, se la aiutiamo poi lei ci viene dietro. Allora trovandosi questo sbocco nell'intestino, a quel livello li si viene a formare quasi un'albero biliare che va ad uscire nell'ilo. Si costruisce un albero biliare.

Questo nasce come intervento per l'atresia delle vie biliari. Quale altra condizione può beneficiare di questo tipo di intervento? In un soggetto che magari aveva le via biliari ma che adesso ha un carcinaoma delle vie biliari.

Noi queste vie biliari le dobbiamo portare vie per la presenza di un cancro. Un paziente con angiocarcinoma delle vie biliari principali può trovare beneficio con questo intervento; ma si tratta di un tumore subdolo, che spesso viene diagnosticato tardi, quando non è più possibile rimuovere l'albero biliare.

quando non è più possibile rimuovere l'albero biliare. Ma se l'intervento di asportazione è risolutivo, anche

Ma se l'intervento di asportazione è risolutivo, anche qui dobbiamo fare quello che si fa nell'intervento di Kasai per l'atrofia delle vie biliari. Per certi versi è anzi più facile perché ci sono già il dotto epatico di destra e di sinistra pronti;

li si taglia al limite e si fanno comunicare con l'ansa intestinale che è stata appiccicata all'ilo del fegato. Questo è l'intervento per il colangiocarcinoma.

Sono tutti interventi derivati dallo stesso concetto dell'ansa alla Y, chiamata anche ansa alla Roux da chi l'ha inventata per questo particolare tipo di intervento.

Questi sono i concetti che bisogna ricordare e che sono alla base degli interventi chirurgici che vanno a risolvere i problemi di canalizzazione delle noplasie maligne che colpiscono il tratto gastrointestinale (che va dallo stomaco alla seconda porzione del duodeno), e che colpiscono anche le vie biliari. Qui la (vitalizzazione?) si fa cercando semplicemente di portar via il più possibile della zona malata lasciando il tessuto sano e andando a bloccare l'ansa intestinale costruendo questa situazione fisilogica che è l'ansa alla Y.

Steatosi – emocromatosi - celiachia

Steatosi
Steatosi

: accumulo di grasso nel fegato. Il grasso nel fegato si rivela in vari modi . Si

fissano i tessuti con formalina, alcool,che scioglie i grassi, quindi restano dei buchi nell’ epatocita. Il grasso è distribuito in modo diverso nella cellula , poi si accumula e

si condensa in grosse gocce. Si presenta un Fegato a groviera.

L’ Epatocita è una centrale metabolica/ termica in cui i grassi arrivano a vengono esterificati a trigliceridi, l’ eccesso viene immagazzinato come combustibile per l’organismo. I 2 meccanismi che incidono sulla steatosi sono:

-quanto ac grassi arrivano;

-quanti se ne riescono a produrre;

Questo meccanismo è molto delicato e può determinare un accumulo di grasso.

Una delle ragioni,ad esempio, è l’infezione da HVC. È un meccanismo non genetico

e non alimentare che può contribuire in modo determinante all’ accumulo di grasso

nel fegato. Quando c’è un agente infettivo conta molto sia la genetica del virus che

quella dell’ospite, contano anche i fattori ambientali.

Evoluzione istologica della steatosi : è una condizione potenzialmente a rischio poiché colpisce un organo che ha una funzione chiave nel metabolismo. Quindi la steatosi può predisporre ad altre malattie come quelle causate da virus. Se i meccanismi che determinano steatosi coesistono con altri meccanismi cofattoriali di infiammazione, si hanno alterazioni del matabolismo degli ac grassi e quindi danno epatico importante. Gli stessi ac grassi sono attori-cofattori dell’infiammazione e quindi può avvenire che l’ infiammazione scateni la produzione della catena di citochine e linfochine determinando poi la fibrosi che porta a cirrosi alcolica o a steatoepatite non alcolica ( multifattoriale) .

Steatoepatite :

-alcolica

-non alcolica multifattoriale.

Se alla prima fase di semplice steatosi si aggiunge l’ infiammazione , il rischio di avere conversione diventa sempre più elevato. Si va poi verso una situazione di non ritorno : fibrosi. Circa 20 % dei soggetti con steatosi NALFLD evolve verso la cirrosi. Avere una steatoepatite già da giovane vuol dire anticipare i tempi per delle complicazioni come il tumore del fegato.

Steatosi epatica viene riconosciuta da tecniche di immaging non invasive tipo l’ecografia. Si confronta l’ecodensità di un tessuto , ad esempio quello renale, con il fegato. Usualmente non ci deve essere gradiente. La differenza si vede solo con la capsula che è più traslucente. Se c’è ecocontrasto, vuol dire che il fegato è grasso e riflette di più le onde ,quindi appare più chiaro; alla tomografia assiale succede il contrario: il fegato diventa scuro tanto che i vasi appaiono più evidenti.

Il fegato steatosico raramente da dolore. La steatosi non da sintomi dolorosi.

Il fegato grasso di origine non alcolica ( NAFLD) ha una serie “ fattori scatenanti- contribuenti”(CAUSE):

-obesità

-sindrome metabolica

-Accumulo di ferro altera il metabolismo

-diabete di tipo 2

-dislipidemia

-invezioni virali (HCV)

- farmaci (estrogeni, glucocorticoidi, antidepressivi, cocaina). Il farmaco è tossico!

Qualsiasi farmaco preso per lungo tempo lascia un danno steatosi appunto.

la

a livello epatico :

In un giovane in condizioni di non sovrappeso , magro , la steatosi epatica fa pensare

a malassorbimento. Quindi la steatosi non è solo una malattia delle persone obese .

Aumento del peso . OBESITà: Condizione di patologia generale che indica rischio maggiore di patologia.

-

Eccesso di massa corporea costituito prevalentemente di massa grassa, associata frequentemente a compromissione dello stato di salute.

-

Fattori eziologici.

-

Genetici. Inducono alterazioni del comportamento alimentare e/o alterazioni del dispendio energetico.

- Ambientali. Sono complessi e si possono ricondurre a determinanti psico-sociali ed economico-culturali. L’Obesità rappresenta una profonda alterazione radicata nei sistemi biologici e nella vita di relazione.

È una malattia psico-somatica; mancato controllo nell’assunzione di cibi. Il goloso non riesce a controllarsi nell’assunzione di determinati cibi, quelli più calorici. Sono abitudini alimentari errate; se si inizia da bambini si ha un aumento del numero di adipociti.

Negli USA dal 1991 al 2004 c’è stato un incremento esorbitante dell’obesità ( > 25% .

)

***(Reflusso gastroesofageo; dismotilità, il cardias ha contratture spasmodiche. Eventi dolorosi che possono essere confusi con infarto. Può succedere quando si fanno Pasti molto abbondanti . può essere utile bere la coca-cola ghiacciata, che arriva fredda ,acida nello stomaco e manda impulsi che fanno rilasciare il cardias ed eruttare. )***

L’evoluzione verso l’obesità è dovuta ad iperalimentazione. IMC > 30 indica obesità. IMC o BMI si calcola come il rapporto del peso, espresso in Kg, e il quadrato dell’altezza , espressa in metri. L’ obesità determina una riduzione dell’aspettativa di vita. Le donne tendono ad avere una resistenza maggiore.

L’analisi dei dati dello studio di Framingham dal 1948 al 1990 mostra che, in media, uomini e donne adulti obesi (BMI ³30) e non fumatori all’età di 40 anni vivono da 6 a 7 anni meno rispetto a coloro che sono in normopeso non fumatori. Coloro che sono in sovrappeso (BMI 25-29,9) e non fumatori vivono circa 3 anni in meno.

L’associazione obesità e fumo comporta una sopravvivenza di 13-14 anni meno rispetto al normopeso non fumatore.

La riduzione dell’attesa di vita non necessariamente si traduce con un aumento della sopravvivenza che potrebbe derivare da un programma di prevenzione dell’obesità.

È importante prevenire le infiammazioni nelle persone che hanno il fegato grasso. Il fegato grasso può essere dovuto anche a motivi genetici. Abbastanza frequente: 1 persona su 3 dopo i 40 anni tende ad avere fegato grasso anche se non è obeso. Andando avanti negli anni può sviluppare difetto di immagazzinamento del grasso.

Contrarre l’ Epatite A da adulto in soggetto che ha già il fegato compromesso allora può anche portare a morte per epatite fulminante. Individui con steatosi epatica dovrebbero essere vaccinato contro tutti i virus dell’ epatite.

Altra causa è la sindrome metabolica è un fattore prognostico per lo sviluppo di diabete mellito T2, aterosclerosi e malattie cardiovascolari e si definisce con la presenza di almeno 3 delle seguenti alterazioni:

Circonferenza vita ( rappresenta indicatore di salute indipendentemente dall’altezza): > 102 cm per l’uomo, > 88 cm per la donna

Trigliceridi plasmatici: ³150 mg/dL

Colesterolo-HDL: < 40 mg/dL per l’uomo, 50 mg/dL per la donna

Pressione arteriosa: ³ 130 sistolica e/o ³85 diastolica mmHg

Glicemia a digiuno: ³ 110 mg/dL

Altri parametri: PCR, fibrinogeno, PAI-1, ATP III ed HOMA aumentati

Chi

cardiovascolari.

precoce.

è

affetto

da

sindrome

metabolica

muore

Curare

la

sindrome

metabolica

principalmente

significa

per

patologie

morte

prevenire

una

Sono stati condotti studi per dimostrare che Sovrappeso & obesità incidono sullo sviluppo di tumore al fegato e al pancreas.

È importante valutare l’IMC ma soprattutto il girovita! L’adiposità più pericolosa infatti è quella che si deposita sul giro vita,misurato a livello dell’ ombellico, a livello omentale intraaddominale; gli adipociti hanno funzione infiammatoria che determinano un circolo vizioso con ulteriore deposito di grasso. Attivazione degli adipociti  richiamo mediatori dell’infiammazione ( macrofagi)  sindrome metabolica:

- Attivazione sistema renina-angiotensiana-aldosterone e quindi ipertensione

- Linfochine

- Diabete tipo 2

- Aterosclerosi

Ci sono fattori virus-mediati che si associano alla steatosi nell’epatite cronica da HCV:

-fattori metabolici legati all’ospite: obesità, insulino-resistenza

-fattori mediati dal virus: genotipo 3 che induce facilmente steatosi . il virus stesso quindi induce la produzione dei propri componenti è capace di provocare dismetabolismo che porta ad accumulo di grassi .

Sinergismo di questi fattori porta a sindrome metabolica. Sempre più grave insulino- resistenza che alimenta la steatosi. Il meccanismo di grave patologia anche in caso

di epatite C si eradica nei soggetti predisposti geneticamente oppure in sovrappeso.

Conta la genetica nel dismetabolismo.

Nel topo transgenico : la proteina core di Hcv induce steatosi, insulino resistenza ed epatocarcinoma. Anticorpi Anti-TNF-alfa migliora l’insulino sensibilità.

Per misurare la sindrome metabolica si usa un indice :

HOMA index : [fasting insulin (mU/mL) x fasting glucose (mmol/L)] : 22.5

L’insulino resistenza altera la risposta antitivirale?

- L’insulino resistenza stimola e si correla con lo stato di attività fibrogenetica epatica.

- L’insulino resistenza si correla con l’obesità e pertanto riduce la disponibilità dell’interferone circolante.

- Nel sistema in vitro REPLICON, l’insulino resistenza stimola la replicazione di HCV.

- Il virus HCV può interferire con i segnali mediati dall’insulina e questo può condizionare uno stato di resistenza all’interferone.

Per correggere la resistenza all’insulina si deve fare adeguata attività fisica. Oltre a ridurre l’assunzione di determinati cibi.

La dieta per l’epatopatico , che non ha steatosi ,non esiste. C’è la dieta per il soggetto

dismetabolico. Se non c’è steatosi si può anche assumete una modica quantità di alcool (un bicchiere di vino a pasto) .

Conclusioni :

-LA SINDROME METABOLICA E L’INFEZIONE DA HCV SONO MALATTIE CRONICHE AD ALTA PREVALENZA ED ALTO IMPATTO CLINICO NELLA POPOLAZIONE GENERALE.

-LA LORO ASSOCIAZIONE EPIDEMIOLOGICA NON PUO’ ESSERE SOLO CASUALE.

-L’INFEZIONE DA HCV GIOCA UN RUOLO MAGGIORE SIA NELLA NAFLD CHE NELLA CONDIZIONE D’INSULINO RESISTENZA

-LA PRESENZA DI HCV E SINDROME METABOLICA CONDIZIONA:

1) LA STORIA NATURALE DELLA EPATOPATIA

2) LA RISPOSTA ALLA TERAPIA ANTIVIRALE

La steatosi tende ad andare 1 caso su 3 verso la steatoepatite  steatoepatite può evolvere i fibrosi o cirrosi.

La cirrosi alcolica rapidamente evolutiva è rarissima in soggetto che non ha infezione da epatite c ! quindi c’è coofattorialità essenziale tra uso di alcool smisurato e virus da HVC.

Emocromatosi

EMOCROMATOSI ereditarie

Fisiologia del metabolismo del ferro:

Nell’adulto la normale riserva di ferro varia da 3 a 5 g in toto. Circa 0,2-2 mg di Fe vengono introdotti giornalmente con la dieta soprattutto con cibi carnei. La quantità

di ferro che introduciamo con la dieta è bilanciata con una serie di meccanismi di

perdita come l’esfoliazione di cute e mucose. Il ferro si accumula sotto forma di riserve nella popolazione eritroide all’interno del midollo osseo. Il ferro circola

soprattutto con le trasferrine. Lo 0.1 % del Fe è di transito in questo modo. La

trasferrina è anche un Sistema di smistamento a livello di tutte le sedi di consumo. L’accumulo di Fe avviene soprattutto nel fegato,nei muscoli e nel pancreas. In tali sedi un accumulo eccessivo di ferro produce danni. Il meccanismo regolatore del ferro è soggetto ad una complicata ed equilibrata serie di autoregolazioni e controlli di feedback.

Vie metaboliche della normale omeostasi del ferro :

- L’Enterocita è deputato alla assorbimento del ferro dalla dieta. Il fe (3+) ferrico viene ridotto a ferro bivalente( 2+) ferroso da una funzione di membrana dell’enterocita. Il fe2+ passa attraverso un trasportatore specifico DMT1. viene compartimentalizzato insieme alla ferritina. Poi dall’enterocita il fe deve uscire ed essere riversato nel circolo ematico attraverso una proteina di esporto della membrana basolaterale chiamata ferroportina insieme all’efestina. Nella circolazione sanguigna il ferro è legato alla transferrina e viene distribuito nei suoi siti di utilizzazione e accumulo.

-L’epatocita ha un recettore specifico la transferrina, la lega, internalizza il ferro e a questo punto viene immagazzinato, legato alla ferritina. L’epatocita ha un meccanismo molto fine di regolazione in funzione delle necessita di Fe a livello della popolazione eritroide.

- gli eritrociti vecchi, danneggiati , al termine della loro vita vengono fagocitati dai macrofagi e il Fe viene recuperato nel sangue ed esportato dalla ferroportina.

Il ricircolo del Fe è molto efficiente. Un aspetto regolatorio molto importante è esplicato dalle epicidina.

L’Epcidina è in grado di reprime il trasporto del ferro a livello intestinale. Importante elemento ormonale regolatore. Coordina il feedback per il controllo del ferro assorbito a livello intestinale.

Ci possono essere mutazioni genetiche che intervengono a vari livelli ,soprattutto riguardanti il gene HFE (gene umano dell’emocromatosi) , a livello del recettore della trasferrina, ed epcidina che determinano una diminuzione del rilascio di epcidina e un aumento dell’assorbimento intestinale di Fe, che portano all’emocromatosi. Sono mutazioni di tipo autosomico recessivo.

L’accumulo di fe a livello epatico si traduce in aumento di ferro circolante. La concentrazione di ferro che aumenta a livello epatico determina infiammazione ,

essa stessa è causa di riduzione di epcidina e quindi accumulo di Fe. Spesso questo succede nelle infiammazioni croniche . Un’altra causa di accumulo di ferro è un’aumentata eritropoiesi inefficace che inibisce l’epcidina e quindi c’è accumulo di Fe in condizioni di anemia. Infiammazione cronica ed anemia determinano un accumulo di ferro. Sia del Fe legato a transferrina che Fe libero (sideremia).

La emocromatosi ereditaria invece è causata sia da un deficit primario di epicidina, sia da resistenza all’epcidina dovuta ad alterazione del recettore dell’epcidina. Ad oggi sono noti quattro tipi di emocromatosi ereditaria, di cui tre a trasmissione autosomica recessiva ed una a trasmissione dominante. Chi ne è affetto possiede una mutazione in entrambe le copie del gene HFE, ereditate una da ciascun genitore (soggetto omozigote mutato). Chi invece ha ereditato il gene mutato da uno soltanto dei due genitori (soggetto eterozigote), è portatore sano della malattia, senza magari manifestarla (a meno che questo stato non si associ ad un'altra malattia in grado di aumentare l'assorbimento del ferro, tale da richiedere terapia specifica). Il gene responsabile della malattia, detto HFE, identificato nel1996 negli Stati Uniti, è stato localizzato sul braccio corto del cromosoma6, in prossimità del locus del gene HLA- A3, e codifica per una proteina fondamentale nella regolazione dell'assorbimento del ferro.

La forma più comune, specialmente nel Nord Europa (emocromatosi tipo 1), è appunto associata a mutazioni del gene HFE (High Fe). Dopo l’identificazione del gene HFE, si notò che non tutti i casi di emocromatosierano causati dalla mutazione a carico del gene HFE. Questi casi vengono oggi genericamente chiamati emocromatosi non- HFE. Questi tipi di emocromatosi, più rare, sono diffuse in tutto il mondo ma in particolar modo nelle aree del Sud Europa e in Asia. Sono state caratterizzate diverse mutazioni puntiformi che danno origine ad un prodotto proteico anomalo, che non è più in grado di interagire con il recettore della transferrina.

Le mutazioni più frequenti sono la sostituzione di una cisteina con una tirosina in posizione 282 (C282Y), identificata in più del 90% dei pazienti, la sostituzione di una istidina con l’acido aspartico in posizione 63 (H63D) ed, infine, la sostituzione della serina con una cisteina in posizione 65 (S65C).

È importante ricordare i meccanismi fisiopatologici che stanno alla base dell’accumulo per risalire alle problematiche che si possono identificare con un semplice esame del sangue. È importante fare diagnosi precoce perché può far prendere provvedimenti terapeutici che possono evitare l’aggravarsi della malattia.

Quella Autosomica recessiva ,associata al gene HFE (tipo1), è la principale forma di emocromatosi ereditaria . Poi ci sono le forme giovanili : tipo 2A (mutazione di epcidina) ; tipo 2B (mutazione di emojuvelina). Poi ci possono essere mutazioni del recettore della transferrina TFR2 (tipo 3) e mutazioni del gene della ferroportina (tipo 4).

È facile che l’emocromatosi, in forma blanda, si sviluppi più nel maschio . La donna ha perdita di ferro fisiologica con il ciclo mestruale.

Ci sono forme più gravi neonatali che colpiscono la funzione recettoriale che sono

incompatibili con la vita.

Diagnosi:

Ritroviamo un accumulo di Fe nel sangue. Sia legato che libero. Normalmente c’è un rapporto tra Fe e saturazione di transferrina. Dall’indice di saturazione della transferrina e dalla quantità di ferro stesso noi capiamo se ci potrebbe essere patologia da accumulo di ferro. Normalmente il rapporto tra sideremia

(concentrazione del ferro nel sangue) e transferrina è circa del 30%. Per valori superiori al 50% (sospetto sovraccarico di ferro) o inferiori al 15% (sospetta carenza

di ferro) si ricorre ad approfondimenti diagnostici.

L’ emocromatosi è una malattia spesso sottostimata per diverse ragioni

- Le manifestazioni cliniche rilevanti compaiono maschi/femmine 5:1)

tardivamente (V-VI decade,

I sintomi iniziali sono aspecifici (astenia, malessere, dolori articolari)

- La malattia e gli esami necessari per la diagnosi sono poco conosciuti

- E’ spesso confusa con l’epatopatia alcoolica

Epidemiologia: è una Malattia molto diffusa

Prevalenza:

2 - 5 malati (omozigoti) su 1000 individui

9 - 15 portatori (eterozigoti) su 100 individui

in Italia:

20.000 - 50.000 malati su 10 milioni

900.000 - 1.500.000 portatori su 10 milioni

- Elevata morbilità (se non diagnosticata precocemente)

-Potenzialmente mortale (in genere per epatocarcinoma o scompenso cardiaco)

- Potenzialmente prevenibile

-Penetranza: circa il 50%

A livello parenchimale i principali fattori eziopatologici di rischio per danno epatico e quindi cirrosi ed epatocarcinoma sono 3 :

-HCV

-Steatosi

-emocromatosi

Patogenesi: Alterazione del gene che codifica la sintesi della proteina HFE.

La regolazione automatica dell’assorbimento intestinale del Fe è Alterata. Gli enterociti dei villi intestinali, in particolare a livello duodenale, assorbono una quantità maggiore di Fe rispetto alle necessità dell’organismo. E’alterato il meccanismo di sensor dei depositi di Fe dell’organismo (ferritina). Principale ormone che regola questo è l’epcidina.

Le malattie da accumulo di ferro sono:

-Emocromatosi ereditaria

-Anemie emolitiche croniche

-Anemia aplastica, sindrome mielodisplastica

-Anemie con eritropoiesi inefficace

-Epatopatie croniche

-Porfiria cutanea tarda

-ipotransferrinemia, aceruloplasminemia

-Terapia marziale inappropriata

-Sindrome X (insulino-resistenza?)

Organi bersaglio : Il ferro si accumula in fegato, pancreas e cuore. Quindi avremo :

-diabete mellito

-cardiomiopatia restrittiva , scompenso cardiaco

-insufficienza epatica perché c’è cirrosi

-Il ferro si accumula anche altrove: nelle varie ghiandole e avremo una serie di manifestazioni che compaiono nella patologia conclamata : amenorrea, artropatie, aumentata suscettibilità alle infezioni, ipogonadismo,;

-Fe come fattore pro-aterogeno:

perossidazione delle LDL

-Accumulo cutaneo : tipico colore bronzino della cute. colore Bronzo-bluastro.

test biochimici:

-transferrina

-rapporto tra Fe e transferrina (mg/dl) indice di saturazione della transferrina :

12)

se > 70% c’è emocromatosi

13)

se tra 45% e 70 % c’è rischio di una iniziale tendenza alla saturazione; bisogna approfondire le indagini.

-la ferritina non ha granchè valore perché è indotta anche da infiammazione cronica e/o neoplasia, si può avere un aumento della ferritinemia fino a 800-1000microg/L senza essere in condizioni di emocromatosi.

Se tutti i potenziali trasportatori di ferro nel sangue sono saturati, possiamo sospettare accumulo di Fe.

Se la ferritina sierica è > di 1000 microg/L e la funzionalità epatica è alterata allora bisogna procedere con la biopsia epatica: valutiamo la concentrazione di Fe nel tessuto epatico. La biopsia del fegato ad occhio nudo informa se c’è fibrosi o cirrosi; misurare il peso a secco del Fe, tecnica complessa, e valutare il rapporto tra Fe- elemento e tessuto a secco. Però è una tecnica invasiva allora usiamo TaC e risonanza magnetica ; esiste uno strumento che si chiama “squid” che misura il diverso contenuto di Fe e permette di fare valutazione biochimica quando le tecniche classiche di colorazione non ci permettono di valutare adeguatamente il tessuto.

Vetrini : Biopsia del fegato colorato con ematossilina-eosina, si osserva danno epatico iniziale, piccolo accumulo nello spazio portale, negli epatociti il rapp nucleo / citoplasma è variabile,nel citoplasma osserviamo qualche goccia di grasso. Granuli bluastri indicano accumulo di Fe nello spazio periportale. primo stadio della emocromatosi.

Man mano che si va avanti con gli anni, gli accumuli aumentano, la distribuzione dei granuli è sempre maggiore: gradiente di accumulo maggiore. Diverso atteggiamento funzionale degli epatociti nella loro maturazione: dallo spazio periportale verso la vena centrale. c’è gradiente tra epatociti periportali e perivenulari: quando il gradiente sparisce vuol dire che il Fe si è accumulato e l’epatocita se lo porta dietro per tutta la sua vita. Accumulo cosi importante che va ad occupare il dotto biliare.

Pazienti sintomatici hanno spesso già diabete, cirrosi epatica, cardiopatie. Il paziente asintomatico hanno accumuli di granuli minore.facciamo diagnosi facendo biopsia epatica. Un soggetto che ha alterazioni della saturazione della transferrina possiamo fare test genetici per vedere se ha predisposizione. Se troviamo questa , o anche se non ci sono le mutazioni note, conviene fare biopsia epatica se c’è saturazione della transferrina sopra al 70%. I soggetti che hanno epatomegalia si sospetta ancora di più che ci possa essere accumulo. Si effettuano i vari test di screening nella popolazione : saturazione della transferrina , test genetici, biopsia. La TAC e la risonanza non sono molto sensibili, esse vengono fatte per controlli nei pazienti sottoposti a trattamento.

Terapia: rimozione dell’eccesso di Fe. Si fa salasso se non c’è anemia. Ci sono terapie più complesse con chelanti del ferro e hanno sempre una certa tossicità. La dieta non influisce. Evitare gli alcolici poiché, nei pazienti affetti da emocromatosi ereditaria ,aumenta il rischio di cirrosi di 10 volte. La vitamina C aumenta l’assorbimento del Fe. Il thè è un chelante del ferro.

Malassorbimento : celiachia

Manifestazione principale del malassorbimento è la diarrea cronica. Escludere prima tutta una serie di cose. C’è sangue o non c’è sangue nelle feci ? bisogna fare esami di tipo endoscopico. Se non c’è sangue e c’è perdita di peso evidente e anche steatosi si sospetta malassorbimento.

La funzione di Assorbimento del nostro intestino è in funzione dell’integrità dei villi intestinali, della mucosa, delle ghiandole. Malassorbimento può essere dovuto a malattie batteriche e parassitarie, sprue tropicale, celiachia.

Celiachia: La malattia celiaca è una intolleranza permanente alle gliadine del grano e alle proteine analoghe solubili in alcool di segale ed orzo. Essa è caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni cliniche e/o da enteropatia, dovuta ad abnorme risposta (immune) alle proteine non tollerate.

Progressiva atrofia dei villi intestinali. Si fa gastroscopia della parte più distale del duodeno e si guarda il rivestimento intestinale: i villi appaiono grossolani. I villi diventano assenti. La malattia celiaca è una sindrome immunologica che determina infiammazione; si manifesta con sfumature di sintomi reumatologici che sono :

presenza di alterazioni funzionali dell’intestino, segni lievi di malassorbimento, riduzioni di peso corporeo. Risposta autoimmune scatenata dalla presentazione a livello della mucosa degli antigeni delle proteine del glutine: Gliadina è la parte più immunoreattiva, si combina con la transglutamminasi per essere presentato agli autoanticorpi. È facile fare diagnosi nel momento dello svezzamento: viene introdotto il frumento,il neonato non cresce più, non aumenta il peso. Stop della crescita. Ci sarà malassorbimento. Facciamo gli esami del sangue per rilevare gli anticorpi antigliadina.

Epidemiologia : malattia frequente. L’ 1% della popolazione risulta affetto. Importante fare diagnosi e cura adeguata. Prima della perdita del peso possiamo osservare alterazione ungueale: Dita a bacchetta di tamburo indicano o anemia o malassorbimento. Segno molto importante dal punto di vista clinico.

Test degli autoanticorpi e anti transglutaminasi. Quando c’è sospetto si cercano gli anticorpi antigliadina. La diagnosi si può fare anche con test anticorpo anti- endomisio. Se ci sono tutti gli anticorpi la malattia è quasi certa. Fare la biopsia per avere la certezza di malattia. Se c’è autoreazione alla gliadina, togliamo il glutine della dieta.

Terapia: togliere dalla dieta il glutine , perchè l’infiammazione cronica che ne deriva è pericolosa, la continua stimolazione del sistema immunitario è una condizione che predispone ai linfomi. Togliere alcune farine. Gran parte delle patologie da intestino irritabile migliorano se si toglie il glutine. Si digerisce meglio, porta beneficio anche alle persone non affette da celiachia. Il glutine non si trova nel riso, miglio, sedano, mais, nei legumi.

Insufficienza epatica acuta e ascite

Generalmente si dice fulminate un’epatite acuta che colpisce un fegato apparentemente senza problemi, (apparentemente perché spesso l’epatopatia può decorrere per molti anni totalmente asintomatica, per esempio anche la cirrosi con un riserva epatica molto ridotta può decorrere senza che la persona abbia alcun segno o sintomo e se non ha occasione di fare esami di sangue non si accorge di nulla), si tratta di una insufficienza funzionale epatica che consegue ad una patologia che non è una sepsi né una CID che sono due condizioni di patologie multiorgano, che colpiscono anche il fegato ma non solo. ( multiorgan failure:

condizione in cui per motivi di malattia grave, sistemica, c’è una insufficienza multiorgano e anche il fegato è colpito in questo tipo di sindromi in particolare in caso di sepsi o CID.)

Quindi si intende per insufficienza epatica originariamente causata dal fegato una insufficienza acuta eccetto le insufficienze che accompagnano una multiorgan failure.

Poi vedremo come in realtà una insufficienza epatica acuta sia essa stessa una potenziale causa di innesco della multiorgan failure. Negli adulti la insufficienza acuta del fegato si associa in grandissima percentuale a encefalopatia, cioè con una compromissione più o meno grave fino al coma delle funzioni cerebrali, questa è più difficile da riconoscere nei bambini molto piccoli per ovvie ragioni.

Secondo la definizione recentemente assunta dagli esperti le condizioni più importanti per definire una insufficienza epatica terminale sono la coagulopatia che comincia ad essere definita quando l’indice di coagulazione supera l’ 1,5; e l’encefalopatia quando questa interviene all’interno di almeno 24 settimane dall’esordio della patologia.

Ci sono tre condizioni di insufficienza epatica fulminate definite relativamente al

tempo ( sono comunque definizioni molto aleatorie perché legate solo a questioni di

misura del tempo di decorso dei sintomi)

della

coagulazione dovuti alla disfunzione epatica a meno di tre giorni dall’inizio della malattia, tipica di alcuni avvelenamenti compreso quello da farmaci per scopi suicidi

Insufficienza

epatica

iperacuta:

definita

dalla

comparsa

di

problemi

ad esempio il paracetamolo che è un tipico esempio di farmaco che in dosi piccole è

assolutamente tollerato dal fegato, ( tanto è vero che si usa nella terapia dell’epatite

cronica virale la tachipirina ber bilanciare gli effetti collaterali dell’interferone) se invece si passa a dosaggi molto superiori a quelli terapeutici il farmaco diventa tossico; classico esempio di tossicità dose dipendente, mentre in altri farmaci ( la gran parte) non c’è la dose dipendenza ma una sorta di idiosincrasia di tipo personale per motivi genetici di disturbi funzionali legati magari a qualche difetto anche molto piccolo del metabolismo di quel particolare farmaco in quel particolare soggetto questo darà una insufficienza acuta che può avvenire anche a piccoli dosaggi. L’ittero inizia generalmente più tardivamente rispetto ai sintomi dell’intossicazione acuta e l’encefalopatia può anche anticiparlo, questo perché è necessario un certo tempo per avere la disfunzione al livello del canalicolo biliare che determina l’ittero. Generalmente il primo segno è la salita della transaminasi che può essere molto vertiginosa; e il livello delle transaminasi è in qualche modo proporzionale alla entità del danno epatico ( anche se non c’è una linearità assoluta),

è importante la variazione Δ nel tempo della salita: se la salita è molto rapida si deve temere che ci sia una insufficienza epatica acuta. L’ittero compare qualche tempo dopo, il picco è più tardivo rispetto a quello delle transaminasi.

Insufficenza epatica acuta) interviene più tardivamente della iperacuta, definita dalla comparsa di coagulopatia tra i 10 e i 30 giorni dall’esordio della disfunzione.

Insufficienza epatica subacuta: definita come coagulopatia dovuta a insufficienza epatica acuta con sintomi che compaiono dopo 30 giorni dall’esordio del danno. Si osserva nel morbo di Wilson, e patologie autoimmuni del fegato.

paradossalmente le situazioni più gravi sono quelle subacute ( domanda all’esame per distingue chi ha studiato bene: è più facile che un soggetto recuperi più quando

ha, a parità di gravità e sintomi, una insufficienza acuta o subacuta? La subacuta perché mentre nella iperacuta si può agire subito perché i segni compaiono tra i tre

e i sei giorni, e quindi eliminando repentinamente la causa della disfunzione si può

sperare di recuperare la funzione epatica; al contrario nella subacuta i sintomi compaiono dopo più di un mese il danno è stato più lungo e prolungato, inoltre in quest’ultimo caso possiamo escludere la causa da avvelenamento o da farmaci (che

è tipica della iperacuta) e quindi diventa anche più difficile individuare l’eziologia. Infatti statisticamente ai fini della sopravvivenza è più pericolosa la subacuta.

I meccanismi del danno epatico sono dovuti, almeno per quanto riguarda al tossicità diretta, a:

una distruzione o danneggiamento importante della fine struttura delle fibrille actiniche che sono deputate alla funzione secretorie e metaboliche cruciali della funzione epatocitaria a livello di membrana, fino alla morte cellulare

l’alterazione di questi filamenti porta tra l’atro alla distruzione canalicolare, perché questa è una funzione micromotoria

poi ci sono delle tossicità dirette a livello delle funzioni metaboliche: per esempio l’interazione con il citocromo P450 che uno dei più importanti nel metabolismo dei farmaci,

altri problemi sono nell’indurre (a livello dei meccanismi di autodistruzione) una più rapida morte cellulare e quindi, meccanismi proapoptotico

infine interventi tossici sulla funzione respiratoria cellulare che è il danno mitocondriale.

Questi sono i punti cruciali in cui può verificarsi danno epatico, oltre che il tipico danno immunomediato da identificazione di target non self dovuti alla presenza di antigeni estranei: la risposta immune tende ad eliminare quelle cellule che contengono l’antigene esterno e il rischio è che in una operazione immunologica molto efficiente ci sia una epatotectomia biologica perché venendo eliminate tutte le cellule infette se tutte le cellule infette corrispondono alla quasi totalità delle cellule del fegato c’è un momento in cui non c’è funzione epatica e questo ovviamente è molto rischioso: il fegato potrebbe anche rigenerare ma il tempo troppo lungo e non possiamo lasciare l’individuo con questa situazione (considerando che non c’è una “dialisi epatica”, anche se si è pensato di costruire dei sistemi di filtro che mimino alcune funzioni epatiche ma il fegato è più complesso del rene e non esiste ad oggi ancora la possibilità di sopperire anche per un breve periodo con filtri esterni, si potrebbe pensare anche se molto complesso un trapianto temporaneo per dare il tempo necessario alla completa restitutio ad integrum del tessuto epatico del ricevente).

Prevalenza di alcune principali eziologie dell’epatite fulminante:

L’intossicazione da paracetamolo è piuttosto frequente, e una forma tipica di intossicazione da tentativo di suicidio. Le epatiti virali ricoprono comunque una buona fetta , la più frequente è l’epatite B segue e l’epatite A e l’epatite C che quasi non esiste: infatti è una malattia che da un danno epatico molto più blando di quello da epatite B ed A

Ci sono poi altre patologie farmacologiche, e poi una fetta enorme di casi di epatiti fulminati in cui non si fa diagnosi; al contrario se facciamo un confronto con le eziologie di epatite acuta scopriamo che i casi in cui non si arriva alla diagnosi sono molto pochi, sotto il 5%, questo ci fa capire che esistono dei danni (piuttosto rari) che presuppongono un particolare assetto genetico dell’ospite e uno specifico agente eziologico, se si verifica questa combinazione ( predisposizione genetica- agente eziologico) che è rara, la situazione diventa molto pericolosa.

Il concetto è che esiste una serie di epatiti di varia natura che rendono conto di quanto il fegato sia sensibile al danno tossico, una cosa certa è che anche una assunzione non esagerata di una piccola quantità di tossico l’alcol per esempio causa un aumento delle transaminasi sieriche, che può essere più o meno elevato a seconda della suscettibilità personale del soggetto; un modo per valutare tale suscettibilità è quello di fare le transaminasi prima e dopo l’assunzione di una certa quantità di alcol, e fare poi il Δ tra le due misurazioni: ci sono soggetti che anche assumendo dosi piccole di alcol hanno un notevole aumento delle transaminasi e altri invece con le transaminasi normali o poco aumentate.

Oltre al danno tossico le altre cause di danno epatico acuto sono:

- agenti infettivi: quindi tutti i virus epatitici, gli altri agenti infettivi (come Epstein- Barr virus, cytomegalovirus)

- epatite non A-G: ragioni non chiare ma per aspetti istologici e biochimici simili a epatiti virali, quindi causate da qualche virus che ci sfugge (cioè manca il marcatore virale), sono legate a situazioni di particolare rischio, spesso si associano a anemia aplastica perché probabilmente c’è qualche virus che colpisce anche il midollo. Poiché la clinica di un’epatite fulminante ad eziologia virale è dovuta essenzialmente e ad una efficientissima risposta immunitaria che tende ad eliminare tutte le cellule infette se si isola durante l’epatite fulminate un virus questo è il meno probabile agente eziologico dell’epatite

perché in quel momento il SI è estremante attivato contro il virus che ha causato l’epatite e che quindi sarà difficilissimo trovare.

- Farmaci epatotossici: parlando della tossicità da farmaci bisogna tener conto di alcuni fattori di rischio che sono

Età: che in realtà è un fattore di rischio in qualsiasi malattia

Sesso: la donna sarebbe più suscettibile dell’uomo, questo dato probabilmente è falsato dall’epidemiologia perché in alcune tossicità acute per tentativi di suicido per qualche ragione la donna sceglie dei tipi di tentativi diversi dall’uomo e quindi il dato è alterato dall’epidemiologia più che i meccanismi biologici.

Obesità, malnutrizione, gravidanza. La gravidanza è un fattore di rischio per epatite fulminate in caso di epatite E per ragioni non meglio precisate, probabilmente c’è un ruolo del particolare assetto ormonale in gravidanza che potrebbe favorire l’attecchimento del virus.

l’interazione

dei

farmaci

è

fulminate, possiamo avere:

un

elemento

di

ulteriore

rischio

di

epatite

- Reazioni da farmaci idiosincrasiche: soggetti che hanno un sistema immunitario particolarmente reattivo possono essere più predisposti ad avere delle reazioni da farmaci

- Reazione da farmaci dose-dipendente: ad esempio acetaminofene, amiodarone, per quest’ultimo la distanza tra dose terapeutica e dose tossica è molto più vicina

L’epatotossicità da farmaco è una situazione rara, anche se oggi è in crescita perché c’è un aumento dell’uso dei farmaci, specie nell’anziano(domanda: è più grave l’epatite da farmaco o da virus? Sicuramente quella da virus perché non si è mai sicuri di aver eliminato completamente il virus; dopo la risposta immunitaria e la terapia non si è certi di avere eliminato la noxa, nell’epatite acuta da farmaco si toglie il farmaco e si è tolta la noxa, non c’è continuità di danno)

Cause metaboliche: oltre alle forme genetiche nel neonato,( che sono dovute spesso a difetti genetici non compatibili con la sopravvivenza) esiste tutta una serie di intolleranze chiamate tali quando c’è un difetto metabolico (ad es.

nel metabolismo del fruttosio, galattosio etc). Esempi: la forma neonatale dell’emocromatosi può essere manifestata da una insufficienza epatica acuta, la malattia di Wilson che può comparire in età più avanzata dell’infanzia.

Cause minori:

circolatorie: difetti cardiaci, sepsi ,shock, lesioni ostruttive dell’aorta

oncologiche: molto importante ricordare (anche per l’adulto) che possono esserci delle epatiti acute da esordio neoplasico soprattutto nelle malattie linfoproliferative: ci possono essere degli esordi di epatite acuta, che sono legati ad esempio a leucemie non ancora sintomatiche quindi attenzione a non perdere questa opportunità di diagnosi in giorni che possono essere fondamentali per iniziare una terapia risolutiva

idiopatiche: rientrano nella diagnosi del “non so perché”

Ci sono eventi di epatiti acute che seguono a una storia clinica ben definita:

- immunosoppressione: dovuta a terapie con policortisonici, o chemioterapie, queste immunosoppressioni possono determinare la riattivazione della replicazione virale di infezioni latenti ad esempio da virus dell’epatite B che rimane occulto nel fegato anche in un soggetto guarito, ma esistono anche altri virus ancora non conosciuti che probabilmente si compartano in questo modo; perché ci sono delle epatiti acute che a volte diventano anche gravi ed esplodono alla sospensione del trattamento immunosoppressivo, questa correlazione temporale tra immunosoppressione e sospensione, fa pensare che ci sia stato un effetto immunomediato.

- tossicità dirette delle terapie immunosoppressive: ad esempio in soggetti con steatosi, in cui il cortisone può dare un danno diretto con distruzione degli epatociti, danno che compare direttamente alla somministrazione del farmaco

Esistono dei paramenti che ci possono aiutare nella diagnosi: il valore delle transaminasi, ma soprattutto il rapporto tra le transaminasi di tipo piruvico e l’ossalacetica: normalmente l’ALT è più elevata dell’AST durante l’epatite acuta di tipo virale, questo rapporto tende a invertirsi completamente quando il danno è di tipo tossico per il diverso contenuto dei due enzimi nei distretti anatomici del fegato che sono più coinvolti nell’una o nell’atra situazione ( a livello centro lobulare vicino alla venula gli epatociti che sono anche i più vecchi e tendono ad avere funzioni diverse

hanno un contenuto di enzimi deverso dagli epatociti periportali che sono deputati

ad altre attività). Quindi il rapporto ALT/AST è importante per capire a cosa è dovuto

il danno epatico acuto, ma soprattutto per quello cronico

Danno tossico il rapporto ALT/AST diminuisce

Danno virale il rapporto ALT/AST aumenta

A livello istologico ( domanda: una biopsia in epatite acuta è possibile? Certo, basta

che non sia una epatite fulminate cioè se il tempo di coagulazione è sotto qui

parametri che fanno fare diagnosi di epatite fulminante) la biopsia si esegue attraverso un cateterismo della vena succlavia per entrare nella sovraepatica, questo prelievo può essere utile nel caso si abbiano dei dubbi: ad esempio abbiamo un caso

di insufficienza epatica acuta, si sono fatti tutti gli esami, non si è fatta diagnosi,

sembrerebbe un’epatite virale, non è dimostrata una eziologia tossica perchè il paziente non ha assunto farmaci, a quel punto , il fegato magari è molto ingrandito,

sospettiamo quindi una infiltrato di linfociti, per verificare facciamo la biopsia, se rileviamo le cellule linfocitarie nel campione la diagnosi è confermata e si procede alla terapia; questo è un esempio di come può essere utile l’istologia anche nel caso

di epatite acuta

Quando il danno epatico è molto grave abbiamo il rischio della multiorgan failure, questo vuol dire che viene coinvolta via via la funzione di altri organi; il meccanismo principale innescato dall’insufficienza epatica, che porta alla multiorgan failure, è legato all’impatto dell’insufficienza epatica sul sistema vascolare, cioè la vasodilatazione e quindi la vasodilatazione innesca a livello sistemico ei meccanismi

di sconvolgimento funzionale dei vari apparati, e le modalità o di compensazione dei

vari organi coinvolti porta paradossalmente, oltre certi limiti, a peggiorare la situazione; il rene ad esempio reagisce in modo paradosso perché vasocostringe l’arteria renale per meccanismo compensatorio, il rene inizia ad essere ipoperfuso e a funzionare meno proprio quando dovrebbe funzionare di più.

Quando scatta la multiorgan failure, è necessario un intervento terapeutico intensivo molto potente e si ha quindi il ricovero in unità intensiva.

I principali approcci diagnostici:

andare a verificare quanto prima, ed eventualmente rimuovere, la causa di danno; questo vale soprattutto nel caso della tossicità da farmaci: cercare

quanto prima di capire se il paziente assume qualche farmaco che ha causato il danno e ovviamente toglierlo.

Ottimizzare le condizioni per una rigenerazione epatica quindi favorire il più rapido possibile recupero della funzione epatica,

anticipare e prevenire le complicazioni

migliorare la funzione degli organi che eventualmente sono colpiti dalla multiorgan failure

identificare il soggetto miglior candidato al trapianto; cosa non semplice perché il candidato ideale al trapianto è colui che non ha una malattia cronica

ma attenzione: se ce la fa a superare quella fase di insufficienza acuta poi può avere anche una totale restitutio ad integrum del suo organo e non ha bisogno

di trapianto. Quindi si deve evitare di fare un trapianto ad un paziente che

sarebbe guarito anche senza perché lo si sottopone inutilmente all’intervento

e si spreca un organo. Ci sono quindi molti test che vengono fatti per

individuare i pazienti candidati al trapianto, è chiaro che la batteria di indagini

che viene fatta è enorme, molti di questi test che servono ad escludere una eziologia virale non sono di tipo molecolare ma di tipo immunologico e di ricerca IgM perché si va alla ricerca della reattività del sistema immune. Poi ci sono le indagini che servono a capire se il soggetto ha dei difetti genetici del metabolismo ( per es. difetti del metabolismo del rame) o se ha sistema immune iperattivo con autoimmunità manifesta, facciamo eventualmente il dosaggio di alcuni farmaci nel sangue per verificar se c’è stato un avvelenamento da farmaco, e test per escludere che l’insufficienza sia causata da patologie di altro organo.

escludere anche una epatopatie preesistente non nota (magari sfuggita ad un epatologo non esperto) si può verificare anche con un’ecografia che consente

di capire se l’organo aveva anche dei danni precedenti.

domanda logica all’esame: quando uno ha l’epatite acuta cosa si chiede all’ecografista, cosa voglio sapere? Le domande da fare all’ecografista sono: il volume è normale? C’è accumulo un di grasso? La lucentezza agli echi è normale o fa sospettare accumuli di grasso? Come sono i margini? C’è un’ ipertrofia lobo caudato ( che tipicamente insieme ai margini ondulati rivela una cirrosi)? E poi com’è la

milza? Che diametro ha la porta? la porta è pervia?(potrebbe esserci una trombosi della porta che ha creato una insufficienza in un fegato già cirrotico)

A

questo punto dobbiamo capire come determinare se il paziente diventa candidato

al

trapianto o no; ci sono della candidature che vengono subito: quando si ha

l’avvelenamento da funghi, come l’Amanita phalloides che ha quantità enormi di veleno, in questo caso non ci sono dubbi quando arriva in pronto soccorso un paziente che ha transaminasi altissime, i sintomi tipici dell’avvelenamento ( vomito etc.) dalla storia emerge che ha mangiato funghi, a quel punto si attiva il centro trapianti ( se il soggetto è nell’età giusta).

In altre situazioni ( al di la di una evidenza di avvelenamento da tossico che fa passare il paziente al primo posto nella lista d’attesa al trapianto) in cui non è cosi scontato che il paziente necessiti effettivamente di trapianto si fa quindi un monitoraggio; l’elemento prognostico più importante per capire come procede l’insufficienza epatica terminale che supera il punto di non ritorno è l’edema cerebrale, sempre legato al discorso della vasodilatazione detto prima. La vasodilatazione determina anche un edema nel cervello che a sua volta rallentando il flusso, cambia le funzioni biochimiche della membrana emato-encefalica, favorisce il passaggio di sostanze che normalmente non attraversano la barriera e contribuisce così all’edema stesso. Quindi un primo punto di monitoraggio è l’edema cerebrale che si misura con la pressione intracranica. Altro punto che però può essere di non ritorno anche per il trapianto è la sepsi; la setticemia molto spesso è una situazione

di non trapianto, capite bene che il punto critico di scelta se fare o meno il trapianto

è molto vago.

La sopravvivenza dopo il trapianto è molto buona nella gran parte dei soggetti in particolare nel caso di epatite acuta fulminate, perché riguarda soggetti che dopo il trapianto hanno perso la causa di danno che quindi non si perpetua; invece in coloro che vengono trapiantati di fegato per una malattia cronica molto spesso non si guarisce la malattia, permane la causa di danno e infatti la linea di sopravvivenza va via calando negli anni. Solo nel primo anno è leggermente migliore la sopravvivenza dei trapiantati per malattie coniche perchè c’è un timing di intervento più selezionato, lungo e dettagliato rispetto a quello fatto in chi ha una insufficienza acuta.

Dal punto di vista pratico bisogna scegliere dei criteri di eleggibilità, e si deve essere

il più possibile precisi:

la scelta è basata nel cronico ( il paziente acuto passa subito al primo posto) oggi sull’indice MELD ( modello di valutazione della fase terminale della mattia del fegato) è un algoritmo creato con studi di bioinformatica che moltiplica un numero derivato dallo studio statistico per tre valori importanti:

valore della bilirubina che è indice della funzione epatica

valore dell’ INR indice della funzione coagulativa

valore della creatinina

questi elementi moltiplicati tra loro danno uno score che serve per classificare le persone in lista, tutto sembra buono, ma sappiamo che questi valori si possono modificare; per esempio il valore di creatinina cambia a seconda del trattamento fatto col diuretico, anche l’indice di coagulazione da un laboratorio all’atro può cambiare: c’è quindi la possibilità di taroccare il dato.

Incidenza e prognosi L’insufficienza epatica acuta non è cosi frequente, 1-6 casi per milione di abitanti. Oggi nella condizione post-trapianto la mortalità passa al 30% dall’80% del pre- trapianto.

L’encefalopatia L’encefalopatia epatica, non è una complicazione della (sola) cirrosi perchè compare anche in soggetti che non hanno la cirrosi che però sono in condizioni di insufficienza epatica acuta, peraltro non compare in tutti i soggetti con insufficienza epatica acuta.

l’encefalopatia è definita dalla presenza di una serie di sintomi neuropsicologici, che si ritrovano nel paziente con insufficienza epatica sia acuta che cronica, è legata alle alterazioni della funzione cerebrale perché si verifica? Per l’aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica conseguente alla vasodilatazione (che esiste perifericamente nel cirrotico e compare nell’insufficienza epatica acuta). La patogenesi è soprattutto legate al passaggio di sostanze neurotossiche in elevata quantità dovuta a questo meccanismo di alterazione della permeabilità. Si tratta soprattutto di ammonio, manganese, mercaptani, fenoli, acidi grassi, etc.

La vera causa che scatena l’encefalopatia non è ancora accertata, anni fa si riteneva che fosse l’ammonio, ma non lo è, può però essere sicuramente un indice indiretto perché se passa più ammonio vuol dire che la barriera ematoencefalica è alterata, in questo senso si usa l’ammoniemia come fattore diagnostico.

Quindi questi neurotossici sono la causa del disturbo funzionale, la terapia consiste nel somministrare degli amminoacidi selezionati durante la permanenza in unità intensiva per modificare l’assetto amminoacidico e quindi tentare di modificare i neurotossici, sono approcci molto blandi come si può immaginare.

L’encefalopatia nel soggetto che ha una insufficienza cornica può essere spontanea o recidivante; si definisce spontanea quando non troviamo la causa che l’ha precipitata. Le cause precipitanti possono essere molte:

aumento dell’ammoniemia, eccessiva introduzione proteica

emorragia gastrointestinale: che costituisce un accumulo di proteine nel tratto gastrointestinale,

uso di farmaci psicoattivi che può essere causa di peggioramento

eccesso di diuretici che fa aumentare l’azotemia e sostanza psicoattive

infezioni

disidratazione in conseguenza a cattiva gestione della diuresi

disturbi elettrolitici

insufficienza

shunt tra vena porta e vene sopraepatiche la TIPS che è importante ripristinare alcuni meccanismi che sono alla base della patologia della stasi venosa però amplificano il salto funzionale epatico per cui i fegato perde ulteriormente potenzialità funzionale perché il sangue praticamente lo salta; salta tutta la funzione metabolica epatica delle sostanze che arrivano dall’intestino, quindi ogni sostanza, in particolare i metaboliti della degradazione proteica, non passano immediatamente al fegato ma solo in seconda battuta attraverso l’arteria epatica dopo aver fatto il circolo sistemico, passando inevitabilmente dalla barriera ematoencefalica che se non è perfettamente funzionale e ha una alterazione della permeabilità, lascia

passare questi metaboliti e può precipitare una encefalopatia. Per questa ragione non si deve proporre la TIPS a chi rischia una encefalopatia.

I disturbi cognitivi caratteristici dell’ encefalopatia sono: calo dell’attenzione, alterazione della personalità. In un soggetto anziano distinguere se questi disturbi sono dovuti aterosclerosi cerebrale, o a demenza senile o a encefalopatia è molto difficile: la cosa importante che è sicuramente più tipica dell’encefalopatia epatica è l’alterazione del ritmo sonno-veglia, per questo si chiede ai familiari se il paziente di giorno è sonnolento e di notte agitato, questa situazione se sottovalutata è molto pericolosa: se il medico da anche un semplice sonnifero fa precipitare l’encefalopatia anche fino al coma.

Alto segno tipico è quello del tremore detto flapping tremor viene provocato facendo tendere le braccia in avanti al paziente e con una mano piegare le mani del paziente e poi lasciarla andare, il segno è positivo se il paziente riporta la mano nella posizione iniziale con scatti.

La ascite

Le ragioni per cui si forma la ascite nel paziente cirrotico sono secondarie alla resistenza che il filtro epatico fa sulla vena porta, quindi meccanismi indotti per via della ostruzione al flusso e che si ripercuotono sulla funzione cardiaca e sulla funzione renale.

Primo step è la vasodilatazione splancnica, a questo evento corrisponde una ipovolemia perché gran parte del sangue viene sequestrata a livello splancnico per una compartimentalizzazione anomala, e si ha quindi una riduzione del volume circolante, a questo succede una reazione compensatoria, i meccanismi sono essenzialmente tre:

- reazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone,

- risposta del sistema nervoso simpatico

- secrezione dell’ormone antidiuretico come logica risposta all’ipovolemia

tali meccanismi inducono una ritenzione di sodio e acqua per cercare di compensare l’ipovolemia, innescando così un circolo vizioso, con un aumento del problema a

livello della sequestrazione splancnica e quindi una trasudazione del liquido a livello peritoneale;

questa condizione presuppone anche dei cofattori che la favoriscono: per es. l’ipoalbuminemia, è chiaro la cirrosi epatica, la fibrosi, l’ostacolo al filtro correlano con la ipoproduzione del principale fattore prodotto dal fegato cioè l’albumina e si ha una ipoalbuminemia, cala la pressione colloido-osmotica del plasma e prevale la pressione idrostatia che tende a far fuoriuscire i liquidi.

Quindi a livello arterioso c’è una vasodilatazione che cresce, la volemia che diminuisce in modo proporzionale; a questo punto c’è una reazione parallela alla vasodilatazione dei sistemi di compensazione, si ha altrettanto una reazione vasocostrittrice a livello dell’arteria epatica e renale e anche un problema di sovraccarico per aumento di afflusso, a livello cardiaco.

La ascite si manifesta con una prima comparsa a cui poi sussegue una serie di episodi continui di scompenso, infatti la storia naturale di una cirrosi è caratterizzata da un primo scompenso ascitico, che è il momento in cui inizia la clinica della cirrosi, perchè prima la situazione clinica è molto frustra.

Dal primo scompenso ascitico la ascite può solo recidivare, e iniziano a comparire una serie di problemi che fanno definire tre importanti categorie di ascite: (1)ascite che risponde al trattamento diuretico, (2)ascite che non risponde al trattamento, difficile da trattare, e (3) ascite refrattaria al trattamento che generalmente precede la sindrome epato-renale

La ascite si manifesta con un addome globoso, si ha alla percussione un suono sordo in corrispondenza al liquido sottostante, la percussione è importante per fare la paracentesi ( pungere e aspirare il liquido)

Per valutare la funzione epatica in questa situazione si utilizzano tre parametri principali:

- albuminemia che da un indice della sintesi epatica

- coagulazione sia indice di sintesi epatica (per la sintesi dei fattori di coagulazione) sia indice di ostruzione portale per la sequestrazione delle piastrine secondaria al rallentamento del flusso a livello splancnico

- bilirubina che è un’altra delle funzioni del fegato

questi tre parametri servono a dirci quanto di riserva funzionale ha il fegato.

Poi si studia la funzione renale con il livello di azotemia, la creatinina, il rapporto tra azotemia e creatinina è il livello di sodio e potassio danno un’informazione sula funzione renale.

La pressione arteriosa e il battito cardiaco ci danno indicazioni su come l’emodinamica generale sia influenzata dalla ascite.

E poi c’è da fare la paracentesi; ogni volta che c’è uno scompenso ascitico è indicato e suggerito di fare una diagnosi precisa sul liquido ascitico perché non mai detto che non ci sia una ragione diversa dal semplice scompenso, potrebbe trattarsi di una ascite causata da altor fattore che si aggiunge e precipita lo scompenso e potrebbe essere anche una causa non legata a cirrosi (es. carcinosi peritoneale, timore dell’ovaio, delle altre patologie addominali)

La diagnosi sul liquido ottenuto con la paracentesi, ci fa fare diagnosi andando ad analizzare alcuni parametri:

contenuto in globuli bianchi della ascite è importante: tanto più aumenta tanto più dobbiamo pensare non ad una ascite da cirrosi ma da fenomeno infiammatorio o neoplastico

eventuale contenuto batterico, rilevabile facendo una coltura batterica

contenuto proteico: tanto più è alto tanto più sono presenti batteri o cellule infiammatorie nel liquido ascitico

contenuto dell’albumina

gli esami di secondo livello sono:

la quantità di glucosio

l’esame citologico

la ricerca di batteri ( per es. bacillo della tubercolosi)

Un esame molto semplice è l’osservazione, l’esame visivo, proprio come per le urine. Si valuta in questo modo (come per le urine) la limpidezza e il colore. Sempre quando si forma un trasudato in compartimenti dove non dovrebbe esserci accumulo di liquido, per escludere un fenomeno neoplastico o emorragico quel

liquido dovrebbe somigliare all’urina perché è essa stessa un trasudato; quindi quando si osserva un qualsiasi trasudato o essudato questo dovrebbe essere il più possibile simile alle urine.

Come interpretare i parametri sopra citati:

14)

mm 3

Il contenuto dei globuli bianchi è considerato normale fino a 250 per

15)

16)

la presenza di batteri ovviamente indica infezione batterica

il contenuto proteico oltre una certa scoglia è indice di presenza batterica

17) Il contenuto di albumina è importante per definire il gradiente, cioe il rapporto tra albumina nel liquido ascitico albumina nel sier: nel caso che sia più alta l’albumina nel siero rispetto alla scitica siamo in un classico scompenso da cirrosi; nel caso contrario vuol dire che c’è una produzione di albumina proprio in quel compartimento quindi che deve essere qualcosa come o una neoplasia che trasuda proteine o una crescita batterica

Primo punto del trattamento è la terapia diuretica e una riduzione del sodio nella dieta e la ascite deve scomparire.

L’importanza della dieta: è importante ma non così tanto come si credeva un tempo. Nelle linee guida che si sono succedute negli anni le dosi massime di sodio raccomandate sono via via aumentata a dimostrazione di come in realtà si è capito col tempo che la dieta iposodica non serve praticamente a nulla, perché ad eccezione di chi assume dosi esagerate di sodio, la funzione che andiamo ad alterare con al dieta è nulla perché la quantità di sodio assorbita e gestita dall’intestino. Di fatto la dieta per l’epatopatico non esiste.

Il trattamento diuretico serve a creare quella compensazione del fenomeno paradosso che si è creato (cioè l’aumento della ritenzione del sodio per via dell’aumento dell’aldosterone), i farmaci utilizzati agiscono sul tubulo distale come antagonisti dell’aldosterone, sono gli antialdosteronici, che sono anche da soli sufficienti a compensare un primo scompenso ascitico, ma solo fino a quando la filtrazione glomerulare è ancora funzionante, cioè quando ancora l’aumento dell’aldosterone è il solo meccanismo di compenso paradosso attivato dall’organismo, successivamente quando si ha la vasocostrizione dell’arteria renale e

si è ridotto il filtrato renale ( sotto i 60 ml/min) non basta più compensare con l’antialdosteronico, bisogna aggiungere un diuretico d’ansa , che fa secernere più liquido a livello dell’ansa di Henle (lasix).

Quindi l’equilibrio si ottiene cominciando con un antialdosteronico e aggiungendo poi un diuretico d’ansa. La terapia comunque va personalizzata

È chiaro che generalmente si inizia a trattare con l’antialdosteronico prima che compaia la ascite clinicamente, quando il radiografista osserva una piccola falda di liquido ascitico prima che ci siano manifestazioni cliniche, poi si inserisce il diuretico d’ansa (lasix) quando compare la clinica.

Gli effetti collaterali ( sono dovuti spesso a malgestione delle terapie) sono essenzialmente: la perdita di peso che deve essere controllata e graduata perché se aumentiamo violentemente la diuresi c’è una perdita di peso tale da causare dei fenomeni collaterali come scompensi della funzione renale. L’equilibrio giusto si ottiene quando non andiamo sotto il kilogrammo di perdita di peso. Il punto di equilibrio per la ascite è un po’ sotto l’optimum cioè tale da eliminare gli aspetti clinici ma lasciarla visibile all’ecografia in modo da non rischiare di dare una ipovolemia causata dalla eccesiva somministrazione di diuretici.

deve esserci un attento monitoraggio della funzione renale, dei i livelli di sodio e di potassio. E chiaramente i diuretici vanno sospesi se ci troviamo ad aver creato una ipovolemia da eccessiva diuresi. Se si eccede nella somministrazione del diuretico di ansa di ha una ipopotassiemia, al contrario se si eccede nell’uso del antialdosteronico si determina una iperpotassiemia.

In alcuni casi dobbiamo compensare con aggiunta di albumina perché ci troviamo in una abbassamento della produzione di albumina dal fegato ed è necessario compensare anche il contenuto proteico nel plasma .

Si usa l’albumina anche generalmente quando si rimuove una grande quantità di liquido ascitico ( superiore ai 5lit) perché rimuovendo il liquido ascitico si depaupera l’organismo anche di albumina e reintegrarla serve a prevenire quell’insufficienza renale che rischieremmo se peggiora la situazione vascolare.

La ascite refrattaria è una ascite con non riusciamo a mobilizzare con una terapia medica appropriata, che generalmente si associa a una iponatriemia non più indotta da diuretico e questa è la diagnosi di sindrome epatorenale. Nella ascite refrattaria

ci troviamo di fronte ad una incapacità, con le dosi massimali di diuretico (400mg di spironolattone e 100mg furosemide) di compensare la situazione, e allora ci troviamo di fronte a una ridotta perfusione renale e una insufficienza renale funzionale, che spesso si associa a sindrome epatorenale che un’altra delle condizioni di alta mortalità della insufficienza epatica terminale.

Cosa interessante è che si tratta di una insufficienza funzionale tanto che un soggetto che muore a causa di una sindrome epatorenale (che è causa di morte secondaria solo all’insufficienza epatica terminale o alla malattia neoplastica sovraimposta) ammesso che sia in età che consente la donazione d’organo può donare il rene: un rene di un cirrotico con sindrome epatorenale può essere donato perché il problema non era a l livello del rene ma si trattava di una sindrome pre renale.

Ci sono delle situazioni di perdita di liquidi eccessiva che possono scompensare un equilibrio precario di un soggetto con ascite; una diarrea anche occasionale ma importante può scompensare un soggetto con ascite e scatenare la insufficienza renale compensatoria.

Complicazione ultima che rende irreversibile la sindrome epatorenale è la crescita batterica nel liquido ascitico. Perché avviene l’infezione batterica nel liquido ascitico? Perché una stasi vascolare al livello della mucosa del sistema gastrointestinale per esempio al livello del colon determina un aumento della permeabilità della membrana e quindi c’è il rischio che venga saltato il filtro, e crescano all’interno del peritoneo delle colonie batteriche e si crei una peritonite batterica.

Infatti uno degli indicatori più fini del rischio di mortalità del cirrotico è determinato proprio dal aumento del rischio del passaggio attraverso la porta rappresentata dalla mucosa intestinale di tossine e degli stessi batteri; la paracentesi ci può far capire la situazione e portare eventualmente alla scelta di proporre un trapianto al soggetto prima di arrivare a una situazione di rischio di sindrome epatorenale conclamata. Una ascite infetta è controindicazione al trapianto si è persa una occasione; il punto del trapianto è un momento molto prima di arrivare alla ascite refrattaria.

Nella ascite refrattaria dobbiamo fare sempre la paracentesi, è l’unico modo per rimuovere fisicamente il liquido, c’è un limite di 5 litri per evitare una ipovolemia, e

oltre questa quantità litro aspirato.

dobbiamo somministrare almeno 8 grammi di albumina per

Con degli studi randomizzati si vedono che in alcuni soggetti con ascite refrattaria è più efficace la TIPS rispetto alla paracentesi ma si tratta i studi non indicativi proprio perché randomizzati che non tengono conto di molti fattori essendo fatti su soggetti presi a caso.

La decisione di fare la paracentesi o fare lo shunt va presa a seconda del soggetto facendo una speciale valutazione fisiopatologica sulle speciali condizioni di quell’individuo, è chiaro che se ad esempio il soggetto è a rischio encefalopatia non si può fare la TIPS perché si rischia di precipitare l’encefalopatia

Il Pancreas

Dove sta l’organo anatomicamente? Il pancreas si trova incuneato nella famosa C duodenale che rimane adesa alla testa del pancreas. I punti cardini sono i dotti, il dotto di Wirsung e il suo sbocco, il dotto accessorio di Santorini e il suo sbocco e la confluenza del coledoco insieme al dotto di Wirsung nella cosiddetta papilla di Water, che causa la maggior parte delle patologie pancreatiche. Ogni volta che si parla di un organo con dei dotti secretori la maggior parte delle patologie colpiscono queste aree.

La condizione patologica più frequente è il calcolo incuneato nella papilla del Water, ostruzione meccanica secondaria alla difficoltà di far passare un piccolo calcolo che proviene dalla colecisti e si va ad incuneare nella papilla prima di essere escreto.

Il pancreas è un organo ghiandolare sia esocrino che endocrino, non capsulato e questo è uno degli inconvenienti più grossi che lo mette a rischio nei casi di trauma, per esempio trauma addominale. Gli organi addominali mobili si possono schiacciare, come l’intestino, può spostarsi e schiacciare un altro organo verso la colonna e bacino, colpendo gli organi importanti come la milza e il pancreas che subisce facilmente dei danni. Il danno pancreatico può passare inosservato nei primi momenti ma può dar luogo ad una gravissima pancreatite nelle ore successive, anche 6-7 ore, perché si trova retro peritonealmente nello spazio para-renale. E’ disposto trasversalmente, diviso in testa corpo e coda e ha significativi rapporti con il duodeno, ilo dell milza, e arterie mesenteriche.

La funzione esocrina principale è quella di presiedere come organo principale della digestione insieme con la secrezione biliare. La secrezione pancreatica ammonta a circa 1,5L al giorno. Ha un pH alcalino che serve a tamponare il succo acido gastrico (l’ulcera è più frequente subito dopo il piloro). La produzione degli enzimi avviene nelle cellule acinarie, nelle cellule dei dotti vengono prodotti tutti gli elettroliti.

La funzione endocrina presiede all’omeostasi glucidica, con le Isole del Langerhans le cui cellule producono glucagone, insulina, somatostatina e polipeptide pancreatico.

Per quanto riguarda la fisiologia l’acino pancreatico è costituito da cellule acinose che producono i chimogeni che poi vengono attivati negli enzimi importanti nella digestione.

3 meccanismi digestivi:

Amilasi  amido

Lipasi  grassi

Papsina  proteine

Sono attivati quando vengono a contatto con il tessuto non pancreatico, come l’ambiente duodenale, ma anche quando c’è un trauma e vengono liberati in circolo

o nella retrocavità degli epiploon. Autodigeriscono il tessuto in questione, si rompe

infatti un potenziale contenitore di liquido digestivo tossico che digerisce le proteine

e i grassi dentro la cavità peritoneale. Si parla di vera e propria autodigestione.

I meccanismi secretori hanno una regolazione a feedback, c’è una liberazione di sostanze con funzione ormonale che permettono di controllare la quantità di succo liberata la secrezione e di avere un feedback di stop di essa quando raggiunge livelli adeguat. Quando passa il cibo avviene la stimolazione secretoria, poi c’è un feedback negativo che la blocca quando il livello di questi enzimi raggiunge livelli adeguati alla digestione. L’equilibrio ha in sé una regolazione di tipo endocrino mediata dai mediatori peptidici e un controllo del sistema nervoso simpatico che presiede a una regolazione di tipo nervoso.

Com’è costituita la ghiandola? C’è l’acino e il dotto. Nell’acino vengono secreti i proenzimi, a livello del dotto viene arricchito il succo delle componenti idroelettrolitiche e acquose. Ci sono quindi i contenuti, gli enzimi pronti ad attivarsi per la digestione, diluiti in un succo ricco di elettroliti che lo rendono basico e ne aumentano il volume in senso di contenuto acquoso. Quando arriva il cibo le cellule sensitive del tubo gastrointestinale fanno partire la secrezione di tipo ormonale peptidico che la colecistochinina che fa muovere la colecisti e la secretina che fa secernere il pancreas. Questo fa scatenare la produzione e secrezione del succo, soprattutto la secretina. Inoltre la secretina agisce insieme alla colecistochinina per produrre la componente enzimatica. Esiste un controllo di feedback neuroendocrino dell’ acetilcolina e dal peptide vasoattivo che inibisce magiormente la secrezione

La stimolazione alimentare determina la stimolazione delle gastrina da parte delle cellule G dell’antro determina a sua volta la simolazione della secretina e della colecistochinina che a sua volta stimolano le cellule duttali e acinose che producono e secernono le componenti del succo pancreatico. Inizia la digestione a livello della prima parte del duodeno.

Importante da ricordare è che la proteine o qualsiasi enzima sono caricati elettricamente, contengono per motivi chimici diverse quantità di ioni, positivi o negativi. Quando vengono sottoposte a un campo elettrico si spostano tanto più al catodo o tanto più all’anodo a seconda dell’opposta carica dei suoi elementi elettricamente più importanti. A seconda del tipo di questi elementi presenti nella struttura chimica e tridimensionale della proteina abbiamo uno spostamento diverso all’elettroforesi. Quando vogliamo studiare diverse proteine troviamo un colorante specifico per la proteina legato ad un anticorpo che lega la specifica proteina. Colorerò in questo modo tutte le proteine che avranno quell’ epitopo importante. A seconda delle varie sequenze amminoacidiche mutate che può avere una determinata proteina, si possono avere comportamenti diversi all’elettroforesi. Infatti queste proteine hanno delle isoforme, forme simili ma non identiche, che vengono spesso identificate dall’elettroforesi che rappresenta il più fine sistema per differenziare le proteine. Basta una piccolo cambio amminoacidico per spostare l’equilibro elettrico di due proteine. Alla fine vedrò tante bande quante sono le isoforme di quella particolare proteina. Vedremo come sia importante distinguere l’amilasi, che è prodotta dal pancreas, ma anche dal duodeno e dalla parotide ( quindi faccio l’esame delle isoforme delle amilasi). Tutto praticamente si può studiare con le isoforme. Lo stesso vale con la fosfatasi alcalina che può essere prodotta dall’osso e dal fegato, ma in isoforme diverse.

Malattie del pancreas:

Anomalie congenite  difetto di fabbrica

Lesione traumatica

Pancreatite acuta

Pancreatite acuta ricorrente

Pancreatite cronica

Pseudo cisti e cisti pancreatica ( la pseudocisti non ha rivestimento epiteliale interno)

Tumori pancreatici (esocrini o endocrini)

Fistole pancreatiche

Diabete

La cisti ha un epitelio interno che secerne un liquido che costituisce la cisti stessa. Si può formare in seguito a lesioni che hanno portato alla liberazione di enzimi digestivi che attivati hanno digerito il pancreas lasciando un buco A seguito della riparazione si forma questa sacca di liquido detta cisti. Come si svuota una ciste? Attraverso una endoscopia vedo la cisti che è dietro la parete delle stomaco, pungo la parete gastrica e la raggiungo.

Altri esempi di grande progresso sono dati da interventi che operano attraverso le stesse cavità dell’organismo. Per esempio nascono dei bambini che hanno comunicazione tra esofago e pleura, tramite un forame che rimane pervio. E’ una condizione che porterebbe a morte ma con la microchirurgia robotica, tramite un piccolo buchino attraverso il torace, in pochi minuti risolviamo la situazione e il paziente è fuori pericolo.

Pancreatite acuta

Cause:

più frequenti

Litiasi biliare

Alcool (non è tossico per il fegato se c’è solo il danno da alcool)

meno frequenti

Ipertrigliceridemia (l’organismo risponde a un eccesso di indigestione dei grassi)

Farmaci

Infezioni virali

Cause iatrogene (chirurgia)

Pancreatite cronica

Cause:

Tossico metabolica

Tabacco (correlato con il cancro al pancreas)

Alcool

Genetiche

Mutazione del tripsinogeno  tripsonogeno cationico, più facilmente attivabile

Mutazione di CFTR (autosomica recessiva)

Mutazione dell’inibitore delle proteasi (autosomica recessiva)

Fibrosi cistica

Autoimmune  in soggetti con condizioni genetiche particolari, che tendono a rispondere in modo esagerato anche contro antigeni self

Pancreatite autoimmune isolata

Pancreatite autoimmune associata a malattie (IBD, CBP, Sindrome di Sjorgen)

Ricorrenti

Pancreatite acuta ricorrente

Pancreatite necrotizzante grave

Ostruttive

- Anomalie e patologie bilo-pancreatiche

Idiopatiche

Pancreatite Acuta

Classificazione istologica:

3 livelli di gravità

Edematosa  interstiziale, minima, dovuta ad attivazione minima degli enzimi pancreatici che dà il minimo dell’infiammazione. I tessuti si discostano per l’aumento del liquido interstiziale, gli acini si gonfiano.

Emorragica

Necrotizzante

Le complicazioni compaiono quando la mlattia da edematose va a emorragice e successivamente a necrotizzante.

Eziologia:

alcolica

biliare

idiopatiche

altre  metaboliche, alterata attività enzimatica, anormale movimento ionico, cause meccaniche, vascolari, autoimmuni, neoplastiche etc.

Se l’insulto è soprattutto ostruttivo tappo la fuoriuscita del succo che rischia di attivarsi all’interno dei dotti generando infiammazione, ischemia etc.

Prima si attiva il pepsinogeno in pepsina e da qui si ha una catena di attivazione che porta ciascun enzima ad attivarsi e a svolgere la propria funzione digestiva nei confronti di ogni tessuto del nostro organismo.

L’effetto dell’alcool è un effetto tossico diretto perché ha un meccanismo di tossicità a livello cellulare, aumenta anche la sensibilità alla colecistochinina e poi c’è un evidente effetto sullo sfintere di Oddi che viene alterato nella motilità. Determina uno spasmo dello sfintere di Oddi, che ha la stessa funzione di un calcolo incuneato perché non apre la secrezione.

Ci sono poi delle anomalie non molto importanti ma che possono diventarlo se arriva un calcolo in quella sede, portando a maggior rischio di incuneamento. Riguardano principalmente le modalità di sbocco dei dotti di Wirsung e Santorini.

Quando vediamo una colecisti con dei calcoli all’interno dobbiamo preoccuparci inizialmente delle dimensioni dei calcoli, soprattutto dei più piccoli, come polveri di sali biliari perché se la colecisti si contrae questi possono muoversi e fermarsi provocando una ostruzione. Parte a questo punto la colica biliare, va in contrazione tutto l’albero biliare, per spingere via il calcolo. Se la colica passa vuol dire che il tentativo è andato a buon fine.

Come si fa a vedere se la colecisti funziona? Con l’ecografia a digiuno, in modo tale che essa sia piena di liquido. Poi si fa mangiare il paziente e se dopo la colecisti non si vede più o è più piccola vuol dire che si è contratta e quindi è fisiologicamente funzionante.

Sintomi e segni:

Esame obbiettivo generale:

stato di shock  tachicardia, ipotensione, febbricola, ittero, tachipnea

Esame obbiettivo addominale:

dolore forte  caratterizzato dalla tensione del pancreas nell’area in cui si trova (area paravertebrale lombare), dolore lombare caratteristico che fa fare subito la diagnosi (si deve chiedere al paziente se il dolore passa cambiando posizione: se passa è pancreatite)

La pancreatite acuta molto grave è chiamata anche Drama pancreatico, gli enzimi vengono liberati anche nel circolo ematico, vanno a creare danno in tutto l’organismo compresi i tessuti sottocutanei, si formano emorragie con segni particolari:

Segno

all’emoperitorneo.

Cullen

di

:

colorazione

brunastra

in

sede

periombelicale

dovuta

Segno di Turner : colorazione blu-rosso porpora ai fianchi, dovuta alla trasformazione di emoglobina nel tessuto.

Diagnosi:

amilasi sieriche (aumentano)

lipasi (se salgono insieme alle amilasi sia ha pancreatite, altrimenti si ha colica biliare)

amilasi urinaria

leucocitosi (la pancreatite non è solo edematosa )

iperglicemia (il danno è cos’ì grave che sono state colpite anche le isole del langerhans)

meno frequenti (dovuti alle cause che scatenano pancreatite)