P. 1
1.Fisiologia renale

1.Fisiologia renale

5.0

|Views: 6,170|Likes:
Published by FedericoPppzPippo
Appunti di lezioni di fisiologia-Università degli studi di Trieste-Facoltà di Medicina e Chirurgia.

Spero possano essere utili. Chiedo scusa per errori di concetto o di battitura!
Appunti di lezioni di fisiologia-Università degli studi di Trieste-Facoltà di Medicina e Chirurgia.

Spero possano essere utili. Chiedo scusa per errori di concetto o di battitura!

More info:

Published by: FedericoPppzPippo on Sep 25, 2009
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

08/07/2014

pdf

text

original

FISIOLOGIA RENALE Sommario

INTRODUZIONE Termini importanti:..........................................................................................................................5 Cenni di fisica:.................................................................................................................................5 Fisiologi importanti: da pag.20........................................................................................................6 La funzione del rene: ......................................................................................................................7 L'urina: pag.24................................................................................................................................7 Soluti in urina:pag.36.......................................................................................................................8 Evoluzione del rene: pag.25-27 ....................................................................................................10 Riferimenti anatomici: pag.28-35.................................................................................................10 Vascolarizzazione del rene:...........................................................................................................11 FLUIDODINAMICA: Legge di Bernoulli: Pag. 41 ..........................................................................................................11 Legge di Posuille:pag. 42...............................................................................................................12 RENE-SANGUE E CIRCOLAZIONE: Cellule del sangue: pag. 37............................................................................................................13 Circolazione e compartimenti vascolari........................................................................................14 Struttura di una arteria di medio calibro:pag.164 .........................................................................14 Fattori endoteliali- Studio di un’arteriola: pag. 157......................................................................15 Dilatazione e costrizione dei vasi sanguigni:pag. 158-159............................................................15 Endoteline II : pag.165 ..................................................................................................................16 Vasocostrizione e vasodilatazione vasi renali (sostanze vasoattive):pag.200 .............................16 EPO-eritropoietina:pag.209 .........................................................................................................16 Microcircolo: Pag. 149 .................................................................................................................17 Tipologie di circolazione: pag. 48.................................................................................................17 Peso degli organi: pag.47...............................................................................................................17 Studio del passaggio di sangue durante lo stato di lavoro-riposo: pag.47.....................................18 Plasma skimming: Pag 39..............................................................................................................18 Plasma skimming II:pag.42..........................................................................................................20 ANATOMIA E FISIOLOGIA MICROSCOPICA: IL NEFRONE Settori del nefrone: pag.49-53......................................................................................................20 Settori del nefrone-cenni istologici: pag.49-53 ..........................................................................21 Settori el nefrone II: pag.113.........................................................................................................21 Tipologie di nefrone: ....................................................................................................................22 Preferenze di substrati nel nefrone: pag.145, sotto ......................................................................23 Microcircolazione renale: pag.48 .................................................................................................23 Vasi e pressione-profilo pressorio del rene: pag.45 ......................................................................23 Il glomerulo: pag. 36......................................................................................................................23 Recettori ormonali presenti nei glomeruli:pag.201 ......................................................................24 Forze regolanti la filtrazione glomerulare: pag 45.........................................................................24 Microstruttura del glomerulo-setaccio:pag.106-111 .....................................................................26 Richiami su membrana filtrante-struttura:Pag.176 .......................................................................27 Capacità di filtrazione della membrana:pag.112 ..........................................................................27 L'apparato juxtaglomerulare: pag.54.............................................................................................28 Trasduzione del segnale intracellulare nel mesangio extracellulare: pag.56.................................29 Attivazione dell’apparato juxtaglomerulare in caso di ipovolemia:..............................................29 IL SISTEMA RAS Rilascio della renina: pag.57, fig 5.12 58,59................................................................................29 Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 1

Meccanismo di AT II: pag.61,62 - Pathways di AT pag 63.........................................................30 Effetti della stimolazione dei recettori AT1-AT2: pag.64.............................................................31 Regolazione neuro-umorale: pag. 67-68........................................................................................33 Altri effetti AT II:pag.69...............................................................................................................34 Renina: pag. 73..............................................................................................................................34 Controllo del rilascio di renina: pag.74,75,76...............................................................................35 Schema riassuntivo: pag.78...........................................................................................................36 Schema riassuntivo 2: pag.79........................................................................................................37 ANP-BNP ANP E BNP: pag.83,84,85,86,87..................................................................................................39 Effetti ANP:pag.83........................................................................................................................39 ANP=amiloride: pag.85-88............................................................................................................39 Effetto cellulare di ANP: pag.88....................................................................................................39 Recettori per ANP:pag.91 ............................................................................................................39 Schema su inibizione di recettori x AT II mediata da ANP: pag.92.............................................40 Calcio come messagggero: pag.93.................................................................................................40 Azione renale di ANP:Pag.94 .......................................................................................................41 Effetti di ANP a liv del nefrone: pag.95........................................................................................42 BNP: pag.89-90.............................................................................................................................43 Perché non si deve fare il bagno in mare dopo aver mangiato?:pag.97....................................43 Effetti di ANP-Schema: pag.103...................................................................................................43 Schema riassuntivo: pag.104.........................................................................................................44 COMPARTIMENTI IDRICI DEL CORPO Compartimenti idrici del copo: pag.128 .......................................................................................45 Soluti disciolti nei vari compartimenti del corpo:pag.127 ............................................................45 Gap anionico:pag.127 ..................................................................................................................45 Linfa e vasi linfatici: Immagine sotto+ pag.167-168 ...................................................................46 Edema e cura dell’edema: pag.155 ...............................................................................................46 Pag.153=154:“Ciclo della morte”: ................................................................................................47 LA GFR e LA CLEARANCE Podociti:Pag.169 (vedi prima).......................................................................................................47 Forze in gioco nella filtrazione renale e feedback regolativi:Pag.170 .........................................47 Feedback:.......................................................................................................................................48 Pag.171 ..............................................................................................................................48 Forze nei capillari extrarenali: Pag.172 ......................................................................................48 Forze nei capillari renali: Pag.172 ..............................................................................................48 Coeff di filtrazione e GFR.............................................................................................................49 Glomerulosclerosi: pag.175 .........................................................................................................49 Sostanze filtrate/non filtrate:pag.178 ...........................................................................................49 Controllo della filtrazione glomerulare: Pag.179 ........................................................................49 Diverse funzioni dei tubuli: Pag.182 ...........................................................................................49 La misura della GFR: pag.184 .....................................................................................................50 Clearance:pag.185 ........................................................................................................................51 Grafico età-rene: pag.186 .............................................................................................................51 Determinazione della GFR:pag.193-194 ......................................................................................51 Emodinamica renale: pag.196 ......................................................................................................52 Emodinamica arteriole (II): pag.198-199 .....................................................................................52 Pag.202-205 Clearance del PAH .................................................................................................52 Autoregolazione del RBF:pag.206 ..............................................................................................53 Blocco renale:pag.207 .................................................................................................................53 RIASSORBIMENTO, TUBULI, CANALI E POMPE Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 2

Equazione Gibbs-Donnan .............................................................................................................53 Eq.Nerst: pag.130 e segg...............................................................................................................53 Genesi e mantenimento del potenziale di membrana: pag. 135....................................................54 Membrana cellulare: pag. 136-138 ...............................................................................................54 Le pompe Na K ATPasi: pag. 139-144 .......................................................................................54 Tipi di trasporto: pag. 145 .............................................................................................................55 Riassorbimento tubulare: pag. 187 ...............................................................................................56 Tipi di trasporto attivo:pag.187 e segg ........................................................................................56 Glicemia, diabete e reni:pag. 81-82. ............................................................................................56 Glucosio e assorbimento: pag. 188 ..............................................................................................56 Pag.219 Schema riassuntivo del carrier per glucosio ...................................................................58 Aminoacidi e trasporto:pag.191-192 ...........................................................................................58 Lavoro del tubulo prossimale-riassorbimento di alcune sostanze: pag.214..................................58 Modalità di riassorbimento:pag.215..............................................................................................58 Elettrofisiologia del tubulo: ..........................................................................................................58 Sistemi di trasporto:pag. 216.........................................................................................................59 Cotrasporto e anidrasi carbonica:pag.220 .....................................................................................59 Come viene trattato il Na nel nefrone?pag.221.............................................................................60 Turnover del Na: Pag.222..............................................................................................................60 Alcalosi ipokaliemica con urine acide .........................................................................................61 Potassio e differenze uomo donna:pag.227 già fatto.....................................................................61 Acido-base e K+ Pag.229 .............................................................................................................61 Regolazione della kaliemia:pag.230..............................................................................................62 Asse epato pancreatico intestino rene:pag.232 .............................................................................62 Calcio: pag.233-234.......................................................................................................................63 Calcio e nefrone:pag.235-236........................................................................................................63 Fosfati:pag.237-240.......................................................................................................................64 Magnesio:241-244.........................................................................................................................64 Tecnica dello stop-flow Pag.198 .................................................................................................64 Scambi ionici e pompa Na K ATPasi:pag.211-212 ......................................................................64 L'ipofisi-cenni anatomici e fisiologici ......................................................................................65 Cenni anatomici di ipofisi:pag.256................................................................................................65 SON e PVN:...................................................................................................................................65 Trasporto degli ormoni in ipofisi:pag.255.....................................................................................66 Afferenze dai barocettori:Pag. 254................................................................................................66 Ossitocina,ADH e ipofisi:pag. 255-258.........................................................................................66 Esperimento su ratti:pag.257.........................................................................................................66 Parentesi su ossitocina e parto:pag.258.........................................................................................67 L'ADH AVP o ADH .................................................................................................................................67 Azione dell’ADH:pag.259-264 ....................................................................................................68 Acquaporine:..................................................................................................................................68 Effetti di AVP:pag.265..................................................................................................................68 Recettori di AVP:pag.266..............................................................................................................68 Variabili che influenzano la secrezione di vasopressina:pag.268..................................................68 IL SISTEMA IN CONTROCORRENTE: Vasa recta e meccanismo in controcorrente (accenni): pag.208....................................................70 Meccanismo di concentrazione urinaria dei sistemi in controcorrente: pag.272...........................71 Riassorbimento di H2O in vasa recta:pag.279,281, 282................................................................74 Vasi linfatici del rene: Pag.279-280..............................................................................................74 Recircolo dell’urea: pag.283-284-285-286....................................................................................74 Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 3

L'EQUILIBRIO ACIDO-BASE Squilibri del bilancio elettrolitico: Pag.179...................................................................................75 Equazione di Handerson Hasselbach e regolazione tramite organi di eq. Acido-Base:pag. 288. .76 Fattori di regolazione dell’acidificazione renale:Pag.289 ............................................................76 Risposta dell'organismo alla variazione di equilibrio A-B:pag.290 ............................................77 Rene e regolazione H+:pag.291-292 ...........................................................................................77 Meccanismo di acidificazione delle urine:pag.297 .......................................................................77 Cell intercalate: pag.298 ...............................................................................................................78 Cell principali: pag.299 .............................................................................................................79 Forma della pompa protonica: pag.300 ........................................................................................79 Ruolo dell'ammoniaca nell'equilibrio acido base-Produzione e trasporto:pag.302-304 ...............79 PTH ed equilibri A-B: ...................................................................................................................80 RTA: renal tubular acidosis: 305-306 ..........................................................................................80 Equilibri A-B: riassunti:Pag.307 ...............................................................................................81 Nomogramma acido base: pag.311 ..............................................................................................82 I SOLUTI BIOLOGICI Sodio:.............................................................................................................................................82 Circolo del sodio: pag. 314............................................................................................................82 Potassio:pag.321-322.....................................................................................................................83 Calcio:pag.326-327-328................................................................................................................84 Fosfati: 329-330.............................................................................................................................85 Magnesio: pag.332.........................................................................................................................85 I diuretici:..................................................................................................................................85 Pag.245-246...................................................................................................................................86 La CHF-congestive heart failure ..............................................................................................86 pag. 156 .......................................................................................................................................86 Pag.180 ........................................................................................................................................86 Cenni sul Sistema Nervoso:......................................................................................................86 (le pagine a fianco del nome del capitolo si riferiscono alla dispensa in formato pdf)

Un grande ringraziamento va a, in ordine alfabetico: Elena Cadamuro Mattia Garutti Giuseppe Marini Federico Nappi Giordano Perin per la loro cortesia e per i loro appunti, con cui ho controllato, integrato ( e in parte copiato!) le mie note. Spero non ci siano gravi errori- in tal caso contattatemi pure. Buono studio! Federico Pippo

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

4

INTRODUZIONE
Da pag. 10 La fisiologia studia il funzionamento normale di organi e apparati. Alla base di ogni patologia c'è invece una alterata fisiologia di tale parte del corpo. La fisiologia interseca e raccoglie vari ambiti di studio: inizialmente la fisiologia era correlata alla farmacologia, alla biochimica... essa resta la base per la clinica medica. Esistono 4 “angoli” della fisiologia: 1.Generale: studia aspetti generali, l'ATP, il trasporto... 2.Cellulare: studia le cellule, dalla loro eccitabilità alla loro funzione 3.Comparata: importante per comprendere il funzionamento di un organo tramite la sua evoluzione 4.Umana: studiata a partire da altri organismi: attualmente è possibile, con tecniche sempre meno invasive, studiare il funzionamento di organi direttamente sul campione umano, non più su quello animale, oppure anche tramite la patologia di una struttura. La fisiologia I si interessa delle relazioni tra organi ed apparati. La fisiologia II invece si occupa della relazione con l'ambiente esterno. Termini importanti: Il concetto fondante della fisiologia è l'omeostasi: il lavoro del corpo, tramite i sistemi digerente, respiratorio, renale, e di senso, è un continuo mantenimento di tale stato di equilibrio. La relazione tra ambiente esterno e quello interno, tramite regolazione omeostatica è fondamentale per la vita vegetativa. Eccitabilità: tutto il sistema nervoso è caratterizzato dalla eccitabilità e dai cicli di polarizzazione e depolarizzazione. Feedback: meccansimi di controllo, di regolazione, solitamente di tipo negativo. Cenni di fisica: Pressione: vascolarizzazione degli organi dipende dalla funzionalità della pompa cardiaca, che ha una sua pressione. Per pressione si intende: P=N/m2 (Newton/m2)

In tal modo però assume una connotazione “statica”. In fisiologia è preferibile utilizzare altre formule, in particolare la legge di Ohm: V=I*R con V= differenza di pressione di 2 punti diversi --> P=Q*R

con Q=unità di tempo, ossia la gittata cardiaca (GC) o volume minuto, ossia quanto ogni ventricolo espelle nella rispettiva arteria. Tale valore è uguale a: gittata sistolica*frequenza cardiaca. La resistenza: R La pressione può essere dispersa sotto forma di calore: la resistenza rappresenta proprio tale dispersione. Il sangue, infatti, in quanto liquido viscoso, presenta una certa R che fa perdere l'energia della pressione. Tramite la legge di Poiseuille è possibile stabilirne il valore: R=(8η*L)/πr^4 Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 5

Da notare il fattore: π*4r: più incrementa il raggio, più diminuisce la pressione. Il valore Q è di dipendenza della pompa cardiaca, mentre R dipende dai vasi. Il moto del sangue che scorre all'interno dei vasi è di natura laminare, quindi la velocità del liquido al centro del vaso sarà maggiore rispetto a quello posto lateralmente: si dice che il profilo della velocità è parabolico, dalla periferia al centro. Bisogna considerare anche eventuali turbolenze, che si generano in corrispondenza delle dilatazioni del diametro dei vasi, per es a livello delle biforcazioni. In tali zone la pressione non dipende più dal flusso, ma dal QUADRATO del flusso-->si verifica un notevole aumento della pressione. Legge del flusso: Q=A*V Costante Con A=sezione V=velocità Se A diminuisce, V aumenta (il loro prodotto deve essere costante). Eventuali placche all'interno di un vaso portano a riduzione della sezione, ad aumento del flusso e quindi a moto turbolento. Legge di Bernouilli: un principio di conservazione e di trasformazione della energia: ciascun liquido presenta una forza cinetica e una pressoria, la cui combinazione porta all'energia totale: Etot=P+1/2ρ*V^2+ρGh Costante Con ρ= densità e ρGh fattore di altezza, di solito trascurato per i vasi, perchè tutti originano e terminano a livello del cuore. Qualora avvenga una variazione di una delle 2 energie, inevitabilmente si modifica anche l'altra. Fisiologi importanti: da pag.20 1.Claude Bernard: “introduzione allo studio della medicina sperimentale” : si devono 2 concetti: 1. observatio et ratio=osservazione (empirica) ed esperimento (razionale) ossia la veridica di una ipotesi. 2. Elabora in oltre il concetto di ambiente interno, distinto da quello esterno, costituito da un sistema di liquidi, che fungono da solvente, e collocati in compartimenti organizzati, i cosidetti compartimenti idrici. (intracell-extracell-plasmatico). IL RENE , deputato alla “lavorazione” dei liquidi, occupa quindi un ruolo fondamentale nel controllo della quantità di liquidi corporei, sudorazione, evaporazione e altri fenomeni In oltre i reni sono fondamentali per garantire l’equilibrio omeostatico, controllando altri parametri quali: 1. pressione sanguigna 2. equilibrio salino 3. equilibrio acido base Relativamente al punto 1, se si verifica ipertensione renale, il rene produce l’EPO, che regola l’eritrocitosi (numero gl rossi, 5 milioni per mm quad.) (policitemia: aumento gl rossi- anemia: riduzione loro numero) ). 2.Carl Ludwig: inventa il chimografo, strumento per misurare i fenomeni (incisione su carta affumicata). Nel “viribus physicis” afferma che la preurina si produce nei reni: la produz è dovuta all’azione di 2 forze pressorie: press del sangue / alle forze colloido-osmotiche del plasma e press vie urinarie ( il glomerulo ultrafiltra grazie a capsula di Bowman, come tratto iniziale) . Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 6

3.Cannon: elabora il concetto di omeostasi, il mantenimento di uno stato (di salute).Tutti gli organi servono per mantenere tale status. 4.Homer Smith: elabora il concetto di Clearance, ossia depurazione, la capacità del rene di depurare, eliminare i soluti, quali urea, ac urico, fosfati, solfati, NH3. (l’altro organo deputato alla depurazione è il polmone, per qnt riguarda i cataboliti volatili quali CO2). La funzione del rene: La depurazione avviene tramite 3 fasi: 1. Ultrafiltrazione 2. Secrezione 3. Riassorbimento 1.Ultrafiltrazione: vengono filtrate solo molecole di peso inferiore ai 68 kdalton: alcune molecole, quali albumine (PM:69.000), globuline, fibrinogeno (500.000) non passano, altrimenti si verificherebbe in generale proteinuria, nello specifico per es. albuminuria. ; tale valore si scopre perchè l'emoglobina in caso di emolisi passa attraverso il filtro renale, (con emolisi si intende incremento della permeabilità del globulo rosso che perde addirittua l'emoglobina). Tale patologia si verifica più frequentem. per alterazione della permeabilità della membrana glomerulare, più raram. per una alterazione tubulare. (la reptazione fa passare più facilmente le albumine, recuperate poi per pinocitosi da S1 e S2. Se tali segmenti non funzionano c’è proteinuria, per es. in casi di sindrome nefrosica). Può capitare che proteine capaci di coagulare passino attraverso il filtro creando un coagulo a livello del TUBULO portando, a volte, anche alla morte per mancato filtraggio del sangue: si parla di cilindruria: presenza di molecole coagulate nei tubuli. Il glomerulo quindi può essere considerato uno “scolapasta”. Tanto più piccole sono le molecole,e tanto più passano (vedi vitamine, gluc, H2O…) e vengono così recuperate. (In caso di glicosuria, per es, il gluc passa dal glomerulo, ossia fuoriesce, ed è sintomo di danni renali). • Diuresi: volume di urina prodotta- Antidiuresi: è l’opposto, il decremento del volume di urina (aumento soluto, diminuzione solvente) per es. dopo perdita di liquidi post attività fisica) >[soluti]---->[urina] 2.Secrezione o escrezione: il rene è implicato nella detossificazione di sostanze quali farmaci e altre sost. esogene. (anche il fegato elimina tali composti). Il dosaggio di un farmaco deve essere rapportato alla funzionalità renale, se si vuole che faccia effetto). 3.Riassorbimento:il glomerulo filtrato tutto ciò che è al di sotto dei 68 kilodalton, tali molecole vengono poi riassorbite per l’80% obbligatoriamente,H2O osmoticamente legata (legata agli ioni), riassorbita in tub prossimale, presenta acquaporine di primo tipo. 20% non obbligatorio (tub distale) facoltativamente, ossia per azione di ormoni. L'urina: pag.24 Volume: 1000-1500 ml in 24 ore: Altre vie in cui si perde acqua: mezzo litro viene perso con la ventilazione (fino a 500 ml senza attività fisica) , mentre 250 ml con le feci. Ovviamente varia in base all’assunzione – emissione di liquidi da altre vie (cute, polm, intestino). Mezzo litro viene invece prodotto grazie alle reazioni biochimiche (H20 endogena), per es: beta oxidazione dei lipidi (cfr cammello e animali che vivono in climi aridi, come il topo del deserto, mangiano sostanze ricche di grassi come la frutta secca, da cui ricavano energia ma soprattutto acqua!)

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

7

La quantità minima si aggira sui 500 ml (tale quantità permette lo smaltimento delle sost. tossiche, che se non smalitite, portano a iperuricemia. Dens relativa: 1,010-1,035 (1 = H2O distillata) PH: 4,5-8 (6,3-6,8 più comune): al di sopra dei valori medi, quindi per es 7.8, ho alcalosi, oppure nella dieta con poche proteine (per es. i vegetariani) al di sotto, acidosi, pericoloso perché l’epit di transizione delle vie urinarie non è protetto da attacchi acidi come lo stomaco, per es, che ha muco, quindi il pH non può abbassarsi di più . In ogni caso, ci sono dei sistemi tampone per stabilizzare il pH (vedi dopo). Colore: dovuto a urocromo, pigmento dovuto prob dalla distruzione delle proteine tissutali. Il colore della urina varia in base alla quantità di soluti che si trovano in essa. Odore: aromatico prima, dopo la minzione, poi ammoniacale, dovuto alla presenza di batteri che decompongono le sostanze in essa contenute. Composizione: Na, Cl, Ca K fosfati e solfati come IONI. Urea, ac urico da degradazione proteine e purine, creatinina, da usura tessuti corporei, non dipende quindi da [prot. Dieta]. Più proteine vengono ingerite in una dieta però, e più l’urina sarà concentrata. La clearance della creatinina è utilizzata per vedere se c’è una insufficienza renale: in tal caso è necessaria la dialisi. E’ prodotta dal catabolismo muscolare, dipende da età, sesso, massa muscolare. Se la creatinemia è alta, ci sono probabilm.te problemi renali. Se la creatinina aumenta nel plasma (creatinina sierica) è possibile che i glomeruli non la stiano eliminando tramite ultrafiltrazione. Infine c’è NH3, ottenuta per esempio dalla glutamina, dal metabolismo dei muscoli, demolita in ammoniaca tramite enzima glutaminasi, nelle cell del nefrone. NH3 è fondamentale per garantire la protezione antiacida: blocca infatti il pH in maniera tale che esso si stabilizzi intorno a 4,5. Vine usata come tampone anche nel fegato. • La nicturia (minzioni notturne) è sintomo del diabete non insulinico, di tipo II quindi, che avviene in età tardiva, oppure ipertrofia prostatica (aumento di volume di tale ghiandola) Soluti in urina-sangue:pag.36 1 Na: natremia Conc. extracellulare: 140 mM Conc. intra: 14mM (-70 mv) (ricorda bene!). Insieme al cloro costituisce la coppia di ioni extracellulari. Tali ioni sono molto idratabili, più sale c’è nell’organismo, più acqua ci sarà: ogni atomo di Na è circondato da 20 molec di acqua: si dia quindi il concetto di VCE (volume circolante effettivo, che indica il volume di sangue che c’è effettivamente in circolo): > è il contenuto di sale, per es nella dieta, > sarà l’H2O trattenuta, e quindi > sarà il VCE>pressione. Con volemia si indica il VCE: Valori di natremia diversi da 140: minori: ipovolemia, diminuiz. Della pressione maggiori: ipervolemia, aum. Della pressione : per ridurla: no sale, perdita peso, movimento 2 K: Kaliemia (kalium) : Conc. extracellulare: 4 mM Conc. intra: 150mM (ricorda bene!). CFR PAG. 61 X MAGGIORI DETTAGLI Le variazioni della conc. di K+ sono più pericolose di quelle di Na+: Valori di kaliemia diversi da 4: minori: ipocaliemia, x es: 2 mM, si verifica uscita di K+dalla cellula, e quindi una iperpolarizzazione della cellula stessa, con conseguente diminuzione di eccitabilità. maggiori: ipercaliemia, x es. 8 mM, si verifica entrata di K nella cellula, un aumento di carica + nella cell, la depolarizzazione, e aumento dell’eccitabilità. Le modifiche alla kaliemia possono essere pericolose soprattutto per il cuore, se trascurate possono portare a una dilatazione delle camere cardiache (insuff.cardiaca). A livello di apparato gastenterico ci sono dei sistemi per liberare/eliminare K in base a maggiore/minore assunzione di K: se ho abbondanza di K, aumenta liberazione nelle urine Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 8

(“sintonia”, asse epato-renale, tra fegato, pancreas che controlla secrezione K e reni). I livelli di K vengono infatti controllati da un asse intestino-renale, mediante insulina o altre molecole. “Siamo ciò che mangiamo”. Alla kaliemia può essere correlata una variazione del pH, già decimi di variazione possono essere pericolosi: Ipocaliemia: alcalosi ipercaliemia:acidosi In entrambi i casi l’organo che viene maggiorm colpito è il rene (il quale controlla caliemia grazie a secrezione di aldosterone). Il K è quindi correlato ai meccanismi di equilibrio di acido base e di eccitabilità cellulare. K+ in uomo e donna-differenze:pag.227 Uomo:maggior massa muscolare, e quindi maggior quantità di K rispetto a donna,data la correlazione K-eccitabilità. Lentamente però diminuisce, per diminuzione massa muscolare (ipotrofia muscolare). L’anziano infatti potrà più facilmente soffrire di ipokaliemia, a causa di tale diminuzione di massa muscolare: utile sarà l’assunzione di papaya, banane, albicocche, carciofi (cfr. Pag.325). 3 Cl, bicarbonati: anioni (migrano all’anodo): Conc di Cl: 105 mM (ricorda) Conc di HCO3-: 25 mM (idem) :costituisce la riserva alcalina dell’organismo, è fondamentale per mantenere pH ematico a livelli fisiologici. Viene formato dal rene. Variazioni della sua conc sono sintomo di: (15-20 mM x es): acidosi: il bicarbonato tenta di tamponare per es una acidosi diabetica,oppure si verifica una perdita di bicarbonati.Il bicarbonato può essere perso anche in presenza di diarrea profusa: le secrezioni dal duodeno, crasso, digiuno infatti sono basiche per contrastare acidità fisiologica dello stomaco, al contrario di quelle dello stomaco (acide appunto, vedi il vomito ,per es). Si parla di gap anionico (solitam di 10 mM) indicando la differenza in termini di cariche tra la conc. di Na (140 mM) – 130 mM (Cl e HCO3 = 10 mM): nel plasma c’è tale sbilanciamento elettrico, fisiologico. Qualora tale valore fosse diverso da 10, per es: maggiore del gap 10 mM: si è forse verificata una perdita di HCO3:[HCO3]= 120, GAP = 20 : acidosi (vedi capitolo apposito). In generale tutti questi elementi vengono riassorbiti al 99-100 %. Questo vale anche per glucosio e H2O. • Nella sindrome di Fanconi si verifica bicarbonaturia, ossia mancato riassorbimento del bicarbonato ( a causa di una mancanza di geni per appositi carrier). Si può verificare glicosuria anche con glicemia normale, sempre per problemi a carrier (stavolta quelli del gluc), nonché amminoaciduria, sempre per lo stesso motivo. • 1.250.000 glomeruli per ogni rene: è possibile vivere con un unico rene, perché i glom restanti si ipertrofizzano per sopperire a quelli del rene asportato. ( per ipertrofia si intende una crescita delle cellule, invece per iperplasia si intende un aumento del numero di cell, termine usato spesso in riferimento a tumori). Trapianto di rene: in fossa iliaca, da vivente, senza problemi ( da vivente perché l’organo deve essere sempre perfuso, per poter mantenere la sua funzionalità). Ricorda che il trapianto da morto, tipico per altri organi, si fa solo dopo morte cerebrale, ossia con cuore ancora pulsante).

Evoluzione del rene: pag.25-27 Il successo dei mammiferi forse è dovuto probabilmente all’attività renale! La sua evoluzione è legata all’ambiente di vita dell’organismo: Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 9

Inizialmente,negli organismi marini è aglomerulare, ed è essenziale alla eliminazione del sale: serve infatti per eliminare gli eccessi ionici tramite un meccanismo tubulare (meccanismo tuttora alla base dei meccanismi di filtraggio) Il tubulo quindi assume funzione: • Riassorbente • Secretoria, in particolare rispetto a molecole di natura esogena a partire dai saliper arrivare, nell'uomo, ai farmaci. Si sviluppa poi negli organismi che vivono nell'acqua dolce come glomerulare, per l'eliminazione dell'acqua in eccesso dovuta alla osmolarità interna. La conquista della terra ferma è avvenuta probabilmente tramite i fiumi: si è studiato molto il salmone, date le sue “abitudini” di vita: esso infatti nasce nei fiumi, vive nel mare e ritorna poi nei fiumi, fino alla morte. per un organismo del genere il problema da risolvere è la variazione di ambiente: passando dalla elevata salinità del mare alla scarsa salinità dell'acqua dolce si instaurerebbero fenomeni di osmosi che richiamerebbero acqua fino alla morte dell’organismo, se non ci fosse una unità filtrante che elimini l’eccesso di solvente, il glomerulo, appunto. Discorso analogo per gli anfibi (vivono in parte in acqua, in parte in terra ferma). Infine si sviluppa negli organismi non acquatici, dove si presenta il problema opposto: è necessario conservare l’acqua! Come? Nei non mammiferi: si limita la conc di H2O, riducendo il glomerulo e concentrando l’escreto. Nei mammiferi: si verifica filtraz glomeruare e notevole riassorbimento. • importanza del K+ come ione intracellulare: viene scelto in questo ruolo perché, H+ viene escluso in quanto altererebbe l’eq acido base, il Na è accoppiato a Cl nella composizione dell’ambiente extracell. In più si ricorda che il canale al K è quello più antico, dal punto di vista evolutivo). Probabilmente l'operato del rene mammifero è sovrabbondante, ma, come già sottolineato, una produzione di filtrato di 150 litri che viene ridotto a 1,5 litri conferisce al rene un ruolo regolativo fondamentale: 80% viene riassorbito obbligatoriamente. 20% viene riassorbito in maniera facoltativa, il rene diviene quindi bersaglio di numerosi ormoni, al fine di regolare l’omeostasi, proprio grazie alla produzione di urine. Si ricorda la grande importanza che l'acqua riveste all’interno del nostro corpo. Regolare la sua quantità diviene quindi fondamentale. Riferimenti anatomici: pag.28-35 • Rene dx più basso, peso 150 g, dimensione 4 X 8 X 12. Organo retroperitoneale. • Sono collocati vicino all’aorta addominale (Resistenza è bassa, pressione alta, x’ la lunghezza è breve, quindi il flusso è alto!) , ciò per motivi funzionali, ossia per l’alta pressione che si misura qui (93 mm Hg): si verifica un alto regime di perfusione sanguigna nei reni, vi scorrono grandi quantità di sangue, rispetto per esempio al cuore o al cervello (cervello riceve 50cc si sangue ogni 100g di peso;cuore riceve 100cc di sangue ogni 100g di peso; il rene riceve ben 400cc sangue ogni 100 gr peso), qst però è sempre per motivi funzionali, per il ruolo depurativo del rene, tale sangue serve sì per nutrirlo, ma solo in minima parte. • Dalla pelvi all’uretere è presente la giunzione pielo-ureterale, imp nel trasporto di urina a vescica, essa infatti si contrae, funge da segnapassi del rene (7 contrazioni/minuto). • La corticale del rene è più vascolarizzata rispetto alla midollare, che riceve il 10% del sangue che arriva dalla corticale, si verifica quindi un gradiente corticomidollare di flusso ematico, dalla corticale alla midollare (vedremo che il 10 % della midollare ha una minor velocità di flusso, e ciò è necessario per il lavoro del meccanismo in contro-corrente): le clearance della corticale è maggiore, perché ci sono i glomeruli (corpuscoli di Malpighi), “gomitoli” di capillari, di dimensioni comprese tra 0.2mm (=200 nm), visibili ad occhio Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 10

• •

nudo. La corticale è la sede di flusso ematico in attesa di clearance. Inoltre nella midollare ci sono i raggi della midollare, deputati al riassorbimento facoltativo (20% del totale. Quindi le funzioni di corticale e midollare sono ben diverse: la corticale forma la preurina, la midollare è deputata al controllo della concentrazione dell’escreto). Pelvi: composta da bacino, calici maggiori e minori: in grado di effettuare movimenti, si possono contrarre (sistole-diastole). In essi avviene anche ricircolo dell’urea, imp. Nella concentraz finale dell’urina stessa. Nefrone:Tecnica stop-flow: inserimento di una sostanza a conc. nota, tramite micropipetta, e vedere cosa succede dopo 14 min : aspiro il contenuto, il prodotto finale e analizzo cosa è stato modificato. Possono essere studiati tramite soluzioni silastiche: colla liquida inserita in un glomerulo, sciolgo il parenchima con acido e ottengo struttura su resina. (Cfr pag.64) I pazienti che devono subire una operazione vengono operati da dietro,data la loro collocazione anatomica.

Vascolarizzazione del rene: da a.renali: 5 aa segmentali: 4 ant 1 post: 1. anteriore superiore che fa capo alla arteria segmentale anteriore nella sua divisione superiore. 2. anteriore inferiore che fa capo alla arteria segmentale anteriore nella sua divisione inferiore. 3. superiore che fa capo alla arteria segmentale superiore. 4. inferiore che fa capo alla arteria segmentale inferiore. 5. posteriore che fa capo alla arteria segmentale posteriore Il rene viene suddiviso anche anatomicamente in 5 regioni, ognuna in corrispondenza di una zona di scorrimento di ogni arteria: sux, ant-sux, ant-inf, post, inf. Tali zone sono indipendenti tra di loro, se si deve asportare per esempio in un tumore, è possible rimuovere la parte senza interferire con gli altri vasi. Ogni a.segmentale presenta poi le aa. Interlobari, che si insinuano tra le colonne del Bertin, diventando poi aa arciformi, da cui si dipartono le aa. Interlobulari, da cui si distaccano le aa. Afferenti ai glomeruli. Grazie a tale organizzazione avviene la scrematura del plasma, ossia la separazione tra la comp. Plasmatica e corpuscolare:la componente dei gl.rossi si riduce dal 50 al 30 %. • Plasma skimming: scrematura del plasma, ossia scrematura della parte corpuscolata dal plasma, il quale perde via via gl.rossi. • Se c’è sangue nell’urina si parla di ematuria: tanto più sangue, tanto più c’è rischio di presenza di una lesione, papilloma, tumore. L’urina può assumere anche colore di “lavatura di carne”, causata dalla rottura dei glomeruli, causata a sua volta da una nefrite per es.

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

11

FLUIDODINAMICA:
Legge di Bernoulli: Pag. 41

P+ ρgh+1/2 ρv^2 = costante Parlando di pressione di un fluido si devono considerare sia l’energia laterale, sia quella centrale: quella laterale è di natura pressoria, non cinetica. L’en. lateralmente è minore dell’energia totale (press e cinetinca). 1.Nelle grandi arterie la p è il 90 % circa di E totale ( il 10 % è cin, ignorabile nella pratica) 2.Nel circolo polmonare invece, in cui p è 14 mm Hg, l’energia cinetica riveste il 60 % di E tot, quindi varia molto!). La differenza tra i vasi, dipende dalla natura del vaso stesso: a parità di flusso, se diminuisco la sezione, aumenta V (e diminuisce P): l’E tot resta costante. Questo se studio un liquido ideale: in un liquido reale invece, come il plasma è necessario considerare l’attrito, parte dell’ E verrà quindi dispersa in calore. Il fatto di aver effettuato scorrimento ( quindi di aver preso E in calore durante l’attrito) fa diminuire l’ E tot di quella particella: il sangue scorre per lo stesso motivo con cui un fiume scende a valle, entrambi infatti si muovono grazie a un gradiente pressorio quindi. La “discesa” genera dispersione di energia. A monte ci sarà un maggior quantitativo di energia rispetto che a valle. La componente a valle viene spinta tramite la “vis a tergo”, che agisce su questa componente a valle.L’attività cardiaca serve per ripristinare l’ E tot delle particelle-sangue che ha già effettuato lo scorrimento: se la circolazione si basasse solo sul concetto di pressione, non scorrerebbe abbastanza. Tutto dipende quindi dalla diff di E tot. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 12

Il calore che si libera a causa dell’attrito contribuisce, insieme al metabolismo, a mantenere il calore corporeo. • Arteriosclerosi: xdita componente elastica, causata dalla perdita di collagene o da accumuli di Ca2+, e conseguente indurimento delle arterie: “rughe” nei vasi, come sul volto • “Classifica di elasticità”: t.muscolare>t.elastico>collagene Vasomotilità: movimenti autonomi dei vasi, del calibro del lume: i grossi vasi non presentano tess muscolare, ma hanno tessuto elastico essenziale per sopportare gradienti di pressione elevati. Complianza di aorta/vasi polmonari: espandibilità (compliance). L’invecchiamento causa la diminuzione di tale complianza. C= Δ Volume /Δ press : > è la rigidità (> p) minore è C, la complianza, quindi un minor stato di salute del vaso. Impedenza: è il contrario, la resistenza, la > rigidità (stiffness) Fino alle aa iliache, l’aorta è un “serbatoio” elastico”, poi tutto cambia… Anche carotide e aa renali sono meno elastiche.

Legge di Poiseuille:pag. 42 P =F*R (flusso X resistenza) F =ΔP/R (diff di pressione ad inizio e fine tubo/resistenza)-->F= (πr^4*ΔP)/8ηl R = ΔP/F (diff di pressione ad inizio e fine tubo/press) (F=flusso,P=pressione,R=resistenza,l=lunghezza condotto, η=viscosità La legge di Poisuille vale per i liquidi newtoniani: H2O distillata: liquido newtoniano: in esso quindi la vel è indipendente dalla viscosità. Sangue: non lo è , se la vel si riduce, tanto + aumenta la viscosità, i glob rossi non si accumulano più al centro. Una variazione di VCE può creare incremento di viscosità: una dim di flusso legata a una diminuzione di velocità riduce l’accumulo assiale dei globuli rossi, si portano dal centro verso la periferia, fa aumentare la viscosità: la viscosità è velocità dipendente quindi. In ogni caso, il corpo umano contiene in tutto circa 7 litri di sangue, così suddivisi: 5 l = gittata +1 l e ½ va a costituire il cosidetto serbatoio a scorrimento lento, caratterizzato da organi quali: 1.milza: il lento fluire dei gl rossi permette emocateresi, presenti cell quali macrofagi, o le cell di Kupfer (i gl rossi invecchiati si riconoscono per perdita di sostanza con carica negativa, (si evitano i roleaux o corpi di Bimgham): i gl rossi si “appiccicano” ad endotelio, e da qui vengono eliminati dalle cellule succitate. L’Hb viene riutilizzata per formare pigmenti biliari). 2.fegato: cell Kupfer, con funzione emocateretica. 3.polmoni: accumulano sangue durante la notte, quando si assume la posizione clinostatica. Esso viene liberato in circolo di nuovo quando si assume invece quella ortostatica, al momento del risveglio. Un calo di pressione può a volte generare una lipotimia (svenimento) si tratta della caduta repentina e provvisoria in uno stato di incoscienza o vertigine con svenimento, tale fenomeno è legato al passaggio rapido tra lo stato clinostatico a quello ortostatico che genera una diminuzione del flusso sanguigno alle strutture cerebrali; la pressione viene ristabilita grazie alla barocezione aortica e polmonare. al contrario la regolazione della pressione a lungo termine richiede la presenza di un sistema diverso legato proprio all'apparato juxtaglomerulare. •

RENE-SANGUE E CIRCOLAZIONE:
Cellule del sangue: pag. 37 1. Glob bianchi: non di competenza fisiologia, ma immunologia , III anno. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 13

2. Glob. Rossi: sviluppo: da emoeritroblasto (cell staminale) si ottengono i pro eritroblasti, da cui si ottengono, dopo alcuni passaggi, i reticolociti e quindi gli eritrociti (5.000.000 per mm2). Diametro: 8 micron , max, 2, minimo, al centro: tale forma è importante per motivi reologici: infatti essi sono in grado di deformarsi per entrare nei capillari, anche più piccoli di loro: si dice quindi che la forma a lente biconcava consente il ripiegamento reologico del globulo rosso. Tale modifica però richiede energia (per fare un solo mm con la deformazione reologica di vasi si assiste ad una perdita pressoria dei 15mmHg). Un pH basso però irrigidisce tali cellule (si forma il corpo di Bimgham), non permettendogli un tale movimento: l’acidosi, di norma, si verifica se c’è poco O2 a livello tissutale, ciò modifica il metabolismo da aerobio ad anaerobio (con conseguente produzione di acido lattico che è appunto la causa dell’acidosi): ecco perché negli ospedali ci sono le bocchette per l’O2, per riossigenare i tessuti. nei capillari del glomerulo invece l'eritrocita passa senza nessun problema in quanto questo presenta un diametro di circa 10 micron (contro gli 8 del globulo rosso): non c’è necessità di modificazione reologica per poter passare, quindi non c'è dispersione di energia, e la pressione in questi capillari è costante. 3. Piastrine: 250.000 per mm2: Sempre da emoeritroblasti si ottengono i megacarioblasti, i megacariociti e quindi le piastrine. Tali corpuscoli sono capaci di secernere sostanze vasocostrittrici. Essenziali per la coagulazione del sangue: tale fenomeno comincia grazie alla formazione di un tappo piastrinico e si conculude per azione delle piastrine stesse. La paistrinopenìa indica problemi relativi alla coagulazione. Ogni 20 globuli rossi si trova una piastrina, in base agli elementi che si possono contrare tramite striscio di sangue. • Sangue in provetta: VES: Velocità di eritrosedimentazione: tramite apposite centrifughe (RPM: round per minute) si studia la velocità di sedimentazione del gl rossi, i quali, più passa il tempo, più si sedimentano: cfr legge di Stokes/Leffe di gravità di Newton.La’umento della VES può dipendere per es da un’infezione in atto. Una analisi del campione porta a tali distinzioni:parte: Inferiore: eritrociti Media: glob. Bianchi Superiore: componente plasmatica Il tempo di emorragia (tempo per l’arresto dell’emorr.) è diverso dal tempo di coagulazione (2-3- min) ) L'ematocrito è la percentuale di elementi corpuscolati (glob rossi) presente nel sangue: un ematocrito alto (oltre 60) genera un incremento del rischio di trobosi, dovuto alla eccessiva viscosità del sangue. Si parlerà quindi di eccessiva policitemia ( o eritrocitosi), riscontrabile per es nella malattia di Mange. Tale condizione è tipica di persone che vivono al di sopara di 4000 m di altezza:in alta montagna, i reni producono più EPO (che stimola i proeritroblasti), per ridurre la naturale ipossia (diminuzione di p O2 atmosferica) relativa che si verifica in montagna,appunto. (per ipossiemia invece si intende il diminuito quantitativo di O2 disciolto nel sangue). A 4000 m la concentrazione di O2 nell’aria è la metà di quella a livello del mare. I centri di produzione eritrocitari, nell’adulto, si collocano unicamente nelle ossa PIATTE non nelle ossa LUNGHE o di altro genere; nell'età infantile la produzione di globuli rossi è invece decisamente superiore in quanto interessa soprattutto la componente midollare delle ossa lunghe.

• •

Circolazione e compartimenti vascolari Una visione generale degli scompartimenti sanguigni serve x comprendere la funzionalità renale: Aorta: area sezione: 5 cm2 - Velocità sangue: 1 m/secondo Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 14

Le sue diramazioni fanno si che la sezione totale aumenti: per 1000 volte, la sezione nella zona dei capillari è quindi = a 5000 cm2. La velocità sarà 1/1000 di velocità di sangue passante per l’aorta quindi 1 mm/sec (per principio di conservazione dell’energia). Vene cave: velocità = 0.5 m / sec, questo perché la sezione è circa doppia, se si considerano le 2 vv cave. Da ciò si deduce che il flusso dipende da area X vel : se l’area aumenta, diminuisce vel. Struttura di una arteria di medio calibro:pag.164 1.Tonaca intima: cell endoteliali, disposte in maniera tale da essere allineate col flusso. Sono a forma romboide, con asse maj allineato con il flusso. Membrana basale Strato endoteliale Lamina elastica 2.Tonaca media:cell musc lisce+fibre elastiche: Infatti se ci fossero solo fibre muscolari, a seguito di azione dell’AT II, l’arteriola si chiudebbe: la presenza di fibre elastiche evita quindi l’occlusione delle arteriole:la componente elastica dà alle arteriole una stabilità. Lo stato liquido del sangue avvantaggia il tess elastico. C’è una continua “lotta” tra i due tessuti”, necessaria per garantire una regolazione, un bilancio. • Nel fenomeno della chiusura critica dei vasi nel caso di uno shock emorragico estremo si verifica una caduta di press a meno di 40 mm Hg: il volume di sangue è così poco che non trasmette alla componente elastica uno stimolo di espansione. Quando AT II invade il corpo, a causa di caduta VCE, si verifica chiusura de i vasi, superando la forza della componente elastica appunto. La soluzione è uso di vasodilatatori per evitare/ripristinare circolazione a livello dei microcircoli. 3.Tonaca avventizia: si collocano i vasa vasorum essenziali alla vascolarizzazione del vaso stesso. In caso di pressione alta si verifica schiacciamento dei vasi e mancata irrorazione di ciò che sta a valle necrosi della parete vasale e conseguente arteriosclerosi. Fattori endoteliali- Studio di un’arteriola: pag. 157 Endotelio: fodera, parte più interna dei vasi, in diretto contatto con sangue, quindi risente per primo dello shear stress, lo sfregamento sulle pareti . Ipertensione fa aumentare lo shear stress: non solo longitudinale, ma anche trasversale. Più ext.te troviamo tessuto musc liscio multiunitario. Le arteriole sono delle sorti di “rubinetti elastici”: il flusso varia in base al suo stato, e a quello delle arterie a monte e a quello del microcircolo a valle. La vasomotilità condiziona appunto il flusso ematico a valle, nel microcircolo. Ha capacita secretorie, produce CO,NO, (ossido di carb, ossido nitrico) con azione vasodilatatrice, eparina, prostaciclina, con azione anticoagulante: fattori patologici causano perdita di tale capacità, con l’aumento del rischio di trombosi che ne consegue. (trombo: non si muove, può portare per primo a una ischemia (riduzione parziale di flusso) embolo: accumulo che però può muoversi, è un frammento di un coagulo, che, se passa in un vaso di dimensioni minori, può occluderlo: ciò può portare a un infarto, che è una occlusione totale di un vaso che porta a morte del tessuto circostante dovuto all’ostruzione del vaso-in ogni caso l’ischemia è un cattivo presagio all’infarto). Dilatazione e costrizione dei vasi sanguigni:pag. 158-159 La secrezione di, NO, le endoteline, le prostaglantine, l’istamina, la serotonina, non vengono immesse nel circolo, ma hanno azione locale, (ha azione paracrina e pure autocrina).Tali molecole hanno azione vasodil-vasocostritt. Lo stretch e l’ipoxia, sono altri fattori che influenzano l’attività del muscolo liscio ( ma si vedranno questi concetti più avanti, in un altro capitolo). Fino dagli anni 90 è noto il fatto che l'endotelio presenta la capacità di secrezione paracrina di fattori di contrazione e di rilassamento muscolare: 1. se viene stimolato in modo normale e limitato agisce come dilatatore secernendo vari composti. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 15

2. se viene stimolato eccessivametne agisce come vasocostrittore: due fattori in particolare sono importanti: 1. stretch presenta azione vasocostrittoria rispetto al circolo cerebrale che presenta un flusso di sangue costante sia per necessità nutritizie che pressorie, la regolazione del circolo cerebrale deve quindi avvenire prima di entrare nella componente cranica (in caso contario sarebbe impossibile correggere difetti o eccessi pressori, in particolare avviene nel collo come sappiamo) 2. ipossia: per il circolo polmonare. NO: deriva da L-arginina. Tale trasformazione può essere inibita da emoglobina, tramite meccanismo a feedback: se c’è tanta Hb, c’è tanto O2, quindi non è necessaria una ulteriore dilatazione. In più l’eme può produrre CO, che anche esso è un vasodilatatore-c’è una coordinazione tra tali sistemi. La produzione dell'ossido nitrico avviene tramite il sistema dag ip3 di nuovo, ma in questo caso il calcio non agisce direttamente, funge da terzo messaggero, che porta il segnale a partire dall'ip3 ad una calmodulina che attiva la ossido nitrico sintasi per produrre NO. Lo stimolo alla secrezione di ossido nitrico avviene tramite:  una stimolazione fisica definita shear stress, si tratta della azione di taglio del sangue tramite scorrimento nei vasi.  anche l'ADP e molecole del sistema NANC in genere(non adrenergic non colinergic factors). (Pag 160)  glicosidi cardiaci  acetilcolina, (Ach): sistema simpatico colinergico, di solito associato a recettori muscarinici. La sua liberazione è legata per esempio alla attività fisica e al calore. L'azione avviene tramite fibre di tipo periferico simpatico, il tutto avviene in collaborazione con la stimlazione dei recettori beta-2 adrenergici che provocano vasodilatazione ma anche stimolazione delle ghiandole sudoripare.  Ortosimpatico: di norma, è nel pregangliare acetilcolinico, postgangliare noradrenergico. “ eccezioni: nei vasi muscolari, e nelle ghiandole sudoripare, in cui il simpatico è ad azione colinergica anche sul postgangliare (recett muscarinici). • Viagra: fa attivare un processo NO dipendente, porta alla produzione di cGMP (sopratt nelle zone del pene). Si verifica dilatazione arterie dei corpi cavernosi, grazie al sequestro di ca dovuto al cgmp. Viagra II: pag.166 vedi fisiologia dell’erezione • Il veleno di un serpente (sarafotossina): inietta grosse quanità di sostanza simile a endotelina, in poco tempo: ciò comporta una grande vasocostrizione. • Periciti: non formano una parete compatta, controllano il lume dei vasi (sono imp quelli del mesangio, quelli del microcircolo coronarico… Endoteline II : pag.165 L’effetto dell’endotelina è duplice: 1. Vasodilatativo se causa produzione di NO da parte di cell produttrici di NO stesso(azione autocrina di endotelina) 2. Vasocostrittivo (azione paracrina) se c'è una eccessiva poduzione di endotelina. Tale doppia azione coniugata di NO ed endotel porta al tono vascolare, che è quindi appunto regolato da questi 2 fattori. Vasocostrizione e vasodilatazione vasi renali (sostanze vasoattive):pag.200 Microiniezioni di AT II (ordine delle nanomoli): si studia l’effetto sui vasi, e si vedono i suoi maggior effetti su a.la efferente (benchè abbia effetti anche sulla afferente). Fig. 5-25: effetti e concentrazioni di diverse sostanze sui vasi (sostanze vasoattive): le sostanze analizzate hanno effetti diversi a seconda che la loro conc. sia a livello fisiologico o sperimentale… Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 16

Adenosina, per es: responsabile del controllo dei vasi coronarici, è vasodilatatrice con azione anticalcica su arteriola efferente, provocando costrizione su a.la afferente. Deriva da ATP, ADP, AMP (derivato purinergico- sistema purinergico o NANC : non adrenergico non colinergico). Incrementa la SNGFR (single nefron GFR), dimostrato con l'introduzione di micropipette nello spazio della capsula di bowman, si colloca nell'ordine di nanolitri al minuto. Bradichinina, prostaglandine (definiti “interruttori”, hanno effetto paracrino locale) AT II, vasocostrzione aff eff (Sartan receptors: recettori a cui si lega AT II) ADH, vasopressico sul rene e basta a concentrazioni fisiologiche, a quelle farmacologiche anche di altri vasi corporei. Prostaglandine ANP, costrittore su afferente, dilatatore su efferente. EPO-eritropoietina:pag.209 Viene prodotta dalle cellule intestiziali dei capillari peritubulari, ancora non è chiaro quale sia la cellula che specifcamente produce l'eritropoietina. Fig 10: Ipossia non implica ipossiemia: una è la diminuzione della pO2 nell’aria, l’altra nel sangue. A partire da 3000 m, tali fenomeni sono invece corrrelati. Per rispondere a questo stato di emergenza interviene non solo il sistema simpatico ma anche il rene, che libera EPO, che causa: stimolazione del sensorestimolazione delle cellule interstizialiproduzione di etiropoietinastimolazione del midollo a produrre eritrociti. Rapporto ventilazione-perfusione:Pag.210 Il recettore è invece stimolato da: 1. livello di ossigeno atmosferico. 2. funzione cardiopolmonare: oltre al flusso di ossigeno a tutto il corpo il ventricolo destro garantisce la perfusione polmonare e lo scambio di gas 3. volume sanguigno: in seguito ad anemia se si riduce il numero di globuli rossi, si assite a situazione normossica che però scatena ipossiemia dovuta a mancanza di globuli rossi. 4. concentrazione di emoglobina: 15g/100ml normalmente. 5. affinità per l'ossigeno. Microcircolo: Pag. 149 Aspetto vitale della circolazione, costituito da capillari sanguiferi, insieme ai quali devono essere considerati l’interstizio e le cell attigue. Nelle arteriole la pressione è di 34 mm Hg, nelle venule si dimezza, è di 15. Tale perdita di pressione è dovuta al fatto che i capillari sistemici sono molto ridotti, sono più piccoli dei globuli rossi (si verifica una trasformazione reologica in questi, ovviam a spese di Energia), quelli renali invece hanno dim di 10 micron.Per percorrere 1 solo millimetro, si perdono 15 mm Hg quindi: questo proprio per le trasformazioni reologiche. • Raggio di Krogh: è il raggio di diffusione del vaso sanguifero, tra di essi ci sono “cellule affamate”. Se la distanza tra i capillari supera i 50 micron, ci sono problematiche: per esempio in edema, in cui aumenta il liquido interstiziale, che fa a sua volta aumentare la distanza tra i capillari. Un globulo rosso percorre un capillare in circa 1 secondo: tale tempistica è necessaria al distacco dell'ossigeno dal globulo rosso.Velocità-tempo di transito di gl.rossi: 700 micron al secondo. RICORDA Il legame O2-emoglobina necessita di 0.2 secondi, non istantaneo-il dato della velocità è quindi imp da ricordare. (Trovandoci ad elevate altezze, ci vorrà più tempo affinchè l'Hb si carichi di O2, perchè c’è meno press parziale di O2)

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

17

Nell’elevata attività fisica, la velocità di transito nei polmoni diventa di 0.3 secondi: l’ossigenazione avviene cmq (impiega come detto 0.2 s). Venula: caratterizzata da una pressione di 15 mm Hg: fattore residuo del ritorno venoso:è il gradiente necessario per far tornare il sangue al cuore-facilitato dal movimento dei muscoli, dalla respirazione, dall’azione aspiratoria del cuore stesso… Pag. 150 Infusione fisiologica (sterile): 2l 0.9% (9 gr/l NaCl) se iniettata intravena aumenta la VCE, il compartimento extracellulare (interstiziale e plasmatico) Tipologie di circolazione: pag. 48 La maggior parte dei circoli del nostro corpo è strutturato in parallelo: cervello cuore fegato apparato gastroint muscoli cute osso t.adiposo ma soprattutto rene. Solo quello polmonare, o piccolo circolo, è in serie: siginifica praticamente che tutto il sangue deve NECESSARIAMENTE portarsi a livello dei polmoni, x ossigenazione:cuore dx----a polmonare---vv polmonari----cuore sn. Questo vuol dire che se il sangue si dirige al cervello per es, non può andare simultaneamente al rene, mentre tutto il sangue in circolo deve passare per i polmoni. Peso degli organi: pag.47 In un uomo di 70 Kg: Muscoli: 35 Kg Sono il “motore” del corpo Ossa: 25 kg 60 chili, l’uomo è “programmato” per il movimento Reni: 150 g l’uno, 300 in totale Cuore: come 2 reni, 300 g Cervello: 5 cuori, 1500 g Fegato: come cervello, 1500 g Intestino: come cervello-fegato, 1500 g 2 polmoni: come 6 cuori, 1800 g Cute (derma-ipoderma): come 7 cuori, 2100 g E’ il “radiatore” del corpo umano, ne regola la temp. Grasso: 5% del tot Il flusso sanguigno varia molto in base allo stato dei muscoli, se a riposo o in lavoro: cute e muscoli, durante lo sforzo, possono decuplicare il loro flusso ematico. Studio del passaggio di sangue durante lo stato di lavoro-riposo: pag.47 Il volume circolante plasmatico, varia a seconda dello stato di attività dell’organismo (25 l/min) o a riposo (5 l/min) (il volume è ovviamente lo stesso, varia la velocità di circolazione!). 5,5 l / min : riposo muscolare 25 l / min : lavoro muscolare: aumenta quindi la vel con cui il sangue passa. Il cuore, ossia il circolo coronarico, è l’unico organo a ricevere sempre il 5 % del flusso totale di sangue, indipendentemente dallo stato. Il cervello e il rene, come è visibile dalla tabella, devono ricevere ericevono un flusso costante ( si parla di circoli in parallelo a flusso costante) nel caso del cervello si consideri che esso è inespandibile a causa della sua protezione ossea. I liquidi sono incompressibili, quindi se aumenta press del sangue nella scatola cranica c’è rischio di traumi per encefalo. Per quanto riguarda invece il rene il flusso è costante perché deve essere costante la VGF (velocità di filtraz glomerulare): se diminuisce, diminuisce la clearance. Il circolo epatico è simile a quelli a flusso costante, quello gastrointestinale no, ha un flusso molto più variabile in base ai processi digestivi.

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

18

ORGANO Cervello Rene Fegato Scheletro Sistema Muscolo cutaneo

RIPOSO 15%, 750 cc 20%, 1,250 l 20-25% , 1 l o poco+ 10-15% 5-20% musc 3-6% pelle: 1,6 l

LAVORO 5%, 750 cc 2-4%, 1,250 l 3-5% 1-2% 80-85%, 20 l

La maggior parte del sangue quindi irrora queste ultime 2 parti del corpo., per il fatto che così avviene un incremento dell’attività muscolare tramite maggior afflusso di metaboliti, e una maggior dispersione di calore tramite cute. Riassumendo ed integrando: • Il cervello riceve circa 55 ml per 100 gr • Il cuore e fegato ricevono tanto sangue quanto pesano • I muscoli, come visto, hanno un apporto ematico molto diverso dallo stato di riposo a quello di attività. • Idem per cute Plasma skimming: Pag 39 Tra 2 tipi di arterie renali si creano dei sistemi in cui i distacchi sono disposti a 90 gradi: 1.Tra le a.le arcuate e le a.le interlobulari 2.Tra le arteriole interlobulari e le afferenti In tale modo e cosa si verifica? Tale disposizione anatomica è strettamente correlata alla funzione del rene, infatti: nei vasi si verifica un accumulo assiale dei globuli rossi, ossia al centro del vaso, per il principio di Bernoulli: si verifica una maggior pressione in prossimità delle pareti del vaso, e viceversa, una maggior velocità al centro di esso (Cfr Newton). (V e P sono inv prop quindi). Etot = P + 1/2ρv² + ρgh = Costante Un fluido ha una E pressoria e cinetica : se: Epress+ Ecin= E tot Se aumento Ec, Ep diminuisce per il principio di Ber appunto:grazie al gradiente pressorio i gl rossi vanno al centro del vaso (velocità maggiore, pressione minore). Se essi si dispongono al centro, ai lati si disporrà il plasma che scorrerà negli altri vasi, più piccoli, che appunto, si staccano a 90 gradi. In tal modo, si ottiene la diminuzione dell’ematocrito (nei vasi minori, in quelli principali aumenta!) , la diminuzione della viscosità, si verifica di fatto lo skimming. Inoltre, sulle pareti di questi vasi si verifica maggior attrito, ma in tal modo essi sono in contatto con la componente liquida. Il rischio di danneggiamento dei vasi è così ridotto. Se invece aumenta la P ( meno sangue, meno flusso): i gl rossi non staranno più al centro: si possono verificare trombi . (accumuli di piastrine, dovuti a lesioni endoteliali (lining dei vasi) , proprio a causa della pressione: un endotelio non leso,sano, produce eparina, se leso non la produce più. Si ricorda l’effetto anticoagulante dell’eparina). Un moto turbolento, in genere a livello di qualunque vaso (in particolare a livello delle diramazioni dei vasi) è dato dalla rottura dell’equilibrio appena spiegato, e porta uno “scontro” delle componenti corpuscolate con le pareti del vaso. La legge di Reynolds teorizza tali aspetti: infatti, se diminusice la viscosità, si verifica un aumento della turbolenza, perché diminuisce la resistenza offerta dal vaso. Allo stesso modo anche la velocità di scorrimento è essenziale per mantenere la pressione dei vasi: nel caso di shock ipovolemico infatti la riduzione della velocità del sangue, la conseguente riduzione di flusso sanguifero porta ad una riduzione del VCE: l’uso della soluzione fisiologica, come spiegato dopo, serve proprio a mantenere il VCE costante. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 19

• In caso di problemi relativi al flusso sanguifero come emorragie o simili si somministrano: 1.O2per impedire acidosi legata a scarsa ossigenazione tissutale 2.Soluzione fisiologica per impedire problemi relativi alla pressione del sangue: è indispensabile mantenere fluido il sangue, infatti un decremento della pressione sanguigna provoca una rottura dell'equilibrio pressorio del vaso con conseguente generazione di una turbolenza,che come detto, è da evitare. • Il VCE diminuisce per 7 diversi fattori: 1.Vomito 2.Diarrea profusa 3.Sudorazione 4.Lattazione:può portare alla perdita di un litro e mezzo-due litri di latte (riflesso neuroendocrino) che possono avere delle influenze forti a livello del VCE; la ghiandola mammaria risulta preparata all'allattamento dall'ormone mammotropo. 5.Emorragia int 6.Emorragia ext 7.Edema In caso di edema invece, il VCE diminuisce in quanto il liquidocircolante si posta a livello interstiziale dal distretto vascolare; avviene generalmente per mancanza di drenaggio linfatico. • ER: paziente con pressione bassa (p= 46.5 mm Hg)- shock ipovolemico: in tale modo si riduce il ritorno venoso, la gittata cardiaca, e quindi si ha una minore irrorazione dei tessuti periferici: si passa da un metabolismo aerobio a uno anaerobio: l’ipossia periferica porta ad acidosi periferica, la quale scatena dilatazione dei vasi periferici, con ulteriore diminuzione di VCE. In oltre il rene non filtra più: si fa iniezione di soluzione fisiologica, per mantenere la VCE, e mantenere attività renale,scongiurando l’acidosi e morte. In oltre si somministra O2 per ripristinare un metabolismo aerobico.L’acidosi periferica, come vedremo, viene scongiurata dall’AT II, perché libera il sangue dai protoni. Plasma skimming II:pag.42 Fig.2 Plasma skimming: possiamo rappresentare l'effetto di tale fenomeno in un grafico che presenti:  sulle ascisse l'ematocrito normale.  sulle ordinate il rapporto tra ematocrito renale ed ematocrito sistemico. Sappiamo che il sistema di scrematura dipende dal livello di pressione arteriosa, di conseguenza ad una diminuzione della pressione arteriosa, consegue una cattiva scrematura; quindi in uno shock emorragico possiamo trovarci ad avere un blocco renale, uno stop di attività rene/glomeruli.

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

20

Considerando una diramazione di una arteria interlobulare a partire da una arteria arquata, possiamo osservare che il sangue man mano che si procede con le diramazione nella arteriole afferenti, assume, per la naturale scrematura, un ematocrito sempre più alto:  più il sangue procede nella arteriola interlobulare verso la corticale periferica, più si concentrano i globuli rossi e più aumenta l'ematocrito per valori che vanno da 10% per i primi glomeruli ad 80% per quelli più periferici.  più si procede verso la parte periferica della corticale, più le arteriole afferenti presentano un ematocrito alto anche fino all'80%. Sembra che i glomeruli più elevati, quelli corticali, presentinodei capillari più grandi essenziali per accogliere la massa dei globuli rossi.Ma è da accertare.

ANATOMIA E FISIOLOGIA MICROSCOPICA: IL NEFRONE
Settori del nefrone: pag.49-53 1. Tubulo prossimale-S1, S2, S3: S1, insieme ad S2 forma la parte convoluta, è deputata al riassorbimento di sostanze organiche fondamentali (gluc, aa), la seconda invece di quelle inorganiche (bicarbonati x es) S3, parte retta, inece serve per la detossificazione di sostanze esogene, quali i farmaci. 2. Ansa di Henle-H1, H2: divide in due parti distinte essenziali per il riassorbimento dalle componenti della preurina e la concentrazione del filtrato secondo un meccanismo di filtrazione controcorrente alla base del motivo per cui il rene riesce a concentrare le urine. H1 e H2 sono praticamente la parte sottile dell’ansa. 3. Ansa,Tubulo distale-D1 e D2: anche qui abbiamo fenomeni considerevoli di riassorbimento; viene classificato in D1 detto segmento diluente, si verificano fenomeni di trasporto attivo di ioni su epitelio impermeabile all’ H2O, tolgo il soluto ma non il solvente, che quindi aumenta.E’ il tratto spesso dell’ansa di Henle. D2: (distale 2 ): si mette in contatto con il glomerulo del suo stesso nefrone, formando l’apparato justaglomerulare (formato dalle cellule del mesangio, dalle cellule juxtaglomerulari e dalla macula densa): costituisce la base anatomofisiologica della regolazione pressoria a lungo termine e la funzione renale. D3: dove si collocano le cellule principali, con recettori per ADH e aldosterone. E’ in D2-3 che si verifica il riassorbimento facoltativo di H2O e ioni. 4. Precollettore-C1:caratterizzato dalla presenza di un segmento detto C1: qui cominciano infatti a presentarsi strutture tipiche della componente del collettore. 5. tubulo collettore: risulta infine composto di C2 (corticale) ,C3 (midollare). Presenta cell principali e cellule intercalate (vedi più avanti). In C4: acidificazionedelle urine.

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

21

Settori del nefrone-cenni istologici: pag.49-53 Tubulo contorto prossimale: cellule con orletto a spazzola, (=microvilli): x aumentare la superfice deputata al riassorbimento obbligatorio. Ricche di mitocondri. Ci sono interdigitazioni anche sulla membrana basale (labirinto basale,imp per garantire il trasporto-recupero di sostanze), al di sotto di cui ci sono i capillari peritubulari. Parte retta del tubulo prossimale:meno ciglia e microvilli Parte dell’ansa di H: pochi mitocondri Tubulo contorto distale: celle con mitocondri ma non c’è orletto a spazzola: è infatti una zona di riassorbimento facoltativo ( il 20%). Dotto collettore: mitocondri e pochissimi microvilli. La struttura istologica quindi è strettam connessa alla sua funzione. Come detto, cell principali ed intercalate. Settori el nefrone II: pag.113 S1,S2,S3: Riassorbimento obbligatorio isosmotico, 80%, in cui H2O è legata ai soluti: le cell presentano microvilli (vedi orletto a spazzola, tipico di cell fortemente riassorbenti, come in intestino, per es). e mitocondri ( x sopperire al notevole dispendio di energia). La membrana basale è ricca di invaginazioni: grazie ad essa si verifica il riversamento del riassorbito nei capillari peritubulari. Si parla di labirinto basale, in cui il liquido staziona momentaneamente. Viene poi “riassorbito” per il fatto che le proteine si sono accumulate nel capillare: se non ci fosse il sistema di osmosi non si verificherebbe il riassorbimentoFeedback glomerulo tubulare. In S3 vengono trattate le molecole inorganiche (farmaci, o K+). Ecco perché ci sono meno mitocondri. La superficie complessiva dei microvilli (in tutta la loro estensione ascendente e discendente) è calcolata intorno ai 60mq; associate alla parete ext della cell si notano delle strutture proteiche, e più precisamente sono enzimi quali le disaccarasi nei villi intestinali o l’anidrasi carbonica. • Anidrasi carbonica: 4 tipi: 1.Nei gl rossi 2.In cell renali Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 22

3.In cell muscolari 4.Ext alle cell renali-orletto a spazzola Il loro ruolo è essenziale per riassorbire e generare HCO3- (circa il 90% viene FORMATO DALLE CELLULE RENALI ). Il bic, come vedremo,è fondamentale per tamponare l’acidità. H1,H2: “anatomia vs fisiologia”: non c’è differenza tra i 2. E’ il tratto impermeabile a H2O D1:parte acendente spessa: tratto diluente, si verifica l’assorbimento facoltativo, 20%, riassorbe i soluti che non sono seguiti dal solvente (la membrana è impermeabile a H2O). Non c’è orletto a spazzola, elevata membrana basale e mitocondri. E’ sottoposto ad azione di ADH,aldosterone e ANP. D2-D3: idem • Vasopressina: azione su tali cellule che hanno suo recettore. Agrefori: catenelle di acquaporine (AQ). Aumentano la permeabilità di membrana C1,C2,C3,C4: non c’è orletto a spazzola, ci sono molte ripiegature a livello della membrana basale. Compaiono le cell principali (target di ormoni diversi, quali aldosterone, ADH, ANP, caratterizzate da una notevole membrana basale, microvilli e trasporto intracell) e intercalate, divise in tipo A e B: A: presentano 1 pompa H+ atpasi, secerne H+ nel tubulo. B: scaricano in tubulo HCO3Insieme servono per regolare l’eq acido-base • Pag.126 Come si scopre se una cell è sensibile a un ormone? Si somministra aldosterone: la cell risponde (pieghe basali aumentano, cresce la dim della cell) Come controprova si somministra una dietra ricca di K, che causa la secrezione di aldosterone. Si verifica lo stesso effetto. Tipologie di nefrone: Ci sono più tipi di nefrone, disposti più o meno internamente: a) Juxtamedullari: ansa di Henle lunga (in esse avviene il riassorbimento dei liquidi), formano i raggi della midollare. In essi il calibro delle arteriole è uguale, sia aff sia eff. Caratterizzati da lunghe aa efferenti, che si portano nella midollare, formando i vasa recta. b) Corticali: no anse lunghe. L'arteriola afferente ha un calibro maggiore di quella efferente. • Tanto più un animale vive in un clima arido, tanto più avrà nefroni juxtamidollari, più le urine saranno concentrate, come accade per esempio nel caso del topo del deserto qst è in linea con la funzione-forma dei nefroni juxtam. Il castoro, al contrario, vivendo in ambiente acquoso, avrà unicamente nofroni ad ansa di Henle corta. L’uomo invece, ha l’ 85 % dei nefroni ha l’a.la afferente con un calibro > di quella eff: l’uomo ha quindi l’85% di nefroni corticali. Quelli juxtaglomerulari sono quindi il 15% (uomo vive in un ambiente umido, in genere). Preferenze di substrati nel nefrone: pag.145, sotto Il rene utilizza sicuramente per primo il glucosio. Il lattato viene utilizzato dal cuore che è il terzo regolatore dell’eq.acido base (il rene è il primo, il polmone il secondo). Microcircolazione renale: pag.48 La microcircolazione a livello del rene è caratterizzata dalla presenza di vasi definiti retti: tali vasi si dispongono parallelamente alla componente dell'ansa di e henle; si occupano della vascolarizzazione dell'area midollare, riconosciamo: Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 23

vasa recta veri che originano direttamente dalle arteriole arcuate e si dirigono verso la midollare (il circolo midollare è 10%)  vasa recta spuri che originano invece a livello delle arteriole efferenti dei nefroni juxtamidollari. Hanno il compito di nutrire il tessuto renale e garantire l’osmolarità della midollare, e quindi la pressione (la midollare contribuisce ai meccanismi di filtrazione tubulare).una parte dei vasa recta si capillarizza intorno ai tubuli prossimali e distali. tali capillari peritubulari servono a ricevere il liquido riassorbito dai tubuli prossimali (80% di 125 ml/min , quindi quasi 100 ml /min) (capillari dell’area corticale) .il 20% restante viene invece riassorbito dai capillari peritubulari presso il tubulo distale e ansa di h (zona midollare).  arteriole efferenti dei glomeruli juxtamidollari generano: ○ capillari peritubulari nella componente midollare che vanno a circondare la componente tubulare del nefrone. ○ vasa recta spuri.  arteriole efferenti dei glomeruli corticali generano. ○ capillari peritubulari nella componente corticale che vanno invece a circondare la componente glomerulare del nefrone.

Vasi e pressione-profilo pressorio del rene: pag.45 Dall’immagine 1, si nota il progressivo ridursi di E tot del sangue che scorre ( a causa dell’ attrito, vedi prima) .Il circolo renale è caratterizzato da 2 microcircoli, disposti in serie: 1. A.la renale- afferente-glomerulo-a.la efferente: tipico solo del rene (no venule!), genera l’ultrafiltrato 2. Capillari peritubulari: intorno ai tubuli del nefrone: in esso troviamo le venule, quindi è un microcircolo uguale a tutti gli altri. Riportano in circolo l’ultrafiltrato riassorbito. Il glomerulo: pag. 36 Dimensioni: 200 μm di diametro, le arteriole presentano una dimensione che va da 30 μm a 100 μm, e una lunghezza di 5 mm. I capillari del glomerulo presentano invece un diam di 10-12 μm di diam, più grandi del normale, come detto (quelli sistemici: diam = 8 μm). Il microcircolo capillare è interposto tra 2 arteriole, una afferente e una efferente(diverso dal classico microcircolo ar.la - ven.la): grazie a questa particolare struttura, in esso si verifica una ultrafiltrazione ad elevato regime pressorio: la press è doppia rispetto agli altri capillari dell’organismo. Il calibro dell’a.la efferente è 1/3 minore di quella afferente, offrendo in tal modo una resistenza elevata al sangue in ingresso:se il raggio è piccolo, la resistenza sarà alta: il regime pressorio è alto, perché la resistenza è alta (il raggio r è piccolo). Operatività: Flusso ematico renale: (Renal Blood Flow, RBF) 1200 ml/min (ogni 100 gr di rene, 400 ml di sangue) (20/25% del cardiac output, c.o., che è di 5 l/min) Componente plasmatica renale: 660 ml/min, la metà del f.e.r. (infatti la componente plasmatica è circa il 55% del tot di sangue-per ematocrito si intende la % cellulare nel sangue: glob rossi, bianchi, piastrine). Si ricorda che il plasma è costituito da acqua, proteine plasmatiche, ioni, componenti biologiche). Velocità di filtrazione glomerulare (= VFG O GFR, glomerular filtration rate): 125 ml/ min: quantità di sangue che viene filtrato da tutti i glomeruli dei 2 reni. Tale valorè è 1/5 della componente plasmatica renale; una misura inferiore a questa è causata da ridotta/mancata attività dei glomeruli.

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

24

Frazione di ultrafiltrazione: GFR/RPF: 18-20%, ossia 1/5 del plasma che arriva ai glomeruli: è la componente plasmatica che ha subito l’ultrafiltrazione. La ultrafiltrazione riduce infatti del 20% il plasma in ingresso dalla ar.la in fase di filtrazione. La restante parte, 80%, verrà filtrata in un secondo momento, in altri cicli. Recettori ormonali presenti nei glomeruli:pag.201 Non imparare gli effetti, quelli scritti a mano… Adenosina: AT II Altri imp endoteline, istamina, norepinefrina, vasopressina, prostaglandine,bradichinina, PTH… • Caffeina: tale sostanza è liposolubile, attraversa BBB e va in encefalo: occupa i siti di adenosina, impedento la sua azione vasodilatatoria (le pillole VS mal di testa contengono caffeina!) Ecco perché nella cefalea da vasodilatazione è utile l’assunzione di caffè. L’effetto eccitante invece è dovuto al fatto che l’adenosina ha anche effetto neuromodulatorio inibitorio: caffeina contrasta tale effetto. Regolatori della pressione: pp 43,,46,49 L’apparato juxtaglomerulare: serve per regolare la press a lungo termine Barocettori aortici-carotidei: regolano pressione a breve termine, nell’immediato Forze regolanti la filtrazione glomerulare: pag 45

Come sappiamo il glomerulo è dotato di capillari fenestrati, avvolti dalla capsula di Bowman, la quale contiene i podociti, e i pedicelli, nella sua “porzione viscerale”. Grazie a tali strutture si verificano 3 forze fisiche, necessarie alla filtrazione: 1. Pressione idrostatica intracapillare (HP):pressione ematica dei capillari glomerulari. 2. P. oncotica (OP): sono coinvolte le proteine, i colloidi del plasma, e in particolare le albumine, le globuline e il fibrinogeno. Non terminano nella capsula di Bow perché sono troppo grosse per il filtro, se dovessero passare si verifica albuminuria. 3. Press idrostatica nella capsula di Bowman: fuori dai capillare. Tale pressione è il risultato della pressione dell’intero app urinario. Eventuali calcoli ostruiscono gli ureteri, facendo aumentare tale pressione. Nel plasma si colloca una grande quantità di NaCl, il sale extracellulare, il sale delle compartimenti interstiziale e circolante, ad essi si associano naturalmente una serie di proteine che presentano profilo elettroforetico, e quindi ionico, diverso: le proteine che sono negative tendono a contornarsi Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 25

di ioni sodio, la pressione osmotica che questa genera porta alla formazione di una pressione oncotica che è di 3mmhg più elevata di quella osmotica (si forma il cosidetto proteinato di sodio, Pr-Na+). Avremo così: 25 mm Hg: pressione osmotica: non dipende dalla dimensione, ma dal numero delle particelle in soluzione. 28 mm Hg: pressione oncotica, è più alta perché parte del Na è legato alle proteine (proteinato di Na) La press idrostatica nella capsula (15 mm Hg) controbilancia le forze pressorie verso l’ext (50 mm Hg, pressione dei capillari del glomerulo) 50-15=35 mm Hg p tot.verso l’ext (press idrostatica utile): il plasma viene filtrato dalle sue componenti a basso p.m. In un secondo momento però si aggiunge poco alla volta una 3 componente, dipendente dalla conc. delle proteine, molecole ad alto p.m. che appunto si concentrano sempre di più: in tal modo la p. oncotica aumenta progressivamente, e si verifica richiamo di solvente. Tale pressione in ogni tratto viene sommata ai 15 mm Hg: 15+20= 35 50-35: 15 mm Hg p.tot.verso l’ext 1. Inizalmente tale pressione è appunto di 20 mm Hg 2. poi nella parte intermedia è di 25 3. via via fino alla fine che è di 30 mm Hg. Quindi complessivamente la pressione utile di filtrazione è variabile nel corso del glomerulo e composita: 1. inzialmente = 50 – 35 = 15 2. in mezzo = 50 – 40 = 10 3. infine = 50 – 45 = 5 Al termine del glomerulo la differenza si azzera raggiungendo il punto di equilibrio della filtrazione glomerulare dove la pressione è a zero, legata al meccansimo di feedback glomerulo-glomerulare. Microstruttura del glomerulo-setaccio:pag.106-111 Capillari glomerulari: In tali capillari i globuli rossi passano facilmente , in tale modo non si disperde l’E totale. (mentre in quelli sistemici, come è stato detto, devono subire delle modifiche reologiche.). Caratterizzati da epitelio fenestrato: tali fenestrature (20% della superfice totale) consentirebbero il passaggio di molecole molto grandi., ma con carica negativa per evitare passagio di proteine plasmatiche. Capsula di Bowman e podociti: la sua lamina viscerale è disposta attorno ai capillari, e si forma dal fatto che i 2 poli, urinifero e vascolare, si incontrano: nella capsula c’è una lamina parietale e una viscerale, quest’ultima fatta dai podociti, che emettono pedicelli, grazie ai quali si forma la barriera di filtrazione. Ogni podocita poggia su di un vaso, sul suo endotelio e più specificatamente sulla membrana basale. La membrana basale dei capillari renali è tripartita:  rara interna.  densa media.  rara esterna. La m. basale presenta natura fibrillare, ma tali strutture fibrillare sono organizzate in canalicoli la cui azione è fondamentale per la filtrazione renale. I pedicelli dei podociti si poggiano a livello della lamina rara. La membrana di filtrazione è costituita da ben 5 strati diversi dall'interno all'esterno: 1.endotelio fenestrato molto visibili el fenestrature 20%. 2.lamina rara interna. 3.lamina densa. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 26

4.lamina rara esterna. 5.pedicelli Tra i pedicelli dei podociti si colloca una ulteriore membrana detta slit membrane (membrana della fessura) caratterizzata da dei pori:se tali diaframmi si “allargano” aumenta la proteinuria. Altre malattie che coinvolgono queste strutture sono di natura infiammatoria, come per es la glomerulosclerosi o la glomerulonefrite, con riduzione del GFR. Più spessa è una membrana basale, più aumenta l’azione “di setaccio”, filtrante: tale azione di filtro avviene in particolare nella lamina densa. (La struttura delle membrane in questione si presenta in modo molto diverso: il ratto del deserto, che vive in un ambiente privo di acqua, avrà una struttura diversa dalla pantegana, per es. : meno acquoso è l'ambiente, e più il setaccio sarà spesso, cospicuo ) I diaframmi e i pedicelli sono tutti rivestiti da glicosialoproteine,che hanno carica negativa, questo per ostacolare il passaggio di albumine, globuline, anch’esse negative.

Richiami su membrana filtrante-struttura:Pag.176 1.endotelio fenestrato (aperture larghe, 1000 angstrom) 2.lamina rara interna. 3.lamina densa: costituita dai pori cilindrici di circa 20nm, più ristretti di albumine e globuline, è questo il vero setaccio! (TRP C6,transient receptor potential, gene che codifica proteine specifiche di carica negativa, che “allontanano” altre proteine negative, come appunto albumine e globuline. In particolare si colloca una proteina detta laminina, in una rara malattia renale, si verifica la mancanza del gene codificante per tale proteina: si verifica perciò sclerosi. 4.lamina rara esterna: qui in particolare si colloca la fibronectina, che lega i pedicelli alla membrana. 5.podociti: caratterizzati dalla presenza di nefrina e podocina, proteine recentemente scoperte che si trovano tra i pori. La loro mancanza porta a sclerosi glomerulare. Capacità di filtrazione della membrana:pag.112 Più aumenta il raggio delle molecole, più si riduce la clearance (un raggio di 18 nanometri da generalmente frazione di filtrazione 1). Se il rapporto tra il filtrando e filtrato è = 1 la sostanza viene liberamente filtrata.Se la molecola è cationica: il rapporto è =1. Se è anionica: viene per metà respinta. Sono 7 i fattori che influenzano la permeabilità di una membrana: 1. Dimensioni: più una molecola è piccola, e più facilmente passa 2. Carica: +: > permeabilità , - : < permeabilità Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 27

3. Forma: si può assistere al fenomeno della reptazione, ossia una disposizione ortogonale della molecola rispetto alla parete. Se la proteina, in particolare l’albumina, assume tale rotazione, può attraversare il filtro. 4. Area del tessuto offerta alla permeabilità 5. Spessore della membrana: + è grossa e + è difficoltoso il passaggio 6. Concentrazione dei soluti a cavallo della membrana (gradiente chimico:se aumentano gli urti casuali (moti browniani) ci sarà una maggior energia ceduta alle molecole più vicine all'uscita) 7. Liposolubilità: più una molecola è liposolubile, e più e permeabile. • Albumine: forma allungata, a sigaro, restano parallele al flusso se esso è veloce. Se invece è lento, possono ruotare, e per es. percorrere i pori di 20 nm con il loro diametro minore. La diminuzione di flusso può avvenire anche negli sportivi, sotto sforzo. Si parla di albuminurie benigne da sforzo. Dopo una intensa attività fisica, viene meno il concetto di flusso renale costante, perché il sangue va ad irrorare i muscoli; succede quindi che la diminuzione di flusso fa ridurre la velocità di scorrimento: le albumine non sono più direzionate secondo il flusso, esse subiscono reptazione e possono prendere la direzione del filtro ( cfr. una barca in mezzo ad un fiume che scorre lentamente).1% delle albumine che se ne escono per reptazione viene accumulato nell’orletto a spazzola, endocitate, tramite poi lisosomi II, digerite. Gli aa che si ottengono vengono così recuperati. L'apparato juxtaglomerulare: pag.54 Come detto, il tratto D2 si mette in contatto con il glomerulo del suo stesso nefrone, formando l’apparato justaglomerulare (formato dalle cellule del mesangio (intra ed extra), dalle cellule juxtaglomerulari e dalla macula densa),andando a costituituire la base anatomofisiologica della regolazione pressoria a lungo termine e la funzione renale. Questo meccanismo prende il nome di feedbck tubulo-glomerulare tramite il quale ciò che si colloca nella parte terminale del tubulo influisce sul comportamento della parte iniziale del nefrone: in tale modo la preurina può essere ancora modificata. Macula densa: pag 54,57: Cell macula densa: appartengono al D2 (a cui arriva il 35% dell’ NaCl filtrato (65% è filtrato nel tubulo prossimale)). La macula densa, apparato di regolazione, occupa lo spazio tra l’arteria afferente-eff, grazie ad essa ogni nefrone esegue una “valutazione compositiva” tra ciò che entra nel glomerulo e ciò che esce, valuta quindi la conc degli osmoli: si parla di feedback tubulo-glomerulare. Valutano il carico di NaCl (il cosidetto load): non si sa bene ancora come avvenga tale percezione, in ogni caso “sentono” la minor capacità di filtrazione. In caso di press bassa: diminuisce la filtrazione, diminuisce il load di NaCl,perché a monte ci sarà una minor quantità di preurina.dalla MD si scatena un trigger, e viene liberato Ca2+ come ione messaggero del segnaleinfine si scatena la liberazione di renina. Cell juxtaglomerulari: si trovano a livello dell’arteriola afferente e sono un insieme di cell muscolari lisce dette multiunitarie (come poi tutte le arteriole), caratterizzate dalla presenza di innervazione propria data da terminali nervosi di origine simpatica postgangliare.Iin prossimità della componente glomerulare queste cellule si trasformano in cellule juxtaglomerulari caratterizzate dalla presenza di granuli molto visibili, pieni di renina. • Tess muscolare liscio unitario forma invece un sincizio funzionale, come nel caso del cuore Cellule mesangiali: pag.55 Per mesangio extraglomerulare si intende una struttura che si colloca tra le due arteriole afferente ed efferente Per mesangio intraglom si intende la struttura che circonda le 20 anse che dentro il glomerulo, si collocano sostenendole e dando alle stesse una unità strutturale ed evitare che restino beanti. Contengono actina e miosina, possono quindi contrarsi, e in questo modo modificano il diametro dei vasi (sono assimilabili quindi ai periciti).Si dividono in extra e intraglomerulari. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 28

Tali cell possono essere stimolate da diversi agenti vasoattivi (angiotensina II, trombossina, leucotrieni, vasopressina, norepinefrina, PGE (prostaglandine E, dilatatrici), fattori attivanti le piastrine. PGE2,dopamina,ANP e BNP causano rilassamento. Grazie a queste proprietà, tali cell sono un candidato ideale per controllare la filtrazione glomerulare. Inoltre esse possono produrre prostaglandine, coinvolte forse anche in processi che mediano danni glomerulari. Essendo quindi le cellule mesangiali sensibili a componenti infiammatorie, in caso di infiammazione renale si possono verificare scompensi pressori. Sono i mediatori tipici di problemi come le glomerulonefriti quindi. • COX:ciclossigenasi, disattivato dall’acido salicilico, viene così bloccata la trasformazione di acido arachifonico in prostaglandine, abbassando infiammazione (quindi anche la febbre). Trasduzione del segnale intracellulare nel mesangio extracellulare: pag.56 Le prostaglandine e presentano recettori di membrana a livello delle cellule mesangiali, questi recettori utilizzano il sistema cAMP tramite un recettore associato a gprotein attvando la protein chinasi A attivando fenomeni come:  diminuzione della contrazione.  diminuzione della proliferazione. si tratta di fattori positivi per la filtrazione renale. Composti come trombossani, prostaglandine F e leucotrieni (TXA2,PGE2,LTD4) innescano la via di trasmissione DAG-IP3 che genera:  incremento della contrazione.  incremento della proliferazione. con conseguente effetto negativo sulla filtrazione renale. Il sistema DAG-IP3 utilizza un incremento di calcio che presenta due effetti: 1. normale attivazione cellulare per questa via. 2. contrazione della componente actina e miosina. Attivazione dell’apparato juxtaglomerulare in caso di ipovolemia: L’a.la afferente ha cell muscolari con attività secretiva (si parla di miosecrezione, come il cuore e il peptide natriuretico atriale) si trasformano in cell juxtaglomerulari ( scure, con granuli di un secreto, la renina, un enzima). Tali cell juxtaglomerulari sono innervate dai nn renali, fibre postgangliari simpatiche, del SNA, coinvolto in situazioni di emergenza (fight or fly): sistema di emergenza renale all’ipovolemia (ossia caduta di p arteriosa). La macula densa libera Ca2+, viene incamerato dalle cell del mesangio extraglomerulare, che arriva infine alle cellule juxta che secernono così renina.

IL SISTEMA RAS
Rilascio della renina: pag.57, fig 5.12 58,59 Come aumentare la pressione e la volemia in caso di ipovolemia? ( ricorda che l’ipovol causa collasso dei vasi, no resistenza, l’iper invece fa aumentare la tensione, oltre al fatto che influisce sulla filtrazione renale, infatti una ipovolemia può causare anche blocco renale, con conseguente acidosi). Viene stimolata quindi la produzione di renina: come?Tramite 3 vie: 1. Il neurone sinaptico libera noradrenalina, che viene recepita dal recettore β1 adrenergico (ricorda invece che i β2 causano vasodilatazione coronarica e muscolare). Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 29

2. Azione di macula densa su rene, quando diminuisce conc. Na+ 3. L’arteriola afferente è soggetta alla legge di La Place: P= T/r (T: tensione, r: resistenza ) da cui : T=P x r La diminuzione della tensione che si verifica in essa, dovuta appunto all’ipovolemia, stimola la produzione di renina. In tale modo si contrasta quindi l’ipovolemia. Azione biochimica della renina: pag.59-60 La renina è un ormone proteico, ma strutturalmente è un enzima, più precisamente una proteasi (endopeptidasi, da cui si ottiene un polipeptide, mentre se fosse una esopeptidasi si otterrebbero i singoli aa) che trasforma l’angiotensinogeno (un α2 globulina prodotta dal fegato) in angiotensina I (decapeptide). L’AT I diventa AT II (octopeptide) grazie all’ ACE (angiotensin converting enzyme) : tale enzima è un esopeptidasi, ci sono altri enzimi con azione ace-simile (dipeptidasi). L’AT II è molto potente, con effetti vasocostrittivi su molte parti del corpo. Tale trasformazione può esser molto pericolosa come molto utile: in ipovolemia: l'attivazione è molto utile mentre in normovolemia: la attivazione può essere molto pericolosa ed è correlata ad ipertensione. Generalmente una persona non ipovolemica non presenta angiotensina I,tuttavia può verificarsi produzione di angiotensina anche senza sua necessità: si verifica iperreninismo, si tratta di una patologia che porta alla produzione di eccessi di renina x risolvere la situazione si blocca l'ACE in quanto risulta difficile e pericoloso bloccare la produzione di renina (farmaci anti ACE, quali per es captopryl, ramypril… Tale ormone stimola poi quello di ADH,peptidico, e aldosterone, steroideo. Insieme regolano la VCE, si parla quindi del sistema RAAAS (renin angiotensin aldosterone adh system). Ci sono numerose esopeptidasi a livello del nostro organismo con azione ace-simile: sono state identificate:nel rene,nel snc in varie e diverse regioni,plessi corioirdei,sostanzia nigra,ipotalamo,nella surrenale sia corticale che midollare,nel tratto genito urinario,nell'utero,nell'intestino tenue,duodeno e ileo. Per contrastare una ipertensione non grave è possibile inibire questi enzimi. In uno stato di normovolemia si verifica accumulo di granuli di renina, mentre in ipervolemia si verifica la produzione e il rilascio degli stessi, ecco perché le cell dell’arteriola afferente appaiono sempre ricche di granuli. • Nei polmoni e nel circolo polmonare ci sono enzimi per attivare/disattivare ormoni regolanti la pressione: si ricorda che esso è l’unico circolo in serie, e quindi tutto il sangue vi passerà (prostaglandine, adrenalina, serotonina, bradichinina), hanno quindi delle funzioni non solo respiratorie ma anche metaboliche. il polmone inolte distrugge la BRADICHININA che è un potente VASODILATATORE (coinvolto nella vasodilatazione periferica da calore, distrugge anche la SEROTONINA). Ipotalamo posteriore: per effetto di fattori di stress o stressors, viene scatenata l’azione fight or fly (sistema ipotalamo-ipofisi-surrene). Si parla di asse dello stress, in rispo a tali fattori stressogeni: l’ipotalamo stimola, tramite sistema simpatico l’ipofisi che a sua volta attiva il sistema RAS del rene. Il fumo è attivatore di l'asse ipotalamo ipofisi surrene e il tabacco stesso presenta azione di natura vasocostrittrice, anche per questo è legato a problemi di ipertensione. In più stimola recettori nicotinici di Ach, dando attivazione mentale. • Nicotina: stimola i recettori nicotinici della acetilcolina, presenta azione di tipo stimolatorio rispetto a vari sistemi di tipo nervoso (contro alzheimer) e contro la ipertensione, la nicotina inoltre presenta accumulata nel sangue a lungo termine un effetto morfina simile, da cioè dipendenza agendo su strutture dopaminergiche (30-40 sigarette al giorno)). Meccanismo di AT II: pag.61,62 - Pathways di AT pag 63 Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 30

AT II ha effetto su:  cervello.  cuore.  vasi sanguigni.  surrene.  rene. AT II: la sua azione è vasocostrittrice, e tale azione avviene grazie all’ingresso di Ca, che agisce sulla actina e miosina. L’AT II viene recepita dai suoi recettori, AT1 e AT2, a 7 eliche transmembrana,(bloccati dai farmaci della famiglia dei sartan o sartanici). Esistono 5 differenti pathways di AT II: 1. Recettori AT accoppiati a canali a Ca volt dipendenti: attiva l’apertura dei canali Ca 2+, (è un effetto metabotropico, muscarinico, più lento di quello ionotropico, nicotinico. Ca2+ è il III messaggero quindi (I: AT II, II:cascata DAG-IP3). L’aumento di conc. di Ca fa attivare delle chinasi, che causano proliferazione della cellula,ossia produz di proteine=funzione riparativa-ipertrofia cardiaca, VEDI più AVANTI) 2. Fosfolipasi C: avviene attivazione delle fosfolipasi C, che trasformano il PIP2 in DAG e IP3, il quale apre i canali al Ca del R.E, contribuendo ad aumentare il Ca intracell. 3. Fosfolipasi D: taglia fosfatidilcolina per rilascaire colina e acido fosfatidico. 4. Fosfolipasi A2: fosfatidilcolina convertita in acido arachidonico, convertito a sua volta in prostaglandine e trombossani tramite COX. 5. (Adenilato ciclasicAMP). La via 2,3,4,5 è accompagnata da proteine G. Effetti della stimolazione dei recettori AT1-AT2: pag.64 AT1: Effettori: PL (fosfolipasi) Distribuzione: polmoni, cell musc lisce (quindi arteriole), fegato,rene, cuore, cervello Anatagonisti dei recettori: farmaci quali valsartàn, losartàn impediscono il legame AT al recet. 1. Vasocostrizione, aumentando Ca dentro cellula. 2. Sintesi e secrezione di aldosterone (sodio ritentivo e quindi ipervolemico perchè incrementa i riassorbimento di cloro e sodio aumenta VCEaumenta pressione (in collaborazione con AT II). 3. attiva l'ADH ( o arginin vasopressina) è antidiuretico che inibendo la espulsione di acqua porta ad un incremento della pressione. Angiotensina incrementa la resistenza del vaso mentre aldosterone e ADH incrementano il VCE e quindi V, il tutto incrementa la pressione. Presenta azione vasocostrittivaa fisologica sulla circolazione RENALE non sul resto del corpo(a dose in eccesso farmacologia presenta anche effetto vasocostrittivo diffuso). 4. Riassorbimento tubulare renale di Na 5. abbassa il flusso sanguigno renale:per azione di vasopressina. Mentre AT II agisce a livello di arteriola aff che eff. 6. Riduce la produzione renale di renina:si tratta di un meccanismo di feedback negativo, essenziale per il controllo della omeostasi, che agisce direttamente sulle cellule juxtaglomerulari delle arteriole afferenti. (cancro, non c' più capacità di controllo della proliferazione cellulare che risulta in una mancanza di controllo della attività di queste cellule che porta alla morte dell'individuo e del tumore stesso). 7. Aumento dell’ipertrofia cardiaca: ovvio, se il cuore deve contrastare la maggior pressione sanguigna data dalla vasocostrizione e dall’aumento di VCE (impedenza aortica) se non si verificasse tale aumento di dimensioni, il cuore non riuscirebbe a pompare il sangue nella circolazione e contrastare tale ipertensione. Con incremento di volume incrementa a sua volta la spinta cardiaca. All’ipertrofia cardiaca deve seguire anche l’aumento della Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 31

dimensione dei vasi coronarici. Qst si verifica fino ai 20 anni, poi no, quindi bisogna prestare attenzione all’attività fisica in tarda età: rischio di ischemia coronarica. • Nell'iperaldosteronismo dopo una certa età l'ipertofia data dalla ipertensione non seguita dalla ipertrofia delle coronarie porta ad angina pectoris, cioè ischemia cardiaca data dalla occlusione parziale del vaso con conseguente inibizione del flusso all'area in questione) (attività agonistica prima dei 6 anni può essere deleteria in quanto la struttura alveolare e polmonare non è ancora completa e formata). 8. Aumento contratttilità cardiaca: che è calcio dipendente, viene detta proprietà inotropa muscolare: necessità di reperire Ca2+, ed è data dall'incremento della capacità di accumulo del calcio da parte della cell, e il conseguente incremento della capacità di utilizzare lo stesso, si tratta di un fattore contrattile (tubulina titina sono fibre elastiche muscolari essenziali per la elasticità del muscolo). 9. Proliferazione della muscolatra liscia vasale. 10. Aumento attività noradrenergica periferica del sistema simpatico (locus ceruleus): la noradrenalina è un neuromodulatore del simpatico: apre i canali dall’interno, come AT II, ha natura metabotropica. I suo recettori sui vasi sono gli α1, che causano vasocostrizione (effetto vasopressico) e i β2, con effetto vasodilatativo (la noradr scatena il sequestro di Ca2+, con l’azione negativa su actina e miosina). Nei vasi sanguigni ci saranno quindi i recettori α1. 11. Osmoregolazione centrale: ipotalamo anteriore: presenta una barriera ematoencefalica ridotta(in tot ci sono 3-4 zone in cui è ridotta): le cell entrano in diretto contatto con sangue, in particolare i cosidetti osmocettori: sensibili agli osmoli, ossia: una dieta salata fa ridurre l’H2O a livello cellulare .Questo si verifica anche a livello di tali recettori, che si “asciugano”, inviando segnali ai centri della sete. La sete si verifica anche in situazioni di calo di VCE, a causa della concentrazione dei soluti, come emorragia interna, diarrea profusa, sudorazione, lattazione…generale perdita di solvente quindi. 12. Aumento della formazione della matrice cellulare. AT2: Distribuzione: surrenale in particolare in associazione alla produzione di aldosterone. Regolazione di : 1. Sviluppo tissutale fetale 2. Crescita-proliferazione cellulare 3. Composizione matrice extracell 4. Differenziazione cellulare 5. Apoptosi: suicidio cellulare x digestione tramite enzimi lisosomiali, dovuto a Ca2+ liberato da AT II. 6. Rimodellamento del ventricolo sx postinfarto (l’ischemia, ossia la diminuzione di flusso sanguigno, è “campanello di allarme” per l’infarto): la proliferazione di cell di tipo connettivale può tamponare tale situazione di scompenso. 7. Vasodilatazione (FORSE) 8. Aumento della rigenerazione neuronale: no-go factors i quali sembrano partecipare alla rigenerazione cellulare. • Una dieta ipersodica fin da bambini può portare a ipertensione (una dieta ipersodica nel bambino porta a desensilbilizzazione di tali recettori con conseguenti danni legati ad eventuale ipervolemia). Questo si è verificato per es. nei piccoli di ratto, i quali sviluppano recettori di entrambi i tipi, e presentano maggior stimolo della sete e quindi ciò porta a ipervolemia e alta pressione: VCE e pressione: + alto il VCE, più alta la pressione. • Il tess che per primo soffre in arresto cardiaco è quello nervoso: se l’arresto perdura per pochi secondi si verifica svenimento (= lipotimia) e basta (per questo si mette la persona con le gambe sollevate).Se dovesse per durare 5 min in poi, danni irreversibili al tessuto, fino alla morte cerebrale. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 32

• •

Coma ipovolemico: quando si ha un dimezzamento della pressione. Dall’AT II si ottiene, dopo ulteriore taglio proteolitico, perdita di un aa, l’ AT III, con modeste azioni vasopressiche.

Regolazione neuro-umorale: pag. 67-68 L’AT II attiva l’area postrema, che si colloca a livello dell’obex, è caratterizzata da una minor presenza di barriera emato encefalica, si trova il nucleo paraventricolare: esso produce ADH e ossitocina. • Ossitocina: ormone fondamentale, al contrario di quasi tutti gli altri ormoni viene secreto in maniera FASICA con concentrazioni minime ma molto importanti; presenta effetti: ossitocina (questa ha effetto contrattile su miocellule della ghiandola mammaria, oltre che a effetti su tessuto dell’utero e nell’uomo, sul peneerezione ). Viene definito ormone dei legami in quanto si attiva in caso di relazioni di vario tipo, in primis quella tra madre e feto. L’area postrema ha effetto sui centri cardiovascolari del tronco encefalico, centri ovviamente vitali e quindi sul midollo spinale. Si verifica quindi rilascio l’acetilcolina (ACh) la quale influenza attività di : 1. Cuore: stimola il sistema simpatico, con secrezione di noradrenalina che va a stimolare il miocardio grazie ai recettori β1 adren (effetto metabotropico): aumenta l’attività cardiaca, grazie a maggior ingresso di Ca2+,quindi la gittata e il flusso. 2. Vasi sanguigni: stimolati tramite recett α1 adren: contrazione dei vasi, e quindi aumento della resistenza e della pressione. In tutto questo sistema partecipa anche AT II, la quale potenzia l’azione di ACh, grazie all’effetto che l’AT ha sul Ca2+ (con azione depolarizzante): la AT II va ad attivare ed incrementare l’azione di questo sistema e a potenziare la sinapsi che coinvolgono la noradrenalina:  stimola la secrezione di noradrenalina,  blocca il reuptake così da mandare tutto il neuromodulatore alla componente postsinaptica.. L’effetto finale è appunto un maggior ingresso di Ca2+ nella cell Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 33

e quindi contrazione del vaso. 3. Surrenale: l’Ach induce l’ortosimpatico a stimolare la produzione di noradrenalina e adrenalina Tale ghiandola è essenziale per la vita, perché è alla base del controllo idricosalino e metabolismo lipidico, glucidico, proteico tramite secrezione di aldosterone (su stimolo di AT II) e cortisolo. Su effetto di messaggi provenienti dal SNC e grazie anche all’attività della AT II secerne l’aldosterone. Si ricorda la struttura di tale ghiandola, divisa in 3 zone: Glomerulare: cellule parenchimali sintetizzano e secernono ormoni mineralcorticoidi per il mantenimento dell'equilibrio idrico) . Si esplica l'azione di AT II,che stimola produzione di aldosterone. Fascicolata:(sintetizza e secerne i glucocorticoidi e controlla il metabolismo di carboidrati, grassi e proteine) Reticolata:(produce gli ormoni sessuali come androgeni, estrogeni e progesterone). La midollare risulta ricoperta completamente dalla corticale e sintetizza vari ormoni tra i quali le catecolammine. Altri effetti AT II:pag.69 1. Rene: inibisce il rilascio di renina, aumenta il riassorbimento di Na, antiportato con H3O+: entra Na, esce K+, per bilancio elettrico. Stimola vasocostrizione arteriola efferente, grazie all’intervento di prostaglandine F (PGF). Si tratta del fenomeno di feedback glomerulotubulare. Stimola la secrezione di prostaglandine. • Grazie alla pompa Na K, avviene la conservazione della polarizzazione della cellula infatti entra Na+,ma esce K+, presente in abbondanza nella cellula. E’ inoltre importante sottolinare il fatto che il sistema di riassorbimento del sodio è:nel tubulo prossimale di tipo Na/H+ exchanger, nel tubulo distale dove è di tipo Na/K+ exchanger. 2. Effetti su embriogenesi: la donna puerpera stressata può influire negativamente sul feto ( nascita sottopeso, o con disturbi comportamentali, per es), questo a causa del sistema di gestione dello stress (ipotalamo-ipofisi-surrene). 3. Cervello: stimola la sete, il sistema AT1 e AT2 possono essere stimolati da dieta ipersodica (polidipsia). 4. Sistema simpatico: come visto tramite diversi sistemi. • Ammine biogene: serotonina,dopamina, adrenalina e noradrenalina. Cosi definite perchè originano da aa, sono tutti neuromediatori, tranne la adrenalina. • Ach: neuromediatore tipico di sinapsi pregangliari del SNA; postegangliari del parasimpatico. • Efetto di aldosterone: deputato alla ritenzione di Na, con liberazione K+: se la conc. di K+ si abbassa, si va in ipocaliemia. Per evitarla, si attiva l’anidrasi carbonica, che rilascia H3O+ al posto di K+. “In cambio” si verifica acidificazione delle urine, ottenendo viceversa un plasma alcalino, perché si libera HCO3- sempre grazie ad anidrasi carbonica. Se c’è iperaldosteronismo da ipernatriemia, si tende a riassorbire Na con incremento della negatività (nel tubulo), e conseguente alcalosi. Se invece c’è iperaldosteronismo da ipercaliemia: si cerca di eliminare K, che crea aritmie: il tubulo diventa meno negativo e si verifica acidosi. • Prozac: antidepressivo perché inibisce il re-uptake della serotonina. Articolo sui recettori AT1 e AT2 e ratti:pag.70: leggi 26.03 Renina: pag. 73 Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 34

Secreta come pre-pro-renina, poi trasformata in pro-renina ed infine renina (il taglio proteolitico è tipico di diversi ormoni proteici, non si verifica ovviamente per quelli lipidici). Protogranuli: Renina attiva-Granuli attivi: la secrezione viene accumulata in granuli (renina ha effetto proteolitico,sarebbe distruttiva per la cell stessa) . Viene esocitata, liberata dalla vescicola solo fuori dalla cell. Renina non attiva: non si creano granuli, non sono necessari perché non è pericolosa. • Ormoni proteici ed emivita: 2 min -20 min range tipico di tutti gli ormoni, no altri tempi. Tale t di emivita è il tempo in cui si dimezza la conc. dell’ormone circolante (si parla in termini di picogrammi). Per aumentare il tempo di emivita di un ormone si può tentare di “nasconderlo” con un invuolcro apposito.Anche i farmaci hanno tempi di emivita, x’ anche esso, dopo la sua assunzione, viene eliminato. Tale tempo è alla base della posologia. Anche l'angiotensina ha un tempo di emivita specifico legato alla azione di diversi enzimi: amminopeptidasi A (ma anche la ACE dopo amminopeptidasi) forma angiotensina III, angiotensinasi invece degrada tutta la molecola. • Metodi istochimici di marcamento: creazione di un anticorpo specifico fluorescente che sia capace, in seguito alla relazione con il suo specficico antigene la presenza di uno specifico substrato. Tramite questo tipo di sistema si è rilevata la presenza di cellule renin positive presenti nella arteriola efferente in particolare nelle cellule juxtaglomerulari, la arteriole efferente anche porta alcune cellule juxtaglomerulari, ma molto poche; tramite misurazioni quantitative è anche possibile individuare che tali cellule si portano a 100 micron precedentemente e successivamente al glomerulo.

Controllo del rilascio di renina: pag.74,75,76

Ci sono 2 vie per rilasciare renina: Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 35

1. Recettori stimolatori (Rs) sono occupati dall’agonista stimolatore (As). Ciò porta all’attivazione di adenilato ciclasi tramite proteina G. L’attivazione di AC genera cAMP, che tramite chinasi porta a liberazione di renina. 2.Il mesangio extraglomerulare fa aumentare anche la conc di Ca2+ all’interno della cell, esso attiva la produzione e secrezione di granuli. Storage: 1.Recettori inibitori (Ri), attivano la fosfolipasi C, che sempre tramite G prot porta a IP3, che stimola il rilascio intracell di Ca2+: si verifica storage. ( questo x’ si attiva la GMP ciclasi). 2.La GMP ciclasi è attivata dall’ANP invece, che stimola la cell allo storage: l’ANP ( e pure il BNP, brain natriuretic peptide) aumenta infatti la perdita di Na (azione opposta a RAAAS, è un antagonista): la pressione si abbassa perché c’è un minore VCE. I recett di ANP sono all’inizio del sistema RAS, che viene quindi inibito da ANP (agisce quindi prima degli altri). Pure AT II si lega ai recettori inibenti porta la cell allo storage. Regolazione tra storage e rilascio: Se c’è un basso VCE-ipovolemia: c’è poco Na che arriva a MD, quindi poco filtrato, e quindi poco Ca2+:liberazione di renina. Se invece c’è normovolemia: la conc di Na e quindi anche di Ca è “giusta”: storage • Glomerulonefrite: è 1 infiammazione a livello renale: liberazione di prostaglandine che stimolano il recettore adrenergico. • Rene ischemico: danneggiamento renale può portare alla produzione e stimolazione del sistema RAS, spesso la ipertensione è legata a problemi di danneggiamento del rene. Secrezione di renina: pag 75 e Relazione tra surrene-rene- produzione di aldosterone: pag. 77 Dopo la secrezione di renina si verifica l’attivazione del sistema angiotensina che porta, come sappiamo a vasocostrizione,incremento della ritenzione, ma anche effetto su surrenale: L’aldosterone in oltre attiva i TF dei canali-pompe per Na e K, in questo modo viene riassorbito il Na e rilasciato K+. Una iperaldosteronemia comporta infatti ipertensione a causa di un maggior trattenimento di Na, > VCE, e ipocaliemia (quindi alcalosi). In oltre, la secrezione di aldosterone viene stimolata da: 1. Asse ipotalamo ipofisi su surrene: rilascio di CFR (corticotropin releasing factor) da parte del sistema limbico del SNC, che ha come bersaglio l’ipofisi, in particolare le cell γ, che secernono ACTH, la quale influisce positivamente sul rilascio di aldosterone da parte di surrenale. Il legame tra surrenale e sist. limbico fa capire come in situazione di forte stress o stati emotivi si verifichi attivazione di tale via. 2. Secrezione di angiotensina da parte di rene 3. Abbassamento del VCE: l’ipovolemia aumenta la prod di aldosterone 4. Abbassamento della concentrazione di Na+: può scatenare un’ipokaliemia. 5. Innalzamento della conc di K+: può scatenare un’ipernatriemia, a causa del legame tra Na e K L’ANP blocca invece il rilascio di aldosterone, in quanto fa aumentare la liberazione di Na. • Sbilanci idrosalini dovuti a squilibrio acido base: se, grazie ad aldosterone, venisse sottratto solo Na dal tubulo, l’ H3O+ sarebbe richiamato facilmente nel tubulo (perché Na se ne va, il tubulo stesso diventa + negativo, meno positivo): si verificherebbe alcalosi quindi (perché c’è HCO3-). In realtà no, proprio per gli effetti di aldosterone su Na e K e sul conseguente bilancio di cariche. Schema riassuntivo: pag.78 L’AT II: 1. Aumenta la secrezione di aldosterone, che aumenta il riassorbim di NaCl, a sua volta aumenta ECF (extracellular fluid, 20% dell’H2O totale), VCE 1/3 di ECF), e quindi la Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 36

pressione arteriosa, la quale aumenta la perfusione renale: un probabile effetto dei barocettori nell’a.la afferente va ad influire sulla secrezione di renina, che diminuisce. 2. Ha effetto diretto sulla renina, facendone diminuire la secrezione, a causa dell’incremento di pressione, aumento di perfusione renale, che agisce su cell juxtaglomerulari, incremento di GFR e riassorbimento NaCl, (infulenza di MD) e riflesso vasomotore periferico, che inibisce attività simpatica dei vasi. 3. Vasocostrzione delle arteriole periferiche, aumento della resistenza totale periferica (per legge Posuille, se ho vasocostrzione aumenta resistenza), aumento di press arteriosa. (anche in esercizio fisico aumenta ECF, ma diminisce la resistenza periferica, c’è una caduta della resistenza). L’effetto finale è aumento di p arteriosa.

Schema riassuntivo 2: pag.79 La diminuzione di EFV (per esempio in caso di perdite di liquidi, senza possibilità di soccorso): fa aumentare la secrezione di renina, segue la catena angiotensinogeno, AT I, AT II, quindi l’AT II fa: 1. aumentare la secrezione di aldosterone, si verifica richiamo di H2O dalle cellule (pure dagli osmocettori, che si “asciugano” come detto: si percepisce lo stimolo della sete). 2. fa crescere la resistenza vascolare renale, diminisce la pressione renale interstiziale. 3. Diminuisce lo scorrimento di sangue nella midollare, dovuto alla vasocostrizione di arteriole periferiche tramite AT II, con conseguente aumento di R nei vasa recta. In ogni caso l’effetto finale è l’aumento del riassorbimento di Na, la diminuzione dell’escrezione di Na e quindi l’aumento del fluido extracellulare.

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

37

31.03 Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 38

ANP-BNP
ANP E BNP: pag.83,84,85,86,87 L’ANP (atrial natriuretic peptide)è secreto dai miociti delle strutture atriali del cuore, che ha quindi attività endocrina, miosecretoria. Esso viene secreto come pre-pro ANPpro anpanp (esiste un ponte cisteinico che, se rotto, fa perdere funzionalità), ma solo in casi di ipervolemia acuta. Il BNP (brain natriuretic peptide) è così chiamato per via degli osmocettori presenti nel cervello: maggior è il contenuto di NaCl assunto, maggiore è lo stimolo della sete. BNP sembra diminuisca la sete, quindi influisca sugli osmocettori, grazie alla sua azione di eliminazione di NaCl. Lo stimolo per la secrezione di tali sostanza è lo stretch, x l’aumento del VCE: Effetto Bayliss:all’aumento della pressione sanguigna, si verifica stiramento delle pareti del vaso, attivazione dei canali al Ca stretch sensibili aumento del Ca2+ e una contrazione dei miociti. Effetti ANP:pag.83 L’aumento del volume del fluido extracellulare fa aumentare la pressione atriale (questo si verifica solo in presenza di distensione acuta causata dall’ipervolemia, se si verificano invece cardiopatie croniche, non si verifica più : CHF: congestive (o cronical )hearth failure: in questo caso il cuore non è più sufficiente, non ce la fa più a pompare il sangue. Si parla di cardiomiopatia, dilatazione del tess cardiaco. Questo scatena il rilascio di ANP come detto, che scatena: 1. Maggior scorrimento del sangue midollare (per effetto di lavaggio dell’osmolarità presente nel rene) 2. Effetto antireninico, con conseguente minor produzione di AT II, e quindi di aldosterone 3. Aumento del GFR,ma non riassorbimento L’effetto finale, quindi di 1 e 2 è la diminuzione del riassorbimento tubulare di Na, che, insieme a 3, causa una maggior escrezione di Na, e quindi di urina. ANP=amiloride: pag.85-88 Il ruolo di ANP è aumentare Na nelle urine: come? Si può confrontare al sua azione con l’attività dei diuretici, quali , per es. l’amiloride: il segmento S3, riconosce il diuretico come esogeno: viene eliminato, liberato nel tubulo, e arriva fino al segmento C4 in cui trova un recettore, che è un canale al Na che viene “tappato” dall’amiloride: lo stesso canale viene bloccato da ANP.Na resta quindi nel tubulo e viene circondato di H2O: aumenta così il volume di urina prodotta. (ricorda che ogni ione/molecola non assorbita si circonda di H2O). Ovviamente l’uso dei diuretici deve essere sorvegliato, infatti bloccando Na all’interno del tubulo, resta una carica +, il tubulo diventa meno negativo, e ciò ostacola la secrezione di H+. Le urine sono meno acide, ma l’H+ resta nel corpo: rischio di acidosi. Effetto cellulare di ANP: pag.88 ANPrecettoreG protGuanilatociclasiaumento conc.GTPchinasifosforilazione di proteine che “tappano” il canale al Na dall’interno. • Un incremento del volume da mandare in circolo può essere smaltito unicamente grazie ad un aumento del numero di contrazioni cardiache provocando quindi tachicardia (effetto cronotropo positivo), se così non fosse il liquido ,incomprimibile porterebbe ad una dilatazione acuta del cuore e quindi a insufficienza cardiaca acuta, la quale colpisce soprattutto il cuore senile. Recettori per ANP:pag.91 Agisece tramite tre recettori:  A DETTO R3 che lega il BNP  B DETTO R2 per ANP. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 39

 C DETTO R1 per ANP. Meccanismo d’azione: Attivazione cGMP: 1. a)Attiva Ca ATPasi-->fuoriuscita di Ca da arteriole/venule (trasp.attivo I ario) b)Fa entrare Ca in mitoc e RE  impossibilità di contrazione, no legame Ca-Actina e miosina, quindi vasodilatazione. 2. Aumenta attività pompa Na/2 Cl/K (“la potente pompa Cl”) (il rapporto corretto è 3 Na 6 Cl 3K): potente carrier di membrana, trasp attivo II ario, è un simporto elettroneutro, perché cotrasporta tali ioni e crea contemporaneamente incremento di natriuresi, diminuzione cloruresi e incremento caliuresi. Incrementa uscita Na K, internalizzando + Cl. 3. Blocca canale al Na (come amiloride) Una volta svolto il suo effetto, l’ANP viene raccolto nei lisosomi, che digeriscono la molecola, tramite proteasi: si esocitano gli aa. • ANP e scompenso cardiaco: bisogna incrementare la gittata cardiaca per compensare il ritorno venoso, incrementando Ca2+, ridurre il ritorno venoso in modo da ridurre il GAP tra ritorno e e gittata, aumentando dilatazione vasi e la permanenza di sangue in periferia e ridurre il VCE in eccesso grazie al rene. ANP non ha quindi azione diretta, ionotropa sul cuore, ma ha effetti positivi stimolando appunto vasodilatazione e natriuresi. • LISOSOMI: sono vescicole intracellulari che possono essere dic diversa natura: si parla di autofagosomi deputati a lisi delle componenti cellulari vecchie, eterofagosomi che si occupano della fagocitosi di componenti estranee/esterne.

Schema su inibizione di recettori x AT II mediata da ANP: pag.92 L’AT II come sappiamo ha questo effetto: AT IIprot G PIP2: 2 vie: 1. IP3 aumenta conc. Di Ca2+ intracellaumenta synth prot tra cui citocromo P450 2. DAGaumenta conc di Ca2+ entranteStesso effetto su synth prot. L’ANP agisce: 1. Bloccando le chinasi 2. Facendo uscire Ca2+ Bloccando in tal modo l’azione vasocostrittrice di AT II. Farmaci antipertensivi: http://www.dica33.it/schede_farmaci/antiipertensivi.asp Calcio come messaggero: pag.93

1.Azione metabotropica (evento chimico): IP3apertura canali al Ca nel RE 2.Azione ionotropica (voltaggio dipendenza): uso di ATP per internalizzare Ca

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

40

5.Antiporto Ca/Na:fondamentale nella funzionalità cardiaca, Ca esce grazie ad antiporto, ristabilisce durante la sistole la capacità contrattile. Nella CHF ,tramite farmaci digitalici per es si inverte l’antiporto, portando + Ca dentro. 6.ATPasi Ca/H+ dipendente: una acidosi periferica farà liberare Ca, quindi causerà vasodilatazione, x rilascio di Ca dalla cell. 7.ANPGuanilato ciclasicGMPchinasiEffetto su 6, fa uscire Ca. Parto e respirazione: fuori dal canale del parto, qualora il bambino non dovesse respirare (quindi qualora non si verificasse l’attività del centro del respiro formatosi nel bulbo e nel ponte) si verifica un’attivazione del sistema tramite una “via secondaria” : la mancanza di O2 scatena acidosi, che come abbiamo visto provoca uscita di Ca2+ dalle cell, causa la depolarizzazione dei neuroni, e ciò porta alla stimolazione del respiro. L'acidosi periferica attiva i centri respiratori quindi. • La CHF porta alla scomparsa del cosidetto effetto Bayliss, il cuore perde capaità contrattile con conseguente incapacità da parte del cuore di var equivalere la gittata cardiaca al ritorno venoso.In tale situazione di cronicità non si verifica più la secrezione di ANP. Problemi relativi alla CHF: la perdita di funzionalità cardiaca provoca epatomegalia ed edema per es. 01.04 Azione renale di ANP:Pag.94  1.vasodilatazione rspetto ad: ○ arterie arquate. ○ arterie intelobulari. ○ arteriola afferente.  2.vasocostrizione rispetto alla arteriole efferente: l'ipotesi relativa a tale azione stimola le pgf con azione vasocostrittrice, qundi di fatto la prostaglandina stravolge e inverte la normal azione dell'ormone.  3.incrementa il coefficiente di filtrazione che altro non è se non un incremento della perameabilità,rilassando il mesangio e dilantando i capillari.(aumenta la gfr).  4.in s2 ed s3 blocca il richiamo del riassorbimento isosomotico dell'acqua, di conseguenza incrementa il soluto nel tubulo che viene a ripercuotersi a livello dell'ansa di henle per esempio. • 5.sembra non avere effetti in d2,d3. qui ha effetti invece bnp, che blocca l’azione di adh (tramite prostaglandine, sembra). si ricorda che adh agisce qui stimolando la produzione di acquaporine, incrementando la permeabilità della membrana. mentre nella corteccia l’h2o esce “legata” al na+, grazie ad adh invece esce “libera”.  6.in segmento c3 si verifica blocco del canale sodio che consentirebbe il riassorbimento del sodio nel tubulo, blocco del riassorbimento facoltativo di acqua tramite il blocco del canale sopracitato. Quindi complessivamente l'effetto è di incrementare il volume delle urine e la concentrazione di sodio nella stessa.  7. agisce infine sui vasa recta, questi presentano un orientamento simile a quello del nefrone, in particolare si tratta di una parte ascendente e di una discendente. Insieme ai tubuli del nefrone crea il sistema di tubuli ad andamento in controcorrente, grazie a i quali il il rene è capace di concentrare le urine.. la forma a forcina dei sistemi tubulari è la chiave per comprendere tale funzione renale: questa consente infatti di creare un sistema di riassorbimento passivo permettendo in questo modo un notevole risparmio di energia. •

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

41

Effetti di ANP a liv del nefrone: pag.95

1.Aumento di GFR 3.Blocco dell’antiporto Na/H 4.Aumento di Na load a liv di ansa di Henle. Nel tratto discendente diminuisce il flusso passivo di acqua. 5.Diminuzione di ipertonicità nell’interstizio midollare 6.Decrescita nell’efflusso passivo di H2O 7.Diminuzione nell’efflusso passivo di Na: meccanismo di intrappolamento di Na, grazie alla forma a forcina: nei tratti iniziali gli ioni entrano nel tubulo, poi in quelli discendenti escono. 8.Aumento di carico di Na a livello di macula densaciò stimola lo storage della renina. 9.Inibizione del rilascio di renina 10.Inibizione del riass di Na dovuto alla alla diminuzione del livello di aldosterone ( a causa del ANP). 11. Inibisce il simporto Na-Cl tiazide sensibile 12.Stimolazione del simporto Na Cl K, incrementando in tal modo la concentrazione dei 2 cationi nel tubulo. • Tiazide: bloccano i sistemi di simporto Na/Cl (glicoproteine). Non perturbano l’equilibrio elettrico del tubulo come l’amiloride, che è acidogena, diminuisce la carica negativa, utile per i pazienti in alcalosi quindi. La tiazide viene filtrata per 1/5 e per 4/5 secreta. La riduzione della volemia, tramite diuretico, porta, se incontrollata, a riduzione di ritorno venoso, di gittata cardiaca….l’apparato juxtaglomerulare fa attivare il RAS, e l’AT II fa eliminare il protone nel tubulo prossimale: per ogni protone si produce l’HCO3-: si rischia quindi alcalosi. Diuretici quindi come tiazide sono potenzialmente alcalogeni. Tutti i farmaci che agiscono nel primo e ultimo tratto di nefrone sono acidogeni, quelli che agiscono in parte intermedia sono alcalogeni. In particolare:mentre nel tubulo prossimale la acetazolamide blocca la anidrasi carbonica e quindi porta alla mancata escrezione del protone si ha acidosi; viene utilizzato in modo preferenziale per esempio nel momento in cui vi sia una iperventilazione che porta ad alcalosi. Amiloride che sappiamo blocca solo i canali sodio il tubulo diventa positivo e il protone non esce. I diuretici intermedi agiscono invece su cotrasporti che non toccano la positività del tubulo, questi diuretici presentano effetto opposto: il cloro resta nel tubulo con il sodio, aumenta la negatività del tubulo, il protone esce più facilmente. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 42

BNP: pag.89-90 Il BNP si libera in caso di dilatazione cronica ( non si verifica invece, in questo caso rilascio di ANP). Dall’articolo si ricava che i livelli di BNP possono essere utilizzati come fattore predittivo del rischio di morte ed eventi cardiovascolari (quali scompenso cardiaco cronico). BNP viene secreto anche in caso di patologie polmonari o renali (per es: ipossia cronica). BNP viene secreto sia come segnale omeostatico, per mantenere pressione e volemia, sia in risposta ad uno stiramento del ventricolo sx, per es dopo un periodo prolungato di sovraccarico di volume. BNP viene utilizzato come marker per la CHF: la sua conc. infatti aumenta in casodi problemi cardiaci. Barocettori-Volocettori pag.96 I volocettori percepiscono le variazioni del flusso ematico che arriva al cuore. Un aumento di VCE farà aumentare il num di contrazioni del cuore (effetto tachicardico), questo perché i volocett attivano sistemi nervosi che raggiungono alla fine i centri cardiovascolari a livello del bulbo. I barocettori (carotide, arco aortico): scatenano invece bradicardia quando sono attivi (ossia se c’è stato un eccesso di volume). Questo per garantire il mantenimento dell’omeostasi. I barocettori presentano una capacità omeostatica molto grande, devono mantenere costante la pressione: ■ Se pressione aumenta causano vasodilatazione e minore contattilità. ■ Se pressione diminuiscevasocostrizione e maggiore contrattilità La diversa stimolazione avviene in base ad una diversa modulazione della frequenza: in base alla necessità si ha una stimolazione a frequenza diversa. Perché non si deve fare il bagno in mare dopo aver mangiato?:pag.97 L’immersione in acqua implica una ipogravità: aumento del ritorno venoso (+ ½ litro che di solito si porta caudalmente grazie alla gravità): si verifica vasodilatazione generale, a causa dell’ANP che viene di conseguenza liberato. La vasodilatazione fa diminuire il sangue in circolo: quindi anche se mezzo litro “risale” a causa dell’ipogravità, più di ½ litro viene allontanato dal circolo. In aggiunta, dopo un pasto abbondante, viene secreto il VIP (peptide intestinale vasoattivo), che fa diminuire il flusso di sangue al cervello. In più se si considera l’effetto dell’acqua fredda (vasodilatazione) sulla cute…Il rischio è lo SVENIMENTO ( o più correttamente lipotimia). Pagg.101-102 già viste, cfr. AT II Effetti di ANP-Schema: pag.103

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

43

Ad un maggiore atrial stretch, consegue la secrezione di anp, che:  vasodilata: ○ dilatazione delle arteriole con conseguente ○ incremento della permeabilità capillare cui consegue ○ spostamento dei fluidi a livello extravascolare.  cala la resistenza vascolare con conseguente diminuzione della pressione.  inibizione del ras con blocco di: ○ produzione di aldosterone. ○ produzione di adh.  azione sul rene: ○ decremento della secrezione di renina. ■ decremento della produzione di angiotensina ii. ■ decremento della produzione di aldosterone. ○ natriuresi • Nell'antichità si utilizzavano i salassi eliminando sangue circolante. deve essere sempre evitato l’incremento del volume della circolazione polmonare altrimenti si va incontro a edema polmonare, col risultato che il polmone si riempie di acqua. Tale liquido deriva da trasudato capillare che trasuda solo se c’è un eccessivo VCE. L’aumento della permeabilità capillare può far scatenare l’aumento dei liquidi nel compartimento extracellulare: si parla di edemi perimalleolari per es. nel caso in cui l'edema sia causato da secrezione di anp diviene edema cardiaco. La presenza di fenomeni di edema provoca una inibizione dell'effetto renale del anp: un paziente con edema presenta un volume circolante effettivo elevato anche se non effettivamente sanguifero, ma i disordini edematosi sono legati ad una insufficienza cardiaca che sappiamo se cronica inibisce la sintesi di ANP.

Schema riassuntivo: pag.104

Ricorda: freccia in giù e meno vuol dire, insieme: AUMENTO L’aumento della concentrazione di ANP porta a: Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 44

1.rilassamento della resistenza arteriolare con conseguente decremento della resistenza vascolare. 2.incremento di: ○ trasudazione capillare. ○ pressione venosa. con conseguente diminuzione del ritorno venoso, (preload ossia precarico) cui consegue decremento della contrattilità cardiaca e quindi diminuzione della pressione arteriosa. 3.Rilassamento delle arteriole e riduzione della pressione sanguifera (grazie a nervo X, vago, vedi l’aumento dell’attività afferente del vago nello schema)con ovvia diminuzione della stimolazione dei barocettori arteriosi aortici. Articolo su ANP:pag.105 Pag 151: riassunto del ANP, 152: ANP

COMPARTIMENTI IDRICI DEL CORPO
Compartimenti idrici del copo: pag.128 L’acqua costituisce il 60% circa del peso corporeo (TBW=total body water) Il 40% poi è costituito da acqua intracellulare (ICW) Il 20% invece da acqua extracell (ECW), suddivisa in 15%:interstiziale – 5% plasma Come si ricavano tali valori?Grazie alla tecnica della diluizione: si prende 1 cm cubo di un colorante a conc. nota-si inserisce nella soluzione-si estrae 1 cm3 della soluzione così colorata e studio la conc. del colorante, da cui ricavo il volume iniziale (c1v1=c2v2 LIUT!) Altri sistemi/sostanze sono l’uso di acqua con deuterio o trizio (D2O, HTO…) x TBW Inulina, raffinosio… O ioni radioattivi quali iodio, cloro… x ECW TBW-ECW=ICW ECW-plasma=Interstiziale Soluti disciolti nei vari compartimenti del corpo:pag.127 Intracell: non esistono forze attive di separazione ionica, gli scambi sono regolati dai 7 fattori precedentemente elencati. Tramite il trasp attivo è possibile una diversa conc. ionica Il compartimento intracell è ricco di Mg,K,Na e Ca. In più ci sono gli anioni proteici e fosforici (AMP;GMP;GTP;ATP…) che incrementano la carica negativa intracellulare. Generano il potenziale di membrana. Da ricordare pure bicarbonati e Cl-. Extracell: a sua volta suddiviso in componente plasmatica e interstiziale. A livello plasmatico ci sono molte proteine circolanti che generano l’effetto Gibbs Donnan. Attirano Na, formando il proteinato di sodio, che crea richiamo osmotico/colloidosmotico. In tal modo nell’interstizio c’è meno Na di quanto dovrebbe esserci in condizioni di parità, e quindi nella componente plasmatica c’è più Na. Questo genera una componente pressoria differente: le proteine da sole creano una pressione colloido osmotica di 25 mm Hg (pressione colloidosmotica), il proteinato di Na invece 28 mm Hg (pressione oncotica). L’interstizio tende ad essere quindi “asciutto”, in condizioni normali di solito i tessuti non hanno edema.

05.04 Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 45

Gap anionico:pag.127 Gap anionico: utile come spia di acidosi: [Na+]: 140 meq [Bic-]: 25 meq [Cl-]: 105 m eq: gap fisiologico è di 10. L’acidosi è causata o dall’aumento della conc. di acidi per es. in diabete (chetoacidosi diabetica) o a causa della perdita di HCO3- (per esempio in caso di diarrea profusa). La perdita di bicarbonati può causare ipercloremia, ossia si verifca aumento di Cl- per sostituire i bicarbonati persi. Si mantiene così il gap anionico ma si scambia HCO3- con Cl-: ho ipercloremia, Cl- va a 115, HCO3- a 15. Linfa e vasi linfatici: Immagine sotto+ pag.167-168 Immagine:microcircolo schematizzato: P idrostatica: 40 mm Hg Venula: scende a 10 (per motivi reologici dei gl rossi, come già detto) Nei capillari sistemici si fa i conti con pressione oncotica (costante: 28 mm Hg in uomo) e idrostatica (scende, per motivi reologici): la conseguenza è che nella parte iniziale la pressione idrostatica prevale su quella oncotica, si disperde liquido nell’interstizio, mentre in prossimità della venula, si verifica un netto riassorbimento dentro il capillare (prevale press oncotica su quella idros). Il 90% del liquido interstiziale viene richiamato dalle vene, il resto passa nei vasi linfatici, che appunto riassorbono il 10% del liquido interstiziale restante (omeostasi dell’interstizioscaricano poi in dotto toracico, vene azygos…nelle vv in genere: la linfa ritorna grazie all’azione pressoria dei tessuti-dei muscoli, che fungono da vere e proprie pompe verso le vv e i vasi linf). I vasi linfatici sono a fondo cieco, hanno una pressione di circa 15 mm Hg grazie alle valvole a nido di rondine e all’azione pressoria dei muscoli e dei tessuti. • Liquido pleurico: è un liquido di tipo interstiziale, continuamente prodotto e riassorbito. Tale liquido permette tra l’altro il movimento dei polmoni insieme alla gabbia toracica. Pneumotorace: si verifica quando il liquido non viene riassorbito. • Nei capillari glomerulari resta costante la pressione idrostatica, sale quella oncotica per motivi di concentrazione delle proteine (tutto filtra tranne le proteine). • Ipotesi di Starling: solo citata Edema e cura dell’edema: pag.155 Accumulo di fluidi a livello interstiziale: si scatena per esempio a causa: 1. della perdita di proteine (quindi diminuzione della press oncotica- per perdita per es di sieroalbumine) 2. di aumento della press dei capillari (se il cuore non riesce a pompare, si verifica un ingrossamento dei vasi, e per ultimi i capillari (edema da stasi) 3. Aumento permeabilità capillare 4. Aumento sux filtrante (per es post eritema: le bolle piene di liquido (ponfi) , causate dai raggi solari che aumentano xmeabilità dei capillari 5. Ostruzione vasi linfatici (per es dopo molto tempo fermi, x es in aereo). Tipi di edema: • Edema centrale: quello cardiaco, in CHF (congestive (o cronic) heart failure) si verifica un aumento del liquido interstiziale, e della ritenzione salina, dovuta al fatto che , se si riduce capacità contrattile del cuore, si riduce gittata, press arteriosa e il rene, tramite Macula Densa, xcepisce tale situazione come perdita di liquido: si scatena il RAS, che è sodioritentivo, e aumenta la ritenzione di sale, e quindi VCE.Per evitare ciò bisogna evitare l’assunzione di sale, utilizzare i diuretici x contrastare aldosterone, ritenzione sodica…E infine uso della digitale. • Edema perifierico: 1. da stasi venosa, ossia ostruzione delle vene 2. dovuto a malattia renale: per esempio per perdita di albumine-plasmaproteine Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 46

3. Ed.infiammatorio, legato al rigonfiamento della parte lesa a causa appunto dell’infiammazione 4. Ed. da malnutrizione: se il fegato non riceve gli aa per creare le proteine:ascite- ossia la pancia gonfia 5. Ed. da malattia epatica: danni epatici danno lo stesso problema, no proteine 6. Ed causata da sost tossiche come istamina e veleni di serpenti 7. Ed da ostruzione dei vasi linfatici ( per es post operazione di tumori al seno) • Sostanze coinvolte in infiammazione: pg,serotonina,istamine date dalla distruzione cellulare dei batteri.altri composti infiammatori.lo stesso meccanismo della puntura di zanzara che immette istamina per impedire la coagulazione del sangue che preleva. Pag.153=154:“Ciclo della morte”: 1. Espansione del volume del liquido extracell: causato da ipervolemia o edema 2. Innalzam della pressione nell’atrio cardiaco :se l’aumento è cronico, come detto, l’ANP non viene più prodotto. 3. Congestione dei vasi pomonari e perdita del volume intravascolare nello spazio interstiziale (formazione di edema):ovvio,se c’è un incremento del volume circolante, ad un certo pnto il sangue va anche verso i vasi polmonari 4. Perdita del volume intravascolare nello spazio interstiziale : se si riduce il ritorno venoso si diminuisce la gittata cardiaca. 5. Diminuzione del flusso arterioso di sangue, diminuzione di gittata e pressione. 6. Tale diminuzione è percepita dai sensori extrarenali e da macula densa 7. Dilatazione cronica delle camere cardiache ed attenuata secrezione di ANP 8. Aumento della ritenzione sodica a causa del sistema RAAAS, ed incremento di VCE. La situazione si aggrava da sola quindi per certi versi, si tratta di una situazione paradossale: c'è tanta acqua nel corpo, ma poca acqua nel sistema circolatorio: è infatti assorbita dall'edema, il vce travasa nell'interstizio. Si tratta di una situazione molto pericolosa, inoltre l'azione della pompa linfatica è inefficace; la riduzione del liquido circolante stimola inoltre il rene ad attivare raaas incrementando ancora di più il problema. Per bloccare tale sistema si utilizzano spesso diuretici: amiloride o lasix (sodioperdenti) vs la ritenzione sodica, o antialdosteronici. successivamente si tenta di “alleviare il cuore”, ridurre la dilatazione cardiaca (tramite la digitale che aumenta la contrazione cardiaca) . Una sua “variante”:mancanza di ossigenazione = acidosi periferica dovuta al sistema di produzione di energia anerobico che viene ad instaurarsi. L'acidosi inoltre porta alla vasodilatazione che incrementa il volume dei vasiil ciclo della morte i due sistemi si stimolano a vicenda incrementando il volume circolante plasmatico e l’acidosi. il sistema at ii blocca l’acidosi, come abbiamo già visto, innescando i meccanismi correlati al na. 20/04

LA GFR e LA CLEARANCE
Podociti:Pag.169 (vedi prima) Forze in gioco nella filtrazione renale e feedback regolativi:Pag.170 Pressione idrostatica del capillare, molto alta, 50 mm Hg(vedi tabella 4-2, a fianco) 1. Press idrostatica della capsula di Bowman, “rema contro”, 10 mm Hg, opposta a 1, ostacola la filtrazione (P t nella tabella)P 2. Pressione oncotica idem, rema contro, è la più variabile delle 3 forza lungo il tragitto. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 47

La pressione utile di filtrazione (P f) è quindi : P gc- (pt+ πb) Feedback: 1. Feedback glomerulo-glomerulare: il glomerulo filtra finchè la press idrostatica interna è superiore alla somma di press capsula+press oncotica. Fig.4.8: La press idrostatica resta ferma, perché c’è una resistenza a valle, mentre sale la pressione oncotica. Perché le proteine si fermano, non passano e fanno aumentare tale pressione. Quando la press oncotica raggiunge, sommata alla press della capsula, il valore pari a p idrostatica, la filtrazione si ferma: punto di equilibrio, rappresentato dal feedback glom-glomerulare. Se il fegato non produce proteine (per varie patologie per es), o se è denutrito, (disprotinemia) la pressione oncotica è più bassa: per tutti il tragitto dei capillari ci sarà filtrazione. Ci sarà una maggior GFR e quindi maggior preoduzione di urine. In presenza di una glomerulosclerosi e i pori si sono chiusi viene meno la filtrazione. 2. Feedback glomerulo-tubulare: più il glomerulo filtra, più si verificheranno fenomeni di riassorbimento a valle. Una maggior filtrazione farà si che ci sia una minor pressione idrostatica (flusso ridotto): in caso di ipovolemia, la forte costrizione dell’arteriola efferente, provaca aumento della GFR, ma in corrispondenza un’aumentata pressione oncotica nei capillari peritubulari con maggior assorbimento di H2O, che si libera degli scarti metabolici, che restano nei tubuli. 3. Feedback tubulo glomerulare: relativo e correlato alla macula densa del sistema renina-AT: se la MD percepisce una diminuzione del load di NaCl, si verifica il rilascio di renina, contro una situazione di ipovolemia, per es. Tali feedback sono fondamentiali per garantire il GFR, perché se non viene mantenuto si riduce la clearance, la depurazione. Interessante notare che isolando un rene, si verifica una autoregolazione del rene stesso, legata ai 3 feedback+ fenomeno di Bayliss Pag.171 Ascisse: lunghezza del capillare glomerulare Ordinata: pressione La pressione idrostatica nel capillare glomerulare è praticamente costante. passaggio,nello schema, da A a B, indica : se aumento la velocità di flusso nell’arteriola, ci sarà un maggior plasma skimming: la pressione oncotica nel capillare glomerulare sale: è bene che si verifichi un aumento della filtrazione dato che c’è un aumento della volemia. • Eventuali calcoli-tumori in pelvi,vescica, ureteri, innalzano la pressione a livello della capsula di Bowman, e ciò ostacola la filtrazione, fino ad arrivare alla fine ad un blocco renale. Forze nei capillari extrarenali: Pag.172 Sono rappresentati capillari extrarenali: La pressione capillare diminuisce lungo il vaso, dai 35 mm Hg iniziali si va ai 17 verso il tratto finale, date le modificazioni reologiche e l’attrito. (è più bassa di quelli renali, perché qui c’è una venula poi, non una arteriola). La pressione colloidosmotica, 25 mm Hg, non cala invece, perché c’è poca filtrazione. La pressione nell’interstizio,idraulica, è invece negativa, per mantenere i tessuti compatti (vedi per es il tono muscolare in individui giovani).

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

48

La pressione oncotica è invece pari a 0 di norma, se c’è un fenomeno patologico o infiammatorio, si verifica edema, perché nell’interstizio, forse a causa di attività antibatterica, si verifica un aumento di pressione oncotica, che cresce. Forze nei capillari renali: Pag.172 Come sappiamo invece a livello renale i vasi presentano la particolarità di far capo a due strutture arteriose, quindi il processo di filtrazione avviene in seguito unicamente alla presenza di variazioni della pressione oncotica data dall'incremento di concentrazione delle proteine nel corso dello sviluppo del capillare.La pressione idrostatica non varia, è 60.La pressione oncotica da 28 va a 38 (non 20 e 30 ndr)La pressione della capsula è 15. Coeff di filtrazione e GFR Il GFR dipende da un Kf (coeff di filtrazione) esso rappresenta la capacità di filtrazione , rappresentata dai podociti, dalle varie membrane… oltre che le varie pressioni in gioco

(BS:bowman space) Glomerulosclerosi: pag.175 Infiammazione dei canali, dei diaframmi di filtrazione a livello dei podociti: quelli che rimangono aperti, hanno un flusso con una velocità maggiore ciò però porta al fenomeno della reptazione, e quindi proteinuria (che è strano, però dato lo stato patologico in cui si trovano i glomeruli). La glomerulosclerosi aumenta nelle persone che hanno subito un trapianto renale. Nella glomsc. La Kf si azzera. Sostanze filtrate/non filtrate:pag.178 Più il rapporto filtrato/filtrando diminuisce, e più non c’è filtrato: Acqua: rapp =1 Urea: rapp. =1 Glucosio: =1 (riassorbimento completo) A.a: =1 Inulina: 5200 dalton = 0.98 Quasi del tutto liberamente filtrate quindi. Emoglobina: =0.03 Albumina: meno di 0.01 (sempre se non si verifica reptazione) Mioglobina ed emoglobina: mioglob presente in fibre rosse (ricche in emoglobina) ( fibre bianche invece sono rapide e si esauriscono rapidamente, hanno poca mioglobina) • Sindrome da schiacciamento: in persone estratte da macerie si verifica insuff renale, perché c’è una liberazione di mioglobina dai muscoli ai vasi. Si verificano dei tappi di mioglobina: ciò arriva fino al glomerulo, e si rischia un blocco renale. Con una notevole assunzione di acqua è possibile rimuovere questi coaguli. Controllo della filtrazione glomerulare: Pag.179 Il controllo della filtrazione glomerulare è così importante che ci sono diversi controlli nervosiendocrini: AT II, endotelina, ADH, che agiscono su Kf, (sulla capacità di filtrazione, fanno contrarre il mesangio) , l’ANP, che ha effetto inibente, prostaglandine… Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 49

Anche l’effetto Bayliss ( o miogenico) è un fattore di controllo: esso, innescato dallo stiramento delle miocellulle della parete dell’arteriola, con conseguente attivazione dei canali al Ca stretch e liberazione di Ca, porta a conseguente “ricontrazione” del vaso. Diverse funzioni dei tubuli: Pag.182 Destino di una molecola nel glomerulo-tubulo: 1.Non c’è filtrazione, per es: nel caso delle globuline,fibrinogeno…(la clearance è =0) 2.Filtrazione: A)Riassorbimento totale: molecole organiche, glucosio, aa, bicarbonati…anche in questo caso la clearance è =0, se vengono tutti riassorbiti (la clearance NON è = alla filtrazione quindi). B)Riassorbimento parziale: urea (usata da midollare del rene per il meccanismo di concentrazione in controcorrente). 2/3 dell’urea vengono cmq eliminati, cleared. C)Ultrafiltrazione: (pag.183): Se si vuole eliminare una molecola definitivamente, essa deve essere SOLO ultrafiltrata:inulina (zucchero esogeno (polimero del fruttosio), creatinina (dal metabolismo muscolare, è endogena). • Grazie a tali sostanze è possibile valutare il GFR (125 ml/min), la clearance, (con questo termine si intende il volume di plasma depurato dalla sostanza X in un minuto: ecco quindi perché la clearance del gluc è =0).Si fa una infusione di inulina intravena, (ottima tecnica ma lenta, ora si usa la creatinina): si preleva il plasma dopo un po’, fino a quando non ottengo il valore di 0.5 mg per ml. Raggiunto questo punto costante, sospendo l’infusione e raccolgo le urine: se l’inulina viene liberamente filtrata la sua conc del plasma sarà uguale a quella presente nella capsula di Bowman. Dato che c’è assorbimento di acqua nei tubuli, l’inulina si concentra, da 0.5 mg si passa a 10, poi fino a 60 mg di inulina per ml, nelle urine. Tali valori derivano dal fatto che ogni ml inizale aveva una conc di 0.5 mg (125 ml totali). PInulina X GFR = Uin X V Da qui posso ricavare il GFRGFR = (Uin X V)/Pin . In definitiva il livello di concentrazione della inulina deriva dal grande riassorbimento di acqua che è avvenuto a monte, infatti l'inulina non viene “toccata” ma è l'acqua ad essere abbondantemente riassorbita. D)Filtrazione + secrezione: molecole come farmaci, diuretici, acido paraaminoipurico (PAI) vengono filtrate per il 20%, ma per il restante 80% vengono aggiunte al tubulo per secrezione tubulare. Vengono quindi tutte eliminate. Nella vena renale non ci saranno mai queste molecole quindi. Può essere utile per misurare la frazione di filtrazione: il PAI viene tutto rimosso. E)Secrezione e basta: solo K+, oppure qualche diuretico. F)Riassorbimento + secrezione: acido urico, che viene prima parzialmente riassorbito poi completamente escreto. • I capillari peritubulari sono i responsabili del riassorbimento di liquidi e sono il flulcro del sistema di controllo delle arteriole afferente ed efferente:l'angiotensina costringe afferente ed efferente di modo da incrementare la filtrazione e il riassorbimento. L'anp costringe la afferente e dilata la efferente con conseguente diluizione proteica e decremento della pressione oncotica. 21/04 La misura della GFR: pag.184 Si usano sostanze che vengano solo filtrate, in modo che clearance sia = a GFR:  la frazione di filtrazione è del 20%.  il livello di inulina filtrata dipende da: GFR*concentrazione plasmatica della inulina  distinguiamo quindi: ○ amount filtrated = quello che viene filtrato che è, nel nostro caso per l'esperimento fatto 0,5. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 50

amount leaving = quello che viene escreto nelle urine ■ volume urine = 1,1ml. ■ amount living = 60 mg/ml. ma sappiamo che: amount filtrated = GFR*concentrazione plasmatica. amount leaving = volume urine*concentrazione urinaria. ma non essendo in alcun modo toccata la quantità di inulina nel tubulo, possiamo dire che: amount filtrated = amount leaving quindi gfr*conc plasmatica = volume urine*conc urinariagfr = (60*1,1) / 0,5 = 132 ml/min

E’ necessario che 132 millilitri di plasma passino attraverso il glomerulo per poter ottenere una concentrazione di inulina di 60mg/ml. Clearance:pag.185 • Se una sostanza viene parzialmente riassorbita come l’urea: x tali sostanze avviene un parziale riassorbimento, quindi il volume di plasma depurato è inferiore, la clearance è minore rispetto a quella di molecole solo ultrafiltrate. • Se invece una sostanza viene filtrata e anche escreta, il volume di plasma finale sarà maggiore:la clearance sarà quindi maggiore rispetto all’inulina. Questo vale epr es. nel caso del PAI (1/5 filtrata, 4/5 secreta). Il volume di plasma sarà maggiore quindi, 625 ml/min. (GFR X Ps) + T = Us X V Da cui: T = Us X V – (GFR X Ps) Grafico età-rene: pag.186 In ascissa = considero la clearance della inulina rispetto alla superficie dell'individuo media. In ordinata = età dell'individuo. Si nota che la funzionalità renale si riduce con l’età: i glomeruli si sclerotizzano, depurano di meno. Se la clearance, per es dell’inulina è troppo bassa, questa è una spia di malfunzionamento dei glomeruli. Ci sono pure delle differenze in base al sesso, ma la differenza non è chiara. Probabilmente dipende anche da motivi anatomici (lunghezza uretra, presenza di prostata…) e ormonali. m2: superfice della cute umana: attraverso la cute avvengono scambi regolatori con l’ambiente circostante,anche di temperatura. Maggiore è il volume, maggiore sarà il calore prodotto da un organismo (vedi elefante, che presenta un grande volume corporeo e una scarsa superficie cutanea, di conseguenza ha un eccessivo isolamento termico, non riesce ad eliminare il calore che viene prodotto con la massa; le orecchie dell'elefante sono essenzialmente un termodispersore. 22.04 Determinazione della GFR:pag.193-194 • Oltre all’inulina si può utilizzarel’EDTA. • Come tecnica di medicina nucleare si può usare il Cr51. • In ogni caso la clearance della creatinina è la soluzione più comoda e conveniente. Se i valori di creatinina aumentano a livello ematico, significa che probabilm.te c’è un danno renale. La creatinina come già detto è un prodotto escreto dai muscoli, tra 0,6 e 1,2 mg/l; l'aumento della creatinina sierica può essere estremamente importante per determinare la presenza di insifficienza renale.(Si ricorda che la concentrazione di creatinina dipende da età, peso corporeo, sesso (il testosterone, ormone anabolizzante aumenta la massa ossea e muscolare), in genere quindi in base alla massa muscolare). Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 51 •

Urea: come detto è in parte filtrata, in parte riasssorbita (2/5). La sua clearance è 75, ossia il volume di plasma depurato da urea è = 75 ml/min.Si può quindi valutare anche la clearance dell’urea. La riduzione di GFR può essere utile in caso di proteinuria, somministrando ACE inibitori:si verifica una minor presenza di proteine (albumine soprattutto) nelle urine. Con gli ACE inibitors si verifica quindi una maggior pressione idrostatica (minor riassorbimento) e una minor pressione oncotica: feedback glomerulo tubulare). http://it.wikipedia.org/wiki/ACE-inibitore. E’ possibile usare anche beta bloccanti, blocco i recett β2, ho come risultato vasocostrizione (stesso effetto di AT II). Emodinamica renale: pag.196 La pressione idrostatica nel sistema vascolare renale perde energia, come di norma, per i discorsi relativi allo scorrimento, all’attrito, alla dispersione dell’energia in calore. In ogni caso il flusso renale è autoregolato in maniera tale da mantenere a livelli costanti la GFR. Cali di GFR possono essere dovuti per esempio ad emorragia: la circolazione renale, grazie a MD, si accorge della perdita di sangue-avviene stimolazione di RAAAS. Oppure può verificarsi attivazione del sistema simpatico. Emodinamica arteriole (II): pag.198-199 Cambiamenti nel RBF (renal blood flow) e GFR, che si verificano quando la resistenza è alterata o nell’arteriola afferente o in quella efferente. Tali concetti sono validi anche per i normali vasi. Caso 0: controllo Caso 1: Se dilato arteriola afferente, aumento flusso e pressione,assistendo quindi a un incremento di volume di sangue entrante nel glomerulo e ad un aumento di GFR. Caso 2: se ho vasocostrizione di arteriola afferente, diminuisco flusso e pressione, nonché GFR (freddo: vasocostrittore di arteriole, diminuisce il flusso a valle, ho mani pallide) Caso 3: dilato arteriola efferente, diminuisce resistenza e pressione scendecalo di GFR, x il discorso p=q X r Caso 4: caso dell’angiotensina, che costringe l’arteriola efferente, riduzione di flusso, aumento resistenza e quindi aumento la pressione, ergo aumento di filtrazione glomerulare,diminuisce il flusso di sangue al rene. Pag.202-205 Clearance del PAH Pai o pah viene tutto rimosso: 1/5 ultrafiltrato, 4/5 secreto:Infondiamo pai in vena fino a raggiungere un valore di 0,05mg/ml, a questo punto si cominciano a raccogliere le urine mediante un apposito catetere in vescica e preleviamo urina per un minuto: 1. prelevo 1,1ml/min di urina. 2. in un singolo ml di urina ho una concentrazione di pai di 25,5mg. 3. il livello di secrezione del pai è quindi di 28mg/min. in un minuto 560 ml di plasma sono stati depurati e il pai espulso e concentrato nel nefrone. tuttavia non tutto il pai viene eliminato, noi possiamo dire che sono stati depurati 560ml di plasma, di conseguenza 12 ml di plasma hanno mantenuto il loro livello di PAI, la estrazione di solito è 88% (85-95), ma posso dire che:  il 12% è circa 65.  560 è quello che viene depurato. in tutto viene purificato 625ml, cioè filtrato praticamente e quello non filtrato, quindi, facendo una proporzione posso ricavare che il renal blood flow è di 1200: 625ml plasma: x = 45%plasma : 100%sangue cioè 1200 ml di sangue. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 52

il tutto è misurabile anche con un microflussimetro che viene introdotto tramite un catetere, questo misura 600ml di sangue per rene cioè 1200 in tutto. Pai e diodrast possono essere utilizzate per questa misura in quanto l’88% viene escreto con le solite modalità. (vedi fotocopie per dettagli). Autoregolazione del RBF:pag.206 Autoregolazione del RBF (renal blood flow) : come avviene? Ttale fenomeno autoregolativo, che avviene anche a rene isolato, si verifica con una pressione di perfusione compresa tra 80 e 180 mm Hg. Lo scopo della perfusione costante è ovviamente quello di mantenere il GFR essenziale alla eliminazione dellle sostanze tossiche. Il fatto che l'autoregolazione perisista anche nella completa estrapolazione del rene, può essere dovuto all'effetto bayliss delle arteriole: canali al calcio stretch sensibili aprono i canali al calcio portando a contrazione di risposta dei vasi. Tale meccanismo viene fortemente limitato da calcio sequestranti, quali adenosina, papaverina e ramipril, con scomparsa dell'autoregolazione. Tale sistema di regolazione è immediato, mentre quello che coinvolge i 3 feedback è più lento. Blocco renale:pag.207 Fig.4.10 In caso di pressione bassa ( 50 mm Hg), si può rischiare blocco renale, si verifica una notevole caduta di GFR: come noto il gfr dipende ovviamente dalla perfusione renale e ne è proporzionale:se il rbf scende da 1200 a 1000 come avviene nella albuminuria benigna da sforzo il gfr si riduce da 125 a 50 portando ovviamente ad decremento immenso della filtrazione. Se il RBF diminuisce da 1200 a 800 e il paziente presenti una pressione di 50 mm Hg, il gfr scende a 0, quando la pressione idrostatica scende di 10mmhg non c'è più filtrazione in quanto la pressione idrostatica scende a 38, non sufficiente a contrastare la pressione in entrata.

RIASSORBIMENTO, TUBULI, CANALI E POMPE
Equazione Gibbs-Donnan (Cfr. anche biofisica)

(1=intracell) All’equilibrio, nella parte della membrana che presenta gli anioni proteici si nota una maggior quantità di cariche positive anche se c’è una elettroneutralità, invece nella parte della membrana che non presenta anioni proteici la concentrazioni di cariche positive è normalmente minore. Questa è in definitiva la ragione della differenza tra pressione oncotica (25 mm hg + 3 mm hg dovuti al na : colloido osmotica + sodio) e colloido osmotica (solo proteica, 25 mm Hg). Eq.Nerst: pag.130 e segg Glucosio: elettroneutro, risponde solo all’equilibrio di concentrazione Ioni: non elettron., rispondono sia all’eq. di conc sia a carica: si parla di gradiente elettrochimico: il potassio per es, se esce dalla cell, viene riportato indietro dalla forza ionica. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 53

Si ricorda quindi che per potenziale di equilibrio si intende il potenziale in cui, in quel momento, la forza elettrica si equivale a quella chimica. Tale poteziale è negativo normalmente, grazie soprattutto alla presenza delle pompe ad ATP, quali pompa Na K ATPasi, la quale richiama K all’interno diminuendo la negatività. (mantenimento del potenziale di riposo). W tot: all’equilibrio: Le forze elettriche bilanciano quelle di concentrazione: W= Z.E.F, ( E voltaggio transmembranario, F cost. Faraday, Z valenza ione) che si può scrivere:

Da cui, W tot = ZEF+ Da cui ricavo E, il potenziale:

Sostituendo : R: 8.31 joule T: 310 kelvin F: 96500 coulomb Fattore di conversione dal log naturali a decimali: 2,3 Si ottiene il valore di : -97 mV (cfr slide per vedere tutti i conti): questo è un valore teorico, infatti K+ è richiamato dalla pompa Na/K atpasi, in realtà c’è più K+ rispetto al valore teorico. Il valore reale è dunque meno negativo proprio per tale ingresso di K+. Genesi e mantenimento del potenziale di membrana: pag. 135 La genesi del potenziale di membrana è data dalla filtrazione e dal raggiungimento di equilibri, il mantenimento è dato dalla azione dei trasporti attivi. Le pompe sono essenziali per: 1. Garantire il pot di equilibrio 2. Consentire il simporto, tramite Na+ di aa e glucosio, per portarli all’int della cellula 3. Bilancio acqua intracellulare: il coeff. Di idratazione dipende dal Na presente nella cellula 4. Garantire il funzionamento delle cell polarizzate (neuroni e muscoli) Membrana cellulare: pag. 136-138 E’ trilaminare: glicocalice externo, glicocalice interno e doppio film fosfolipidico+varie proteine + o – integrali di membrana (acquaporine, canali ionici, pompe, recettori…) Le pompe Na K ATPasi: pag. 139-144 Se una cellula perde cariche +, si iperpolarizza, diminuisce la sua capacità di eccitarsi, e viceversa entra K+, aumenta la sua capacità di eccitarsi.

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

54

Regolazione della pompa: Insulina, epinefrina, norepinefrina, IGF, beta2 agonisti: regolano la pompa Na-K, attivazione acuta: l’insulina per es fa si che Na venga mandato fuori, avvenga il simporto Na-glucosio. • Ormoni tiroidei,steroidi quali testosterone,allenamento, accrescimento: regolazione a lungo termine (allenamento: attività contrattile, quindi deplezione di K+-->ipocaliemia) • L’inattività, i digiuni, l’ipossia (genera acidosi che rallenta la pompa, per presenza di cationi, H+, al di fuori della cell), regolano a lungo termine, inibiscono l’ipocaliemia. Gli ormoni calcio regolatori sono D3 (ipercalcemizzante) e calcitonina (ipocalcemizzante, agisce in casodi ipercalcemia, eccitando la pompa Na K. Ca in oltre controlla i canali volt dipendenti del K+). Struttura: Subunità catalitica di Na/K ATP asi: costituita da 11 segmenti transmembrana. E’ il risultato della fusione di 2 pompe, Ca ATPasi e K ATPasi. Sub β: 1 solo dominio Pag.143 Oubaina: sta per glicoside cardiaco, fa accumulare K+ fuori dalla cellula. P: sito fosforilativo per regolazione. Il trasporto degl ioni dipende dalla fosforilazione/defosf, che si verifica con una velocità di circa 1000 volte al secondo. Nello stadio defosforilato, è affine a K, altrimenti no. • Cretinismo endemico: l'ormone tiroideo è importante per la stratificazione delle membrane cerebrali e quindi manca lo sviluppo se manca iodio. • Glicosidi cardiaci: derivati di digitali (potenziali veleni). • Nell’insufficenza cardica si tenta di invertire l’antiporto Na-Ca tramite farmaci: si elimina Na richiamando Ca (di solito fa uscire il Ca ed entrare Na). • Se Ca esce, esce anche K e viceversa: pompe K+ Ca dipendenti: c’è una correlazione tra Ca e K in questo modo quindi, tanto che so ho una ipercalcemia posso avere una iperkaliemia • Deplezione di K, ipocaliemia e alcalosi: se non c’è potassio da far entrare, la pompa rallenta, proprio perché non c’è K+ da far entrare. Tipi di trasporto: pag. 145 1. Primario: Usano ATP,sfruttando sempre il meccanismo fosforilaz-defosforilaz sono 7: Na-K ATPasi (antiporto che mantiene la carica – dentro la cell. E’ elettrogenico), Ca ATPasi, HCO3- ATPasi, MgATPasi, H-Ca ATPasi, H+ATPasi, H-K ATPasi . 2. Necesssitano di glicoproteine, che girano come una porta rotante (movimento flip-flop). L’energia per la rotazione è costituita dal gradiente mantenuto dalla pompa Na/K, dal gradiente al Na (l’”energizzazione” operata dal Na). 3. Terziario: Avviene l’accoppiamento del trasporto di un soluto (per es Cl) con il gradiente (per es. pH) creato da un trasporto II (per es: Na+H+ ): utilizzato per escrezione di HCO3- e assorbimento di Cl-, in tal modo non ho variazioni di carica nel lume. E’ il cosidetto scambio dei cloruri, che a sua volta è abbinato a un trasp II ario, in cui si eliminano protoni, integrando Na. Na si lega così a Cl, e H+ si lega a HCO3- . E' il cosidetto Fenomeno di Hamburger: i bicarbonati sono eliminati da secrezioni prodotte dal piloro in poi. Eliminando HCO3- però succede che il canale digerente non può subire modificazioni elettriche: il Cldeve quindi entrare questo è il fenomeno di H.

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

55

L'H ATP asi è articolarmente sviluppata nel tubulo prossimale essenziale per il riassorbimento del bicarbonato. • H-K ATP asi è particolarmente presente a livello del tubulo distale per il riassorbimento delle componenti potassio ed escrezione del protone. Riassorbimento tubulare: pag. 187 Passivo, che ha però a monte un fenomeno attivo: l’acqua è riassorbita passivamente, ( o osmoticamente legato o libera, tramite acquaporine, nel riassorbim facoltativo, il 20%). L’ 80% è un riassorbimento di acqua osmoticamente legata al riassorbimento di Na-Cl (20 molec di H2O per NaCl). Urea Cl- H2O hanno una diffusione passiva: più precisamente il passaggio delle componenti cloro e acqua attraverso i pori stimola e facilita il passaggio della urea (importante perché è implicata nel meccanismo in controcorrente), quindi queste tre componenti passano grautitamente mentre il sodio passa tramite spesa di ATP. Attivo: fenomeni attivi, invece, con uso di energia (trasp attivi 1-2-3…): Tipi di trasporto attivo:pag.187 e segg Tipo A e tipo B: A: si tratta di un riassorbimento tubulare massimo limitato o TM: le sostanze organiche e i fosfati vanno con esso. In questo caso il riassorbimento avviene completamente finchè i livelli di concentrazione siano al di sotto di date soglie, a questa categoria appartengono il glucosio e gli amminoacidi per esempio. Le sostanze di tipo A, se vengono filtrate perché sono a bassa circolazione nel plasma, se sono sotto la soglia TM, possono essere completamente riassorbite: non si trovano quindi nelle urine: ecco perché gluc ha una clearance = 0 , perché viene tutto riassorbito. B: gradiente tempo limitato, gli elettroliti vanno con esso. Il suo nome deriva dal fatto che le cell necessitano di un tempo “per riprendersi” l’ultrafiltrato: le cell però non riusciranno a prendere tutte le sostanze, quindi non verranno tutte riassorbite, a causa della dipendenza dal gradiente: piccolo gradiente: minor riassorbimento ( si trovano sempre degli ioni nelle urine). Grande gradiente: maggior riassorbimento. Glicemia, diabete e reni:pag. 81-82. Nei diabetici c’è iperreninismo: in presenza di iperglicemia, infatti, c’è bisogno di eliminare il glucosio, pericoloso se resta in circolo. Per fare ciò devo aumentare GFR, quindi si attiva l’AT II: spesso il diabete è associato a iperreninismo quindi, dovuto alla maggior perdita di urine. 100 mg/100 ml corretta Se si dimezza: coma ipoglicemico, perdita di coscienza Dopo un pranzo abbondante: 120 mg/100 ml Iperglicemia: maggiore di 100 mg: asintomatica: S1 riassorbe tutto il glucosio (iperglicemia senza glicosuria). Compare poi glicosuria, quando la glicemia arriva a 180. Si parla di soglia renale del glucosio). Il gluc non assorbito da S1 causa trattenuta di H2O, e quindi aumento del volume delle urine. I sintomi che si verificano sono: • Nicturia: minzioni notturne (per pollachiuria si intende invece l’aumento delle minzioni giornaliere) • Poliuria:aumento volume giornaliero di urine: questo perché il gluc si comporta come un diuretico. • Polidipsia: causata dalla perdita di VCE. La sete è il mezzo per contrastrare la caduta del VCE. Glucosio e assorbimento: pag. 188 Riassorbito secondo un sistema TM. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 56

Fig.4-3: threshold: soglia entro la quale il glucosio viene riassorbito, in particolare ricordiamo che i valori normali sono:  120 mg/dl.  80 mg/dl. sotto i 50 si va in coma ipoglicemico, normalmente non va mai sopra i 120mg/dl Iperglicemia: maggiore di 100 mg: asintomatica: S1 riassorbe tutto il glucosio (iperglicemia senza glicosuria). Compare poi glicosuria, quando la glicemia arriva a 180. Si parla di soglia renale del glucosio. Con 180 mg/100 ml, ogni minuto verranno filtrati 225 mg di glucosio: quando si presenta al nefrone tale load, essi non riescono a riassorbirlo, si satura il trasporto massimo ( TM ): (per semplicità è segnato 200 nell’immagine). Compare già glicosuria. Più precisamente, non tutti i nefroni raggiungono il loro TM, normalmente l'80% riassorbe ancora tutto il glucosio (compare uno splay, un arrotondamento, una curva). Prima di saturare tutti i nefroni deve verificarsi una glicemia di 300mg/dl, 3 volte il normale, in questo caso:  ogni millilitro di sangue contiene 3 mg di glucosio.  ogni minuto vengono filtrati 375mg di glucosio. in questo caso tutti i nefroni presentano un tm saturo.

Perché queste differenze di nefroni? 1. Una spiegazione cinetica, derivata dalla legger delle azioni di massa:K = ( [G] [B] ) / [B X G] : k indice di affinità tra le componenti, g glucosio, b carrier. Con un k alto = bassa affinità . Con k basso = affinità alta. .Per saturare i carrier bisogna avere una notevole concentrazione di glucosio: il carrier è infatti una glicoproteina, che riceve energia dal gradiente al sodio: imp quindi la natriemia, di conseguenza. La velocità con cui funziona il carrier dipende da essa. Se il gradiente di Na viene ridotto, (130 extracell VS 14 intracell) c’è una minor velocità di rotazione del carrier. Se invece c’è una ipernatriemia, si riassorbe più glucosio. Tale sistema di simporto è elettrogenico, perché gluc è neutro, ma Na è carico. 2. Morfologica: Dipende dalle dimensioni di glomerulo ed S1: più è lungo il segmento S1, più ci sarà riassorbimento (la soglia del glucosio sarà maggiore). Viceversa, più è corto il tratto S1, e più grande il glomerulo. Questi concetti sono validi anche per gli aa. Pag.190 Tali informazioni sui carrier sono derivate dall’uso glicoproteina trasportatrice di glucosio, bloccandola. recettore alla florizina. Come detto essa importa due elettrochimico generato dalla pompa sodio potassio e Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs della florizina: ligando specifico per la Grazie a questa affinità è stata definita molecole:sodio che viaggia pro gradiente glucosio che viene spinto nella cellula. Il 57

meccanismo di funzionamente è flip flop con continue oscillazioni della molecola. il trasporto è elettrogenico: viene infatti importato uno ione positivo. Floretina: Glucosio per uscire dalle cellule e andare nell'interstizio, e quindi nel sangue, usa un carrier (trasp. Facilitato) attivato dal gradiente del glucosio stesso. Questo carrier è bloccato dalla floretina. Pag.219 Schema riassuntivo del carrier per glucosio Quindi per il trasporto di glucosio:  carrier attivo secondario = tubulo - cellula.  recettore alla floretina = cellula – spazio midollare.  legge della diffusione (Fick) = spazio midollare – vaso sanguifero. Aminoacidi e trasporto:pag.191-192 1.Aa carichi positivamente come per es la lisina,arginina, entrano facilmente, non c’è bisogno di Na (dentro la cell è negativa) ma della proteina trasportatrice si (trasp II). 2.amminoacidi neutri o negativi presentano invece problemi in questo caso come per il glucosio: il sistema funziona grazie alla presenza della Na K ATPasi, che si colloca nel dominio basolaterale della cellula. Complessivamente i passaggi avvengono: il primo attivo in entrata, il secondo che sfrutta il gradiente dell'amminoacido stesso. • altre molecole amminoacidiche (ormoni ma non solo) non possono essere perse, devono essere forzatamente riassorbite previa distruzione: l’orletto a spazzola contiene dipeptidasi che scindono le microproteine dell'ultrafiltrato. Lavoro del tubulo prossimale-riassorbimento di alcune sostanze: pag.214 Ascisse: lunghezza tubulo prox Ordinata: concentrazione di una sostanza nel tubular fluid/conc. plasma (se =1: isosmolarità,se > di 1 la molecola è più conc. nel tubulo, se < di 1 la molecola è più conc. nel plasma) (TF/P) Il Cl si porta a un livello superiore di Na: rispetto al plasma, nel tubulo c’è più Cl-. Il Cl “segue” il Na, per un primo tratto vengono assorbiti insieme, ugualmente. Il Cl viene “tirato”, ma un po’ di Cl resta nel tubulo. L'ingresso di Na attivato dal gradiente al Na stesso fa perdere cariche positive da dentro il tubulo, tanto che il tubulo prossimale si presenta lievemente positivo, ma più avanti la positività diminuisce, facendo diminuire quindi anche acqua. L’inulina invece aumenta in continuazione, perché viene ultrafiltrata, l’H2O invece viene riassorbita: tolgo il solvente al soluto inulina. Il PAH invece viene sia depurato, ma anche secreto, ecco perché la sua pendenza è maggiore, “c’è qualcosa in più” rispetto a inulina per es. Glucosio, bicarbonato, aa invece sono tutti riassorbiti, ecco perché nel grafico la curva scende: il fluido tubulare non li contiene più. Tab. 7-1: sistemi di trasporto gradiente Na dipendenti: pompe Na K nella membrana basolaterale: si genera un gradiente al Na sfruttato da un grandissimo numero di molecole, quali aa, zuccheri, ioni, metaboliti organici… Modalità di riassorbimento:pag.215 Via transcellulare e via paracellulare (tra le cellule) : vie di passaggio degli ioni: transcellulare: attraverso la cell stessa (urea, H2O “legata”) paracellulare: tra le cell, ci sono delle glicoproteine che fanno passare gli ioni (ioni che sono sensibili a gradienti elettrici e di concentrazione come sappiamo).

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

58

Elettrofisiologia del tubulo: specialmente nel segmento S3 esiste un sistema di bilancio del K+, ione estremamente imp come sappiamo: c’è un forte riassorbimento di K nel prossimale, mentre nel distale il controllo della conc è regolato dall’aldosterone. Nel tubulo prox ci sono glicoproteine trasportatrice che antiportano Na+ con H+ (H fuori), fondamentale per l’acidificazione delle urine. E’ attivata da AT II,la quale ha un effetto sodio ritentivo indiretto (tramite aldosterone), quello diretto invece è coinvolto nell’attività di tale glicoproteina. Tale antiporto è correlato al riassorbimento del bicarbonato: x il 90% infatti esso viene riassorbito grazie a tale antiporto, che esporta una molecola negativa come per esempio bicarbonato ed importa una molecola di cloro E' un trasporto attivo terziario, avviene pro gradiente elettrochimico generato da un trasporto secondario. Sistemi di trasporto:pag. 216 Considera solo la fig.C: Palline nere: ATPasi, trasp attivi primari Palline bianche: tutti altri trasportatori, per es HCO3-/Cl- e viceversa, Na/H, oppure il simporto tra 3 HCO3- e 1 Na+. Ca2+ e Mg2+ sono ioni altrettanto importanti: Ca entra facilmente nelle cell, data la carica negativa della cell. Esce da essa grazie ad antiporti Na-Ca: entra 1 Ca o 1 Mg, escono 3 Na. Tale antiporto è imp a livello cardiaco: Ca viene estruso dalle cell, ma se,tramite ouabaina, digitale…blocco pompa Na K, si deve usare l’antiporto Na Ca che si inverte e fa entrare Ca: In un cuore senile si fa rigirare appunto l’antiporto. Segmento D1: segmento diluente, perché l’epitelio è impermeabile ad H2O, gli ioni non sono seguiti da H2O,(verificato con tecnica di stop flow): c’è l’antiporto 3Na 3K 6Cl- che garantisce l’equilibrio elettrico complessivo (“la potente pompa Cl del segmento diluente”) di cui è stato discusso in precedenti lezioni. Furosemide (contenuta per es nel lasix) e bumetanide sono delle molecole che si legano a tale antiporto , ecco come si è scoperta la presenza di tali simporti in questa zona. Restano nel tubulo gli ioni, che si legano all’acqua (il D1 è impermeabile all’acqua!) Tali ioni non sono seguiti dall’acqua, quindi ecco esplicato l’effetto diuretico di tale molecola. In D1 quindi la preurina viene diluita, perché gli ioni, non seguiti da acqua, fanno si che il solvente resti nell’interno. La soluzione diventa iposmotica. Il segmento diluente (porzione spessa dell’ansa di Henle discendente) si trova tra la corticale e la midollare : gli ioni vanno a caricare l’interstizio di ioni, e aumentano l’osmolarità. PC: principal cells: bersaglio di diversi ormoni ICA-ICB:cell intercalate A e B, imp perché hanno la possibilità di modulare la conc. di H+. La dieta ricca di proteine è acidogena. Le cell A sono utili in acidosi, estrudono H+, e per ogni H+ si libera un HCO3- neoformato, un “surplus” di riserva alcalina. Le cell B sono opposte alle A, infatti le B sono utili in alcalosi, liberano H+ nel plasma, eliminando HCO3- nel tubulo. • Avvelenamento da cianuro: il cianuro blocca le pompe Na K Cotrasporto e anidrasi carbonica:pag.220 Cotrasporto abbinato ad anidrasi carbonica:  il protone esce abbinato a sodio in entrata.  il bicarbonato esce abbinato a cloro in entrata.

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

59

Il tutto è bilanciato: l'uscita del protone nel tubulo prossimale viene tamponata dalla presenza nel tubulo di HCO3- filtrato, in questo modo si forma acido carbonico che viene ad essere trasformato in acqua e anidride carbonica che vengono riassorbite. Le cell possiedono l’anidrasi carbonica, diverse isoforme a seconda del tessuto-cellula esaminata. La sua azione è : H+ + HCO3 H2CO3 e viceversa Cotrasporto neutro: Na+ e Cl- oppure K+ e Cl- : non c’è differenza dal punto di vista elettrico, sono tutti e 2 elettroneutri. Pag.223 Quando viene filtrato il bicarbonato, l’ H+ si lega ad HCO3-,formando acido carbonico. In cell del segmento S1 S2 S3 c ’è anidrasi carbonica, che trasforma H2O e CO2 in HCO3-, il bicarbonato che torna in circolo, è un HCO3- neoformato nelle cellule. Il 90% del bic filtrato serve per tamponare il H+. Dentro la cellula c’è un’altra anidrasi carbonica, di tipo secondo che riforma bicarbonato e protone:il protone torna nel tubulo a tamponare ancora una molecola di bicarbonato filtrata liberamente, mentre il bicarbonato neoformato viene reinviato nell'interstizio. Nella parte B della pagina, è rapp la porzione ascendente dell’ansa di Henle. In C è rappresentato il meccanismo dell’aldosterone, che attiva l’antiporto Na K (sodioritenzione), e poi va ad attivare trascrizione di canali al K. Come viene trattato il Na nel nefrone?pag.221  tubulo prossimale. il sodio entra per gradiente,ma il suo ingresso tubulo genera sul versante del lume una differenza di potenziale diversa -4/66, la differenza è tuttavia minima.  tubulo distale:il riassorbimento normale di sodio è stimolato da aldosterone, la pompa cloro in particolare cloro sodio e potassio. Anche in questo caso i trasporti ionici generano una differenza di potenziale fra tubulo e cellula di 20, cioè 70-50, questo significa che il tubulo è fortemente negativo per la attività di riassorbimento di ioni positivi quali il sodio. Il tubulo distale presenta una carica di -30 meq, di conseguenza attira il protone, nel momento in cui diminuisca tale negatività si assite al acidosi infatti viene abbassata la attività della pompa H+ in quanto il livello ionico a favore diminuisce.Il tubulo diventa meno negativo in caso di acidosi: se tale carica negativa diminuisce, avviene rallentamento della pompa H+ Pag.224 ANP e BNP hanno effetto natriuretico perché bloccano canale del Na: il tubulo però così è meno negativo: attenzione all’acidosi! Turnover del Na: Pag.222 Na+ viene filtrato in modo libero e presenta un riassorbimento di tipo gradiente tempo limitato, complessivamente possiamo dire che: 1.180l vengono filtrati in un giorno di sangue. 2.140meq/l di sodio, quindi complessivamente vengono filtrati 25200 meq/giorno. di tutto questo:  67% = 16800meq vengono riassorbiti nel tubulo prossimale obbligatoriamente con conseguente riassorbimento di acqua vincolata.  25% = 6300meq vengono riassorbiti in d1 tramite la pompa cloro (segmento diluente).  5% = 1200meq vengon riassorbiti nel tubulo distale.  3% = 750meq riassorbito nel tubulo collettore. Complessivamente qualunque sia la situazione l'eliminazione con le urine è dello 0,6% cioè 150meq. Essendo un fenomeno gradiente tempo limitato:  incrementa la natriemia, entra più sodio per gradiente nella cellula e ne viene riassorbito di Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 60

più. diminuisce la natriemia, entra meno sodio per gradiente nelle cellule e ne viene riassorbito meno. 3,5g di Na: quantità raccomandata ogni giorno.

Alcalosi ipokaliemica con urine acide I metodi di trasporto poi nell'interstizio sono: antiporto con il cloro e/o cotrasporto con il sodio. Nel segmento diluente la pompa cloro funziona circa 10000 volte al secondo ed è “energizzata” dal gradiente al sodio che viene garantito dalla solita pompa sodio potassio atpasi, è il sodio che fa girare il simporto. Se il tubulo diventa più negativo, avviene fuoriuscita di H+, prodotto da anidrasi carbonica: le urine si acidificano. Ma dall’altro lato il tubulo distale da’ un bicarbonato, e si rischia l’alcalosi. L’alcalosi ipocaliemica con urine acide si verifica perché, se c’è ipocaliemia, l’aldosterone, che è Na ritentivo “chiede” in cambio K. Oltre al K+ c’è H+: in caso di ipocaliemia quindi l’aldosterone “accetta” anche l’H+, va bene lo stesso,proprio perché manca K.Per ogni protone, si libera un HCO-, e si rischia quindi alcalosi. • In caso di vomito, si eliminano acidi, H+, mentre se si iperventila, si verifica alcalosi.

Pag.225 no Malattia di Dent: rara forma genetica di alterazione dei trasportatori Tipi ca del tratto D1, sempre “energizzata” dal Na. Tali geni appartengono a CLC family : Cl channels family, codificano per il trasp attivo del Cl. La malattia di Dent può portare ad acidosi, perché ? se blocco i trasp del Cl-, il bicarbonato non viene più riassorbito, manca il simporto Cl-,c’è quindi acidosi. Canali al Cl si trovano anche nelle cell principali (targhet di ADH e aldosterone,assorbono Na rendendo il tubulo più negativo, sono un sistema utile per eliminare le componenti acide dall’organismo tramite apposite H+ ATPasi). Troviamo, sempre nel dotto collettore, anche le cell A e B (ricorda che le B servono per eliminare bicarbonato, proteggono da alcalosi. • Un’ipercloremia può creare alcalosi (aumentando negatività, c’è uscita di H+, con fuoriuscita di HCO3-). Potassio e differenze uomo donna:pag.227 già fatto Acido-base e K+ Pag.229 1.Ipossia: causata, per esempio da un paziente ipoventilante può seguire epossiemia (che non si verifica nelle persone in alta quota, ricorda!) minor cessione di O2 ai tessutiipossia tissutalemetabolismo anaerobico, aumento di concentrazione di sostanze acide, tra cui acido latticoacidosi periferica i protoni, essendo nell’interstizio, diffondono dentro le cellule, provocando una depolarizzazione potenziale si riduce, il k+ viene quindi trattenuto di meno, avviene perdita di k, che esce quindi. Altri esempi: 2.Una contrazione muscolare continua, genera iperkaliemia. In più, se si suda, si perde solvente: si verifica ipernatriemia, la quale fa perdere acqua dalle cell avviene accumulo e concentrazione di K nelle cell, quindi esce e da’ iperkaliemia a sua volta, come visto scatena acidosi. IPERNATRIEMIA SCATENA IPERKALIEMIA. 3.Paziente iperventilante: andrà incontro ad alcalosi, per eliminazione di CO2: se avviene aumento di bicarbonati, essi si accumulano nelle cell aumenta la negatività delle cellentra quindi Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 61

Kipokaliemia il sistema di aldosterone ritiene sodio in cambio di K, ma se c’è ipokaliemia K+ viene sostituito da H+: avrò urine acide: la liberazione del H+ però porta ad un accumulo ulteriore di HCO3- : il pazientre può entrare in alcalosi ipokaliemica. Se c’è alcalosi, le cell di tipo B si attiveranno, secernono bicarbonato e rendono il tubulo + negativo: ci sarà una maggior tendenza a far uscire H+ che a sa volta creerà HCO3- E’ un grave circolo vizioso quindi. Il K è quindi fondamentale come visto per la regolazione dell’equilibrio acido base. Regolazione della kaliemia:pag.230 6 modi di regolazione kaliemia: 1.pompa Na K 2.Canali al K 3.Cotrasporto Na K 4.Antiporto K Cl 5.Antiporto K H 6.Canali canali K in zone intracellulari Cell swelling: rigonfiamento cellulare può essere dovuto a ipernatriemia, che porta ad aumento di H2O, per esempio a seguito di diminuzione efficienza pompa (causa avvelenamento o ipossiemia). Se la cell si riempie di H2O, il K diminuisce la sua concentrazione, perché è aumentato il solvente: avviene iperpolarizzazione, va a -80 per es. Ciò fa richiamare K+ipokaliemia da iperpolarizzazione. Ho iperkaliemia da depolarizzazione invece se la cell si depolarizza, diventa meno negativa:se c’è ipercalcemia, il Ca entra nelle cell, e quindi la cell si depolarizza: espelle K+:è come nel caso di ipernatriemia,scatena iperkaliemia. Se c’è aumento di pH, quindi alcalosi, l’HCO3- interviene per trattenere K: c’è una iperpolarizzazione, e quindi ipokaliemia (alcalosi ipokaliemica) Se il pH scende, si accumulano H+, quindi, avviene depol di cell, e quindi K+ esce, c’è acidosi iperkaliemica aldosterone interviene per eliminare K, ma ciò come detto comporta una acidosi (l’iperaldosteronismo mandando nel tubulo riduce negatività, e quindi la pompa a H manda fuori meno H+). L’aldosterone come sappiamo ha il recettore non sulla cell ma dentro la cell stessa: va a stimolare la trascrizione di pompe specifiche per Na (early response) La late response è invece la trascrizione di canali al k. ciò porta a secrezione di k e integrazione di na. l’iperkaliemia scatena produzione aldosterone, viceversa l’iponatriemia:la ipercaliemia fa si che il ca entri nella cellula, e ciò stimola la secrezione di aldosterone. Asse epato pancreatico intestino rene:pag.232 (“regulation of renal function by the gastrointestinal tract” articolo) Sembra ci sia una connessione tra apparato digerente che assorbe K+ a livello: ○ intestinale. ○ pancreatico. ○ epatico. e apparato urinario tramite espulsione dello stesso. Il rene è il bersaglio di tale asse, in particolare: tubulo prossimale sappiamo che la differenza di potenziale è alterata nel tubulo, -4mv per il riassorbimento del sodio; qui si collocano proteine apposite per il riassorbimento del potassio che viene poi riversato nel tubulo distale. tubulo distale nella sua parte terminale: la pompa Na K ATPasi si occupa di mantenere il gradiente Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 62

sodio; l'aldosterone presenta, come accennato due effetti: ○ assorbe sodio con forte negatività nel tubulo che arriva anche a -30. ○ stimola l'escrezione, come visto prima, del'protone in due modi diversi: ■ protone da solo. ■ antiporto con il potassio. ma il protone immesso nel tubulo viene tamponato da NH3 che diviene NH4+, annullando la sua forza acida. Per ogni protone che viene espulso si verifica la formazione di HCO3-, che viene così guadagnato e inviato in circolo in modo da bilanciare la carica positiva di Na e incrementare la riserva di bicarbonato. • Nello stomaco è imp l’attività di due antiporti, ossia H+/K+ per es (cell parietali o oxinti) • L’apparato gastroenterico secerne uroguanilina, che elimina il K (abbondanti in banane,papaya, mango…) .Tale molecola è come aldosterone, elimina K. L’insulina invece ha effetti anche su eliminazione di K a livello di cell principali, idem per glucagone. In più c’è un fattore intestinale, ancora sconosciuto che mantiene omeostasi di K. Calcio: pag.233-234 si tratta di un composto fondamentale soprattutto nell'infanzia per esempio nella calcificazione. la produzione della vitamina d3: i raggi ultravioletti sono in grado di modificare il 7diidrocolesterolo rompendo un anello e formando il d3, questo:  nel fegato viene trasformato in 25idrossi colecalciferolo.  nel rene viene trasformato in 1,25 diidrossi colecalciferolo. la trasformazione a livello del rene dipende da: • fegato che produce il substrato.  ipocalcemia.  paratiroidi tramite pth.  insulina tramite il pancreas  prolattina che prepara la ghiandola mammaria alla gravidanza.  ormone della crescita o somatotropo che stimola l'assorbimento di calcio per l'allungamento delle ossa. Effetti di D3: • ghiandola mammaria nella stimolazione alla produzione di latte.  placenta andando ad incrementare la calcemia del bambino stimolando la calcificazione.  richiama calcio dall'osso dove si colloca una riserva di circa 1 kg di calcio.  richiama calcio dal rene incrementando il riassorbimento.  richiama calcio dall'intestino stimolandone il riassorbimento, si tratta dell'unico fattore relativo alla calcemia nell'intestino è essenziale la sua presenza nel latte per stimolare l'assorbimento di calcio. • Calcemia: fondamentale per regolare la formazione delle ossa e l’eccitabilità cellulare (in caso di ipercalcemia si assiste a sindrome tetanica per IPERECCITABILITÀ CELLULARE). In contrasto alla attività della tireocalcitonina che è ipercalcemizzante.

Calcio e nefrone:pag.235-236 Il calcio viene quindi maneggiato con attenzione nel nefrone: il calcio viene facilmente riassorbito per la sua carica positiva, l'ingresso di calcio dal tubulo è gratuito per la sua minore concentrazione della cellula. Il problema si verifica con la sua secrezione, che avviene tramite la presenza di Ca ATPasi, sintetizzate e attivate grazie a incremento di Ca stesso, oppure tramite l'antiporto con il Na. La stessa cosa vale per il magnesio. Fosfati:pag.237-240 Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 63

Molecole anioniche che entrano nelle cellule in cotrasporto con Na, il meccanismo è simile a quello del glucosio, ma non uguale anche per il fatto che il trasporto è ionico ma elettroneutro, tuttavia si tratta di un meccanismo a TM, ma il valore è molto basso: mentre il glucosio viene riassorbito completamente, a livello fisiologici, mentre a livelli di fosfatemia normale c’è perdita in ogni caso, ne viene riassorbito solo il 70%. Il 30% non riassorbito viene utilizzato in questo modo:  75% dei protoni liberati dalla H+ATPasi delle cellule intercalate a viene tamponato dalla ammoniaca.  il 25% viene invece tamponato dalla presenza di fosfati presenti e non riassorbiti nel tubulo che passano da HPO4-- ad H2PO 4-. Pag.238:Il TM del fosfato è di 0,1 mm/min, ma la fosfaturia è utile come tampone. La presenza di un riassorbimento è dimostrata dalla diversità fra e curve della inulina e del fosfato: la curva del fosfato rispetto alla sua concentrazione plasmatica e secrezione si presenta inferiore a quella della inulina perchè buona parte dei fosfati vengono riassorbiti. Magnesio:241-244 E’ simile al calcio: entra facilmente nelle cellule, tramite specifici canali, spontaneamente (l'esistenza di tali ioni è nota per l'esistenza di agenti bloccanti come diidropiridina, e alla somministrazione di tale composto segue magnesuria). E’ uno ione molto importante, in quanto è il bicatione intracellulare, è il metallo che consente il funzionamento della pompa sodio potassio ed è coinvolto in meccanismi enzimatici di vario numero. Viene espulso tramite Mg2+atpasi la cui esistenza è ancora dubbia, e antiporto con Na.il 60% del magnesio:antiporto con il sodio: si tratta di una glicoproteina energizzata dal gradiente sodio:il sodio entra e il magnesio esce. Tale sistema è stimolato da tantissimi ormoni:PTH, calcitonina, glucagone, AVP, che attiva un sistema proteina g stimolante gs. La vitamina D3 stimola anche i magnesio per la costruzione del tessuto osseo. L'aldosterone che è sodio protettivo, stimola il riassorimento sia di calcio che di magnesio,quindi iperaldosteronismo = Ipernatriemia,ipercalcemia,ipermagesiemia,che danno acidosi. Inoltre inibiscono il sistema di riassorbimento:elevati livelli di calcio e magnesio nel plasma portano all'attivazione di un sistema di tipo proteina G inibente gi che abbassa il livello di riassorbimento di magnesio. Pag.252-253 Dove si trova il sensore del VCE? La quantità di H2O viene regolata tramite : 1. Volocettori di atrio 2.Barocettori delle arterie 3.Osmocettori dell’ipotalamo (area preottica, in cui si trova un area osmosensibile). Tecnica dello stop-flow Pag.198 Iniezione di una goccia di olio in tubulo (C- D): blocco flusso a monte e a valle. Con una pipetta inietto un liquido a conc. nota: il liquido passa attraverso le cell del tubulo. Con la pipetta B estraggo il contenuto, potendo capire che lavoro ha compiuto il nefrone dal tratto A al B, studiando le concentrazioni delle sostanze in esame. Posso ricavare quindi il funzionamento dei sistemi di riassorbimento oppure il potere riassorbente di un tubulo nelle sue diverse regioni, oppure ancora il diverso potere di riassorbimento o secrezione in condizioni elettrolitiche diverse. Scambi ionici e pompa Na K ATPasi:pag.211-212 scambi ionici che il rene gestisce nel mantenimento dell'equilibrio ionico:  anioni negativi dentro le cellule.  potassio che tende ad uscire dalla cellula.  sodio che tende ad entrare nella cellula. le cellule renali, come quelle di altre zone del nostro corpo, non sono cellule eccitabili, si tratta di una fisiologia che si limita alla genesi e mantenimento del potenziale di riposo per un valore di Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 64

-70mv. Il mantenimento di questo tipo di potenziale è affidato principalmente alla pompa Na K ATPasi ma anche da altre pompe e da altri processi.Tale pompa porta dentro due K e porta fuori tre Na,mantenendo il suo gradiente di concentrazione a 140 meq esterni 14 meq interni. E’elettrogenica e quindi incrementa o mantiene il gradiente elettrico. Anche il riassorbimento di acqua isosmotico è “pagato” dalla Na K ATPasi, è infatti legato alla presenza di ioni essenzialmente, quindi:  passivo.  senza variazioni osmotiche.  obbligatorio,avviene sempre. Inoltre il meccanismo di flusso in entrata dilata i pori di riassorbimento e passano i 2/5 di urea che deve essere riassorbita. L'ipofisi-cenni anatomici e fisiologici Cenni anatomici di ipofisi:pag.256 Parte anteriore:adenoipofisi ha origine dalla tasca di Ratke, situata nel fondo della faringe nell’embrione. Il meccanismo di eccitazione di essa è differente, infatti essa è il sistema che dirige tutto il sistema endocrino (TSH;ACTH;GH; prolattina, LH,FSH…tranne le paratiroidi e il loro PTH, controllate dalla conc. di Ca, e la midollare del surrene, stimolata dalle fibre pregangliari del surrene). A sua volta l’adenoipofisi è controllata dall’ipotalamo, nucleo ventromediale (VMN), uno dei nuclei più imp, è intimamente correlato al senso di fame,sazietà: il livello glicemico agisce su recettori al glucosio presenti nel cervello, ma non si sa bene ancora dove siano. Un diabetico è sempre affamato perché l’insulina,che trasporta glucosio dentro le cell, è correlata al senso di sazietà! L’intestino, produce insulina, glucagone, gastrina, somatostatina, colecistochinina, secretina, vasoactive intestinal peptide, (VIP) e gastrointestinal peptide: anche essi agiscono in parte su tale nucleo ventromediale, che è molto inp perché è la via di liberazione di fattori paracrini, i RF (releasing factors) : essi controllano l’ipofisi. A sua volta il nucleo VM dell’ipotalamo è regolato dagli ormoni delle ghiandole bersaglio, che controllano il releasing factor tenendo costante il livello di secrezione. • Il TSH controlla la tiroide, che libera T3 e T4, ed essi sono “percepiti” dal nucleo, che secerne il TRH (tiroyd releasing hormon): essi hanno feedback negativo, così avviene minor liberazione di TSH. • I ritmi circadiani influiscono sulla secrezione degli ormoni.: il nucleo soprachiasmatico, invece riceve stimoli alternati luce-buio, e stagionali. • Alzheimer: la perdita della capacità di memorizzare è legata alla perdita delle MAP, correlate ai microtubuli SON e PVN: Il funzionamento degli osmocettori: probabilmente, con perdita di H2O, c’è un aumento di NaCl fuori da cell, il sale richiama acqua dall’interno della cell l’osmocettore perde acqua, avviene diminuzione del volume cellulare con raggrinzimento della cell e della sua membrana. Avviene secrezione di Ca. Il Ca2+ va verso i nuclei sopraottico e paraventricolare (SON e PVN) Tali nuclei sono gruppi enormi di neuroni). Il calcio segnala perdita di liquido, nei casi che sappiamo. Il nucleo sopraottico secerne ADH x il 90%, l’altro per il 10% restante. • Neuropsicologia: i bambini allattati al seno dimostrano meno problemi adolescenziali, (aspetto intersoggettivo tra la mamma e il bambino) tale legame è correlato all’ormone ossitocina (nonapeptide , 9 aa con ponte disolfuro, come ADH , si parla di nonapeptidi gemellinonapeptidi dei legami affettivi).L’ossitocina si libera non solo nella donna, ma anche nell’uomo durante erezione. Fenomeni di neurosecrezione, quelli di ADH e ossitocina: trasporto Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 65

• •

assonico anterogrado verso ipofisi posteriore, che è un deposito di ormoni (formano i corpi di Hering) SN ha origine da ectoderma, che da origine anche cute e ghiandole shock termico e coma da shock termico:aumento della temp nel cervello, verso i 42 gradi

Trasporto degli ormoni in ipofisi:pag.255 Neurone vasopressico: anche la vasopressina viene prodotta come preormone (neurofisina 30 kilodaltonhanno trasporto anterogrado grazie a MAP e dineine, trasportano i granuli, probabilmente spinte da una piccola diff di potenziale tra terminale assonico e neurone. La neurofisina è abb grande, quindi “la presa” è facilitata. Durante il tragitto avviene frammentazione della molecola,che viene poi accumulata, come detto , in corpi di Hering. Una volta accumulata, si verifica forse una diff di pH tra t.nervoso, lievemente acido (pH:7.2) e sangue (pH 7.4). (il pH del liquor ha tale valore di 7.2)I granuli vengono riversati in arteria ipofisaria. Afferenze dai barocettori:Pag. 254 I barocettori dall’arco aortico usano il nervo di Cyon (Sion): si unisce al vago ed entra nel SN Dal seno carotideo:Nervo Di Hering: si unisce al glossofaringeo Raggiungono entrambe il Nucleo del Tratto Solitario. Le afferenze dei barocettori arrivano tramite fibre bulbotalamiche all’ ipotalamo raggiungendo i SON e PVN (presso chiasma ottico). Anche nell’area degli osmocettori non c’è la BBB, sono in diretto contatto con il sangue quindi. Mandano stimoli sia in basso ai 2 nuclei SON E PV, sia impulsi al giro sopracallosale o area del cingolo (AREA 24-25 DI Brodman, parte del sistema limbico, e quindi parte dei sistemi che regolano la sete) • Ematemesi: vomito di sangue (probabili varici esofagee) • L’area postrema invece è priva di BBB, è alla base del 4 ventricolo, ed è simile ad area preottica, ossia troviamo a cell simile a osmocettori, che variano in base al chinismo (zona imp per induzione del vomito, è un centro emetico: il vomito è causato da una costrizione a metà dello stomaco, contrazione dovuta a stimolazione di tale area postrema e quindi del vago). Area postremanucleo motore dorsale del vagoXstomaco. • “mental rotation-rotazione mentale” Ossitocina,ADH e ipofisi:pag. 255-258 Esperimenti sui ratti: A seguito di perdita di 5 ml di sangue in un ratto, si verifica notevole serie di scariche per produrre vasopressina. Per quanto riguarda invece l’ossitocina, c’è un periodo di latenza, c’è un riflesso neuroendocrino: bocca di rattostimolaz di capezzoloipotalamonuvleo paraventricolareinvio messaggi a gh.mammaria e contrazione dei dottifuoriuscita di latte (la gh.mammaria è stata “preparata” da prolattina) Ci vuole all’incirca 25 sec perché venga escreto il latte (riflesso neuro umorale appunto) Esperimento su ratti:pag.257 Microelettrodo nel nucleo paraventricolare della mamma ratta con tecnica stereotassica. Si registrano i potenziali d’azione e il segnale digitale modulato in frequenza si trasforma in segnale analogico modulato in ampiezza (istogramma PSH: istogr con colonne che crescono aumentando i potenziali d’azione, posso qunidi vedere che ad una stimolazione elettrica corrisponde escrezione di latte. Su di un capezzolo si pone una membrana a pressione, collegata ad un trasduttore . Aumento di scarica post stimolazione dei rattini (Trasduttore: elementi che trasformano una energia in un’altra: misura la pressione di latte e la trasforma in stimolo elettrico, che viene misurato. ). Vengono secrete ADH e ossitocina al momento della scarica. Se la gh mammaria non viene stimolata, non Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 66

avviene più la produzione di latte. Si ricorda in oltre che l’allattamento al seno è imp per la diffusione di Ig e altre imp sostanze per la corretta crescita del piccolo. Parentesi su ossitocina e parto:pag.258 Intorno al 9 mese: stimolaz della dilatazione dell’utero, che per tt i mesi prima non si era allargato. Il collo dell’utero secernono il tappo di muco (che si perde per la dilatazione, per il rilassamento del collo dell’utero, grazie alla relaxina e cortisolo: man mano che avviene rilassamento, la testa del bambino si abbassa, e preme contro testa dell’utero, che dilata il suo collo. Ora nel collo ci sono dei recettori, (resp anche di orgasmo e stimolaz sessuale) mandano segnali al nucleo PV che libera ossitocinadoglie (contrazioni) prima non dolorose, e poi si (la contrazione rende ischemico il miometrio e ne abbassa il pH, questo stimola i recett dolorifici). La testa del bambino va verso la vagina, tramite canale del parto che si dilata grazia alla relaxina. L’ossitocina agisce sul t.muscolare, aumentando la permeabilità delle cell per il Ca, che agisce su Act-Mios che fanno contrarre le cell. (il progesterone è un Ca sequestrante).

L'ADH
AVP o ADH AVP: arginin vasopressina o ADH: se si lega a recett V1 la sua azione vasopressica opera a livello di arteriole aff e eff e a livello dei vasa recta. Se si lega ai recett V2 ha effetto antidiuretico: diminuisce il volume urinario ovviamente, e in particolare permette riassorbimento di H2O libera: riassorbimento facoltativo, a livello di tubulo distale e collettore. Nel diabete insipido (così denominato perché non dolce, non mellito, non c’è glicosuria) le urine sanno da acqua, praticamente :si verifica ad esempio nei tumori della sella turcica, tumori di ipofisi posteriore: provocano danni a ipofisi, non si verifica produzione di ADH (questa è la reale causa di tale diabete)manca riassorbimento facoltativo, del 20% (30 litri dei 150) , quindi si verifica una abbondante emissione di urina (15 litri di urina) . ADH quindi fa “risparmiare” 13.5 litri! Nel diabete insipido con presenza di ADH: malattia in cui mancano i recettori per ADH.L’acqua fluisce grazie ad una differenza osmotica tra intersitizio e tubulo: tale diff osmotica è creata da ansa di H, mediante meccanismo del gradiente osmotico legato al meccanismo della controcorrente. (gradiente osmotico cortico-midollare). E’ un acqua libera, non legata a ioni, passa grazie alle acquaporine. E’la forza osmotica generata dal segmento D1 che consente l'espulsione, mentre la permeabilizzazione della membrana è generata dalla azione dell'ADH. ADH appartiene al sistema RAS come sappiamo, per certi versi appartiene ai sistemi di emergenza (RAAAS), ma aldosterone e ADH sono presenti anche in condizione fisiologica. E’ comunque ovvio che in casi di emergenza ci sia una iperproduzione di tali ormoni. ADH viene attivato da AT II, in un punto in cui manca BBB, e troviamo invece i pituiciti. Ovviamente la perdita di VCE deve essere compensata da maggior produzione di ADH, recuperando H2O, “bevendo dalle urine” ossia recuperando acqua da riassorbimento. E’ il cosidetto fenomeno di disinibizione della secrezione, ossia blocco dell’inibizione,  “avviamento” quindi! Se c’è stimolazione dei volocettori e barocettori invece, vuol dire che c’è troppo VCE, quindi si deve inibire ADH affinchè si verifichi diuresi. Azione dell’ADH:pag.259-264 L’ADH si dirige verso i suoi recettori, i V2 (ovviam dal lato della membrana basolaterale, dei dei capillari peritubulari)prot. G sub alfa GTP adenilatociclasi cAMP attivazione chinasiaumento della produzione delle acquaporineaumento di idrofilia della cell. C'è sempre un sistema di turnover,quanto viene esposto poi viene anche eliminato:l'acquaporina viene portata in una vescicola e quindi degradata in forma di amminoacidi che vengono riutilizzati. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 67

Acquaporine: 12 tipi diversi, si occupano del riassorbimento di H2O, sono differenti in base all’organo: tipo I: coinvolte nel riassorbimento obbligatorio,tubulo prossimale tipo II:coinvolte nel riassorbimento facoltativo, attivate da ADH, tubulo distale tipo III: BBB tipo IV:nel fegato,intestino Si tratta di polipeptidi di 269aa di 28kd, caratterizzate da pori di circa 3,5nm dentro cui passa unicamente la molecola dell'acqua perchè lo ione, una volta idratato assume dimensioni notevoli, non passa per questi piccoli fori. • Aggrefori: addensati di microproteine che formeranno le acquaporine, (28kfalton. 269 aa). Formano dei canali, molto piccoli. Via metabolica: proteina GcAMPchinasiaggrefori e quindi acquaporine (pag.267) Effetti di AVP:pag.265 In midollare del rene sono prodotte prostaglandine (imp in infiammazione, azione paracrina, ossia vicina al luogo di secrezione, le PGE sono vasodilatatrici, le PGF vasocostrittrici). Sono in collaborazione con AVP, argininvasopressina, per mantenere l’omeostasi. AVP se recepite dai recettori V1 provoca vasocostrizione, ma allo stesso tempo stimola sintesi PGE che porta a dilatazione, per mantenere omeostasi. Se viene recepita da V2, provoca sintesi di acquaporine:anche qui c’è controllo opposto, avviene cioè inibizione di ADH. Recettori di AVP:pag.266 v1:glomerulo. ○ vasa recta. ○ interstizio midollare. v2: strutture atte alla esposizione delle acquaporine, in particolare nell'area del tubulo contorto distale. Variabili che influenzano la secrezione di vasopressina:pag.268 OSMOTICI: 1.Modificazioni nel bilancio di H2OVCE (i 7 fattori di perdita, oppure iperidratazione) 2.Infusione di soluzioni ipotoniche o ipertoniche (più raro le ipo, quelle iper invece richiamano H2O in interstizio, producendo edema ) Se ci sono edemi cerebrali dovuti a vasculopatie cerebrali, si somministrano soluz. Ipertoniche quali glucosata o mannitolo per diminuire l’edema, per far si che il liquido torni nel circolo. 3.Deficienza di insulinaiperglicemiapoliuria e diminuzione di VCE, che scatena produzione di ADH EMODINAMICI: 1.Volume di sangue totale effettivo (discorsi sui “depositi di sangue in fegato,milza…) 2.Postura (i discorsi sulla lipotimia, posizione ortostatica e clinostatica…) 3.Emorragia interna o esterna 4.Deficienza o eccesso di aldosterone: se c’è ipoaldosteronismo, ci sarà una bassa pressione, a causa del nesso aldosterone-Na-H2O e quindi stimolazione di ADH, e viceversa, con iperaldosteronismo, c’è una situazione di ipertensione. (ovviamente la macula densa reagirà, e bloccherà il RAS) 5.Gastroenteriti (diarrea e perdita di VCE) 6.CHF: insuff cardiaca congestizia (cronica causa dilatazione di camere e no secrezione di ANP, c’è intervento però dei volocettori; acuta: si secrezione) 7.Cirrosi: avviene una “sovversione” del fegato, e quindi anche della produzione di proteine: danni epatici si ripercuotono sulle proteine e quindi sulla circolazione: meno proteine vuol dire edemi, Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 68

perché non c’è il richiamo di acqua da parte delle proteine, oppure ascite (in cavità peritoneale c’è del liquido, detto ascitico) 8.Sindrome nefrosica: incapacità nel segmento S1 di riassorbire le albumine che per reptazione si perdono; se c’è alterazione di tali cell si verfica albuminuria. 9.Positive pressure breathing, l’ingresso di aria nei polmoni (ventilazione) è a pressione negativa: i mm inspiratori portano una espansione della gabbia toracica. X legge di Boyle: PxV = costante, se aumento volume diminuisce la pressione, l’aria entra nel polmone. Può succedere che ci sia una caduta dell’attività ventilatoria (per es: anestesia, oppure per trami ai centri respiratori; il cuore pulsa indipendentemente, ma i polmoni no!). Tale pressione a pressione positiva non è altro che quello che avviene anche nella resp bocca a bocca, o con i ventilatori, è “forzata”; allo stesso tempo, in tale modo avviene anche una perdita di H2O: il paziente può arrivare a perdere anche un litro di H2O 10.Diuretici 11.Diuresi osmolitica (come punto 3 di prima) PRESSIONE SANGUIGNA: 1.Ipotenzione ortostatica (solito discorso posizione clino/ortostatica) 2.Reazione vasovagale:abbassamento della pressione cardiaca, attiva quindi ADH: la diminuzione di frequenza fa ridurre il flusso, e ciò viene percepito come diminuzione di VCE . • In caso di attività fisica improvvisa, c’è inibizione del sistema tonovagale, e ciò è tachicardizzante. Poi interviene il sistema simpatico che incrementa tale tachicardia. La reazione vasovagale è un incremento dell’attività del vago, che porta al blocco del cuore:possono succedere 2 cose: il blocco del cuore o la cosidetta “fuga dal vago”: il fascio di His può sfuggire all’azione inibente del vago, (per esempio a seguito di una forte emozione,oppure di una intensa stimolazione dolorifica, fisica). In situazioni normali il vago, una volta attivato, porta a rallentamento del ritmo cardiaco, abbassamento pressione, lipotimia e incremento di secrezione ADH per aumentare VCE. EMETICI: 1.Morfina, farmaco analgesico che agisce sulle vie del dolore in particolare sulle lamine I e II: l'area postrema si accorge della presenza di questo tipo di farmaci capaci di generare stimolazione al vomito. 2. cinetosi: : si tratta di sensazioni legate ad una interconnessione vestibolovagale che attiva l'area del flocullo e stimola prima la nausea, che “predice” la perdita di liquido che può scatenarsi con il vomito, successivo. 3.Chetoacidosi diabetica, ossia stato di emergenza che fa attivare RAAAS 5.Ormoni: colecistochinina, che fa contrarre la cistifellea, avviene maggior svuotamento di bile 6.Glucopenia: diminuzione della glicemia: scatta il sistema RAS, perché siamo in uno stato d’emergenza. Stesso effetto con iperinsulinemia. (il 2 deossiglucosio entra nelle cell ma non subisce stesse modifice del glucosio, è usato sperimentalmente per innescare per es tali condizioni fisiologiche) ALTRI: 1.Stress (attivante RAS) 2.Temperatura 3.Angiotensina 4.PO2,PCO2,pH 5.Farmaci vedi tab dopo Pag.269 Farmaci e ormoni che hanno effetto su secrezione di vasopressina: nicotina, insulina,alcol (blocca secreziione ADH) , epinefrina…

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

69

Pag.270-271 Cose già dette, minore è la pressione, maggiore sarà la vasopressina. La secrezione di vasopressina è tonica, circa 2-3 picogrammi per ml, non scende mai a zero. • Gli anziani hanno un minor senso della sete a causa di fenomeni neurodegenerativi • Iperemia reattiva: scatenata da acidosi: se c’è ostruzione di un vaso , a valle il tessuto “cerca di sopravvivere” • Le valvole venose hanno il compito di “spezzare “ la colonna di liquido dall’ombelico in poi: se viene meno la funzionalità delle valvole. • La nicotina incrementa la press arteriosa • Interazione vestibolo vagale: i movimenti delle navi, delle auto, hanno influenze su tale sistema, e si scatena la cinetosi, ossia la nausea, prodromo del vomito (emesi). C’è un fine di questo fatto: la nausea è una allerta, una previsione di perdita di VCE. • Ci vogliono circa 20 min per restituire la forma agli osmocettori: ma la sete passa subito, è da chiarire come mai ci sia questo gap temporale.

IL SISTEMA IN CONTROCORRENTE:
Vasa recta e meccanismo in controcorrente (accenni): pag.208

Vasa recta: la cui funzione è quella di nutrire la midollare: la forma a forcina è strettamente funzionale: nella parte discendente si verifica espulsione di sostanze nutritive ed acqua, nella parte ad ansa la concentrazione di proteine è massima, nella parte ascendente il sistema riassorbe sostanze in virtù della pressione oncotica elevata tanto che nella parte appena successiva alal rete capillare si assiste ad un recupero della pressione oncotica iniziale, e nella parte superiore la pressione oncotica è ancora minore, infatti il capillare riassorbe. Si verificano i cosidetti meccanismi in controcorrente, in cui nel tratto discendente (DVR) avviene concentrazione delle proteine dovuta alla rimozione di H2O, e viceversa nel tratto ascendente (AVR) senza il quale le proteine “scivolerebbero” via nel vaso. Meccanismo di concentrazione urinaria dei sistemi in controcorrente: pag.272 E’ l’ansa di Henle il segreto per concentrare le urine: la forma a forcina di ansa di Henle è fondamentale per generare flussi di urina in controcorrente (batterie di sistemi in controcorrente sono 5, i 2 vasi + gli elementi del nefrone): prima giù, nel tubulo prox, poi su in quello verso il distale, eed infine giù nel dotto collettore. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 70

Sperimentalmente, tramite aspirazione con micropipetta nel settore D2, si verificò che l’urina era diluita: in esso infatti si verifica il trasporto di Na e K tramite la potente pompa cloro, ma non sono seguiti da H2O:in tal modo aumenta il solvente, “si D-iluisce”. Ma ci si chiese perché i soluti finiscono nell’interstizio: ovviamente per motivi funzionali, l’interstizio diventa iperosmotico (la p osmotica dipende come sappiamo da soluti osmoliticamente attivi). Lo stesso vale per i Vasa Recta. Si scoprì che, sezionando un rene e ponendolo un una struttura con CO2 in espansione, si verificò che il punto di congelamento (punto crioscopico) si modifica, il congelamento procede dalla corticale alla midollare (gradiente osmotico corticolomidollare):ma questo è collegato alla maggiore/minore presenza di soluti. Tale differenza dipende quindi dalle componenti osmoticamente attive, (metà è data dall'urea, l'altra metà è data dalla presenza di ioni). Il segmento D1 non può essere l’unico a creare il gradiente osmotico quindi, data tale differenza, nasce quindi la teoria della filtrazione controcorrente: nel d1 esce Cl-, nei segmenti c123 per le acquaporine acqua esce, nel c4 l'urea può uscire, nella pelvi anche l'urea può entrare nella midollare. Pag.274 Come detto l’ansa di Henle lavora in sensi opposti: il tratto discendente è impermeabile ai soluti ma permeabile ai solventi, quello ascendente è impermeabile ai solventi ma permeabile ai soluti. La forma a forcina genera iperosmolarità perché la branca ascendente prende ioni e li scarica nella midollare, soprattutto il D1, mentre la branca discendente assorbe il soluto e arriva ad incrementare la sua concentrazione. L’interstizio, la midollare sono iperosmotiche grazie ad ansa di Henle quindi.

Come è possibile che tale sistema in controcorrente generi iperosmolarità? Dal glomerulo: osmolarità = 300 “fingiamo” di fermare il flusso: il segm D1 sottrae soluti ma non H2O (pompa Cl-). Supponiamo che i soluti non seguiti d’acqua vadano da parte ascendente a quella discendente: la ascendente passa a 200, quella discendente si carica di soluti, arriva a 400 (effetto singolo trasversale) . Facciamo poi scorrere l’urina. C’è un continuo trasferimento di soluti da branca asc a quella disc: la disc sta diventando iperosmotica. E’ il segmento D1 che effettua questo lavoro, facendo diluire la branca ascendente. Si è generato quindi il gradiente osmotico corticomidollare: abbiamo raggiunto 700 milliosmoli nell’apice: più l’ansa è lunga e più si concentra l’urina. (l’uomo arriva a concentrare fino a 1300 milliosmoli) Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 71

Pag.276-277 Spostandosi dalla corticale alla midollare abbiamo un incremento del gradiente osmotico, possiamo parlare di gradiente osmotico corticomidollare che nell'uomo è di 4 volte: da 300a 1200 (tutto dipende dalle anse, tanto che l'effetto si moltiplica nel ratto del deserto fino a 1500). meccanismo di moltiplicazione controcorrente che avviene tra:  branca ascendente impermeabile all'acqua.  branca discendente permeabile all'acqua. Inizialmente si pensava che sia H2 che D1 fossero responsabili di questo, in realtà l'H2 non ha capacità di questo tipo, non attive almeno, è il segmento D1 con le sue pompe cloro a trasferire nell'interstizio ioni cioè elementi osmoticamente attivi, complessivamente riversa di tutto tutti gli ioni tramite i suoi numerosi trasportatori. Il rene quindi prima diluisce l'urina di modo da consentire a livello dei segmenti C successivi una ulteriore concentrazione delle urine:si diluiscono le urine nel tubulo ascendente. Nel dotto collettore ci sono le acquaporine che nella discesa spingono l'acqua verso l'esterno per due meccanismi: ○ permeabilità all'acqua. ○ iperosmoticità della midollare. Tutto gratuitamente, si tratta di un meccanismo che consente di concentrare le urine senza spendere energia e soprattutto in modo libero, cioè regolabile. la concentrazione finale delle urine di fatto dipende dalla genesi del gradiente cortico midollare ovviamente, non sarebbe possibile altrimenti. La concentrazione delle urine è quindi un fenomeno passivo, dovuto al richiamo d’acqua operato dalla elevata concentrazione di soluti a livello dell’intertizio. Non esistono quindi pompe ATPasiche che farebbero disperdere un sacco di energia. Il rene comsuma in effetti una quantità infinitesimale di ossigeno rispetto a quello che consumerebbe se vi fosse un assorbimento attivo di acqua. L’ADH non fa altro che attivare tale sistema-L’urea aggiunge un’ulteriore quota per aumentare l’osmolarità a livello dell’interstizio (meccanismo dell’urea). Le cell interstiziali hanno ovviamente bisogno di nutrimento: viene fornito dai vasa recta, anche essi a forcina: prima del loop, abbiamo una conc. di 900 milliosmoli, si “carica”, poi su tratto ascendente si “scarica”. Non si “porta via” il gradiente, (ciò avverrebbe se la forma fosse retta, non a forcina). Quindi riusciamo sia a nutrire la midollare, senza eliminare il gradiente osmotico: infatti nella parte discendente si verifica acquisto dell’osmolarità e riversamento dei nutrienti, nella parte ascendente avviene perdità di osmolarità e riversamento di ioni di nuovo alla midollare. I vasa recta hanno quindi la funzione omeostatica, quindi. I vasa recta spuri subiscono tutti gli agenti pressori del glomerulo, tutti gli ormoni per es (si ricorda che provengono dalle arteriole efferenti dei nefroni juxtamidollari). I vasa recta veri, originandosi dalle arterie arciformi, sono preglomerulari: se c’è un aumento della pressione arteriosa, i vasa recta spuri subiscono l’autoregolazione, quelli veri no, e quindi se aumenta la pressione nel rene il flusso degli spuri resta costante, mentre nelle zone preglomerulari non c’è autoregolazione, i vasa recta vengono perfusi a maggior flusso si porteranno così via una maggior quantità di soluti, hanno una funzione di lavaggio del gradiente, il rene è “alleato” del paziente. Ci sarà quindi una maggior produzione di urine, se i vasa recta portano via gli ioni, il gradiente osmotico corticomidollare diventa minore, ci sarà una minor tendenza dell’acqua ad essere richiamata. E’ un sistema a feedback. L’apparato juxtaglom è attivo nei casi di ipoperfusione renale invece (è più sensibile all’ipovolemia, vedi il sistema RAS) I sistemi regolatori di pressione sono quindi: 1.macula densa Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 72

2.BNP,ANP 3.Lavaggio del gradiente appena visto Pag.278 Fig: 12-10 S1,S2,S3 H1 sono permeabili all’acqua, H2,D1 no, dotti collettori: aumenta permeabilità all’acqua solo se c’è ormone antidiuretico. Tutto il sistema dei tubuli è creato di modo da poter gestire al meglio quel 20% di riassorbimento facoltativo che è essenziale al controllo della volemia. il meccanismo di scambio nei vasa recta è uno dei fattori capaci di diminuire la natriemia.

Riassorbimento di H2O in vasa recta:pag.279,281, 282 Nei vasa recta si entra con una pressione di 50 mm Hg: questi vasa recta nascendo dall’arteriola effente sono delle “trasformazioni” di capillari, non un po’ più grossi, sono cmq molto permabili: nel tratto discendente il liquido esce, però i capillari non fanno passare le proteine: si aggiunge un gradiente osmotico quindi. L’uscita dell’acqua fa aumentare la pressione oncotica intracapillare, con la conseguenza che in basso c’è max press oncotica, perché ricca di proteine. Tale struttura ha il compito di assorbire in tale modo tutta l’H2O che è finita nell’interstizio. Nel tratto ascendente del vasa recta avviene la rimozione dell’acqua midollare proveniente dai dotti collettori e dalla branca discendente dell’ansa di Henle: in tal modo non si disspia il gradiente e recupero H2O. Vasi linfatici del rene: Pag.279-280 Drenano le proteine interstiziali e drenano l’acqua midollare (azione simile di lavaggio come i vasa recta veri) Hanno la funzione di regolare il volume interstiziale quindi. (edema da infiammazione dei linfonodi, linfoangite…) Recircolo dell’urea: pag.283-284-285-286 Tale ricircolo dell’U è imp perché metà del gradiente osmotico è dovuto all’urea. Si ricordi che essa viene liberamente filtrata, riassorbita per il 50% e portata in un sistema di ricircolo. In D1 c’è la “source of energy” la Na-K atpasi genera il gradiente al Na+ (da quel meccanismo bloccato dalla furosemide come sappiamo). Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 73

Pag. 287 A e B sono gli unici 2 meccanismi che necessitano di energia: per fare ormone antidiuretico e “potente pompa Cl-“ del segmento D1. I 5 steps successivi sono passivi, grazie ad azione dellADH fa accumulare i soluti, perché si “toglie” l’acqua dal dotto collettore, e al segmento D1 che diluisce urina. 1.l segmento C4, l’urea diffonde passivamente: il valore di 1200 finale, dipende per 600 dai vari soluti, e per 600 da urea. 2.L’acqua viene attirata dall’osmolarità generata nell’interstizio., concentrazione della preurina 3.TF (tubular fluid) > interstitial NaCl ossia a livello dell’ansa il NaCl è più conc nel tubulo e più diluito nella midollare. 4.Tubulo ascendente: i soluti escono spontaneamente incrementando l’osmolarità. 5. C2,C3 si concentra urea, in C4 essa esce:Interstitial urea > TF urea

L'EQUILIBRIO ACIDO-BASE
1.Ca,K e H+: Squilibri del bilancio elettrolitico: Pag.179 Ormone paratiroideo: attivante AT II, stimola gli osteoclasti, e ciò aumenta la calcemia. Il Ca aumenta a livello extracell, e tende ad entrare nella cell. E’però carico positivamente, e riduce la negatività: la forza di nerst relativa ad attrazione del K+, si riduce: ciò porta a iperkaliemia. • Ipernatriemia, iperkaliemia e ipercalcemia sono correlate tra loro. Se aumenta la conc di K, la ghiandola surrenale libera l’aldosterone, che lo fa eliminare nel tubulo collettore. Il K si accumula nel tubulo, e ciò inibisce il rilascio di H+: questo comporta acidosi quindi, un abbassamento del pH. L’aumento di calcemia può avere così notevoli conseguenze, la quantità di calcio extracellulare è strettamente legata a sbilanci elettrolitici di sodio e potassio. 2.Iperparatiroidisimo e iperkaliemia: Iperparatiroidismo: molta secrezione di paratormone: notevole liberazione di Ca, ed entrata dello stesso nella cell il K+ quindi uscirà da essa, portando a iperkaliemia. 3.Alcalosi e ipokaliemia: Alcalosi porta ipocaliemia:incremento alcalosi tissutale produzione di HCO3-incremento della negatività cellulare perchè entrano bicarbonatiincremento dell'ingresso di potassio nella cellule Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 74

per bilanciare la carica negativa intracellulare. 4.Ipernatriemia: dovuta per es. a grande perdita di solvente (per es: sudorazione): aumento di natriemiaosmocettori percepiscono questa variazionesete. Se non è possibile bere, Na richiama H2O dalle cellule Il K+ aumenta invece all’interno delle cell (ipercaliemia cellulare)deve però uscire poi, e ciò porta ad una iperkaliemia extracellulare. 5.Acidosi da iperkaliemia: H+ entra nella cell60 mV, diminuisce la carica negativail K+, che prima era trattenuto dalla carica negativa si concentra ed esce dalle cellule,portando ad iperkaliemia. 6. Alcalosi e ipocaliemia: cell: -70 mV: In presenza di alcalosi c’è molto HCO3- fuori dalla cell, ed esso tenta di entrare dentro la cell: cell passa a -80 mV: per bilancio di cariche, il K+ tende ad uscire di meno: ecco perché si verifica ipocaliemia. Pag.181 solito discorso del feedback glomerulotubulare Equazione di Handerson Hasselbach e regolazione tramite organi di eq. Acido-Base:pag. 288 Per il chimico: pH = 6.1 + log [hco3-]/0.03 pco2 Il fisiologo invece scrive il pH come RENE/POLMONE: la regolazione del pH, oltre ai tamponi cell, come Hb (HbO2HHb, effetto Bohr), tamponi ematici di fosfati, bicarbonati. Tale necessità di tamponare gli acidi è fondamentale perché il metabolismo è essenzialmente acidogeno. Altri sistemi in gioco: 1. il fegato (NH3NH4+) 2.I muscoli producono glutamina, da cui si produce ammoniaca, che può assorbire il protone, quindi anche i mm partecipano all’omeostasi del pH. 3.Anche il cuore partecipa: infatti l’acido lattico prodotto dai muscoli viene utilizzato dal cuore: la lattacidemia durante l’esercizio fisico viene diminuita grazie al cuore: l’acidosi fa aumentare la ventilazione. Sono 3 quindi i sistemi per regolare l’acidosi durante l’attività fisica: 1.Rene, che regola bic e H+: finchè funziona, il pH è fisiologico 2.Polmoni:regolano CO2 3.Cuore Si ricorda che le oscillazioni max del pH sono minime, per evitare gravi danni. • Crampi: indurimento del muscolo perché non smaltisce più ac lattico in seguito al passaggio dal metab aerobico da quello anaerobico. Claudicatio intermittens è un segno di ischemia di arteriee poplitee e femorali. Fattori di regolazione dell’acidificazione renale:Pag.289 Nefrone prossimale: 1.carico filtrato: in caso di anuria o disuria si verifica accumulo della componente acida nel corpo 2.GFR: una sua riduzione porta ad accumulo di H+ 3.Ultrafiltrato [bicarbonato] se non c’è HCO3-, ci può essere acidosi 4.Bicarbonato peritubulare/pH: se c’è acidosi dovuta ad ipoventilazione, aumenta pCO2, si abbassa pH ed ho urine acide. 5.AT II: attiva riassorb sodio attivando aldosterone, e direttamente stimolando l’antiporto Na/K, manda Na dentro e nel tubulo libera H+ (urine acide).(RTA: renal tubular acidosis) 6.PTH: c’è un antagonismo tra PTH e AT II: PTH è ipercalcemizzante, e l’ipercalcemia comporta acidosi; in oltre abbiamo anche calciuria, ossia Ca in urine, perché il PTH riduce il trasporto del Na: Ca entra nelle cell ma esce tramite antiporto Na Ca. Ca filtrato deve essere eliminato: PTH è calciurico e natriurico. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 75

7.C’è una correlazione anche con l’attività adrenergica nervosa sistema simpatico 8.Liberazione di K: se c’è ipokaliemia, si libera tramite aldosterone H+, ma per ogni H+ si libera HCO3-: le urine sono acide, ma il sangue è basico (alcalosi ipokaliemica) Nefrone distale: 1. Aldosterone: sappiamo che l'aldosterone preleva sodio ed esporta potassio, ma l'aldosterone tende anche ad elminare H+ . Quindi elimina K con calo di eliminazione del H+, ma il suo effetto parallelo è lo stimolo all’eliminazione del H+. Se si riduce VCE si scatena RAS eliminare H+ sarebbe positivo. Se però viene eliminato il H+, c’è anche una contemporanea liberazione di HCO3-! L’iperaldosteronismo è diviso in Primario: legato a malfunzionamento della surrenale, porta ad acidosi. Secondario: da calo di VCE, porta ad alcalosi. 2.Tamponi fosfato o ricircolo ammoniaca nel dotto collettore 3.Trasporto del sodio: se tubulo diventa più negativo avrò maggior secrezione di protone, ma solito discorso che si forma anche bicarb. E viceversa se diventa più positivo. 4.Riassorbimento degli anioni:: se incrementa la negatività del tubulo si assiste ad alcalosi con urine acide, la H+ATPasi produce bicarbonato in parallelo al protone. Risposta dell'organismo alla variazione di equilibrio A-B:pag.290 In caso di chetoacidosi diabetica per esempio l'organismo cerca iperventilando di compensare la acidosi plasmatica eliminando CO2 e provocando quindi alcalosi di conseguenza. Rene e regolazione H+:pag.291-292 In ogni caso se il rene funziona elmina con le urine quello che è presente in eccesso nel plasma e bilancia la situazione:nel plasma troviamo, come è stato detto: acqua e CO2, che se combinate danno H+ e HCO3-. Il protone arriva al rene può essere elminato tramite o la H+ ATPasi o l'antiporto Na/H+ ed entra in un ambiente che presenta Na,Cl,HCO3- e PO4-, viene tamponato da HCO3- filtrato che viene poi riassorbito e qundi riciclato. Viene tamponato dai fosfati come visto prima tale fenomeno si dice acidità titolabile, viene tamponato dalla ammoniaca formando ione ammonio. Nel tubulo prossimale il protone si lega a una glicoproteina che viene energizzata dal gradeiente al Na: antiporto Na- H : H+ si lega a HCO3- formando acido carbonico (può legarsi anchea H2PO4 - o NH3) trasformato da anidrasi carbonica in CO2 e H2O. CO2 entra nella cell e viene trasformata da un’altra A.C. in HCO3-, che esce trasportato con trasporto facilitato insieme a Na: intal modo abbiamo tamponato un H+ e ripreso un HCO3-. Nel nefrone distale: in D1 agisce il la H ATPasi che come sappiamo è soggetta a fattori molto diversi di attivazione ed inibizione. Cellule intercalate A e B. • Nel rene il pH viene sempre tenuto sotto controllo: l'acidità per esempio porta alla attività della NH3 sintasi che porta ad tamponamento del protone, di 4 protoni secreti:3 vengono tamponati dalla ammoniaca, 1 dai fosfati.Nel caso di acidità forti di 10 protoni escreti, 9 verrano tamponati dall'NH3, 1 dai fosfati. • Pag.294:Ipercloremia: causa alcalosi per liberazione ddi H+ nel tubulo, che è più negativo. Per ogni protone si libera HCO3alcalosi. Pag.295:Siti delle anidrasi carboniche all’interno del nefrone Meccanismo di acidificazione delle urine:pag.297 Filtrato glomerulare: aproteico, ha un pH di 7.25. Le proteine hanno potere tampone. • Il liquor ha un pH di 7.2, per fornire lo stimolo apneustico ai centri respiratori (acidosi eccita l’inspirazione). L’acidosi fisiologica del liquor scatena la maggior inspirazione. Nei traumi, nei tumori ed encefalopatie o encefaliti, meningiti, c’è depressione del respiro Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 76

perché i frammenti delle cell arricchiscono il liquor di proteine, e rendono meno acido depressione dell’attività dei centri respiratori che non vengono così meno stimolati. • Anuria: mancanza di produzione di urina • Disuria: causata da uretriti per es, minzione dolorosa per alterazione di emissione urina, oppure cistite. 04.05 Le variazioni del ph nel tubulo sono fenomeni normali legati alla diversa concentrazione degli acidi e delle basi che ivi si collocano, in particolare ricordiamo: Tubulo prossimale:avviene qui escrezione di protoni in antiporto con il sodio, e a loro volta tamponati tramite bicarbonati, fosfati e ammoniaca,qui prodotta ed escreta come vedremo. Il filtrato inizialmente è acido, Il pH scende: man mano che il fluido discende, verso ansa discendente appunto, si ha riassorbim di H2O, con lieve concentrazione dei pochi bicarbonati che sono sfuggiti: i protoni che abbassanvano il pH vengono eliminati così nell’ansa di Henle da tali HCO3-. Nell’ansa ascendente invece troviamo un aumento di NH4+, che si dissocia: NH3 filtra attraverso la midollare, e riassorbita a livello del tubulo collettore nella parte terminale dello stesso. l’H+ invece rende acido il tratto seguente, e il dotto collettore. Il protoni vengono immediatamente vincolati a bicarbonati e fosfati. Nel dotto collettore si assiste al momento finale dell’acidificazione delle urine ( o alcalinizzazione nei vegetariani-vegani). La presenza di cell intercalate di tipo alfa, dotate di H ATPasi, fanno si che gli H+ vengano tamponati dai bicarbonati presenti, azione di anidrasi carbonica e riassorbimento delle componenti prodotte. I fosfati, utili sempre per tamponare H+, invece si trasformano in NaH2PO4. Le cell principali regolano il K, come sappiamo interessate dai meccanismi di stimolazione da parte dell'aldosterone cui consegue un incremento della secrezione di potassio e sappiamo quanto questo possa influire sulle capacità secretive della pompa h atpasi ( se esce troppo K, rende il dotto meno negativo, e quindi c’è acidosi). L’acidificazione quindi si verifica a livello distale, perché ci sono pochi bicarbonati, che sono invece presenti prima. Il pH finale si aggira a 6,3. Il pH minimo è 4,5: la pompa protonica lavora se c’è un tubulo negativo: la pompa protonica “si inceppa” se ci sono troppi H+, il tubulo è meno negativo. Un ph di 8,0 o vicino a tale valore può per esempio essere dovuto alla presenza di potassio ematico: la presenza di potassio inibisce l'espulsione del protone nelle urine. Il K+ viene escreto nel tubulo e si associa all'NaHPO4- formando NaKPO4, che non presenta acidità e di conseguenza il pH si alza. • Se un paziente è in grave acidosi, l’enzima glutaminasi viene stimolato dall’acidosi , ecco un utile meccanismo per tamponare questa grave situazione. • Ipercapnia: acidosi (aumento di CO2) TA: titolable acidity: la titolazione si ricorda è l’aggiunta graduale di una base a un acido. NH3= base, H+ = acido.L'acidità titolabile è il nome che viene utilizzato per definire il metodo di formazione dell'h2po4- a partire da hpo4-- e un protone; L’acidità non titolabile invece è l’ acidità assorbita dalla ammoniaca con formazione di ammonio che non è titolabile. Nei vegetariani si formano sali doppi di K e Na (NaKHPO4 e non NaH2PO4 per es. ), perché la dieta ricca di vegetali è ricca di K+: le urine sono alcaline. Cell intercalate: pag.298 Intercalate alfa: pompa contraria a quelle beta. Eliminano i H+ in eccesso: proteggono da acidosi. L’acidosi attiva l’antiporto H/K ipercaliemia e viceversa (iperkalacidosi). Inoltre a livello della Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 77

membrana basale troviamo l'antiporto bicarbonato cloro essenziale allo smaltimento delle componenti basiche prodotte con la escrezione del protone. Intercalate beta: deputate a eliminazione di HCO3- : proteggono da alcalosi, antiporto bicarbonato/Cl-Anche qui, ipercloremia l’HCO3- non esce, perché il tubulo è meno negativo. Inoltre analogamente alle cellule alfa sul versante basolaterale troviamo la pompa protonica che porta alla eliminazione del protone nel sangue. • Acidosi ipercloremica: non sempre a ipercloremia segue alcalosi: se sintomatologia è di natura intestinale, quindi in caso di diarrea per es, si verifica acidosi metabolica ipercloremica, per ogni HCO3- mandato nel tubulo, c’è un Cl- che viene scambiato. Si libera anche un H+ acidosi. Se ipercloremia è primaria: alcalosi. Se è secondaria, dovuta come a qui perdita di bicarbonati: c’è acidosi. Cell principali: pag.299 Presentano pompe Na-K ATP asi. Alcalosi ipocaliemica con urine acide: sappiamo che l'aldosterone stimola, in mancanza di potassio, l’escrezione di H+, con conseguente formazione di bicarbonati che vanno nel sangue. Nell’ipercaliemia da acidosi invece si verifica secrezione del potassio, incrementa la positività del tubulo e si assiste ad acidosi per difficoltà di secrezione del protone. L’acidosi porta sempre a iperkaliemia, infatti si elimina H+, senza eliminazione di K+. Vale anche il contrario, l’iperkaliemia porta ad acidosi. In acidosi c’è rallenatmento pompa Na-K: tale pompa manda fuori Na ed entrare K: se c’è un rallentamento, si verifica un minor riassorbimento di K, che resta in interstizio, e si verifica iperkaliemia. Na resta nelle cell, la cell si deporalizza quindi. Con ipercaliemia si rallenta la pompa protonica, e quindi c’è acidosi. Forma della pompa protonica: pag.300 H ATPasi, 500.000dalton. Un pH di 4.5, o generalmente acido, la conc. di K che porta ad acidosi, la conc. di Cl- che porta ad alcalosi rallentano la pompa protonica Ruolo dell'ammoniaca nell'equilibrio acido base-Produzione e trasporto:pag.302-304 Nel tub prox c’è produzione di NH3, da glutamina tramite glutaminasi. ( si ricorda che la glutaminasi è presente anche in fegato e muscoli, oltre che a rene). 85% di ammoniaca vera e propria-15% ione ammonio per associazione immediata con protoni presenti. A livello delle strutture tubulari l'ammoniaca subisce una serie di meccanismi di trasporto: ○ nel tubulo prossimale lo ione ammonio diffonde spontaneamente nell'interstizio. ○ nella parte discendente dell'ansa di Henle l'ammoniaca tende a fluire spontaneamente nell'interstizio. ○ nella parte ascendente dell'ansa: prima parte l'ammoniaca tende a diffondere passivamente, nella parte superiore l'ammoniaca e l'ammonio tendono a diffondere attivamente e passivamente verso la midollare. Lo ione ammonio e l'ammoniaca riversati nell'interstizio possono subire due destini differenti: (trapping):se si collocano nella parte profonda della midollare vengono assorbiti dal tubulo collettore ed espulsi con le urine, mentre se si collocano nella parte più superficiale della midollare possono essere:prelevati da uno dei vasa recta, prelevati dal tubulo collettore nelle sue parti più superficiali ed entrare a far parte dei sistemi di concentrazione controcorrente. Altre strutture che producono NH3 sono: Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 78

1.Fegato dove durante la digestione si producono acidi come:acido fosforico e solforico da degradazione aa. Una volta dissociati i protoni vengono tamponati dalla presenza di riserve alcaline di bicarbonato e HPO4-. Il bicarbonato ha un metabolismo particolare: viene escreto nel lume, e poi:  l'azione della anidrasi carbonica produce H2O e CO2 all'esterno della cellula nel lume intestinale.Una seconda anidrasi carbonica ricostituisce acido carbonico nella cellula, che dissocia, in H+, tamponato da ione ammonio e mandato al rene, HCO3- è nuovamente disponibile.  la cellula epatica produce ammoniaca grazie alla glutaminasi, questa ammoniaca: ○ in parte viene imagazinata come urea ed escreta tramite le reni. ○ in parte viene utilizzata in loco. • 2,3 difosfoglicerato: rende più acido il globlo rosso, e favorisce la liberazione di O2 da emoglobina. • NH4+ è tossico: forma, unito a CO2, urea. Interessante il legame tra muscoli, glutamina e acidità: i muscoli contribuiscono alla genesi della acidità: maggiore è la massa muscolare, maggiore è l’acido prodotto: idem per la glutamina, maggiore è la sua produzione, che dipende dalla massa muscolare, maggire sarà la capacità protettiva del pH. E’ una sorta di autocontrollo del muscolo quindi. PTH ed equilibri A-B: Contrasto tra AT II e PTH: PTH mantiene calcemia, come sappiamo. Il Ca liberato a seguito di azione di PTH, va nel sangue. E’ ipercalcemizzante (occhio all’acidosi! ;) esso infatti stimola l’adenilato ciclasi, ciò inibisce l’antiporto Na H: il calcio ha questo effetto perché il riassorrbimento di Ca dipende dall’antiporto Na Ca. Ossia il calcio rientra nel tubulo distale in antiporto con il sodio stesso Se c’è una presenza di Na nelle urine, sigifica maggior assorbimento di Ca. In caso di ipernatrutia quindi si è verificato aumento di assorbimento del Ca e non solo, anche del fosforo, per la presenza della pompa na/fosfati. PTH è quindi potenzialmente acidogeno, perché porta all'incremento della positività del tubulo con decremento della attività della pompa protonica. Quindi: secrezione di PTH bisogna riasorbire Ca e fosfati (per tutte le funzioni che sappiamo, è meglio avere un’ipercalcemia che ipocalcemia, ecco perché ci sono più fattori ipercalcemizzanti di quelli ipocalcemizzanti). PTH non è controllato da ipofisi, ma da calcemia stessa. La vit D3 assorbe Ca da alimenti, in tal modo evito di danneggiare troppo il tess osseo. Agisce a livello intestinale. Se manca D3 o non si può/non si assume Ca da dieta, e non si può rischiare di danneggiare le ossa, il PTH ricava Ca dalle urine,filtrandole. Si scatena ipernatruria, riassorbendo Ca. Però “si paga” questa azione: il protone non viene liberato, e si scatena acidosi. Ecco il nesso tra ipercalcemia, ipermagnesemia e acidosi. Interviene poi RAS, che è alcalogeno: AT II va ad inibire inibizione di simporto: si attiva la pompa che fa uscire H+ ed entrare Na+. In tal modo correggo sia ipovolemia sia acidosi. RTA: renal tubular acidosis: 305-306 Cause di origine: 1. A seguito di sindrome dI Fanconi (no antiporto Na H) 2. Difetti genetici di simporto riassorbitivo di HCO3-. 3. Problemi ad Anidrasi Carboniche. 4. Minor attività Na K ATP asi

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

79

5. Ipoattività di AT II, ridotta capacità di RAS: manca efffetto inibente, l’antiporto viene bloccato. Oppure con iporeninismo, che causa mancanza di AT I e II. ( per quei discorsi di cAMP con inibizione di inibitore…) 6. Difetti a Na H ATP asi , sempre per danni genetici 7. Difetti di antiporto Cl HCO38. Aumento permabilità H+ (raro) Fig.12-8 : iporeninismo-ipoaldosteronismo: effetto simile a spironolattone può verificarsi ipernatriemia e iperkaliemia (ma nel tubulo!!!)  acidosi. (5 su immagine): canale al Na: con sua deficienza si verifica blocco dell’assorbimento di Na e acidosi (6 su immagine): 7: ipocloremia: il Cl tende ad entrare, il tubulo diventa meno negativo, e quindi acidosi. Equilibri A-B: riassunti:Pag.307 Alcalosi: causata da: 1.perdita di protoni: (vomito, iperaldosteronismo, ipoparatiroidismo, ipokaliemia-alcalosi ipokaliemica con urine acide 2.ritenzione di bicarbonati: eccesso di bicarbonati somministrati (per es con trasfusioni e liquido che serve per conservare sangue nelle sacche)… 3.iperaldosteronismo: si tratta di un fattore alcalogeno in quanto stimola la secrezione di protoni nel tubulo con conseguente incremento della produzione di bicarbonati. 4.ipoparatiroideismo porta a:  ipocalcemia.  alcalosi. Acidosi: Normocloremiche e ipercloremiche: normocloremiche implicano perdita di bicarbonati, per es per tamponare acidosi, per es in diabete. Cause: 1.GAP anionico: 10 milliequivalenti di differenza, 140 di Na e 105 Cl+ 25 HCO32.Dieta 3.Diminuzione della capacità di smaltimento del protone, legata per es a mancata produzione di NH3 per insuff renale per esempio, o per mancata produzione di NH3 nel fegato. 4.Se invece c’è perdita di bicarbonati, ma questi non tamponano acidosi, si verifica ipercloremia, che “tamponano”, sostituiscono i bicarbonati. Avrò acidosi metabolica con ipercloremia e gap animonico normale. 5.RTA, renaul tubular acidosi,causa viste prime 6.Iperparatoroideismo porta a:  ipernatriuria.  ipercalcemia.  acidosi. 7Aumento di H+ o perdita di HCO3-: a.Chetoacidosi b.Acidosi lattica c.Perdita di HCO3- a liv del rene (renal failure, RTA, diarrea, bicarbonaturia) Nomogramma acido base: pag.311 Ascisse: pH Ordinate: conc di bicarbonato Alto:acidità, dipendente da pCO2. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 80

VALORI NORMALI: pH: 7.4, bicarb: 34 mmol Se il paziente iperventila, elimina CO2 e H2O,: se pCO2 si abbassa, il pH sarà 7,6. Se ipoventila, CO2 cresce, aumenta così H+ e diminuisceil pH. L’acidosi metabolica di tipo diabetico normocloremica con aumento gap anionico: fa produrre acidi, il pH si abbassa, i bicarbonati diminuiscono. Ho un calo del pH se ho perdita di bicarbonati, e viceversa avrò incremento di pJH con una perdita di protoni. In base a uno dei 3 parametri posso ricavare tutti gli altri : per es se ho alcalosi respiratoria, avrò bassa CO2, ma i bic non sono molto diminuiti: ci sarà alcalosi a causa di perdita di CO2. I diabete invece avrò acidosi metabolica perché i bicarbonati si sacrificano VS gli acidi accumulati da un errato metabolismo. Riassumendo: una iperventilazione porta a: eliminazione della CO2. ○ calo dei protoni presenti nel sangue. alcalosi.  una ipoventilazione porta a: ○ incremento della CO2. ○ incremento dei protoni presenti nel sangue. acidosi.  calo del pH porta a: ○ perdita di bicarbonati. iperventilazione compensatoria  incremento del pH porta a: ○ perdita di protoni. ipoventilazione compensatoria.
 ○

Pag.312-313 RIASSUNTI

I SOLUTI BIOLOGICI
Sodio: Circolo del sodio: pag. 314 Riassorbito tramite un gradiente tempo, quindi più sale si assume, e più viene perso, sia con urine, sia con feci, sia con sudore (per lo meno sudore inizale, poi si riduce la concentrazione di sali: le gh sudoripare eccrine predisposte sulla cute glabra per espellere il sudore,controllando in tal modo la tempreatura ( quelle apocrine danno l’odore della persona). Le gh eccrine hanno recettori ad ADH e aldosterone, ecco perché varia la salinità del sudore, dato l’effetto sodioritentivo. Una dieta iposodica è essenziale per esempio per il controllo della pressione, in particolare ricordiamo che cibi pericolosi per contenuto di sodio sono cibi in scatola,cibi conservati sotto sale,salumi… Fattori che fanno variare [Na]:pag.318 Sindrome di Barhter: Mancata sintesi di canali e pompe per Na, avviene mancato riassorbimento in ansa di Henle. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 81

Come avviene perdita di sodio? 1.Ipoproteinemia: dovuta a danni epatici, gastriti, mancata assunzione…  la mancanza di proteine fa si che si verifichi una diminuzione della pressione in entrata nel glomerulo e aumento di GFR, aumento di flusso, ciò porta ad aumento di Na nel tubulo, aumento dell’effetto gradiente tempo, e maggior eliminazione di Na,natriuresi. 2.AT II e simpatico, tendono a diminuire ciò: repirimono l’assorbimento del sodio. 3.L’ANP incrementa la diminuzione del riassorbimento prossimale di sodio, aumenta quindi natriuresi. 4.Acetazolamide: se c’è maggior riassorbim di bic ci sarà una maggior perdita di Na. 5.Tiazidi bloccano riassorbimento cloro e sodio 6.Furosemide e bumetanide: fanno portare via Na, fanno aumentare la riduzione dell’assorbimento. 7.Insulina: caduta insulina, c’è iperglicemia, e sopra una certa soglia, c’è glicosuria. Aumentano i liquidi e quindi flusso lavante Na. 8.ADH toglie acqua alle urine, concentra il Na e stimola l’assorbimento dello stesso per gradiente. 9.RAAAS: sodio ritentivo nel complesso Na e apparato gastroenterico:pag.319 Piloro: sfintere, giunzione tra antro dello stomaco e bulbo duodenale. E’ solitamente chiuso, con molta forza. Perché diarrea e vomito fanno diminuire VCE? Liquido salivare, gastrico, duodenale: 10 l, di cui 8 litri riassorbiti n digiuno e ileo, prima di arrivare nel colon: anche esso riassorbe, 1800 ml. Le feci alla fine ne contengono 200 ml. Con diarrea ci può essere grande perdita di Na, perché in pancreas, ileo, difiuno, bile, duodeno, c’è molto Na: si può quindi scatenare iponatriemia e quindi ipovolemia, nonché acidosi per perdita di bicarbonati. Potassio:pag.321-322 Da 3,5.meq-4,5 meq normalmente è di 4meq. Dopo assunzione di cibi ricchi di potassio, si “accorgono” del loro ingresso sia la surrenale, sia le cell beta del pancreas: aumenta produzione di insulina. Altri ormoni quali epinefrina, aldosterone… riducono K in sangue. Insulina attiva pompa Na K, aumentando il gradiente al Na. L’aldosterone fa perdere K o mandandolo nelle cell o facendolo eliminare dalle urine. L’asse intestino fegato vena porta rene è capace di valutare il livello di potassio con la dieta e inviare stimoli appropriati al rene. Incremento del potassio cellulare: Insulina: incrementa l'attività della pompa sodio potassio di conseguenza incrementa la concentrazione del potassio intracellulare. Lo stesso si verifica con aldosterone e adrenalina. L’ipokaliemia poi inibisce il rilascio di aldosterone: meccanismo a feedback, aldost non può aumentare all’infinito, più K+ elimino, meno K+ stimolerà aldosterone. Aldosterone con normokaliemia fa eliminare il K, rendendo meno negativo il tubulo, causando acidosi. Con ipokaliemia invece elimina H+ causando alcalosi. Calo del potassio cellulare:  esercizio muscolare: le cellule muscolari generano spikes con secrezione di potassio continua con ovvia ipercaliemia. • disidratazione: il potassio in seguito ad uscita di acqua dalla cellula esce e porta ad ipercaliemia e quindi acidosi. Iporosmolarità: una iperosmolarità può essere provocata da una ipernatriemia da esercizio fisico, l'acqua esce dalle cellule e il potassio dentro si concentra e porta ad acidosi. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 82

In caso di acidosi potrebbe essere utile seguire una dieta priva di proteine, si sa infatti che la dieta ricca di proteine è acidogena…La fig.7.5, (H permeant anion) si riferisce ad alcalosi ipokaliemica, non ad acidosi, piccolo errore…!l’anion, può essere l’HCO3-. Pag.323-324 Esempi con cui aldosterone ci difende da iperkaliemia, o mandandolo nelle urine o dentro le cellule. L’incremento della negatività del tubulo porta ad attrazione del potassio qundi ulteriore ipocaliemia, stimola anche ovviamente la perdita di protoni tramite la pompa protonica stessa. Nel tubulo collettore il potassio viene riassorbito sotto il controllo, come noto, dell'aldosterone:+ aumenta aldosterone, e più c’è secrezione di K. Aldosterone, in caso di ipercaliemia forte secerne potassio con le urine. L’iperaldosteronismo primario è acidogeno, per i discorsi sulla minor negatività del tubulo. L’iperaldosteronismo può essere dovuto ad un problema legato al controllo dello stimolo della produzione di ACTH: normalmente i due sistemi di bilanciano: l’ipocaliemia correttiva rispetto alla acidosi stimola il blocco della secrezione di aldosterone, è quindi un sistema a feedback che controlla in automatico la azione dell’aldosterone: più potassio viene eliminato, meno agisce l'aldosterone. Calcio:pag.326-327-328 Ca legato: 2 meq/l Ca libero: 2.5 meq/l Ca totale: 4.5 meq/l Come viene trattato il Ca dal nefrone?Filtrato in 9000 mg al giorno. Esistono delle calcio ATPasi nel tubulo prossimale, nella faccia della cell che “guarda” il sangue. Poi c’è l’antiporto tipico delle cell cardiache, Na-Ca. (PTH è acidogeno perché blocca l’antiporto Na H: generando natriuresi favorisco riassorbimento di Ca- Inoltre nel D1 stimola l’attività della pompa Cl, incrementa l’assorbimento del Cl che elimina cariche negative che tratterrebbero Ca.) I diuretici quali le tiazidi obbligano le cell ad attivare il simporto sodio calcio. Al contrario di lasix e furosemide le tiazidi sono calcio risparmatrici. Sono alcalogene, perché agiscono in mezzo del nefrone, ma sono più blande perché non sblianciano il calcio. • Ca è imp come 3 messaggero (in particolare in memoria a breve termine). • Gli anziani hanno una statura minore a causa di osteoporosi, che “corrode” le ossa Incremento della caliemia: un caliemia assunta provoca:  stimolazione della noradrenalina.  stimolazione dell'adrosterone.  stimolazione della insulina: stimolando la pompa sodio potassio incrementa la facilità del cortasporto sodio glucosio incrementando la concentarzione intracellulare di potassio. Tutti questi ormoni portano alla stimolazione della pompa sodio potassio atpasi. Fosfati: 329-330 Conc: la metà del Ca, 2,3 millieq (fosfatemia metà della calcemia).  85% nelle ossa.  1% cellulare.  14% intracellulare. Perso con:  urine = 900mg/d.  feci = 500mg/d. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 83

E’ ricco nelle cell per presenza di ATP;ADP,AMP… I fosfati entrano nella cell con lo stesso meccanismo del glucosio, grazie al simporto attivato dal gradiente al sodio. Il TM è basso, non tutto il fosfato filtrato viene riasorbito: la metà va nel dotto collettore per titolare l’acidità, al posto di ammoniaca. Una volta entrato, essendo negativo, può uscire con meccanismi di trasporto facilitato. Il PTH inibisce (suo eccesso genera iperfosfaturia, perdita di phate) e fa si che i phati a livello distale possano assorbire i protoni che vengono eliminati, protoni derivanti da acidosi derivata da PTH. La fosfaturia serve quindi a bloccare il problema acidogeno del pth, è un ottimo sistema di bilancio di cariche ( la calcemia elevata genera acidosi). Magnesio: pag.332  67% nelle ossa.  31% nelle cellule.  2% nel plasma = 1,5-2,5 meq/l , la metà del calcio. Effetti: Sta nelle cell, è il catione bivalente intracell. Na K ATP asi sono metalloenzimi: Mg è un importante cofattore. E’antagonista del del Ca, lo modula. Forse esistono delle MgATPasi, ma non si sa bene. Mg come Ca usa trasferimento di Na, ma non ci sarebbero antiporti. E’ presente un po’ in tutti i cibi. PTH: è anche ipermagnesemizzante, come ipercalcemizzante (sono cationi bivalemnti). Il lasix riduce sia Ca, ma anche Mg , come effetti collaterali.

I diuretici: Spironolattone: diuretico che agisce sulla faccia del tubulo, viene secreto in S3, va a bloccare l’effetto di aldosterone, è un antialdosteronico: non riassorbendo Na, riduco il VCE. Però, se l’Na resta nel tubulo, la pompa H+ riduce la liberazione di H+: i diuretici sono quindi potenzialmente acidogeni. Amiloride: è anch’essa acidogena, perché blocca ingresso di Na nella cell a livello di tubulo distale, con conseguente natriuresi,ma attenzione, il tubulo diviene meno negativo, quindi da stare attenti alla “ritenzione” di H+acidosi!( utile nei pazienti in alcalosi quindi) Le tiazidi sono più sicure, perché bloccano il simporto Na Cl, infatti restano nel tubulo sia cariche + sia - , non altero l’elettrofisiologia del tubulo. Obbligano le cell ad attivare il simporto sodio calcio. Al contrario di lasix e furosemide le tiazidi sono calcio risparmatrici. I diuretici assunti senza controllo medico sono molto pericolosi:natriuresi = diuresi = riduzione del vce. Qualora la riduzione di vce avvenisse in eccesso si va ad abbassare la gittata cardiaca e pressione arteriosa in modo eccessivo: interviene l'apparato juxtaglomerulare, cala la pressione nel rene e si scatena il raaas che va a: angiotensina stimola l'eliminazione del protone nella urina con conseguente alcalosi- c’è scambio con il sodio, e ciò tutto quanto stimola crescita volemica. Pag.245-246 1.Tiazidi: bloccano il cotrasporto sodio cloro. 2.Amiloride: blocca il riassorbimento di sodio stimolato dall'aldosterone. 3.Derivati della sulfonamide:acetazolamide: blocca l'anidrasi carbonica e quindi blocca il riassorbimento di HCO3- con i relativi ioni associati:si usa in caso di alcalosi perchè stimola la eliminazione di basi, in caso contrario può portare a acidosi. E’medialmente potente, principio attivo per es del diamox. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 84

Clorazide: blocca il simporto sodio cloro, è moderatamente potente. Furosemide, blocca “la potente pompa cloro” o simporto cloro potassio sodio che si colloca nel D1:molto potente, principio attivo del lasix: ogni ione che resta nel tubulo è accompagnato da acqua, agisce su acqua vincolata a ioni quindi . Antialdosteronici: spironolattone, potente ma pericoloso, può produrre acidosi per il fatto che abbassa la positività del tubulo. Derivati dell’amiloride, potente ma anch’essi pericolosi. In generale: agiscono sul tubulo e su processi di escrezione di acqua vincolata. La CHF-congestive heart failure pag. 156 Essa può avere origine renale, dovuta per es ad ostruzioni-malformazioni ai vasi del rene. Ciò influisce sulla macula densa, (si ha un rene ischemico): diminuzione perfusione renale, calo GFR, sodioritenzione dal parte di md e origine di edema. In oltre può dipendere dal RAAAS: aumento di renina, aldosterone, aumento di riassorbim renale di Na, aum della ritenzione di Na+H2O, aumento del volume del plasma e quindi edema. La soluzione è una dieta asodica, in particolare ridurre i cibi conservati…uso di diuretici e di digitale per incrementare azione pompa cardiaca. Pag.180 Il cuore non riesce a smalitire il flusso che arriva ad esso, non riesce a trasformarlo in gittata cardiaca. Se si riduce tale gittata diminuisce anche la pressione arteriosa: la MD si accorge di ciò, e si verifica quindi lo scatenamento del sistema RAAAS: avviene vasocostrizione di a.la efferente, facendo aumentare Δpress: (nei capillari peritubulari si diminuisce il ΔP, facendo aumentare la differenza tra esso e Δπ). Aumenta così il GFR, incrementa la pressione osmotica dei capillari peritubulari con aumento di assorbimento. Le proteine che si accumulano maggiormente faranno recuperare un maggior quantitativo di liquido. Cenni sul Sistema Nervoso: SN: diviso in: 1.SNC: mid spin (detto anche settore segmentario data la sua organizzazione in metameri), encefalo, a sua volta diviso in tronco, parte soprasegmentale e cervello (dienc e telenc) 2.SNP: nn cranici e spinali SN autonomo: innerva i visceri, non dipende dalla volontà. Suddiviso in simpatico e parasimpatico: il primo comanda gli stati di emergenza, (fight or fly): • Aumento freq cardiaca • Aumento vasodilatazione • Iperventilazione • Iperglicemia Il secondo, il parasimpatico, controlla le funzioni conservative: consta di 2 nervi proncipalmente, vago e pelvico. • Sistemi nutrizionali, quindi stimola le funzioni secretive connesse alla nutrizione • Riproduzione: inturgidimento degli organi sessuali. Si verifica una dicotomia tra tali componenti, sono in opposizione tra loro. Entrambi sono caratterizzati da vie: • Efferenti: 2 neuroni: pregangliare (AC h) e postgangliare (AC h, parasimpaticonoradrenalina simpatico). • Afferenti: un solo neuronee. Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs 85

Sistema nervoso volontario: presenta un solo neurone efferente di uscita, si occupa dei movimenti volontari legati alla muscolatura striata scheletrica.

Fisiologia renale-Federico Pippo-A.A.2008-2009-UniTs

86

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->