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TERAPIA DELL’IPERTENSIONE

L’ipertensione arteriosa è un aumento a carattere stabile della pressione arteriosa nella circolazione sistemica.
Una persona è ipertesa, o ha la pressione alta, quando:
- la pressione arteriosa minima (ipertensione diastolica) supera "costantemente" il valore di 90 mmHg;
- la pressione massima (ipertensione sistolica) supera "costantemente" il valore di 140 mmHg

La pressione arteriosa è data dal prodotto della GITTATA CARDIACA per le RESISTENZE PERIFERICHE.
Questi due fattori sono a loro volta influenzati da numerosi parametri.
- La GITTATA CARDIACA (frequenza cardiaca x volume sistolico) è regolata dal ritorno venoso: maggiore è la
quantità di sangue in arrivo all’atrio destro, maggiore sarà la forza di contrazione del cuore (legge di Frank
Starling) e la frequenza del battito (stiramento del nodo S-A).
I fattori periferici che influenzano il ritorno venoso regolano indirettamente anche la gittata cardiaca e quindi
la pressione arteriosa; tra essi vi sono: la pressione in atrio destro, la pressione venosa periferica (che dipende
dalla volemia e dalla compliance venosa) e, soprattutto, le resistenze periferiche (vedi sotto).
- Le RESISTENZE PERIFERICHE sono rappresentate dall’attrito che si sviluppa tra il sangue e le pareti dei vasi in
cui circola. Tale attrito è determinato in parte dalle caratteristiche proprie del sangue (viscosità) e in parte dal
grado di costrizione delle arterie. Nella circolazione sistemica i 2/3 delle resistenze totali si trovano nelle
arteriole, che sono in grado di modificare il diametro del loro lume fino a 4 volte tanto. La vasocostrizione,
come abbiamo già visto in precedenza, è regolata da fattori paracrini (endotelina, ossido di azoto), endocrini
(adrenalina, noradrenalina, sistema renina-angiotensina, vasopressina) e nervosi.

La classificazione delle ipertensioni può essere operata in base:


- al momento del ciclo cardiaco in cui si sviluppa il rialzo pressorio (ipertensioni sistoliche,diastoliche o sisto-
diastoliche);
- al decorso clinico (ipertensioni benigne e maligne); sia chiaro che i termini ipertensione ‛benigna' e
ipertensione ‛maligna' non vanno usati in senso strettamente letterale: ad esempio non può considerarsi
‛maligna' un'ipertensione il cui esito potenzialmente fatale può essere scongiurato da una terapia tempestiva;
- al meccanismo patogenetico (ipertensioni primitive e secondarie); è il tipo di classificazione più utilizzato e
merita una trattazione più approfondita.

IPERTENSIONE PRIMITIVA
L’ipertensione primitiva (o essenziale o idiopatica) indica un tipo ipertensione in cui non si riconosce una causa
specifica del rialzo pressorio, per cui la terapia sarà solo sintomatica.
La familiarità (influenza genetica) sembra essere il fattore predisponente: i fattori ambientali (dieta ipersodica,
obesità, stress) sembrano agire soltanto in persone geneticamente predisposte.
L'ipertensione primitiva rappresenta la forma di ipertensione più diffusa in età adulta ed anziana (circa il 95% dei casi).
I meccanismi patogenetici che sono alla base di tale patologia devono provocare un incremento della gittata cardiaca,
un aumento delle resistenze periferiche totali mediante vasocostrizione, o entrambi, in quanto, come abbiamo visto,
la pressione arteriosa è data dal prodotto della gittata cardiaca per le resistenze periferiche.
L'espansione del volume intravascolare (ipervolemia) può elevare i valori di pressione arteriosa sia provocando un
aumento della gittata cardiaca (grazie all'aumento del ritorno venoso al cuore) sia delle resistenze periferiche (perché
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causa vasocostrizione ) o entrambe le cose insieme. Anche un aumento di attività del sistema ortosimpatico può avere
un effetto ipertensivo.

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La vasocostrizione tutela i tessuti da un’eccessiva quantità di sangue.
L'ipertensione genera ipertensione: l'ipertrofia delle cellule muscolari lisce delle arteriole, dovute a uno stato
ipertensivo di lunga durata, riducono il calibro del lume aumentando conseguentemente le resistenze periferiche.
L’aumento delle resistenze periferiche provoca a sua volta un'ipertrofia cardiaca, sopratutto a carico del ventricolo
sinistro; l’irrorazione del cuore diventa a questo punto insufficiente e il cuore può andare più facilmente incontro a
infarto.
Ciò spiega perché, più a lungo persiste uno stato ipertensivo, meno facilmente un intervento correttivo ripristinerà i
valori pressori normali.
Nelle persone affette da ipertensione primitiva si riscontrano spesso dei polimorfismi a carico di geni che controllando
la sintesi:
- di aldosterone;
- degli elementi del sistema renina-angiotensina;
- dei recettori per questi ormoni o per altre sostanze vasoattive.
Nella maggior parte dei casi, i polimorfismi non sono sufficienti a determinare ipertensione, ma devono essere
associati a determinati fattori ambientali. Per fare un esempio, i contraccettivi orali che determinano una maggiore
secrezione di angiotensinogeno possono favorire l’insorgenza di ipertensione nei soggetti che presentano forme
mutate del gene per l’angiotensinogeno. Diete ricche di sodio sono spesso accompagnate da un’ipertensione stabile,
che rappresenta un meccanismo compensatorio per l’eliminazione del sodio in eccesso (natriuresi da pressione).

IPERTENSIONE SECONDARIA
L’ipertensione secondaria comprende tutte quelle forme di ipertensione secondarie a patologie ben definite, come le
malattie renali o cardiache. E' poco diffusa e rappresenta soltanto il 5% dei casi.
Cause di ipertensione arteriosa secondaria possono essere le seguenti.
- Causa renale: vi può essere un’alterata secrezione di molecole vasoattive da parte del rene, in seguito a
modificazioni del tono arteriolare renale (ad esempio, in seguito a stenosi dell'arteria renale) oppure a causa
di tumori renali (soprattutto della zona iuxtaglomerulare).
- Causa endocrina: alcune patologie delle ghiandole endocrine possono determinare ipertensione. Alcuni
esempi sono:
• Sindrome di Conn, o iperaldosteroinismo primario, una malattia dovuta ad un eccesso di produzione
di aldosterone da parte della corticale del surrene. Può portare a ipopotassemia e alcalosi; è la causa
più comune di ipertensione secondaria.
• Sindrome di Cushing, quadro clinico derivante da un eccesso di produzione dell’ormone cortisolo da
parte del surrene. Il cortisolo ha un effetto diretto sulla gittata cardiaca (aumenta la forza
contrattile del cuore) e sulla produzione di aldosterone.
• Feocromocitoma, raro tumore che secerne catecolamine; adrenalina e noradrenalina provocano
forte vasocostrizione e aumento della forza di contrazione del cuore.
• Ipertiroidismo, provoca ipertrofia cardiaca e quindi aumento della gittata cardiaca.

La terapia non farmacologica costiuisce un’importante componente del trattamento di tutti i pazienti ipertesi. In molti
ipertesi la pressione arteriosa può essere adeguatamente controllata dall’associazione di calo ponderale (nei soggetti
sovrappeso), restrizione dell’apporto di sodio, incremento dell’attività fisica e moderato consumo di alcol.
I farmaci riducono i livelli pressori mediante un’azione sulle resistenze periferiche, sulla gittata cardiaca o entrambi i
fattori. I farmaci ipertensivi possono essere classificati in base al loro sito e meccanismo di azione.
- Diuretici.
- ACE-inibitori.
- Antagonisti del recettore dell’angiotensina II.
- Farmaci simpaticolitici (antagonisti adrenergici e agenti ad azione centrale).
- Calcio-antagonisti.
- Vasodilatatori.
L’associazione di farmaci che appartengono a classi diverse rappresenta una strategia comunemente impiegata per
ottenere un controllo efficace della pressione arteriosa.

DIURETICI

Prima di descrivere il meccanismo di azione dei diuretici è opportuno fare un accenno alla fisiologia del rene.

Le funzioni principali del rene sono:


- formazione dell’urina (eliminazione dei materiali di scarto, sia ingeriti sia prodotti dal metabolismo);
- regolazione del volume e della composizione dei liquidi corporei (e quindi della pressiona arteriosa);
- regolazione dell’equilibrio acido-base;
- produzione di ormoni come la renina (che porta alla formazione di angiotensina II) ed eritropoietina (che
stimola la formazione di globuli rossi).

La formazione dell’urina dipende da tre processi: 1) la filtrazione glomerulare; 2) il riassorbimento di sostanze nel
sangue dai tubuli renale; 3) la secrezione di sostanze dal sangue nei tubuli.

1) FILTRAZIONE GLOMERULARE. La filtrazione glomerulare è la filtrazione di una grande quantità di liquido,


praticamente privo di proteine, dai capillari glomerulari allo spazio capsulare attraverso la barriera di
filtrazione. La maggior parte delle sostanze presenti nel plasma, ad eccezione delle proteine e di elemtni
cellulari come gli eritrociti, viene liberamente filtrata cosicchè le concentrazioni del filtrato e nella capsula di
Bowman e nel plasma sono praticamente uguali; fanno eccezione alcune sostanze che viaggiano nel sangue
legate a proteine (come calcio e acidi grassi) che difficilmente vengono filtrati.
La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di un adulto normale è pari a 125 ml/min, ovvero 180 l/die.
La VFG è determinata da Kf x pressione netta di filtrazione.
Kf è una misura della conduttanza della barriera di filtrazione glomerulare.
La pressione netta di filtrazione è data dalla differenza tra le pressioni che tendono a favorire la filtrazione e
le pressioni che si oppongono. Queste pressioni sono le seguenti.
• Pressione idrostatica all’interno dei capillari glomerulari. Favorisce la filtrazione; costituisce il
principale meccanismo regolativo di VFG; dipende da:
 pressione arteriosa: direttamente proporzionale; incrementa la VFG;
 resistenza (costrizione) arteriole afferenti: inversamente proporzionale; riduce la VFG;
 resistenza (costrizione) arteriole efferenti: una costrizione lieve è direttamente
proporzionale alla pressione idrostatica capillare e incrementa la VFG; una costrizione forte
provoca un aumento della pressione colloido-osmotica dei capillari glomerulari (che si
oppone alla filtrazione) che diventa superiore all’effetto della pressione idrostatica; in
questo modo diminuisce la VFG.
• Pressione idrostatica nello spazio capsulare. Si oppone alla filtrazione; non costituisce un
meccanismo di regolazione della VFG. In alcuni stati patologici (ostruzione delle vie urinarie per
calcoli) la pressione capsulare può aumentare provocando diminuzione di VFG.
• Pressione colloido-osmotica dei capillari glomerulari. Si oppone alla filtrazione.
• Pressione colloido-osmotica dello spazio capsulare. Favorisce la filtrazione, ma la concentrazione
delle proteine nel filtrato è prossima a zero e quindi anche la pressione si assume sia pari a 0 mmHG.
La pressione netta di filtrazione è circa 10 mmHg.
La VFG viene regolata, come si è visto, principalmente mediante variazioni della pressione idrostatica e della
pressione colloido-osmotica dei capillari glomerulari. Queste variazioni sono indotte dal sistema autonomo,
da ormoni e fattori locali, dal sistema di autoregolazione costituito dal complesso iuxta-glomerulare.
• Sistema autonomo. La stimolazione ortosimpatica provoca costrizione delle arteriole (afferenti ed
efferenti) renali con riduzione del flusso renale e della VFG. La stimolazione deve essere forte (come
in caso di grande paura o emorragia) altrimenti non viene prodotto alcun effetto.
• Ormoni e fattori locali. Comprendono:
 adrenalina e noradrenalina: rilasciate dalla midollare del surrene, riflettono l’attività
dell’ortosimpatico, provocando costrizione delle arteriole afferenti ed efferenti e quindi
diminuzione del flusso e della VFG;
 endotelina: è un vasocostrittore che viene rilasciato in seguito a lesione delle cellule
dell’endotelio vascolare (come nell’insufficienza renale acuta); provoca una diminuzione
della VFG;
 angiotensina II: può essere considerato sia un ormone che un fattore locale, in quanto viene
prodotto sia nei reni che nella circolazione sistemica; provoca una lieve costrizione delle
arteriole efferenti e l’aumento della pressione idrostatica dei capillari glomerulari; in questo
modo si determina un aumento della VFG; la sua sintesi aumenta di solito in relazione a
diminuzione della pressione arteriosa che tende a ridurre la VFG;
 ossido di azoto: è un fattore locale ad effetto vasodilatativo; aumenta la VFG;
 prostaglandine e bradichinina: sono fattori locali ad effetto vasodilatativo; aumentano la
VFG.
• Complesso iuxta-glomerulare. Il complesso iuxta-glomerulare costiuisce un meccanismo di
regolazione della VFG intrinseco al rene; in particolare viene regolata la resistenza delle arteriole
afferenti ed efferenti in base alla concentrazione di NaCl nella prima porzione del tubulo distale. Il
complesso iuxta-glomerulare è costituito dalle cellule epiteliali della macula densa della porzione
iniziale del tubulo contorto distale, strettamente adese alle cellule iuxta-glomerulari delle pareti
delle arteriole afferenti ed efferenti. Le cellule della macula densa sono sensibili alla diminuzione
della concentrazione di NaCl (che di solito è dovuta ad una diminuzione della VFG, in quanto la
ridotta velocità del filtrato permette un aumento del riassorbimento di NaCl nel tratto ascendente
dell’ansa di Henle). Le informazioni sensitive raccolte dalla macula densa hanno diversi effetti:
 diminuzione della resistenza (vasodiltazione) delle arteriole afferenti: innalzamento della
pressione idrostatica glomerulare e aumento della VFG; questo effetto è chiamato
feedback tubulo-glomerulare;
 rilascio di renina da parte delle cellule iuxta-glomerulari: la renina è di per sé un enzima (e
non una sostanza vasoattiva) che agisce su una proteina plasmatica (una globulina),
l’angiotensinogeno, formando l’angiotensina I; entro pochi secondi l’angiotensina I è
convertita ad angiotensina II dall’enzima convertente l’angiotensina (ACE), presente
nell’endotelio dei vasi polmonari; l’angiotensina II è un vasocostrittore molto potente: la
sua sintesi aumenta in relazione a diminuzioni della pressione arteriosa, che tende a
diminuire la VFG.

2) RIASSORBIMENTO E SECREZIONE NEI TUBULI RENALI. Il liquido filtrato dal glomerulo passa in successione
nelle varie porzioni tubulari: tubulo prossimale, ansa di Henle, tubulo distale, tubulo collettore e dotto
collettore. Poichè una sostanza sia assorbita occorre che sia trasportata 1) attraverso la membrana
dell’epitelio tubulare 2) attraverso l’endotelio dei capillari peritubulari per ritornare in circolo. Il
riassorbimento attraverso l’epitelio tubulare fino al liquido interstiziale può avvenire per trasporto attivo o
passivo, sia attraverso la membrana cellulare (via transcellulare) sia attraverso gli interstizi tra cellule (via
paracellulare); il trasporto attraverso l’endotelio capillare avviene per diffusione, secondo forze idrostatiche o
colloido-osmotiche (in maniera analoga a ciò che avviene all’estremità venosa dei capillari sistemici).
• Riassorbimento e secrezione nel tubulo prossimale. Avviene qui l’assorbimento del 65% del filtrato
totale; le cellule sono infatti particolarmente specializzate nell’assorbimento (orletto a spazzola e
mitocondri per il trasporto). L’assorbimento riguarda sodio, acqua, cloro, glucosio e aminoacidi.
Il sodio viene assorbito per diffusione facilitata grazie ad un gradiente di concentrazione favorevole
che viene mantenuto grazie ad una pompa ATPasica presente nella membrana basolaterale delle
cellule che pompa continuamente ioni sodio fuori dalla cellula nell’interstizio mantendone bassa la
concentrazione intracellulare (pompando al tempo stesso potassio all’interno delle cellule tubulari).
Proteine carrier responsabili della diffusione facilitata permettono il co-trasporto del sodio con altre
sostanze, che nella prima metà del tubulo prossimale sono glucosio e aminoacidi, nella seconda
prevalentemente ioni cloro.
Il sodio che non viene riassorbito con i cotrasportatori viene assorbito da scambiatori (antiporto)
Na+/H+, che permettono alle cellule del tubulo di secernere nel lume ioni idrogeno. La produzione di
idrogenioni all’interno delle cellule tubulari avviene nel seguente modo: acqua e CO2 si combinano
tra di loro grazie all’azione dell’anidrasi carbonica con formazione di acido carbonico (l’anidrasi
carbonica si trova sia nel citoplasma delle cellule tubulari che nelle membrane luminali e
basolaterali); l’acido carbonico(H2CO3) si dissocia in ioni H+ e bicarbonato. Gli idrogenioni vengono
quindi escreti nel lume tubulare attraverso l’antiporto con il sodio (mentre gli ioni bicarbonato sono
assorbiti dalla membrana baso-laterale). Una volta nel lume, gli idrogenioni si combinano con il
bicarbonato (HCO3-) per formare nuovamente acido carbonico che a sua volta si dissocia in acqua e
anidride carbonica.
Insieme al sodio, viene riassorbita dai tubuli molta acqua, secondo un meccanismo passivo di
osmosi: quindi, variazioni del riassorbimento del sodio influenzano il riassorbimento dell’acqua e di
molti soluti. Sebbene nel tubulo prossimale venga riassorbito circa il 65% del filtrato, la sua
concentrazione non cambia lungo il tubulo perché la velocità di riassorbimento dell’acqua è simile a
quella del sodio.
• Riassorbimento e secrezione nell’ansa di Henle. L’ansa è costituita da tre segmenti: la branca
discendente sottile, la branca ascendente sottile e la branca ascendente spessa.
 Branca discendente sottile. Le sue cellule non possiedono orletto a spazzola e hanno pochi
mitocondri (indice di scarso assorbimento); la sua funzione è principalmente il
riassorbimento dell’acqua (a cui la branca discendente è molto permeabile).
 Branca ascendente sottile. E’ impermeabile all’acqua e ha scarse capacità di riassorbimento.
 Branca ascendente spessa. Anche questa è impermeabile all’acqua. Le sue cellule però
hanno orletto a spazzola e mitocondri per il riassorbimento, che interessa sodio, cloro,
potassio, calcio, magnesio e bicarbonato. Come nel tubulo prossimale il riassorbimento dei
soluti è dipendente dalla pompa sodio/potassio che mantiene bassa la concentrazione
intracellulare del sodio. Poichè la branca ascendente è impermeabile all’acqua, mentre
grandi quantità di sodio vengono riassorbite, il liquido tubulare diventa molto diluito.
Questo segmento inoltre secerne idrogenioni nel lume tubulare (attraverso antiporto col
sodio).
• Riassorbimento e secrezione nel tubulo contorto distale. Anche nel tubulo contorto distale si
distinguono tre parti. La prima parte contribuisce a formare il complesso iuxta-glomerulare. La parte
intermedia ha le stesse caratteristiche della branca ascendente spessa, cioè assorbe molti ioni ma è
impermeabile all’acqua. L’ultima parte ha le caratteristiche del successivo tubulo collettore.
• Riassorbimento e secrezione nel tubulo collettore. E’ costitiuto da due popolazioni cellulari: le cellule
principali e le cellule intercalari.
 Le cellule principali assorbono sodio e acqua (attraverso il meccanismo pompa
sodio/potassio basolaterale). L’assorbimento di acqua è regolato dalla concentrazione
ematica di ADH (vasopressina): in sua assenza, il tubulo collettore è praticamente
impermeabile.
 Le cellule intercalari hanno un ruolo nella regolazione acido-base: al loro interno acqua e
CO2 si combinano tra di loro grazie all’azione dell’anidrasi carbonica; l’acido carbonico si
dissocia in ioni H+ e bicarbonato. Gli idrogenioni vengono escreti nel lume tubulare
attraverso un sistema di trasporto ATP-dipendente; gli ioni bicarbonato sono assorbiti dalla
membrana baso-laterale.
• Riassorbimento e secrezione nel dotto collettore. Anche qui la permeabilità all’acqua è regolata
dall’ADH. E’ permeabile all’urea (a differenza del tratto precedente) e secerne idrogenioni.
I tubuli renali sono in grado di variare la velocità di escrezione dei diversi soluti e dell’acqua (talvolta
indipendentemente l’uno dall’altro). Innanzitutto i tubuli hanno la capacità intrinseca (indipendente da
ormoni) di aumentare la velocità di riassorbimento in risposta all’aumento della VFG. La velocità di
riassorbimento dipende dal prodotto Kf x forza netta di riassorbimento dei capillari peritubulari. La forza
netta di riassorbimento è data dalla somma delle forze idrostatiche e colloido-osmotiche che facilitano o si
oppongono al riassorbimento. In generale le forze che aumentano il riassorbimento dei capillari peritubulari
aumentano anche il riassorbimento dai tubuli e viceversa: un aumento della pressione arteriosa, ad esempio,
provoca un innalzamento della pressione idrostatica dei capillari peritubulari e quindi una diminuzione della
velocità di assorbimento (aumenta l’escrezione urinaria).
Anche molti ormoni regolano la velocità di assorbimento dei tubuli renali.
• Aldosterone. Secreto dalle surrenali, ha come bersaglio le cellule principali del tubulo collettore;
agisce sulla pompa sodio/potassio basolaterale, aumentando la sua attività (aumenta il
riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio). Quando manca l’aldosterone, per lesione o
malfunzionamento delle surrenali (morbo di Addison), l’organismo perde grandi quantità di sodio e
accumula potassio. Al contrario, l’eccesso di aldosterone, dovuto a tumore delle surrenali (morbo di
Conn), è associato alla ritenzione di sodio e alla perdita di potassio.
• Angiotensina II. La sua formazione aumenta in caso di ridotta pressione del sangue e/o ridotto
volume del liquido extracellulare (emorragia, disidratazione). L’angiotensina II aumenta il
riassorbimento del sodio (e dell’acqua) attraverso tre meccanismi:
 aumenta la produzione di aldosterone;
 provoca la vasocostrizione delle arteriole efferenti: la vasocostrizione delle efferenti riduce
la pressione idrostatica dei capillari peritubulari; inoltre, riducendo il flusso nei capillari
peritubulari, ne aumenta la pressione colloido-osmotica;
 Stimola direttamente il riassorbimento del sodio (specie nei tubuli prossimali)
incrementando l’attività della pompa sodio/potassio.
• ADH. Aumenta la permeabilità all’acqua del tubulo distale, del tubulo collettore e del dotto
collettore; permette all’organismo di conservare acqua in condizioni di disidratazione.
• Peptide natriureitco atriale. Aumenta la natriuresi, cioè l’escrezione di sodio (e quindi di acqua) dei
dotti collettori. E’ prodotto da alcune cellule atriali specializzate in risposta all’aumento del volume
atriale.
• Ormone paratiroideo. Aumenta il riassorbimento del calcio nella branca ascendente spessa dell’ansa
di Henle e nel tubulo distale.
Infine, anche il sistema ortosimpatico regola l’assorbimento dei tubuli renali: aumenta il riassorbimento di
sodio nel tubulo prossimale e nella branca ascendente spessa dell’ansa di Henle; aumenta il rilascio di renina
(e quindi la formazione di angiotensina II).
PRINCIPI DELL’ATTIVITA’ DIURETICA
I diuretici sono farmaci che determinano un aumento della diuresi, cioè della produzione di urina. La maggior parte dei
diuretici aumenta anche l’escrezione urinaria dei soluti, in particolare sodio e cloro. Infatti, la maggior parte dei
diuretici usati in clinica agisce diminuendo la velocità di riassorbimento tubulare del sodio, che provoca natriuresi
(aumento dell’escrezione di sodio), e conseguente diuresi (aumento dell’escrezione di acqua). In altri termini,
l’aumentata espulsione di acqua è per lo più secondaria all’inibizione del riassorbimento tubulare del sodio, perchè il
sodio trattenuto nei tubuli agisce osmoticamente riducendo il riassorbimento dell’acqua. Poichè anche il
riassorbimento dai tubuli renali di molti soluti quali potassio, cloro, magnesio e calcio è influenzato secondariamente
dal riassorbimento del sodio, molti diuretici aumentano anche l’escrezione renale di questi soluti.
I diuretici vengono comunemente usati in clinica per produrre la diminuzione dei liquidi extracellulari, in particolare
nelle patologie associate a edema e ipertensione.
Alcuni diuretici possono aumentare la produzione di urina fino a 20 volte entro pochi minuti dalla somministrazione.
Tuttavia, l’effetto di molti diuretici sull’escrezione renale di sali e acqua cessa entro pochi giorni. Ciò è dovuto
all’attivazione di altri meccanismi compensatori conseguente alla diminuzione del volume del liquido extracellulare.
Ad esempio, una riduzione del volume del liquido extracellulare spesso riduce la pressione arteriosa e la VFG e
aumenta la secrezione di renina e la formazione di angiotensina II; l’insieme di queste risposte finisce col superare
l’effetto cronico del diuretico sulla produzione di urina. Quindi, a lungo andare, l’azione del diuretico viene meno, ma
solo dopo aver provocato la diminuzione del volume del liquido extracellulare, che allevia l’ipertensione o l’edema
responsabili dell’uso del diuretico.

INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA


L’acetazolamide inibisce l’enzima anidrasi carbonica, che svolge un ruolo critico nella secrezione di ioni idrogeno nel
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lume tubulare e nel riassorbimento di ioni bicarbonato all’interno delle cellule tubulari . Come abbiamo visto,
l’anidrasi carbonica è abbondante nel tubulo prossimale, sede principale dell’azione degli inibitori dell’anidrasi
carbonica. Piccole quantità di anidrasi carbonica sono presenti anche in altre cellule tubulari, come le cellule
intercalari del tubulo collettore.
Poichè la secrezione di ioni idrogeno e il riassorbimento di ioni bicarbonato nei tubuli prossimali sono accoppiati al
riassorbimento del sodio attraverso il meccanismo di antiporto sodio-idrogeno della membrana luminale, la
diminuzione dell’attività dell’anidrasi carbonica determina anche la diminuzione del riassorbimento del sodio.
Un primo effetto dell’inibizione dell’anidrasi carbonica è un aumento dell’escrezione urinaria di ioni bicarbonato (che
non vengono più riassorbiti) con alcalinizzazione delle urine e un certo grado di acidosi metabolica. Gli inibitori
dell’anidrasi carbonica aumentano cospicuamente l’escrezione di potassio, provocando ipokaliemia. L’aumento
dell’escrezione del potassio dipende da diversi motivi:
- maggior rilascio di sodio: il tubulo tenta di scambiare il sodio con il potassio;
- i diuretici aumentano la portata del lume tubulare con conseguente diluizione degli ioni potassio: ogni volta
che la concentrazione di ioni potassio luminale diminuisce, è favorita la perdita di potassio nel fluido
tubolare;
- la riduzione del volume dei liquidi extracellulari (e quindi della pressione sanguigna) provocata dal diuretico
stimola il sistema renina-angiotensina con secrezione di aldosterone; l’aldoterone promuove il trasporto di
sodio in scambio con il potassio da parte delle cellule dell’epitelio tubulare, specialmente nelle cellule
principali del tubulo collettore.
Gli inibitori dell’anidrasi carbonica non influenzano l’escrezione di calcio e magnesio.
Mediante l’inibizione del riassorbimento nel tubulo prossimale, gli inibitori dell’anidrasi carbonica provocano un
aumento dei soluti che vengono trasportati nella macula densa. Ciò mette in atto il feedback tubulo-glomerulare che
vasocostringe l’arteriola afferente, riducendo la VFG.
L’indicazione principale degli inibitori dell’anidrasi carbonica è il glaucoma; il loro utilizzo in ambito oculistico è
giustificato dal fatto che l’inibizione dell’enzima riduce la formazione di umor acqueo e determina perciò una
diminuzione della pressione intraoculare.
Nel trattamento dell’edema, l’efficacia degli inibitori dell’anidrasi carbonica è bassa se vengono somministrati
singolarmente.
L’acetazolamide è utile anche come antiepilettico, ma l’insorgenza rapida di tolleranza ne limita l’uso.
L’acetazolamide ha una biodisponibilità orale pari al 100%, un’emivita di 6-9 ore e viene eliminata dai reni.

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Gli ioni bicarbonato non vengono riassorbiti come tali: si combinano prima con gli idrogenioni secreti dalle cellule
tubulari formando acido carbonico; l’acido carbonico si dissocia poi in anidride carbonica e acqua. La CO2 attraversa
facilmente la membrana tubulare e all’interno della cellula si ricombina di nuovo con l’acqua riformando acido
carbonico e quindi ioni bicarbonato e idrogenioni.
Con gli inibitori dell’anidrasi carbonica si verificano raramente fenomeni gravi di tossicità. Il maggior limite al loro
utilizzo è lo sviluppo di acidosi metabolica e di alcalinizzazione delle urine (con possibile formazione di calcoli dovuti
alla precipitazione di sali di fosfato di calcio nell’urina). Inoltre, poichè questi farmaci sono derivati dei sulfamidici,
possono causare, come gli altri sulfamidici, depressione del midollo osseo, tossicità cutanea e reazioni allergiche nei
pazienti con ipersensibilità ai sulfamidici. A dosi elevate, molti pazienti manifestano sonnolenza e parestesie.

DIURETICI OSMOTICI
I diuretici osmotici sono sostanze filtrate spontaneamente nel glomerulo, riassorbite in maniera limitata nel tubulo
renale e inerti farmacologicamente. Se somministrati a dosi sufficientemente elevate innalzano in modo significativo
l’osmolalità del plasma e del liquido tubulare. I quattro diuretici osmotici attualmente disponibili sono la glicerina,
l’isosorbide, il mannitolo e l’urea. Il principale sito d’azione di questi diuretici è l’ansa di Henle.
Come si evince dal nome, l'azione di queste sostanze è dovuta alla loro proprietà di esercitare un effetto osmotico.
Negli anni 50 e 60 si pensava che l'azione osmotica fosse esercitata nel tubulo prossimale dove la presenza di questi
soluti (metabolicamente inerti) si sarebbe opposta al richiamo di acqua secondario al trasporto del sodio; negli anni 70
è stato chiarito che questo meccanismo, contribuisce solo per un 25% all'effetto totale.
In realtà l'effetto osmotico è esercitato in primo luogo nel sangue, dove queste sostanze richiamano acqua dal
compartimento intracellulare aumentando il volume extracellulare. Questa aumentato volume plasmatico si traduce
in un aumento della perfusione renale e al dilavamento del gradiente osmotico midollare (in condizioni normali il
liquido interstiziale della midollare presenta un’alta osmolarità, che provoca un massiccio riassorbimento di acqua a
livello della branca discendente dell’ansa di Henle). Il dilavamento del gradiente osmotico midollare porta ad un
diminuito riassorbimento di acqua nel tratto discendente dell'ansa. I diuretici osmotici provocano un aumento
dell’escrezione urinaria di quasi tutti gli elettroliti, tra cui sodio, potassio, calcio, magnesio, cloro, bicarbonati e fosfati.
La glicerina e l’isosorbide possono essere assunti per via orale, mentre il mannitolo e l’urea devono essere
somministrati per via endovenosa. L’emivita è inferiore alle due ore per la glicerina e il mannitolo, dalle 5 alle 10 ore
per l’isosorbide (non sono disponibili dati sufficienti per quanto riguarda l’urea). L’eliminazione è prevalentemente
renale.
I diuretici osmotici (in particolare il mannitolo) sono efficaci nell’attenuare la riduzione della VFG associata
all’insufficienza renale acuta da necrosi tubulare acuta. Inoltre, determinando un aumento della pressione osmotica
del plasma, questi diuretici estraggono acqua dall’occhio e dal cervello. Tutti e quattro i farmaci di questa classe sono
impiegati per controllare la pressione endoculare durante gli attacchi acuti di glaucoma e per ridurla nei pazienti che
richiedono interventi chirurgici all’occhio. Il mannitolo e l’urea sono anche utilizzati per ridurre l’edema cerebrale
prima e dopo interventi di neurochirurgia.
I diuretici osmotici si distribuiscono nei fluidi extracellulari, contribuendo così ad aumentarne l’osmolarità. L’acqua è
perciò richiamata dai compartimenti intracellulari e il volume extracellulare aumenta. Nei pazienti affetti da
insufficienza cardiaca o con congestione polmonare, ciò può provocare edema polmonare conclamato. La fuoriuscita
di acqua determina anche iponatriemia, spiegando così l’insorgenza di alcuni effetti indesiderati, tra cui cefalea,
nausea e vomito. In generale, i diuretici osmotici sono sconsigliati nei pazienti affetti da anuria conseguente a
patologia renale grave. Se si verifica fuoriuscita nei tessuti, l’urea può provocare trombosi e non deve essere
somministrata a pazienti con alterata funzionalità epatica. La glicerina è metabolizzata e può provocare iperglicemia.

INIBITORI DEL TRASPORTATORE Na+/K+/2Cl- (DIURETICI DRASTICI O DIURETICI DELL’ANSA)


Furosemide (lasix), acido etacrinico, bumetanide e torasemide sono diuretici potenti che riducono il riassorbimento
attivo nella porzione spessa della branca ascendente dell’ansa di Henle, bloccando il trasportatore che co-trasporta 1
ione sodio, 2 ioni cloro e 1 ione potassio, situato nella membrana luminale delle cellule epiteliali. Questi diuretici sono
tra i più potenti usati in clinica.
Bloccando il co-trasporto attivo di sodio-cloro-potassio nella membrana luminale dell’ansa di Henle, i diuretici drastici
aumentano l’espulsione nell’urina di sodio, cloro, potassio ed altri elettroliti oltre che dell’acqua, per diversi motivi.
1) Aumentano la quantità di soluti trasportati alle regioni distali del nefrone, dove questi agiscono
osmoticamente contro il riassorbimento dell’acqua.
2) Distruggono il sistema moltiplicatore controcorrente, riducendo l’assorbimento di ioni dall’ansa di Henle
nell’interstizio midollare, diminuendo di conseguenza l’osmolarità del liquido interstiziale midollare. A causa
di questo effetto, i diuretici drastici compromettono la capacità del rene di concentrare o diluire l’urina.
 La diluizione dell’urina si riduce perchè l’inibizione del riassorbimento degli ioni sodio e cloro
nell’ansa di Henle ne aumenta l’escrezione insieme all’aumentata escrezione di acqua.
 D’altra parte la concentrazione dell’urina si riduce perchè la concentrazione di questi ioni nel liquido
interstiziale della midollare renale, e quindi l’osmolarità della midollare, diminuisce. Di conseguenza,
diminuisce il riassorbimento di liquido dai dotti collettori, per cui si riduce anche la massima capacità
di concentrazione dei reni.
Per via di questi effetti multipli il 20-30% del filtrato glomerulare può passare nell’urina causando, in condizioni acute,
una produzione di urina fino a 25 volte il volume normale in un intervallo di pochi minuti.
I diuretici dell’ansa aumentano notevolmente l’escrezione urinaria di sodio e cloro e determinano anche una maggiore
escrezione di calcio, magnesio e potassio.
L’inibizione del sinporto sodio-potassio-cloro a livello delle cellule epiteliali della macula densa rende tali cellule
insensibili alle concentrazioni di NaCl presenti nel lume; per questa ragione, a differenza degli inibitori dell’anidrasi
carbonica, i diuretici dell’ansa non riducono la VFG mediante stimolazione del feedback tubulo-glomerulare. I diuretici
dell’ansa stimolano il rilascio di renina.
I diuretici dell’ansa possono provocare effetti vascolari diretti: essi inducono un rapido aumento della capacitanza
venosa (capacità che hanno i vasi sanguigni di dilatarsi elasticamente) sistemica, riducendo così la pressione di
riempimento del ventricolo sinistro. Questa azione, che può essere mediata dalle prostaglandine e richiede una
funzionalità renale normale, reca benefici a pazienti con edema polmonare anche prima che si instauri l’effetto
diuretico. Per questo motivo l’uso principale dei diuretici dell’ansa è nel trattamento dell’edema polmonare acuto. I
diuretici dell’ansa sono ampiamente impiegati nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico, quando si desidera
ridurre il volume dei fluidi extracellulari per rendere minima la congestione venosa e polmonare.
I diuretici dell’ansa sembrano ridurre la pressione con la stessa efficacia dei diuretici diazidici (vedi dopo) e
determinano minori alterazioni del profilo lipidico. La breve emivita, tuttavia, li rende meno adatti dei diuretici tiazidici
per il trattamento dell’ipertensione.
L’edema associato alla sindrome nefrosica è spesso refrattario alle altre classi di diuretici e i diuretici dell’ansa sono in
molti casi gli unici farmaci in grado di ridurlo.
Frequentemente i diuretici dell’ansa sono impiegati nella terapia dell’edema e dell’ascite dovuti a cirrosi epatica.
Nei pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio di un qualsiasi farmaco, i diuretici dell’ansa sono utili per indurre
una diuresi forzata e permettere quindi la più rapida eliminazione per via renale del farmaco pericoloso.
I diuretici dell’ansa, infine, somministrati con una soluzione salina isotonica per prevenire l’ipovolemia, sono impiegati
nell’ipercalcemia.
La maggior parte dei diuretici dell’ansa ha una buona biodisponibilità orale e un’emivita comprensa tra 0,8 e 3,5 ore.
Data la breve emivita, e non essendo disponibili formulazioni a rilascio prolungato, i diuretici dell’ansa devono essere
somministrati molto frequentemente al fine di mantenere un’adeguata concentrazione nel lume tubulare.
Circa il 65% della furosemide è escreto immodificato con le urine e il rimanente è coniugato all’acido glucuronico nel
rene; di conseguenza, l’emivita di eliminazione è aumentata nei pazienti con compromissione della funzionalità
renale. Bumetanide e torasemide sono metabolizzate soprattutto dal fegato, così che l’emivita di eliminazione di
questi diuretici risulta prolungata in caso di malattia epatica.
La maggior parte degli effetti collaterali associati ai diuretici dell’ansa è dovuta ad alterazioni del bilancio idro-salino.
Un eccessivo uso dei diuretici dell’ansa può provocare una grave carenza di sodio totale nell’organismo, associata a
ipotensione, minore VFG, collasso cardiocircolatorio. Un maggiore rilascio di sodio nel tubulo distale provoca un
aumento dell’escrezione renale di potassio e idrogenioni e quindi alcalosi. Se l’apporto di potassio non è sufficiente, si
può manifestare ipokaliemia e ciò può indurre la comparsa di aritmie cardiache.
I diuretici dell’ansa possono causare ototossicità che si manifesta con ronzii, disturbi dell’udito, vertigini e senso di
pesantezza nelle orecchie. I diuretici dell’ansa possono, inoltre, determinare iperuricemia (che può occasionalmente
portare a gotta), iperglicemia (che raramente può innescare il diabete mellito), un aumento dei livelli plasmatici di
colesterolo LDL e trigliceridi. Altri effetti indesiderati sono rappresentati da eruzioni cutanee, fotosensibilità,
parestesie, mielodepressione e disturbi gastrointestinali.
Si possono verificare interazioni farmacologiche se i diuretici dell’ansa sono somministrati con:
- aminoglicosidi (effetto sinergico nel determinare ototossicità);
- anticoagulanti (aumento dell’attività anticoagulante);
- digitalici e farmaci antiaritmici (aumento delle aritmie);
- litio (aumento della concentrazione plasmatica di litio);
- propranololo (aumento della concentrazione plasmatica di propranololo);
- cisplatino (aumento del rischio di ototossicità);
- FANS (riduzione dell’effetto diuretico);
- diuretici tiazidici (sinergismo nell’attività diuretica che determina una diuresi marcata);
- amfotericina B (nefrotossicità).

INIBITORI DEL TRASPORTATORE Na+/Cl- (DIURETICI TIAZIDICI)


In origine gli inibitori del simporto sodio-cloro erano derivati della benzotiadiazina; i diuretici di questa classe hanno
quindi preso il nome di diuretici diazidici. In seguito sono stati sviluppati farmaci che hanno un’azione simile a quella
dei diuretici diazidici pur non essendo tiazidi; tali diuretici sono definiti tiazido-simili.
I diuretici tiazidici inibiscono il trasporto di NaCl a livello del tubulo contorto distale. Il symporter sodio-clorio è
localizzato nella membrana apicale delle cellule epiteliali e la sua espressione è regolata dall’aldosterone. Poichè circa
il 90% del filtrato è riassorbito prima di raggiungere il tubulo contorto distale l’escrezione di sodio e cloro che i tiazidici
possono favorire a partire da questo livello è piuttosto limitata. Alcuni tiazidici agiscono anche sul tubulo prossimale,
perché hanno la capacità di inibire l'anidrasi carbonica. I tiazidici aumentano l’escrezione di potassio con gli stessi
meccanismi discussi in precedenza.
La somministrazione acuta di tiazidici fa aumentare l’escrezione di acido urico, ma l’escrezione di questa sostanza
diminuisce nei trattamenti a lungo termine.
Gli effetti dei tiazidici sull’escrezione di calcio sono variabili: nella terapia cronica riducono l’escrezione di questo ione.
Poichè gli inibitori del simporto sodio-cloro inibiscono il trasporto nel tratto corticale diluente, questi farmaci
attenuano la capacità del rene di produrre urina diluita. Tuttavia, dal momento il tubulo contorto distale non partecipa
alla generazione dell’ipertonia midollare, i diuretici tiazidici non alterano la produzione di urina concentrata in
situazioni di carenza idrica.
I diuretici tiazidici generalmente non ifluenzano il flusso ematico renale e riducono in modo variabile la VFG a causa di
una maggiore pressione intratubulare. Poichè, infine, i tiazidici agiscono a valle della macula densa, influenzano per
poco o nulla il feedback tubulo-glomerulare.
I diuretici tiazidici sono ampiamente utilizzati nel trattamento dell’ipertensione, sia da soli che in combinazione con
altri antipertensivi. In quest’ambito, i tiazidici sono poco costosi, hanno la stessa efficacia di altri ipertensivi e sono bel
tollerati. I tiazidici possono essere somministrati una volta al giorno.
I diuretici tiazidici sono utilizzati anche nel trattamento dell’edema associato a patologie cardiache (insufficienza
cardiaca congestizia), epatiche (cirrosi epatica) e renali (sindrome nefrosica).
I diuretici tiazidici, che riducono l’escrezione urinaria di calcio, sono talvolta impiegati per il trattamento della calcolosi
da calcio e dell’osteoporosi.
I diuretici tiazidici sono inoltre fondamentali per il trattamento del diabete insipido nefrogenico, poichè riducono il
volume urinario fino al 50%.
La somministrazione dei diuretici tiazidici avviene per via orale; l’emivita è molto variabile, poichè oscilla tra le 1,5 ore
della clorotiazide alle 47 del clortalidone. Vengono eliminati per via renale.
I diuretici tiazidici causano raramente effetti collaterali neurologici (vertigini, cefalea, parestesie e debolezza),
gastrointerici (anoressia, nausea, vomito, diarrea, colecistite e pancreatite), ematologici (discrasie ematiche) e
dermatologici (rash cutaneo e fotosensibilità). Come per i diuretici dell’ansa, gli effetti collaterali più gravi dei tiazidici
sono correlati ad anomalie del bilancio idro-salino e comprendono deplezione del volume extracellulare, ipotensione,
ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, alcalosi metabolica, ipomagnesiemia, ipercalcemia e iperuricemia.
I diuretici tiazidici riducono anche la tolleranza al glucosio e un diabete mellito può manifestarsi durante la terapia. Il
meccanismo dell’intolleranza al glucosio sembra basarsi su una minore secrezione di insulina e su alterazioni del
metabolismo glucidico; l’iperglicemia è ridotta se si somministra potassio con il diuretico. Oltre a contribuire
all’iperglicemia, l’ipokaliemia indotta dai tiazidici compromette l’effetto antipertensivo e la protezione
cardiovascolare operata dai tiazidici nei pazienti con ipertensione. I diuretici tiazidici possono anche determinare un
aumento dei livelli plasmatici di colesterolo LDL, di trigliceridi totali.
Questi farmaci sono controindicati nei soggetti con ipersensibilità ai sulfamidici. I diuretici tiazidici possono ridurre gli
effetti degli anticoagulanti, dei farmaci utilizzati per il trattamento della gotta e dell’insulina, mentre possono
potenziare gli effetti degli anestetici , del litio, dei diuretici dell’ansa. L’efficacia dei diuretici tiazidici viene ridotta dai
FANS. L’amfotericina B e i corticosteroidi aumentano il rischio di ipokaliemia associato ai tiazidici.
Un’interazione potenzialmente letale è quella tra i tiazidici e i farmaci che determinano un allungamento
dell’intervallo QT (ripolarizzazione ventricolare) come la chinidina: entrambi i farmaci favoriscono l’insorgenza di una
tachicardia ventricolare polimorfica (torsione di punta).

INIBITORI DEL TRASPORTATORE Na+ (DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO)


L’amiloride e il triamterene inibiscono il riassorbimento del sodio e la secrezione di potassio nel tubulo collettore. A
livello cellulare, questi farmaci agiscono bloccando direttamente l’ingresso del sodio nei canali al sodio della
membrana luminale delle cellule epiteliali del tubulo collettore. Per via del ridotto ingresso di sodio nelle cellule
epiteliali diminuisce anche il trasporto di sodio attraverso la membrana basolaterale della cellula e quindi diminuisce
l’attività della pompa sodio-potassio. La diminuzione di questa attività, a sua volta, riduce il trasporto di potassio
dentro la cellula e in ultima istanza, riduce la secrezione di potassio nel liquido tubulare.
Poichè gli inibitori del canali per il sodio inducono solo una lieve natriuresi, essi sono usati raramente da soli nel
trattamento dell’edema o dell’ipertensione. Sono invece molto utilizzati in combinazione con altri diuretici. La co-
somministrazione degli inibitori dei canali per il sodio aumenta la risposta diuretica e antipertensiva ai tiazidici e ai
diuretici dell’ansa. Ancora più importante, la capacità degli inibitori dei canali del sodio di ridurre l’escrezione di
potassio tende a controbilanciare la perdita di questo ione con le urine provocata dai diuretici tiazidici e dell’ansa;
quindi, la combinazione di un inibitore dei canali del sodio con uno dei farmaci precedenti tende a mantenere nella
norma i valori plasmatici di potassio. La sindrome di Liddle (mallattia autosomica dominante che simula
l'iperaldosteronismo, caratterizzata da eccessivo riassorbimento di sodio ed eccessiva perdita di potassio da parte del
tubulo renale) può essere efficacemente trattata con gli inibitori dei canali per il sodio. L’amiloride in forma di aerosol
migliora la clearance mucociliarenei pazienti con fibrosi cistica: inibendo l’assorbimento di sodio dalla superficie delle
cellule epiteliali delle vie aeree, l’amiloride determina un aumento dell’idratazione delle secrezioni respiratorie e
perciò il miglioramento della clearance mucociliare. L’amiloride è utile anche nel diabete renale indotto dal litio
perchè blocca il trasporto di litio nelle cellule del dotto collettore.
Sia l’amiloride che il triamterene sono assunti per via orale; la biodisponibilità è del 15-25% per l’amiloride e del 50%
per il triamterene; l’emivita 21 ore per l’amiloride e circa 4 ore per il triamterene. L’amiloride è eliminata
principalmente per via urinaria in forma immodificata. Il triamterene è metabolizzato in larga misura a un metabolita
attivo, escreto anch’esso con l’urina. Perciò la tossicità del triamterene può aumentare nei casi di malattie epatiche
(per metabolismo ridotto del farmaco) e di insufficienza renale (per ridotta escrezione urinaia del metabolita attivo).
L’effetto indesiderato più pericoloso degli inibitori dei canali per il sodio è rappresentato dall’iperkaliemia,
potenzialmente fatale. Di conseguenza, questi farmaci sono controindicati dei pazienti con iperkaliemia e in quelli a
maggior rischio di svilupparla (per esempio pazienti affetti da insufficienza renale, trattati con altri diuretici
risparmiatori di potassio, con ACE inibitori o che assumono supplementi di potassio). Gli stessi FANS possono far
aumentare la probabilità di iperkaliemia in pazienti trattati con inibitori dei canali per il sodio.
I pazienti con cirrosi sono maggiormente a rischio di megaloblastosi a causa del deficit di acido folico e il triamterene,
debole antagonista dell’acido folico, può incrementare l’incidenza di questo effetto collaterale.
Sia l’amiloride che il triamterene possono provoare effetti collaterali a livello del SNC, a livello GI, muscolo-scheletrico,
cutaneo ed ematico.

INIBITORI COMPETITIVI DELL’ALDOSTERONE (DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO)


Lo spironolattone e sostanze simili competono con l’aldosterone per i siti recettoriali sulle cellule epiteliali del tubulo
collettore e, quindi, possono ridurre il riassorbimento del sodio e la secrezione di potassio in questo segmento
tubulare. Di conseguenza, il sodio resta nei tubuli e agisce come un diuretico osmotico, provocando l’aumento
dell’escrezione di acqua oltre che di sodio.
Lo spironolattone viene spesso somministrato contemporaneamente a diuretici tiazidici o dell’ansa nel trattamento
dell’edema e dell’ipertensione. Tali combinazioni consentono minori alterazioni dell’omeostasi del potassio. Lo
spironolattone è particolarmente utile nel trattamento dell’iperaldosteroinismo primario (dovuto ad adenoma o
iperplasia surrenale) e dell’edema refrattario associato ad iperaldosteroinismo secondario (insufficienza cardiaca,
cirrosi epatica, sindrome nefrosica). Lo spironolattone è considerato il diuretico di elezione nei pazienti affetti da
cirrosi epatica.
L’efficacia clinica di questi farmaci è in funzione dei livelli endogeni di aldosterone: quanto più elevati sono i livelli di
alodosterone nell’organismo, maggiori sono gli effetti degli antagonisti sull’escrezione urinaria.
Lo spironolattone ha una biodisponibilità orale del 65% circa, è in larga misura metabolizzato dal fegato, si lega
ampiamente alle proteine plasmatiche e ha una breve emivita (1,6 ore). Tuttavia, un metabolita attivo dello
spironolattone, il canrenone, ha un’emivita di circa 16 ore e ciò permette di prolungare gli effetti biologici del farmaco
di origine.
Gli antagonisti dell’aldosterone, come altri diuretici risparmiatori di potassio, possono causare un’iperkaliemia
potenzialmente fatale. Questi farmaci, pertanto, sono controindicati nei pazienti con iperkaliemia e in quelli con
rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia. Data la sua affinità per i recettori di altri steroidi, lo spironolattone può
determinare ginecomastia, impotenza, riduzione della libido e irregolarità del ciclo mestruale. Può anche provocare
effetti a carico del SNC (atassia, sonnolenza, cefalea), effetti GI (vomito, diarrea), effetti dermatologici (eruzioni
cutanee) e raramente discrasie ematiche.

INIBITORI DELL’ENZIMA CONVERTITORE DELL’ANGIOTENSINA (ACE-INIBITORI)

I reni posseggono un altro potente meccanismo in grado di controllare la pressione oltre alla capacità di influenzare il
volume dei liquidi extracellulari. Alla base di questo meccanismo vi è il sistema renina-angiotensina.
La renina è una piccola proteina enzimatica rilasciata dal rene quando la pressione arteriosa discende troppo. Questa
sostanza è capace di aumentare in diversi modi la pressione arteriosa ficilitando così il ripristino della pressione a
livello normale.
La renina è sintetizzata ed immagazzinata in una forma inattiva, cioè la prorenina, nelle cellule iuxta-glomerulari del
rene. Tali cellule sono cellule muscolari lisce modificate, localizzate nelle pareti delle arteriole afferenti ed efferenti in
immediata vicinanza dei glomeruli. Quando la pressione arteriosa diminuisce, una reazione intrinseca nello stesso
rene causa la scissione delle molecole di prorenina e la liberazione di renina. La maggior parte della renina entra in
circolo e si distribuisce in tutto il corpo, mentre una piccola parte rimane nei liquidi locali del rene dove avvia
numerose funzioni intrarenali.
La renina è di per sé un enzima e non una sostanza vasoattiva. Essa agisce su un’altra proteina plasmatica, una
globulina chiamata substrato della renina (o angiotensinogeno), liberando un decapeptide: l’angiotensina I.
Quest’ultima sostanza ha una modesta proprietà vasocostrittrice che non modifica in modo significativo la funzione
circolatoria. La renina rimane nel sangue dai 30 ai 60 minuti e continua ad indurre la formazione di angiotensina I per
tutto questo tempo.
Entro pochi secondi dalla formazine di angiotensina I, altri due aminoacidi sono rimossi per formare l’angiotensina II,
che è un octapeptide. Questa conversione avviene quasi interamente nei pochi secondi in cui il sangue passa
attraverso i piccoli vasi polmonari ed è catalizzata dall’enzima convertitore che è presente nell’endotelio dei vasi
polmonari. L’angiotensina II è una sostanza vasocostrittrice estremamente potente, ed ha anche altri effetti sulla
circolazione. Resta nel sangue soltanto 1-2 minuti perchè è inattivata immediatamente da numerosi enzimi del sangue
e dei tessuti chiamati nel loro insieme angiotensinasi.
Durante la sua permanenza nel sangue, l’angiotensina presenta due principali effetti che possono innalzare la
pressione arteriosa.
1) Il primo è la vasocostrizione, che avviene rapidamente. La vasocostrizione è molto intensa nelle arteriole e
molto minore nelle vene. La costrizione delle arteriole aumenta la resistanza periferica per cui la pressione
arteriosa risale. Inoltre, la modesta costrizione delle vene promuove un aumento del ritorno venoso del
sangue al cuore, facilitando così l’azione cardiaca contro livelli pressori più elevati. Il sistema vasocostrittore
della renina-angiotensina richiede circa 20 minuti per divenire pienamente attivo. Di fatto esso agisce molto
più lentamente dei riflessi norvosi e del sistema noradrenalina-adrenalina dell’ortosimpatico.
2) Il secondo principale effetto dell’angiotensina sulla pressione arteriosa si attua a livello renale dove riduce
l’escrezione di acqua e sale. Ciò aumenta lentamente il volume di liquido extracellulare e innalza la
pressionearteriosa nel giro di ore o giorni. Questo effetto a lungo termine è ancora più potente rispetto a
quello della vasocostrizione acuta nel far ritornare la pressione alla norma.
L’angiotensina causa a livello renale la ritenzione di cloruro di sodio ed acqua in due modi.
• Agisce direttamente sul rene inducendo l’attività della pompa sodio potassio e provocando la
vasocostrizione delle arteriole efferenti (la vasocostrizione delle efferenti riduce la pressione
idrostatica dei capillari peritubulari; inoltre, riducendo il flusso nei capillari peritubulari, ne aumenta
la pressione colloido-osmotica).
• Stimola la secrezione di aldosterone dalle ghiandole surrenali e questo ormone, a sua volta, provoca
il riassorbimento di sale e acqua da parte dei tubuli renali.

L’effetto degli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina sul sistema renina-angiotensina è l’inibizione della
conversione dell’angiotensina I in angiotensina II. Inoltre, poichè l’enzima convertitore dell’angiotensina degrada
anche la bradichina (che invece è un vasodilatatore, incrementando così l'attività vasocostrittrice), gli ACE-inibitori
inducono un aumento dei livelli di bradichinina e quest’ultima stimola la sintesi di prostaglandine. Infine, gli ACE-
inibitori interferiscono anche nei cicli di feedback negativi del rilascio di renina. Di conseguenza, gli ACE-inibitori
provocano un maggior rilascio di renina e un aumento della velocità di formazione di angiotensina I. Considerando che
la trasformazione mtabolica dell’angiotensina I in angiotensina II è bloccata da questi farmaci, l’ngiotensina I ha un
destino metabolico alternativo che consiste nella produzione di altri tipi di angiotensine (come la cosiddetta
angiotensina 1-7). Non è noto se questi altri tipi di angiotensine (tra cui l’angiotensina 1-7) contribuiscano o meno alla
risposta farmacologica agli ACE-inibitori.
Gli ACE-inibitori sono stati classificati, in base alla loro struttura chimica, in tre ampi gruppi:
1) ACE-inibitori contenenti un gruppo sulfidrilico (-SH), di cui il maggior rappresentante è il captopril;
2) ACE-inibitori contenenti due gruppi carbossilici, di cui il maggior rappresentante è l’enalapril (lisinopril,
benazepril, quinapril, moexipril, ramipril, trandolapril e perindopril);
3) ACE-inibitori contenenti un atomo di fosforo, di cui il maggior rappresentante è il fosinopril.
In linea generale, gli ACE-inibitori si differenziano in base a tre proprietà: 1) modalità dell’inibizione dell’ACE; 2)
parametri farmacocinetici (per esempio entità dell’assorbimento, emivita, distribuzione nei tessuti; meccanismi di
eliminazione); 3) potenza.
Gli ACE-inibitori sono farmaci che trovano largo impiego in clinica.
- IPERTENSIONE ARTERIOSA. Per quest'indicazione, gli ACE-inibitori vengono considerati farmaci di prima
scelta, somministrati da soli (monoterapia) o assieme ad altri antipertensivi (terapia combinata, soprattutto
con diuretici o con calcio-antagonisti). Al contrario, nelle forme di ipertensione che si accompagnano a livelli
3
diminuiti di renina nel plasma sanguigno (ad esempio Sindrome di Conn ), gli ACE-inibitori mostrano un
effetto insufficiente.
- DISFUNZIONE SISTOLICA DEL VENTRICOLO SINISTRO. La disfunzione sistolica del ventricolo sinistro può essere
di diversa entità, spaziando da una riduzione della performance sistolica modesta e asintomatica ad
un’insufficienza grave della funzionalità sistolica del ventricolo sinistro, con scompenso cardiaco congestizio.
In assenza di controindicazini, gli ACE-inibitori dovrebbero essere somministrati a tutti i pazienti che
presentano una funzione sistolica ridotta del ventricolo sinistro, indipendentemente dalla manifestazione di
sintomi di scompenso cardiaco conclamato. L’inibizione dell’ACE nei pazienti con disfunzione sistolica
previene o ritarda la progressione dello scompenso cardiaco e riduce l’incidenza di infarto del miocardio.
Sebbene i meccanismi con cui gli ACE-inibitori portano ad un miglioramento dei pazienti con disfunzione
sistolica non siano ancora del tutto chiari, l’induzione di condizioni emodinamiche più favorevoli svolge molto
probabilmente un ruolo importante. L’inibizione dell’enzima in genere riduce il postcarico e lo stress sistolico
della parete; la gittata cardiaca aumenta e di norma diminuisce la frequenza cardiaca.
- INFARTO MIOCARDICO ACUTO. Gli ACE-inibitori riducono la mortalità se il trattamento viene iniziato durante
il periodo per-infartuale. Gli effetti benefici degli ACE-inibitori nell’infarto del miocardio sono particolarmente
evidenti nei pazienti ipertesi e diabetici.
- INSUFFICIENZA RENALE CRONICA. Il diabete mellito è la prima causa di insufficienza renale. Nei pazienti con
diabete mellito di tipo 1 e nefropatia diabetica, gli ACE-inibitori prevengono o ritardano la progressione della
malattia renale. Numerosi meccanismi concorrono alla protezione renale esercitata dagli ACE-inibitori.
L’aumento della pressione nei capillari glomerulari provoca un danno a livello del glomerulo e questi farmaci
riducono tale aumento sia diminuendo la pressione arteriosa sia dilatando le arteriole renali efferenti. Gli
ACE-inibitori determinano una maggiore selettività nella permeabilità della membrana filtrante, riducendo
perciò il contatto del mesangio con fattori proteici in grado di stimolare la proliferazione delle cellule
mesangiali (tipica della nefropatia diabetica). Poichè l’angiotensina II è un fattore di crescita, la riduzione dei
suoi livelli all’interno del rene può attenuare ulteriormente la proliferazione delle cellule mesangiali.
Le reazioni avverse gravi agli ACE-inibitori sono rare e, in generale, questi farmaci sono ben tollerati. I più comuni
effetti collaterali sono:
- ipotensione: in pazienti con pressione arteriosa elevata, dopo la prima dose di un ACE-inibitore si può
verificare un calo drastico nella pressione arteriosa; a questo proposito si deve prestare attenzione ai pazienti
con carenze saline, a quelli trattati con farmaci antipertensivi e a coloro che manifestano scompenso cardiaco
congestizio: in tali situazioni la terapia iniziale dovrebbe prevedere dosi molto basse di ACE-inibitore, oppure
un aumento dell’apporto di sale o l’interruzione dell’assunzione di diuretici prima di iniziare il trattamento;
- tosse: il 5-20% dei pazienti in terapia con un ACE-inibitore presenta tosse secca; questo effetto può essere
mediato dall’accumulo nei polmoni di bradichinina e di prostaglandine;
- iperkaliemia: nonostate la riduzione delle concentrazioni di aldosterone, si riscontra raramente una
ritenzione significativa di potassio nei pazienti con normale funzionalità renale non in terapia con altri farmaci
che provocano ritenzione di potassio; tuttavia, gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia nei pazienti con
insufficienza renale oppure in coloro che assumono diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di
potassio, β-bloccanti o FANS;
- insufficienza renale acuta: l’angiotensina II, inducendo una vasocostrizione dell’arteriola efferenze,
contribuisce a mantenere una filtrazione glomerulare adeguata in caso di bassa pressione di perfusione
renale (come in caso di stenosi delle arterie renali); di conseguenza, l’inibizione dell’ACE può provocare
insufficienza renale acuta in questi pazienti;
- tossicità fetale: il protrarsi della somministrazione di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre può
determinare deficienza di liquido amniotico, ritardo dell’accrescimento e morte del feto; questi effetti
patologici possono essere in parte dovuti all’ipotensione fetale; una volta diagnosticata la gravidanza, quindi,
è imperativo interrompere la terapia con ACE-inibitori il più presto possibile;
- eruzioni cutanee: gli ACE-inibitori provocano occasionalmente un’eruzione cutanea che può risolversi
spontaneamente o rispondere alla riduzione del dosaggio o ad un breve trattamento con antistaminici;
- proteinuria: in generale, la proteinuria non rappresenta una controindicazione per questi farmaci, poichè essi
esercitano una protezione sul rene in alcune nefropatie associate a proteinuria;

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La sindrome di Conn è un altro termine per identificare l'iperaldosteronismo primario, che molto spesso é causa di
ipertensione secondaria. Questa condizione è caratterizzata da un eccesso di secrezione di aldosterone da parte
della corteccia delle ghiandole surrenali, prodotto a causa di uno o più tumori della ghiandola surrenale
(generalmente benigni), per iperplasia (aumento di numero di cellule producenti aldosterone), per ragioni sconosciute
(idiopatiche). L’eccesso di aldosterone sopprime a sua volta la produzione di renina (feedback negativo).
- angioedema: nello 0,1-0,5% dei pazienti gli ACE-inibitori provocano un rigonfiamento rapido di naso, gola,
bocca, glottide, laringe, labbra e lingua; questo evento, denominato angioedema, è probabilmente dovuto
all’accumolo di bradichinina e, se si verifica, si presenta entro la prima settimana di trattamento,
normalmente entro le poche ore che seguono l’assunzione della dose iniziale; quando gli ACE-inibitori
vengono sospesi, l’angioedema scompare nell’arco di ore; in ogni caso, le vie aeree del paziente dovrebbero
essere protette e, se necessario, vanno somministrati adrenalina, un antistaminico e/o glicocorticoidi.
Pe quanto riguarda le interazioni con altri farmaci, gli antiacidi possono ridurre la biodisponibilità degli ACE-inibitori; i
FANS, inclusa l’aspirina, possono ridurre la risposta antipertensiva agli ACE-inibitori; i diuretici risparmiatori di potassio
e i supplementi di potassio possono aggravare l’iperkaliemia indotta dagli ACE-inibitori. Questi ultimi, infine, possono
far aumentare i livelli plasmatici della digossina e del litio.

ANTAGONISTI NON PEPTIDICI DEI RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA II (SARTANI)

I bloccanti recettoriali dell’angiotensina II legano il recettore AT1 con grande affinità. Questi farmaci inibiscono in
modo potente e selettivo la maggior parte degli effetti biologici dell’angiotensina II, tra cui: la contrazione della
muscolatura liscia vascolare, le risposte pressorie rapide, le risposte pressorie lente, la sete, la secrezione di
aldosterone, il rilascio di catecolamine dal surrene, l’aumento del tono ortosimpatico, i cambiamenti della funzione
renale.
Sono in corso studi per chiarire se gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II siano equivalenti o meno agli ACE-
inibitori per quanto riguarda l’efficacia terapeutica. Sebbene entrambe le classi di farmaci blocchino il sistema renina-
angiotensina, gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II differiscono dagli ACE-inibitori per diversi aspetti
importanti:
1) gli ACE-inibitori riducono la biosintesi di angiotensina II provocata dall’azione dell’ACE, ma non inibiscono la
via alternativa di formazione dell’angiotensina II non ACE-dipendente; dal momento che gli ARB bloccano i
recettori AT1, gli effetti dell’angiotensina II mediati dai recettori AT1 vengono inibiti indipendentemente dalla
via biologica che porta alla formazione di angiotensina II;
2) al contrario degli ACE-inibitori, gli ARB consentono l’attivazione dei recettori AT2; gli ACE-inibitori aumentano
il rilascio di renina; tuttavia, poichè questi farmaci bloccano la conversione di angiotensina I in angiotensina II,
determinano una riduzione dei livelli di angiotensina II; l’inibizione dei recettori AT1 stimola il rilascio di
renina, che traduce in un aumento significativo dei livelli di angiotensina II circolante; questa maggiore
quantità di angiotensina II è in grado di attivare i recettori AT2;
3) gli ACE-inibitori possono aumentare le concentrazioni di angiotensina 1-7 in misura maggiore rispetto agli
ARB (l’ACE è coinvolto nell’eliminazione dell’angiotensina 1-7);
4) gli ACE-inibitori aumentano i livelli di alcuni substrati dell’ACE, come la bradichinina.
Tutti gli ARB sono stati approvati per il trattamento dell’ipertensione arteriosa. L’irbesartan e il losartan sono inoltre
stati approvati per il trattamento della nefropatia diabetica, il losartan per la profilassi dell’ictus e il valsartan per il
trattamento dello scompenso cardiaco nei pazienti intolleranti gli ACE-inibitori. L’efficacia degli ARB nel diminuire la
pressione arteriosa è analoga a quella degli altri farmaci antipertensivi.
A differenza degli ACE-inibitori, gli ARB non provocano tosse e l’incidenza di angioedema associato all’uso di questi
farmaci è molto più bassa rispetto a quella correlata all’uso degli ACE-inibitori. Come gli ACE-inibitori, gli ARB
presentano una potenziale tossicità fetale e dovrebbero essere sospesi prima del secondo trimestre di gravidanza. Gli
ARB dobrevvero essere usati con cautela dai pazienti la cui pressione arteriosa o funzionalità renale dipende
strettamente dal sistema renina-angiotensina (per esempio con stenosi dell’arteria renale). In questi pazienti, gli ARB
possono provocare ipotensione, oliguria, insufficienza renale acuta. Questi farmaci possono provocare iperkaliemia
nei pazienti con nefropatia o che assumono un supplemento di potassio o diuretici risparmiatori di potassio. Gli ARB
aumentano l’effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi; ciò rappresenta un effetto favorevole, ma può
richiedere un aggiustamento della dose.

FARMACI SIMPATICOLITICI

Comprendono: gli antagonisti dei recettori α1-adrenergici, gli antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti) ed
alcuni agenti ad azione centrale.
- Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (prazosin, terazosin).
Il blocco dei recettori α1-adrenergici inibisce la vasocostrizione indotta dalle catecolamine endogene; può
verificarsi vasodilatazione sia nei vasi arteriosi che venosi. Il risultato è la caduta della pressione arteriosa a
causa della diminuita resistenza periferica. A seconda del volume plasmatico, gli α1-adrenergici determinano
l’insorgenza di ipotensione ortostatica di varia entità. Gli α1-bloccanti non sono consigliati come monoterapia
nel trattamento dell’ipertensione. Essi vengono principalmente usati con i diuretici, i β-bloccanti o altri agenti
ipertensivi.
- Antagonisti dei recettori β-adrenergici.
Gli antagonisti dei recettori β-adrenergici, o β-bloccanti, inibiscono l’interazione dell’adrenalina, della
noradrenalina e dei farmaci simpaticomimetici con i recettori β.
I β-bloccanti possono essere distinti in:
• β-bloccanti non selettivi (di prima generazione): propranololo, nadololo;
• β-bloccanti selettivi per il recettore β1 (di seconda generazione): metoprololo, atenololo;
• β-bloccanti con azioni cardiovascolari aggiuntive (di terza generazione): labetalolo, carvedilolo.
I principali effetti terapeutici degli antagonisti dei recettori β vengono esercitati a livello del sistema
cardiovascolare. Dal momento che le catecolamine possiedono attività cronotrope e inotrope positive, i β-
bloccanti rallentano la frequenza cardiaca e diminuiscono la contrattilità miocardica. Quando la stimolazione
dei recettori β è bassa, questo effetto è modesto; tuttavia, quando il sistema nervoso simpatico risulta
attivato, come durante l’esercio fisico o lo stress, gli antagonisti dei recettori β diminuiscono l’atteso
innalzamento della frequenza cardiaca. La somministrazione a breve termine di antagonisti dei recettori β
provoca una diminuzione della gittata cardiaca; la resistenza periferica aumenta proporzionalmente per
l’azione dei riflessi compensatori rappresentati da un aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico,
che porta all’attivazione dei recettori vascolari α. Comunque, con l’utilizzo prolungato degli antagonisti dei
recettori β, la resistenza periferica totale ritorna ai valori iniziali o diminuisce nei pazienti ipertesi. Il
meccanismo di questo effetto non è noto; sicuramente ha importanza l’effetto di inibizione sulla secrezione
di renina, ma possono intervenire anche altri meccanismi: alcuni β-bloccanti (carvedilolo), per esempio,
possiedono la capacità di bloccare i recettori α1 e l'ingresso di ioni calcio nelle
fibrocellule arteriolari provocando vasodilatazione periferica e un ulteriore effetto antipertensivo; altri β-
bloccanti (ad esempio il nebivololo) attivano i recettori endoteliali β3, con conseguente produzione di NO e
dilatazione.
I β-bloccanti sono quindi principalmente usati nel trattamento dell’ipertensione, dell’angina, delle sindromi
coronariche acute, dell’insufficienza cardiaca congestizia e nella terapia delle aritmie.
I β-bloccanti hanno effetto anche a livello respiratorio. Gli antagonisti dei recettori β non selettivi, come il
propranololo, bloccano i recettori β2 della muscolatura liscia a livello bronchiale. Ciò in genere ha un effetto
limitato sulla funzione polmonare negli inidividui normali, mentre in pazienti affetti da BPCO tale blocco può
portare ad una broncocostrizione potenzialmente fatale. Sebbene gli antagonisti β1-selettivi abbiano una
probabilità minore rispetto al propranololo di aumentare la resistenza delle vie respiratorie, questi farmaci
dovrebbero essere utilizzati solo con grande attenzione, o non utilizzati affatto, nei pazienti con malattie
broncospastiche.
Nonostante il coinvolgimento dei recettori β-adrenergici nell’azione ipoglicemizzante dell’adrenalina, i loro
antagonisti causano cambiamenti metabolici di entità trascurabile nell’individuo normale. Nei pazienti
diabetici, l’uso di β-bloccanti non selettivi aumenta la possibilità di ipoglicemia secondaria all’esercizio fisico,
poichè si ha una riduzione della liberazione di glucosio dal fegato (glicogenolisi), che normalmente viene
indotta dall’adrenalina.
Gli antagonisti del recettore β sono in grado di ridurre l’attivazione della lipasi ormono-sensibile, attenuando
il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo. Gli antagonisti non selettivi del recettore β riducono in
maniera consistente il colesterolo HDL, mentre aumentano il colesterolo LDL e i trigliceridi. Al contrario, gli
antagonisti β1-selettivi migliorano il profilo lipidico plasmatico nei pazienti con dislipidemia (elevate
concentrazioni di lipidi nel sangue).
Gli antagonisti dei recettori β sono molto utili nel trattamento del glaucoma: il meccanismo d’azione di questi
farmaci è rappresentato dalla diminuzione della produzione di umor acqueo.
I β-bloccanti controllano molti dei sintomi a livello cardiaco indotti dall’ipertiroidismo e risultano quindi utili
nella terapia di questa malattia.
- Agenti ad azione centrale. I principali sono la metildopa, gli agonisti selettivi dei recettori α2 adrenergici, il
guanadrel, la reserpina e la metirosina.
• Metildopa. La metildopa, per via dei significativi effetti collaterali, ha un impiego limitato alla sola
ipertensione in gravidanza, in cui ha dimostrato la sua sicurezza d’azione. La metildopa viene
metabolizzata nei neuroni adrenergici, mediante decarbossilazione, ad α-metil-dopamina, che in
seguito viene convertita ad α-metil-noradrenalina. Quest’ultima viene immagazzinata nelle vescicole
neurosecretorie dei neuroni adrenergici, in sostituzione della noradrenalina stessa. Così, quando il
neurone adrenergico libera il suo neurotrasmettitore, viene rilasciata α-metil-noradrenalina invece
di noradrenalina. L’α-metil-noradrenalina esplica la sua azione ipertensiva probabilmente agendo
come un agonista a livello dei recettori adrenergici α2 presinaptici cerebrali, riducendo il rilascio di
noradrenalina e pertanto riducendo i segnali adrenergici vasocostrittivi in uscita verso il sistema
nervoso periferico.
La metildopa determina una riduzione delle resistenza periferiche senza provocare notevoli
variazioni della gittata cardiaca. Con la riduzione della pressione arteriosa, le concentrazioni
plasmatiche di noradrenalina subiscono un brusco calo che rispecchia la diminuzione del tono
simpatico. Anche la secrezione di renina viene ridotta dalla metildopa, ma questo non è l’effetto
principale del farmaco e non è necessario per l’effetto ipotensivo.
La metildopa viene assunta oralmente; viene assorbita grazie ad un sistema di trasporto attivo per
gli aminoacidi. L’emivita è di circa 2 ore. Anche il trasporto della metildopa nel SNC sembra essere
un processo attivo. La metildopa viene escreta nelle urine principalmente come coniugato solfato e
come farmaco immodificato.
Oltre ad abbassare la pressione arteriosa, i metaboliti attivi della metildopa agiscono sui recettori
α2-adrenergici del tronco encefalico inibendo i centri responsabili della veglia e della vigilanza,
provocando sedazione transitoria. Vengono inibiti anche i centri bulbari che controllano la
salivazione e la metildopa può quindi causare secchezza della fauci. Altri effetti collaterali
comprendono riduzione della libido, sintomi parkinsoniani e iperprolattinemia (che può diventare
talmente pronunciata da causare galattorrea). Nei soggetti che presentano una disfunzione del nodo
del seno, la metildopa può causare grave bradicardia e arresto cardiaco.
Le metildopa induce anche alcuni effetti collaterali non correlati alla sua funzione farmacologica,
come l’epatotossicità e l’insorgenza di anemia emolitica.
• Agonisti selettivi dei recettori α2 adrenergici. Un esempio di agonista adrenergico selettivo per i
recettori α2 è la clonidina. Essa non rappresenta un’opzione per la monoterapia dell’ipertensione,
ma riduce la pressione arteriosa in molti pazienti che non hanno risposto adeguatamente ad altri
farmaci utilizzati in associazione. La risposta ipotensiva deriva da una diminuzione degli impulsi
simpatici inviati dal SNC. Questo effetto sembra essere dovuto all’attivazione dei recettori α2 nella
regione inferiore del tronco encefalico.
• Guanadrel. Il guanadrel inibisce in modo specifico la funzionalità dei neuroni adrenergici
postgangliari periferici. Il guanadrel è un falso neurotrasmettitore esogeno che viene accumulato,
immagazzinato e rilasciato come la noradrenalina, ma è inattivo a livello dei recettori adrenergici.
Praticamente tutti gli effetti farmacologici e avversi del guanadrel derivano dal blocco ortosimpatico.
L’effetto antipertensivo si ottiene mediante la riduzione delle resistenze vascolari periferiche dovuta
all’inibizione della vasocostrizione mediata dagli α-recettori. L’ipotensione in posizione eretta,
durante l’attività fisica, l’ingestione di alcol e il caldo, è dovuta alla mancata compensazione
ortosimpatica in queste condizioni di stress. Si può manifestare una disfunzione sessuale; può
insorgere anche diarrea.
Anche il guanadrel viene impiegato principalmente come farmaco supplementare nei pazienti in cui
non si ottiene un effetto antipertensivo soddisfacente con due o più agenti diversi.
• Reserpina. La reserpina è un alcaloide che si lega alle vescicole adrenergiche di deposito a livello dei
neuroni adrenergici centrali e periferici e rimane legata per un periodo di tempo prolungato.
L’interazione inibisce il trasporto vescicolare di catecolamine che facilita l’immagazzinamento
vescicolare. Pertanto, le terminazioni nervose perdono la loro capacità di concentrare e
immagazzinare noradrenalina e dopamina. Le catecolamine vengono riversate nel citosol dove
vanno incontro a distruzione a opera delle MAO.
Durante la terapia cronica con reserpina si verifica riduzione sia della gittata cardiaca sia delle
resistenza periferiche. Può insorgere ipotensione ortostatica, ma solitamente è asintomatica.
La maggior parte degli effetti collaterali della reserpina è ascrivibile al suo effetto sul SNC. Gli effetti
collaterali più comuni sono la sedazione e l’incapacità di concentrarsi. Più preoccupante è la
depressione psicotica che occasionalmente può condurre al suicidio (il farmaco va interrotto ai primi
sintomi di depressione). Altri effetti collaterali comprendono congestione nasale e recidiva di ulcera
peptica.
La reserpina è impiegata a basso dosaggio in associazione con diuretici nel trattamento
dell’ipertensione, specie negli anziani.
• Metirosina. La metirosina è un inibitore della tirosina idrossilasi, l’enzima che catalizza la
conversione di tirosina a DOPA, reazione di biosintesi delle catecolamine. Viene utilizzata come
coadiuvante dei bloccanti α-adrenergici

CALCIO ANTAGONISTI
Nel muscolo striato la contrazione del sistema actina-miosina è mediata dal legame del calcio alla troponina.
Nel nel muscolo liscio la contrazione è invece regolata primariamente dalla fosforilazione di una delle catene leggere
della miosina, detta “catena leggera regolatoria”. La fosforilazione della catena leggera regolatoria promuove
l’interazione actina-miosina e la contrazione muscolare.
L’enzima che catalizza la fosforilazione, detto “myosin light-chain kinase” (MLCK) è regolato dall’associazione con la
proteina che lega il calcio, la calmodulina. L’aumento del calcio citosolico è quindi responsabile, sebbene
indirettamente, dell’attivazione della miosina nel muscolo liscio.
I livelli intracellulari di calcio possono aumentare tramite tre diversi meccanismi:
- apertura di canali del calcio voltaggio-dipendenti;
- apertura di canali del calcio recettore-dipendenti (per esempio recettore del glutamato NMDA);
- stimolazione della fosfolipasi C (cascata di trasduzione mediata dall’IP3 che porta ad una fuoriuscita di calcio
dal reticolo sarcoplasmatico).
I canali del calcio voltaggio-dipendenti consentono l'ingresso di una notevole quantità di calcio nelle cellule in seguito
a depolarizzazione della membrana (come nel caso del potenziale d'azione). Questi canali voltaggio-attivati sono
altamente selettivi per calcio e non permettono il passaggio di sodio o potassio. Tra i canali al Ca voltaggio dipendenti
si individuano i canali LVA (low voltage activate) che si attivano a voltaggi negativi (intorno a −50 mV) e danno origine
a una corrente transiente di bassa intensità, venendo perciò definiti canali al calcio di tipo T (dall'inglese Tiny and
Transient). Sono presenti altri canali voltaggio dipendenti, i quali si attivano a potenziali più positivi (da −30 mV a
valori più positivi) e vengono perciò definiti HVA (high voltage activate). Quest'ultimi danno origine a correnti ampie e
durevoli qualche centinaio di millisecondi, venendo anche denominati canali al Ca di tipo L (large and long).
Gli antagonisti dei canali al calcio producono il loro effetto legandosi alla subunità α1 dei canali al calcio di tipo L
riducendo il flusso di calcio attraverso il canale.
Sebbene siano anche coinvolte correnti al sodio, la depolarizzazione delle cellule muscolari lisce vascolari dipende
principalmente dall’ingresso di calcio. Tutti i calcio-antagonisti riducono la pressione arteriosa inibendo il flusso
trasmembrana di calcio, determinando alla fine il rilassamento della muscolatura liscia vascolare e riducendo le
resistente vascolari periferiche. Come conseguenze della riduzione delle resistenze periferiche, i calcio-antagonisti
provocano una scarica ortosimpatica mediata dai barocettori. Se si tratta di diidropiridine, si può avere tachicardia per
stimolazione simpatica del nodo del seno; questa risposta è modesta, a meno che il farmaco non sia stato
somministrato rapidamente. L’effetto cronotropo negativo di verapamile e diltiazem previene la tachicardia riflessa; di
conseguenza, l’uso di questi due farmaci in associazione con β-bloccanti può essere problematico.
I calcio-antagonisti in uso in clinica hanno struttura chimica diversa fra loro.
1. Il verapamile è una fenil-alchil-ammina.
2. Il diltiazem è una benzotiazepina.
3. Nifedipina, amlodipina, isradipina, nicardipina, nisoldipina e nimodipina sono diidropiridine.
Tutti i calcio-antagonisti sono efficaci nella terapia dell’ipertensione, ma non sono considerati adatti in monoterapia,
ad eccezione dei casi di ipertensione sistolica isolata (patologico aumento della pressione sistolica, in presenza di
valori normali di pressione diastolica), tipica degli anziani.
Sebbene l’assorbimento orale di questi farmaci sia pressoché completo, la loro biodisponibilità può essere
marcatamente ridotta dall’effetto di primo passaggio. L’effetto di questi farmaci è evidente 30-60 minuti dopo
somministrazione orale, con l’eccezione di amlodipina, isradipina e felodipine che sono assorbite ed eliminate molto
lentamente.
Tutti calcio-antagonisti sono legati a proteine plasmatiche per il 70-98%; l’emivita di eliminazione varia da 1,3 a 64
ore. Se si satura il metabolismo epatico o se è presente danno epatico, l’emivita plasmatica di alcuni farmaci può
aumentare.
Il profilo degli effetti collaterali varia fra i diversi calcio-antagonisti. Gli effetti collaterali più frequenti, specie con le
diidropiridine, sono conseguenti ad un eccesso di vasodilatazione. I sintomi comprendono capogiro, ipotensione,
cefalea, vampate, formicolii alle dita e nausea. Possono comparire costipazione, edemi alle estremità, tosse, respiro
affannoso ed edema polmonare.
La nimodipina a dosi elevate può dare crampi muscolari.
Le diidropiridine a breve durata d’azione possono indurre ischemia coronaria.
Le formulazioni a rapido rilascio di nifedipina inducono frequentemente cefalea e vampate e non sono indicate nel
trattamento di lungo termine a causa dei riflessi ortosimpatici che determinano. Le formulazioni a lento rilascio o
l’uso di diidropiridine a lunga durata d’azione non presentano questi problemi.
L’edema alle estremità non è il risultato di una ritenzione idrica generalizzata; più verosimilmente consegue ad
un’aumentata pressione idrostatica dovuta alla dilatazione delle arteriole precapillari associata alla costrizione riflessa
delle venule post-capillari.

VASODILATATORI
Rientrano in questa classe tutti i principi attivi che, con meccanismi differenti rispetto ai calcio-antagonisti, rilasciano
la muscolatura liscia delle arteriole, riducendo quindi le resistenze periferiche.
- Attivi per via orale. Sono utilizzati per il trattamento ambulatoriale a lungo termine dell'ipertensione.
Rientrano in questa categoria l'idralazina (che agisce tramite un'azione vasodilatatrice arteriosa diretta) e
il minoxidil (che agisce attivando i canali del potassio nella muscolatura liscia, causando l’iperpolarizzazione
della cellule e il rilassamento della stessa).
- Attivi per via parenterale: utilizzati prevalentemente nel trattamento delle emergenze ipertensive,
comprendono il nitroprussiato di sodio (che agisce rilasciando NO; il meccanismo di rilascio dell’NO sembra
coinvolgere sia via enzimatiche che non enzimatiche).

SCELTA DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI

La scelta del farmaco antipertensivo dovrebbe essere eseguita tenendo in considerazione le malattie concomitanti
(per esempio il diabete mellito), gli effetti collaterali importanti di farmaci specifici e il costo.
Le recenti linee guida raccomandano l’impiego dei diuretici come terapia iniziale nella maggior parte dei pazienti con
ipertensione in stadio 1, non complicata, insensibile alle misure non farmacologiche. I pazienti sono anche
comunemente trattati con altri composti: β-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dei recettori AT1 e calcio-antagonisti. I
pazienti con ipertensione in stadio 2 non complicata possono richiedere la precoce introduzione di un diuretico e di un
farmaco di un’altra classe.
Altri pazienti possono presentare condizioni fisiopatologiche più o meno gravi che possono influenzare la scelta
farmacologica (scompenso cardiaco, pregresso infarto miocardico, malattia renale cronica, diabete). Per esempio, un
paziente iperteso con scompenso cardiaco cronico dovrebbe essere idealmente trattato con un diuretico, un β-
bloccante, un ACE-inibitore/antagonista dei recettori AT1 a causa dei benefici di questi composti nello scompenso
cardiaco, anche in assenza di ipertensione. Allo stesso modo, gli ACE-inibitori/antagonisti dei recettori AT1 dovrebbero
essere i farmaci di prima scelta nel trattamento del diabete con ipertensione grazie ai benefici dimostrati da questi
composti nella nefropatia diabetica.
TERAPIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO

L'insufficienza cardiaca o scompenso cardiaco e definita come l'incapacita del cuore di fornire il sangue in quantita
adeguata rispetto all'effettiva richiesta dell'organismo.
Esistono diversi criteri classificativi relativi allo scompenso cardiaco.

In relazione all'evoluzione.
- Insufficienza acuta, che si sviluppa in pochi minuti oppure qualche ora.
- Insufficienza cronica.

In relazione al momento del ciclo cardiaco in cui si verifica lo scompenso.


- Insufficienza sistolica. Dipende da progressivo deterioramento della funzione contrattile del miocardio, come
nei casi di ischemia.
- Insufficienza diastolica. Dipende dall’incapacita delle cavita cardiache a dilatarsi in modo sufficinte durante la
diastole, per accogliere un volume adeguato di sangue, come nell’ipertrofia ventricolare sinistra, nella fibrosi
diffusa del miocardio o nella pericardite costrittiva.

In relazione agli effetti dell’insufficienza cardiaca.


- Insufficienza retrograda: incremento della pressione venosa a monte del cuore; determina edema ed e
chiamata, per questo motivo, anche insufficienza cardiaca congestizia.
- Insufficienza anterograda: insufficiente perfusione dei territori a valle del cuore.

In relazione alle cavita cardiache principalmente coinvolte.

- Insufficienza cardiaca sinistra. E’ frequentemente causata da:


• cardiopatia ischemica;
• ipertensione arteriosa;
• malattie valvolari aortiche o mitraliche;
• malattie miocardiche non ischemiche (miocarditi).
Gli effetti clinici e morfologici sono dovuti essenzialmente alla progressiva stasi ematica nella circolazione
polmonare e alla diminuzione del flusso ematico periferico.
• Stasi ematica. L’ostacolo allo svuotamento dell’atrio sinistro porta ad un progressivo rigurgito di
sangue nella circolazione polmonare; la pressione nelle vene polmonari aumenta e viene alla
fine trasmessa ai capillari provocando congestione ed edema polmonare (per aumento della
pressione idrostatica). Si forma dapprima un trasudato nell’intestizio, drenato dai vasi linfatici;
raggiunto un certo valore critico nella pressione interstiziale, le giunzioni tra le cellule epiteliali
alveolari si rompono e l’alveolo si riempie di liquido.
• La diminuzione del sangue in periferia provoca dispnea, con aumento eccessivo della difficolta
respiratoria dopo sforzo, ortopnea (dispena che sorge nel paziente supino, alleviata dalla
posizione ortostatica o seduta). Possono essere alterate la funzionalita renale ed
encefalica.L’ipoperfusione renale attiva il sistema renina-angiotensina e il sistema
dell’aldosterone con aumento dell’assorbimento del sodio e dell’acqua e aumento della volemia.
La diminuzione del sangue in periferia, inoltre, causa una risposta ortosimpatica (vasocostrizione
periferica) che favorisce la ridistribuzione della gittata cardiaca ai distretti vitali.
Ciascuna di queste risposte compensatorie, sfortunatamente, induce la progressione della
patologia.
L’espansione del volume intravascolare e la dilatazione delle camere ventricolari dovute
all’ipervolemia aumentano la tensione sulle pareti sia durante la sistole che durante la diastole;
questi cambiamenti a loro volta inducono il rimodellamento ipertrofico. L’attivazione
ortosimpatica determina vasocostrizione arteriosa e venosa: la prima comporta l’aumento della
pressione di svuotamento del ventricolo sinistro (postcarico), compromettendo quindi la gittata
sistolica dal ventricolo sinistro, e la seconda l’aumento della pressione di riempimento
ventricolare (precarico), aumentando perciò la tensione sulle pareti sia dutante la sistole che la
diastole.
Inoltre alcuni neuro-ormoni (noradrenalina, angiotensina II) possono agire direttamente sul
miocardio e promuovere il rimodellamento causando apoptosi dei miociti.
La classificazione universalmente accettata distingue i pazienti affetti da scompenso cardiaco secondo quattro classi
funzionali, in base all’intensità dello sforzo necessario per indurre i sintomi.
- Classe I: i sintomi compaiono dopo sforzi considerabili intensi anche per un soggetto sano.
- Classe II: i sintomi sono indotti dalla normale routine.
- Classe III: i sintomi compaiono per esercizi fisici di intensità inferiore alla normale routine.
- Classe IV: i sintomi compaiono a riposo.

La terapia attuale per il trattamento dello scompenso cardiaco congestizio comprende la riduzione del precarico, la
riduzione del postcarico e il miglioramento dello stato inotropo (forza di contrazione del miocardio).

DIURETICI

I diuretici mantengono un ruolo centrale nel trattamento dei sintomi “congestizi” nei pazienti affetti da scompenso
cardiaco. I diuretici sono in grado di diminuire il volume dei liquidi extracellulari e la pressione di riempimento
ventricolare (precarico).
Diuretici dell’ansa come furosamide, bumetanide e torsemide sono ampiamente utilizzati per il trattamento dello
scompenso cardiaco.
In seguito a somministrazione prolungata di un diuretico dell’ansa, si può verificare un processo di adattamento tale
da produrre un aumento compensatorio del riassorbimento di sodio.
L’uso dei diuretici è sintomatico e tende a ripristinare e mantenere una normale volemia in pazienti con sovraccarico.
Non ci sono però evidenze che essi prolunghino la sopravvivenza e i loro uso può attivare in alcuni casi sistemi neuro-
ormonali come il sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Studi clinici indicano un aumento di mortalità con i diuretici che determinano una perdita di potassio, al contrario di
quanto osservato con i risparmiatori di potassio.

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE

Una delle caratteristiche principali dello scompenso cardiaco congestizio è la marcata attivazione del sistema renina-
angiotensina-aldosterone. Nei pazienti affetti da scompenso cardiaco la concentrazione plasmatica di aldosterone può
aumentare fino a valori 20 volte superiori a quelli normali. Questo suggerisce che l’antagonismo dell’aldosterone
possa, di per sé, esercitare effetti positivi sullo scompenso cardiaco.

INIBITORI DELL’ENZIMA CONVERTITORE DELL’ANGIOTENSINA (ACE-INIBITORI)

Il sistema renina-angiotensina riveste un ruolo importante nella fisiopatologia dello scompenso cardiaco. Di
conseguenza, l’antagonismo dell’angiotensina II rappresenta la base del trattamento dello scompenso cardiaco. Gli
ACE-inibitori, nello scompenso cardiaco, sono in grado di inibire la produzione di angiotensina II e di aldosterone, di
diminuire l’attività del sistema nervoso ortosimpatico e di potenziare gli effetti dei diuretici. Tuttavia, in seguito a un
trattamento cronico con ACE-inibitori, spesso i lievelli di angiotensina II ritornano ai valori basali; tale fenomeno è in
parte una conseguenza della produzione di angiotensina II attraverso enzimi ACE-indipendenti, per esempio
attraverso l’azione della chimasi, una proteasi tissutale. La significativa efficacia clinica degli ACE-inibitori, nonostate la
loro incapacità di mantenere bassi i livelli di angiotensina II, può essere dovuta al fatto che essi impediscono la
degradazione della bradichinina da parte dell’ACE; la bradichinica a sua volta stimola la produzione di NO e di sostanze
vasoattive che determinano vasodilatazione e contrastano gli effetti dell’angiotensina II.

ANTAGONISTI NON PEPTIDICI DEI RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA II (SARTANI)

La maggior parte degli effetti deleteri dell’angiotensina II è mediata dall’attivazione del recettori AT1. Il blocco del
recettore mediato dagli antagonisti AT1 rappresenta uno strumento farmacologico attraverso il quale ridurre l’azione
dell’angiotensina II.

FARMACI SIMPATICOLITICI

Comprendono principalmente gli antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti). I β-bloccanti sono una pietra
miliare della terapia dello scompenso cardiaco, dato che l’attivazione ortosimpatica cronica ha un ruolo chiave nella
progressione della malattia: il sistema ortosimpatico stimola la contrattilità cardiaca (inotropia), aumenta il
rilassamento e il riempimento ventricolare (lusotropia) e aumenta la frequenza cardiaca (cronotropia).
Gli effetti benefici sono stati osservati in aggiunta all’inibizione di base degli ACE-inibitori, quindi ACE-inibitori e β-
bloccanti sono considerati i trattamenti obbligati nello scompenso cardiaco.
I β-bloccanti sono attualmente raccomandati per l’impiego abituale nei pazienti con sintomi di classe II o III in aggiunta
a un ACE-inibitore e ai diuretici, se questi ultimi sono necessari ad alleviare i sintomi.
La terapia dovrebbe essere iniziata a dosi molto basse e la dose dovrebbe essere aumentata molto lentamente, nel
corso di alcune settimane. L’istituzione rapida di una terapia con dosi di β-bloccanti comunemente impiegate per
l’ipertensione può provocare scompenso in molti pazienti che sarebbero stati in grado di tollerare una regolazione più
lenta della posologia.
Alcuni β-bloccanti approvati per il trattamento dello scompenso sono il metoprololo e il carvedilolo. Il metoprololo è
un antagonista β1-selettivo; numerosi studi clinici hanno dimostrato che la terapia con metoprololo ha effetti benefici
sull’insufficienza cardiaca con una riduzione della mortalità globale, dovuta sia alla diminuzione delle morti cardiache
improvvise sia alla riduzione del numero di morti conseguenti a peggioramente dello scompenso cardiaco. Il
carvedilolo è un antagonista non selettivo del recettore β-adrenergico e un antagonista α1-selettivo.

ALTRI TRATTAMENTI

Altri trattamenti sono considerati di seconda linea perchè non sembrano comportare benefici consistenti in termini di
sopravvivenza.
- Digossina. La digossina è un farmaco digitalico utilizzato per aumentare la forza di contrazione delle fibre
miocardiche sia atriali che ventricolari (effetto inotropo positivo); è inoltre in grado di ridurre la frequenza
sinusale (effetto cronotropo negativo) e la velocità di conduzione cardiaca in modo particolare a livello del
nodo atrioventricolare (AV). La digossina riveste ancora un ruolo importante in pazienti con insufficienza
cardiaca e fibrillazione atriale concomitante, ma ha uno scarso impatto sulla sopravvivenza.
- Idralazina cloridrato. L’idralazina e i nitrati possono essere di utilità clinica nei pazienti che rispondono poco
agli ACE-inibitori.
- Calcio-antagonisti. I calcio-antagonisti sembrano avere un effetto neutro nell’insufficienza cardiaca, e quindi
possono essere utilizzati in quei pazienti che necessitano di questi farmaci per altre indicazioni (ipertensione,
angina pectoris).
TERAPIA DELLE ARITMIE

Il ritmo sinusale è il fisiologico ritmo con cui si contrae il muscolo cardiaco; più correttamente si definisce "sinusale" un
ritmo che presenta onde P in successione regolare, in rapporto costante con il complesso QRS che segue. La frequenza
del ritmo sinusale oscilla normalmente nell’adulto tra 60 e 80 battiti al minuto. Qualunque ritmo differente da quello
1
sinusale rientra a far parte delle "aritmie" .

IL POTENZIALE DI AZIONE NELLE CELLULE DEL MIOCARDIO

Nel cuore sono presenti due tipi principali di tessuto muscolare cardiaco: quello costituito dalle fibre atriali o
ventricolari, che presentano una contrazione simile a quella del muscolo scheletrico ma più prolungata, e quello
costituito dalle fibre specializzate nell’eccitabilità e nella conducibilità.

COMPORTAMENTO DELLE FIBRE ATRIALI E VENTRICOLARI


Il comportamento delle fibre atriali (o ventricolari) è molto simile a quello di ogni altra cellula muscolare o nervosa,
soprattutto per quello che riguarda il potenziale di riposo, mentre si differenzia di più nello sviluppo del potenziale
d'azione.
Come nelle altre fibre muscolari, anche qui il potenziale di membrana è di circa -90 mV. Questo potenziale di
membrana è dovuto alle differenti concentrazioni degli ioni; il gradiente è stabilito dalle pompe, specialmente dalla
pompa sodio/potassio.
Il potenziale d’azione è costituito da cinque fasi.
- FASE 0: (di depolarizzazione rapida), dovuta quasi esclusivamente all’ingresso di ioni sodio, grazie all’apertura
di canali rapidi per il sodio; tali canali sono definiti rapidi perchè rimangono aperti soltanto per alcuni
decimillesimi di secondo, poi bruscamente si chiudono.
- FASE 1: (della ripolarizzazione precoce), si ha una breve ripolarizzazione parziale dovuta ad una corrente
transitoria in uscita di potassio.
- FASE 2: (di plateau), durante questa fase si ha ingresso di calcio attraverso canali appositi definiti canali lenti
per il calcio o canali calcio-sodio; questi canali si attivano e disattivano molto lentamente, sono anch’essi
regolati dal voltaggio e si aprono quando il potenziale diviene meno negativo. Si ha il plateau quando
l’ingresso di ioni calcio eguaglia la fuoriuscita di ioni potassio. L’ingresso di calcio costituisce un segnale per il
rilascio delle riserve di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico. L’aumento del calcio intracellulare che ne
consegue permette che avvengano i processi contrattili calcio-dipendenti.
- FASE 3: (ripolarizzazione finale), quando i canali calcio si chiudono continua la fuoriuscita di potassio, in
questo modo l’interno della cellula diventa man mano negativo, mentre l’esterno diviene positivo.
- FASE 4: (ripristino), nell’ultima fase si ha il ripristino delle concentrazioni ioniche ai valori di riposo, mediante
tre principali pompe ioniche: una sodio-potassio-ATPasi (che mediante l’idrolisi dell’ATP espelle 3 ioni sodio
in cambio di 2 ioni potassio), uno scambiatore sodio/calcio (che fa entrare tre ioni sodio in cambio di uno ione
calcio espulso) ed una calcio-ATPasi (che riporta gli ioni calcio nei siti di immagazzinamento nel reticolo
sarcoplasmatico).

1
La tachicardia sinusale e la bradicardia sinusale non comportano un’irregolarità nella successione dei battiti cardiaci,
ma solo rispettivamente una accellerazione o un rallentamento; non dovrebbero quindi essere classificate tra le
aritmie.
COMPORTAMENTO DELLE CELLULE PACEMAKER
È nelle cellule pacemaker che nasce lo stimolo cardiaco vero e proprio. Per questo motivo il comportamento di dette
cellule differisce in maniera consistente rispetto a quella di ogni altra cellula e conseguentemente il comportamento
elettrico assume delle modalità particolari.
La particolarità delle "cellule pacemaker" è proprio quella di non avere un vero e proprio potenziale di riposo: a
riposo, le fibre nodali mostrano un numero esiguo di canali aperti per gli ioni sodio; pertanto, l’ingresso di ioni sodio
positivi induce un lento innalzamento del potenziale di membrana. Tra un potenziale d'azione ed un altro si registra
una progressiva depolarizzazione della cellula partendo da un valore di circa -65 mV. Quando esso arriva ad un
voltaggio soglia di circa -40mV, si attivano i canali calcio-sodio e il rapido ingresso di cariche positive genera il
potenziale di azione. Pertanto, fondamentalmente, è la scarsa capacità della membrana delle fibre nel nodo S-A a
trattenere gli ioni sodio che sta alla base del meccanismo di autoeccitazione.

L’eccitabilità della cellula dipende principalmente dallo stato di attivazione dei canali del sodio e del calcio voltaggio-
dipendenti e dai canali del potassio della membrana a riposo. Qualsiasi cosa aumenti il numero dei canali del sodio e
del calcio disponibili o riduca la loro soglia di attivazione tenderà ad aumentare l'eccitabilità, mentre l'aumento della
conduttanza del potassio a riposo la ridurrà. Agenti che determinano il blocco dei canali produrranno l'effetto
opposto.

MECCANISMI DELLE ARITMIE CARDIACHE

Le aritmie in senso stretto possono essere causate:


- da anomalie del sistema di propagazione dell’impulso (rallentamento della conducibilità); questo tipo di
aritmie sono anche chiamate aritmie ipocinetiche e possono essere causate da anomalie strutturali cardiache
o da farmaci;
- da anomalie del sistema di eccitazione ritmica del cuore (aumento dell’eccitabilità); questo tipo di aritmie
sono anche chiamate aritmie ipercinetiche; sono stati individuati tre meccanismi alla base dell’aumento
dell’eccitabilità.
1. Aumento dell’automatismo (autoeccitazione). L’aumento dell’automatismo può essere dovuto alla
stimolazione β-adrenergica, all’ipokaliemia e allo stiramento meccanico delle cellule muscolari
cardiache. Tutte queste azioni accellerano il rirmo del pacemaker.
2. Postdepolarizzazioni. Ne esistono di due tipi: le postdepolarizzazioni precoci, che si iscrivono nella
fase 3 dei potenziali di azione, e le postdepolarizzazioni tardive, che si iscrivono nella fase 4, dopo la
completa ripolarizzazione della cellula.

La comparsa delle postdepolarizzazioni precoci è favorita da un ritardo della fase di ripolarizzazione


cellulare (fase 3), che può essere prodotto da svariate condizioni. Merita di ricordare che la fase di
ripolarizzazione rapida è legata ad un aumento progressivo, voltaggio dipendente, della conduttanza
del potassio, che genera una corrente d’uscita ripolarizzante. La conduttanza del potassio può essere
influenzata da svariati fattori: ischemia, acidosi, ipokaliemia, farmaci antiaritmici (chinidina,
amioradone), antidepressivi triciclici. Ciascuno di questi fattori riduce la conduttanza del potassio,
prolungando così la fase di ripolarizzazione cellulare. Il ritardo della fase di ripolarizzazione,
comunque determinato, può generare correnti depolarizzanti durante la fase 3 che, se raggiungono
un’ampiezza adeguata (potenziale soglia), danno avvio a nuove depolarizzazioni.
Le postdepolarizzazioni tardive sono legate invece a correnti depolarizzanti sostenute da un
sovraccarico intracellulare di calcio (per esempio ischemia miocardica, intossicazione da digitale o
scompenso). Se le postdepolarizzazioni raggiungono il livello soglia, possono verificarsi uno o più
battiti secondari cardiaci.
3. Rientro. Il nodo AV nei pazienti affetti da Sindrome di Wolff-Parkinson-White si comporta
funzionalmente come se fosse costituito da due vie distinte attraverso le quali l’impulso può
viaggiare. Le due vie si differenziano tra di loro per le loro caratteristiche elettrofisiologiche: la via
lenta di solito ha un periodo refrattario relativamente breve e conduce lentamente. La via rapida ha
invece un periodo refrattario relativamente lungo e una velocità di conduzione maggiore. Questa
condizione è nota come duplicità di conduzione nodale. Nei pazienti con duplicità di conduzione
nodale un normale battito sinusale verrà condotto ai ventricoli attraverso la via rapida del nodo AV,
dato che questa conduce più rapidamente della via lenta. Diversamente un impulso atriale
sufficientemente precoce può giungere al nodo AV quando la via rapida è ancora refrattaria per
effetto della conduzione dal battito precedente e può pertanto essere condotto ai ventricoli solo
attraverso la via lenta. L’impulso in questo caso verrà condotto attraverso il nodo AV con un
modesto ritardo rispetto ad un battito normale per effetto della minore velocità di conduzione della
lenta. Se il ritardo nella propagazione dell’impulso prodotto dalla conduzione attraverso la via lenta
è tale per cui questo raggiunge la porzione distale del nodo quando la via rapida ha recuperato la
capacità di condurre (ha raggiunto la fine del periodo refrattario) potrà percorrere in via retrograda
la via rapida dando origine ad un battito prematuro. Tale battito può comportarsi come l’impulso
atriale iniziale e ripetere il ciclo di conduzione in senso anterogrado attraverso la via lenta e in senso
retrogrado attraverso la via rapida dando origine a tachicardia (precisamente “tachicardia da rientro
nodale”).
Il rientro può anche avvenire in assenza di una via distinta e anatomica definita. Se l’ischemia o altre
alterazioni elettrofisiologiche causano un’area di conduzione sufficientemente lenta nel ventricolo,
gli impulsi provenienti da quell’area potrebbero trovare il resto del miocardio in condizione
rieccitabile, nel qual caso si instaura una fibrillazione.

FARMACI ANTIARITMICI

FARMACI BLOCCANTI DEI CANALI IONICI


- BLOCCANTI DEI CANALI PER IL SODIO: chinidina, disopiramide, procainamide, lidocaina, flecainide,
propafenone.
Un concetto basilare riguardante i farmaci bloccanti i canali per il sodio è che l’affinità per il loro sito bersaglio
sul canale ionico varia in funzione dell’oscillazione del canale ionico tra le sue diverse conformazioni
funzionali (o “stati” del canale ionico). Gli agenti più utili bloccano i canali per il sodio in stato aperto e/o
inattivato (dopo la depolarizzazione) e hanno affinità molto bassa per i canali in stato di riposo. Perciò, ad
ogni potenziale di azione, i farmaci si legano ai canali per il sodio e li bloccano e, ad ogni intervallo diastolico, i
farmaci si dissociano e il blocco è tolto. Quando la velocità del battito cardiaco aumenta, il tempo a
disposizione per lo sblocco diminuisce e aumenta lo stato di blocco dei canali per il sodio. La velocità di
recupero dal blocco è rallentata anche quando le cellule sono depolarizzate, come in caso di ischemia. Ciò
spiega la scoperta che i bloccanti del canale per il sodio bloccano le correnti di sodio, e quindi la conduzione,
in maniera maggiore nel tessuto ischemico rispetto al tessuto normale.
La velocità di recupero dal blocco è spesso espresso attraverso la costante di tempo τ, che rappresenta il
tempo richiesto affinché vi sia un recupero di circa il 63%. Nel caso di alcuni farmaci, come la lidocaina, il τ di
recupero è così breve (meno di un secondo) che il recupero dal blocco è molto rapido e sostanzialmente il
blocco dei canali per il sodio avviene solo in tessuti a conduzione rapida, in particolar modo nell’ischemia. Al
contrario, farmaci come la flecainide hanno un τ di recupero così lungo (più di 10 secondi) che quasi lo stesso
numero di canali è bloccato durante la sistole e la diastole. Come risultato si ha un marcato rallentamento
della conduzione persino nei tessuti normali a frequenze normali. Quindi l’estensione del blocco dei canali
per il sodio è dipendente dalla frequenza cardiaca e dal potenziale di membrana, così come dalle
caratteristiche del farmaco che determinano il τ di recupero.
Il blocco dei canali del sodio diminuisce la velocità di conduzione e incrementa la durata del QRS. Per esempio
la flecainide prolunga l’intervallo QRS del 25% durante il ritmo normale, mentre la lidocaina aumenta
l’intervallo QRS solo in presenza di ritmi cardiaci a frequenza molto elevata. I farmaci con valori di τ di
recupero maggiori di 10 secondi (per esempio la flecainide) tendono, per ragioni ancora poca chiare, a
prolungare anche l’intervallo PR.
I bloccanti dei canali per il sodio diminuiscono l’automatismo e possono inibire le postdepolarizzazioni, sia
tardive che precoci. Nel rientro anatomicamente definito, i bloccanti dei canali per il sodio possono diminuire
la conduzione in maniera sufficiente a estinguere la propagazione dell’onda di rientro. Tuttavia il
rallentamento della conduzione dovuto al blocco dei canali per il sodio potrebbe aggravare il fenomeno del
rientro. Perciò, la capacità di un dato farmaco di aggravare o di reprimere le aritmie da rientro dipende
dall’equilibrio tra i suoi effetti sulla refrattarietà e sulla conduzione in un particolare circuito di rientro. La
lidocaina ha valori di τ di reucpero bassi e non è perciò utile nei casi di fibrillazione atriale o flutter, mentre la
chinidina o la flecainide sono efficaci in alcuni pazienti.
L’utilizzo dei farmaci che bloccano i canali per il sodio in caso di flutter atriale ha come effetto collaterale una
possibile insorgenza di tachicardia ventricolare: il blocco dei canali per il sodio diminuisce la velocità di
conduzione e perciò rallenta la frequenza del flutter atriale; il normale funzionamento nel nodo AV permette
però ad un maggior numero di impulsi di giungere al ventricolo e il ritmo cardiaco può quindi aumentare;
perciò il flutter atriale potrebbe scendere da 300 al minuto, con conduzione atrioventricolare 2:1 o 4:1
(ovvero con una frequenza ventricolare di 150 o 75 battiti al minuto), a 220 al minuto, ma con trasmissione al
ventricolo 1:1 (ovvero 220 battiti al minuto), con conseguenze potenzialmente disastrose. Questa forma di
aritmia iatrogena (da farmaci) è molto frequente soprattutto durante il trattamento con chinidina. In pazienti
con tachicardia ventricolare da rientro in seguito a infarto del miocardio, la terapia con bloccanti del canale
per il sodio può aumentare la frequenza e la gravità degli episodi di aritmia. La conduzione rallentata
permette all’onda di rientro di persistere all’interno del circuito che genera tachicardia. Queste aritmie
aggravate da farmaci possono essere molto difficili da trattare.
Molti dei farmaci bloccanti del canale per il sodio devono parte della loro azione antiaritmica anche al blocco
dei canali per il potassio. L’ibutilide, per esempio, blocca i canali del potassio nelle cellule
miocardiche attivante, sopprimento la corrente ripolarizzante; questo evento comporta un aumento
dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma (aumenta la durata del potenziale di azione). L’aumento della
durata del potenziale di azione incrementa la refrattarietà e perciò potrebbe essere un modo efficace per
trattare i fenomeni di rientro. L’ibutilide dovrebbe essere usata in regime ospedaliero nel controllo del flutter
atriale non altrimenti controllabile. L'effetto collaterale più temibile è la comparsa di torsione di punta
(particolare forma di tachicardia ventricolare) in seguito ad allungamento del tratto QT.
- BLOCCANTI DEI CANALI PER IL CALCIO. Il verapamil, il diltiazem e il bepridil sono farmaci antiaritmici in grado
di bloccare i canali per il calcio nelle cellule cardiache. Questi farmaci generalmente rallentano la frequenza
cardiaca, sebbene l’ipotensione possa causare l’attivazione del riflesso ortosimpatico con conseguente
tachicardia. La diminuzione della frequenza è causata da un blocco del nodo AV, che a sua volta avviene come
risultato della diminuita conduzione e dell’aumento della refrattarietà. Questi effetti costiuiscono la base
dell’azione antiaritmica dei calcio-antagonisti nelle aritmie da rientro i cui circuiti coinvolgono il nodo AV,
quali la tachicardia AV da rientro.
Un altro importante effetto di alcuni calcio-antagonisti (verapamil) è la riduzione della frequenza ventricolare
nel flutter o nella fibrillazione atriale.
Come già anticipato, il principale effetto collaterale dei calcio-antagonisti è l’ipotensione. Questa può
costituire un problema se il farmaco è per errore utilizzato in pazienti con tachicardia ventricolare scambiata
per tachicardia da rientro del nodo AV.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI β-ADRENERGICI (β-BLOCCANTI)


La stimolazione ortosimpatica provoca, sul cuore, effetti opposti rispetto a quelli della stimolazione parasimpatica
vagale. Primo, essa determina un aumento di scarica del nodo S-A, secondo, essa aumenta la velocità di conduzione e
terzo essa incrementa di molto la forza di contrazione del miocardio, sia atriale che ventricolare. La stimolazione delle
fibre nervose ortosimpatiche induce una liberazione dalle terminazioni nervose di noradrenalina. Il meccanismo
preciso con il quale questo mediatore agisce sulle fibre miocardiche non è stato ancora del tutto chiarito, ma si
suppone che esso aumenti la permeabilità di membrana al sodio e al calcio. Nel nodo S-A una maggiore permeabilità
al sodio fa diventare più positivo il valore del potenziale “di riposo” e aumenta la velocità della depolarizzazione fino al
valore soglia necessario per lo sviluppo del potenziale di azione. In tal modo si ha un’accellerazione del processo di
autoeccitazione con consueguente aumento della frequenza cardiaca. Nel nodo A-V l’aumento della permeabilità al
sodio facilita la propagazione dell’impulso tra le fibre di conduzione e ciò porta ad un aumento della velocità di
conduzione tra atri e ventricoli. La maggiore permeabilità agli ioni calcio è almeno in parte responsabile dell’aumento
della forza di contrazione del miocardio indotta dalla stimolazione ortosimpatica.
I β-bloccanti, che inibiscono questi effetti, possono risultare antiaritmici. Diminuendo il carico intracellulare di calcio, i
β-bloccanti innalzano la soglia di fibrillazione nel tessuto colpito da ischemia. Come i calcio-antagonisti, inoltre, essi
aumentano il tempo di conduzione nel nodo AV e prolungano la refrattarietà nodale; percò essi sono utili nel porre
fine alle aritmie da rientro che interessano il nodo AV e nel controllo della risposta ventricolare nel flutter o nella
fibrillazione atriale. I β-bloccanti possono essere utili anche in quei pazienti in cui le aritmie sono stimolate da stress
fisico o emotivo.
I β-bloccanti utilizzati nella terapia delle aritmie sono solitamente cardioselettivi, ovvero β1 selettivi. Tra i principali
figurano l’atenololo, l’acebutololo, il metoprololo, l’esmololo (utile nelle situazioni cliniche in cui è opportuno il blocco
β-adrenergico immediato, data la sua emivita molto breve), il bisoprololo. Vengono utilizzati anche β-bloccanti non
selettivi, come il propranololo. Alcuni β-bloccanti hanno anche effetti di blocco dei canali ionici: il propranololo, per
esempio, blocca i canali per il sodio.

ADENOSINA
L’adenosina è un nucleoside somministrato rapidamente per via endovenosa per bloccare in fase acuta l’aritmia
sopraventricolare da rientro. La somministrazione avviene “in bolo”, cioè in dose massiva e non frazionata nel tempo,
per permettere all'agente terapeutico il rapido raggiungimento di una concentrazione efficace nel sangue.
Gli effetti dell’adenosina sono mediati dalla sua interazione specifica con i recettori muscarinici dell’acetilcolina
presenti nelle cellule del pacemaker cardiaco. Agendo sui recettori muscarinici, l’adenosina (al pari dell’acetilcolina
rilasciata dal nervo vago) attiva rapidamente i canali del potassio rendendo le cellule autoritmiche del cuore (nodo del
seno e nodo AV) iperpolarizzate e quindi meno eccitabili. La somministrazione di adenosina rallenta la conduzione del
nodo AV e aumenta la refrattarietà dello stesso, diminuendo l’automatismo e provocando un rallentamento del
battito.
Uno dei principali vantaggi della terapia con adenosina è il fatto che gli effetti avversi sono di breve durata, poiché il
farmaco viene trasportato all’interno delle cellule e deaminato rapidamente. L’asistolia transitoria è comune, ma
generalmente dura meno di 5 secondi e rappresenta, infatti, un obiettivo terapeutico. La maggioranza dei pazienti
avverte come un senso di ostruzione delle vie aeree e di dispnea quando vengono somministrate dosi terapeutiche di
adenosina. E’ raro che una singola somministrazione di adenosina possa provocare grave broncospasmo.
Le metilxantine (per esempio teofillina e caffeina) bloccano i recettori dell’adenosina; perciò sono richieste dosi
maggiori rispetto a quelle abituali per produrre l’effetto antiaritmico in pazienti che hanno assunto queste sostanze in
bevande o come agenti terapeutici.

AMIODARONE
L'amiodarone è un farmaco anti-aritmico ampiamente utilizzato nella fibrillazione atriale resistente ad altri farmaci e
nella prevenzione delle tachicardie ventricolare ricorrenti. La somministrazione è orale ma può essere somministrata
anche in via endovenosa per il controllo acuto della tachicardia o della fibrillazione ventricolare. L’amiodarone è un
analogo strutturale dell’ormone tiroideo e alcune delle sue azioni potrebbero essere attribuibili all’interazione con il
recettore nucleare dell’ormore tiroideo. L’amiodarone è altamente lipofilo, si concentra in molti tessuti ed è eliminato
molto lentamente; di conseguenza gli effetti collaterali sono molto difficili da contrastare.
L’amiodarone blocca i canali per il sodio inattivati e ha una velocità di recupero dal blocco molto rapida (costante di
recupero 1,6 secondi). Esso blocca anche i canali per il potassio (quest’ultima azione è testimoniata dall’allungamento
del tratto QT); il blocco dei canali per i potassio comporta una incapacità da parte della cellula miocardica di ritornare
nei tempi fisiologici al potenziale di riposo; in particolare, viene ad essere prolungato il periodo refrattario, condizione
che comporta un impedimento elettrico nella genesi di nuovi potenziale d'azione nelle cellule con bassa soglia di
eccitabilità, con conseguente marcato effetto anti-aritmico. L’amiodarone blocca anche i canali per il calcio e svolge un
effetto di blocco non competitivo del recettore adrenergico (si comporta da β-bloccante).
Con la somministrazione endovenosa di amiodarone si verificano frequentemente ipotensione dovuta a
vasodilatazione e ridotta performance cardiaca. Durante la terapia orale a lungo termine i pazienti possono
presentare nausea durante la fase di carico, situazione che migliora con la riduzione della dose giornaliera. Gli effetti
collaterali durante una terapia a lungo termine riflettono sia l’entità delle dosi giornaliere di mantenimento, sia la
dose comulativa , suggerendo un possibile coinvolgimento dell’accumolo del farmaco a livello tissutale. L’effetto
tossico più grave (ma relativamente poco comune) durante somministrazione terapeutica cronica di amiodarone è la
fibrosi polmonare. Altri effetti avversi durante la terapia a lungo termine sono costituiti da microdepositi corneali,
disfunzioni epatiche, sintomi neuromuscolari (neuropatie periferiche o debolezza muscolare), fotosensibilità e ipo- o
ipertiroidismo.
L’amiodarone inibisce nettamente il metabolismo epatico di molti composti. I meccanismi identificati fino ad oggi
includono l’inibizione dei citocromi P450 34A e 2C9 e della glicoproteina P. Di solito, durante la terapia con
amiodarone è necessaria una riduzione dei dosaggi del warfarin, di altri antiaritmici (per esempio flecainide,
procainamide e chinidina) o della digossina.

GLICOSIDI DIGITALICI
I glicosidi digitalici, di cui il più importante esempio è la digossina, sono farmaci in grado aumentare la forza di
contrazione delle fibre miocardiche sia atriali che ventricolari (effetto inotropo positivo), ma anche in grado di ridurre
la frequenza sinusale (effetto cronotropo negativo) e la velocità di conduzione cardiaca (effetto dromotropo negativo)
in modo particolare a livello del nodo atrioventricolare.
Il meccanismo d'azione è conseguente al legame relativamente stabile con una frazione precisa della
Na+/K+ ATPasi, pompa della membrana delle cellule muscolari, in particolare cardiache. Questo legame determina il
blocco del 10-30% dell'ATPasi di membrana, determinando un aumento del sodio intracellulare, ma con un rapporto
Na+/K+mantenuto.
Un fenomeno interessante, che spiega il meccanismo d'azione dei digitalici, è che il blocco della Na+/K+ ATPasi,
incrementando il sodio intracellulare, va a rallentare l'attività dello scambiatore Na+/Ca++, determinando un aumento
della concentrazione di calcio nella cellula, che aumenta la contrattilità muscolare o inotropismo. Ne risulta pertanto
un effetto inotropo positivo.
Col blocco di più del 30% della pompa sodio potassio si hanno invece effetti tossici, poiché all'aumentare del sodio si
ha una diminuzione relativa di potassio, viene abbassato il potenziale di membrana e aumenta la tendenza all'attività
spontanea.
Il suo effetto cronotropo negativo è invece dovuto ad una triplice azione: aumento del tomo vagale, riduzione dello
stimolo simpatico, prolungamento del periodo refrattario del nodo AV.
La digossina è utilizzata nell’insufficienza cardiaca congestizia, nel flutter o nella fibrillazione atriale. Nell'insufficienza
cardiaca, l'effetto inotropo positivo comporta un aumento della gittata cardiaca, una diminuzione del volume
cardiaco, una riduzione della pressione venosa, della pressione telediastolica, del volume di sangue circolante, degli
edemi e, infine, un aumento della diuresi.
Nei pazienti con flutter o fibrillazione atriale, la digossina abbassa la frequenza ventricolare (a causa dell’aumento
della refrattarietà a livello del nodo AV). L’effetto antiaritmico può essere ottenuto sia con somministrazione orale che
endovenosa.
In caso di intossicazione acuta da digitale si ha un aumento progressivo del potassio plasmatico dovuto al blocco della
pompa Na-K-ATPasi. Il tempo di latenza dei sintomi del sovradosaggio da digossina è di 1-6 ore dopo assunzione orale
e di 5-30 minuti dopo somministrazione endovenosa. Il primo segno può essere il vomito di origine centrale, spesso
incoercibile. Altri segni sono: sonnolenza, astenia, agitazione fino al delirio con allucinazioni visive. La tachicardia
atriale con blocco A-V è un “classico” effetto collaterale, ma possono verificarsi anche altre aritmie. Se compare
bradicardia grave, si può tentare l'atropina per prevenire il blocco AV completo.
L’emivita della digossina è di circa 36 ore. Il suo metabolismo è accellerato da farmaci che inducono il metabolismo
epatico, come la fenitoina e la rifampicina. L’amiodarone, la chinidina, il verapamil e altri farmaci diminuiscono la
clearance della digossina, probabilmente inibendo la glicoproteina P, che è la principale via di eliminazione della
digossina.
TERAPIA DELL’ISCHEMIA DEL MIOCARDIO

IL DOLORE ISCHEMICO CARDIACO

L'angina pectoris è un dolore al torace provocato dall'insufficiente ossigenazione del muscolo cardiaco a causa di una
diminuzione del flusso sanguigno attraverso le arterie coronariche.
La classificazione clinico prognostica dell'angina è principalmente di due tipi.
- Angina STABILE. E' la forma più diffusa della malattia e per questo viene denominata anche angina pectoris
tipica. Insorge generalmente durante sforzi fisici ed in generale in tutte quelle situazione che richiedono un
maggiore afflusso di sangue al cuore. In questi casi la gravità della sintomatologia è costante e non peggiora
significativamente con il trascorrere dei mesi. Oltre a rappresentare la forma più diffusa, l'angina stabile o da
sforzo è anche la meno grave, dato che gli episodi acuti sono prevedibili in frequenza ed intensità.
- Angina INSTABILE. Le due caratteristiche più importanti di questa forma di angina sono la recente insorgenza
(<1 mese) e l'ingravescenza, ovvero l'aggravamento in durata ed intensità degli episodi anginosi. Con il
passare del tempo gli attacchi si manifestano anche per sforzi fisici di modesta entità (riduzione della soglia
ischemica), fino a comparire già in condizioni di assoluto riposo. Tra le due forme l'angina instabile è la più
pericolosa e si colloca come gravità tra la forma stabile e l'infarto miocardico.
Una forma particolare di angina è l'angina variante o angina di Prinzmetal, dovuta ad un vasospasmo coronarico. I suoi
sintomi sono simili a quelli dell’angina instabile, in quanto si manifestano anche a riposo, spesso durante la notte.
Le principali caratteristiche del dolore anginoso comprendono la qualità, la sede, le eventuali irradiazioni, le modalità
di insorgenza e risoluzione.
Il dolore ischemico è oppressivo, di solito descritto come una morsa o un macigno. Esso è tipicamente caratterizzato
da inizio e cessazione graduali e, elemento importante, non è influenzato dagli atti respiratori, dalla posizione del
corpo e dalla digitopressione sulla parete toracica. Tipicamente esso è localizzato in sede retrosternale e il paziente lo
indica spesso ponendo la mano sulla regione sternale. Il dolore anginoso può irradiarsi verso varie sedi: l’arto
superiore sinistro, le spalle e il collo.
Tipicamente l’angina pectoris dura solo alcuni minuti (da 1-2 a 5-10 minuti). Tuttavia, nelle forme più gravi, la durata
può arrivare anche a 20-30 minuti. E’ importante sottolineare che una durata maggiore di un tipico dolore ischemico
cardiaco indica una condizione di persistenza dell’ischemia che porta inevitabilmente a necrosi miocardica.
L’angina è anche una delle complicazioni più frequenti del cuore trapiantato. Poichè si solito il cuore trapiantato è
denervato, l’episodio decorre senza dolore.

Tutti i farmaci antianginosi migliorano il bilancio tra offerta e domanda miocardica di ossigeno, aumentando l’offerta
attraverso la vasodilatazione coronarica o riducendo la domanda mediante la riduzione del lavoro cardiaco.
Tra i principali farmaci utilizzati per il trattamento dell’angina vi sono i nitroderivati, gli antagonisti dei recettori β-
adrenergici, i calcio-antagonisti e gli antiaggreganti piastrinici.

FARMACI NITRODERIVATI
Nitrati (cioè esteri dell’acido nitrico), nitriti (esteri dell’acido nitroso), composti nitrosi e una varietà di altre sostanze
contenenti azoto ossidato determinano in vivo la formazione di NO reattivo. L’NO interagisce, in ambiente
intracellulare, con la guanilato ciclasi, la cui attivazione stimola una proteina chinasi GMP ciclico dipendente, con
conseguente alterazione della fosforilazione di varie proteine nel muscolo liscio. Ciò eventualmente conduce alla
defosforilazione della catena leggera della miosina (la fosforilazione della catena leggera regola il mantenimento dello
stato contrattile nel muscolo liscio).
TERAPIA DEL DIABETE E FARMACI IPOGLICEMIZZANTI

REGOLAZIONE DELLA GLICEMIA E ALTRE FUNZIONI DELL’INSULINA


L’insulina è un ormone proteico che presiede ad alcune fasi essenziali del metabolismo dei carboidrati, dei grassi e
delle proteine.
- Carboidrati. Subito dopo un pasto ricco di carboidrati, il glucosio assorbito nel sangue provoca, come
vedremo meglio più avanti, una rapida secrezione di insulina. Questa, a sua volta, determina la rapida
assunzione, l’immagazzinamento o l’utilizzazione del glucosio da parte di quasi tutti i tessuti dell’organismo.
In particolare l’insulina promuove il trasferimento del glucosio dall’ambiente extracellulare all’ambiente
intracellulare e attiva l’esochinasi, un enzima che catalizza la trasformazione del glucosio in glucosio-6-
fosfato, indispensabile perché esso venga introdotto nel metabolismo cellulare. Inoltre l’insulina promuove
l’immagazzinamento del glucosio a livello epatico sotto forma di glicogeno. L’insulina, infine, inibisce la
gliconeogenesi.
Da quanto detto appare chiaro che:
• un eccesso di insulina determinerà una più rapida e massiva penetrazione di glucosio nelle cellule,
una più intensa trasformazione del glucosio in glucosio-6-fosfato e una deposizione di glicogeno nei
depositi naturali;
• una carenza di insulina avrà come conseguenza una difettosa penetrazione del glucosio nelle cellule
(e quindi iperglicemia) e una scarsa disponibilità del glucosio-6-fosfato per le normali esigenze del
metabolismo: questo sarà allora ricavato dai depositi di glicogeno che però ben presto si
esauriranno.
Abbiamo detto che il rilascio di insulina nel sangue determina un aumento della permeabilità al glucosio nella
maggior parte delle cellule dell’organismo. Questo processo però non avviene per la maggior parte dei
neuroni cerebrali: le cellule cerebrali sono infatti permeabili al glucosio senza richiedere l’intervento
dell’insulina (così come gli epatociti e le cellule del miocardio). Normalmente per le loro richieste energetiche
utilizzano solamente glucosio e possono usare altri substrati energetici, come i grassi, solo con estrema
difficoltà. E’ essenziale, perciò, che la concentrazione del glucosio del sangue sia mantenuta sempre al di
sopra di un dato livello critico. Quando il glucosio del sangue cade troppo in basso, a valori nell’ambito di 20-
50 mg/100 ml, compaiono i segni dello shock ipoglicemico, caratterizzato da una progressiva irritabilità, a cui
segue la perdita di coscienza e il coma.
- Grassi. L’insulina ha vari effetti che conducono tutti ad un aumento dell’immagazzinamento dei grassi nel
tessuto adiposo. Uno di questi è legato semplicemente al fatto che l’insulina aumenta l’utilizzazione del
glucosio da parte della maggior parte dei tessuti corporei, il che si traduce in un risparmio dei grassi. Ma
l’insulina, oltre a ciò, promuove anche la sintesi di acidi grassi. Ciò è particolarmente vero quando viene
introdotta una maggiore quantità di carboidrati di quelli che possono essere utlizzati per fini energetici
immediati, fornendo, quindi, il substrato per la sintesi dei grassi.Questa avviene per la maggior parte nelle
cellule epatiche.
In assenza di insulina tutti gli effetti con i quali l’ormone promuove l’immagazzinamento dei grassi sono
invertiti. L’effetto più importante è che viene fortemente attivata nelle cellule adipose la lipasi ormone-
sensibile, per cui viene catalizzata l’idrolisi dei trigliceridi di riserva, con liberazione di forti quantità di acidi
grassi e di glicerolo nel sangue circolante. Di conseguenza, aumenta nel giro di qualche minuto la
concentrazione di acidi grassi liberi, che finiscono col diventare in queste condizioni il principale substrato
energetico utilizzato sostanzialmente da tutti i tessuti dell’organismo ad eccezione del tessuto cerebrale.
L’eccessiva quantità di acidi grassi nel plasma promuove nel fegato la conversione di una parte di essi in
fosfolipidi e in colesterolo. Queste due sostanze, poi, insieme ai trigliceridi formati in eccesso
simultaneamente nel fegato, vengono immessi nel sangue sotto forma di complessi lipoproteici. Questa
elevata concentrazione di lipidi nei soggetti con diabete di una certa gravità porta all’aterosclerosi. Inoltre, la
mancanza di insulina provoca anche la formazione di eccessive quantità di acido acetico nelle cellule
epatiche. Ciò è dovuto al fatto che, in presenza di un eccesso di acidi grassi negli epatociti, la beta ossidazione
è estremamente attiva e si formano grandi quantità di acetil-CoA; una parte di questo composto in eccesso
viene convertita in acido acetico, parte del quale viene a sua volta trasformato in acido β-idrossibutirrico e in
acetone. Queste tre sostanze costituiscono i cosiddetti corpi chetonici, e a loro volta la loro presenza in
considerevoli quantità nei liquidi corporei viene definita chetosi. La chetosi può essere responsabile di grave
acidosi e coma nei pazienti con diabete grave.
- Proteine. L’insulina inibisce il catabolismo delle proteine, mentre promuove la sintesi proteica.
La secrezione insulinica è controllata soprattutto dalla concentrazione di glucosio nel sangue. Anche un aumento
ematico degli acidi grassi, degli aminoacidi, di alcuni ormoni iperglicemizzanti (glucagone, adrenalina) e di alcuni
ormoni gastrointestinali (gastrina, colecistochinina, secretina) stimola il rilascio di insulina.
Nel soggetto normale la concentrazione del glucosio nel sangue è regolata entro limiti molto stretti, di solito entro una
gamma compresa tra 80 e 90 mg/100 ml di sangue al mattino a digiuno. Questa concentrazione aumenta a 120-140
mg/100 ml durante la prima ora dopo un pasto, ma i meccanismi a feedback che regolano la glicemia la fanno tornare
molto rapidamente ai livelli iniziale, di solito entro due ore dalla fine dell’assorbimento dei carboidrati. Per contro, nel
digiuno la funzione gliconeogenetica del fegato fornisce il glucosio necessario a mantenere la glicemia al suo normale
livello basale.

IPOINSULINISMO E DIABETE MELLITO


Diabete è un termine derivato dal verbo greco διαβαίνειν, che significa passare attraverso e identifica alcune malattie
caratterizzate da poliuria (abbondante produzione di urina) e polidipsia (abbondante ingestione di acqua). Esistono
sostanzialmente due tipi di diabete: il diabete insipido e il diabete mellito.
Il diabete mellito è una patologia nella quale si ha un’alterazione del metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle
proteine a causa di una carenza di secrezione insulinica e di una diminuita sensibilità dei tessuti all’insulina stessa. Il
suffisso mellito (dal latino mel: miele, dolce) è stato aggiunto per via del sapore dolce che assumono le urine dei
pazienti. Esistono tre tipi principali di diabete mellito: il diabete primario, il diabete secondario e il diabete
gestazionale.
- DIABETE PRIMARIO. Comprende il diabete di tipo I e il diabete di tipo II.
• Il diabete di tipo I è definito come diabete mellito insulino-dipendente ed è dovuto alla mancanza di
secrezione di insulina. La causa è da riportarsi ad al danneggiamento delle cellule beta o a patologie
che rendono insufficiente la produzione di insulina da parte di queste cellule. In molti pazienti affetti
da questo tipo di diabete, la distruzione delle cellule beta può essere causata da infezioni virali o da
malattie autoimmuni, sebbene fattori ereditari possano essere determinanti nello stabilire quanto
queste cellule possano venir danneggiate. La comparsa di diabete di tipo I avviene di solito intorno a
14 anni, ed è per questo motivo che viene spesso definito diabete mellito giovanile. Esso si può
manifestare all’improvviso, in un arco di tempo che va dal qualche giorno a poche settimane, con
una sequenza di eventi che include: aumento della glicemia, aumentata utilizzazione dei grassi come
fonte energetica e deplezione delle proteine corporee.
1. Aumento della glicemia. La mancanza di insulina decresce l’utilizzazione del glucosio a
livello dei tessuti, facendo aumentare la concentrazione plasmatica del glucosio fino a 300-
1200 mg/100 ml. Questo innalzamento della glicemia ha diverse conseguenze
nell’organismo.
Ogni volta che la quantità di glucosio che perviene tubuli renali sale al di sopra di un certo
livello critico, una sua apprezzabile aliquota non può essere riassorbita e passa nell’urina.
Questo passaggio, quando la VFG è normale, avviene quando la glicemia sale al di sopra di
180 mg/100 ml (il cosiddetto valore soglia). Gli alti livelli di glucosio nel sangue provocano
una forte disidratazione cellulare, in quanto il glucosio provoca un aumento della pressione
oncotica e c’è passaggio di acqua dall’interno all’esterno delle cellule. In aggiunta all’azione
disidratante diretta, la presenza di glucosio nei tubuli renale diminuisce (sempre per via di
un aumento della pressione oncotica) il riassorbimento dei liquidi (diuresi osmotica).
Pertanto, uno dei sintomi classici del diabete è, oltre alla poliuria, l’aumento della sete.
La persistenza di alti livelli glicemici danneggia a lungo andare i tessuti: se nel diabetico
l’aumento della glicemia non viene costantemente tenuto sotto controllo i vasi sanguigni in
molti tessuti vanno incontro ad alterazioni strutturali che finiscono col causare
un’insufficiente irrorazione. Tutto ciò espone a maggiori rischi di malattie cardiache, di
patologie renali, di retinopatia nonchè di ischemia e cancrena agli arti.
2. Aumento dell’utilizzo dei grassi. La commutazione, che si verifica nel diabete, tra il
metabolismo dei carboidrati a quello dei grassi aumenta la liberazione nel plasma di
chetoacidi, come l’acido acetico e beta-idrossibutirrico, che vengono assunti e ossidati dalle
cellule. Il paziente diabetico, pertanto, sviluppa una forte acidosi metabolica. Nell’acidosi
diabetica entrano in moto tutti i meccanismi fisiologici atti a compensare l’acidosi
metabolica. Tra questi vi è un tipo di respiro frequente e profondo, detto respiro di
Kussmaul, che provoca una forte eliminazione di anidride carbonica.
3. Deplezione proteica. L’impossibilità di utilizzare il glucosio come fonte energetica determina
un aumento dell’utilizzo di proteine, che vengono così depauperate. Se il diabete non viene
trattato il paziente diventa astenico e manifesta una rapida perdita di peso.
• Il diabete di tipo II, indicato come diabete mellito non insulino dipendente, è causato da una minore
sensibilità dei tessuti agli effetti dell’insulina (resistenza all’insulina). Il diabete di tipo II è molto più
frequente del diabete di tipo I, essendo responsabile dall’80 al 90% di tutti i casi di diabete. Nella
maggioranza dei casi, essi si manifesta dopo i 40 anni, sviluppandosi gradualmente.
Contrariamente al diabete di tipo I, il diabete di tipo II è caratterizzato da alti tassi di insulina nel
sangue. Questo aumento si verifica come risposta compensatoria delle cellule beta del pancreas agli
alti valori di glicemia. I maggiori livelli di insulina non sono però sufficienti a regolare il tasso di
glucosio per la diminuita sensibilità dei tessuti all’insulina. La resistenza all’insulina nel diabete di
tipo II è di solito secondaria all’obesità. Il meccanismo che mette in relazione l’obesità con la
resistenza all’insulina è ancora poco conosciuto. Secondo alcuni studi nell’obeso vi sarebbe una
diminuzione del numero di recettori all’insulina. Tuttavia, la resistenza all’insulina sembra che possa
essere causata da alterazioni durante la trasmissione del segnale ormonale, cioè tra l’attivazione del
recettore e la messa in atto degli effetti cellulari.
In molti casi questo tipo di diabete può essere efficacemente trattato riducendo l’apporto
energetico e diminuendo il peso, senza ricorrere alla somministrazione di insulina. Si possono
comunque utilizzare farmaci che stimolano la sensibilità all’insulina oppure composti che potenziano
la liberazione di insulina dal pancreas.
- DIABETE SECONDARIO. In questo caso il diabete non è la malattia principale, ma la conseguenza di condizione
morbosa che determina un danno pancreatico. Se è possibile trattare con successo la malattia principale il
diabete scomparirà.
In generale le cause sono ormonali, genetiche, tumori maligni o agenti chimici o droghe. Più frequentemente
il diabete secondario è associato a:
• pancreatite cronica; gli enzimi digestivi attaccano e distruggono il pancreas; le principali cause di
pancreatite cronica sono l'alcolismo, l’ostruzione del dotto pancreatico o malattie ereditarie;
• emocromatosi; il ferro in eccesso si accumula, tra gli altri organi, anche nel pancreas,
danneggiandolo;
• malattia di Cushing; gli alti livelli di cortisolo nel sangue determinano una maggiore produzione di
zuccheri da parte del fegato e un aumento della glicemia (diabete steroideo).
- DIABETE GESTAZIONALE. Si tratta di un disordine metabolico caratterizzato da una ridotta tolleranza al
glucosio che insorge o viene diagnosticato per la prima volta durante la gravidanza. Gli sconvolgimenti
ormonali legati alla gravidanza aumentano la resistenza all'insulina, rendendo le cellule meno sensibili alla
sua azione. Il pancreas, dal canto suo, non sempre riesce a compensare tale deficit attraverso un
proporzionale aumento della sintesi e del rilascio diinsulina. Il diabete gestazionale è quindi un fenomeno per
certi aspetti "fisiologico", che come tale non comporta normalmente gravi pericoli per la madre ed il
nascituro.

TERAPIA INSULINICA
L’insulina è il caposaldo della terapia per pressocchè tutti i pazienti con diabete mellito di tipo I e per molti affetti da
diabete mellito di tipo II. Se necessario, l’insulina può essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare;
comunque, il trattamento a lungo termine prevede essenzialmente iniezioni sottocutanee dell’ormone.
Le preparazioni insuliniche vengono classificate, in funzione della loro durata d’azione, in brevi, intermedie e a lunga
durata.
- Insuline a durata d’azione breve. La loro attività si manifesta in modo piuttosto rapido; comprendono
l’insulina solubile e gli analoghi ultrarapidi (l’insulina lispro e l’insulina aspart).
L' insulina solubile è una forma di insulina che ha breve durata d'azione. Ha il grande vantaggio di poter
essere somministrata sia per via endovenosa e intramuscolare, sia per via sottocutanea. Quando viene
iniettata sottocute, l'insulina solubile ha effetto rapido (dopo 30-60 minuti), ha un picco d'azione tra 2 e 4 ore
e una durata fino a 8 ore.
Quando viene iniettata per via endovenosa, l'insulina solubile ha una emivita molto breve di circa 5 minuti e il
suo effetto scompare entro 30 minuti.
In regimi di mantenimento, viene di solito iniettata per via sottocutanea dai 30 ai 45 minuti prima dei pasti.
L'insulina solubile è l'unica forma di insulina adatta per essere somministrata in caso di coma diabetico o di
interventi chirurgici.
Gli analoghi dell'insulina umana (l'insulina lispro e l' insulina aspart), di introduzione più recente, hanno un
inizio ancora più veloce e una durata d'azione ancora più breve rispetto all'insulina solubile tradizionale. La
somministrazione sottocutanea di insulina lispro o di insulina aspart è in genere preferita da coloro che
vogliono iniettarsi la dose poco prima o, quando necessario, appena dopo un pasto. Queste insuline possono
anche aiutare coloro che tendono ad avere un'ipoglicemia preprandiale e coloro che cenano tardi la sera e
che tendono a presentare eventi ipoglicemici notturni precoci.
- Insuline a durata d’azione intermedia (sospensione di insulina isofano e sospensione di zinco insulina) e lunga
(sospensione di zinco insulina a lunga durata). Queste insuline sono formulate in modo tale da dissolversi più
gradualmente quando vengono somministrate per via sottocutanea; presentano quindi una maggiore durata
d’azione. Quando somministrate per via sottocutanea, le insuline ad azione intermedia e lunga iniziano la loro
attività dopo circa 1-2 ore, hanno un picco d'azione tra 4 e 12 ore e una durata di 16-35 ore.
Alcune vengono somministrate 2 volte al giorno in associazione a insulina a breve durata d'azione (insulina
solubile), altre vengono somministrate 1 volta al giorno, in particolare nei pazienti anziani.
La determinazione della dose dell’insulina a lunga durata d’azione è difficoltosa perchè sono necessari diversi
giorni per ottenere una concentrazione costante di insulina circolante. A causa di questi limiti farmacocinetici,
si è avvertita la necessità si è avvertita la necessità di un analogo dell’insulina che non presentasse un picco
signitificativo nel suo profilo di azione. L' insulina glargina è un analogo dell'insulina umana a lunga durata
d'azione (basale) che si somministra in genere una volta al giorno. Studi clinici hanno rilevato che l’insulina
glargina provoca una minore ipoglicemia, una un profilo di assorbimento prolungato nel tempo con assenza
di picchi e fornisce, con una sola somministrazione giornaliera, una migliore copertura per 24 ore rispetto alle
altre insuline a lunga durata d’azione. La glargina può essere somministrata a qualsiasi ora durante il giorno e
può essere utilizzata in associazione con vari agenti orali anti-iperglicemizzanti.
Un altro approccio per prolungare l’azione degli analoghi solubili dell’insulina è l’aggiunta di un acido grasso
saturo alla molecola insulinica, che permette di ottenere un’insulina chiamata insulina detemir. Quando
l’insulina detemir è somministrata per via sottocutanea, si lega all’albumina tramite le sue catene di acido
grasso. Somministrata due volte al giorno, produce un profilo d’azione temporale più omogeneo e riduce la
prevalenza di ipoglicemia rispetto a quanto si osserva per esempio con l’insulina isofano.
La più comune reazione avversa legata al trattamento insulinico è l’ipoglicemia, che può essere conseguenza di una
dose eccessivamente elevate, di un disaccoppiamento fra tempo del picco di liberazione di insulina e apporto di cibo o
di fattori che aumentano la sensibilità all’insulina (per esempio insufficienza surrenalica o ipofisaria), o che potenziano
la capacità insulino-indipendente del glucosio (per esempio esercizio fisico).
Se l’insulina provoca una caduta della glicemia a valori troppo bassi, il metabolismo del sistema nervoso viene
depresso e può insorgere la sindrome dello shock insulinico. Quando la glicemia cade a valori compresi tra 20 e 50
mg/100 ml è facile che si verifichino convulsioni e perdita di coscienza e, se la glicemia scende ulteriormente, le
convulsioni cessano e il paziente entra in coma ipoglicemico. Talore è difficile distinguere il coma diabetico da carenza
di insulina dal coma dovuto ad ipoglicemia da eccesso di insulina. A questo proposito, quindi, si deve tenere presente
che l’alito acetonico e il tipo di respiro frequente e profondo del coma diabetico mancano nel coma ipoglicemico.
L’insulina può provocare anche forme di allergia. Le più frequenti manifestazioni allergiche sono reazioni cutanee a
livello locale mediate da IgE, sebbene i pazienti possano sviluppare, seppur raramente, risposte sistemiche
potenzialmente fatali o un’insulina resistenza dovuta ad anticorpi IgG. In questi casi si deve tentare di identificare la
causa dell’ipersensibilità mediante il dosaggio degli anticorpi insulino-specifici IgG e IgE. Gli antistaminici possono
apportare benefici ai pazienti con reazioni cutanee, mentre i glicocorticoidi sono stati impiegati nei pazienti con
insulino-resistenza o reazioni sistemiche più gravi.
In alcuni pazienti l’insulina può provocare atrofia del tessuto adiposo sottocutaneo: si tratta, probabilmente, di una
reazione immunitaria verso l’ormone. A volte si può osservare lipoipertrofia (ipertrofia dei tessuti adiposi
sottocutanei), che è attribuita all’azione lipogenica esercitata da elevate concentrazioni locali di insulina. Questi
problemi sono entrambi rari; tuttavia, l’ipertrofia può comparire se i pazienti effettuano l’iniezione ripetutamente
nello stesso sito.
In molti pazienti con iperglicemia grave trattata con insulina si sviluppa un certo grado di edema, gonfiore addominale
e visione offuscata. L’edema, in generale, scompare spontaneamente nell’arco di alcuni giorni o di una settimana, ed è
essenzialmente attribuito alla ritenzione renale di sodio.
Numerosi farmaci possono provocare ipoglicemia o iperglicemia, oppure alterare la risposta di soggetti diabetici
all’insulina. A parte l’insulina e i farmaci ipoglicemizzanti orali, i più comuni stati ipoglicemici farmaco-indotti sono
quelli causati da etanolo, antagonisti β-adrenergici e salicilati.
- L’effetto principale dell’etanolo è di inibire la gliconeogenesi.
- Nei diabetici gli antagonisti β-adrenergici determinano un rischio ipoglicemico a causa della loro capacità di
inibire gli effetti delle catecolamine sulla gliconeogenesi e la glicogenolisi.
- I salicilati accentuano la sensibilità delle cellule β del pancreas al glucosio e potenziano quindi la secrezione di
insulina.

IPOGLICEMIZZANTI ORALI
Gli ipoglicemizzanti orali sono farmaci di prima scelta per il trattamento del diabete di tipo 2, ma del tutto inefficaci in
caso di completa deficienza delle cellule β delpancreas (situazione tipica del diabete di tipo 1).
Gli ipoglicemizzanti orali, così detti perché somministrati per via orale, agiscono iperattivando le poche cellule ancora
funzionanti del pancreas e sensibilizzando i tessuti periferici alla captazione di insulina.
- SULFANILUREE. Le sulfaniluree sono una famiglia di farmaci utilizzata per il trattamento del diabete mellito di
tipo 2. La loro azione avviene a livello delle cellule insulari del pancreas, che vengono stimolate a produrre
maggiori quantità di insulina.
Le sulfaniluree di prima generazione comprendono tolbutamide, acetoesamide, tolazamide e clorpropamide.
Il gruppo di seconda generazione è composto da glibenclamide, glipizide, gliclazide e glimepiride.
Le sulfaniluree si legano al canale del potassio ATP-dipendente, situati nella membrana delle cellule beta del
pancreas. Ciò inibisce la fuoriuscita di potassio dalle cellule e, quindi, fa diventare più positivo il potenziale
elettrico della membrana. Questa depolarizzazione apre i canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumento
del calcio intracellulare conduce ad una maggiore fusione dei granuli dell'insulina con la membrana delle
cellule e la sua secrezione, quindi, aumenta.
Tutte le sulfaniluree vengono efficacemente assorbite a livello del tratto GI, sebbene il cibo e l’iperglicemia
possano ridurne l’assorbimento. Considerando il tempo richiesto per l’assorbimento, le sulfaniluree
(soprattutto quelle caratterizzate da una breve emivita) possono essere più efficaci se somministrate 30
minuti prima dei pasti. Nel plasma questi composti sono ampiamente legati all’albumina (90-99%). L’emivita
delle sulfaniluree di prima generazione varia dalle 4 (tolazamide) alle 48 ore (clorpropamide). Le molecole di
seconda generazione hanno una breve emivita (3-5 ore), ma gli effetti ipoglicemizzanti si osservano per 12-24
ore ed è spesso possibile un’unica somministrazione giornaliera.
Tutte le sulfaniluree vengono metabolizzate per via epatica e i metaboliti escreti nelle urine.
Le sulfaniluree possono indurre reazioni ipoglicemiche, fra cui il coma, in particolare nei pazienti anziani che
presentano un’alterata funzionalità epatica o renale e assumono farmaci a lunga durata d’azione. Le
sulfaniluree possono essere classificate in base al rischio di causare ipoglicemia. Per quanto concerne quelle
di prima generazione, le sulfaniluree a lunga durata d’azione sono associate ad un maggior rischio di
ipoglicemia). Le sulfaniluree di seconda generazione sono associate a un rischio molto diverso di ipoglicemia,
nonostante le emivite simili. La gliburide, per esempio, determina ipoglicemia nel 20-30% dei pazienti,
mentre la glimepiride causa ipoglicemia solo nel 2-4% dei pazienti.
Un gran numero di farmaci è in grado di potenziare gli effetti delle sulfaniluree, soprattutto se appartenenti
alla prima generazione, attraverso l’inibizione del metabolismo o dell’escrezione. Inoltre, alcuni composti
spiazzano le sulfaniluree dal sito di legame con le proteine, aumentando quindi la concentrazione di farmaco
libero. Tra questi composti vi sono le sulfonamidi e i salicilati. Altri composti, come l’etanolo, possono
potenziare l’azione delle sulfaniluree causando ipoglicemia.
Gli altri effetti collaterali associati alle sulfaniluree includono nausea e vomito, ittero colestatico,
agranulocitosi, anemia aplastica e emolitica, reazioni di ipersensibilità generalizzata ed eruzioni cutanee. Le
sulfaniluree possono indurre iponatriemia, potenziando gli effetti della vasopressina. Questo effetto sulla
ritenzione di acqua è stato sfruttato a scopo terapeutico nei pazienti con lievi forme di diabete insipido di
origine centrale.
- REPAGLINIDE. La repaglinide è un farmaco utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Come per
le sulfaniluree, la sua azione avviene a livello delle cellule insulari del pancreas, che vengono stimolate a
produrre maggiori quantità di insulina (attraverso la chiusura dei canali del potasio ATP-dipendenti).
Il farmaco è rapidamente assorbito dal tratto GI; l’emivita è di circa 1 ora. Queste caratteristiche permettono
un utilizzo multiplo preprandiale, in sostituzione del classico impiego delle sulfaniluree, una o due volte al
giorno. Il farmaco è metabolizzato prevalentemente dal fegato e dovrebbe essere utilizzato con cautela nei
pazienti con insufficienza epatica. Il principale effetto collaterale è l’ipoglicemia.
- METFORMINA. La metformina è un farmaco per il trattamento del diabete di tipo 2. Il meccanismo d'azione
della metformina non è ancora chiarito nei dettagli ma non sembra dipendere dalla presenza di cellule
β nel pancreaspoiché non pare stimolare la secrezione di insulina, come le sulfaniluree. Al momento si ritiene
che essa riduca la glicemia, cioè i valori diglucosio nel sangue, sia riducendone la produzione da parte
del fegato, per diminuzione della glIconeogenesi sia aumentandone il consumo da parte dei tessuti periferici,
per aumento della glicolisi, sia riducendone l'assorbimento da parte dell'intestino.
La metformina viene assunta per bocca e viene assorbita a livello intestinale e nel plasma circola in forma
libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine.
La sua emivita è di circa 2 ore.
Generalmente la metformina non provoca ipoglicemia, nemmeno a dosi elevate. I più comuni effetti
collaterali causati dall'uso della metformina sono di natura GI: nausea, vomito, anoressia,
diarrea, dolore addominale. Sono generalmente dose dipendenti (cioè compaiono più frequentemente in
persone che assumono dosaggi alti di farmaco), compaiono soprattutto all'inizio della terapia e tendono ad
essere transitori. Talvolta si può sviluppare uno stato di acidosi lattica che compare più frequentemente in
persone con insufficienza renale, con malattie epatiche, alcoliste o con condizioni tali da facilitare la
comparsa di ipossia (tipo malattie cardiopolmonari croniche). In persone in tali condizioni, perciò, l'uso della
metformina è controindicato.
- TIAZOLIDINDIONI. I tiazolidinedioni sono una classe di farmaci in grado di aumentare la sensibilità
all'insulina nel fegato, nel tessuto adiposo e nei muscoli.
I Tiazolidinedioni agiscono legandosi al PPARγ, un tipo di recettore localizzato all'interno del nucleo
cellulare delle cellule del fegato, delle cellule miocardiche, muscolari liscie e striate, della milza, dell’intestino
e del surrene. Il ligando naturale di questo recettore è rappresentato dagli acidi grassi e dagli eicosanoidi.
Quando attivato, il recettore migra verso il DNA ed attiva la trascrizionedi un gruppo specifico di geni che
regolano il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi. I tiazolidindioni esercitano i loro effetti principali
aumentanto la sensibilità all’insulina nei tessuti periferici (e sono pertanto efficaci solo in presenza di
insulina) ma possono anche ridurre la produzione epatica di glucosio. I tiazolidindioni aumentano il trasporto
di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo incrementando la sintesi e la traslocazione di specifiche forme
dei trasportatori del glucosio. I tiazolidindioni possono anche attivare geni che regolano il metabolismo degli
acidi grassi nei tessuti periferici, stimolando la lipogenesi nel tessuto adiposo.
I tiazolidindioni vengono somministrati una volta al giorno; sono assorbiti all’incirca entro 2 ore, ma l’effetto
clinico massimo non si osserva prima di 6-12 settimane. I tiazolidindioni sono metabolizzati dal fegato; non
dovrebbero essere utilizzati in presenza di patologie epatiche. Altri farmaci che inducono o inibiscono gli
enzimi epatici coinvolti nel metabolismo dei tiazolidindioni (citocromi P450 34A e 2C8) possono causare
interazioni farmacologiche.
Durante la terapia con tiazolidindioni deve essere monitorata la funzionalità epatica in quanto, seppur
raramente, essi sono associati a epatotossicità. E’ stato anche riportato che i tiazolidindioni causano anemia,
aumento di peso, edema. Si possono verificare ritenzione di liquidi e persino insufficienza cardiaca,
generalmente entro 6 mesi dall’inizio della terapia.
- INIBITORI DELL’α-GLUCOSIDASI. Gli inibitori dell’α-glucosidasi riducono l’assorbimento intestinale di amido,
destrina e disaccaridi inibendo l’azione dell’α-glucosidasi nell’orletto a spazzola intestinale. Il rallentato
assorbimento dei carboidrati che ne deriva fa sì che il picco postprandiale di glucosio plasmatico venga
appiattito sia negli individui normali sia nei diabetici. Gli inibitori dell’α-glucosidasi sono tipicamente utilizzati
in associazione con altri antidiabetici orali o con l’insulina. La somministrazione deve avvenire all’inizio del
pasto.
Gli inibitori dell’α-glucosidasi non determinano ipoglicemia, ma causano malassorbimento dose-dipendente,
flautolenza, diarrea e distensione addominale.

ALTRI FARMACI CONTRO IL DIABETE MELLITO DI TIPO II


- AGONISTI DELLE INCRETINE. Le incretine sono ormoni prodotti a livello gastrointestinale che aumentano la
secrezione glucosio-dipendente dell’insulina e diminuiscono quella di glucagone. La principale incretina è il
peptide glucagone-simile 1 (GLP-1). Questo ormone non può essere utilizzato per la terapia del diabete
perchè in circolo è rapidamente inattivato dall’enzima dipeptidil peptidasi (DPP-IV). Sono stati quindi
sviluppati degli analoghi sintetici del GLP-1 (exenatide) resistenti all’azione degradante enzimatica. L’exentide
è somministrata per via sottocutanea due volte al giorno ed è utilizzata nella terapia combinata con altri
agenti in soggetti con diabete mellito di tipo II. Gli effetti collaterali comprendono nausea transitoria; può
svilupparsi ipoglicemia quando gli agonisti del GLP-1 sono utilizzati in combinazione altri antidiabetici che
stimolano la secrezione di insulina da parte delle cellule β.
Un approccio alternativo alla terapia con agonisti del GLP-1 è l’inattivazione della proteasi DPP-IV, in modo da
aumentare i livelli endogeni di GLP-1. La sitagliptina è attualmente disponibile per la terapia del diabete
mellito di tipo II. Questo composto, che viene assunto oralmente, è ben tollerato e sembra produrre meno
nausea degli analoghi del GLP-1. Tuttavia, poichè la DPP-IV può metabolizzare una vasta gamma di peptidi, vi
è una certa preoccupazione circa la sicurezza a lungo termine di questi composti. Inoltre, la potenza degli
inibitori della DPP-IV può essere limitata dalla produzione endogena di GLP-1.
EMOSTASI

L'emostasi è il processo mediante il quale si arresta il sanguinamento da un vaso sanguigno leso.


Un aumento incontrollato del processo emostatico può portare alla formazione di trombi, mentre una riduzione dello
stesso può causare emorragie.
Quindi la regolazione dell’emostasi serve sia a mantenere il sangue allo stato liquido nei vasi normali, sia a indurre la
formazione di un coagulo in presenza di danno vascolare.
L'emostasi richiede l'attività combinata di fattori vascolari, piastrinici e plasmatici così come di meccanismi regolatori
di controbilanciamento che limitino l'accumulo di piastrine e di fibrina nell'area danneggiata.
E’ possibile suddividere schematicamente il processo emostatico in quattro fasi. Le prime due fasi costituiscono la
cosiddetta emostasi primaria, che porta alla formazione di un “trombo bianco”, costituito principalmente da piastrine;
la terza fase conduce invece alla produzione di un “trombo rosso”, formato da un reticolo di fibrina che intrappola
globuli rossi e leucociti.
È importante capire la distinzione tra queste due fasi perché poi alla loro alterazione sono legati particolari sintomi
che permettono appunto di capire se siamo in presenza di un’alterazione dell’emostasi primaria o di quella secondaria
e quindi sapere come intervenire .

FASE VASCOLARE
Non appena un vaso sanguigno viene reciso o si rompe, per lo stimolo rappresentato dal trauma vascolare, la sua
parete si contrae riducendo così immediatamente il flusso e la fuoriuscita del sangue. La contrazione deriva sia da
riflessi nervosi, spasmo miogeno locale, sia da fattori locali chiamati endoteline, prodotti dallo stesso endotelio.

FASE PIASTRINICA
Le piastrine aderiscono al collagene della parete vasale danneggiata (che viene esposto in seguito alla rottura del vaso)
e formano aggregati chiamati tappi emostatici primari.
L’adesione piastrinica richiede la partecipazione di una proteina denominata fattore di Von Willebrand, secreta
principalmente dall’endotelio, che permette alle piastrine di aderire ad esso. Le piastrine, una volta avvenuta
l’adesione alla parete vasale, si attivano, espellendo ADP (potente fattore di stimolazione per l'aggregazione
piastrinica) e trombossano A2 (con l'effetto di richiamare altre piastrine).
L’attivazione piastrinica si accompagna a modificazioni morfologiche-strutturali e biochimiche, attraverso le quali le
piastrine perdono la loro forma: da forma discoide assumono una forma sferica con superficie spinosa dovuta alla
protrusione di pseudopodi; gli pseudopodi contengono filamenti contrattili di actina e di miosina che vengono attivati
dalla liberazione intracellulare di ioni calcio. Gli stessi ioni calcio attivano la fosfolipasi C, che agisce sui fosfolipidi di
membrana liberando acido arachidonico (necessario per la sintesi di trombossano) e il fattore attivante le piastrine
(PAF).
Vediamo ora, più nello specifico, cos’è il fattore di fattore di Von Willebrand. Si tratta di una glicoproteina plasmatica
che si trova normalmente a ridosso delle cellule endoteliali, pronta a intervenire quando si verifica una lesione
endoteliale; la sua funzione principale è infatti quella di fare da ponte tra la parete endoteliale e le piastrine in caso di
danno vascolare. L’adesione alle piastrine avviene attraverso la glicoproteina Ib e la glicoproteina IIb-IIIa; l’ancoraggio
sulle strutture endoteliali è garantito invece da dei siti di legame per il collagene sottoendoteliale.
Il fattore di Von Willebrand è sintetizzato dalle cellule endoteliali e dai megacariociti (si ritrova infatti anche negli α
granuli delle piastrine). Piccole quantità di questo fattore si trovano già depositate fisiologicamente nella matrice
sottoendoteliale (è secreto dalle cellule endoteliali).

FASE PLASMATICA
Se la lesione della parete in un vaso è piccola, il tappo piastrinico da solo è in grado di arrestare completamente la
perdita di sangue, ma nel caso di una grossa apertura, per arrestare l’emorragia è necessario che si formi un coagulo
sanguigno che stabilizzi il tappo piastrinico.
La fase plasmatica è finalizzata alla trasformazione del fibrinogeno (una proteina solubile presente in grandi quantità
nel circolo sanguigno) in un coagulo di fibrina, una trama densa di natura proteica che occlude completamente il sito
di rottura del vaso. Nel sangue la fibrina si trova normalmente sotto forma di fibrinogeno, che non può dar luogo ad
un aggregato. Per far sì che il fibrinogeno venga attivato esistono due vie, una intrinseca ed una estrinseca, che
differiscono tra di loro principalmente per l'agente iniziale che le attiva e il numero di fattori coinvolti nella cascata. Le
due vie si congiungono, originando la via comune, che ha inizio con l'attivazione del fattore X.
- La via intrinseca è più lenta, perché comprende, oltre i fattori della via estrinseca, anche tutti fattori
plasmatici. Questa via è innescata dall'attivazione del fattore XII (o fattore di Hageman) che si verifica quando
il sangue entra a contatto con la matrice extracellulare, in particolare con le macromolecole di collagene. Il
fattore XII da il via all’attivazione sequenziale del fattore XI, del fattore IX e infine del fattore X. Il fattore IX
può essere attivato anche dalla via estrinseca (vedi dopo).
- La via estrinseca è più rapida per il minor numero di fattori che vi prendono parte. Essa viene attivata quando
una lesione di un vaso sanguigno produce la liberazione, dalle cellule danneggiate, di un complesso proteico
detta fattore tissutale (o fattore III o tromboplastina, formato da una una parte proteica e da una parte
fosfolipidica). Quest’ultimo si lega al fattore VII e, in presenza di ioni calcio, attiva il fattore X. Il fattore VII può
attivare anche il fattore VIII, il quale è in grado di attivare il fattore IX della via intrinseca; quindi la via
intrinseca che può funzionare anche in assenza del fattore XII.
La via comune comincia con la formazione di un complesso, formato dal fattore X attivato e dal fattore V, che, in
presenza di ioni calcio, attiva la protrombina, operando su di essa un taglio proteolitico. La trombina neoformata
esegue un taglio simile sul fibrinogeno, trasformandolo in fibrina.
Il fibrinogeno è una glicoproteina del plasma sintetizzata dal fegato e dal tessuto endoteliale, presente nel sangue
sotto forma di molecole dimeriche. La molecola del fibrinogeno è composta a sua volta da tre catene più semplici di
aminoacidi, indicate rispettivamente come α, β e γ. La trombina agisce sul fibrinogeno staccando due frammenti a e b
( chiamati anche fibrinopeptidi) dalla catena α e dalla catena β; cioè che rimane dal distacco di questi due frammenti
costituisce un monomero di fibrina. I monomeri di fibrina si uniscono tra loro formando vari dimeri, che sono
stabilizzati dal fattore XIII e da ioni calcio.

FASE DELLA FIBRINOLISI


Terminato il processo di emostasi, si attivano alcuni meccanismi di regolazione necessari a ripristinare la situazione
precedente alla lesione vascolare e ad impedire la formazione di trombi da parte dei fattori della coagulazione attivati.
Questi effettori sono noti come attivatori antitrombotici e ne esistono di essenzialmente di tre tipi:

- Fibrinolitici: agiscono come trombolitici trasformando il plasminogeno in plasmina, una proteina plasmatica
in grado di degradare la fibrina sciogliendo quindi i trombi. Tra i trombolitici includiamo le seguenti sostanze
(endogene ed esogene).
• ATTIVATORE TISSUTALE DEL PLASMINOGENO (prodotto dalle cellule endoteliali). Infusioni di
attivatore del plasminogeno sono utili nella lisi dei trombi nel corso di infarto miocardico acuto.
• UROCHINASI. Si tratta di unenzima ad azione diretta nei confronti del plasminogeno e prodotto
fisiologicamente dal rene.
• STREPTOCHINASI. E’ una proteina prodotta da alcuni ceppi di Streptococcus; si lega al plasminogeno
innescando un'attività autocatalitica con formazione di plasmina.
Un prodotto di degradazione della fibrina misurato comunemente nei laboratori clinici è il D-dimero. Consiste
di due frammenti D, appartenenti a catene γ differenti unite da legami crociati. Anticorpi monoclonali diretti
contro questo prodotto sono utilizzati per monitorare il processo fibrinolitico in vivo. La concentrazione del D-
dimero nel sangue è utile nella diagnosi di trombosi.
L’acido aminocaproico è un potente inibitore della fibrinolisi ed è capace di far regredire condizioni
patologiche associate a un eccesso di fibrinolisi. Esso si lega al plasminogeno e alla plasmina, bloccando così il
legame della plasmina al suo bersaglio, la fibrina.

- Antiaggreganti: agiscono ostacolando l’aggregazione piastrinica. Comprendono l’OSSIDO NITRICO, che


inibisce l'aggregazione piastrinica agendo da vasodilatatore, e l’ASPIRINA, che inibisce la sintesi del
trombossano (un pro-aggregante).
Il bersaglio dell’aspirina è l'enzima cicloossigenasi; l’aspirina, in particolare, provoca l’acetilazione della
cicloossigenasi, rendendola non più funzionale. L’aspirina ha la sua massima efficacia come agente
antitrombotico a dosi notevolmente inferiori a quelle necessarie per altre azioni del farmaco.

- Anticoagulanti: agiscono inibendo l’azione della trombina (e quindi la scissione del fibrinogeno in fibrina).
Includono l’ANTITROMBINA III (chiamata anche cofattore eparinico I), il COFATTORE EPARINICO II e le
PROTEINE C ed S.
• L’antitrombina III non inibisce soltanto la trombina, ma anche altri fattori. E’ un α2
globulina, sintetizzata dal fegato, che inibisce i fattori della coagulazione appartenenti al
gruppo delle serin-proteasi, formando con essi complessi irreversibili. I principali bersagli
dell’antitrombina III sono: la trombina, il fattore X, il fattore IX, il fattore XI, il fattore XII e il
fattore VII. L’antitrombina III di per sé agisce lentamente nel processo di attivazione di
questi fattori, ma la presenza di eparina ne aumenta la velocità. L’eparina è una molecola
prodotta dai basofili e dai mastociti. Il sito di legame dell’eparina per l’antitrombina III è un
pentasaccaride (costituito da 5 unità cariche negativamente) che forma un legame con
regioni ricche di aminoacidi carichi positivamente dell’antitrombina III.
• Circa 1/3 dell’eparina circolante viene legato dall’antitrombina III, mentre gli altri 2/3
catalizzano l’effetto antitrombotico del cofattore eparinico II, una glicoproteina prodotta
dal fegato. Questo agisce inibendo solo la trombina.
• La proteina C e la proteina S inibiscono gli altri due fattori della coagulazione che non
vengono inibiti dall’antitrombina III, ovvero il fattore V e il fattore VIII. L’attivazione di
queste due proteine richiede la presenza di trombina e di trombomodulina (una
glicoproteina della membrana delle cellule endoteliali). Quando la trombina si lega alla
trombomodulina subisce dei cambiamenti conformazionali che le permettono di attivare la
proteina C. In questo modo, la trombina perde la sua capacità di attivare il fibrinogeno e si
trasforma, da enzima procoagulante, in un enzima in grado di attivare un potente
anticoagulante.

Vediamo nel dettaglio alcuni anticoagulanti usati in clinica

ANTICOAGULANTI PARENTERALI - EPARINA


Come abbiamo già visto, l'eparina è un glicosaminoglicano con attività anticoagulante naturale
prodotta dai basofilociti e dai mastociti. L'eparina si lega naturalmente a un fattore del sangue, l'antitrombina III, un
enzima inibitore che a seguito del legame con l'eparina stessa cambia conformazione esponendo il suo sito attivo.
L'AT-III attivata a sua volta inattiva la trombina, il fattore X, il fattore IX, il fattore XI, il fattore XII e il fattore VII.
L’uso clinico dell’eparina è molto vasto.
- L’eparina viene utilizzata come terapia iniziale delle trombosi venose o dell’embolia polmonare grazie alla sua
rapidità d’azione. Si utilizza soprattutto eparina a basso peso molecolare, perchè si è visto che le molecole di
eparina non frazionata favoriscono l’insorgenza di trombocitopenia indotta da eparina (vedi dopo).
- L’eparina è impiegata per il controllo iniziale di pazienti con angina instabile o infarto miocardico acuto,
durante e dopo angioplastica coronarica o posizionamento di stent.
- L’eparina è utilizzata per trattare i pazienti con coagulazione intravasale disseminata.
Al contrario del warfarin, l’eparina non attraversa la placenta e non è associata a malformazioni fetali; quindi
rappresenta il farmaco anticoagulante di prima scelta durante la gravidanza. Se possibile, il farmaco dovrebbe essere
sospeso 24 ore prima del parto per minimizzare il rischio di emorragia post-partum.
L’eparina non è assorbita dalla mucosa GI e deve essere somministrata per infusione venosa continua o iniezione
sottocutanea. Con la somministrazione endovenosa l’inizio dell’azione è immediato; quando si usa la via sottocutanea
l’inizio dell’azione è ritardato di 1-2 ore.
L’emivita dipende dalla dose somministrata (per esempio 1 ora somministrando 100 U/Kg). Sembra che l’eparina sia
eliminata e degradata ad opera del sistema reticoloendoteliale; una piccola quantità di eparina non degradata
compare nelle urine.
Il principale effetto indesiderato dell’eparina è rappresentato dalle manifestazioni emorragiche. Emorragie importanti
si riscontrano in una percentuale variabile dall’1 al 5% dei pazienti trattati con eparina endovena per tromboembolia
venosa, mentre l’incidenza è leggermente minore in quelli trattati con eparine a basso peso molecolare per la stessa
indicazione. Spesso è presente una causa di base per le emorragie, come un recente intervento chirurgico, un trauma,
un’ulcera peptica o una disfunzione piastrinica. Lievi emorragie dovute all’eparina generalmente possono essere
controllate senza la somministrazioen di un antagonista. Se si verifica un’emorragia potenzialmente letale, l’effetto
dell’eparina può essere annullato velocemente da una lenta infusione endovenosa di protamina solfato, una miscela
di polipeptidi basici che si legano strattamente all’eparina neutralizzandone l’effetto anticoagulante.
Un altro effetto collaterale, in parte già esaminato, è la trombocitopenia indotta da eparina, che si verifica in circa lo
0,5% dei pazienti da 5 a 10 giorni dopo l’inizio della terapia con eparina standard (non frazionata). La tromboembolia è
l’evento più comune, ma si verificano anche trombosi arteriose, infarto del miocardio e ictus. La causa di tutte queste
reazioni sembra essere lo sviluppo di anticorpi IgG; questi anticorpi non sono diretti contro l’eparina, bensì contro il
fattore piastrinico 4 (PF4), una proteina rilasciata dalle piastrine la quale, in seguito al legame con l’eparina, subisce
dei cambiamenti della sua struttura tali da non farla riconoscere come una proteina “propria” da parte del sistema
immunitario che, pertanto, cerca di eliminarla. La trombocitopenia deriva dal legame dei complessi PF4-eparina-
anticorpo a recettori specifici sulla superficie della membrana piastrinica. Questo provoca attivazione piastrinica e
ulteriore rilascio di PF4, una sorta di circuito a feedback positivo. Il risultato finale è la formazione di microaggregati
piastrinici, con successiva rimozione splenica (d’onde la piastrinopenia) e frequenti trombosi.
L’eparina deve essere sospesa immediatamente se si verifica una trombocitopenia 5 o più giorni dopo l’inizio della
terapia con eparina, indipendentemente dalla dose o dalla via di somministrazione. L’esordio della trombocitopenia
può essere più precoce in pazienti già esposti all’eparina nei 3 o 4 mesi precedenti e con anticorpi circolanti residui.
Poichè le complicanze trombotiche possono intervenire anche dopo la cessazione della terapia con eparina, è
opportuno somministrare un anticoagulante diverso, come il lepirudin, l’argatroban o il danaparoid. Il warfarin
dovrebbe essere evitato fintanto che la trombocitopenia non sia risolta e il paziente sia stato “scoagulato” con un
altro agente farmacologico.

ANTICOAGULANTI ORALI – WARFARIN (COUMADIN)


Il warfarin è un farmaco anticoagulante cumarinico che deve il suo meccanismo d'azione alla capacità di antagonizzare
le funzioni della vitamina K. Vari fattori della coagulazione (la protrombina ed i fattori VII, IX e X) per poter divenire
attivi devono subire delle modificazioni post-traduzionali che consistono nella carbossilazione di alcuni residui di acido
glutammico, al fine di generare l'acido γ-carbossiglutammico. Durante la reazione di carbossilazione la vitamina K, che
fissa e poi cede la molecola di CO2, viene trasformata in vitamina K epossido che viene poi riconvertita nella forma
precedente tramite una specificariduttasi. Questo enzima è il bersaglio dell'azione del warfarin, il quale ne determina
l'inibizione.
Affinché compaiano gli effetti anticoagulanti del farmaco, è necessario che il pool della vitamina K venga in buona
parte trasformato in epossido. Solo allora, infatti, i fattori della coagulazione prodotti non verranno resi attivi e non
saranno in grado di esplicare la propria azione. Inoltre alcuni fattori della coagulazione hanno un'emivita di alcuni
giorni: si dovrà attendere che vengano naturalmente consumati o degradati per raggiungere un'azione farmacologica
completa. È per tali ragioni che gli effetti del farmaco iniziano a comparire dopo 8-12 ore dall'assunzione e
raggiungono il massimo effetto dopo 48-72 ore.
Il warfarin è utilizzato per prevenire la progressione o la ricaduta di trombosi venose acute profonde o embolia
polmonare dopo un’iniziale terapia con eparina. Essi sono anche efficaci nel prevenire trombo-embolie in pazienti
sottoposti a interventi ortopedici e in pazienti con infarto miocardico acuto, protesi valvolari cardiache o fibrillazione
atriale cronica.
Il warfarin viene assunto solitamente per via orale ad ha una biodisponibilità pressoché completa; si lega quasi
completamente alle proteine plasmatiche (99%). Il farmaco può passare la barriera ematoplacentare ma non si ritrova
nel latte.
Il warfarin è una miscela racemica di due enantiomeri, entrambi dotati di attività anticoagulante; l’enantiomero R (+)
ha una debole attività, mentre l’enantiomero S (-) è molto più potente. L’S-warfarin è trasformato in metaboliti inattivi
per azione dell’enzima P450 2C9, mentre l’R-warfarin è metabolizzato dai citocromi P450 1A2, 2C19 e 3A4. I metaboliti
inattivi del warfarin vengono escreti nell’urina e nelle feci. L’emivita oscilla tra 25 e 60 ore, con una media di 40 ore; la
durata d’azione del warfarin è di 2-5 giorni.
L’elenco dei farmaci o delle situazioni che possono influire sull’azione del warfarin è molto ampio.
Alcuni fattori che più comunemente causano una riduzione dell’effetto degli anticoagulanti orali sono un ridotto
1
assorbimento del farmaco provocato dal suo legame con la colestiramina , un aumentato volume di distribuzione e
una breve emivita secondaria a ipoproteinemia (come nella sindrome nefrosica), un’aumentata clearance metabolica
del farmaco secondaria a induzione di enzimi epatici, da parte di barbiturici, carbamazepina, l’ingestione di notevoli
quantità di cibi o integratori di vitamina K e aumentati livelli dei fattori di coagulazione durante la gravidanza. In
2
ciascuno di questi casi il tempo di protrombina può essere accorciato (rischio trombotico).
Alcune interazioni farmacologiche che aumentano invece il rischio di emorragia nei pazienti che assumono
anticoagulanti orali comprendono un ridotto metabolismo dovuto all’inibizione del citocromo P450 2C9 da parte di
amiodarone, antifungini azolici, cotrimoxazolo, fluoxetina, isoniazide, nonchè lo spiazzamento dal legame con le
proteine plasmatiche ad opera dei diuretici dell’ansa e del valproato. Un deficit di vitamina K, che ugualmente
aumenta il rischio emorragico, può derivare da un inadeguato apporto dietetico (per esempio pazienti nel periodo
post-operatorio o sottoposti ad alimentazione parenterale), specialmente quando questo si associa alla riduzione della
flora batterica intestinale in seguito alla somministrazione di agenti antimicrobici (i batteri intestinali sintetizzano
vitamina K e quindi sono una fonte importante della vitamina). Di conseguenza, gli antibiotici possono provocare un
allungamento del tempo di protrombina in pazienti in terapia con warfarin. Basse concentrazioni di fattori della
coagulazione possono essere dovute a disfunzione epatica, insufficienza cardiaca o stati ipermetabolici come
l’ipertiroidismo.

1
La colestiramina è una resina che lega gli acidi biliari nell'intestino formando un complesso insolubile
escreto via feci. È utilizzata come farmaco antiipercolesterolemico, perché evitando il riassorbimento
enteroepatico degli acidi biliari permette la neosintesi degli stessi da parte degli epatociti.
2
Un'analisi del sangue in grado di quantificare il tempo necessario alla formazione di un coagulo di fibrina.
L’effetto indesiderato principale degli anticoagulanti orali è rappresentato dalle manifestazioni emorragiche. Il rischio
di emorragie aumenta con l’intensità e la durata della terapia anticoagulante, l’uso di altri farmaci che inteferiscono
con l’emostasi e la presenza di potenziali fonti anatomiche di emorragia. Durante la terapia con warfarin è opportuno
tenere sotto controllo l’INR. La sigla “INR” sta per “International Normalized Ratio” ed esprime un rapporto tra il
tempo di protrombina (PT) di un soggetto in terapia ed un tempo di protrombina di controllo. Per fare un esempio,
una persona con INR pari a 2 ha un tempo di coagulazione approssimativamente doppio rispetto alla norma. Valori
maggiori (e al contrario valori decrescenti di PT) indicano che il sangue è sempre meno coagulato. L’incidenza degli
episodi di emorragia importante è generalmente basso (meno del 5%) in pazienti in cui l’INR venga mantenuto tra 2 e
3. Se l’INR è maggiore di 5 può essere somministrata vitamina K per via orale; la vitamina K causa generalmente una
diminuzione sostanziale dell’INR entro 24 o 48 ore senza rendere il paziente resistente ad un’ulteriore terapia con
warfarin. Nel caso vi sia un’immediata necessità emostatica a causa di un’emorragia abbondante o di un
sovradosaggio importante di warfarin (INR maggiore di 20), adeguate concentrazioni di fattori della coagulazione
possono essere rispristinate attraverso la trasfusione di plasma, integrato con vitamina K attraverso un’infusione
lenta.
Un altro effetto collaterale è la tossicità fetale: la somministrazione di warfarin durante la gravidanza causa difetti
congeniti e aborto. Per questo motivo gli anticoagulanti orali non sono usati in gravidanza; in questa situazione di può
usare senza rischio l’eparina.
La sindrome delle dita viola (una colorazione bluastra, reversibile, delle superfici plantari e dei lati delle dita dei piedi,
che si schiarische con l’elevazione delle gambe) può manifestarsi da 3 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia con
warfarin). Sono stati indiziati come causa emboli di colesterolo liberati da placche ateromatose.
Reazioni poco frequenti al warfarin comprendono alopecia, orticaria, dermatite, febbre, nausea, diarrea e anoressia.
FARMACOLOGIA DELLA TIROIDE

La tiroide, situata subito al di sotto della laringe, bilateralmente e anteriormente alla trachea, è una delle ghiandole
più grosse di tutto l’organismo. Essa secerne due importanti ormoni, la tiroxina e la triiodotironina, indicati anche
come T4 e T3, aventi un profondo effetto di stimolazione sul metabolismo corporeo. La secrezione tiroidea è
controllata soprattutto dall’ormone TSH secreto dall’ipofisi anteriore.
La tiroide secerne alche la calcitonina, ormone coinvolto nel metabolismo del calcio (ipocalcemizzante).
L’unità funzionale elementare della ghiandola tiroide è il follicolo tiroideo, piccola cavità rotondeggiante delimitata da
uno strato di cellule epiteliali responsabili della sintesi dell’ormone, che viene poi raccolto nel lume follicolare. Il lume
follicolare contiene una sostanza amorfa detta colloide, da cui può essere riassorbito l’ormone e riversato nel sangue.
In prossimità dei follicoli si trovano le cellule C parafollicolari, responsabili della secrezione di calcitonina.

Le malattie della tiroide comprendono principalmente il gozzo e il cancro della tiroide.


Il gozzo è un aumento di volume della ghiandola, apprezzabile alla palpazione. Il gozzo diffuso interessa globalmente
la ghiandola; il gozzo circoscritto ne interessa solamente una o più parti (gozzi uninodulari o plurinodulari). Sia i gozzi
diffusi che i gozzi circoscritti possono essere divisi in tre grandi categorie:
- gozzi semplici (gozzi eutiroidei): che decorrono con uno stato metabolico normale;
- gozzi con ipotiroidismo: che decorrono con insufficienza funzionale;
- gozzi con ipertiroidismo: che decorrono con un anormale esaltamento delle funzioni dell’organismo.

GOZZI SEMPLICI
La presenza di gozzo non significa necessariamente incapacità di secernere adeguati quantitativi di ormoni tiroidei.
Nonostante sia vistosamente allargata, questa ghiandola può infatti avere un'attività normale.
Nei pazienti affetti dal gozzo semplice la tiroide produce ormoni in minor quantità per varie cause; l'ipofisi aumenta
allora la produzione di TSH che, stimolando la tiroide, la "obbliga" a produrre i suoi ormoni in quantità normale,
causandone contestualmente un aumento di volume talvolta anche cospiquo (ipertrofia).
Si tratta quindi di una sorta di meccanismo di compenso che può essere tollerato solo sino a quando l'aumento
dimensionale della tiroide non inizia a causare sintomi fastiosi. Tra le cause di gozzo semplice abbiamo:
- carenza alimentare di iodio; di solito tale carenza di iodio colpisce delle regioni specifiche, in Italia le aree più
colpite sono alcune zone del Friuli, del Bergamasco e della Sardegna; poiché nella sintesi degli ormoni tiroidei
durante la fase di iodazione è indispensabile la presenza dello iodio, se si è in una condizione di carenza di
iodio la ghiandola sopperisce a ciò aumentando il suo volume; ecco che nel gozzo semplice diffuso la
ghiandola è uniformemente aumentata di volume e presenta consistenza parenchimatosa per aumento del
numero di follicoli e del connettivo interfollicolare;
- tiroidite; una forma particolare di gozzo semplice è quello della tiroidite acuta in cui si ha un aumento
uniforme di volume della ghiandola, alla palpazione la ghiandola è spiccatamente dolente, ci può essere
edema ed aumento della temperatura della cute sovrastante;
- difetti genetici; la Sindrome di Pendred, malattia genetica autosomica recessiva che si manifesta prima
dell’adolescenza con la sordità, è dovuta ad un difettoso trasporto dello iodio; a lungo andare questa
anomalia determina la comparsa di un gozzo;
- carcinoma tiroideo; anche il tumore alla tiroide in fase iniziale può assumere i caratteri di un gozzo semplice.

GOZZI CON IPOTIROIDISMO


Le cause possono essere diverse.
- Cause idiopatiche (gozzo colloide idiopatico): il gozzo si presenta di solito come conseguenza di una tiroidite
di Hashimoto, una malattia autoimmune in cui si producono autoanticorpi antitiroide (contro la
tireoglobulina). Il gozzo è di consistenza dura. Non si conosce la vera causa dell’ingrandimento della tiroide
nei soggetti affetti da tiroidite: è stato ipotizzato che l’infiammazione possa causare un lieve ipotiroidismo,
che porta successivamente ad un aumento della secrezione di TSH e ad un progressivo accrescimento delle
parti della ghiandola non colpite dal processo infiammatorio. Ciò potrebbe spiegare il fatto che in queste
forme di gozzo la tiroide ha di solito un aspetto nodulare, con alcune parti sviluppate oltre la norma ed altre
in via di distruzione a causa della tiroidite.
- Carenza di iodio (gozzo colloide endemico). La carenza di iodio compromette la produzione sia di tiroxina che
di triiodotironina, sebbene non influenzi la sintesi della tireoglobulina. Pertanto, non essendovi più ormone
per inibire la produzione di TSH nell’ipofisi anteriore questa inizia a secernere forti quantità di TSH. Questo, a
sua volta, provoca un’eccessiva secrezione nei follicoli di tireoglobulina (colloide) da parte delle cellule
tiroidee, sicchè la ghiandola si ingrossa sempre di più. Purtroppo, però, per la carenza di iodio, non si ha una
corrispondente produzione di ormoni tiroidei e continua perciò ad essere secreto TSH da parte dell’ipofisi. I
follicoli si ingrandiscono quindi in modo esagerato e tutta la ghiandola può arrivare ad essere più grande del
normale di 10-20 volte.
- Malattie genetiche. Tra le alterazioni più frequenti troviamo: deficiente meccanismo di captazione dello
iodio; deficienza del sistema della perossidasi (enzima che ossida lo iodio).
- Dieta. Alcuni alimenti contengono sostanze gozzigene, che hanno un’attività antitiroidea e che provocano,
perciò, anch’esse un ingrandimento della ghiandola da iperstimolazione da TSH. Sostanze gozzigene di questo
tipo si trovano in alcune varietà di rape e di cavoli.
- Carcinoma della tiroide. Il gozzo è dato dal tumore in accrescimento; ha una consistenza molto dura e tende
ad invadere le strutture vicine. In questo caso si registrano alti valori di TSH.
L’ipotiroidismo, sia che dipenda da un gozzo colloide idiopatico, da un gozzo colloide endemico, da rimozione
chirurgica della ghiandola o da qualsiasi altro motivo, provoca sempre gli stessi effetti sulle funzioni dell’organismo.
Questi comprendono facile affaticabilità ed estrema sonnolenza, con periodo di sonno di 14-16 ore al giorno, estremo
torpore muscolare, diminuzione della frequenza cardiaca, del volume sanguigno, stipsi e torpore mentale. Si ha inoltre
una deficienza di molte funzioni trofiche dell’organismo, che si manifesta con una più lenta crescita dei capelli,
desquamazione della cute, trasformazione della voce che si fa rauca e gracidante e, in casi gravi, un aspetto
edematoso diffuso in tutto il corpo, detto mixedema. Il mixedema, che da una facies caratteristica, con turgore
sottopalpebrale e gonfiore del volto, dipende da una raccolta, negli spazi interstiziali, di quantità notevoli di proteine
insieme con acido ialuronico, che formano un eccesso di gel tissutale. Questo gel è relativamente immobile, per cui
alla compressione l’edema non lascia l’impronta caratteristica. L’estrema espressione dell’ipotiroidismo di lunga
durata è il coma mixedomatoso.
Le prove che verranno descritte per la diagnosi di ipertiroidismo danno per l’ipotiroidismo risultati opposti (la tiroxina
libera nel sangue è bassa; il metabilismo basale è ridotto; la secrezione di TSH da parte dell’adenoipofisi dopo
somministrazione di una dose test di TRH, di solito è fortemente aumentata, tranne in quei casi di ipotiroidismo da
insufficiente risposta dell’ipofisi al TRH).

GOZZI CON IPERTIROIDISMO


Con il termina “tireotossicosi” si intende qualsiasi condizione causata da livelli elevati di ormoni tiroidei liberi
circolanti, mentre il termine “ipertiroidismo” è limitato alle condizioni in cui gli ormoni tiroidei sono prodotti e
rilasciati in quantità eccessiva in seguito a iperfunzione tiroidea.
Due sono i tipi di gozzo con ipertiroidismo.
- Il gozzo del morbo di Basedow (o malattia di Malattia di Graves-Flaiani). Il gozzo in questione ha una
consistenza parenchimatosa, la superficie è liscia, non è dimostrabile aderenza ai tessuti circostanti. La cute
sovrastante presenta con facilità un arrossamento distrettualeche disegna la ghiandola (segno di Marañon).
La grandezza della tiroide aumenta sino a due-tre volte rispetto alla media normale, con forte aumento del
numero di cellule dell’epitelio follicolare (iperplasia). Tutte queste modificazioni della tiroide somigliano a
quelle conseguenti ad una eccessiva secrezione adenoipofisaria di TSH. Tuttavia, nel sangue di quasi tutti i
pazienti, la concentrazione d TSH, anziché aumentare, diminuisce al di sotto del livello normale. Nel loro
sangue, invece, si trovano quasi sempre sostanze ad azione simile a quella del TSH. Si tratta di
immunoglobuline con funzione di anticorpi, che si legano agli stessi recettori di membrana ai quali si lega il
TSH. Queste sostanze inducono un continuo stato di attivazione del sistema AMP-ciclico delle cellule con
conseguente ipertiroidismo. Questi anticorpi vengono definiti “anticorpi stimolanti la tiroide” (TSI). A sua
volta, l’eccessiva produzione di ormone tiroideo da essi causata sopprime la formazione adenoipofisaria di
TSH. Questi anticorpi si originano quasi certamente a seguito di un processo di autoimmunizzazione
sviluppatosi contro lo stesso tessuto ghiandolare tiroideo. E’ presumibile che, in un dato momento della
storia biologica dell’individuo, dalle cellule tiroidee si sia liberato per varie cause del materiale avente
proprietà di antigene e capace, quindi, di dare origine alla formazione di anticorpi diretti contro le stesse
cellule ghiandolari tiroidee.
- L’adenoma tossico di Plummer. Una condizione di esaltata attività tiroidea, sebbene raramente, può anche
dipendere da un adenoma circoscritto (un tumore) che può insorgere a carico del tessuto e secernere forti
quantità di ormone tiroideo. Un interessante effetto dell’adenoma sta nel fatto che, fintanto esso continua a
secernere grandi quantità di ormone, l’attività del resto della ghiandola, non interessata dal processo
tumorale, viene quasi totalmente bloccata, perché l’ormone tiroideo secreto dall’edenoma inibisce la
produzione di TSH da parte dell’adenoipofisi.
I sintomi dell’ipertiroidismo sono l’ipereccitabilità nervosa e l’instabilità psichica (alternanza di periodi di eccitamente
e periodi di depressione), ipereccitabilità neuro-muscolare, diminuzione del peso corporeo, cute calda e umida,
tachipnea, tachicardia. Se l’ipertiroidismo decorre con gozzo e esoftalmo (protrusione dei bulbi oculari per edema dei
muscoli estrinseci dell’occhio e accumulo di adipe nello spazio retro-bulbare) la diagnosi non potrà che essere morbo
di Basedow. Se invece l’ipertiroidismo decorre senza esoftalmo e con prevalenza della sintomatologia cardiovascolare
(tachicardia, crisi di fibrillazione atriale, ipertensione arteriosa, sofferenza miocardica) potremo pensare ad un
adenoma tossico di Plummer; in tal caso il gozzo nodulare può non essere apprezzato all’esame clinico ma solo
all’esame scintigrafico.
Nella maggior parte dei casi di ipertiroidismo la prova diagnostica più accurata è la misurazione diretta di tiroxina
libera nel plasma mediante un adeguato metodo radioimmunologico. Altre prove diagnostiche frequentemente usate
sono la determinazione del metabolismo basale (che risulta aumentanto del 30-60%), il dosaggio del TSH (che nella
maggior parte dei casi è fortemente inibita) il dosaggio degli anticorpi stimolanti la tiroide.

USI TERAPEUTICI DEGLI ORMONI TIROIDEI


Le principali indicazioni all’uso degli ormoni tiroidei sono la terapia sostitutiva nei pazienti con ipotiroidimo, la terapia
di soppressione del TSH nei pazienti con cancro della tiroide e, occasionalmente, in quelli con gozzo non tossico.
Le preparazioni sintetiche utilizzate sono sali sodici degli isomeri naturali degli ormoni tiroidei. La levotiroxina sodica
(L-T4, Eutirox), per esempio, è disponibile in compresse nonchè come polvere liofilizzata per iniezione. La liotironina
sodica (L-T3) è disponibile in compresse e in forma iniettabile. Una miscela di L-T4 e L-T3 è commercializzata con il
nome di liotrix.
La L-T4 è preferita per la terapia sostitutiva grazie alla sua notevole potenza e alla prolungata durata d’azione. Il suo
assorbimento, a livello dell’intestino tenue, è variabile e incompleto (dal 50 all’80% in base alla dose, leggermente di
più se il farmaco viene assunto a stomaco vuoto). Durante la somministrazione di farmaci induttori dei citocromi
epatici, come la fenitoina e la carbamazepina, può verificarsi un incremento dell’escrezione biliare di L-T4, che rende
necessario un aumento della dose. Occasionalmente può essere usata la L-T3, per esempio quando è necessaria una
più rapida insorgenza d’azione, come nel caso del coma mixedomatoso, o quando si desidera una minore durata
d’azione, come nella preparazione di una paziente alla terapia con iodio radioattivo per il trattamento di un cancro
tiroideo. Questo farmaco è meno adeguato per la terapia a lungo termine a causa dei costi più elevati, della necessità
di somministrazioni più frequenti e degli innalzamenti transitori della T3 sierica al di sopra dei livelli normali.
Dal momento che in gravidanza gli estrogeni inducono un aumento della TBG (Thyroxine-Binding Globulin) (e vi è
anche un passaggio transplacentare di L-T4) alle donne gravide affette da ipotiroidismo è spesso necessario
somministrare una dose maggior di L-T4. Poichè anche un lieve ipotiroidismo può essere associato ad una
compromissione dello sviluppo psicomotorio del bambino, tutte le donne con TSH elevato vanno trattate durante la
gravidanza.
La somministrazione di L-T4 per sopprimere l’azione stimolante del TSH sulla crescita dei carcinomi tiroidei è il
caposaldo della terapia dopo l’asportazione chirurgica e l’ablazione con iodio radioattivo. In caso di neoplasie con
prognosi meno positive, l’obiettivo è quello di ridurre la concentrazione di TSH fino a livelli talmente bassi da risultare
indosabili.

FARMACI ANTITIROIDEI E ALTRI INIBITORI TIROIDEI


Numerosi composti interferiscono direttamente o indirettamente con la sintesi, il rilascio o l’azione degli ormoni
tiroidei. Gli inibitori vengono classificati in quattro categorie: 1) i farmaci antitiroidei, che interferiscono direttamente
con la sintesi degli ormoni tiroidei; 2) gli inibitori ionici, che bloccano il meccanismo di trasporto dello ioduro; 3) lo
stesso iodio, a concentrazioni elevate, che diminuisce il rilascio degli ormoni tiroidei e può anche ridurne la sintesi; 4)
lo iodio radioattivo, che danneggia la ghiandola con le sue radiazioni ionizzanti.
- FARMACI ANTITIROIDEI. I farmaci antitiroidei che hanno maggiore utilità clinica sono i tioureileni, che
appartengono alla famiglia delle tionamidi. I farmaci antitiroidei inibiscono la formazione degli ormoni tiroidei
interferendo con l’incorporazione dello iodio nei residui tirosilici della tireoglobulina; inoltre, inibiscono
l’accoppiamento dei residui iodotirosilici per formare le iodotironine. L’inibizione della sintesi ormonale
determina, da ultimo, la deplezione delle riserve di tireoglobulina iodata man mano che gli ormoni vengono
rilasciati in circolo. Gli effetti clinici divengono evidenti solo quando l’ormone preformato si riduce al tal
punto che le concentrazioni degli ormoni tiroidei circolanti iniziano a declinare.
I farmaci antitiroidei utilizzati sono il propiltiouracile e il metimazolo. A causa della più breve emivita (75
minuti contro 4-6 ore), il propiltiouracile deve essere somministrato con maggiore frequenza del metimazolo
1
ed è il farmaco di elezione in caso di “tempesta tiroidea” . Sia i farmaci che i metaboliti vengono escreti con le
urine.

1
La tempesta tiroidea, o crisi tireotossica, è caratterizzata dall'insorgenza improvvisa di una sintomatologia
ipertiroidea più accentuata, con esacerbazione di alcuni sintomi e presenza di segni atipici. Vi sono compresi febbre,
astenia e deperimento muscolare marcati, irrequietezza estrema, confusione, psicosi o perfino coma ed epatomegalia.
Il paziente può presentarsi con collasso cardiocircolatorio e shock. La crisi tireotossica è il risultato di un ipertiroidismo
non trattato o trattato inadeguatamente e può essere precipitata da un'infezione, un trauma, un intervento
I farmaci antitiroidei vengono utilizzati nel trattamento dell’ipertiroidismo, per controllare il disturbo in
attesa di una remissione spontanea del morbo di Basedow, mentre si attendono gli effetti della terapia
radiante e durante la preparazione per un intervento chirurgico sulla tiroide. La risposta al trattamento va
monitorata attraverso i test di funzionalità tiroidea, ricordando che i valori del TSH possono rimanere inferiori
alla norma anche dopo che si è ripristinata una condizione di eutiroidismo. Una volta raggiunto
l’eutiroidismo, generalmente in 12 settimane, il farmaco antitiroideo può essere somministrato a dosi ridotte,
ma non deve essere sospeso a causa della possibilità che si verifichi una ricaduta dello stato di ipertiroidismo.
Un trattamento eccessivo e prolungato con farmaci antitiroidei può indurre ipotiroidismo, spesso
preannunciato da un aumento di volume della tiroide.
Sebbene sia accertato che la malattia di Graves può andare incontro a remissione, ciò avviene in meno del
50% dei casi. Pertanto, molti endocrinologi preferiscono ricorrere all’ablazione con iodio radioattivo per la
terapia definitiva.
Le donne gravide con tireotossicosi rappresentano un sottogruppo particolare di pazienti. In queste donne lo
iodio radioattivo è chiaramente controindicato. Il propiltiouracile e il metimazolo attraversano la placenta
nella stessa misura ed entrambi i farmaci possono essere utilizzati in gravidanza. Il dosaggio del farmaco
antitiroideo deve essere ridotto al minimo per evitare un possibile ipotiroidismo fetale; l’obiettivo è di
mantenere i livelli di T4 libera nella metà superiore dell’intervallo di normalità. Nelle madri che allattano il
farmaco di scelta è il propiltiouracile, in quanto solo piccole quantità si rinvengono nel latte materno.
Il più grave effetto avverso dei farmaci antitiroidei è l’agranulocitosi, che si osserva nello 0,2% dei pazienti.
Generalmente si manifesta durante le prime settimane di terapia, ma può comparire anche più tardi. La
reazione è reversibile in seguito alla sospensione della terapia con il farmaco responsabile.
La reazione avversa più comune è una reazione orticarioide che spesso si risolve spontaneamente senza che
sia necessario sospendere la terapia e che può essere mitigata somministrando antistaminici o glicocorticoidi,
oppure sostituendo il farmaco. Altre manifestazioni meno frequenti sono rappresentate da parestesie,
cefalea, nausea, perdita di capelli. Epatite e nefrite dovute al farmaco sono rare, sebbene non sia infrequente
il riscontro di alterazioni dei test di funzionalità epatica in seguito all’assunzioni di dosi elevate di
propiltiouracile.
- INIBITORI IONICI. Gli inibitori ionici interferiscono con la concentrazione dello ioduro da parte della tiroide. Si
tratta di anioni monovalenti di dimensioni simili a quelle dello ioduro. I principali solo il tiocianato e il
perclorato. Il tiocianato differisce dagli altri in quanto non viene concentrato dalla tiroide. Il perclorato,
quando somministrato a dosi elevate, ha causato gravi anemie aplastiche.
- IODURO. A elevate concentrazioni, lo ioduro inibisce la sua stessa captazione, così come le reazioni di
accoppiamento e il rilascio di ormoni tiroidei. La risposta allo ioduro nei pazienti con ipertiroidismo è spesso
eclatante. Col tempo, però, gli effetti benefici scompaiono anche se si prosegue la terapia. Pertanto, lo ioduro
è spesso utilizzato nel trattamento preoperatorio dell’ipertiroidismo in attesa dell’intervento chirurgico sulla
tiroide. Può essere inoltre somministrato, come misura profilattica, per proteggere la tiroide dallo iodio
radioattivo in seguito ad incidente nucleare. Alcuni individui presentano una marcata ipersensibilità allo
ioduro. L’angioedema è la manifestazione principale e l’edema della laringe può provocare asfissia.
- IODIO RADIOATTIVO. Lo iodio 131 ha un’emivita di 8 giorni ed emette sia raggi γ che particelle β. L’ablazione
della tiroide con iodio 131 è utilizzata nel trattamento dell’ipertiroidismo e come terapia del cancro tiroideo.
L’unica controindicazione assoluta all’impiego dello iodio 131 è la gravidanza, pochè dopo il primo trimestre
la tiroide fetale è in grado di concentrare l’isotopo e verrebbe pertanto danneggiata. Non vi è evidenza di un
aumento della mortalità per cancro o di un incremento dell’incidenza di leucemia nei pazienti trattati con
iodio radioattivo (anche se in uno studio è stato rilevato un aumento dell’incidenza di cancro colorettale).
Lo iodio 131 è da molti considerato la terapia di scelta per l’ipertiroidismo. Il decorso dell’ipertiroidismo in un
paziente che riceve una dose efficace di iodio 131 è caratterizzato da un miglioramento progressivo, che inizia
nell’arco di qualche settimana dopo il trattamento e continua successivamente per un periodo di 2-4 mesi.
Una terapia adiuvante con un antagonista β-adrenergico o un farmaco antitiroideo può essere istituita
nell’attesa che si rendano pienamente evidenti gli effetti dello iodio 131. Il farmaco antitiroideo deve essere
sospeso per alcuni giorni prima e dopo la somministrazione dello iodio 131 per evitare l’inibizione della
captazione dello iodio.
La terapia di ablazione per l’ipertiroidismo con iodio radioattivo ha costi relativamente bassi, non richiede il
ricovero ospedaliero ed è relativamente priva di effetti avversi. E’ tuttavia associata ad un elevata incidenza

chirurgico, un'embolia, un'acidosi diabetica o una tossiemia gravidica o da parto. La crisi tireotossica è un'emergenza
che mette in pericolo la vita e che richiede un trattamento immediato e specifico.
di ipotiroidismo permanente; pertanto tutti i pazienti devono essere messi al corrente di questa possibilità e
seguiti in maniera adeguata al fine di individuare prontamente i primi segni di ipotiroidismo.
Lo iodio 123 è invece principalmente utilizzato a scopi diagnostici nei test di captazione e nella scintigrafia
tiroidea.
FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI

FANS è l'acronimo dell'espressione farmaci antinfiammatori non steroidei e individua una classe
di farmaci dall'effetto anti-infiammatorio, analgesico ed antipiretico.
Tali farmaci agiscono sul metabolismo di alcuni eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani), molecole
coinvolte nel processo infiammatorio e prodotte a partire dall’acido arachidonico.
L’acido arachidonico è un componente dei fosfolipidi di membrana (fosfatidilinositolo, fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina) dove è presente in forma esterificata; viene rilasciato da questi ultimi attraverso l’azione di
fosfolipasi cellulari (fosfolipasi A), che possono essere attivate da stimoli meccanici, chimici e fisici o da altri mediatori.
Gli eicosanoidi sono sintetizzati (a partire dall’acido arachidonico liberato dalle fosfolipasi) da due classi di enzimi:
ciclossigenasi e lipossigenasi, entrambi appartenenti alla classe delle ossidoreduttasi. I FANS agiscono bloccando in
maniera più o meno reversibile l’attività delle ciclossigenasi.
Esistono due tipi di ciclossigenasi: COX-1 e COX-2. La COX-1 è espressa costitutivamente su molti tessuti, ed è
coinvolta sia nell’infiammazione, sia nel mantenimento dell’omeostasi (ad esempio bilancio idroelettrico nei reni);
la COX-2 è invece inducibile: la sua espressione nelle cellule immunitarie aumenta in seguito alla stimolazione da parte
di fattori di crescita, promotori tumorali, citochine, sostanze batteriche e trombina (sostanze che possono essere
presenti in caso di infiammazione).
Attraverso le ciclossigenasi si ottengono prostaglandine, prostacicline e trombossani.
- Le prostaglandine sono prodotte dai leucociti; determinano vasodilatazione e permeabilizzazione vascolare, e
sono mediatori della febbre e del dolore.
- Le prostacicline sono sintetizzate prevalentemente dalla COX-1 delle cellule endoteliali; causano
vasodilatazione ed hanno un’azione antitrombotica.
- I trombossani sono prodotti dalle piastrine; determinano vasocostrizione e favoriscono aggregazione
piastrinica (azione protrombotica); hanno effetti opposti a quelli delle prostacicline.

Esistono due categorie principali di FANS: gli inibitori non selettivi delle ciclossigenasi e gli inibitori selettivi delle COX-
2.

INIBITORI NON SELETTIVI DELLE CICLOSSIGENASI


Alcuni esempi comprendono:
- DERIVATI DELL’ACIDO SALICILICO: aspirina, sulfasalazina;
- DERIVATI DEL PARAMINOFENOLO: paracetamolo;
- DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO: indometacina e etodolac;
- DERIVATI DELL’ACIDO PROPRIONICO: ibuprofene, naprossene, ketoprofene;
- ACIDI ANTRANILICI: acido mefenamico, acido meclofenamico;
- DERIVATI DELL’ACIDO ENOLICO: piroxicam, tenoxicam;
- ALCANONI: nabumetone.

INIBITORI SELETTIVI DELLE COX-2


Gli inibitori selettivi della COX-2 sono in grado di legarsi preferibilmente con la COX-2, non inibendo la COX-1. Ciò
spiega l'effetto antiinfiammatorio senza la comparsa di notevoli effetti collaterali (soprattutto a livello gastrico). La
selettività d'azione di questi farmaci nei confronti della COX-2 però non è completa ma solo parziale. Difatti, in
presenza di entrambe le forme isoenzimatiche, questi farmaci si legano preferibilmente con la COX-2, ma una piccola
quota andrà ad inibire anche la COX-1. Per tale motivo vengono anche denominati farmaci antinfiammatori COX-2
preferenziali.
Alcuni esempi di inibitori selettivi delle COX-2 sono: Calecoxib, Valdecoxib (molti inibitori delle COX-2 immessi nel
mercato sono stati in seguito ritirati dal commercio perché sono risultati pro-trombotici).

USI TERAPEUTICI DEI FANS


Tutti i FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, sono antipiretici, analgesici e antinfiammatori, con l’eccezione del
paracetamolo, che è antipiretico e analgesico ma privo di attività antinfiammatoria.
Quando impiegati come analgesici, questi farmaci sono solitamente efficaci solo contro il dolore di bassa o moderata
intensità, come per esempio il mal di denti. Sebbene la loro massima efficacia sia generalmente assai inferiore a quella
degli oppioidi, i FANS non causano la depressione respiratoria e lo sviluppo di dipendenza fisica che si osservano con
gli oppiacei. I FANS non alterano la percezione delle modalità sensoriali, tranne che per il dolore. Il dolore cronico
post-operatorio o il dolore derivante da infiammazione è controllato particolarmente bene dai FANS, mentre il dolore
che origina dai visceri interni di solito non è alleviato. Un’eccezione sono i dolori mestruali.
Sembra logico scegliere un FANS con rapida azione per il trattamento della febbre associata ad una malattia lieve
1
nell’adulto. A causa dell’associazione con la sindrome di Reye , l’aspirina e altri salicilati sono controindicati nei
bambini e nei giovani con meno di 20 anni che presentano febbre associata a malattia virale. Il paracetamolo non è
stato implicato nella sindrome di Reye ed è il farmaco di scelta come antipiretico nei bambini e negli adolescenti.
I FANS trovano la loro principale applicazione clinica come antinfiammatori nel trattamento dei disturbi muscolo-
scheletrici, come l’artrite reumatoide o le osteoartriti. In generale, i FANS promuovono solo un sollievo sintomatico
dal dolore e dall’infiammazione associata alla malattia; essi non arrestano la progressione del danno patologico al
tessuto e non sono considerati farmaci anti-reumatici “che modificano la malattia”. Molti FANS sono stati approvati
2 3
per il trattamento della spondilite anchilosante e della gotta . L’uso dei FANS per le artropatie lievi, insieme a riposo e
attività fisica, è generalmente efficace.
I FANS possono essere utilizzati anche nei seguenti casi.
- MASTOCITOSI SISTEMICA. La mastocitosi sistemica è una condizione in cui vi è un eccesso di mastociti nel
midollo osseo, nel sistema reticoloendoteliale, nel sistema GI, nelle ossa e a livello cutaneo. Nei pazienti con
mastocitosi sistemica la prostaglandina D2, rilasciata dai mastociti in grande quantità, sembra essere il
principale mediatore di episodi gravi di vasodilatazione e ipotensione; questo effetto della prostaglandina D2
è resistente agli antistaminici. La somministrazione di aspirina o ketoprofene procura sollievo. Poichè,
tuttavia, questi farmaci provocare degranulazione dei mastociti, è opportuno utilizzare antagonisti per i
recettori istaminergici H1 e H2 prima di iniziare il trattamento con FANS.
- CHEMIOPREVENZIONE DEL CANCRO. Studi epidemiologici suggeriscono che l’uso frequente di aspirina sia
associato alla diminuzione, almeno del 50%, del rischio di cancro al colon e osservazioni simili sono state
compiute per altri tipi di neoplasie. I FANS sono stati utilizzati in pazienti con poliposi adenomatosa familiare
(PAF), un disturbo ereditario caratterizzato da polipi adenomatosi multipli al colon che si sviluppano durante
l’adolescenza e portano all’inevitabile insorgenza di cancro del colon della sesta decade.
- TOLLERABILITAì ALLA NIACINA. Elevate dosi di niacina (acido nicotinico) riducono efficacemente i livelli di
colesterolo sierico, riducono le LDL e innalzano i livelli di HDL. Tuttavia, la niacina è poco tollerata perchè
induce intense vampate di rossore. Questo “flushing” è mediato dal rilascio di prostaglandina D2 dalla cute,
che può essere inibito dal trattamento con aspirina.
- La maggior parte dei FANS è rapidamente e completamente assorbita dal tratto GI, con picchi di
concentrazione dopo 1-4 ore. La presenza di cibo tende a ritardare l’assorbimento senza modificare il picco di
concentrazione. La maggior parte dei FANS è legata alle proteine plasmatiche (dal 95 al 99%) e va incontro a
metabolismo epatico ed escrezione renale. In generale, i FANS non sono raccomandati in caso di malattie
epatiche e renali in fase avanzata.

EFFETTI AVVERSI DELLA TERAPIA CON FANS


- EFFETTI GASTROINTESTINALI. I sintomi più comuni associati a questi farmaci si manifestano a livello GI e
includono anoressia, nausea, dolore addominale e diarrea. Questi sintomi possono essere correlati
all’induzione di ulcere gastriche e intestinali, che si stima avvenga nel 15-30% degli utilizzatori regolari.
L’ulcerazione può variare da piccole e superficiali erosioni a perforazioni a tutto spessore della muscolaris
mucosae. Gli inibitori selettivi delle COX-2 hanno mostrato minore tendenza a indurre ulcere gastriche.
- EFFETTI CARDIOVASCOLARI. Data la loro emivita relativamente breve, gli inibitori non selettivi delle COX,
tranne l’aspirina, non sembrano apportare cardioprotezione. Si pensa che gli inibitori selettivi delle COX-2

1
La sindrome di Reye è una malattia pediatrica di grave intensità secondaria alla somministrazione di acido
acetilsalicilico. Si manifesta con nausea, vomito incontrollabile e sintomi neurologici come perdita della
memoria, disorientamento e torpore; inoltre è caratterizzata da disturbi epatici talmente gravi da portare a uno stato
di coma fino alla morte. Per molto tempo la causa della malattia è stata sconosciuta ma grazie a approfonditi studi
condotti negli anni settanta negli USA è stato possibile individuare un'associazione stretta tra la patologia e la
somministrazione di acido acetilsalicilico a bambini sotto i 12 anni affetti da varicella o sindromi simil-influenzali, per
un potenziamento da parte dell'acido dell'azione delle tossine virali.
2
La spondilite anchilosante è inserita nel gruppo delle Malattie Reumatiche Infiammatorie Croniche e Autoimmuni.
Nelle cartilagini articolari vi è una infiltrazione di macrofagi ed altre sostanze del sistema immunitario; queste sostanze
provocano l'infiammazione dell'articolazione che, se non curata, darà vita ad un tessuto "cicatriziale" (si cicatrizza e si
irrigidisce) formando dei "ponti ossei" tra le articolazioni che, quindi, non si possono più muovere liberamente.
3
La gotta è una malattia del metabolismo caratterizzata da cinque componenti, che possono presentarsi in
combinazione variabile: presenza di elevati tassi ematici di acido urico, accumulo di cristalli di urato monosodico
all'interno delle articolazioni e in altri tessuti, accessi acuti intermittenti di artrite dovuti alla deposizione di questi
cristalli nel liquido sinoviale, alterazioni renali spesso associate a ipertensione, formazione di calcoli renali di acido
urico.
presentino problemi a questo riguardo. Essi diminuiscono la formazione di prostaglandina D2 da parte delle
cellule endoteliali senza una concomitante inibizione del trombossano da parte delle piastrine. La
prostaglandina 2 contrasta gli effetti cardiovascolari del trombossano: quando la sua produzione viene inibita
aumenta il rischio di trombosi.
- EFFETTI RENALI. I FANS hanno pochi effetti sulla funzionalità renale o sulla pressione arteriosa nei soggetti
normali. Tuttavia, nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, cirrosi epatica, malattia renale cronica,
ipovolemia e altre condizioni di attivazione sei sistemi ortosimpatico e renina-angiotensina, la produzione di
prostaglandine diventa cruciale. I FANS sono associati a perdita dell’inibizione indotta da prostaglandine sia
del riassorbimento del cloro che dell’azione dell’ormone ADH, portando alla ritenzione di acqua e sale e a
complicanze ipertensive.
L’uso cronico di alte dosi di FANS predispone ad una lenta e progressiva insufficienza renale, con diminuzione
della capacità di concentrazione dell’urina del tubulo renale. Se riconosciuta in tempo, la sospensione dei
FANS permette il recupero della funzione renale.
- GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO. I FANS possono provocare un prolungamento della gestazione. Alcuni FANS
(come l’indometacina, utilizzata a volte per prevenire le contrazioni uterine) sono associati a stenosi del dotto
arterioso e alla compromissione della circolazione fetale in utero. Infine, l’uso di FANS nella gravidanza
avanzata può aumentare il rischio di emorragia post-partum.
- IPERSENSIBILITA’. Alcuni individui mostrano ipersensibilità all’aspirina e ai FANS, che si manifesta con sintomi
che spaziano dalla rinite, all’angioedema, all’orticaria generalizzata e all’asma bronchiale, fino all’edema
laringeo, alla broncocostrizione e allo shock.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) agiscono, almeno in parte, prevenendo l’idrolisi
delle chinine che stimolano la produzione di prostaglandine. Quindi, è logico che i FANS possano attenuare l’efficacia
degli ACE-inibitori bloccando la produzione di prostaglandine ad azione vasodilatatrice e natriuretica.
I FANS possono incrementare la frequenza o la gravità di ulcerazioni gastrointestinali quando associati ai
glicocorticoidi e aumentano il rischio di sanguinamento nei pazienti che assumono warfarin. Il problema con il
warfarin è più rilevante sia perchè quasi tutti i FANS sopprimono la normale funzione piastrinica, sia perchè alcuni
aumentano i livelli di warfarin interferendo con il suo metabolismo.
Molti FANS sono ampiamente legati alle proteine plasmatiche e questo può spiazzare altri farmaci dai loro siti di
legame.

PRINCIPALI FANS

SALICILATI
I salicilati sono sostanze scoperte empiricamente apprezzando gli effetti analgesici ed antipiretici del masticare pezzi
di corteccia ricavati da alcune piante ed in particolare dal salice. All'interno di queste cortecce è infatti presente una
sostanza, chiamata salicina, che in seguito alla masticazione si idrolizza lentamente a dare glucosio più acido
salicilico. L'acido salicilico possiede una blanda attività antipiretica ed un modesto effetto antinfiammatorio. In terapia
non viene più utilizzato a causa delle sue spiccate caratteristiche acide, quindi irritanti sulle mucose gastriche ed
esofagee. Permane invece l'utilizzo esterno, ad esempio per l'eliminazione delle verruche o cheratosi (formazioni
fibrose della pelle), dove si sfrutta il suo effetto cheratolitico.
Con una semplice modifica chimica, chiamata acetilazione, l'acido salicilico dà origine al famosissimo acido
acetilsalicilico, meglio conosciuto come aspirina. L’aspirina è ancora il farmaco analgesico, antipiretico e
antinfiammatorio maggiormente utilizzato.
Le principali proprietà farmacologiche dei salicilati sono le seguenti.
- Analgesia. I salicilati sono farmaci validi per il sollievo non specifico del dolore di entità lieve-moderata (per
esempio cefalea, artrite, dismenorrea, nevralgia e mialgia). A questo scopo essi sono prescritti alle stesse dosi
e con le medesime modalità utilizzate nella terapia antipiretica.
- Antipiresi. Solitamente i salicilati abbassano rapidamente ed efficacemente la temperatura corporea elevata.
La dose antipiretica di salicilato per gli adulti è di circa 500mg ogni 4 ore. I salicilati sono controindicati per la
febbre associata ad infezione virale nei bambini.
- Respirazione. I salicilati aumentano il consumo di ossigeno e la produzione di CO2; questo effetto è il risultato
di un disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa. L’incrementata produzione di CO2 stimola la
respirazione.
- Equilibrio acido-base ed elettrolitico ed effetti renali. Dosi terapeutiche elevate di salicilato sono associate ad
alcalosi respiratoria primaria e ad acidosi renale compensatoria (diminuzione del riassorbimento tubulare di
bicarbonato). La bassa pCO2 plasmatica aumenta anche l’escrezione renale di sodio, potassio e acqua.
I salicilati possono causare ritenzione di sale e acqua.
- Effetti cardiovascolari. L’aspirina, in quanto inibitore della sintesi del trombossano, è un potente
antiaggregante. Basse dosi di asprina (<100mg/die) sono ampiamente utilizzate con lo scopo di prevenire
ostruzione arteriosa dovuta a formazione di trombi in prevenzione secondaria, cioè dopo un evento
come infarto del miocardio o sindrome coronarica acuta. Nella prevenzione primaria, cioè in persone che non
hanno avuto eventi cardiovascolari, non è al momento consigliata, poiché, a fronte di una riduzione di infarto
miocardico non fatale, l'assunzione non porta ad una riduzione della morte cardiovascolare totale, ma
incrementa invece i sanguinamenti clinicamente importanti. I pazienti con ipotrombinemia, deficit di
vitamina K o emofilia dovrebbero evitare l’aspirina a causa del rischio di emorragia. Molta attenzione va
posta anche nell’uso dell’aspirina durante il trattamento con agenti anticoagulanti orali. Se possibile, la
terapia con aspirina dovrebbe essere interrotta almeno una settimana prima di un intervento chirurgico.
Ad alte dose terapeutiche (>3 g/die), come quelle somministrate per la febbre reumatica acuta, la ritenzione
di acqua e sale può portare ad un incremento della volemia e ad una diminuzione dell’ematocrito (effetto di
diluizione). Vi è una tendenza dei vasi periferici a dilatarsi per un effetto diretto sulla muscolatura liscia. La
gittata e il lavoro cardiaci sono aumentati. Gli individui con compromissione della funzione cardiaca possono
non rispondere adeguatamente all’aumentata richiesta e possono sviluppare scompenso cardiaco
congestizio.
- Effetti GI. I salicilati possono causare ulcere gastriche, esacerbazione dei sintomi dell’ulcera peptica,
emorragia GI e gastriti erosive. Questi effetti si verifcano principalmente con l’aspirina. Il sanguinamento
gastrico indotto dall’aspirina è talvolta indolore e, se non riconosciuto, può portare ad anemia da deficit di
ferro.
- Effetti epatici. I salicilati possono causare danno epatico. L’insorgenza del danno avviene di solito dopo molti
mesi di trattamento. Di solito non si osservano sintomi, ma semplicemente un incremento dei livelli sierici
delle transaminasi epatiche. Di solito il danno è reversibile dopo la sospensione dei salicilati.
- Effetti sul SNC. Ad alte dosi, i salicilati hanno effetti tossici sul SNC, che consistono in stimolazione (incluse le
convulsioni) seguita da depressione. Possono manifestarsi confusione, vertigini, tinnito, sordità per i toni alti,
delirium, stato di incoscienza e coma.
- Effetti metabolici. Dosi elevate di salicilati possono causare iperglicemia e glicosuria e ridurre il glicogeno
epatico e muscolare.
- Effetti irritanti locali. L’acido salicilico è irritante per la cute e per le mucose e distrugge le cellule epiteliali.
L’azione cheratolitica è utilizzata per il trattamento topico di verruche, calli, infezioni fungine e alcuni tipi di
dermatiti.
I salicilati assunti per via orale vengono assorbiti rapidamente, per la maggior parte dalla porzione superiore
dell’intestino tenue. La presenza di cibo ritarda l’assorbimenti dei salicilati. L’80-90% dei salicilati è legato alle proteine
plasmatiche. I salicilati competono con molti composti per i siti di legame sulle proteine plasmatiche; questi includono
gli ormoni tiroidei, la penicillina, le fenitoina, la bilirubina, l’acido urico e altri FANS come il naprossene.
La biotrasformazione dei salicilati avviene in molti tessuti, ma in modo particolare nel fegato.
L’emivita plasmatica dell’aspirina è di circa 20 minuti.
Cambiamenti del pH urinario hanno effetti significativi sull’escrezione dei salicilati. Per esempio, l’eliminazione dei
salicilati è circa quattro volte migliore a pH 8 che a pH 6.

PARACETAMOLO
Il paracetamolo rappresenta una valida alternativa all’aspirina come composto analgesico-antipiretico; tuttavia, i suoi
effetti antinfiammatori sono marcatamente inferiori. Il paracetamolo è particolarmente importante nei pazienti in cui
l’aspirina è controindicata (per esempio quelli con ulcera peptica o i bambini con malattie febbrili). Esso non
rappresenta un adeguato sostituto dell’aspirina o di altri FANS in condizioni di infiammazione cronica come l’artrite
reumatoide.
Il paracetamolo per via orale mostra un’eccellente biodisponibilità. L’emivita plasmatica è pari a due ore. Il suo legame
con le proteine plasmatiche è inferiore a quello di altri FANS. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso le
urine, coniugato con l’acido glucuronico o l’acido solforico.
Il paracetamolo è solitamente ben tollerato. Può verificarsi rash cutaneo, accompagnato da febbre e lesioni delle
mucose. L’effetto collaterale più grave dovuto al sovradosaggio di paracetamolo è la necrosi epatica. Il meccanismo
attraverso il quale il sovradosaggio conduce al danno epatocellulare coinvolge la conversione del farmaco nel
metabolita tossico NAPQI. Quando la via della coniugazione con glucuronide e con solfato viene saturata, quantità
maggiori subiscono la N-idrossilazione a formare NAPQI.
FARMACOLOGIA DELLA CORTICALE DEL SURRENE

Le ghiandoli surrenali sono poste una per lato al polo superiore dei reni. Ciascuna è costituita da due parti distinte, la
midollare e la corticale. La prima secerne gli ormoni adrenalina e noradrenalina, che producono nell’organismo
pressocchè gli stessi effetti di una stimolazione dei nervi ortosimpatici. La corteccia surrenale secerne invece i
corticosteroidi, ormoni che vengono sintetizzati a partire dal colesterolo ed hanno strutture chimiche similiari. Si
possono distinguere due tipi principali di corticosteroidi: i mineralcorticoidi (di cui il principale è l’aldosterone) e i
glicocorticoidi (di cui il principale è il cortisolo). Oltre ai corticosteroidi, sono secrete dalla corteccia del surrene anche
piccole quantità di ormoni sessuali, soprattutto ormoni androgeni, che posseggono gli stessi effetti del testosterone.
Normalmente gli androgeni non hanno molta importanza, ma in certe patologie della corteccia surrenale possono
essere prodotti in quantità notevoli e causare effetti mascolinizzanti.
La corteccia del surrene è composta da tre differenti strati coinvolti nella sintesi ormonale:
- la zona glomerulosa, che produce aldosterone;
- la zona fascicolata, che secerne i glicocorticoidi oltre a piccole quantità di ormoni androgeni ed estrogeni;
- la zona reticolare, che produce esclusivamente ormoni androgeni ed estrogeni.

ALDOSTERONE
L’aldosterone promuove il trasporto di sodio in scambio con il potassio nelle cellule principali del tubulo collettore e
nel tubulo distale e nel dotto collettore. Esso perciò fa sì che il sodio venga trattenuto nel liquido extracellulare
mentre il potassio venga escreto con le urine. L’aldosterone, nonostante la sua potente azione nel ridurre
l’eliminazione di ioni sodio da parte dei reni, fa aumentare solo di poco la concentrazione del sodio nel liquido
extracellulare. Il motivo di tutto ciò è che il riassorbimento del sodio da parte dei tubuli si accompagna al
riassorbimento osmotico di quantità quasi equivalenti di acqua. L’aldosterone, a livello dei tubuli renali, promuove
non solo la secrezione nel lume tubulare di ioni potassio che vengono scambiati con il sodio, ma anche la secrezione di
ioni idrogeno in scambio con gli ioni sodio (nelle cellule che effettuano antiporto sodio/idrogeno.
La secrezione di aldosterone è regolata:
- dalla concentrazione di ioni potassio nel liquido extracellulare (un aumento incrementa la secrezione di
aldosterone);
- dal sistema renina-angiotensina, in risposta ad una riduzione della pressione arteriosa (un aumento di attività
del sistema incrementa la secrezione di aldosterone);
- dalla concentrazione di ioni sodio (un aumento riduce leggermente la secrezione di aldosterone);
- l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), escreto dall’adenoipofisi ha uno scarso effetto nel controllo della
velocità di secrezione.
Tra questi fattori, la concentrazione degli ioni potassio e il sistema renina-angiotensina sono di gran lunga i più potenti
nella regolazione della secrezione dell’aldosterone.

CORTISOLO
Il cortisolo ha effetti sul metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine.
- CARBOIDRATI. L’effetto più conosciuto è è quello relativo alla capacità di stimolare la gliceneogenesi epatica
e provocare quindi un aumento delle scorte di glicogeno. Il cortisolo riduce anche l’utilizzazione del glucosio
da parte delle cellule, anche se questo effetto è piuttosto modesto. L’incremento della gliconeogenesi e la
riduzione dell’utilizzazione del glucosio da parte delle cellule fanno aumentare la glicemia e,
conseguentemente, cresce la secrezione di insulina. Per motivi ancora poco chiari, alti livelli di cortisolo
riducono la sensibilità all’insulina di molti tessuti; si verifica quindi una diminuzione dell’assunzione e
dell’utilizzazione del glucosio.
- GRASSI. Il cortisolo promuove la mobilizzazione degli acidi grassi dal tessuto adiposo. Ciò a sua volta eleva la
concentrazione plasmatica degli acidi grassi liberi e ne incrementa l’utilizzazione a fini energetici.
L’aumentata mobilizzazione dei grassi rappresenta uno dei fattori che, in caso di digiuno, o in altre condizioni
di stress, concorrono a far deviare i sistemi metabolici dall’utilizzazione a fini energetici dei glucosio a quella
di acidi grassi. Nonostante il fatto che il cortisolo possa indurre una mobilizzazione degli acidi grassi dal
tessuto adiposo, molti soggetti con ipersecrezione di questo ormone presentano spesso un particolare tipo di
obesità, caratterizzato da un’eccessiva deposizione di grasso nelle regioni del torace e del capo, che
conferisce alla parte postero-superiore del loro tronco il tipico aspetto “a gibbo di bufalo”, e al viso la
caratteristica “facies lunare”. Si pensa che questa obesità sia dovuta ad un eccessivo impulso all’assunzione di
alimenti, per cui in alcuni distretti dell’organismo si forma grasso con una velocità maggiore di quella con cui
esso viene mobilizzato ed ossidato.
- PROTEINE. Uno dei principali effetti del cortisolo sui sistemi metabolici dell’organismo è la riduzione delle
scorte proteiche in tutte le cellule, salvo che in quelle del fegato. Ciò è dovuto sia ad una diminuzione della
sintesi proteica, sia ad un aumento del catabolismo delle proteine già formate all’interno delle cellule. Se i
livelli di cortisolo sono troppo alti, la muscolatura può indebolirsi e le funzioni del tessuto linfoide possono
essere fortemente depresse.
Il cortisolo ha anche un forte effetto antiflogistico: la somministrazione di forti dosi di cortisolo è di solito in grado di
bloccare la comparsa dell’infiammazione o anche di farne regredire gran parte degli effetti una volta che ha avuto
inizio.
A differenza dell’aldosterone, la cui secrezione è controllata principalmente dal potassio e dal sistema renina-
angiotensina, nel caso del cortisolo il controllo viene effettuato quasi interamente dall’ormone adrenocorticotropo
(ACTH), secreto dall’ipofisi anteriore. Come per altri ormoni adenoipofisari, anche per l’ACTH l’ipotalamo secerne un
ormone liberatore che ne controlla la secrezione: l’ormone liberatore della corticotropina.

I corticosteroidi possono essere utilizzati in clinica sia in patologie endocrine che non endocrine

USI TERAPEUTICI IN PATOLOGIE ENDOCRINE

IPOCORTICOSURRENALISMO
Una insufficiente produzione di ormoni da parte della corticale del surrene determina il cosiddetto Morbo di Addison.
Questa ipofunzione ha una base autoimmunitaria nell’80% dei casi, ma spesso è anche provocata da distruzione
dovuta a tubercolosi o da un’invasione tumorale della corteccia surrenale.
Esaminiamo adesso i disturbi fondamentali che si hanno nel morbo di Addison.
Un ipocorticosurrenalismo (secondario) può essere realizzato anche da un’insufficiente escrezione di ormone
adrenocorticotropo (ACTH): il quadro clinico ricorda quello della malattia di Addison, ma manca la melanodermia. La
maggior parte dei casi di ipocorticosurrenalismo secondario è provocata da distruzione dell’ipofisi; la TAC o l’RMN
possono essere utili per escludere la presenza di tumori o atrofia.
- DEFICIENZA DI MINERALCORTICOIDI. La carenza di secrezione di aldosterone fa abbassare il riassorbimento di
sodio e, conseguentemente, si ha perdita nell’urina di una grande quantità di ioni sodio, di ioni cloro e di
acqua. Ne consegue una forte diminuzione del volume del liquido extracellulare (diminuzione della volemia,
aumento della concentrazione ematica, diminuzione della gittata cardiaca e rischio di shock). Inoltre, nel
paziente si sviluppa una iperpotassiemia ed una modesta acidosi per difetto dell’eliminazione degli
idrogenioni, che abitualmente vengono scambiati con il sodio riassorbito.
- DEFICIENZA DI GLICOCORTICOIDI. Il paziente colpito da morbo di Addison, per la mancanza di cortisolo, non è
più in grado di mantenere la glicemia negli intervalli tra un pasto e l’altro, in quanto non possono essere più
essere sintetizzate significative quantità di glucosio mediante la gliconeogenesi. Inoltre, in assenza del
cortisolo, si riduce la mobilitazione di proteine e di grassi dai tessuti, per cui molte altre funzioni metabiliche
vengono depresse. La mancanza di un’adeguata secrezione di glicorticoidi, inoltre, rende il paziente affetto
da morbo di Addison molto sensibile agli effetti debilitanti di diverse forme di stress, ed anche una modesta
infezione respiratoria può talvolta risultare letale.
- PIGMENTAZIONE DA MELANINA. Un’altra caratteristica di quasi tutti i colpiti da morbo di Addison è la
pigmentazione melaninica delle mucose e della cute. Per quanto riguarda l’origine di questa deposizione di
melanina, l’opinione corrente è che quando la deposizione di cortisolo è carente, viene meno anche il
feedback negativo da esso esercitato sull’ipotalamo e sull’adenoipofisi. Quest’ultima ghiandola diventa così
libera di secernere quantità elevatissime di ACTH, cui si accompagnano anche maggiori quantitativi di
lipomelanotropina.
In caso di ipocorticosurrenalismo le analisi di laboratorio dimostrano:
- diminuzione del cortisolo plasmatico e urinario;
- diminuzione dell’aldosterone;
- aumento dell’ACTH.
I pazienti con insufficienza surrenalica cronica richiedono un trattamento giornaliero con corticosteroidi. I regimi di
sostituzione prevedono l’impiego di idrocortisone, assunto per via orale, in dosi refratte, con i due terzi della dose
somministrati al mattino e un terzo al pomeriggio (nel tentativo di mimare i normali ritmi circadiani della secrezione di
cortisolo).
Per i pazienti con insufficienza surrenalica secondaria, la somministrazione di un glicocorticoide da solo è
generalmente adeguata, dato che la secrezione di mineralcorticoidi è intatta (la secrezione di aldosterone è
controllata principalmente dal potassio e dal sistema renina-angiotensina, e non dall’ormone adrenocorticotropo).
Le dosi standard di glicocorticoidi devono essere spesso innalzate nei pazienti che contemparaneamente assumono
anche farmaci che aumentano la loro clearance metabolica (fenitoina, barbiturici, rifampicina). Sono anche richiesti
aggiustamenti della dose per compensare lo stress dovuto a malattie intercorrenti.
Nella maggior parte dei casi l'insufficienza surrenalica si instaura con gradualità, con sintomi sfumati e lentamente
ingravescenti che rendono molto difficile il riconoscimento precoce della malattia. In alcuni casi, però, le
manifestazioni cliniche dell'insufficienza surrenalica possono manifestarsi improvvisamente e in maniera severa fino al
punto da risultare letali in assenza di un adeguato trattamento; si parla in questi casi di iposurrenalismo acuto o crisi
surrenalica acuta. L’iposurrenalismo acuto, o crisi surrenalica acuta, è una condizione di emergenza medica che può
insorgere in seguito ad errori dietetici (alimenti ricchi di potassio, diete povere di sale) o più spesso a causa della
repentina interruzione o del ritardo di inizio della terapia corticosteroidea sostitutiva o, infine, nel corso di un evento
stressante, come un'infezione, un trauma, un intervento chirurgico che colpisca un individuo affetto da una
insufficienza corticosurrenalica misconosciuta e fino a quel momento in equilibrio labile. Questa patologia
potenzialmente fatale è caratterizzata da sintomi GI (nausea, vomito, dolori addominali), disidratazione, iponatriemia,
iperkaliemia, debolezza e ipotensione. Il trattamento acuto iniziale di pazienti con insufficienza surrenalica acuta
comprende l’infusione endovenosa massiccia di corticosteroidi insieme ad una soluzione isotonica di NaCl (per
riequilibrare lo stato idroelettrico), oltre ad un’appropriata terapia per contrastare le cause scatenanti, quali infezioni,
traumi o emorragie. Quando il paziente ha raggiunto una condizione stabile, va trattato nello stesso modo di quelli
con insufficienza surrenalica cronica.

IPERPLASIA SURRENALE CONGENITA


Questo termine indica un insieme di patologie genetiche in cui è deficitaria l’attività di uno dei numerosi enzimi
necessari per la sintesi di cortisolo. La produzione alterata di cortisolo e la conseguente mancanza del feedback
negativo determinano l’incremento della secrezione di ACTH. Ne consegue che altri corticosteroidi che precedono il
blocco enzimatico nella via biosintetica, attivi dal punto di vista ormonale, vengono prodotti in eccesso. Gli aspetti
clinici dell’iperplasia dipendono dall’enzima carente. Tutti i pazienti necessitano comunque di una terapia sostitutiva
con idrocortisone o con un congenere adeguato, mentre quelli che presentano anche perdita di sale richiedono la
somministrazione di mineralcorticoidi. Gli obiettivi della terapia sono quelli di ristabilire i livelli fisiologici di ormoni
steroidei, di sopprimere l’ACTH e quindi di eliminare gli effetti che derivano dall’iperproduzione di altri steroidi come
gli androgeni surrenalici.

USI TERAPEUTICI IN PATOLOGIE NON ENDOCRINE

MALATTIE REUMATICHE
I glicocorticoidi sono ampiamente utilizzati nel trattamento di numerose patologie reumatiche (condizioni morbose
che interessano l'apparato muscolo-scheletrico ed i tessuti connettivi dell'organismo), soprattutto a carattere
autoimmune, come il LES, e di numerose patologie vasculitiche (infiammazioni dei vasi sanguigni), come l’arterite a
cellule giganti. I glicocorticoidi sono spesso utilizzati in associazione con altri agenti immunosoppressori quali la
ciclofosfamide e il metotrexato; viene così garantito un controllo a lungo termine migliore di quello che si può
ottenere con gli steroidi da soli. Nell’artrite reumatoide i glicocorticoidi sono utilizzati soltanto temporaneamente per
guadagnare tempo e fornire un sollievo fino a quando altri farmaci antireumatici ad azione più lenta (per esempio il
metotrexato) iniziano a fare effetto. In alternativa, i pazienti con sintomatologia più importante confinata ad una o
poche articolazioni possono essere trattati con la somministrazione di steroidi per iniezione intra-articolare.

MALATTIE RENALI
I pazienti con glomerulopatia a lesioni minime (una patologia idiopatica del rene, frequente nei bambini ma possibile
anche negli adulti, che causa sindrome nefrosica) generalmente rispondono bene alla terapia con glicocorticoidi.
Anche ai pazienti con malattia renale secondaria a lupus eritomatoso sistemico viene generalmente prescritto un ciclo
terapeutico con glicocorticoidi.

MALATTIE ALLERGICHE
L’inizio dell’azione dei glicocorticoidi nelle patologie allergiche è ritardato e i pazienti con gravi reazioni allergiche
come la crisi anafilattica necessitano di un’immediata somministrazione di adrenalina. Le manifestazioni delle
patologie allergiche di durata limitata, come la febbre da fieno, l’orticaria, le reazioni da farmaci, le punture di api,
possono essere soppresse con adeguati dosi di glicocorticoidi, somministrati in aggiunta alla terapia primaria. Nella
terapia delle riniti allergiche molti considerano la somministrazione intranasale di steroidi come trattamento di prima
scelta.

NEONATI PREMATURI
Glicocorticoidi come il betametasone o il desametasone vengono frequentemente utilizzati in caso di travaglio
pretermine per diminuire l’incidenza della sindrome da sofferenza respiratoria e di morte nei nati prematuri.
MALATTIE GASTROINTESTINALI
La terapia con glicocorticoidi è indicata in pazienti selezionati affetti da malattie infiammatorie intestinali (colite
ulcerosa cronica e malattia di Crohn).

MALATTIE TUMORALI
I glicocorticoidi sono utilizzati nella chemioterapia della leucemia linfocitica acuta e dei linfomi per il loro effetto anti-
linfocitario.

TRAPIANTI D’ORGANO
Nei trapianti d’organo la maggior parte dei pazienti viene sottoposta ad un regime di mantenimento che comprende
glicorticoidi in associazione con altri farmaci immunosoppressori.
DISLIPIDEMIE

La dislipidemia è una qualsiasi condizione clinica nella quale sono presenti nel sangue elevate concentrazioni di lipidi.
Poiché il termine comprende non una, ma svariate patologie, è più corretto parlare di dislipidemie al plurale, giacché
le varie forme possono avere origine diversa, trattamenti diversi e soprattutto conseguenze diverse sulla salute
dell'individuo affetto.
Le dislipidemie sono uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare.

L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha adottato convenzionalmente una classificazione in sei tipi, che non tiene
conto della causa o dell'eventuale base genetica della dislipidemia, ma solo del fenotipo, del conseguente aspetto
del siero e dei livelli di lipoproteine presenti.

Per iperlipoproteinemia si intende un eccesso di lipoproteine nel sangue.


Le lipoproteine sono macromolecole derivanti dalla combinazione di una proteina (apoliproteina) con lipidi di varia
natura: colesterolo, esteri del colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi. Esse possono essere sintetizzate solo dall’epitelio
intestinale o dal fegato e sono deputate al raccoglimento e al trasporto dei grassi nel torrente ematico.
Le lipoproteine possono essere classificate in vari modi; classicamente si usano criteri basati sulla densità.
La densità è correlabile alla composizione delle lipoproteine: quelle a densità più bassa sono più ricche di trigliceridi e
più povere in proteine, mentre per quelle a densità più alta è vero l’opposto.
Le lipoproteine più leggere sono i chilomicroni, presenti nel plasma soltanto nel periodo postprandiale. Essi sono
sintetizzati negli enterociti e trasportano, associati alla lipoproteina B-48, i lipidi assorbiti dall’epitelio intestinale. I
chilomicroni vengono riversati, per mezzo del vaso chilifero, all’interno del sistema linfatico, attraverso il quale, infine,
arrivano al sangue.
Le lipoproteine non si conservano nel torrente sanguigno come sono sintetizzate, ma subiscono imponenti
modificazioni durante la loro permanenza nel sangue: i chilomicroni, ad esempio, quando entrano in contatto con il
tessuto adiposo o con i muscoli, per azione della lipoproteina lipasi (un enzima presente nella membrana cellulare che
idrolizza i trigliceridi ad acidi grassi e glicerolo), liberano il loro contenuto di lipidi. Dopo questa operazione di “scarico”
i chilomicroni, meno ricchi di lipidi e con predominanza di colesterolo (chilomicroni remnant), giungono al fegato.
Quest’ultimo ha il compito di rimettere in circolo l’eccedenza di trigliceridi e colesterolo e lo fa sintetizzando altre
lipoproteine: dalle meno dense alle più dense, le VLDL (Very Low Density Lipoproteins), le IDL (Intermediate Density
Lipoproteins), le LDL (Low Density Lipoproteins).
Le prime ad essere sintetizzate sono le VLDL, che sono il principale mezzo di trasporto di lipidi endogeni. A differenza
dei chilomicroni, esse contengono principalmente la lipoproteina B-100, che funge da ligando (si lega con i recettori
LDL) per l’internalizzazione delle lipoproteine nelle cellule. Alla stessa stregua dei chilomicroni, le VLDL entrano in
contatto con i tessuti adiposo e muscolare e, perdendo una parte lipidica (per azione ancora della lipoproteina lipasi),
si trasformano in VLDL remnant (arricchite di colesterolo). Il fegato, tramite specifici recettori, riassorbe gran parte
delle VLDL remnant; quelle in esubero sono ulteriormente idrolizzate dando origine alle IDL che a loro volta possono,
per perdita di trigliceridi, trasformarsi in LDL, ancora più ricche di colesterolo.
Il viaggio delle LDL termina principalmente al fegato (l’80% di esse vengono riassorbite dai tessuti epatici), ma alcune
di esse possono venire essere assorbite dai tessuti.
Il fegato può sintetizzare anche HDL (High Density Lipoproteins), lipoproteine che contengono principalmente l’apo A-
1. Questa apolipoproteina conferisce alle HDL una particolare caratteristica: le rende “spazzini del colesterolo”. A
differenza, infatti, della apo B-100, presente pure nelle VLDL e nelle IDL, che serve come ligando verso i recettori LDL
ed ha quindi la finalità di portare colesterolo ai tessuti, l’apo A-I ha un’alta affinità verso il colesterolo libero, che così
viene catturato e sequestrato all’interno delle HDL, e fatto convogliare verso il fegato.

A seconda delle cause, le dislipidemie si distinguono tradizionalmente in primitive (su base genetica) e secondarie (o
acquisite). Tra le secondarie si classificano anche quelle forme che, pur partendo da una predisposizione familiare,
vedono come causa principale fattori legati all'alimentazione o a stili di vita errati. I questo caso si parla di
dislipidemie multifattoriali.
Indipendentemente dal fenotipo, la manifestazione principale della dislipidemie è l'aterosclerosi, soprattutto quando
ad essere interessato dall'aumento dei livelli plasmatici è il colesterolo.
L’aterosclerosi è un’arteriopatia delle arterie di grande e medio calibro, dovuta alla progressiva formazione di un
ateroma, ovvero una placca lipidica (il termine deriva dal greco athere, che significa "pappa", ad indicare un materiale
grasso, poltaceo) nello spessore dell'intima (lo strato più interno delle arterie, che è rivestito dall'endotelio ed è in
diretto contatto con il sangue).
Le lesioni, che hanno come caratteristica specifica una componente lipidica più o meno abbondante (si parla di
placche fibro-lipidiche), si evolvono con il tempo: iniziano nell'infanzia come strie lipidiche (a carattere reversibile) e
tendono a divenire placche aterosclerotiche, che nelle fasi avanzate possono restringere (stenosi) il lume arterioso.

L’aterosclerosi si instaura a causa di numerosi fattori di rischio cardiovascolare, si può quindi considerare una malattia
multifattoriale.
Sono inclusi i seguenti fattori.
- Iperlipoproteinemia (familiare e/o acquisita).
- Diabete di tipo II e obesità.
- Sindrome metabolica; quest’ultima determina un accumulo di grasso, soprattutto a livello addominale e
iperproduzione di glicocorticodi.
- Ipertensione: alti valori pressori sembrano danneggiare le pareti della arterie e accelerare lo sviluppo di
aterosclerosi.
- Fumo : Il fumo di sigaretta agisce in senso negativo sull'assetto lipidico; inoltre il monossido di carbonio
contenuto nel fumo può ledere le cellule endoteliali provocando, come l’ipertensione, un danno diretto
all’endotelio.
- Menopausa: gli estrogeni contribuiscono a mantenere unrapporto salutare tra colesterolo HDL e colesterolo
LDL; di conseguenza, la caduta dei livelli di questi ormoni con l'entrata in menopausa tende ad aumentare i
livelli di colesterolo cattivo e a diminuire quello buono.
- Virus: si è scoperto recentemente che le difese immunitarie attivate in risposta all’infezione da parte di alcuni
virus come il Cytomegalovirus sono dirette anche contro l’endotelio, dando così inizio al processo
aterosclerotico (si tratta di un vero e proprio processo autoimmune).
- Stress : un qualsiasi stress patologico cronico può portare alla massiccia secrezione di adrenalina i
glicocorticoidi e favorire così il processo aterosclerotico.
Il fattore di rischio più determinante rimane l’iperlipoproteinemia di tipo II, o ipercolesterolemia.

TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE DISLIPIDEMIE

STATINE
Le statine sono gli agenti più efficaci e meglio tollerati per il trattamento delle dislipidemie.
Le statine sono farmaci che inibiscono la sintesi del colesterolo endogeno agendo sull’enzima idrossimetilglutaril-CoA
reduttasi, che converte la molecola del 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA in acido mevalonico, un precursore
del colesterolo. In risposta al ridotto contenuto di colesterolo libero negli epatociti, la sintesi dei recettori delle LDL è
aumentata e la loro degradazione ridotta. L’aumentato numero di recettori delle LDL sulla superficie degli epatociti
determina una maggiore rimozione delle LDL dal sangue, abbassando così i livelli di colesterolo LDL. Quindi le statine
riducono il colesterolo totale agendo soprattutto sul colesterolo LDL (riduzione dal 20-60%, a seconda della statina
utilizzata), ma in misura minore su quello VLDL; si riducono sensibilmente anche i trigliceridi plasmatici (-10%), mentre
il colesterolo HDL rimane invariato o tende addirittura ad aumentare (+10%).
Le statine si possono dividere in due gruppi: naturali e sintetiche. Le principali statine naturali utilizzate in clinica sono
la l’atorvastatina, la lovastatina, la pravastatina e la simvastatina, mentre le più importanti statine sintetiche sono la
fluvastatina e la rosuvastatina.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento intestinale delle statine varia tra il 30 e l’85%. Tutte le statine
presentano un importante effetto epatico di primo passaggio, che limita la biodisponibilità delle statine tra il 5 e il
30%. I metaboliti di tutte le statine, tranne quelli della fluvastatina e della pravastatina, possiedono una certa attività
di inibizione nei confronti della idrossimetilglutaril-CoA reduttasi. Nel plasma, più del 95% delle statine e dei loro
metaboliti è legato alle proteine, con l’esclusione della pravastatina e dei suoi metaboliti (legati per il 50%). Le emivite
sono comprese tra 1 e 4 ore, eccetto l’atorvastatina e la rosuvastatina, che hanno un’emivita di circa 20 ore che può
contribuire alla maggiore capacità ipocolesterolemizzante. Più del 70% delle statine è eliminato con le feci.
Le statine hanno i seguenti effetti avversi.
- EPATOTOSSICITA’. L’epatotossicità è un evento raro; ciò nonostate, è opportuno misurare l’alanino
aminotransferasi (ALT).
- MIOPATIE. L’effetto collaterale di maggiore significato clinico associato all’uso di statine è la miopatia. Il
rischio di insorgenza di miopatia aumenta proporzionalmente alle concentrazioni plasmatiche delle statine.
Conseguentemente, i fattori che inibiscono il catabolismo delle statine sono associati ad un aumentato
rischio di miopatia; tra questi vi sono l’età avanzata, disfunzioni epatiche o renali, periodo perioperatorio,
patologie multisistemiche (soprattutto il diabete mellito), ridotta taglia corporea e ipotiroidismo non trattato.
Anche alcuni farmaci possono ridurre il metabolismo delle statine: le interazioni più comuni si hanno con
alcuni fibrati, in modo particolare il gemfibrozil, ma anche con la ciclosporina, la digossina, il warfarin, gli
antibiotici macrolidi, gli antifungini azolici, la niacina, gli inibitori della proteasi virale utilizzati nel trattamento
dell’HIV. Esistono svariati meccanismi mediante i quali questi farmaci aumentano il rischio di miopatie quanto
co-somministrati insieme alle statine. Il gemfibrozil, per esempio, inibisce la captazione negli epatotici delle
statine, e questo pressoché raddoppia la concentrazione plasmatica delle statine. I macrolidi, gli antifungini
azolici, gli inibitori della proteasi virale inibiscono il citocromo P450 34A e quindi rallentano il metabolismo
delle statine, determinando un aumento della loro concentrazione plasmatica.
La sindrome miopatica è caratterizzata da intensa mialgia, dapprima alle braccia e alle cosce e poi in tutto il
corpo, assieme a debolezza e affaticamento. I sintomi progrediscono finché dura l’assunzione della statina.
Sono stati riportati mioglobinuria, insufficienza renale e morte. Le concentrazioni sieriche di creatin chinasi
nei pazienti affetti sono tipicamente 10 volte più alte del limite superiore alla norma. Quando si sospetta una
miopatia, la terapia con statine dovrebbe essere interrotta .
La sicurezza delle statine durante la gravidanza non è stata dimostrata. Le donne che desiderano avere figli non
dovrebbero assumere statine.
Una volta che il trattamento con statine è stato iniziato, esso prosegue quasi sempre per tutta la vita. La
determinazione dei livelli di ALT è raccomandata e il test dovrebbe essere ripetuto dopo 3-6 mesi. Se i valori di ALT
sono normali dopo i primi 3-6 mesi, in seguito è sufficiente ripetere la determinazione ogni 6-12 mesi. Le valutazioni
della CK normalmente non sono necessarie, a meno che il paziente non stia assumendo un farmaco che aumenta il
rischio di miopatia.

SEQUESTRANTI DEGLI ACIDI BILIARI


Le resine sequestranti gli acidi biliari sono farmaci utilizzati per ridurre i livelli di colesterolo nel sangue.
Questi farmaci sono delle macromolecole polimeriche (di conseguenza non possono essere assorbite dal tratto
gastroenterico) che sulla propria superficie espongono ioni carichi negativamente (anioni, ad es. Cl-). In questo modo,
giunte nell'intestino, tali resine sono in grado di legare gli acidi biliari (carichi positivamente), sequestrandoli ed
impedendone il riassorbimento. Poichè più del 95% degli acidi biliari viene normalmente riassorbito, l’interruzione di
questo processo depaupera il pool di acidi biliari; in questo modo viene stimolata la sintesi ex-novo degli stessi a livello
epatico, il che determina il consumo di colesterolo, sottratto dai depositi epatici e dal plasma. Per assolvere
all'aumentata richiesta di colesterolo, il fegato innalza l'espressione dei propri recettori per le LDL, diminuendo i valori
di colesterolemia totale e LDL.
L’aumento indotto dalle resine della produzione di acidi biliari è accompagnato da un aumento della sintesi epatica di
trigliceridi, che può avere conseguenze nei pazienti con ipertrigliceridemia significativa; per questo motivo l’impiego di
resine per abbassare i livelli di colesterolo LDL nei pazienti ipertrigliceridemici dovrebbe essere evitato.
Le resine sono farmaci abbastanza sicuri, dato che non vengono assorbite a livello sistemico. Sono stati riportati casi di
acidosi ipercloremica in quanto vengono somministrate come cloridrati. L’effetto collaterale più grave è
l’ipertrigliceridemia. Si può verificare gonfiore e stipsi.
Le resine interferiscono con l’assorbimento di molti farmaci, inclusi alcuni tiazidici, la furosemide, il propranololo, la L-
tiroxina, la digossina, il warfarin e alcune statine. E’ quindi prudente somministrare tutti i farmaci un’ora prima o 3-4
ore dopo una dose di resine.

NIACINA
Con il termine di niacina (o vitamina PP, Pellagra-Preventing, o vitamina B3) si intendono due molecole tra loro simili:
l'acido nicotinico (la niacina propriamente detta) e l'ammide di quest'ultimo, la nicotinammide (o niacinammide).
L’acido nicotinico è in grado di modificare tutti i parametri lipidici. A livello del tessuto adiposo, la niacina inibisce la
lipolisi dei trigliceridi da parte della lipasi ormono-sensibile; di conseguenza, vengono ridotti il trasporto degli acidi
grassi al fegato e la sintesi epatica di trigliceridi. A livello epatico, la niacina diminuisce la sintesi di trigliceridi; la ridotta
sintesi di trigliceridi diminuisce la produzione epatica di VLDL e ciò comporta un abbassamento dei livelli di LDL. La
niacina stimola anche l’attività della lipoproteina lipasi, che idrolizza i trigliceridi provenienti dalle VLDL producendo
acidi grassi e glicerolo. La niacina, infine, innalza i livelli del colesterolo HDL.
La nacina è in grado di ridurre i livelli di trigliceridi del 35-50% e l’effetto si verifica entro 4-7 giorni. E’ possibile
ottenere riduzione del 25% del colesterolo LDL, ma sono necessarie 3-6 settimane per osservare il massimo effetto.
La nacina è somministrata oralmente attraverso 2-3 dosi al giorno (emivita di circa 60 minuti). Il farmaco viene
eliminato, in parte modificato e in parte immodificato, con le urine.
L’aderenza al trattamento da parte del paziente è limitata dagli effetti collaterali. Gli effetti a livello cutaneo
comprendono vampate e prutiro al viso e alla parte superiore del tronco ed eruzioni cutanee. Le vampate e il prurito
sono sono effetti mediati dalle prostaglandine. Le vampate peggiorano all’inizio della terapia ma nella maggior parte
dei pazienti cessano dopo 1-2 settimane. L’assunzione di aspirina può alleviare le vampate. Si possono ridurre le
vampate iniziando la terapia a dosaggi bassi e assumento il farmaco dopo la colazione o la cena. Altre frequenti
lamentele sono episodi di nausea, vomito e diarrea che possono essere ridotti assumendo il farmaco dopo i pasti. I
pazienti con ulcera peptica non dovrebbero assumere niacina perchè essa può riattivare questa patologia. Tra gli
effetti collaterali più gravi vi sono l’epatotossicità, che si manifeta con aumento delle transaminasi sieriche e
iperglicemia (aumento dell’insulino-resistenza). La niacina dovrebbe essere assunta con cautela dai pazienti con
diabete mellito. La niacina è potenzialmente teratogena e perciò non dovrebbe essere assunta durante la gravidanza.

FIBRATI
I fibrati sono agonisti del recettore nucleare PPAR-α, presente nel tessuto adiposo, nel fegato ed in altri tessuti.
L'attivazione del recettore PPAR-α si traduce in:
- incremento della β-ossidazione nel fegato
- riduzione della secrezione di trigliceridi nel plasma da parte del fegato
- aumento dell'espresione genica della lipoprotein-lipasi e della sua attività mediante aumento
dell'espressione genica della Apo CII; con conseguente incremento della clearance delle VLDL e riduzione
della trigliceridemia;
- aumento delle HDL, grazie ad un aumento dell'espressone della Apo A1, l'apolipoproteina che è in grado di
costituire le HDL;
- aumento della clearance delle particelle di remnant.
I fibrati sono in genere i farmaci di prima scelta per il trattamento dell’ipertrigliceridemia grave. L’intervento principale
consiste nel ridurre gli alcolici e il più possibile il contenuto di lipidi nella dieta, ma i fibrati possono agire in qualità di
coadiuvanti aumentanto da un lato l’eliminazione di trigliceridi e dall’altro diminuendo la sintesi epatica di trigliceridi.
Tutti i fibrati vengono assorbiti in modo rapido ed efficiente quando sono somministrati durante i pasti e in misura
minore quando sono assunti a stomaco vuoto. Nel plasma più del 95% del farmaco è legato alle protein. L’emivita è
molto variabile e oscilla tra 1 e 20 ore. I fibrati vengono escreti prevalentemente come glucuronati nelle urine; una
piccola quantità si rileva anche nelle feci.
I fibrati sono farmaci generalmente ben tollerati. Effetti collaterali, molto spesso a livello GI, si possono verificare nel
5-10% dei pazienti, ma il pià delle volte non sono tali da imporre l’interruzione della somministrazione. Altri effetti
collaterali comprendono eruzioni cutanee, alopecia, mialgia, stanchezza, cefalea, anemia. Sono stati osservati lievi
aumenti di transaminasi epatiche e fosfatasi alcalina. Alcuni fibrati possono potenziare l’azione degli anticoagulanti
orali, forse perchè sono in grado di spiazzarli dal loro sito di legame all’albumina. Il dosaggio delle statine dovrebbe
essere ridotto quando queste vengono utilizzate in associazione con i fibrati; vari meccanismi possono essere alla base
di tali effetti desiderati: alcuni fibrati inibiscono la captazione epatica delle statine, altri competono per le stesse
glucuronil trasferasi che metabolizzano la maggior parte delle statine. Conseguentemente, le concentrazioni di
entrambi i farmaci possono aumentare in caso di co-somministrazione. L’uso di alcuni fibrati è associato a un aumento
del rischio di formazione di calcoli biliari. I fibrati non dovrebbero essere somministrati a bambini o a donne in
gravidanza.

EZETIMIBE
L’ezetimibe è un composto in grado di inibire l’assorbimento del colesterolo da parte degli enterociti dell’intestino
tenue, approvato per l’assorbimento del colesterolo plasmatico, sia totale che legato alle LDL. Esso è principalmente
utilizzato come terapia adiuvante delle statine. Riducendo l’assorbimento del colesterolo, l’ezetimibe causa un
aumento compensatorio della biosintesi endogena del colesterolo, evitabile mediante la somministrazione di statine.
La conseguenza dell’inibizione dell’assorbimento intestinale del colesterolo è la riduzione dell’incorporazione dei
chilomicroni. Il ridotto apporto epatico di colesterolo intestinale da parte dei remnant dei chilomicroni stimola
l’espressione dei geni epatici che regolano l’espressione dei recettori delle LDL e la biosintesi del colesterolo.
L’aumentata espressione dei recettori epatici delle LDL aumenta la clearance delle LDL dal plasma.
L’ezetimibe non altera l’assorbimento intestinale dei trigliceridi.
L’ezetimibe è altamente insolubile in solventi acquosi. Dopo l’ingestione, il farmaco viene glucuronidato nell’epitelio
intestinale, viene assorbito ed entra nel circolo enteroepatico. Viene escreto per la maggior parte per via fecale. I
sequestranti degli acidi biliari inibiscono l’assorbimento dell’ezitimibe e i farmaci di queste due classi non dovrebbero
essere somministrati contemporaneamene. Oltre a questa interazione, non se ne conoscono altre di rilievo.
L’ezetimibe può causare reazioni allergiche. Il suo utilizzo è stato associato all’insorgenza di miopatia, più
comunemente in associazione con statine ma anche quando somministrato in monoterapia.
ESTROGENI E PROGESTINICI

Il sistema ormonale femminile consiste di tre differenti categorie di ormoni organizzate gerarichicamente.
1. Un ormone ipotalamico, l’ormone liberatore delle gonadotropine (GnRH).
2. Due ormoni adenoipofisari, l’ormone follicolostimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH), secreti entrambi
in risposta al suddetto ormone liberatore ipotalamico.
3. Gli ormoni ovarici, estrogeni e progestinici, secreti dall’ovaio in risposta ai due ormoni adenoipofisari.
Questi ormoni non vengono secreti in modo costante e continuo, ma in quantità nettamente differenti nel corso delle
diverse fasi del ciclo sessuale femminile.

Gli estrogeni e i progestinici sono i due tipi di ormoni ovarici femminili. Gli estrogeni hanno principalmente la funzione
di promuovere la proliferazione e lo sviluppo di cellule specifiche dell’apparato riproduttivo femminile e sono
responsabili dello sviluppo della maggior parte dei caratteri sessuali secondari femminili. I progestinici, invece, sono
quasi interamente deputati al completamento della preparazione dell’utero per la gravidanza e dell’apparato
mammario per la lattazione.
Nella femmina normale, non gravida, gli estrogeni sono secreti in quantità notevoli solo dalle ovaie e in piccola dose
dalla corticale dei surreni. Nel corso della gravidanza, vengono escreti anche dalla placenta in quantità enorme. Sono
stati isolati dal plasma della donna vari estrogeni, ma di essi soltanto tre sono presenti in misura significativa: il β-
estradiolo, l’estrone e l’estriolo. Il principale estrogeno secreto dalle ovaie è il β-estradiolo.
Il più importante tra i progestinici è il progesterone. Nella donna non gravida, esso viene secreto in quantità
significative solo durante la seconda metà di ciascun ciclo ovarico, ad opera del corpo luteo. Durante la prima metà del
ciclo compaiono nel plasma solo minime quantità di progesterone, secrete dalle ovaie (cellule della granulosa) e dalla
corteccia surrenale. Ma forti quantità vengono escrete anche dalla placenta specialmente dopo il terzo mese di
gestazione.
Sia gli estrogeni che i progestinici sono steroidi. Essi vengono sintetizzati nelle ovaie prevalentemente a partire dal
colesterolo ematico, ma in piccola parte anche dall’acetil-CoA. Durante la sintesi, il progesterone e il testosterone,
l’ormone sessuale maschile, vengono sintetizzati per primi; poi, durante la fase follicolare del ciclo ovarico, prima che
questi due ormoni possano lasciare le ovaie, quasi tutto il testosterone e gran parte del progesterone vengono
convertiti in estrogeni dalle cellule della granulosa. Nel sangue gli estrogeni e il progesterone vengono trasportati
combinati principalmente con albumine e globuline specifiche. A livello del fegato gli estrogeni vanno incontro a
coniugazione con formazione di glucuronidi e di solfati, che vengono per circa 1/5 escreti con la bile e per il resto
eliminati con le urine. Come per gli estrogeni, il fegato riveste un ruolo di primaria importanza anche per il
metabolismo del progesterone: il principale prodotto di degradazioneè il pregnandiolo; sotto questa forma viene
eliminato con le urine circa il 10% della quantità totale di progesterone prodotto.

Vediamo le principali funzioni degli estrogeni e del progesterone.

- FUNZIONI DEGLI ESTROGENI.


• Azione sugli organi sessuali. Nel corso della fanciullezza gli estrogeni vengono secreti solo in piccola
quantità, ma alla pubertà, sotto l’influenza delle gonadotropine ipofisarie, la loro secrezione
aumenta. In questo periodo gli organi sessuali si trasformano dallo stato infantile a quello
dell’adulto. Le ovaie, le tube di Falloppio, l’utero e la vagina si fanno più grandi.
• Effetti sulle mammelle. Sotto l’effetto degli estrogeni si ha nelle mammelle deposizione di grasso e
sviluppo dei tessuti stromali e di un ampio sistema di dotti. Lo sviluppo del parenchima (lobuli e
alveoli) delle ghiandole mammarie è invece determinato dal progesterone.
• Effetti sullo scheletro. Gli estrogeni esaltano l’attività osteoblastica. Perciò, alla pubertà, la crescita
della femmina si fa più rapida. Ma gli estrogeni hanno anche l’effetto di dare origine ad una precoce
saldatura delle epifesi con la diafisi delle ossa lunghe, effetto che è molto più forte di quello similare
che il testosterone esplica nel maschio. Ne risulta che nella donna la crescita si arresta di solito
diversi anni prima che nel maschio.
Dopo la menopausa, le ovaie non secernono quasi più estrogeni. La loro deficienza porta a diminuita
attività osteoblastica nelle ossa e quindi a diminuzione della matrice ossea e ridotta deposizione di
calcio e fosfato nelle ossa. In alcune donne questo effetto è estremamente intenso e ne consegue
osteoporosi.
• Effetti sulla sintesi delle proteine. Sebbene in misura minore rispetto al testosterone, gli estrogeni
hanno la capacità di esaltare la sintesi proteica e di provocare, quindi, un lieve aumento delle
proteine corporee totali.
• Effetti sull’immagazzinamento dei grassi. Oltre che nelle mammelle, gli estrogeni provocano la
deposizione di grasso nel tessuto sottocutaneo, nelle natiche e nelle cosce. Gli estrogeni inducono
un aumento delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e una riduzione di quelle a bassa densità (LDL).
Gli estrogeni esercitano i propri effetti attraverso due recettori che sono membri della superfamiglia dei
recettori nucleari: ER-α ed ER-β. Il recettore ER-α è espresso più abbondantemente nel sistema riproduttivo
femminile così come nella ghiandola mammaria, nell’ipotalamo, nelle cellule endoteliali e nella muscolatura
liscia vascolare. ER-β è espresso più abbondantemente nella prostata e nell’ovaio, con più bassi livelli di
espressione nei polmoni, nel cervello, nel tessuto osseo. Molte cellule esprimono sia ER-α che ER-β. Entrambi
gli ER sono fattori di trascrizione attivati da ligando che aumentano o diminuiscono la trascrizione dei geni
bersaglio.

- FUNZIONI DEL PROGESTERONE.


• Azione sugli organi sessuali. Il progesterone è un potente miorilassante uterino e inibisce le
contrazioni pre-parto di questo organo. Favorisce inoltre le secrezioni mucose dell’utero e
contribuisce alla sua vascolarizzazione e livello endometriale; in caso di gravidanza mantiene tale
vascolarizzazione per il trofismo del feto attraverso la placenta.
• Effetti sulle mammelle. Il progesterone regola anche il trofismo delle mammelle (non provoca però
secrezione di latte, a questo provvede la prolattina).
• Effetto immunosoppressore. In gravidanza, il progesterone agisce come immunosoppressore per
evitare fenomeni di rigetto del feto.

Il controllo ipofisario e ipotalamico sulla secrezione di estrogeni dipende dalla loro concentrazione nel sangue: una
bassa concentrazione di estrogeni stimola a livello ipotalamico una secrezione di ormone liberatore delle
gonadotropine, mentre a livello ipofisario stimola la liberazione di FSH e LH (feedback positivo). Un’alta
concentrazione di estrogeni inibisce invece la secrezione di ormone liberatore delle gonadotropine e di FSH e LH
(feedback negativo). Un sistema di controllo analogo esiste per il progesterone.

CICLO SESSUALE DELLA DONNA


La normale vita fertile della donna è caratterizzata da variazioni ritmiche mensili della secrezione degli ormoni sessuali
e da corrispondenti modificazioni a carico delle ovaie e degli altri organi dell’apparato riproduttivo. Queste
modificazioni ritmiche costituiscono il ciclo sessuale della donna (ciclo mestruale). Ogni ciclo dura mediamente 28
giorni.
I due eventi più significativi del ciclo sessuale femminile sono: 1) ad ogni ciclo viene liberato dalle ovaie di solito un
solo uovo maturo (ciclo ovarico), così un solo embrione alla volta può cominciare a svilupparsi; 2) l’endometrio uterino
viene preparato per l’impianto dell’ovulo fecondato (ciclo uterino).
Le modificazioni ovariche durante il ciclo sessuale dipendono interamente dagli ormoni gonadotropi secreti dall’ipofisi
anteriore, cioè l’FSH e l’LH. Le ovaie se non vengono sollecitate da questi ormoni restano del tutto inattive, cosa che
normalmente si verifica durante l’età infantile, quando gli ormoni gonadotropi non sono affatto prodotti. Però, all’età
di 9-10 anni l’ipofisi comincia a secernere quantità via via crescenti di ormoni gonadotropi e ciò culmina con l’inizio dei
cicli sessuali mensili ad un’età compresa tra gli 11 e i 16 anni. Questo periodo di cambiamenti viene definito pubertà e
il primo ciclo è definito menarca.
Nel ciclo ovarico si riconoscono tre fasi importanti.
1. FASE MESTRUALE (1°-5° giorno): nei primi giorni dall’inizio della mestruazione, la concentrazione di FSH e di
LH aumentano lievemente. L’ormone FSH promuove mensilmente la crescita di 6-12 follicoli primari.
2. FASE FOLLICOLARE (6°-14° giorno): dopo una settimana o poco più dall’inizio dell’accrescimento dei follicoli,
uno di questi comincia ad accrescersi più di tutti gli altri, che vanno incontro ad un processo di involuzione
(atresia). Il follicolo che si sviluppa maggiormente rispetto agli altri secerne anche una maggiore quantità di
estrogeni, che provocano un effetto a feedback positivo e la produzione di altri estrogeni. Per la maturazione
finale del follicolo e per l’ovulazione è necessario l’ormone luteinizzante. Senza questo ormone, anche se
sono disponibili forti quantità di FSH, il follicolo non giunge fino allo stadio dell’ovulazione. Circa due giorni
prima dell’ovulazione la secrezione adenoipofisaria dell’LH aumenta fortemente, portandosi a valori 6-10
volte superiori. Anche la secrezione di FSH aumenta nello stesso tempo di 2-3 volte, ed entrambi gli ormoni
agiscono sinergicamente provocando un rapido aumento del volume del follicolo negli ultimi giorni prima
dell’ovulazione. Al 14° giorno, il follicolo si rompe liberando l’uovo.
3. FASE LUTEINICA. Nelle prime ore dopo l’espulsione dal follicolo, le cellule residue della granulosa si
trasformano in cellule luteiniche. Questo processo si chiama luteinizzazione e tutto il complesso di cellule che
ne risulta costituisce il corpo luteo. Le cellule luteiniche formano grandi quantità di progesterone (e in forma
minore di estrogeni). Il corpo luteo si ingrandisce fino all’8° giorno dopo l’ovulazione; dopodiché, comincia a
regredire e verso il 12° giorno (26° giorno dei ciclo sessuale) perde la sua funzione secretoria, trasformandosi
in corpo albicante; infine, dopo poche settimane, viene sostituito da tessuto connettivo.
Gli estrogeni hanno un potente effetto a feedback negativo sull’ipofisi anteriore, diminuendone la secrezione
sia di FSH che di LH. Di conseguenza, si abbassa di molto la concentrazione plasmatica sia dell’FSH che dell’LH
e questo provoca la degenerazione completa del corpo luteo.

USI TERAPEUTICI DEGLI ESTROGENI

Due sono i principali utilizzi degli estrogeni: come componenti di associazioni per la contraccezione orale (vedi oltre) e
la terapia ormonale della menopausa.

TERAPIA ORMONALE DELLA MENOPAUSA


Dal punto di vista della potenza, la dose effettiva di estrogeni utilizzata nella terapia ormonale della menopausa è in
realtà minore di quella somministrata per i contraccettivi orali. Inoltre, negli ultimi decenni, la quantità di estrogeni
utilizzata per entrambi questi impieghi è stata ridotta in modo sostanziale e gli effetti indesiderati hanno minore
incidenza e gravità rispetto a quelli riportati negli studi più vecchi.
I benefici dimostrati della terapia con estrogeni nelle donne in postmenopausa comprendono il miglioramento dei
sintomi vasomotori e la prevenzione delle fratture ossee e dell’atrofia urogenitale.
- SINTOMI VASOMOTORI. Il declino della funzione ovarica in menopausa si associa alla comparsa di sintomi
vasomotori, rappresentati dalle vampate di calore e rossore. Il trattamento con estrogeni rappresenta la
terapia farmacologica più efficace.
- OSTEOPOROSI. L’osteoporosi è associata alla perdita di massa ossea e ad un aumento dell’incidenza di
fratture. La terapia estrogenica è efficace nel ridurre l’incidenza di fratture, tuttavia l’efficacia maggiore si
osserva se la somministrazione di estrogeni è iniziata prima che si verifichi una perdita ossea significativa.
- SECCHEZZA VAGINALE E ATROFIA UROGENITALE. Nelle donne in postmenopausa la perdita del tessuto che
riveste la vagina o la vescica porta ad una vasta gamma di sintomi, tra cui secchezza e prurito vaginale, dolore
durante la minzione, incontinenza urinaria. L’utilizzo degli estrogeni, in questo caso, potrebbe essere
proposto insieme a creme vaginali per somministrazione locale.
La terapia sostitutiva con soli estrogeni è stata associata ad un aumento dell’incidenza del carcinoma dell’endometrio
nella donna in postmenopausa. Questo ha portato all’utilizzo della terapia ormonale sostitutiva, che comprende un
progestinico per limitare il rischio di iperplasia dell’endometrio correlato alla somministrazione di estrogeni.
Il alcune donne la nausea e il vomito rappresentano le reazioni iniziali alla terapia con estrogeni, ma questi effetti
possono scomparire col tempo e possono essere minimizzati dall’assunzione degli estrogeni con il cibo o appena
prima di addormentarsi. Più preoccupante è il fatto che gli estrogeni possano causare, in alcune donne, una grave
emicrania.
Un’altra circostanza in cui si può ricorrere alla terapia estrogenica è il mancato sviluppo ovarico. In diverse condizioni
patologiche (per esempio la sindrome di Turner), le ovaie non si sviluppano e non si raggiunge la pubertà. Una terapia
con estrogeni al momento appropriato replica gli eventi della pubertà.

MODULATORI SELETTIVI DEL RECETTORE ESTROGENICO (SERM)

I modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, più usualmente definiti SERM (dalla corrispondente terminologia
inglese Selective estrogen receptor modulator) sono una classe di farmaciche agiscono sui recettori degli estrogeni.
La caratteristica che li distingue dagli agonisti ed antagonisti puri dei recettori, è il fatto che, a seconda dei vari tessuti
dove agiscono, esplicano una differente attività, garantendo la possibilità di fungere da agonista degli estrogeni su
alcuni tessuti (per esempio osso, cervello e fegato) e da antagonista su altri (per esempio mammella e endometrio). I
SERM attualmente approvati sono il tamoxifene, il raloxifene e il toremifene. Alcuni usi terapeutici dei SERM sono i
seguenti.
- CARCINOMA DELLA MAMMELLA. Molte forme di carcinoma mammario sono ormonodipendenti, cioè hanno
bisogno della presenza degli ormoni, in particolare dell’estrogeno, per crescere. Quando sulla superficie delle
cellule tumorali sono presenti delle proteine che si chiamano recettori, si parla di tumori ER-positivi, ossia
positivi ai recettori per gli estrogeni. Questi tumori rispondono bene al trattamento con tamoxifene. Il
tamoxifene è il farmaco più utilizzato nella terapia adiuvante in pazienti con recettori ormonali positivi
(estrogeni e progesterone). Per terapia ormonale adiuvante si intende la somministrazione del farmaco dopo
intervento chirurgico (per ridurre il rischio di recidiva) sia in pazienti in post-menopausa che in pre-
menopausa con recettori positivi.
- OSTEOPOROSI. Il raloxifene riduce la perdita di massa ossea. Influenza positivamente anche il metabolismo
delle lipoproteine, riducendo sia il colesterolo totale che le LDL.
- INFERTILITA’. Il clomifene viene usato per il trattamento dell’infertilità femminile dovuta a mancata
ovulazione. Facendo aumentare i livelli di FSH, aumenta il reclutamento dei follicoli.

USI TERAPEUTICI DEI PROGESTINICI

I due utilizzi più frequenti dei progestinici riguardano la contraccezione, da soli o con un estrogeno, e la terapia
ormonale post-menopausale in combinazione con gli estrogeni. I progestinici sono utilizzati anche nei casi di
amenorrea secondaria (mancanza di periodi mestruali per 6 o più mesi in una donna che ha già iniziato le mestruazioni
e che non è in stato di gravidanza, allattamento o menopausa), per il sanguinamento uterino anomalo in pazienti che
non presentano fibromi o cancro, nonchè come supporto nella fase luteinica durante il trattamento dell’infertilità e
nel travaglio prematuro. I progestinici sono altamente efficaci nel ridurre la comparsa di iperplasia e carcinoma
dell’endometrio causati dalla somministrazione di soli estrogeni. I progestinici sono anche utilizzati nel trattamento
palliativo del carcinoma metastatico dell’endometrio.

ANTAGONISTI DEI PROGESTINICI (ANTIPROGESTINICI)

Il mifepristone è uno steroide sintetico utilizzato come farmaco per l'aborto chimico nei primi due mesi
della gravidanza. Il mifepristone blocca l'azione progestinica sui recettori inibendo così lo sviluppo embrionale. Una
prostaglandina viene somministrata 48 ore dopo l’antiprogestinico per assicurare l’espulsione della blastocisti
distaccata. Il mifepristone non va confuso con la pillola del giorno dopo (che invece è un farmaco per
la contraccezione d'emergenza), da cui si differenzia sia per i meccanismi di azione che per i tempi di assunzione.
Infatti la pillola del giorno dopo, oltre a dover essere somministrata entro 72 ore (3 giorni) dal rapporto sessuale,
agisce semplicemente bloccando l'ovulazione ma senza avere effetti sull'impianto di un eventuale embrione, per cui
non è in alcun modo in grado di indurre un aborto.
Il principale effetto collaterale è l’emorragia vaginale, che generalmente dura da 1 a 2 settimane, ma solo raramente è
così grave da richiedere trasfusioni si sangue. Un’alta percentuale di onne presenta dolore addominale e crampi
uterini, nausea, vomito e diarrea, dovuti all’uso delle prostaglandine. Le donne in terapia cronica con glicocorticoidi
non dovrebbero essere trattate con mifepristone a causa della sua attività antiglicocorticoide, e il farmaco dovrebbe
essere utilizzato con estrema cautela in donne anemiche o in terapia con anticoagulanti.

CONTRACCETTIVI ORMONALI

I contraccettivi orali sono usati in tutto il mondo e hanno avuto un impatto rivoluzionario come mezzo di
contraccezione conveniente ed affidabile. Sono disponibili diversti tipi di contraccettivi ormonali.
- CONTRACCETTIVI ORALI IN ASSOCIAZIONE. Gli agenti più utilizzati sono i contraccettivi orali in preparazioni
combinate contenenti sia un estrogeno che un progestinico. L’efficacia teorica è considerata pari al 99.9%. I
due estrogeni impiegati sono l’etinilestradiolo e il mastranolo. I progestinici sono composti della serie
dell’estrano e del gonano.
I contraccettivi orali in associazione sono generalmente venduti in confezioni che contengono 21 pillole di
contraccettivo e altre 7 pillole costituite solo da ingredienti inerti. Sono presenti quantità fisse di estrogeno e
progestinico in ogni pillola che va assunta quotidianamente per 21 giorni, con successivo periodo di 7 giorni
“senza farmaco”.
I contraccettivi in associazione agiscono prevenendo l’ovulazione. I livelli di LH e di FSH sono soppressi, il
picco di LH di metà ciclo è assente, i livelli degli steroidi endogeni sono diminuiti e l’ovulazione non avviene.
Sebbene uno solo dei componenti possa esercitare questi effetti, l’associazione diminuisce sinergicamente i
livelli di gonadotropine plasmatiche e sopprime l’ovulazione in maniera più costante.
I contraccettivi orali a basse dosi comportano rischi minimi per le donne che non presentano fattori di rischio
predisponenti ed esercitano anche effetti favorevoli sulla salute.
• Effetti cardiovascolari. Nelle donne che non fumano e non presentano altri fattori di rischio quali
ipertensione e diabete, non si registra alcun aumento significativo del rischio di infarto del miocardio
o di ictus. Si osserva un aumento molto piccolo del rischio di tromboembolia venosa, che tuttavia il
rischio aumenta significativamente nelle donne che fumano o che presentano altri fattori che
predispongono alla trombosi. Alcuni studi hanno messo in evidenza significativi cambiamenti del
colesterolo sierico totale o dei profili delle lipoproteine.
• Neoplasie maligne. Non vi è una chiara associazione tra l’uso di contraccettivi orali e l’insorgenza di
tumori maligni. L’uso di contraccettivi orali può aumentare il rischio di cancro alla cervice di circa
due volte, ma solo in utilizzatrici per lunghi periodi e con infezioni da papilloma-virus. Sono stati
riportati aumenti dell’incidenza di adenoma epatico e carcinoma epatocellulare, ma questa forza di
cancro è rara. Il rischio di cancro alla mammella è molto basso, e le utilizzatrici presentano soltanto
un aumento molto esiguo del rischio, da 1,1 a 1,2 in funzione di altre variabili.
I contraccettivi orali in associazione determinano una diminuzione del 50% dell’incidenza di cancro
endometriale, effetto che si mantiene per 15 anni dopo la sospensione della pillola. Si ritiene che
questo effetto sia dovuto all’inclusione del progestinico, che si oppone alla proliferazione indotta
dagli estrogeni durante l’intero ciclo. Inoltre, questi agenti diminuiscono l’incidenza del carcinoma
ovarico e potrebbero ridurre anche il rischio di cancro del colon-retto.
• EFFETTI METABOLICI. I contraccettivi orali non solo non alterano, ma possono addirittura migliorare i
profili lipidici e la sensibilità all’insulina.
• ALTRI EFFETTI. In alcune donne si manifestano nausea, edema e lievi cefalee; inoltre l’uso di
contraccettivi orali può scatenare episodi di emicrania in una piccola percentuale di casi. In alcune
donne si può manifestare un improvviso sanguinamento durante i 21 giorni del ciclo in cui vengono
assunte le pillole attive. Acne e irsutismo possono essere dovuti all’attività androgenica dei
progestinici.
- CONTRACCETTIVI ORALI DI SOLI PROGESTINICI. I contraccettivi di soli progestinici sono solo leggermente
meno efficaci dei contraccettivi in associazione, con un’efficacia teorica del 99%. Episodi di lieve perdita
ematica e cefalea sono i più frequenti effetti collaterali. Alcuni studi hanno messo in evidenza un aumento del
rischio di osteoporosi. La pillola con soli progestinici non aumenta gli eventi tromboembolici né causa nausea
e dolorabilità mammaria. Queste preparazioni possono essere indicate per le madri che allattano poichè, al
contrario dei prodotti contenenti estrogeni, esse non diminuiscono la lattazione.
- PILLOLA DEL GIORNO DOPO. La pillola del giorno dopo è un farmaco utilizzato come metodo
di contraccezione post-coitale (ossia per la contraccezione di emergenza) entro le 72 ore (3 giorni) successive
a un rapporto sessuale. Benché siano disponibili diverse preparazioni, il principio attivo oggi maggiormente
utilizzato è il progestinico Levonorgestrel, una sostanza presente anche in molte pillole contraccettive,
impiegata però in un dosaggio 10-15 volte maggiore rispetto al dosaggio giornaliero. Il Levonorgestrel agisce
bloccando l'ovulazione. Secondo gli studi più recenti non ha effetti sull'impianto e non è quindi in alcun modo
abortivo. Nausea e vomito sono i principali effetti avversi. Le piccole contraccettive d’emergenza sono
controindicate, ovviamente, nei casi di gravidanza confermata.
FARMACI ATTIVI SULLA FUNZIONE GASTRICA

Le ghiandole gastriche vengono suddivise, per posizione e struttura, in tre diversi tipi:
- ghiandole cardiali (situate nella regione prossimale dello stomaco);
- ghiandole del fondo e del corpo (le più abbondanti), dette oxintiche;
- ghiandole piloriche.
Una tipica ghiandola oxintica è costituita da diversi tipi di cellule:
- le cellule parietali (che costituiscono la porzione superiore della ghiandola e secernono acido cloridrico
e fattore intrinseco);
- le cellule principali (che secernono pepsinogeno, proenzima importante per la digestione delle proteine che si
trasforma in pepsina a contatto con l'acido cloridrico);
- le cellule cromaffini (che secernono principalmente istamina);
- le cellule mucosecernenti del colletto.
Pepsinogeno, acido cloridrico e muco rappresentano i principali costituenti del succo gastrico.

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE GASTRICA


Le cellule parietali, che sintetizzano acido cloridrico, funzionano in sinergia con un altro tipo di cellule, le cellule
enterocromaffini, la cui funzione principale è quella di produrre istamina. Le cellule enterocromaffini liberano
l’istamina a diretto contatto con le cellule parietali per cui la formazione e la secrezione dell’acido cloridrico viene
regolata direttamente dalla quantità di istamina rilasciata. Le cellule enterocromaffini, a loro volta, possono essere
stimolate a liberare istamina con diversi meccanismi. Lo stimolo più importante è rappresentato dalla gastrina, un
ormone prodotto dalle cellule G delle ghiandole piloriche in risposta all’ingestione di proteine. In misura minore è
l’acetilcolina liberata dalle terminazioni vagali a stimolare le cellule enterocromaffini. E’ inoltre probabile che altri
ormoni prodotti dal sistema nervoso enterico dello stomaco partecipino a questi processi di regolazione.

MECCANISMO DELLA SECREZIONE DI ACIDO CLORIDRICO


Le cellule parietali, attivate, secernono una soluzione con un pH di circa 0,8 (quindi fortemente acida). La struttura di
base di una cellula parietale è provvista di un sistema di canalicoli, che si svuotano direttamente nel lume della
ghiandola oxintica. L’acido cloridrico si forma a livello di questi canalicoli (cioè in ambiente extracellulare). Sono state
avanzate diverse ipotesi sulla formazione di acido cloridrico. L’ipotesi più attendibile si articola nelle seguenti fasi.
1. Gli ioni cloro vengono attivamente trasportati dal citoplasma della cellula parietale nel canalicolo, mentre gli
ioni sodio vengono trasferiti all’interno. Ciò genera nel canalicolo un potenziale negativo, che a sua volta
induce una diffusione passiva dal citoplasma della cellula nello stesso canalicolo di ioni potassio e di un
piccolo numero di ioni sodio, attratti dal grandiente elettrico in quanto ioni positivi.
2. Nel citoplasma della cellula l’acqua viene dissociata in ioni idrogeno e ioni ossidrile. Gli ioni idrogeno
vengono poi attivamente trasferiti nel canalicolo in scambio con gli ioni potassio, processo di scambio attivo
che viene catalizzato da una idrogeno-potassio ATPasi. Oltre a ciò gli ioni sodio vengono attivamente
riassorbiti da una distina pompa del sodio. Così, la maggior parte degli ioni sodio e potassio che erano diffusi
nel canalicolo vengono riassorbiti e sostituiti da ioni idrogeno con formazione di acido cloridrico.
3. L’acqua passa per osmosi attraverso la cellula fino all’interno del canalicolo. Così, il prodotto finale di
secrezione nel canalicolo è costituito da una soluzione di acido cloridrico.

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA


I più potenti inibitori della secrezione acida gastrica sono gli inibitori della idrogeno-potassio ATPasi gastrica (pompa
protonica). Sono disponibili cinque inibitori della pompa protonica per l’uso clinico: omeprazolo e il suo S-isomero,
eso-meprazolo, lansoprazolo, rebeprazolo e pantoprazolo. Gli inibitori della pompa protonica sono profarmaci che
richiedono l’attivaione in un ambiente acido. Dopo essere stati assorbiti nella circolazione sistemica, il profarmaco
diffonde nelle cellule parietali gastriche e si accumula nell’ambiente acido dei canalicoli. Qui avviene l’attivazione del
farmaco, catalizzata da protoni, con formazione di una sulfenamide ciclica. La forma attiva del farmaco si lega
covalentemente alla pompa protonica, inattivandola irreversibilimente. La secrezione di acido gastrico riprende solo
quando nuove molecole della pompa vengono sintetizzate ed espresse nella membrana luminale; in questo modo,
nonostante gli inibitori della pompa protonica abbiano un’emivita plasmatica compresa tra le 0,5 e le 2 ore, essi
causano una prolungata soppressione della secrezione acida. Poichè è necessario un pH acido nei canalicoli delle
cellule parietali per attivare il farmaco e poichè il cibo stimola la produzione di acido gastrico, i farmaci di questa classe
dovrebbero essere somministrati 30 minuti prima dei pasti. Una volta raggiunto l’intestino tenue, gli inibitori di pompa
protonica sono assorbiti rapidamente, legati in gran parte alle proteine plasmatiche e quindi metabolizzati
ampiamente dai citocromi epatici.
Sono necessari da due a cinque giorni di terapia per raggiungere un’inibizione pari al 70% di quella massina. Poichè
l’inibizione è irreversibile, la secrezione acida sarà inibita per 24-48 ore o più, sino alla sintesi ed espressione di nuove
pompe protoniche sulla membrana luminale delle cellula parietali.
Gli inibitori di pompa causano pochi effetti collaterali: i più comuni sono nausea, dolore addominale, stipsi, flatulenza
e diarrea. Sono stati inoltre riportati casi di miopatia, artralgie, cefalea e rash cutaneo. Gli inibitori di pompa
interagiscono con il warfarin, il diazepam e la ciclosporina. L’omeprazolo inibisce il citocromo P450 2C19 (riducendo
perciò l’eliminazione di fenitoina e altri farmaci) e induce l’espressione del citocromo P450 1A2 (incrementando così
l’eliminazione di diversi farmaci antipsicotici, della tacrina, della teofillina).
La terapia cronica con gli inibitori di pompa è stata associata ad un aumento delle fratture dell’anca, probabilmente
causate dalla riduzione nell’assorbimento del calcio.
Gli inibitori di pompa vengono usati principalmente per promuovere la guarigione delle ulcere gastriche e duodenali e
per trattare la malattia da reflusso gastroesofageo. Gli inibitori di pompa sono anche la principale terapia nel
trattamento delle condizioni di ipersecrezione acida patologica, come nella sindrome di Zollinger-Ellison. Il
lansoprazolo è utilizzato per il trattamento e la prevenzione delle recidive delle ulcere gastriche associate all’uso di
farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nei pazienti che ne fanno un utilizzo continuato.

ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2


Gli antagonisti del recettore H2 inibiscono la secrezione acida attraverso la competizione reversibile con l’istamina per
il legame ai recettori H2 sulla membrana basolaterale delle cellule parietali. Sono disponibili quattro antagonisti del
recettore H2: cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina. Questi farmaci sono meno potenti degli inibitori di
pompa, ma riducono comunque la secrezione acida gastrica nelle 24 di circa il 70%. Gli antagonisti dei recettori H2
inibiscono prevalentemente la secrezione acida basale, il che rende conto della loro efficacia nella soppressione
dell’acidità notturna.
Gli antagonisti dei recettori H2 sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale, con raggiungimento delle
concentrazioni massime nel siero entro 1-3 ore. Diversamente dagli inibitori di pompa protonica, essi si legano alle
proteine solo in una piccola percentuale.
Gli antagonisti dei recettori H2 generalmente sono ben tollerati, con una bassa incidenza di effetti collaterali. Questi
comprendono diarrea, cefalea, sonnolenza, astenia, dolori muscolari e stipsi. Effetti collaterali più rari sono quelli a
carico del SNC (confusione, allucinazioni, cefalea, disartria), e si verificano prevalentemente dopo infusione
endovenosa o in soggetti anziani. Diversi studi hanno associato gli antagonisti dei recettori H2 a discrasie ematiche, tra
cui trombocitopenia.