PATOLOGIA GENERALE PT.

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Sommario
INSUFFICIENZA CARDIACA-REMODELING CARDIACO
I compartimenti idrici, pressione, volemia, edema....................................................................3
La pressione arteriosa e la sua regolazione.................................................................................3
Gittata cardiaca...........................................................................................................................4
Insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco.............................................................................4
Patologie cardiache.....................................................................................................................5
1.Alterazioni del miocardio:...............................................................................................5
2.Difetti del riempimento del cuore:.................................................................................5
3.Sovraccarichi:.................................................................................................................5
4.Da aumento delle richieste:............................................................................................5
Cuore e legge di la Place..............................................................................................................6
Scompenso cardiaco....................................................................................................................6
Ipervolemia.................................................................................................................................6
Il rimodellamento cardiaco.........................................................................................................6
Terapia dello scompenso.............................................................................................................7
Rigenerazione cardiaca e cellule staminali.................................................................................8
Tessuto nervoso e rigenerazione:......................................................................................8
Fonti di cell staminali:.......................................................................................................8
PATOLOGIE DEL METABOLISMO CELLULARE
Alterazione del metabolismo dei carboidrati..............................................................................9
Tesaurismosi lisosomiale..........................................................................................................10
STEATOSI EPATICA
Eziopatogenesi...........................................................................................................................11
Tipologie di steatosi...................................................................................................................11
Il sistema MEOS........................................................................................................................12
FEBBRI PERIODICHE
Mevalonato e suoi derivati .......................................................................................................13
Altre febbri:...............................................................................................................................15
ALTERAZIONI METABOLICHE
Alcaptonuria, fenichetonuria....................................................................................................16
Alterazione del ciclo di formazione dell'urea............................................................................16
SENESCENZA
Le cause ....................................................................................................................................18
La p53........................................................................................................................................18
Controllo del ciclo cellulare.......................................................................................................19
Modalit di morte cellulare.......................................................................................................19
1.L'apoptosi................................................................................................................................19
Quando si verifica?...........................................................................................................19
Fasi e meccanismi dell'apoptosi......................................................................................20
2.La necrosi...............................................................................................................................21
Alterazioni citologiche.....................................................................................................21
Meccanismi......................................................................................................................21
Classificazione delle necrosi............................................................................................21
Evoluzione della necrosi..................................................................................................22
Calcificazione patologica.................................................................................................23
LA FLOGOSI
Meccanismo generale................................................................................................................24
I mediatori chimici..........................................................................................................24
Componente cellulare......................................................................................................25
Basofili-Mastcellule....................................................................................................25
Gli eosinofili ...............................................................................................................26

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 Cellule endoteliali ......................................................................................................26
Stravaso leucocitario ................................................................................................................27
L'attivazione dei GB, il riconoscimento e la fagocitosi.............................................................29
Flogosi ACUTA.........................................................................................................................30
Tipologie di flogosi..........................................................................................................30
Funzioni delle citochine............................................................................................................32
Patologia da citochine.....................................................................................................34
Uso terapeutico delle citochine.......................................................................................34
Le febbri....................................................................................................................................34
Infiammazione sistemica..........................................................................................................34
La rigenerazione .......................................................................................................................35
Il fenomeno della cicatrizzazione..............................................................................................36
Flogosi CRONICA .....................................................................................................................37
Cause e tipologie di infiammazione cronica....................................................................38
IALINOSI-AMILOIDOSI
Amiloidosi.................................................................................................................................42
Malattia di Alzheimer ..............................................................................................................44
ARTERIOPATIA DIABETICA
1.Microangiopatia.....................................................................................................................45
2.Aterosclerosi..........................................................................................................................46
LE NEOPLASIE
Classificazione dei tumori ........................................................................................................48
1.Differenze tra tumori benigni e maligni ......................................................................48
2.Classificazione istologica-anatomica............................................................................50
1.Tumori degli epiteli..................................................................................................50
2.Tumore dei tessuti connettivi...................................................................................51
3.Tumore del tessuto muscolare e nervoso.................................................................51
Tumori maligni-Il processo metastatico...................................................................................52
Neoangiogenesi.........................................................................................................................53
Markers tumorali .....................................................................................................................54
Patogenesi delle neoplasie........................................................................................................55
Neoplasie e cellule staminali ....................................................................................................55
Ereditariet delle neoplasie......................................................................................................56
Alterazioni epigenetiche associate alla progressione tumorale................................................57
Cancerogenesi...........................................................................................................................58
Cancerogenesi chimica ...................................................................................................59
Tipi di cancerogeni .........................................................................................................59
Alterazione citogenetiche (cromosomiche): ereditarie o acquisite.................................60
Cancerogenesi virale .......................................................................................................60
Immunologia dei tumori ..........................................................................................................61
PATOLOGIA GENETICA
Malattie ereditarie ....................................................................................................................63
Malattie mendeliane........................................................................................................63
Malattie epigenetiche .....................................................................................................64
CORTISOLO E CORTISONE- I GLUCORTICOIDI
La fisiologia...............................................................................................................................65
Effetti collaterali .......................................................................................................................66
Il testo in grigio indica delle note aggiuntive, o informazioni utili.

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 01.03.10
INSUFFICIENZA CARDIACA-REMODELING CARDIACO
I compartimenti idrici, pressione, volemia, edema
Osmolarit dei liquidi extracellulari:determinata per il 90% da ione Na.
L'ADH entra in gioco per regolare ritenzione di liquidi ma non di Na-->aumento della volemia,
ossia volume di liquido circolante.
L'aldosterone sodioritentivo--> ininfluente nella concentrazione di Na perch subito dopo di
esso interviene ADH.

Esempio introduttivo per teoria sulla pressione:in caso di iperaldosteronismo (tumore

benigno secernente, se primario, oppure secondario in caso di insufficienza cardiaca, questo
perch il cuore non pompa abbastanza, al rene non arriva sangue, e scatta il trigger del
RAS) si ha grandi quantit di aldosterone-->e quindi di Na. Interverr ADH, ma possibile
che ci sia anche edema?

Entrano in gioco le pressioni:

1.Idrostatica:permette l'avanzamento del sangue nei capillari: da +25 si passa a +10 nel capillare,
senza cell muscolari e con endotelio e basta: ecco il perch della caduta.
2.Idrostatica interstiziale: +6,3, sarebbe negativa, perch i capillari linfatici risucchiano il liquido
interstiziale.
3.Pressione osmotica: -28, resta identica per tutto il decorso del capillare, dovuta alle proteine del
plasma, in particolare albumina.
4.Pressione oncotica interstiziale: +5, dovuta a proteine dell'interstizio, prodotta dalle cell
interstiziali, che si trovano nell'interstizio appunto.

A questo punto si comprende come la pressione arteriosa sar maggiore, teoricamente ci sar
edema. In realt non avviene, perch la pressione arteriosa minima determinata dalla contrattura
della muscolatura arteriolare (chi ha pressione alta ha contratte le arteriole). Grazie alle arteriole
stesse non avviene la diffusione della problematica a livello dei capillari.
Edema: sar causato da alterazione della pressione idrostatica; questo non a causa
dell'ipertensione, ma a causa dello scompenso cardiaco-->cuore non pompa-->accumulo di liquido
nelle vene-->aumento della pressione venosa, che si distribuir in tutto l'albero circolatorio.
(si potr avere aumento di pressione del capillare anche in caso di ostruzioni a livello dei vasi: si
distinguer l'edema cardiaco da edema causato da tale insufficienza perch nel primo caso l'edema
pu essere generalizzato, sistemico, mentre nel secondo caso riguarder 1 solo arto).
Se si verifica tale insufficienza venosa, che pu diventare cronica, pu, per la legge di La
Place, essere sempre pronta a dilatarsi. Se poi si aggiunge anche una insufficienza cardiaca,
l'arto sar molto pi gonfio.
Esistono varie tipologie di edema (cfr prof. Soranzo): edema idrostatico appena visto,
edema ipoproteico, tossicoinfiammatorio, edema linfatico (edema "duro", mentre gli altri
sono edemi molli,ossia: quando si esegue una pressione digitale, e resta un avvallamento (la
cosidetta fovea), si parla di edema molle. Nell'edema duro invece non si crea la fovea,
l'acqua non viene spinta a lato, perch la riduzione del flusso, dovuta ad ostruzione
linfatica, far si che le proteine assorbano acqua, che resta in sede, non defluisce)...
Se il flusso renale si riduce, si ha una secrezione di renina, che porta alla formazione
dell'angiotensina II-->agir su:arteriole e aldosterone-->ritenzione di Na-->secrezione di
ADH-->aumento di acqua-->aumento della volemia.
Il sodio inibisce la produzione di renina.
Individui con deficit di eliminazione d Na: problematiche genetiche di mancanza di pompe
al Na a livello renale.

La pressione arteriosa e la sua regolazione

Pressione arteriosa: regolata da gittata cardiaca, volemia e resistenze periferiche.
Esistono diversi meccanismi per controllarla:

3
1.Immediati: sistema simpatico vasocostrittore
2.Veloci: sistema renina-angiotensina; meccanismi locali (endotelina/prostaciclina, NO)
3.Prolungati:rene, RAAAS, filtrazione renale.

Farmaci agenti sui sistemi regolatori:

bloccanti, agenti sui recettori 1 presenti nel cuore (adrenalina a livello cardiaco ha effetti
cronotropo, inotropo...). Usando tali farmaci si ridurr la gittata cardiaca.
Gli bloccanti invece sono usati solo in casi specifici.
Calcio antagonisti: bloccano l'ingresso del Ca (fondamentale per la contrazione)-->si avr
una minor contrazione cardiaca (per es: isoptin). Possono essere si cardiaci sia con effetto
sulla periferia: Ca da solo ha effetto costrittore, in pi l'effetto dell'endotelina, potente
vasocostrittore, agisce in presenza di Ca. Avr effetto anche su renina-angiotensiona.
ACE inibitori (angiotensin converting enzyme) o i sartanici (agiscono sui recettori per l'AT
II).
Antialdosteronici: bloccano l'aldosterone (per es: aldactone).
Esistono 2 tipi di ipertensione: I tipo: aumento della renina, misurabile tramite reninemia:
in questo caso si usano i farmaci AB ( ACE inibitori e betabloccanti).
II tipo: la patogenesi dovuta all'aumento del Na: se Na blocca aumento di renina, in tali
soggetti renina sar ridotta: si usano i farmaci CD (calcioantagonisti e diuretici), nonch
dieta iposodica. Nelle ipertensioni essenziali si sar in una situazione intermedia tra le 2: si
accompagna a glomerulo sclerosi perch il rene sottoposto a stress.
Altri tipi di ipertensione: da stress neurogeno (RAAS); per riduzione del tessuto renale
(glomerulosclerosi); per stenosi di arteria renale; tossicosi gravidica (??) per ispessimento
capillari glomerulari-->minor capacit di filtro.
02.03.10
Gittata cardiaca
regolata da:
1. legge di Frank-Starling (il cuore pompa tutto il sangue che arriva)-->perch la distensione porta
a una risposta contrattile proporzionata.
2.Adrenalina e stimolazione del sistema simpatico: tale stimolazione avviene per dilatazione
dell'atrio destro (aumento di tensione sulla parete dovuto al ritorno di sangue) e sui barocettori
carotidei. Il cuore semplicemente risponde alla stimolazione che proviene dalla periferia.

Il ritorno venoso regolato da diversi fattori:

1.Compliance della periferia: per es in caso di attivit motoria, tutti i capillari della periferia si
aprono, tramite gli sfinteri precapillari ma non solo. La vasodilatazione dovuta, in ogni caso al
metabolismo locale, alla variazione di pH causata dai prodotti del metabolismo: il pH regola la
vasodilatazione.
2.Ipertiroidismo: da ricordare la funzione disaccoppiante della tiroxina: non avverr produzione di
ATP, o comunque se ne forma di meno. In caso di ipertiroidismo ci sar un aumento di frequenza
cardiaca per aumento di ritorno venoso dovuto all'aumento del metabolismo.
3.Anemia: mancanza di O2-->necessit di compensazione da parte del cuore.
4.Beriberi: (manca vitamina B2, che migliora l'utilizzo dei componenti).
5.Fistola: comunicazione tra 2 compartimenti, per es arteria-vena-->si forma una anomala
comunicazione arteriovenosa, che causa patologico aumento del ritorno venoso.

Insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco

Scompenso cardiaco e insufficienza cardiaca: la seconda si divide in compensata e scompensata:
per insufficienza si intendono in senso generico, le varie patologie cardiache, mentre per
scompenso ci si riferisce ad altro, in modo pi preciso: quando il cuore non capace di soddisfare
le necessit dell'organismo: il cuore non manda pi avanti il sangue in arrivo, non ha pi una
corretta capacit pressoria.
La riserva cardiaca alla base delle diverse prestazioni del cuore:in caso di infarto con morte di

4
 del tessuto cardiaco, si avr una notevole riduzione di tale riserva: tale soggetto per es non potr
fare senza problemi una attivit fisica: la riduzione della riserva, rispetto alla norma rientra nei casi
di insufficienza cardiaca.
In caso di insufficienza cardiaca si avr ristagno di sangue nel compartimento venoso si avr un
aumento di pressione in tale zone-->sar pressione idrostatica coinvolta, quindi si verificheranno
edemi a livello dei piedi per es, non a livello della testa.

Patologie cardiache
1.Alterazioni del miocardio:
Primitive:

miocarditi: per infezione o comunque infiammazione

miocardiopatie:per es tossiche, causate da alcol. Sono comunque numerose e causate da diversi
fattori
aritmie: lo scompenso pu poi causare delle aritmie: la cura d'elezione principalmente il
diuretico. O viceversa, aritmie possono causare scompensi (si avranno tachicardie parossistiche
per es).
Secondarie:per riduzione dell'afflusso di sangue al cuore
infarto
insufficienza cardiaca

2.Difetti del riempimento del cuore:

malattie valvolari: per es stensi mitralica, ossia restringimento: se la valvola si infiammata, e poi
segue una cicatrice, ci sar una retrazione, un restringimento. Se la valvola ridotta in tale modo, il
sangue non arriva al ventricolo sn.
calo del volume ematico (le 7 cause di perdit di VCE, ma in particolare nelle emorragie)
tamponamento cardiaco: causa una costrizione del cuore, che non riuscir a riempirsi: questo
perch il sangue si accumuler tra pericardio e camera cardiaca-->il pericardio si riempie di sangue
e il cuore non si dilata pi. Avviene anche nelle pericarditi, in cui avviene accumulo di liquido
essudatizio-->meno dilatazione del cuore (nelle infiammazioni croniche come tubercolosi pu
esserci anche la calicificazione del pericardio-->si parla di cuore a corazza: la cura consiste nella
rottura di tale calcificazione).

3.Sovraccarichi:
a.Pressorio (o sistolico):per es, in caso di pressione alta (150 in aorta): per superare tale pressione,
deve essere creata una pressione ancora pi alta a livello del ventricolo-->si avr un sovraccarico
pressorio. Si pu avere poi un aumento della pressione arteriosa polmonare, secondaria.
Malattie valvolari: come stenosi aortica: pressione in aorta pi bassa del normale: il ventricolo per
superare il restringimento dovr pompare di pi.
b.Volumetrico (o diastolico): arriva pi sangue del normale a livello cardiaco:
insufficienza valvolare:ossia mancata tenuta della valvola. Pu essere o mitralica o aortica: ci sar
un accumulo progressivo di sangue, quello in arrivo, normalmente + quello refluito indietro,
proprio a causa della mancata tenuta della valvola.
Fistole e altre comunicazioni A-V patologiche (frequenti a livello periferico per es femorale)

4.Da aumento delle richieste:

=al sovraccarico diastolico:
sforzo fisico
febbre:perch si ha alterazione del circolo:Il metabolismo temperatura dipendente: infatti un
tessuto conservato nel freddo si mantiene, a temperatura ambiente no. Per ogni grado di
temperatura che aumenta, il cuore aumenta la sua frequenza di 7 battiti.
Tutto ci dipende da un centro termoregolatore ipotalamico, nonch dall'interleuchina 1 (IL-1)--
>causer aumento della temperatura: meccanismo effettore: stimolazione del sistema simpatico
con diversi effetti: vasocostrizione periferica, che non permette dispersione del calore.
Allo stesso tempo, a causa di tale stimolo ipotalamico, avr la risposta cardiaca sopra descritta.

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Cuore e legge di la Place
In caso di raggio maggiore, ci sar una facilit maggiore al riempimento di una struttura circolare.
(vedi fisiologia I per dettagli)

T = Pressione*Raggio/2h (spessore della parete)

1.Sovraccarico pressorio (o sistolico o postcarico):

riduzione della camera cardiaca per fare una fatica minore possibile, tramite ipertrofia del tessuto--
>riduzione al minimo del raggio (ipetrofia concentrica): riduzione del raggio e aumento dello
spessore della parete.

2.Sovraccarico volumetrico (o diastolico o precarico):

ci sar troppo sangue in ingresso-->aumento del raggio e di conseguenza aumento della tensione:
si ridurr la pressione, e, di poco, aumenter la parete (non paragonabile all'ipetrofia concentrica).
Si parla di ipertrofia eccentrica, prodromo di scompenso.
La tensione importante perch da essa deriva la capacit contrattile del cuore, nonch l'ipertrofia
del cuore, l'aumento della massa cardiaca (che deriva anche dall'ipetrono simpatico, con
adrenalina stimolante cAMP e sintesi proteica). La tensione infine fa aumentare il consumo di O2:
pi tensione, pi consumo di O2.

Scompenso cardiaco
anterogrado: il cuore non porta avanti il sangue, arriver meno sangue in periferia.
Retrogrado: causa un ristagno a monte.
Sono correlate tra loro, in ogni caso.

Si potr avere di conseguenza edemi (polmonari in particolare, in cui si riveleranno accumuli di

liquido negli alveoli) in caso di insufficienza del cuore sn, mentre scompensi sistemici in caso di
insufficienza di cuore dx.

In caso di insufficienza cardiaca compensata, si avr aumento di pressione atriale e riduzione

della riserva cardiaca: l'aumento pressorio sar utile per capire se si di fronte a insufficienza
cardiaca senza scompenso.

In questo caso, a seguito di uno sforzo fisico si avr: tachicardia, pallore, sudorazione (per ipertono
simpatico), dispnea (per ridotta irrorazione cerebrale).
Il cuore si dilater, le camere cardiache si deformano, diventano rotondeggianti, non pi ovali-->si
pu intervenire tramite miocardioplastica, con taglio di una porzione di cuore per ridurre tale
deformazione.

Ipervolemia
Ipervolemia-->aumento pressorio periferico-->ridotta gittata cardiaca-->ipertono
simpatico..>vasocsotrizione-->ipoaflusso renale-->scatenamento del sistema RAS-->stimolazione
della produzione di aldosterone-->intervento di ADH per compensare aumento di Na: tutto ci
porter all'ipervolemia (ritenzione di Na, H2O).

Ipervolemia moderata:si ha aumento del ritorno venoso al cuore-->sar utile per il cuore, che sar
stimolato (aumento forza contrattile, frequenza, maggior forza cos anche per assorbire gli edemi).
Ipervolemia grave: grande ritorno ematico al cuore, si ha sovraccarico diastolico, non solo quello
sistolico (e viceversa).
In ogni caso la cura sar la riduzione dell'ipervolemia: si impiegheranno i diuretici per agire su
questo punto. Si potr curare cos anche un paziente con scompenso cardiaco, riportandolo a una
situazione di compenso.

Il rimodellamento cardiaco
Il cuore in ogni caso portato a una cardiomiopatia dilatativa, in cui si perde capacit contrattile: si
avr un progressivo deterioramento del sistema: il remodeling tale variazione della struttura

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cardiaca.

Insufficienza cardiaca cronica-->remodeling (ipertrofia patologica cellulare+ aumento di

apoptosi)-->scompenso cardiaco.

Una cell muscolare, in base a diversi stimoli, fisiologici e patologici, pu andare incontro a una
apoptosi, oppure a disorganizzazione dei sarcomeri, o a ipertrofia fisiologica (tipica di un atleta, le
cui fibre garantiranno le maggiori prestazioni fisiche), o a ipetrofia concentrica (fibre corte,
ingrossate, disposte in parallelo) o a ipertrofia eccentrica (fibre allungate, sottili, la loro
disposizione sar in serie).
Nel caso delle 2 ipertrofie patologiche e nella disorganizzazione del sarcomero si ha un aumento
dell'espressione di geni embrionali (tra cui miosina embrionale, con ridotta attivit ATPasica) in
cui sar alterato il meccanismo di contrazione: ci sar un minor rendimento della cellula.
A ci si aggiunge il discorso sullo stress biochimico, che si aggiunge allo stress fisico (sovraccarico
pressorio, volumetrico...): interviene anch'esso nel remodeling: saranno chiamate in causa IL-6,
che recluteranno un recettore apposito-->avviene a livello intracellulare la riorganizzazione dei
sarcomeri, nonch l'aumento dell'espressione di geni embrionali.
Altri mediatori degli stress biochimici sono:
adrenalina, noradrenalina, ormone crescita, angiotensina, endotelina, istamina, mediatori
dell'infiammazione (TNF, LPS, IL-1).
Il TNF prodotto dalle cell sofferenti del cuore stesso.
L'adrenalina, su recettore beta1 attiva la proteinchinasi A agisce sul fosfolambano, che inibisce
l'ingresso di Ca nel reticolo sarcoplasmatico.
Nel cuore scompensato viene espressa una beta adrenergic receptor kinase che
desensibilizza il recettore adrenergico-->cuore non risponde pi ad adrenalina.
Si scoperto tale stress biochimico in pazienti protetti dall'aggravarsi di patologie cardiache
grazie a beta bloccanti e ace inibitori, farmaci che vengono usati quindi anche nel caso in
cui non ci sia ipertensione.
Peptide natriuretico atriale: in cardiopatici cronici non ha effetto alcuno. Viene utilizzato
come marker in entrambi i casi di ipertrofie, per comprendere la presenza di eventuali
problemi cardiaci.

Terapia dello scompenso

1.Antipertensivi:ACE inibitori, per evitare il remodeling. Come side effect riducono p.arteriosa, il
postcarico, la tensione e il consumo di O2.
2.Diretici: riduzione del precarico, del ritorno venoso al cuore, riduzione della tensione e del
consumo di O2.
3.Digitale: per es il lanoxin, aiuta la captazione del Ca da parte delle cell cardiache-->aumenter la
forza contrattile, nonch la frazione di eiezione, e diminuzione del volume diastolico. Si riduce la
tensione e quindi il consumo di O2.
4.Nitroglicerina e derivati: sono vasodilatatori, usati di solito nell'angina o nella stenosi delle
coronarie. Per es il carvasin (sublinguale), TTS-5, TTS-10 (cerotti). Portano a riduzione della
costrizione arteriosa ma anche venosa: dilatazione arterie: riduco carico sistolico; dilatazione vene:
riduco carico diastolico-->riduzione del dolore per es in caso di angina.

I beta bloccanti, in caso di scompenso, riducono forza e contrazione del cuore, perch
intervengono sul simpatico-->avr aumento della tensione e aumento del consumo di O2.
Agiranno al contrario degli altri farmaci quindi!
Per bisogna considerare anche l'effetto di tali farmaci sul remodeling: quindi anche in pazienti con
scompenso, solo se sono pazienti giovani o gi compensati con le altre patologie possibili.

Terapia dell'ischemia cardiaca:

1.Derivati di nitroglicerina: come prima
2.Beta bloccanti:sono i farmaci di prima scelta, perch riducono il tono simpatico, riducono la
tachicardia, la forza contrattile, la costrizione venosa (precarico), la costrizione arteriosa
(postcarico). In tutti questi casi avr una riduzione del consumo di O2. Sono anche antiaritmici.

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3.Trombolitici
4.Angioplastica
5.Bypass
(3,4,5 in caso di aggravamento delle condizioni).
08.03.10
Rigenerazione cardiaca e cellule staminali
Si pensava, fino a pochi anni fa, che il cuore non potesse rigenerarsi, perch dotato di cell perenni
Le altre classificazioni: tessuto rinnovabile (labili): sangue, tessuti epiteliali...
si ricorda che in pazienti sotto terapia antiblastica si misura con attenzione le piastrine,
nonch cell bianche come i granulociti; ecco perch prima di proseguire delle cure si fanno
le misurazioni. In oltre le cell tumorali sanno sviluppare sisteni che eliminano gli
antiblastici-->serviranno dosi crescenti MA andranno a influire anche su cell sane, del
paziente in rapida moltiplicazione-->i pazienti neoplastici vengono privati di difese, e di
solito muoiono per malattie banali come un polmonite.
Labili: come il fegato: con capacit rigenerative: infatti capace di ristabilire ampie porzioni
di organi in caso di danni e o traumi.
Infine cuore e SN non dovevano avere possibilit di rigenerazione (perenni): si scoperto il
contrario negli ultimi 10 anni circa: si sapeva infatti solo che il tessuto muscolare periferico,
ma anche cardiaco, in caso di insulto, veniva sostituito da materiale cicatriziale.
Poi scoperte pi recenti sottolinearono che in una zona di passaggio tra tessuto infartuato e
tessuto sano, si verificassero mitosi, quindi moltiplicazione cellulare. Inizialmente si penso
che ci trattasse di una cellula binucleata e basta, nell'ambito di un fenomeno di ipertrofia,
non d uno di iperplasia, ossia aumento del numero. Poi si scopr una vera e propria
rigenerazione tissutale.
Successivamente si noto che il cuore ha delle cellule soggette ad apoptosi, in numero molto
ridotto, ma comunque presente. Facendo dei calcoli, se le cellule non venissero in qualche
modo sostituite, non esisterebbero pi cell cardiache: doveva esserci una, seppur minima,
rigenerazione.
Scoperta poi prima la cariocinesi (divisione del nucleo),e poi la citocinesi (divisione
delle cell muscolari). Questo avviene normalmente grazie alle cell satelliti presenti
normalmente nel tessuto muscolare striato.
L'esito in cicatrice nel cuore avviene in determinate condizioni: e, non appena inizia il
deposito di tessuto cicatriziale, viene bloccato il meccanismo di rigenerazione.
Ci si chiesto dove fossero situate tali cell staminali: si sono individuati prima 3 markers di
cell staminali: c-kit, mdr-1 (multi drug resistant: il canale che elimina gli antiblastici), sca-
1: se presenti in una cell, sono sufficienti a stabilire la loro staminalit, bench siano, da
soli, markers aspecifici (ossia presenti, singolarmente, in altre cell, non staminali). Non
importante sapere le altre sedi in cui si trovano. Ad ogni modo, le cell staminali pare
provengano dal midollo osseo, tanto che sembra che le cell staminali si possano trovare in
circolo, e migrare in sede, in caso di necessit. Inoltre, se il differenziamento delle cell
diretto soprattutto nel versante linfocitario, possibile che tali linfociti, tramite citochine,
possano stimolare la rigenerazione del tessuto cardiaco.

Tessuto nervoso e rigenerazione:

Se c' una lesione del midollo spinale, in caso di traumi per es, i pazienti sono paralizzati:
anche in questo caso, come inizia la cicatrizzazione, la rigenerazione da parte delle cell
neuronali viene bloccata. Se si blocca la cicatrizzazione, l'esito per tali pazienti nettamente
migliorato-->si ricostituiscono pi facilmente le vie di trasmissione neuronale.
Anche il cervello capace di rigenerarsi, grazie a fattori come l'NGF (nerve grow factor): in
particolare a livello delle zone periventricolari, bulbo olfattivo e sotto l'ippocampo.
Potranno differenziarsi in qualunque cell nervosa, sia neuronale sia gliale. Ultimamente si
sono trovate cell staminali anche a livello delle meninigi.
Possibilit di impiego sarebbero in esiti post-ictus, oppure in bambini nati con deficit anche
a causa di anossie, ipossie...

Fonti di cell staminali:

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 Ultimamente, si cerca di recuperare anche le cell embrionali da cordone ombelicale, che
viene congelato e si cercher in questi anni di capire come possa essere impiegato in modo
fruttuoso.
Infine, si cerca, o si tenterebbe di studiare le cell embrionali, a cui si aggiungerebbero GF
per farle sviluppare "in base alla necessit". I problemi sono molti, in primis morale, in
quanto si usa un embrione, bene o male una vita in fieri. Poi, esistono delle problematiche
economiche, non di poco conto; non da meno il problema antigenico, percch sar
necessaria una terapia immunosoppressiva di sostegno, perch sono comunque cell non self
(con maggior esposizione a patogeni, di conseguenza). Infine, sempre pi evidente il
collegamento tra cell staminali e tumori: pare infatti che i tumori non siano causati da cell
"normali", o meglio gi differenziate, ma da cell staminali: trapianti di cell staminali
embrionali sono causa di teratomi, ossia di tumori di cell staminali (che sono cell piuttosto
attive e potenti dal PDV (Punto Di Vista) proliferativo).

PATOLOGIE DEL METABOLISMO CELLULARE

(MAI CHIESTO ALL'ESAME)

Malattie ereditarie, che interessano meccanismi cellulari: terapia genica quella d'elezione, quindi,
per lo meno per il futuro.
Sono malattie rare, quindi purtroppo la ricerca molto rallentata dagli scarsi proventi economici
auspicati dalle multinazionali...

Sono dovuti a ridotta attivit enzimatica, (crosse reacting material, CRM indica se l'enzima
assente (mancanza enzima, CRM-) oppure se poco funzionale (CRM +).
Si potr avere accumulo a monte di un substrato, oppure riduzione di un prodotto, oppure
attivazione di vie metaboliche alternative.

1.Accumulo a monte:
a.sostanze idrosolubili: sono escrete con le urine in modo pi evidente rispetto alla norma
(galattosuria per es).
b. se le sostanze sono scarsamente solubili in fluidi organici (per es sali di urati) avviene
precipitazione: gotta per es, si verificano delle infiammazioni dolorose a livello articolare.
c.se sono liposolubili si accumulano in ambiente lipidico: per es si ha bilirubinemia indiretta, a
causa di bilirubina a livello cerebrale, che si accumula sui nuclei della base: la patologia chiamata
UDPG (uridindifosfoglucuronato)-deficienza (imp studiare e studiata bene per e con prof
Soranzo! :) ).Inizialmente la bilirubina non idrosolubile-->viene glucuronata e diventa solubile.
In alcuni bambini la bilirubina, liposolubile, si pu accumulare appunto a livello dei gangli della
base. Negli adulti non succede ci perch la barriera ematoencefalica gi formata, nel bambino
no: i bambini vengono posti sotto la luce ultravioletta, che trasforma bilurbina in sostanza
idrosolubile, e viene eliminata.
d.accumulo nel luogo di produzione, per inadeguata degradazione: si parla di malattie lisosomiali
da accumulo o tesaurismosi lisosomiale ereditaria.
e.Altre: accumulo di Cu: m di Wilson ; accumulo di Fe: emocromatosi.

09.03.10
Alterazione del metabolismo dei carboidrati
1.galattosemia congenita: rara, 1:60000 neonati: mancanza di un enzima (gal 1 P uridiltransferasi o
GALT).
Conseguenze:
a. accumulo di GAL 1 P nei tessuti-->azione tossica, che si esplica con inappetenza, vomito, diarrea.
b.galattosemia dopo ingestione di lattosio (galatt+gluc).

9
c.cala la liberazione di glucosio da parte del fegato-->ipoglicemia, convulsioni
(d. aumento dell'attivit aldoso reduttasica a livello del cristallino-->cataratta, perch il galattosio,
a livello del cristallino si trasforma in galattitolo che precipita e opacizza la struttura).

2.Intolleranza al lattosio nell'adulto:10% della popolazione: deficit di lattasi a livello dell'orletto a

spazzola dell'epitelio intestinale: si ha un malassorbimento di lattosio.
Il lattosio non assorbito fa aumentare la pressione osmotica a livello del lume intestinale--
>richiamo di acqua; fermentazione di lattosio per azione della flora intestinale-->calo del pH
intestinale-->azione irritativa con aumento della motilit intestinale-->diarrea.

Tesaurismosi lisosomiale
(sapere che esistono, dai una letta)
Causate da difetti della funzione degradativa lisosomiale; gli enzimi lisosomiali sono formati nel
reticolo endoplasmatico liscio, il mannosio 6 fosfato lega dei recettori sulla parete interna
delll'organo del Golgi, vengono segregati in vescicole e poi portati nei lisosomi.

Tali tesaurismosi sono dovute a:

a.presenza, ma inattivit dell'enzima dal PDV catalitico
b.alterazioni nelle modifiche post traduzionali degli enzimi (per es la coniugazione con mannosio 6
fosfato)
c.mancanza di attivatori enzimatici o attivatori del substrato
d.mancanza di proteine di trasporto che scaricano il materiale degradato all'esterno dei lisosomi.

Gli effetti saranno:

a.accumulo di prodotti non degradati o parzialmente degradati
b.accumulo di lisosomi
c.interferenza dei processi cellulari

Si avranno manifestazioni della patologia differenti in base:

alla struttura interessata dall'accumulo (per es gangliosidi nel SNC).
Dall'ubicazione delle cell deputate allo smaltimento del materiale (cell Kufer del fegato e macrofagi
della milza).

Principali tesaurismosi:

1.Carboidrati: glicogenosi, ossia accumulo di glicogeno:

a.malattia di Pompe: accumulo in lisosomi di fegato, cuore, muscoli.
b.malattia di Van Gierke: non ci sono accumuli lisosomiali, ma epatomegalia e ipoglicemia a
digiuno.

2.Lipidi: sfingolipidosi, accumulo di glicolipidi o fosfolipidi

a.M. Di Gaucher: accumulo di lipidi nei macrofagi, detti gualciti nella milza e fegato--
>epatosplenomegalia
b.M. Niemann-Pick: macrofagi schiumosi.
c.M. Di Tay Sachs: (gangliosidosi), interessa il SNC.

3.Trigliceridi:
a.(Malattia di Wolman:steatosi epatica primitiva, per mancanza di enzima degradante i
trigliceridi).
b.Mucolipidosi (ossia dovute ad accumulo di complessi lipidici-proteici) a livello di SNC e fegato.
c.Mucopolisaccaridosi (sostanze glucidiche come glucosaminoglicani, acido ialuronico...):
m. Di Hurler
malattia (meglio, malattie) di Sanfilippo-->accumulo a livello del SNC.

10
STEATOSI EPATICA
Accumulo di trigliceridi a livello epatico, reversibile per molto tempo.
In un preparato di fegato steatoso si possono notare delle "goccioline" lipidiche, che saranno
sempre presenti-->facilita la diagnosi. (sono otticamente vuote perch nella preparazione dei
vetrini avviene un passaggio negli alcoli, che sciolgono il grasso).

Dalla dieta, e dai tessuti periferici derivano gli acidi grassi che vengono poi portati al fegato--
>trasportati in particolare nei chilomicroni, tramite il sistema linfatico, e nei NEFA (non esterified
fatty acids)+albumina (trasportatori di sostanze non idrosolubili).
I NEFA vengono usati per produrre i trigliceridi, grazie ad alfa gliceroP.
Nel fegato tali acidi grassi si coniugano con colesterolo e formano i fosfolipidi di membrana, una
parte potr essere usata per produrre energia (a livello dei mitocondi ci sono enzimi, CAT
(carnitina acil transferasi), che permettono ingresso di tali sostanze).
Dai NEFA poi si ottiene i trigliceridi: dall'ATP si ottiene GTP, ossia energia impiegata per la sintesi
delle apoproteine. Sempre da ATP si ottiene CTP, coniugato insieme a colina per formare i
fosfolipidi, i quali, insieme ai trigliceridi, formeranno le VLDL.
(I trigliceridi sono contenuti in una membrana: si formano i cosidetti liposomi).

Il preparato istologico viene trattato con coloranti appositi, per grassi neutri (coloranti
Sudan).
L'accumulo di grassi diverso da trigliceridi da imputare alle patologie viste
precedentemente, le tesaurismosi.

Eziopatogenesi
Cause extraepatiche:
aumento dell'apporto di FFA al fegato
carenze proteiche (malnutrizione, anoressia...): perch non ci sono i trasportatori per i grassi

Cause epatiche:
ridotta fosforilazione ossidativa, e quindi calo di ATP
calo della beta ossidazione
calo della sintesi proteica-->calo della formazione delle VLDL
calo della sintesi dei fosfolipidi (legate a problemi mitocondriali)-->calo formazione VLDL
alterazione del RE, Golgi, implicati nei sistemi di assemblaggio e secrezione delle VLDL.

Cause della steatosi epatica:

a.aumento delll'apporto di FFA che arrivano dalla periferia al fegato: diabete, terapia cortisonica
(che fa aumentare i grassi in uscita dalle cell).
b.carenze proteiche come digiuno, Kwashiorkor, colite ulcerosa
c.alcolismo, ipossia (causa mancanza di ATP e blocco del sistema)

Cause della steatosi cardiaca:

causata da anemia cronica, che porta ad ipossia-->aspetto tigrato, a bande delle fibre cardiache;
oppure da difterite, che causa inibizione della CAT a causa della loro tossina miocardiotossica.

Tipologie di steatosi
1.Steatosi da ipossia: anemica e da stasi (ossia in caso di scompenso cardiaco, il primo organo
colpito dalla stasi ematica il fegato, insieme alla milza: il paziente con scompenso ha
epatosplenomegalia, perch il sangue si accumula in tali zone).
La causa di tale steatosi che l'ipossia causa calo della fosforilazione ossidativa-->calo dell'ATP e
della beta ossidazione degli acidi grassi-->calo di sintesi proteica e fosfolipidica, e quindi di
lipoproteine, nonch accumulo ed esterificazione a trigliceridi. La steatosi da stasi caratterizzata

11
"dal fegato a noce moscata". A livello istologico ci sono alterazioni trofiche, morte cellulare (pochi
nuclei visibili). Questo dovuto al fatto che in caso di ristagno ematico, pi il sangue si avvicina al
centro del lobulo, pi deossigenato:il tessuto verso il centro diventer necrotico, si avr infatti
necrosi con stravasi emorragici. La vena centrolobulare intasata permette solo lo scorrimento in
periferia da parte di arteria epatica. Pi esternamente ci sono cellule steatosiche e infine gli
epatociti normali pi esternamente.
Richiami anatomici: vv centrolobulari scaricano nelle sottolobulari e quindi nelle
sovraepatiche. Attorno si trovano le triadi (v porta, arteria, dotti biliari).

2.Steatosi da alcol:(non imp sapere formule e riferimenti biochimici): etanolo-->ossidato da

un'alcol deidrogenasi-->acetaldeide (imp, ricorda)-->ossidata in acido acetico da acetaldeide
deidrogenasi-->si compessa con acetil CoA e si forma acetil-CoA: tramite altri passaggi biochimici
si formano i trigliceridi.
L'acetaldeide formata precedentemente epatotossica, inibisce direttamente la sintesi proteica;
tossica anche per i mitocontri, si accumulano cos acidi grassi perch non avviene la beta
ossidazione.

Il sistema MEOS
Il sistema MEOS (microsomal etanol osidating system) , multienzimatico, fondamentale
per la degradazione alcolica a livello epatico. E' inducibile, e ci fondamentale perch
maggiori saranno le quantit di alcol assunte, maggiore sar la capacit di smalitmento del
MEOS.
Tale sistema implicato anche nello smaltimento dei farmaci: gli alcolisti catabolizzeranno
molto pi velocemente i farmaci di chi non bevitore (per es i dicumarinici in un alcolista
possono essere pericolosi, avvengono modifiche della capacit coagulativa molto
importanti).
Inoltre i farmaci possono competere con l'alcol e viceversa per tale sistema: un sedativo+
alcol potenzialmente mortale per tale competizione.
Il MEOS implicato anche nell'assuefazione fisiologica dell'organismo nei confronti dei
farmaci, perch aumenta la capacit di smaltimento del sistema.
Cancerogeni chimici: (benzina verde per es): subiscono metabolizzazioni a livello epatico.
La maggior parte dei cancerogeni devono essere attivati per essere pericolosi
effettivamente. Sono quindi di solito considerabili come precancerogeni, finch non sono
attivati dal fegato, e proprio dal sistema MEOS: se esso funziona molto, possibile si formi
molto cancerogeno attivo partendo da cancerogeno inattivo: un alcolista avr pi
probabilit di avere una cancro di origine chimica.
Il MEOS esiste anche nel polmone (ed sempre inducibile): il cancro polmonare presente
soprattutto negli individui in cui il MEOS molto attivo in tale zona. Un MEOS poco attivo
protettivo nei confronti del cancro.
MEOS bloccabile con le xantine, come il caff, per es. (non bere alcol e caff dopo! :) ).
(le donne non hanno alcol deidrogenasi a livello dello stomaco quindi sboccano pi
facilmente!!).
Dalla steatosi si pu passare alla cirrosi: sostituzione del parenchima epatico con materiale
cicatriziale. Avviene la formazione di cosidetti pseudolobuli.
Con colorazione Azan Malloy si pu vedere la struttura connettivale attorno ai lobuli.
La cirrosi dovuta o ad alcolismo o ad epatite (esiste anche una rara cirrosi biliare).

CHETOGENESI STUDIA BENE PER PROF.SORANZO

3.Steatosi da diabete:
calo attivit insulinica-->aumento del glucagone-->aumento PKA-->attivazione CAT/beta
ossidazione e aumento de corpi chetonici-->aumento di apporto di acidi grassi al fegato--
>aumento della steatosi per accumulo di acidi grassi. In + adrenalina e glucagone attivano lipasi
ormono sensibili-->dai lipidi conseguono: VLDL, steatosi, beta ossidazione e corpi chetonici.
4.Steatosi da iponutrizione
Alcolista ha anche gastrite, che si manifesta con nausea nei confronti di cibi carnei (gastrite
ipotropica): scarso apporto proteico in tali soggetti: non ci sar formazione di apoproteine e quindi

12
si avr steatosi.
A questo si aggiunge il ridotto apporto di metionina:

Ciclo dei metil derivati: omocisteina-->metionina-->S adenosil metionina (fornitore di metili)--

>fosfatidilcolina. Ora l'adenosilmetionina perde l'adenosil e diventa omocisteina (ricorda che una
delle cause di aterosclerosi l'iperomocisteinemia (vedi aterosclerosi) ).
La cisteina un perossidante (e ci giustifica le alterazioni vasali aterosclerotiche): l'omocisteina
utilizzata spesso, tramite la cistationinabetasintetasi (molto imp) si forma un intermedio, poi la
cisteina e poi il glutatione (2GSH-GSSG), utile per ridurre per es acqua ossigenata (GSGG torna
GSH tramite NADPH). Tale sistema del glutatione protettivo della cellula contro la
perossidazione.
In caso di deficit di cistationinabetasintetasi, si verificano gravi problemi: si parla di omocisteinuria
(omocisteina compare nelle urine perch in altissime concentrazioni), pediatrica, causa deficit
mentale e alterazione in formazione del collagene (trombosi, alterazione del cristallino).
Un'altra cusa di iperomocisteinemia la mancanza di MetilTetraidrofolatoReduttasi (MTHFR):
malattia pediatrica, un alterazione genica per cui viene alterato tale meccanismo fisiologico:

Vit. B12+ MTHFR

CH3-FH4 (acido folico circolante)-------------------------->FH4

Con tale sistema avviene la produzione di metili.

Ci sar una tendenza allo sviluppo di patologie tumorali maligne per tali motivi: la metilazione del
DNA permette di non far pi leggere i geni (una cell totipotente perde le sue caratteristiche proprio
grazie alla metilazione): n caso di carenza di tali sistemi, non avviene correttamente la metilazione
del DNA-->possibile sviluppo di tumore.

15.03.10
FEBBRI PERIODICHE
Ciclo febbrile, anche importante, che poi lentamente scende. Dopo anche lunghi periodi di tempo
possono ricomparire.
L'eziologia non infettiva, ma metabolica. Sono tipiche, spesso, dei bambini, sono quindi
soprattutto di interesse pediatrico. Non sono attualmente molto conosciute, perch scoperte e
precisate da poco.
Esempi: meno utile per patologia, pi per pediatria:
1.HIDS: hyper IgD syndrome (sindrome da iper IgD). Le IgD sono una classe di anticorpi
estremamente aspecifica, prodotti nei primissimi tempi di sviluppo del linfocita, servono per
stimolarlo. L'insorgenza casuale, dipendente dalla gravit della situazione.

Mevalonato e suoi derivati

Tali febbri possono essere diagnosticate tramite diagnosi genetica: un gene correlato il gene per il
mevalonato: in tali pazienti il mevalonato aumenta.
Sostanza implicata nella sintesi del colesterolo, da HMG-CoA a mevalonato tramite HMG
(idrossimetilglutaril)-CoA reduttasi: le statine sono utilizzate largamente per la cura
dell'ipercolesterolemia: bloccando tale enzima si riduce il colesterolo prodotto, endogeno
(che la vera colpa della patologia, rispetto al colesterolo esogeno):pazienti con il
colesterolo alto vengono curati quindi con tali statine:
Le statine, inoltre, hanno come side-effect, se date in dosi elevate, propriet
antinfiammatorie: cio importante perch, come anticipato, nell'aterosclerosi
l'infiammazione destabilizza le placche-->se si riduce l'infiammazione, si evita un rischio
correlato alle placche. Si ottiene un doppio effetto benefico. Inoltre, le statine non hanno
gravi effetti collaterali.
Dal mevalonato, tramite passaggi biochimici, si ottengono il geranil pirofosfato e il farnesil

13
 pirofosfato, grazie a cui si forma un eme della catena respiratoria, il colesterolo (e quindi
ormoni, cortisone, acidi biliari, lipoproteine...), avviene l'isoprenilazione delle
proteine, ossia l'unione di un acido grasso con le proteine. Gli isoprenoidi servono per
legare alla membrana gli enzimi implicati nelle pathway biochimiche.
Da gernanil e farnesil, si possono ottenere, oltre all'isoprenilazione, anche il dolicolo,
utile per la glicosilazione delle proteine, nonch l'ubichinone (antiossidante).
Si scoperto inoltre che un diverso rapporto tra geranilato e farnesilato, leganti P21-RAS,
si ricollega a una patologia tumorale:la modalit di isoprenilazione si associa cio alla
patologia neoplastica o meno. Si capito quindi che alla base della patologia c' una
differente modifica biochimica.
Si ricorda a questo punto la funzione di GAP (GTPase activating protein),implicata nella
deattivazionedi G proteins, aumentando l'attivit GTPasica della subunit alfa della G
protein. G proteins come P21-RAS,(subunit alfa di G protein che non riesce a deattivarsi)
se alterata, un prodotto di un oncogene, e sono aumentate in polmoni del colon, polmone
e nel 100% dei tumori dovuti ad agenti chimici.
In tal modo quindi non viene deattivata la pathway-->la cell viene stimolata in
continuazione dalla G-protein.
Tutto dipende dal tipo di cellula che viene coinvolta da tale malformazione:
nei linfociti, un alterato livello di farnesilazione di Gproteins, stimola aspecificamente le cell,
facendoli proliferare-->tali cell immature, proliferano e liberano IgD, Ig tipiche di linfociti
immaturi appunto.

Come pu verificarsi la patologia? IPOTESI PATOGENETICA, non ancora certa e/o

confermata:
Il bambino per es ha fatto molta attivit fisica (gioco, corse...)-->diminuzione critica della
mevalonato chinasi, enzima fosforilante il mevalonato-->a seguito delle varie reazioni che subisce il
mevalonato, si ha un carente controllo dell'infiammazione da parte del cortisone (prodotto a
partire dal colesterolo, che a sua volta proviene dalla pathway del mevalonato): si ha quindi una
diminuzione di isoprenoidi antinfiammatori-->infiammazione, e febbre-->la febbre porta a
maggior attivit di HMG-CoA reduttasi-->aumenta il livello di mevalonato-->normale produzione
di isoprenoidi-->si ripristina il livello normale e si ha una defervescenza della febbre.
Quello che importante da sapere l'esistenza di tali meccanismi, non la pathway perfetta e
precisa :)

14
 Da Wikipedia
Altre febbri:
2.FMF: febbre mediterranea familiare: una delle forme pi conosciute. E' correlata a un gene,
codificante per la proteina pirina/marenostrina, coinvolta nella down-regolation dei mediatori
dell'infiammazione.
3.OFaF: orticaria familiare a frigore: orticaria scatenata dal freddo
4.SMW: sindrome di Mackle-Wells. Sia 4 che 5 sono correlate a mutazioni di proteine.
5.TRAPS: sindrome periodica associata al recettore per il TNF (TNF receptor associated periodic
syndrome): mutazione interessa il gene per il recettore del TNF: si avr un ridotto clivaggio
(distacco, taglio) del recettore per il TNF.
Ora, studiando il meccanismo di stimolazione di IL-1 si pu comprendere anche come agisce TNF
(i meccanismi sono simili), nonch tutte le altre citochine infiammatorie:
esistono 2 recettori per IL (e quindi per TNF): di tipo primo e secondo: IL-1, che la pi
importante per l'infiammazione, quando lega il recettore di tipo primo, necessita anche altre
strutture (proteina ancillare, un corecettore), non presente per le altre citochine: non sufficiente
che IL-1 si leghi al recettore, serve appunto tale proteina ancillare-->quanto tali strutture
dimerizzano, avviene l'attivazione della pathway. Per TNF e altre citochine sufficiente il recettore
e basta.

Il recettore secondo, definito anche recettore trappola, perch IL-1, quando si lega ad esso, non fa
scattare il segnale: la blocca, fa andare a vuoto la reazione, un modo per modulare la risposta,

15
tramite un meccanismo competitivo.
Entrambi i recettori devono subire lo shedding, ossia un taglio, un distacco, il clivaggio appunto:
vengono staccati e circondano la cellula dalla quale si sono staccati. Si avr di nuovo una inibizione
competitiva da parte di tali recettori sheddati.

Se consideriamo il TNF al posto di IL-1, e se lo shedding non presente, si inuna situazione di

TRAPS: febbre periodica non giustificata da infezione: si ha una stimolazione infiammatoria
privata di meccanismi di inibizione. Sarebbe grave se ad ogni piccola flogosi non ci fosse un sistema
di controllo.
Ovviamente, i GB proliferano e produrranno tutte le loro IL-->saranno necessari tempi lunghi
affinch cada tale meccanismo flogistico (anche 3 settimane).

A questo meccanismo si aggiunge anche IL-1Ra (receptor antagonist, antagonista recettoriale di

IL-1): simile a IL-1, viene prodotto assieme a IL-1 dalle cell produttrici di tale chitochina. Quando
arriva alla cellula bersaglio, lega (solo) il recettore di tipo 1: non permette per l'assemblaggio tra il
recettore e la proteina ancillare: perch simile ma non identico a IL-1.
Da ci scaturisce una grave sindrome autoinfiammatoria (in caso di omozigosi), pediatrica,
caratterizzata da dermite, dermatite infiammatoria, artirite (articolazione rigonfia a causa di
flogosi)...Tramite terapia cronica con tale sostanza la patologia scompare.
Citazione articolo: anno+numero volume + inizio-fine pagina articolo (nature medicine,
NEJM, the lacet,british medical journal...maggiormente cliniche)Per es: N Engl J med
2009;360:2426-37.

16.03.10
ALTERAZIONI METABOLICHE
Alcaptonuria, fenichetonuria
Pediatriche.
Fenilchetonuria: manca enzima che modifica fenilalanina in tirosina: si ha accumulo di substrato.
La tirosina porta alla produzione di melanina, desossifenilalanina, adrenalina, ormoni tiroidei...La
sua mancanza quindi porta a deficit mentali, ipotiroidismo, pelle molto chiara, e attivazione di vie
metaboliche alternative. Le urine hanno un odore particolare.

Alcaptonuria: dalla tirosina si ottiene acido omogentisico, che si accumula (invece che essere
trasformato in un altro prodotto, ca. maleilacetacetico) e porta alla sua deposizione a livello delle
articolazioni, connettivo...causando flogosi locale.
Se si accumula, viene escreto con le urine, che assumuno una colorazione particolare, a contatto
con l'aria infatti viene ossidato.

Cure possibili: terapia genica.

Alterazione del ciclo di formazione dell'urea

Fisiologicamente:
Sede: fegato: dal citoplasma delle cellule passa l'ornitina, verso i mitocondri. L'ornitina si
complessa con NH4+, a livello dei mitocondri, formando citrullina. La citrullina esce di nuovo nel
citoplasma. Coniugata ad acido aspartico, dopo alcuni passaggi, si forma poi l'urea e si riottiene
ornitina.
L'iperammonemia dovuta a carenze di funzionalit del ciclo dell'urea pu essere:
1.Primaria
2.Secondaria a una insuff.epatica (a causa per es di una cirrosi) o uno shunt porta-cava

Il problema connesso all'iperammonemia il blocco del ciclo di Krebs a livello cerebrale: infatti:
calo dell'alfachetoglutarato-->complessato con NH4+ (aumentata)-->aumento del glutammato--

16
>che complessato con altra NH4+ da glutammina: sofferenza del tessuto cerebrale:il paziente
iperammoniemico, epatopatico sar prima affetto da uno stato stuporoso, e successivamente pu
rischiare il coma epatico.
Correlazione tra iperammonemia e shunt porta-cava: tipico della cirrosi: si ricordi la formazione
degli pseudolobuli, in caso di cirrosi, per la distruzione del tessuto epatico/rigenerazione tissutale.
In caso di cirrosi viene sovvertito il corretto andamento ematico (vena porta-->vene epatiche, a
grandi linee): questo non solo perch le cicatrici di tessuto connettivo ostruiscono, chiudono,
"strozzano" i vasi, ma anche a causa della flogosi tipica della cirrosi, mediata dalle classiche
sostanze infiammatorie.
Nella cirrosi epatica le cellule stellate (che di norma rispondono all'acidit locale,
all'ossigenazione...)si trasformano e diventano dei fibroblasti: viene quindi sovvertita anche
l'attivit delle cellule.
Quindi il sangue del circolo portale trova un grosso sbarramento per attraversare il fegato: ne
deriva quindi un aumento pressorio del circolo venoso portale (ipertensione portale): il sangue
refluo dai visceri addominali deve defluire-->si formano circoli collaterali, si sfruttano altre vie,
precedentemente di piccole dimensioni (vena gastrica sinistra-->vene esofagee, in particolare della
sottomucosa esofagea, che si collegano poi con le azygos e vena cava superiore quindi). Tali vene si
ingrossano, addirittura diminuiscono il lume dell'esofago, si hanno le cosidette varici esofagee, che
incominciano gi a livello del cardias (valvola tra esofago e stomaco)-->verr ridotta l'attivit
occludente del cardias, causando un possibile reflusso gastroesofageo.
Si avranno emorragie interne-->con rischio di shock (aggravato dal fatto che il paziente epatopatico
non sintetizzer fattori della coagulazione). Il sangue termina a livello dello stomaco, in cui verr
digerito-->il paziente potr avere feci di colorito nero (melena).
Lo shunt provoca allontanamento di NH4+ dal fegato, che potrebbe eliminarlo.
A causa di tutto ci, il sangue, ricco di NH4+, che deriva anche dall'intestino, passa al circolo
sistemico e "appesantisce" quello cerebrale.
Farmaco utilizzato in pazienti epatopatici (per cirrosi per es) il levulosio (levolax): uno zucchero
che non viene assorbito, resta nell'intestino e stimola la flora saccarolitica rispetto a quella
proteolitica: si ha una quasi totale cura.
Esistono sindromi di ipertensione portale+cirrosi ma definite ad alta portata: si ha in tali
pazienti una forte ipervolemia, un sovraccarico diastolico del cuore-->e quindi un'alta
gittata. Alla cicatrizzazione del fegato, avviene anche una abbondante proliferazione vasale,
nonch una abbondante produzione-presenza di sostanze vasodilatative-->si avr un
abbondante presenza di sangue in zona addominale, addirittura nel fegato si formano dei
microshunt, tra arteria epatica e vena porta-->anche questo sangue aggiuntivo deve
scaricarsi a livello dei circoli collaterali gi citati.
(altri casi utili per diagnosi: sangue a valle dello stomaco, invece: emesso sangue rosso,
vivo. Se invece avviene emissione con il vomito di tale sangue si parla di emissione con
"fondi di caff").
Altri shunt: Spleno-renale: capsula del rene e pieno di vasi sanguigni, che si scaricano nella
vena renale.

17
SENESCENZA
Le cause
Caratterizzata principalmente dall'impoverimento cellulare, globale, nonch dalla sostituzione
della componente persa con materiale fibroso.
L'aumentato tasso di morte cellulare (con "perdita, spreco" di numeri di replicazione ) data per es
da:
1.azione perossidante e formazione di radicali liberi definiti AGE (advance glicosilation of end
products). Molecole che contrastano tale ossidazione possono essere per es: glutatione, vitamina E,
HSP, catalasi, caff...
La lipofuxina invece un pigmento che si utilizza per valutare i danni derivati da una
perossidazione di lipidi.
2.Diminuzione della moltiplicazione cellulare: viene chiamato in causa il gene CLK (clock) che
determina un rallentamento della moltiplicazione, nonch un gene per una elicasi, enzimi che
rimuovono le pieghe, i "nodi" del DNA (alterato in sindrome di Werner, caratterizzata da
invecchiamento precoce).
Studiando invece l'atassia-teleangectasia: (patologia dovuta da un lato ad alterazione del cervelletto
per quanto riguarda l'atassia (difficolt nella cordinazione del movimento), e dall'altro
caratterizzata da comparsa di vasi cutanei (teleangectasia) ) si capito che la causa della patologia
la proteina ATM e ovviamente il gene correlato, che un sensore del danno genomico: quando c'
cio una alterazione del DNA, il gene ATM lo rileva: avviene il blocco della proliferazione cellulare e
la riparazione del danno.

E' coinvolta nell'invecchiamento anche la telomerasi: la lunghezza dei telomeri condiziona la

sopravvivenza di una cellula: la telomerasi deputata alla sintesi dei telomeri: essa
tendenzialmente nei tessuti adulti non pi attiva (lo in cell staminali, embrione, cell cancerose).
Ad ogni replicazione cellulare avviene la riduzione della lunghezza dei telomeri: arrivati ad un certo
punto, quando sono troppo corti, la cellula non si moltiplica pi:
Si ricorda infatti che la loro funzione la salvaguardia del patrimonio genetico, evitare che i
cromosomi vengano condensati tra loro legando i bracci (le ligasi nel riparare un danno al DNA
potrebbero legare insieme i cromosomi) nonch la protezione dalle esonucleasi.

La p53
Grazie all'attivazione di ATM, avviene a cascata l'attivazione di p53, che ha il compito di bloccare la
moltiplicazione cellulare.
Quindi l'invecchiamento sar correlato a tale fenomeno: pi le cellule muoiono a causa di questo e
altri fenomeni-meccanismi, nonostante la fisiologica compensazione cellulare, e pi cala il numero
delle cellule in un tessuto.
La p53 pu essere bloccata sperimentalmente: ma avviene anche a causa dell'intervento di virus
(EBV, HPV, virus dell'epatite...): si legano a tale proteina, che non blocca quindi pi la
proliferazione cellulare.
Ad ogni modo, con il blocco della p53 si ottengono cromosomi anomali, mal sintetizzati, errati.
A questo si aggiunge come anticipato, che le cellule tumorali hanno una riattivazione delle
telomerasi (oltre a vari e numerosi meccanismi alterati, tra cui anche alterazione di p53).
Argomento visto meglio prossimamente: si anticipa che un tumore comparir sia in caso di
alterazione di un gene, sia con la contemporanea assenza-difetto-danno di geni o proteine o sistemi
difensivi e protettivi, oncosoppressori.

P53 un tetramero, prodotta classicamente da 2 alleli: l'alterazione sar fenotipicamente evidente

in caso di alterazione a livello genotipico. Si tentato quindi una terapia genica in alcuni casi per
riparare tale danno. Purtroppo non ci sono stati effetti positivi, a causa di un fenomeno definito
dominanza negativa, cio sufficiente un solo allele alterato tra tutti quelli che sintetizzano le
varie componenti del tetramero, e la proteina non funziona. Non possibile supplire a tale danno
neanche intervenendo dall'esterno, somministrando per es il gene.
Si ricorda la funzione oncosoppressiva di p21 (da non confondere con p21-RAS che

18
 non correlata).

Controllo del ciclo cellulare

Cicline: elementi che partecipano al ciclo cellulare. Hanno diversi compiti: per es fase G2--
>M: porta aformazione del fuso mitotico, condensazione cromosomica, fosforilazione delle
proteine...
Prodotto del gene RB (retinoblastoma: se c' alterazione a tale gene, la cell si prolifera in
continuazione): importante elemento del ciclo cellulare (si tratter pi avanti in modo pi
approfondito).
Inibitori delle chinasi cicline dipendenti: inibite dalla p53-->blocco del ciclo proliferativo:
poi la cell decider se andare incontro a riparazione o apoptosi.
p53, se funzionante, attiva la p21.

Modalit di morte cellulare

Necrosi e apoptosi, come si sa sono differenti tra loro:

Necrosi:
non riguarda una sola cellula, ma tante, un tessuto di norma. Inoltre induce una risposta
infiammatoria, cosa che non avviene nell'apoptosi.
Dal PDV istologico la cellula subisce aggregazione della cromatina, rigonfiamento dei mitocondri e
degli organelli, scoppio della cellula e liberazione del contenuto cellulare.

1.L'apoptosi
"asciugamento" cellulare, non rigonfiamento, progressiva frammentazione del nucleo,
sepimentazione della cellula, formazione di corpi apoptotici (che contengono frammenti di nucleo,
di organelli o di cellula in generale). Le cellule circostanti fagocitano, ingeriscono i frammenti, e li
eliminano. Non ci sar sviluppo di flogosi in tal modo.
(l'apoptosi stata scoperta su studi di caernohabditis elegans in cui si individuava da un lato un
numero costante di cell, dall'altro una replicazione: i due eventi sembravano ovviamente
incongruenti tra loro se non c'era un sistema di eliminazione cellulare!)
Presenza di geni CED-3, CED-4 (C.elegans death): apoptotici; CED-9: sopravvivenza.

Quando si verifica?
MOLTO IMPORTANTE, DOMANDA ESAME SICURA (pare...):
L'apoptosi scatenata da appositi fattori, interni ed esterni e recettori (recettori di morte).
Scatenata da:
1.Fattori come l'ipossia, prolungata, pu causare l'innesco dell'apoptosi, per "lasciare" il poco
ossigeno presente alle altre.
2.Oppure nelle donne, alla fine dell'allattamento, un variato assetto ormonale pu innescare
l'apoptosi di cellule secernenti il latte; idem per mucosa uterina in fase post mestruale.
3.Oppure nell'embrione, in cui le dita sono tutte unite tra di loro: gli spazi interdigitali poi vengono
meno per apoptosi (ci sono individui in cui le dita restano un po' saldate tra loro per errato
funzionamento del programma apoptotico).
4.I cloni autoreattivi, a livello del timo, vengono eliminati tramite ligandi e recettori appositi (FAS e
FAS-ligando).
5.Le cellule NK e CTL agiscono sull'apoptosi delle cellule da eliminare (infettate da virus, tumorali,
trapianti, graft VS host disease...)
6.Spegnimento della risposta immunitaria: morte dei linfociti precedentemente amplificati (via
FAS), quando la risposta immunitaria non serve pi per fine dell'infezione; questo avviene anche a
causa del cortisone: esso infatti usato come immunosoppressore per le sue capacit di inibire i
cloni in attiva replicazione. Cortisone utilizzato anche nelle leucemie linfocitiche, per ridurre
l'abnorme numero di cloni: in entrambi i casi si interviene attivando l'apoptosi.
7.Anche i virus intervengono agendo sull'apoptosi.
8.Tessuti come cornea, germinativo testicolare, esclusi dal circolo ematico-sistema immunitario,
perch in tali zone sono presenti abbondanti FAS-ligand, che eliminano i linfociti che vorrebbero
eliminare le cell di tali zone (che non sono mai state viste dal S.I. E non saranno riconosciute come

19
self).
9.In caso di infarto miocardico, la zona circostante la necrosi, anche a distanza di tempo, ottiene
l'ossigeno dall'estrema periferia della circolazione circostante (quindi da altri vasi cardiaci che
prima erano chiusi o quasi): si ha nel tempo un aumento dell'apoptosi in tale zone, anche notevole:
sar possibile quindi una abbondante perdita di cellule in tale zona: tutto ci causato dall'ipossia,
dovuta al ridotto apporto di O2, a causa del vaso che si occluso (e ha causato l'infarto).
Questo giustifica un'angioplastica per ripristinare l'ossigenazione nelle aree non danneggiate.
L'esercizio fisico da un lato aiuta la neoangiogenesi, da un lato per incrementa il numero di
cellule apoptotiche a livello cardiaco, rischiando uno scompenso cronico.
22.03.10
Fasi e meccanismi dell'apoptosi
1.Stimolazione
2.Regolazione
3.Esecuzione
4.Efferocitosi (endocitosi, eliminazione dei corpi apoptotici)

1.Stimolazione
a. Danno cellulare al DNA (tossine batteriche, radiazione, radicali liberi...);
b. oppure quando mancano fattori di crescita o c' ipossia: il danno maggiore lo subiscono i
mitocondri, da cui scatter una via apoptotica. Oltre all'ipossia si devono considerare dei
meccanismi appositi che "decidono" se far passare o meno il segnale nel resto della cellula (per es.
BCL-2).
c. Induzione tramite Fas-Fas-ligand; TNF-TNF receptor; TLR-4-LPS
d. Citotossicit delle cellule T per iniezione del granzyme B:che si inserisce nella sequela delle
caspasi, ossia il meccanismo di controllo-esecuzione dell'apoptosi.

Focus su pathway di FAS:

fasL+fasR-->FADD-->procaspasi B-->caspasi B-->caspasi 9-->caspasi 3-->apoptosi

Focus su TNF:
TNF+TNF receptor-->NfkB (mentre i KB l'inibitore, la cui azione rimossa dalle chinasi)--
>aumento dell'espressione genica.
Se TNF da solo, si verificher la morte cellulare; Se la cell per viene stimolata anche da IL-1--
>scatenamento della flogosi.

2.Regolazione
BCL-2
sorta di "guardiano" del mitocondrio: infatti il rilascio di citocromo C avviene grazie al
mitocondrio: tale molecola si associa a molecole come APAF-1 (Pro Apoptose Activating Factor ) e
attiva la cascata delle caspasi.
BCL-2 invece sia si oppone all'uscita di citocromo C, nonch all'attivazione di APAF-1: quando
BCL-2 iperespresso, non permette l'apoptosi, la contrasta.
E' praticamente un "alleato" delle cellule neoplastiche perch ne impedisce la morte: esistono
cancri della mammella in cui il danno genetico causato da iperattivazione di tale molecola.

3.Regolazione
Grazie a caspasi esecutrici: attivano endonucleasi che frammentano il DNA in multipli di 200
paia di basi: si scoperto ci tramite analisi su gel di una sorta di "scala", caratterizzata dai pezzi
del DNA (nella necrosi invece i pezzi su cromatografia sono irregolari).

4.Efferocitosi
Sia le cellule bystanding, sia i macrofagi possono eliminare i corpi apoptotici: questo per presenza
di fosfatidil serina, mai espressa nelle cellule sane e vive. Tale molecola dar il segnale fagocitico-di
eliminazione alle cellule.

20
2.La necrosi
Morte di gruppi di cellule a causa di insulti lesivi rilevanti, che causano un danno irreversibile: per
es: fattori fisici, chimici, LPS, virus, traumi, ipossia, ischemia e infarto, flogosi...

Alterazioni citologiche
Citoplasma
a. Eosinofilia (ossia acidofilia): a causa della perdita di RNA r, e per maggior affinit dell'eosina
per le proteine coagulate.
b. Omogeneit: da perdita di granuli di glicogeno
c. Permeabilizzazione della membrana ai "coloranti vitali" come blu tripano (colorante da 500
dalton), che penetra nella cellula tramite dei fori di membrana che si verificano in cell necrotiche.
d. Globuli eosinofili:mitocondri rogonfi

Nucleo
Addensamento della cromatina (picnosi), frammentazione nucleare (cariolessi), scomparsa del
nucleo (cariolisi).

Segue poi l'autolisi a causa della liberazione degli enzimi lisosomiali, oppure eterolisi (causata dai
leucociti, enzimi plasmatici: una volta si faceva la conta dei GB per diagnosticare un infarto del
miocardio).

Esiste un tipo di necrosi che viene definita come necrosi oncotica: come marker si utilizza il
C9 ossia il fattore 9 del complemento.

Danno reversibile
a. rigonfiamento del SRE
b. Perdita dei ribosomi dal SRE
c. Addensamento dei mitocondri con distacco della membrana interna
d. Comparsa di vescicolazioni sulla membrana cellulare (blebs)

Danno irreversibile
a. Rigonfiamento dei mitocondri
b. Rottura delle blebs

Meccanismi
1. Danno ischemico:
riduzione di ATP, alterazione della pompa Na/K, alterazione mitocondriale.

2.Danno da radicali:
perossidazione dei lipidi di membrana-->rilascio di malondialdeide, crosslinking dei gruppi
sulfidrilici di proteine e lipidi, alterazione del DNA.

3.Danno da virus:
virus litici: bloccano la sintesi proteica causando la morte cellulare

Classificazione delle necrosi

MOLTO IMPORTANTE

1.Coagulativa
Tipica della necrosi su base ischemica, quando non arriva sangue: il comune infarto. Pu essere
dovuta anche a caldo o freddo eccessivi. Il tessuto in questo caso riconoscibile, se non per il fatto
che in microscopia ottica si notano i danni cellulari. (si parla di cellule sarcofago-ghost).
Nel preparato anatomico si potr distinguere la necrosi bianca o rossa: per es, nel polmone o nel
fegato, in cui c' una doppia circolazione, non si vedr una zona pallida, ma emorragica, perch il
tessuto si degradato, ma il sangue proviene dagli altri vasi "inondando" il tessuto morto. Negli
altri casi il tessuto sar pallido perch non arriva sangue.

21
Nel cuore invece, strisciando la lama del coltello, si rileveranno zone dorate, a causa
dell'ossidazione del citocromo mitocondriale.

2.Colliquativa
Ossia liquida, non visibile al microscopio perch il materiale liquefatto. Si verifica nel caso di
infiammazione purulenta, in cui al massimo saranno visibili i GB. Questo a causa soprattutto dei
granulociti con il loro devastante contenuto.
E' particolarmente visibile in caso di cisti cerebrali (per mancata vascolarizzazione: si sviluppa in
ogni caso a partire dalla necrosi coagulativa, per lo meno nelle prime-primissime fasi).
23.03.10
3.Caseosa
Aspetto simile al formaggio, fuso (da cui il nome). Tipica del granuloma tubercolare, nel cui centro
si forma tale struttura necrotica.

4.Gangrenosa
il corrispettivo clinico di necrosi coagulativa o colliquativa: per es in una gamba ischemica o
necrotica ci si riferir al termine gangrena piuttosto che necrosi.

In particolare gangrena secca sar uguale alla necrosi coagulativa; gangrena umida: necrosi
colliquativa: nella gangrena secca per es, si verifica, una vera e propria "mummificazione" dell'arto
interessato, che si presenter nero, secco: alla percussione si ha un suono asciutto, secco.
Gangrena umida invece: una generale e diffusa necrosi, caratterizzata da abbondante materiale
purulento. Al contrario della secca, pu invadere i tessuti circostanti, e causare facilmente una
setticemia: quest'ultima si verifica in individui diabetici e/o con scarsi sistemi difensivi: il paziente
diabetico coinvolge tutto l'albero vasale, anche i microvasi-->si ha ridotto apporto di sangue, anche
a livello capillare-->in caso di infezione batterica i GB non raggiungono la sede di una eventuale
infezione. Trattarla complicato, di solito si risolve con una amputazione.
G.gassosa: tipica di c.perfrigens: non facilmente diagnosticabile; causata da batteri notevolmente
aggressivi; si caratterizza per la formazione e liberazione di CO2, fino a stazionare nel sottocutaneo.
Dal PDV della semeiotica, alla palpazione appare come quando si prende tra le mani la neve fresca.

5.Steatonecrosi: per es dovuta a liponecrosi pancreatica, causata da pancreatite (a sua volta dovuta
a infezione e poi a ostruzione dei dotti da cui fuoriescono gli enzimi pancreatici, che degradano il
pancreas stesso ma anche i tessuti circostanti-->scioglimento dei tessuti, necrosi diffusa).
E' utile una diagnosi precoce per evitare ci, tramite apposita terapia antibiotica.

6.Fibrinoide: riguarda in particolare i reni; visibile in appositi preparati renali: riguarda i vasi
arteriosi pi fini del rene, si osserva nella nefrosclerosi da ipertensione maligna (altissimi valori
pressori anche da giovani); simile ai depositi di "fibrinoide", osservati in patologie autoimmuni.
Tale fibrinoide un materiale amorfo, eosinofilo, PAS+, colorato appositamente con un paio di
metodi.
Praticamente, quello che si deve sapere che esiste una forma particolare di necrosi, associata
all'ipertensione maligna e riguardante le arteriole, caratterizzata da una sostanza rilevata anche
nelle patologie autoimmuni.

Evoluzione della necrosi

MOLTO IMPORTANTE, DA SAPERE

Induzione di flogosi circostante da parte della necrosi, in ogni caso-->da un lato si verifica
riassorbimento del materiale morto, e dall'altro si ha sostituzione del materiale necrotico o con
cicatrice (si parla di organizzazione connettivale) o sostituzione con tessuto rigenerato. La
rigenerazione pi o meno rapida ed efficace in base al tessuto considerato.
La cicatrice pu poi calcificare prima, e addirittura pu anche ossificare poi.
Sono in particolare i monociti che gestiscono per cos dire la situazione, pone le basi sia per
l'eliminazione della necrosi, sia per la rigenerazione.

22
Calcificazione patologica

1.Distrofica
E' quella conseguente alla necrosi; causa: si ha per necrosi di:
a. ateromi (per infiammazione, sclerosi, formazione della capsula fibrosa-->calcificazione del
materiale fibroso. Addirittura possibile che le calcificazioni interessino tutta l'aorta (si parla di
manicotto calcifico).
In caso di aorta sclerotica, quando quindi dura e non si lascia stendere, scompare il
dicrotismo, non si verifica il rimbalzo elastico dell'aorta. La massima diventa ancora pi
alta, e non si lascia distendere.

b. Invecchiamento: per sostituzione di cell morte con materiale fibroso-->a cui consegue
calcificazione.
c. cancro: le cosidette calcificazioni "a sabbia", in particolare in adenocarcinoma mammario (sar
un tipico segno patognomonico).
d. linfonodi: in particolare in caso di TBC: dopo la necrosi caseosa pu verificarsi la calcificazione
del materiale purulento: questo avviene per racchiudere, arginare l'infezione. E' da ricordare che
eventuali reinfezioni da micobatterio sono endogene, cio causate da granulomi che magari non
sono calcificati totalmente.
e. Valvole cardiache: non dovuto a infezione ma a fibrosi valvolare, che poi evolve verso la
calcificazione.

Patogenesi:
formazione di cristalli di Ca PO4, simile a cristalli di idrossiapatite del tessuto osseo.
2 eventi: iniziazione e promozione: l'accumulo dipende in poche parole dalla presenza di Ca2+,
PO4--, e dalla presenza di collagene. Dipender quindi dalla calcemia e dalla fosfatemia e dal loro
rapporto.

2.Metastatica
dipende solo dalla ipercalcemia. In particolare si verifica in:
a. pazienti allettati da tempo, e subiscono spesso una demineralizzazione del tessuto osseo-->ne
consegue una ipercalcemia ovviamente.
b. Iperparatiroidismo
c. Idiopatica (dell'infanzia)
d. Ipertiroidismo
e. Iposurrenalismo (morbo di Addison)
f. Tumori ossei (metastasi, mieloma, leucemie-->degradano e distruggono l'osso)
g. Intossicazione da vitamina D (per breve tempo)

Morfologia:
microscopica: depositi di CaPO4 interstiziali, nella matrice extracellulare, si evidenziano in:
a. vasi sanguigni (nella parete, non implicano ulcerazioni della tonaca intima e quindi aumentato
rischio di trombosi). Si considerano per es le cosidette arterie radiali a trachea di pollo o a corona
di rosario: calcificazioni multiple lungo il decorso dell'arteria radiale. Nessun significato patologico,
solo una calcificazione metastatica.
b. reni
c. polmone
d. stomaco

Conclusione:
la morte cellulare si distingue, tramite appositi markers in:
a. necrosi oncotica (C9 del complemento: penetra dentro una cellula dopo che essa si disgregata
a causa della necrosi. Praticamente quindi il C9 non la causa della morte, ma un marker che fa
capire la causa della morte).
b. necrosi autofagica (per iperespressione di ubiquitina: si ricorda infatti che tale proteina era
impiegata per trasportaree far eliminare proteine malformate, errate, conducendole nel

23
proteaosoma).
c. necrosi apoptotica (caspasi 3 attiva, TUNEL (reazione molto specifica che mostra la (peculiare)
frammentazione del nucleo, individuandone i punti di taglio: RICORDA CHE E' IMP), chromatin
ladder (elettroforesi a bande come spiegato ieri) ).

LA FLOGOSI
O infiammazione. E' una reazione a un danno locale di un tessuto vivente vascolarizzato.
Cause: numerose: agenti fisici, chimici, necrosi tissutale, reazioni immuni, infezioni batteriche,
virali.
In caso di malattie in cui mancano i granulociti, o i GB in generale, la flogosi non avviene e
il paziente muore di infezioni. La flogosi quindi fondamentale per innescare la reazione
immunitaria. Sono necessarie sia le componenti specifiche che aspecifiche del sistema
immunitario (SI).

Si distingue in:
angioflogosi (f.acuta): in un periodo breve e limitato, produzione di essudato, infiltrazione di
polimorfonucleati neutrofili in particolare, stereotipia rispetto alla causa (cio sempre uguale
indipendentemente dalla causa). Un tipico esempio l'osteomielite: flogosi a livello del midollo
osseo.
Istoflogosi (f.cronica): tempo indefinito, essudato scarso o assente, infiltrato linfocitario e
macrofagico, proliferazione connettivale. Le caratteristiche istologiche sono specifiche in rapporto
all'agente causale.

Meccanismo generale
Stimolazione di componenti plasmatiche e cellulari, in contemporanea. Ci porta poi a liberazione
di mediatori chimici-->che causano: alterazioni emodinamiche, alterazione della permeabilit
vascolare, migrazione dei granulociti.
A questo corrisponde l'insieme dei 5 segni locali: tumor, rubor, calor, dolor, functio laesa.

I mediatori chimici
1.Sistema del complemento
2.Sistema della coagulazione-fibrinolisi
3.Sistema delle chinine

1.Il complemento
L'intera cascata regolata e controllata da appositi elementi:
a. C1-inattivatore: se deficitario, responsabile dell'angioedema ereditario (implica anche le
chinine): in tale patologia, ereditaria, si verificher notevole arrossamento, gonfiore delle mucose,
lingua, labbra...
b. DAF (Dacay Accellerating Factor):elemento che accellera il decadimento del complemento.
Inibisce la C3-C5 convertasi, e solubilizza C3b dai complessi. In caso di deficit si avr l'anemia
parossistica notturna, caratterizzata da emolisi. Avviene di notte perch pare ci sia una relativa
ischemia in estrema periferia dell'organismo, a causa anche di acidit locale, che favorisce
l'attivazione del complemento.

Si ricorda alcune funzioni del complemento:

C3b: opsonizzante, importante per batteri capsulati come streptococco, pneumococco,
haemofilus.
C5b-9: complesso litico, importante in particolare per le neisserie meningitidis e
gonorrheae (meningococco e gonococco). Pazienti deficitari di uno o pi elementi del
complemento sono suscettibili maggiormente alla meningite:nei bambini deficitari di

24
 elementi del complemento,si verifica tutto sommato un superamento migliore delle
infezioni da meningococco, questo perch il complemento pu essere una sorta di arma a
doppio taglio: certe volte infatti sar necessario ridurre l'azione del complemento, che sar
una concausa del danno flogistico (aumenta la permeabilit, la vasodilatazione, amplifica la
flogosi...).
29.03.10
3.Il sistema delle chinine:
la chinina pi importante la bradichinina, che provoca: vasodilatazione, aumento permeabilit,
contrazione muscolatura liscia (non vasale), nonch dolore.

La callicreina: stimola i PMN, attiva il fattore XII e il plasminogeno.

Cascata attivatoria:
Il fattore XII si attiva a fattore XII a, coinvolto in coagulazione, e fattore XII f (fragment): sia a sia f
trasformano plasminogeno in plasmina, nonch f trasforma precallicreina in callicreina.
Insieme, plasminogeno e callicreina trasformano HMWK (High Molecular Weight Kininogen) in
bradichinina.

In caso di deficit di C1 inibitore, che blocca l'attivazione di plasminogeno a plasmina, facendo si che
aumenti la produzione di bradichinina, ci si trover di fronte a un quadro di angioedema ereditario,
che sar quindi accompagnato da elevati livelli di bradichinina.

I recettori della bradichinina sono:

B2: costitutivo, si pu desensibilizzare
B1: inducibile tramite IL-1, non si desensibilizza.

Da notare che il fattore XII un punto di legame tra il sistema delle chinine, della fibrinolisi, della
coagulazione. E' in sintesi, proinfiammatorio, e pu essere attivato da contatto con collagene,
callicreina, LPS, plasmina, cristalli di urati (vedi gotta), membrana basale (tutti elemeni connessi a
coagulazione e o infiammazione).

Le chinine intervengono nel dolore e nell'infiammazione: infatti nelle terminazioni affferenti si

verifica rilascio di sostanza P, attivante le mastcellule, che controllano e innescano la flogosi.
I nociocettori sono stimolati chimicamente da bradichinina, K+, PG, serotonina.
Componente cellulare
Sono chiamati in causa:
1.Leucociti: linfociti, PMN, eosinofili, basofili
2.Macrofagi (innesco)
3.Mastcellule (innesco)
4.Cellule endoteliali
5.Piastrine
6.Fibroblasti (guarigione)

Basofili-Mastcellule
Principale causa di infiammazione, attivate da molti fattori, anche banali:
1.Agenti fisici: traumi, anche schiaffi (provocano il rossore)
2.Agenti termici: variazioni di temperatura possono stimolare le mastcellule nell'albero
respiratorio-->+ permeabilit, + vasodilatazione = rinorrea, cio "naso che cola" :) .
(questo accade con maggior facilit in individui atopici, basta infatti anche l'aria fredda).
3.C3a, C5a
4.IL-1 macrofagica
5.Proteine cationiche secrete da eosinofili, tramite i granuli azzurrofili.
6.IgE
7.Neuropeptidi tra cui sostanza P, VIP, somatostatina, CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide)...

Gli asmatici subiscono attacchi di asma anche senza presenza di Ag, ma per stimolazione

25
 massiva di tutte le mastcellule.

Producono: istamina, serotonina, PAF, leucotrieni, PG-->causano aumento di permeabilit vasale e

vasodilatazione, contrazione della muscolatura liscia, migrazione leucocitaria ed eosinofila.

Gli eosinofili
Stimolati da:
1.immunocomplessi
2.dalle mastcellule
3.dalle IgE
4.Da Il-5

Sono maggiormente aggressivi rispetto ai neutrofili, infatti sono mobilitati per eliminare agenti
patogeni di notevoli dimensioni come i parassiti, vermi, protozoi.
Intervengono o tramite fagocitosi, oppure secernendo granuli contenenti:
a. Proteina basica maggiore
b. perossidasi
c. PAF
d. Proteine cationiche

Inoltre proteggono l'organismo da un eccesso di reazione allergica, per il controllo cio

dell'ipersensibilit di primo tipo, tramite:
a. Istaminasi
b. Arilsulfatasi
c. Eosinoperossidasi

A seguito di quanto detto evidente che si avr eosinofila in caso di parassitosi o allergie.

Cellule endoteliali
Su stimolo di:
1.Istamina
2.PAF
3.PG
4.LPS
5.IL-1
6.TNF alfa
7.Serotonina
8.Trombina
9.Fibrinopeptidi
10.Leucotrieni

Funzioni:
1.Vasodilatazione (NO e PG), PAF
2.Aumento permeabilit-->essudato
3.Molecole d'adesione e richiamo chemotattico
4.Esposizione MHC II: mediatore per il reclutamento linfocitario: i linfociti riconoscono
specificatamente l'Ag che ha indotto l'esposizione dell'MHC II.
5.Produzione di IL-1, IL-6
6.Espressione tissue factor, vWF,PAI, PAF: epitelio protrombotico
7.Produzione di GR per fibroblasti (Endothelial derived fibroblast grow factor)
8.Angiogenesi fisiologica o meno con TGF-beta, FGF alfa e beta, VEGF, G-CSF, GMCSF.
9.Richiamo chemotattico tramite IL-8.

1-2 causano rubor.

Tutti questi fattori andranno a modificare differentemente il flusso ematico:

26
1.Vasocostrizione:rapida, ma non avviene sempre, sono implicate sostanze come: Ca2+, serotonina,
trombossani, leucotrieni...
2.Vasodilatazione di arteriole capillari, tramite NO, prostaciclina, EDHF (Endothelial Derived
Hyperpolarizing Factor): prodotte dalle cell endoteliali su stimolo di istamina liberata dalle
mastcellule.
3.Stasi: aumenta in correlazione alla vasodilatazione, e all'aumento della permeabilit vasale--
>favorito lo stravaso cellulare.

Si ricorda che dal PDV anatomico il microcircolo costituito da arteriola-->capillari--

>venula.
Inoltre sempre rilevabile uno shunt arteriola-venula, che bypassa i capillari, tra i quali
esiste comunque una sorta di capillare "preferenziale".
In tutti i vasi troveremo anche cell muscolari lisce, con un ruolo di regolazione degli sfinteri.
Nella sindrome di Reynaud si ha una notevole vasocostrizione periferica, causando anche
vasospasmi, che saranno poi accompagnati da danni vasali, impallidimento, necrosi.
Tali fenomeni, o comunque simili, si verificano spesso nelle donne, e hanno una patogenesi
spesso sconosciuta (talvolta per un abbozzo di costa a livello della vertebra prominente, che
influisce negativamente sui vasi presenti come per es la succlavia-->si ha vasospasmo
periferico). Il microcircolo viene preservato di solito perch a vasocostrizione segue una
vasodilatazione e afflusso di sangue.
La terapia prevede l'impiego non di vasodilatatori, che non sarebbero utili perch in atto
un processo flogistico, quanto di cortisone, per rendere il tessuto di nuovo attivo e normale.

30.03.10
Stravaso leucocitario
La stasi vascolare facilita lo stravaso leucocitario che avviene in 3 fasi:
1.Rolling
2.Adesione
3.Diapedesi
rallentamento del flusso favorisce la marginazione dei leucociti verso la parete vasale, sospinti
anche dai GR.

1.Rolling
L'endotelio stimolato da fattori proinfiammatori, prodotti da mastcellule, come istamina, PAF,
espone sulla membrana le P selettine che vengono sostituite dalle E selettine.
Il leucocita contatta tramite il Sialil Lewis X, glucidico, tali molecole, rallentando la corsa del
leucocita.

2.Adesione
A livello endoteliale, sotto stimolo di LPS, IL-1, TNF alfa, sono esposte ICAM-1.
Sul leucocita sotto stimolo chemochinico (IL-8 e PAF), si ha esposizione di LFA-1, ossia CD11-
CD18, integrina che promuove l'adesione.

3.Diapedesi
Tale fase promossa da proteine quali PECAM o CD31 (Platelet Endothelial Cellular Adhesion
Molecule), che di norma si chiudono tra l'endotelio, per lo meno se la flogosi non altera la barriera
endoteliale.
Sotto stimolo infiammatorio o d'adesione leucocitaria (VCAM per es), si staccano e legano le
PECAM, presenti sul leucocita: il nucleo della cell endoteliale si "indenta" per facilitare il passaggio.
Il GB cos pu raggiungere la zona di infiammazione.
Tali molecole PECAM fanno legami omofilici, ossia tra di loro:

Ad ogni modo sia endotelio, sia i GB devono essere attivati affinch si verifichi il fenomeno;
Alterazioni patologiche a carico di tale processo prendono il nome di LAD I e LAD II (Leucocyte
Adhesion Deficency):
nella LAD I si ha mancanza di CD11/CD18 a livello leucocitario: ci provoca l'incapacit,

27
soprattutto nei neutrofili di stravasare. In caso di tale patologia la morte sopraggiunge entro i primi
6-7 anni di vita.
I segni tipici di tale patologia sono:
1.Ritardato distacco del cordone ombelicale, che di norma si ha in breve tempo.
2.Alterazione nella guarigione delle ferite
Sia in 1 che in 2 giocano un ruolo importante i PMN, per il rimodellamento necrotico del tessuto.
3.Infezioni ricorrenti dei tessuti molli, con stravaso necrotico emorragico, piuttosto che liberazione
di pus: si avranno soprattutto stomatiti, a livello del cavo orale per es, oppure polmoniti.
4.Leucocitosi neutrofila: da 5.000-8.000 GB che si trovano di norma nel sangue, con un 60% di
neutrofili, si passa a 20.000, anche in assenza di infezioni.
Poich sono presenti VCAM e VLA 4 per, i macrofagi (e basta) possono passare la barriera
endoteliale.

LAD II: non da' problemi di aderenza leucocitaria, il fenomeno pu avvenire anche senza rolling,
che, invece, non avviene, per difetti a livello del sialil Lewis X.
Si avranno problemi soprattutto di tipo neurologico.

Fasi del fenomeno

1.La produzione di P selectina immediata, gi dopo 5-10 min dallo scatenamento della flogosi il
livello molto elevato. Allo stesso modo scende rapidamente, dopo 2 ore, a 0.
2.Le E selectine salgono successivamente, il picco raggiunto dopo 4 ore, e poi in 12-24 ore
scompaiono.
3.Aumentano ICAM e VCAM, con un aumento pi graduale, e il loro picco prolungato per alcuni
giorni.

Nel I tempo si ha uno stravaso di granulociti, pi rapidi a rispondere e pi numerosi (dopo 24 ore
termina tale fenomeno perch vengono meno le selectine).
In una II fase stravasano i monociti-macrofagi, ed infine i linfociti e macrofagi.
I monociti proseguono perch hanno anche VCAM per aderire, che si lega alla molecola VLA4,
endoteliale, che garantiscono rolling e spreading.

L'azione linfocitaria e il fenomeno di homing

Tali cell hanno una capacit di portarsi in appositi distretti del corpo, in modo pi o meno selettivo,
guidati dalle molecole di adesione, che sono fondamentali quindi, come visto nel fenomeno
flogistico.

1.I linfociti naive esprimono la L selectina, utile alla migrazione a livello dei linfonodi periderici,
che lega P-SGL-1, stimolando il processo di ricircolazione linfocitaria.
2.I linfociti della memoria invece espreimono VLA-4, che si lega a VCAM1 a livello della cute,
tessuto che viene di norma perlustrato e difeso, nonch a livello dei tessuti infiammati.
Oppure possono giungere a livello di tessuti linfoidi, come placche di Peyer, linfonodi intestinali,
tramite le MADCAM-1 (Mucosal Addressin), qui espressa. Il linfocita presenta invece l'integrina
4/7, tramite cui appunto si lega a MADCAM. Il legame molto specifico, pu addirittura
riguardare e implicare una sola ansa intestinale.
I linfociti della memoria tendono a stravasare nei territori dove sono stati attivati la prima volta.

Le chemochine
favoriscono la migrazione leucocitaria secondo un gradiente chimico.
Si dispongono sull'endotelio legandosi a polisaccaridi associati alla membrana, altrimenti si
disperderebbero nel plasma.
Esse sono divise e classificate in base alla posizione di cisteine nella loro struttura:
CXC:chemotattica per i granulociti
CC: per monociti e linfociti T attivati
C: linfociti T memoria
CXXXC: per i linfociti NK

28
 Le cisteine sono importanti perch permettono una corretta conformazione della proteina
grazie ai loro ponti disolfuro.
Ogni chemochina avr uno specifico recettore, e viceversa ogni cellula dispone di diversi
recettori e quindi richiamabile da pi fattori, tramite pi chemochine.
Sono prodotte in gran parte dai macrofagi.
I tumori che pi facilmente metastatizzano (melanomi, senza che la modifica del neo sia
evidente) sono caratterizzati da cell che possiedono recettori per tali molecole.

Le principali chemochine sono: IL-8, PAF, C5a, LTB-4, nonch residui di microbi (formilpeptide
per es).

L'attivazione dei GB, il riconoscimento e la fagocitosi

1.Riconoscimento e adesione
Grazie alle chemochine, i leucociti si portano a livello del focolaio infiammatorio.
Il bersaglio viene riconosciuto tramite diversi recettori presenti sul GB, come CR1 o CR3
(l'opsonina il C3b), CD32, CD64 (opsonina: IgG 1 e 3), CD14 (opsonina: LPS bp che si associa a
TLR-4), scavenger receptor (che recepisce LDL ossidate, residui cellulari, e recettori per il
mannosio.

2.Ingestione
tentativo da parte dei fagociti di inglobare il patogeno, il batterio, creando un fagosoma.Tale fase
avviene pi facilmente in presenza di citochine come TNF alfa, e se il macrofago fisso.

3.Uccisione
Unione, da parte del leucocita, di fagosoma+i lisosomi che contengono i diversi sistemi di killing.
I sistemi di uccisione sono 2: via ossigeno dipendente e ossigeno indipendente.
a.O2 dipendente:
implica la NADPH ossidasi, che trasforma O2 in anione superossido, che viene poi
degradato da superossido dismutasi (che lo degrada in O2 e H2O2).
H2O2 poi viene trasformata da mieloperossidasi, (che se assente, non causa problemi gravi
forse perch la eosinofiloperossidasi interviene in supplenza), dalla catalasi, che la
trasforma in O2 e H2O, e infine dalla glutatione perossidasi da cui derivano 2 molecole di
H2O. Il glutatione che viene utilizzato sar poi recuperato (2GSH-->GSSG e di nuovo 2
GSH), grazie all'intervento della glutatione reduttasi e l'impiego di NADPH (CFR
BIOCHIMICA). Tutto questo meccanismo si innesca a titolo difensivo, per evitare ci una
eccessiva degradazione del tessuto circostante.
L'H2O2 viene combinara con degli alogeni, andando a costituire ipocloriti, ipobromiti (con
alto potenziale di killing).
In tutto questo meccanismo l'NADPH gioca un ruolo importante: esso viene ricavato dal
ciclo del pentoso fosfato: ci non un dettaglio infatti in una patologia chiamata favismo,
anemia emolitica causata dall'assunzione di fattori perossidanti, non presente,
geneticamente, la glucosio 6 fosfato deidrogenasi: non si avr la via dei pentosi e non si
potr quindi formare NADPH. I GR, sono quindi privi di un sistema di divesa. Tali individui
sono protetti dalla malaria, infatti il patogeno che causa tale malattia non riesce a replicarsi
in GR cos fragili.

Sistema NO dipendente
Grazie alla ossido nitrico sintetasi, la quale trasforma l'arginina in NO, che servir da battericida e
da vasodilatatore.

Sistema O2 indipendente
Agiscono le idrolasi acide, oppure proteasi neutre, enzimi microbicidi, e lisozima batterico.

L'esocitosi
Quando un fagocita viene attivato, libera anche delle molecole quali amine vasoattive, metaboliti di
acido arachidonico, specie reattice dell'O2, citochine, GF, chemochine.

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Altre sostanze sono capaci di causare danno tissutale: per es enzimi lisosomiali, fattori
perossidanti: vengono rilasciate in altre situazioni, come:
a. "Rigurgito" durante l'ingestione: si vanno a costituire diverse invaginazioni dovute alla
fagocitosi-->non avviene immediata chiusura, e, mentre sta avvenendo la formazione del vacuolo,
nell'invaginazione si liberano i granuli, avviene una "perdita" di materiale. Avviene quindi di norma
nelle fagocitosi simultanee.
b. Fagocitosi frustrata: quando non pu avvenire la fagocitosi, quindi quando il patogeno troppo
grande, per es vermi e protozoi, oppure quando adeso a una parete, a una struttura
dell'organismo.
c. Presenza di molecole solubili come C5a, C5-6-7, immunocomplessi, lecitine, acidi grassi, sostanz
etensioattive, LPS+LPS bp (quindi anche dei GRAM- distrutti possono portare a degranulazione).

Dopo la fagocitosi, il PMN va incontro ad apoptosi e viene eliminato dai macrofagi.

L'esocitosi, poi, causa:
alterazione della permeabilit vasale
attivazione leucocitaria e quindi infiammazione
attivazione di proteasi e inattivazione di antiproteasi flogistiche
alterazione tissutale, con conseguente danno alle bystanding cells, ossia le cell attorno alla zona di
infiammazione, e degradazione della matrice cellulare per azione delle idrolasi: ci serve anche per
ripulire la zona flogistica.

Protezione cellulare
Attuata dalle cellule bystanding, tramite:
1.Superossido dismutasi
2.Catalasi
3.Altri accettori di radicali di O2 come transferrina o ceruloplasmina
4.GSH
5.Antiproteasi cellulari, come l'inibitore tissutale della metalloproteinasi (TIMP), come gelatinasi,
collagenasi, elastasi. Sono prodotte in particolare dai macrofagi, che controllano anche la risposta
infiammatoria.
6.Antiproteasi sieriche, come 2 antitripsina e 2 macroglobulina.

Flogosi ACUTA

Tipologie di flogosi
1.Flogosi eritematosa:
causata da agenti fisici, come radiazioni solari, oppure chimici (punture di insetti), o virus e
proteine virali (morbillo, malattie esantematiche).
La modesta vasodilatazione che si verifica porter a rubor, se si comprime leggermente la zona
interessata, in caso di infiammazione il rossore non viene meno, viceversa se si di fronte a uno
stravaso emorragico.
2.Flogosi sierosa:
causata da agenti chimici-fisici, una alterazione della permeabilit, con formazione di essudato e
di tumor, si avr quindi un edema infiammatorio.
Tale liquido ha un peso specifico >1020, pi o meno simile al plasma, a seconda dell'apertura delle
giunzioni. Le caratteristiche dell'essudato variano in base al processo in corso, per es in caso di
pleuriti che accompagnano infiammazioni possono anche non esserci GB o patogeni, ma
semplicemente accompagnare il focolaio infettivo polmonare, che aumenta la permeabilit
vascolare a livello delle pleure, sono degli epifenomeni.
3.Flogosi fibrinosa:
si ha una grave alterazione endoteliale, tanto che fuoriescono grosse molecole come il fibrinogeno,
che polimerizza a fibrina e forma coaguli (i cosidetti piastroni).
La causa principale sono i batteri, e in base all'eziologia le conseguenze possono essere differenti:
a. Sinechie: la fibrina provoca aderenze, per es a livello delle sierose (strutture peritoneali,
pleuriche: vedi sfregamento che si ha durante l'atto respiratorio, fenomeno che evolve poi in
cicatrice, irreversibile...). Utile somministrare TPA ossia l'attivatore del plasminogeno che porta

30
alla plasmina, la quale a sua volta degrada il coagulo, migliorando lo scorrimento delle strutture e
migliorando, nel caso citato, la respirazione: il rumore di sfregamento che si avverte non varia
anche in caso di colpo di tossse, se a livello pleurico (se invece a livello bronchiale il suono
percepito varia, si tratter quindi di muco). Sono cos definite anche se non implicato il collagene.
b. Pseudomembrana: per es in caso di difterite, una flogosi fibrinosa, che va a costituire delle
strutture grigiastre, che possono staccarsi.
c. Epatizzazione del tessuto polmonare: l'infiammazione cos forte che negli alveoli polmonari si
infiltrano plasma e GR. Di solito la situazione si ferma coinvolgendo un lobo polmonare-->dal PDV
anatomopatologico si forma un tessuto parenchimatoso, accompagnato dalla formazione di un
blocco fibrinoso. Il polmone perde la sua struttura e funzione fisiologica.
E' un fenomeno tipico delle infezioni da pneumococco.
In aggiunta, possiamo dire che tale flogosi fibrinosa tipica della formazione del
"piastrone":infiammazione con abbondante essudazione di fibrina da formare un "grumo" tra anse
intestinali, a partire anche da una semplice appendicite. Il fibrinogeno pu uscire e polimerizzare,
dando luogo a tali formazioni. Le anse devono essere liberate da tale massa solida, anche perch
alla lunga senn avviene cicatrizzazione e aderenza tra le anse intestinali (rischiando strozzamenti,
ripiegature delle anse-->blocco del transito intestinale).

4.Flogosi catarrale:
infiammazione di ghiandole mucipare (che diventa mucopurulenta (verdastra) in caso di
superinfezione). Il catarro costituito da muco e cell epiteliali che si sfaldano.
Si avr in caso di allergie, fattori fisici, virus. E' tipica delle vie aeree.
In caso di superinfezion batteriche assume un aspetto verdastro e purulento: si sar di fronte a una
flogosi mucopurulenta, che sar caratterizzata da espettorato con PMN e batteri. Tipica di bronchiti
acute e subacute.
12.04.10
5.Purulenta: DA SAPERE MOLTO BENE:
infiammazione in cui c' extravasazione di polimorfonucleati neutrofili; causata solo da cocchi
piogeni (streptococcus pyogenes).
Il pus sar costituito da detriti cellulari, prodotti di degradazione della sostanza fondamentale
(colliquazione, ossia liquefazione a causa degli enzimi litici dei globuli bianchi stessi). E'
considerato sterile, ma contiene germi anaerobi (come clostridi).
PH: 5-6 (per degradazione acido ialuronico o perch si in anaerobiosi)
(Peso molecolare: 1030-1040 non imp)

Reazione di Rivalta: se si prende del pus e la si mette in un bicchiere con acido, si forma
una numecola, ossia una precipitazione di glicoproteine, mucopolisaccaridi ( una
coagulazione di proteine). (si fa in paesi poveri oppure si faceva una volta per vedere che
fosse un essudato, e non un trasudato).

L'ascesso pi complicato, se ne discute in particolare in caso di cronicizzazione dell'evento

flogistico:"E' una raccolta circoscritta di pus in cavit neoformata, circondata da una
membrana piogenica" (definita cos una volta, si pensava che fosse il tessuto circostante a creare
l'ascesso): tale membrana contiene PMN intatti, fibrina extravasata, fibroblasti che formano una
capsula fibrosa: l'esito dell'ascesso non la restitutio ad integrim, ma la formazione di una cisti: si
parla di organizzazione o riparazione connettivale, costituito da fibroblasti (strutturati a palizzata,
cio paralleli tra loro), proliferazione microvasale, monociti.
Osso: in caso di frattura esposta (ossia osso che entra a contatto con l'esterno), si pu avere
una colliquazione dei tessuti circostanti e dell'osso stesso. Se non possibile ripulire
rapidamente la ferita, si forma una vera e propria membrana piogenica, una capsula che
viene definita in questo caso sarcofago.

Un altro tipo di infiammazione il flemmone: raccolta di materiale purulento non circoscritta,

che tende ad infiltrarsi in tessuti, seguendo le vie di minore resistenza. Tale pus non pu essere
incistato, scivola via.

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Infine:
Empiema: raccolta di pus in cavit naturali, preformate (per es empiema nella colecisti, molto
frequente, empiema pleurico, empiema articolare...).
Foruncolo: infiammazione a livello di ghiandola esocrina, che interessa anche un bulbo pilifero.
Un'infezione intorno al naso, anche a partire da foruncoli, pu dare meningite, ma solo in pazienti
con scarse difese immunitarie (vasi meningei in collegamento con vasi dermici).
Favo: tanti foruncoli, con interessamento anche del grasso ipodermico. Tipico del paziente
diabetico, perch si verifica una ridotta capacit di difesa.
Idrosoadenite: raccolta di pus in ghiandola sudoripara (per es a livello ascellare)

Peritonite: pu derivare per es da una complicanza di una appendicite. Ascesso

peritoneale: peritoneo da solo pu arginare un processo infiammatorio (vedi quando il
grande o piccolo epiploon va a "chiudere" una infiammazione).
Ubi pus ibi evacua: incidere, aprire all'esterno il pus la tecnica principale per eliminare il
pus. Altrimenti verrebbe incistato dall'organismo, oppure si forma una fistola (il pus si fa
strada all'esterno, drena da solo, ma non bene se si arriva in questo stadio).
Polmonite: si distingue in broncopolmonite o polmonite lobare o franca: quando
l'infiammazione colpisce tutto il lobo, che sar interessato da uno stesso stadio.
Gli stadi sono: congestione, quando gli alveoli sono pieni di globuli rossi+ granulociti,
epatizzazione rossa: solo globuli rossi, epatizzazione grigia: granulociti che eliminano i
globuli rossi, in una prima fase, e poi monociti che eliminano i granulociti in una seconda
fase, risoluzione: ossia reareazione dell'alveolo). Si pu avere occasionalmente una
polmonite doppia, quando sono interessati 2 lobi. Nella broncopolmonite gli alveoli sono
intatti, ma l'infiammazione prulenta riguarda i bronchi. Caratteristico il fatto che la
broncopolmonite riguarda tutti i lobi di entrambi i polmoni, e che presenta fasi evolutive
completamente diverse: ci saranno dei bronchi con notevoli essudati, altri con molti
granulociti e pochi monociti...
Lo status di lobite o broncopolmonite dipende dallo stadio del sistema immunitario: nella
prima si ha una iper-risposta, ed comunque un "bene", rispetto alla polmonite: la prima
sar tipica di un giovane adulto, la seconda o dell'infanzia o dell'et senile.
In epoca antibiotica le polmoniti lobari non si vedevano pi, perch gli antibiotici
permettevano lo sviluppo di broncopolmonite ma di pi facile guarigione rispetto alla
broncopolmonite "classica".
Dal PDV anatomopatologico la differenza visibile per il fatto che nella broncopolmonite si
possono notare gocce di pus che fuoriescono dal polmone, mentre la polmonite franca
interessava solo un lobo (era causa di morte solo se correlata a problematiche cardiache
come cuore polmonare).

6.Necrotico-emorragica: tipica di infezione (batteri citotossici come streptococchi, clostridi che

danno per es gangrena gassosa, oppure neoplasie maligne caratterizzate da componenti necrotico
emorragiche).
13.04.10
Funzioni delle citochine

Reazione sistemica all'infiammazione

MOLTO IMPORTANTE:

Mediata da TNF, IL-1, IL-6:

1.scatenano febbre: citochine e mediatori stimolano cell endoteliali, che poi producono IL-1, che
un grosso polipeptide, non degradato facilmente come una PG, entra in circolo fino a raggiungere il
centro termoregolatore-->si reimposta il set-point ipotalamico-->aumento di temperatura.
2.Sintesi di ormoni (ACTH, cortisolo). Esiste la sindrome di Waterhouse-Friedricksen che causa
precedentemente un ipercorticosurrenalismo e poi ipocorticosurrenalismo (a causa della CID).
3.Leucocitosi (neutrofilia se l'infiammazione causata da batteri), lasciando pi o meno inalterate
le proporzioni tra le cellule. Questo avviene per stimolazione dei fattori di crescita.
4.Produzione nel fegato delle proteine della fase acuta (molto imp): proteina C reattiva

32
(PCR), amiloide A per es. Quando al fegato giungono TNF, IL-1, oppure tante altre citochine (TGF
beta, interferon gamma, LIF...) scatenano una azione in tale organo, modificandone la sua
produzione proteica: proteine del complemento, proteine della coagulazione, inibitori delle
proteasi (1 antitripsina per es), metal binding protein (ceruloplasmina, superossido dismutasi
(SOD) ), altre (LPS binding protein per es). MA le pi importanti sono sicuramente le major acute
protein (amiloide A, PCR, serum amyloid P component implicata in amiloidosi).
Si ricorda che in caso di infiammazione aumenter anche la velocit di eritrosedimentazione:
Infine ci sono le proteine della fase acuta negative, come albumina: vuol dire che in caso di flogosi
l'albumina cala proporzionalmente. Non sar ovviamente un indice clinico di infiammazione, o per
lo meno non univooco. Tale calo di albumina fa si che i GR sono "immersi" nel plasma, e quindi che
la VES aumenti.
5.Cachessia (paziente defedato, magro):chi sta male poi spesso di solito dimagrisce: questo per
effetto del TNF che attiva le lipasi del tessuto adiposo: catabolismo lipidico e proteico quindi
aumenta. Esistono molti macrofagi che tentano di eliminare il tessuto tumorale: producono anche
molte citochine, che daranno ragione al fenomeno della cachessia.
6.Ipotensione: shock, caduta pressoria che pu accompagnare le infiammazioni pi gravi (quando
c' setticemia per es).
Anche nelle infezioni virali ci sar una risposta sistemica, mediata da interferone.
Esistono molti individui giovani con una temperatura di 37.2-37.3 ma che sono
perfettamente sani. Non facile decidere quindi in alcuni casi se il paziente malato o ha
semplicemente una temperatura pi alta della media (per es la febbricola tipica di
neoplasie, tubercolosi (alla sera in particolare), leucemie...). Il miglior parametro per
verificare se c' una patologia lo studio della VES (se normale, anche se c' febbre, non ci
sono patologie; viceversa se alta).
Le citochine avranno anche effetto locale: attivit procoagulante, effetti sui fibroblasti...
Sintomi accompagnatori a una influenza per es: dolore alla schiena, debolezza...questo
perch ci sono dei meccanismi correlati a infimmazione soprattutto mediati da interferon,
che si sposta in tutto l'organismo e aumenta la flogosi locale (se si sta per es per molto
tempo distesi-->mal di schiena, o in piedi-->male alle gambe) questo perch l'interferon
rende pi sensibile l'organismo alla flogosi: comparir cio nevrite: stanchezza, percezione
di caldo, rigidit dell'arto interessato, fino a cedimento. Il dolore nevritico molto forte,
dovuto a compressione delle radici nervose.
Affaticamento: in caso di affaticamento quindi possibile che si abbia una
iperproduzione di interferone, per es in caso di leucemia linfatica (iperplasia linfocitica, che
liberano interferone). La stanchezza pu manifestarsi ben prima della comparsa della
febbricola. Sar utile ci soprattutto nel caso di tumori maligni della componente
emopoietica, che possono dare forme leucemiche e aleucemiche (ossia non loro rilevabilit
nel sangue, restano nel midollo osseo).
In caso di leucemia il midollo osseo occupato dalle cellule bianche, il sintomo pi precoce
pu essere una anemizzazione (l'anemico sar stanco in caso di movimento, ma non a
riposo, chi affaticato invece sempre stanco, spossato).
Anche l'ipocalcemia da' astensia (causata da coliti croniche, avitaminosi...)
La reazione sistemica appena illustrata sar valida in ogni caso di flogosi, anche cronica o
che perdura da molto tempo.
Ritorna il discorso su IL-1, recettori, recettore ancillare...vedi prima. A questo si aggiunge
ora il fatto che la cell produce molto pi receptor antagonist che IL-1, e lo produce
addirittura pi precocemente rispetto a IL-1: vuole dire che si preferisce pi controllare una
infiammazione piuttosto che a farla procedere. Servir quindi un notevole stimolo
consistente affinch compaia IL-1 tale da stimolare le cellule.
In caso di individui allenati a sforzi fisici, viene prodotto molto pi receptor antagonist
rispetto a una persona non allenata: quindi ci sar meno infiammazione, meno dolore. In
pi molti recettori saranno sheddati, e competeranno con i recettori attivanti.
In caso di pazienti con HIV, non ancora rilevato, avr notevole aumento di recettori
sheddati in circolo quindi per gamma interferon:quando si inizia a star male iniziano a
comparire tali molecole, che saranno anche diagnostiche. Un individuo sano non presenter
tali molecole: quindi l'infiammazione un processo fine, regolato, che si manifesta ed

33
 esplica solo se vengono rotti certi equilibri.
Crampo: avviene per mancata ossigenazione di un area muscolare (per es per insufficienza
vascolare). Possono anche avvenire per ipopotassiemia. Crampi notturni possono venire
anche per uso di diuretici.

Patologia da citochine
1.TNF, IL-1: shock, cachessia neoplastica, malattie croniche, trobosi per attivazione di cell
endoteliali.
2.PDGF: cell muscolari vasali-->ateromi
3.IL-2: capillary leakage syndrome (si dava IL-2 per cercare di trasformare i linfociti in alcune
patologie, ma tale sostanza da sola determinava edemi polmonari), infezioni.
4.TGF alfa: mitogeno per epatociti
5.TGF beta: induce cell collagene in cell epatiche. Entrambi i TGF saranno coinvolti nell'evoluzione
della cirrosi quindi.
6.TNF: rilasciato da cell denderitiche cutanee, coinvolto in psoriasi (desquamazione della pelle):
aumenta IL-8 in cheratinociti.
Uso terapeutico delle citochine
1.IL-2-->LAK: usata nei tumori solidi.
2.Interferon Alfa: usato in hairy cell leukemia
3.IFN gamma: leucemie. IFN alfa, beta, gamma: malattie virali.
4.CSFs (GCSF, GMCSF...): in tutti i trapianti di midollo, e tutte le forme (congenite,
farmacologiche...) di leucopenia (utili quando si vuole ripristinare la popolazione di GB dopo
trattamenti chemioterapici).
5.IFN gamma: attivazione macrofaci per parassiti endocellulari, tumori solidi.
6.TNF, IFN gamma: tumori solidi
7.Ab o peptidi anti TNF/IL-1/IL-2 x ridurre lo shock endotossinico
8.IL-11: proliferazione megacariociti, contro piastrinopenia
9.TGF beta: contro artrite acuta e cronica.

Le febbri
1.La pi "insidiosa" quella ondulante, nella quale l'andamento della temperatura veramente
ondulante, si pu avere per es un aumento in 6 giorni, e poi in altrettanti scendere, e procedere cos
nel tempo. E' dato per es a endocardite batterica subacuta, per questo che insidiosa, non sempre
facile da individuare correttamente. Sar rilevabile da una leucocitosi neutrofila.
2.Ricorrente: data da borrellie per es.
3.Intermittente: no febbre-->39-40 x 3,4 giorni...-->no febbre ("terzana" o "quarantana" della
malaria).
4.Febbricola: tubercolosi, neoplasie (37.5, 36.6...di sera soprattutto)
5.Febbre suppurativa: pomeridiana, non arriva a 39-40 gradi. Alla mattina non c', o pi bassa:
implicato un ascesso, un flemmone...
6.Febbre urosettica o biliosettica: salita rapida con brivido squassante, arriva a 39, e poi cade
per lisi, con profusa sudorazione.
7.Febbre al mattino: tendenzialmente polmonare.

Infiammazione sistemica
Per es dovuta da setticemia: i LPS potranno:
1.Scatenare la cascata coagulativa-->CID
2.Attivare le piastrine/scatenare trombosi e quindi-->CID. Tale attivazione piastrinica pu far
liberare loro anche istamina, serotonina, vasodilatative (-->possono portare a congestione venosa).
3.Attivazione di PMN che liberano PG, LT, TNF, IL-1-->sempre vasodilatazione
4.Attivazione di via alternativa del complemento (C3a, C5a)-->vasodilatazione e aumento
permeabilit vascolare, trasudazione.
5.Aumento di interferon gamma.
6.Ipofisi rilascia ACTH e beta endorfine.
Tutto ci porter a ipotensione, ipoperfusione cellulare e shock.
La mortalit in questi casi elevata.

34
Sar utile intervenire con eparina e plasma, per supplire a perdita di fattori coagulativi, nonch
antibiotici, cortisone (antinfiammatorio a breve e lungo termine, determinando apoptosi nei
linfociti).
Il problema poi si automantiene in questo modo: infatti i PMN e monociti circolanti sono grandi
produttori di IL, sono molto potenti per scatenare la flogosi.
Jarish-Hirsch-Heimer reaction:descritta in particolare nelle leptospirosi: le leptospire sono
molto sensibili agli antibiotici, che per sono paradossalmente poco efficaci, perch a
contatto con gli antibiotici si disgregano, e liberano i peptidoglicani, pericolosi quasi quanto
i LPS. In tal modo viene stimolata massicciamente la liberazione di mediatori infiammatori.
Avviene cos un shock immediato.
Tale fenomeno probabilmente implicato anche nelle setticemie: a seconda
dell'aggressivit della terapia antibiotica, si espone il sistema a un fenomeno pi o meno
simile, massiccio a questo.
19.04.10
La rigenerazione
E' guidata dall'azione dei macrofagi, che agiscono o direttamente o tramite citochine; si articola in
pi fasi:
1.Detersione dei residui cellulari di tessuti, PMN, macrofagi stessi, GB, residui microbici
2.Nei tessuti labili o stabili, quindi ove possibile, si verifica rigenerazione del tessuto; ove non
possibile, c' sostituzione del tessuto parenchimatoso con tessuto fibroso, tramite cicatrizzazione
(deposito di collagene quindi). Coinvolge i fibroblasti.
3.Ricostruzione connettivale di supporto, coinvolgente anche qui i fibroblasti.

I fibroblasti sono richiamati e attivati da chitochine macrofagiche, come IL-1, TGF beta, FGF,
fibronectina e da sostanze prodotte da piastrine, come PDGF.

E' da sottolineare come la formazione della cicatrice inibisca la proliferazione cellulare degli altri
tessuti: si veda infatti la sezione di midollo spinale: la microglia, che promuove la cicatrizzazione,
blocca la rigenerazione del tessuto nervoso. Sperimentalmente, bloccando tale fenomeno, si sono
raggiunti buoni risultati.

Il tessuto di granulazione
E' roseo, facilmente sanguinante.
La ferita, durante la guarigione, granuleggia, e si pu verificare: neoangiogenesi, presenza di
fibroblasti, macrofagi, e pochi PMN.
Tale fenomeno necessita della presenza, per es, di FGF, ossia Fibroblast Grow F, che permette la
proliferazione dei fibroblasti, i quali si dividono in: fibrociti, che sono immersi nel tessuto
connettivo, fibroblasti, attivi, nel tessuto di granulazione, miofibroblasti, in prossimit con il
muscolo.
Il fenomeno della neoangiogenesi correlato al VEGF, Vascular Endothelial GF, che
chemotattico per le cell endoteliali, nonch fattore di moltiplicazione per le cellule.
Le cell endoteliali a livello della lesione creano un bottone proliferativo che successivamente
tubulizza e ricrea il vaso, in direzione dello stimolo chemotattico.
Il processo si innesca in seguito a stimoli ipossici o ipoglicemici, grazie alla produzione da parte di
di cell del tessuto leso di una sostanza, HIF (Hypoxia Induced Factor), da cui provengono delle
molecole favorenti la riparazione tissutale e la neoangiogenesi (VEGF, FGF, TGF-beta), nonch
angiopoietina.
Le modifiche che HIF subisce, tramite appositi enzimi, sono regolate da apposite molecole, per
evitare ovviamente che un processo cos delicato sia sregolato:
p53, attiva gli enzimi di degradazione per HIF e controlla la proliferazione cellulare; pr39,
macrofagica, favorente l'azione attivante su HIF.

Il fenomeno dell'angiogenesi particolarmente importante nella genesi delle neoplasie, infatti le

cellule tumorali, per potersi moltiplicare ed essere invasive e metastatiche devono ricevere non
tanto O2, quanto soprattutto glucosio.
Da qui il ruolo importante di p53 come oncosoppressore, infatti blocca soprattutto tale fase della

35
patologia: infatti, il tumore maligno capace di crearsi, di autoprocurarsi una nuova rete di
vascolarizzazione, che permette ad esso di proliferare e crescere.
Di conseguenza, l'impiego in clinica di bloccanti della neoangiogenesi (angiostatine, endostatine,
che per induce anche l'apoptosi delle cellule endoteliali, vasostatine e IFN inibente il VEGF),
pu bloccare il fenomeno metastatico.

Altri farmaci, come per es talidomide (usato dalle donne in gravidanza come antinausea), avevano
degli effetti negativi sui feti, che nascevano affetti da focomelia: questo perch tale sostanza
angiostatica, bloccante la proliferazione vasale durante l'embriogenesi, e quindi il feto non seguiva
un corretto sviluppo.
La gravit del danno era direttamente correlata al periodo di assunzione del farmaco stesso.
Inoltre pare che esso blocchi anche la formazione di IL-6.

Per quanto riguarda invece la rigenerazione nervosa, al livello del SNP la neurogenesi non
problematica in quanto le cell, sotto stimolo di IL-1, iniziano a produrre NGF (Nerve GF), e si ha la
formazione del cosidetto cono di crescita. La rigenerazione guidata dalle cellule di Shwann e dalla
laminina.
Esistono, per contro, dei fattori inibitori, prodotti per es dagli oligodendrociti, a livello del SNC, che
bloccano la rigenerazione nervosa: impediscono una proliferazione senza fine del tessuto nervoso.

La rigenerazione parenchimale:
la ricrescita di un tessuto di natura epiteliale necessita di una trama di sostanza fondamentale su
cui svilupparsi: se la cell incontra strutture capaci di permettere la sua adesione, essa prolifera,
altrimenti no. Quando le cell in prolferazione si toccano tra di loro, si verifica il fenomeno
dell'inibizione da contatto, ossia non si moltiblicano pi.
In questi fenomeni sar fondamentale la presenza di EGF, ossia l'Epidermal Grow F.
Tra le sostanze inibenti la crescita, sono stati scoperti i caloni, ossia degli antiormoni, antifattori di
crescita, (dal PDV pratico sono pi che altro dei fattori con potenzialit antiangiogenetiche).
La loro scoperta legata a resezioni di fegato su modelli animali: infatti, un organo sezionato,
ricresce, in un primo momento oltre il suo limite, esubera per un po' di tempo, e successivamente
ritorna a dimensioni fisiologiche.
In un altro caso, si not che in 2 animali vascolarmente associati, qualora fosse stato sezionato il
fegato a uno dei 2, nell'animale che possedeva un fegato integro si verificava crescita, e nell'altro
una crescita minore: da ci si cap che i fattori proliferativi di un animale stimolassero anche
l'organo nell'altro animale, e viceversa i fattori di inibizione bloccassero la proliferazione del fegato
reciso.
La proliferazione di un tessuto dipende dall'equilibrio di fattori anticrescita prodotti dal tessuto
stesso e la tendenza del tessuto a proliferare.
Tale fenomeno si pu osservare anche in caso di operazione di grosse masse neoplastiche, maligne:
dopo l'asportazione del tumore, infatti, si verifica una notevole proliferazione delle metastasi
periferiche: questo perch le cell tumorali producono anche fattori antiangiogenetici che non
permettono la crescita della metastasi.

Il fenomeno della cicatrizzazione

Esso dipende da diversi fattori:
1.Distretto: si noti come una ferita al viso si ripari pi celermente di una al piede, per motivi di
vascolarizzazione.
2.Contatto tra i margini: motivo per cui si danno i punti di sutura e per cui ferite in zone molto
mobili come le articolazioni si riparano con difficolt e lentezza.
3.Persistenza della noxa, come per es un corpo estraneo, che porta a fibrosi e o fenomeni flogistici,
che rendono difficoltosa la cicatrizzazione stessa.
4.Apporto ematico, che far variare i tempi di guarigione.
5.Farmaci (cortisone), carenze di vitamine ( C per es) bloccano o rendono difficoltoso il fenomeno.

36
Patologie correlate ai processi rigenerativi
1.Cirrosi: sostituzione del parenchima epatico con tessuto cicatriziale che perturba e altera la
fisiologica organizzazione vascolare-tissutale dell'organo stesso, portando alla formazione di
pseudolobuli. E' un processo sclerotico, post stimolo flogistico cronico.
2.Aderenze peritoneali o pleuriche: infiammazioni di tali strutture porta a formazione di cicatrici
che aderiscono alle anse. A ci si aggiunge il fatto che i miofibroblasti possono contrarsi, e portare
alla strozzatura dell'ansa.
3.Cheloidi: risultato di processi di cicatrizzazioni alterati, spropositati rispetto ad una lesione, a
causa di predisposizione genetica. L'impiego di cortisonici risolve tale problematica (che sar
quindi di natura immunologica). (http://www.acne-genova.com/cheloid.html)

Tipologie di cicatrizzazione
1.Di prima intenzione:
non si ha perdita di tessuto, e nemmeno corpi estranei e o infezione, i lembi sono giustapposti, la
ferita presenta poco sangue.
La guarigione quindi rapida.
2.Di seconda intenzione:
ferita infetta, si ha perdita di tessuto, nonch un trauma, il processo cicatriziale spontaneo,
procede lentamente e si ha un notevole apporto di materiale cicatriziale. I corpi estranei e i residui
cellulari presenti sono internalizzati, si pu avere un esito deformante a carico del tessuto coinvolto
(vedi ferita esposta, l'osso nel trauma aperto, si ha un processo di guarigione che per altera la
struttura normale).
3.Di terza intenzione:
favorita e promossa dall'azione chirurgica, che interviene pulendo e curando una lesione (per
evitare processi deformanti), che viene poi chiusa con punti di sutura, per ravvicinare il pi
possibile i lembi della ferita.

Flogosi CRONICA
(o istoflogosi)
E' un evento di lunga durata in cui presente l'infiammazione attiva, il riparo della lesione e la
distruzione del tessuto.
Pu seguire un'infiammazione acuta o presentarsi come un'istoflogosi che interessa il tessuto nella
sua interezza, spesso quando l'individuo presenta un quadro immunologico ridotto o indebolito.

I deficit leucocitari possono coinvolgere:

1.Il loro numero:
a. si pu infatti avere un calo in caso di terapie cortisoniche, chemioterapiche, farmacologiche
immunosoppressive (trampianti), nelle malattie autoimmuni e nei tumori.
b. Oppure nel caso di alcune infezioni virali come HIV, morbillo...questo perch avviene la
riduzione della difesa mediata dai granulociti, e predispongono quindi alle superinfezioni
batteriche (cfr l'evoluzione dell'influenza in broncopolmonite).
Infezioni batteriche stesse (tifo, rickettsiasi) possono causare calo di leucociti.
c. Radiazioni
d. Malnutrizione o malassorbimento (vedi facilitazione della diffusione della TBC in caso di scarse
condizioni di vita ed economiche).

2.Migrazione:
In caso di:
a. Diabete: il paziente diabetico soggetto ad infezioni gravi, pi spesso di un individuo sano (vedi
il fatto che spesso nei pazienti diabetici si possono notare dei favi, ci dovuto spesso alle angipatie
che causano una ridotta migrazione dei GB).
b. LAD-1
c. Deficit di C3b
d. Chediak Higashi Syndrome che comporta problematiche alla chemotassi, nonch a limitata
formazione di fagolisosomi.

37
3.Difetti di opsonizzazione:
Agammaglobulinemia, deficit di properidina, deficit di C3b.

4.Fagocitosi:
anemie emolitiche gravi: i GR vengono degradati precocemente, e fagocitati dai macrofagi della
milza, che saranno quindi impegnati in tale azione e non in quella di fagocitosi batterica, che viene
quindi inibita o ridotta: batteri capsulati come strepto, staffilo, pneumococchi, haemofilus saranno
pi difficili da debellare e fagocitare.
Si ricorda inoltre che i pazienti anemici, per il fatto che il loro midollo osseo impegnato nella
neoformazione dei GR, vengono prodotti meno GB e quindi sono pi soggetti a infezioni.

5.Sistemi microbicidi:
a. CGD:Chronic Granulomatous Disease: dovuta a deficienza di NADPH ossidasi; si possono
avere forme autosomiche ma anche sesso-associate. Tali individui (ci sono rari casi di tale malattia
per fortuna), sono predisposti a infezioni da batteri catalasi positivi, che possono eliminare la poca
H2O2 che viene prodotta.
b. Deficienze di glucosio 6 fosfato deidrogenasi: enzima alla base della formazione di NADPH--
>predisposizione a crisi emolitiche e danni da perossidazione (vedi favismo, anche
precedentemente citato).
c. Deficit di mieloperossidasi:di solito non correlata a gravi patologie.
d. Deficit di attivit microbicida sierica correlata a elementi del complemento come C3 e C5--
>predisposizione a infezione da neisserie.
Cause e tipologie di infiammazione cronica
1.Persistenza, ossia cronicizzazione di una flogosi purulenta (angioflogosi persistente):
per es in caso di osteomielite, ossia infiammazione del midollo osseo in seguito ad una frattura
esposta; oppure in caso di ascesso non evacuato che porta ad ispessimento della membrana ialina
con notevole stravaso di PMN, fistola, ossia quando una infiammazione purulenta si fa strada tra i
tessuti creando una comunicazione patologica tra cavit ed esterno, o tra due strutture cave-->
necessario agire escindendo totalmente la formazione patologica per evitare il continuo ripetersi di
neoformazioni di ulteriori fistole; oppure in un favo.
Le cause possono essere:
a. Ritardato svuotamento dell'ascessocon aumento della formazione della membrana piogenica;
possibile che si trasformi in cisti.
b. Presenza di materiale estraneo o necrotico che permette una parziale segregazione batterica-->i
batteri saranno cos in parte protetti, e proliferano: questo avviene per es in caso di lesioni da
proiettili, ferite sporche, oppure nelle osteomieliti, in cui i batteri possono nascondersi e
moltiplicarsi tra le tramecole ossee-->di conseguenza, se non opportunamente curate, si possono
avere malformazioni ossee durante la rigenerazione. Tali infezioni sono complicate da eradicare,
anche con l'impiego di antibiotici.
c. Infine anche i deficit immunitari possono portare a complicanze anche gravi di pi semplici
processi suppurativi.

2.Flogosi croniche aspecifiche:

si intende coesistenza di processo di angioflogosi, caratterizzato da PMN, e di un processo di
istoflogosi granulomatosa con infiltrato di monociti-->verr assunto un aspetto granulomatoso.
Presentano tipicamente fibrina, edema, PMN+tessuto di granulazione+ eosinofili, macrofagi,
linfociti/plasmacellule.
Esempi:
a. Ulcera peptica cronica: causata per es da Helicobacter Pylori, che erode la mucosa, inducendo
necrosi tissutale, e scatenando quindi la reazione da parte delle cell della difesa: PMN, e
successivamente monociti e fibroblasti, richiamati dai monociti stessi.
b. Ulcera venosa cronica: la stasi ematica dovuta alla rottura delle valvole fa si che nell'area colpita
da stasi si abbia rallentamento del flusso di sangue-->in caso di lesioni cutanee in tale zona, la
guarigione notevolmente rallentata a causa del difetto di circolazione: i GB non raggiungono
efficacemente la zona interessata.
La soluzione clinica di facile applicabilit: sufficiente infatti sollevare l'arto interessato per 5-10

38
giorni, e tramite apposite calze elastiche favorirne allo stesso modo il deflusso ematico
c. Ulcere gengivali
d. Apiciti: ossia granulomi dentari all'apice del dente (segue la carie e per essere eliminato si deve
asportare il dente).
e. Pielonefrite cronica: infezione ascendente del rene, pu portare a sclerosi renale, per
sostituizione fibrosa, a causa di faciliti ricadute.
f. Cirrosi alcolica: necrosi continua, con stimolo flogistico prolungato-->si ha reclutamento
continuo delle cellule della difesa.
g. Pancreatite cronica: prolungato e grave quadro flogistico, pare sia sempre presente una
componente infettiva.

3.Flogosi granulomatosa:
la componente principale in gioco in questo caso rappresentata dai macrofagi, presenti in diversi
sedi e denominati in maniera differente:
fegato-->cell di Kupffer
cute-->cell di Langherans
polmoni-->macrofagi alveolari
SN-->microglia
connettivo-->istiociti

Tale reazione tipicamente innescata da agenti intracellulari che non possono essere raggiunti
dagli anticorpi, complemento o altri GB.
1.I macrofagi sono quindi gli unici in grado di contrastare tali patogeni, subendo per prima cosa il
processo di priming, ossia induzione di una maggior attivit metabolica: si ricorda che a seguito
di ci, la distruzione tissutale sar un residuato tipico dell'infiammazione cronica, a causa di tale
super-attivazione.
Tale fenomeno di priming comporta:
1.Maggior sensibilit per la fagocitosi
2.Maggior produzione di fattori del complemento e proteasi
3.Aumento di attivit delle APC
4.Maggior produzione di fattori perossidanti
5.Maggior produzione dei mediatori chimici proinfiammatori, come TNF , IL-1, PG, GM-CSF...
Tale stimolazione della produzione di fattori microbicidi dovuta al fatto che il batterio capace di
sopravvivere persino all'interno del macrofago stesso; inoltre indotta da uno stimolo minore
rispetto a quello inducente l'esocitosi del macrofago, ma mediato comunque da IFN , LPS, TNF ,
GM-CSF.

2.Successivamente, a seguito di un secondo stimolo, il processo prosegue nella fase detta trigger,
grazie a complemento, materiale fagocitabile, prodotti batterici, in quantit tali da essere
subliminali di norma (ossia senza la fase di priming, che appunto preattiva, prepara il
macrofago.

Nel granuloma si rileveranno:

Tessuto necrotico: al centro
Linfociti: producono IFN , attivante i macrofagi, nel priming; non sono sempre presenti: corpi
estranei infatti non richiamano i linfociti.
Macrofagi attivati o cellule epitelioidi, molto grandi, fino a 20 volte un macrofago.
Cellule giganti: centinaia di volte i macrofagi, sono molti macrofagi superattivati, uniti tra loro: il
legame si forma immediatamente, c' un'alta sensibilizzazione.
Si ricorda che nella TBC e in altre malattie infettive i nuclei hanno una disposizione periferica,
mentre nei granulomi da corpo estraneo i nuclei sono distribuiti pi uniformemente.

Quindi si pu dire che un granuloma un focolaio di infiammazione cronica con infiltrato di

macrofagi pi o meno trasformati, e con linfociti (eventualmente) e occasionalmente plasmacellule
e, se di vecchia data, anche fibroblasti.

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Caratteristiche e classificazione dei granulomi
Possono essere:
1.Diffuso o interstiziale:
riguarda un organo intero, in caso di, per es:
epatite cronica B e C (inducono la formazione di neoantigeni, bersaglio di linfociti T citotossici),
tiroidite di Hashimoto (porta a fibrosi di tale ghiandola), diabete giovanile insulino-dipendente,
polmonite interstiziale.
2.Circoscritto (granuloma propriamente detto):
a. non immunologici, o da corpi estranei: divisi a loro volta in:
non tossici, se si ha infiltrato di macrofagi e basta, non si ha intervento dei fibroblasti: avviene in
relazione a carbone, plastica, ferro: in questo caso i macrofagi polmonari fagocitano tali particelle,
si portano ai linfonodi locali e formano le cosidette antracosi, ossia dei veri e propri depositi di tali
sostanze;
tossici: presente una forte componente fibrosa: per es nei casi di inalazione di talco, silice, asbesto
(amianto): in particolare quest'ultimo ha un aspetto filiforme, se fagocitato dai macrofagi non viene
totalmente inglobato, e quindi una prozione resta al di fuori della cellula-->i macrofagi saranno
stimolati in continuazione, e a questo si somma il fatto che interverranno anche fibroblasti, che
incistano tali componenti-->fibrosi, insuff.respiratoria e morte.
b. immunologici:(Robbins e Cotran, Le basi patologiche delle malattie, pag.362-363)
dovuti alla presenza di patogeni, classificabili in base alla capacit protettiva dell'ospite:
forme ad alta resistenza:
l'organismo in questo caso si difende ottimamente, i granulomi conterranno pochi patogeni, molte
cellule epitelioidi e linfociti, notevole processo fibrotico circostante che argina il granuloma.
Per es:
a. TBC micronodulare singola localizzata con adenopatia ilare: tale processo pu anche concludersi
a livello linfonodale con calcificazione che segue la sclerosi (Robbins e Cotran, Le basi patologiche
delle malattie, pag.381)
b. Sifilide gommosa: formazione di gomme luetiche.
c. Lebbra tubercoloide ( la formapi benigna)
d. Sarcoidosi: notevole reazione dell'organismo in cui si verifica forte fibrosi tissutale, senza che ci
sia stato incontro con i micobatteri, ma, tramite PCR (Polymerase Chain Reaction) sono stati
rilevati RNA di bacilli della TBC. Potrebbe essere quindi una esasperata ed esuberante risposta
immunitaria: quindi una patologia immunologica, autoimmune, curabile quindi solo con
cortisone.
Forme a bassa resistenza:
bassa risposta immunitaria, sono caratterizzati da molti microrganismi, pochi linfociti, poche
cellule epitelioidi e scarsa fibrosi.
Per es:
a. TBC miliare, caratterizzata da molti micronoduli, diffusi, che si propagano a tutto l'organismo
per via ematica. E' difficile da debellare a causa dello scarso stato immunitario dell'organismo.
b. Lebbra lepromatosa, ossia formamaligna e aggressiva della patologia, che aggredisce cute, ossa,
cartilagini, e successivamente perfino i nervi-->anestesia cutanea e totale desensibilizzazione
periferica.
c. Sifilide: secondaria maligna, con ulcerazioni infettati a livello cutaneo; sifilide terziaria maligna
con interessamento dei vasi sanguigni-->si ha formazione di granulomi a livello del midollo
spinale-->tabe dorsale.
Forme intermedie:
forme post-virali (morbillo, HIV...), causate comunque da un abbassamento delle difese, dovute ai
patogeni stessi o alle terapie impiegate.
Per es:
a. Sifilide cerebrale o cardiovascolare
b. TBC nodulare: pu esserci o no linfoadenopatia, fibrosi, sierositi (pleuriti):reazione pleurica
ad uno stato infiammatorio del polmone.
A livello bronchiale si pu avere allargamento del granuloma e rompere la parete bronchiale-->il
tessuto liquefatto, colliquato, pu fuoriuscire e riversarsi nel bronco-->si ha la creazione di una
caverna (alone di fibrosi, leucociti che tappezzano la parete bronchiale che si svuotata) e il

40
paziente in tale situazione notevolmente infettivo.
A livello cutaneo si pu verificare la formazione di fistole, soluzioni di continuit della cute da cui
fuoriesce, avviene gemmazione di liquido infettante.
Con il termine adenite tubercolare (la scrofola) si intende una linfoadenite e linfangite
regionale a livello del collo
26.04.10
In questo caso il paziente con la tubercolosi avr degli escreati con strisci di sangue: questo perch,
la colliquazione non va ad intaccare pareti muscolari di vasi arteriosi, ma alla creazione di una
caverna, se l'arteriola beante, fa si che con qualsiasi traumatismo o colpo di tosse sia possibile
una fissurazione o rottura. E' possibile perfino una emottisi.

Evoluzione della TBC

1.TBC primaria: nelle prime ore si ha insediamento dei bacilli, e fugace arrivo dei PMN
Dopo 24 ore: solo macrofagi, che si accumulano, dopo aver fagocitato i bacilli. Diffusione ai vasi
linfatici e linfonodi prossimali.
Se si a livello della cute: si ha ulcera dura che non guarisce, + linfoangite e linfoadenite.
Dopo diversi giorni: si forma il complesso primario: tubercolo primario+ linfangite e linfoadenite.
Si pu avere un tubercoloma (TBC nodulare-buona difesa oppure scarsa virulenza).

Oppure si pu avere una polmonite acuta (lobite) tubercolare con o senza pleurite TBC. Si pu
avere nei casi pi gravi una meningite tubercolare: tali manifestazioni in caso di difese immunitarie
compromesse.

Nel caso della formazione del nodulo, quindi nell'evoluzione della TBC primaria, ci pu essere
confluenza dei tubercoli, a cui segue calcificazione, ossia confinamento.
Si pu andare poi incontro a necrosi caseosa, oppure importante colliquazione, favorita da TNF e
da IFN: pu avvenire successivamente la fibrosi e calcificazione.

Infine, qualora la colliquazione e la liquefazione non vengano controllate, siano eccessivamente

imponenti (soprattutto nelle riattivazioni del patogeno) si pu avere formazione di fistola
bronchiale ed eventualmente una caverna polmonare. Tutto ci pu ancora andare incontro a
fibrosi.
Si pu avere successivamente una diffusione del materiale: intrapolmonare, per via bronchiale,
sistemica, per via linfatica e poi ematica e ambiente esterno, ossian tramite ulcera cutanea o fistola
(TBC aperta).

Fenomeno di Coch:
si accorse che reinoculando il batterio si poteva osservare una necrosi emorragica nel punto di
reinoculo, in cui la reazione sar fortissima, sar mediata da gamma IFN, TNF...La guarigione
avviene in 2 settimane.

In ambiente ospedaliero, a titolo diagnostico si utilizza tale fenomeno nella reazione di Mantoux
(tubercolina), in cui la situazione sar pi attenuata ovviamente.

Sifilide
Ingresso-->moltiplicazione in situ+diffusione per via ematica e linfatica.
1.Dopo 3 settimane: sifiloma Iario: duro, localizzato nel punto di infezione, con o senza ulcerazione.
Guarigione. E' una sorta di fenomeno di Coch (detto tra noi!), una infezione subclinica.
2.Dopo 6 settimane: cute: sifilide II aria: rosecole, papule + secrezione settica.
3.Dopo anni: sifilide III aria: granulomi perivascolari+necrosi (gomme). Cicatrizzazione.
Per es aortite luetica, granulomi encefalici: in entrambi i casi la reazione prosegue con la fibrosi.

Altri granulomi
Sarcoidosi
Granuloma reumatico
Nodulo reumatoide

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Linfogranuloma venereo
Granuloma Melitense
Granuloma della morva
Protozoi
Actinomicosi
Rinoscleroma
Malattie tropicali da sporotricum, blastinomiceti...

IALINOSI-AMILOIDOSI
(Robbins, Le basi patologiche delle malattie, pag.258)

Termine istologico aspecifico che indica la presenza di un materiale omogeneo, rosato alla
colorazione Ematossilina-Eosina, intra o extracellulare.

Si pu notare nella fibrosi da granulomi da corpo estraneo di tipo tossico per es.

Significa praticamente accumulo proteico, per es nel caso del tubulo prossimale renale a causa
della proteinuria, oppure nel caso delle plasmacellule in attiva sintesi anticorpale, oppure nelgli
epatociti negli alcolisti, in cui si trovano inclusioni di materiale ialino nelle cell epatiche,
deposizione di un materiale definito precheratina (ialinosi intracellulare).

Ialinosi extracellulare: collagene di vecchie cicatrici, arteriole renali nel diabete o ipertensione,
glomeruli renali (in seguito a diverse patologie) per alterazione della membrana basale ed
accumulo di proteine plasmatiche, amiloidosi.

Amiloidosi
(IMP PER ESAME)

Per amiloide si intende un gruppo di sostanze extracellulari patologiche di natura proteica con
caratteristiche morfologiche comuni e collegate a diverse situazioni cliniche.

Morfologia

Macro: tintura di iodio-->il colorito assunto dal materiale rosso mogano; se poi si aggiungeva
anche H2SO4-->rosso porpora-blu-viola, con un colore simile a quando si colora l'amido, da qui il
termine amiloidosi (questo dagli studi di Virchow).

Micro: la colorazione pi importante quella tramite il rosso Congo+luce polarizzata, usato tutt'ora
per una corretta diagnosi: in tal modo si ottiene una birifrangenza verde, che dimostra il fatto che il
tessuto ha deviato la luce (polarizzata appunto), rendendo evidente la sua struttura fibrillare.
Data l'estrema affinit del rosso congo per l'amiloide, si pensato di usare dei microaccumuli di
tale colorante per disgregare in qualche modo la struttura, l'accumulo.
(esisteva anche un test in vivo, ora abbandonato: consisteva in una iniezione di colorante
nel sangue, e, data la sua affinit per la sostanza amiloide, subiva una clearance differente).
Venivano usati anche altri coloranti, che davano un colore differente, rosa porpora (si parla
di metacromasia).

Tramite microscopia elettronica possibile vedere una struttura fibrillare a beta foglietto, ossia
fibrille composte da subunit globulari, nonch una componente pentagonale (5 unit globulari
unite "a ciambella").
Infine, con l'immunoistochimica si nota che composta da fibrille, 90% dell'amiloide, da
componente P (10% dell'amiloide), dai glucosaminoglicani (sempre presenti).

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Secondo una vecchia classificazione, basata sulla sindrome clinica che comporta:

Secondaria
Complicanza di processi infiammatori cronici, sistemica; colpisce:
a. Fegato: produce amiloide A
b. Milza
c. Rene--> porta poi a proteinuria, nefrosi, insuff.renale

Primitiva
(cio non si capiva bene perch i depositi si formassero qui)
a. Cuore-->insuff cardiaca, aritmie (esistono cardiomiopatie amiloidotiche)
b. Lingua e gastrointestinale, fino alla mucosa rettale: si fanno biopsie in tale zone per fare
diagnosi di amiloidosi: infatti indipendentemente da altre sedi colpite, l'apparato gastrointestinale
viene comunque colpito.
c. Nervi+ sindrome canale carpale
d. Cute

Ereditaria familiare
In particolare gli ebrei Askenazi.
Una malattia tipica per es la febbre mediterranea familiare, infiammatoria, in cui si ha notevole
produzione di IL-1 e quindi di conseguenza, le altre citochine proinfiammatorie.
Il gene che modificato in tale malattia porta alla formazione della proteina pirina, inducente tale
sintesi di IL, e quindi il deposito di amiloide.

Organo limitata
Cervello, cuore, articolazioni, organi endocrini, cute, polmone, nervi: qui l'amiloide si forma
nel'organo in cui si deposita.

Patogenesi delle amiloidosi

(DA SAPERE)
Causate da proteine alterate:
1.Fegato: produce una SAA, serum amyloid A (che una HDL), in particolare in caso di flogosi
(infezioni, per es da TBC, malattie autoimmuni, collagenopatie, neoplasie, osteomielite, malattie
infiammatorie intestinali come la colite ulcerosa per es).
2.Mieloma: dovuta alle catene lambda degli anticorpi: l'amiloide che si forma in caso di mieloma
(plasmocitoma o mieloma multiplo), dovuto alla proliferazione incontrollata delle plasmacellule:
dal PDV diagnostico ci si trover di fronte alla proteinuria di Bence-Jones, a causa dell'enorme
produzione di proteine da parte delle cellule tumorali.
Si ricorda che un tempo, si ponevano urine in acido, e si formavano le nubecole (secondo una
reazione simileo analoga a quella di Rivalta, vista precedentemente). Se poi le urine venivano
scaldate, la nubecola si dissolveva: in tal caso si era di fronte alla proteinuria di Bence Jones (nella
proteinuria coinvolgente altre proteine ovviamente tale fenomeno non si verifica).
3.Amiloide serica: in caso di forme familiari, amiloidosi sistemica senile-->si verifica sostituizione
di un aminoacido di albumina che si deposita, formando amiloide S o prealbumina.
4.Alzheimer, Down, cervello senile: si verifica la formazione, in particolare a livello cerebrale, di
una proteina, a causa del cromosoma 21 in particolare: ci si verifica in particolare nei malati di
Alzherimer e della sindrome di Down, questi ultimi a causa della trisomia del 21esimo cromosoma
( spiegata la demenza precoce che caratterizza tali individui).
5.Altre cause: (proteine non alterate)
Beta2 microglobulina: in soggetti emodializzati: tale proteina associata fisiologicamente a MHC
di classe prima: si visto che non viene catabolizzata, e non attraversa le membrane della dialisi, di
conseguenza si accumula.
Cistatina C: in caso di emorragia cerebrale ereditaria con amiloidosi sistemica, una componente
che si rileva nel plasma e nel liquido cerebrospinale.
Varie:
Carcinoma midollare della tiroide-->l'amiloide formata dalla calcitonina

43
Diabete II-->l'insulina che viene prodotta si deposita (in particolare catena ) e forma depositi di
amiloide.
Tumore dell'adenoipofisi-->amiloidosi associati a STH
6.Amyloid component P:l'amiloidosi qui deriva da deposito di SAP, pentrassina plasmatica.

Secondo la teoria di Cohen, si ha:

1.Aumento della concentrazione plasmatica o locale di sostanza amiloidogena
2.Rielaborazione della sostanza da parte di macrofagi tissutali
3.Insufficiente smaltimento della sostanza da parte dei macrofagi (che poi muoiono)-->deposizione
della sostanza insolubile.

Le cause di amiloidosi, possono quindi essere:

malattie infiammatorie o infettive croniche:
malattie reumatiche (artrite reumatoide), malattie da collagene, TBC, osteomielite, malattie
infiammatorie intestinali (colite ulcerosa): si nota che sono soprattutto autoimmuni.
La deposizione extracellulare di amiloide preceduta da alterazioni cellulari, in particolare a livello
di milza e linfonodi.
Infine, alcune forme di amiloidosi sistemica si associano a tumori come CA al rene e linfoma di
Hodgkin.
Non si verifica per nel Lupus Eritematosus Sistemico e nel morbo di Crohn.

Dal PDV diagnostico sar utile una biopsia renale o rettale, l'elettroforesi sierica urinaria, la storia
familiare e la scintigrafia con SAP radiomarcata.

Malattia di Alzheimer
Si manifesta con:
a. un'angiopatia amiloide cerebrale (presente anche in anziani non dementi)
b. placche neuritiche (con amiloide nella parte centrale)
c. ammassi neurofibrillari di amiloide dentro i pirenofori (manca per la componente P
dell'amiloide).

Pare ci sia una intrazione tra le cell che producono la sostanza amiloide e i macrofagi (tramite NO
per es), che contribuisce al danno: la beta A4 proteina induce produzione di NO da parte dei
macrofagi oppure della neuroglia-->ci pare che aumenti il deposito di amiloide, nonch il danno
cerebrale indotto dalla malattia.
Tale molecola viene sintetizzata nel reticolo endoplasmatico, trasportata nel Golgi, esposta sulla
membrana-->3 enzimi si occupano del metabolismo di tale molecola: alfa secretasi, beta secretasi,
gamma secretasi: tagliano una parte esterna della molecola, che viene cos secreta, l'amiloid
precursor protein (APP); la parte rimanente della molecola resta adesa alla membrana e viene
riassorbita.
Le secretasi hanno alterazioni genetiche nei pazienti con l'Alzheimer, esiste quindi una
predisposizione alla patologia.
La proteina APO E4, connessa alla patologia, apoproteina che pare faccia aumentare i
depositi di amiloide.
Esistono delle forme simili all'Alzheimer, ma diverse da tale patologia, sono inoltre pi
tardive.

44
ARTERIOPATIA DIABETICA
Il paziente diabetico presenta spesso queste patologie:

1.Microangiopatia diabetica
2.Aterosclerosi

1.Microangiopatia

Localizzazione:
a. Retina
b. Glomeruli e midollare renale: fino all'insufficienza renale
c. Pelle: ulcera diabetica tipica a livello dei piedi, a causa dei difetti di vascolarizzazione.
d. Muscoli scheletrici: perdita della massa muscolare
e. Vasa nervorum: portano ad anestesia, iperestesia, disestesia ("formicolii")
f. Vasi placentari

Tipologia di danno:
1.Nel diabetico si osserva l'arteriolosclerosi di tipo ialino, a livello arteriolare.
2.A livello capillare si ha ispessimento PAS+ della membrana basale per depositi di collagene di
tipo IV, nonch aumento della permeabilit capillare per riduzione della componente di
peptidoglicani.
3.A livello retininico si rileva arteriosclerosi ialina, ispessimento della membrana basale dei
capillari, degenerazione dei periciti, microaneurismi, "cotton wool spots" ossia stravaso di liquido
biancastro, shunts arterovenosi, retinopatia proliferativa, ossia la proliferazione vasale a partire
dalle venule, seguita da fibrosi. Pu intaccare il corpo vitreo.
4.Nefropatia diabetica:
il danno a livello vasale si manidesta con alterazione della permeabilit glomerulare all'albumina:
consegue aumento di pressione transcapillare intraglomerulare, alterazione dello slit pore (o
membrane), distacco delle cell epiteliali glomerulari
... (non importante)

L'aumento del glucosio produce in particolare gli AGE (Advanced Glicosilation End
product), a cui sono molto sensibili i periciti vasali. Tali fattori, prodotti in seguito a
modifiche del metabolismo del glucosio, sono dei forti ossidanti, nonch attivanti delle
citochine e capaci di glicosilare molti composti.
Dall'altro lato, la pathway emodinamica porta all'aumento della pressione ematica,
connessa al rilascio di fattori vasoattivi tra cui in primis AT II, nonch endotelina,
vasopressina, NO, PG.
Entrambi gli elementi analizzati portano a formazione di fattori di crescita e citochine (tra cui per
es TGF , uno dei maggiori responsabili della patologia). Ne segue poi una cascata di secondi
messaggeri, nonch interleuchine che favoriscono lo scatenamento della flogosi.
Tutto ci porta ad un aumento della produzione della matrice extracellulare-->glomerulosclerosi,
fibrosi interstiziale, albuminuria.

Nei glomeruli renali dei diabetici si forma ACE: si nota infatti che in diabetici trattati con
ACE inibitore il glomerulo viene risparmiato dalla patologia. Si ricorda che AngioTensina
viene prodotta dalle cell del mesangio, convertita in AT II da ACE e qui a sua volta insieme a
prodotti infiammatori dei macrofagi, stimola la crescita dei fibroblasti, che formano cos la
matrice extracellulare.
Emoglobina glicosilata (GHb): per studiare lo stato di salute del paziente diabetico,
utile misurare tale emoglobina glicosilata, che serve per monitorare la glicemia nel tempo.
Anche essa un AGE; definita glicosilata perch lo zucchero, se presente in eccesso nel
sangue per periodi sufficientemente lunghi, si lega alla parte proteica dell'Hb.
03.05.10

45
2.Aterosclerosi
Le malattie delle arterie, in generale, si dividono in:
1.Arteriosclerosi, ossia indurimento della parete vasale; comprende a sua volta 3 problematiche,
quali aterosclerosi, ossia la formazione di ateromi, la sclerosi calcifica della tonaca media o sclerosi
di Moenckberg, e arteriosclerosi che interessa vasi di calibro minore.
2.Arteriti
3.Tumori vascolari

L'aterosclerosi interessa vasi di grosso-medio calibro; colpisce in particolare aorta e le diramazioni,

mentre nelle arterie periferiche non si individua di norma.
Si ha interesssamento della tonaca intima, non di quella media.

IMP DOMANDA ESAME

Evoluzione delle placche ateromatose:
a. Confluenza: unione delle placche tra loro
b. Protrusione nel lume vasale (che pu portare alla stenosi)
c. Ingrossamento verso la tonaca media (atrofia tonaca media): ci dovuto all'apoptosi indotta
dalla pressione esercitata dall'ateroma

IMP DOMANDA ESAME

Complicazioni della placca:
a. Calcificazioni: rigidit della parete, rischio che il vaso si trasformi in un manicotto calcifico. Se
poi avviene a livello dell'aorta, ci porter a un aumento della pressione, a causa della notevole
rigidit vasale. Ci porta a perdita dell'effetto windkassel, nonch ad aumento della pressione
differenziale, dovuto ad aumento di pressione sistolica da un lato, e dall'altro al calo della pressione
diastolica: in entrambi i casi entra in gioco la perdita di elasticit della parete. Infine si ha
attenuazione dell'onda sfigmica, non percepita con facilit il periferia.
b. Ulcerazione: si pu avere un fenomeno trombotico che quindi a sua volta pu proseguire in
fenomeni embolici, con interessamento in particolare dei vasi di piccolo calibro.
c. Trombosi:il trombo che si costituisce a livello dell'ateroma si stacca ed embolizza; ci si verifica
in particolare a livello delle biforcazioni vasali, a livello di carotidi, vasi iliaci...
d. Emorragia: che pu essere interna alla placca-->porta allo scollamento della placca stessa,
fenomeno che a sua volta peggiora la stenosi.
Molto frequentemente pu avvenire che l'emorragia della plassa si origini da emorragie a livello dei
vasa vasorum.
Molto spesso la mortalit causata da infarti miocardici dovuta a tali meccanismi trmobotico-
emorragici: riduzione della funzionalit piastrinica, tramite, per es anticoagulanti, pu far
aggravare tale evento
e. Aneurismi: la parete si lascai sfondare pi facilmente dove il raggio di curvatura maggiore.
Entro certi limiti non ci sono pericoli, mentre in altri casi pu avvenire rottura del vaso, quindi
necessario un intervento immediato; tale fenomeno regolato dalla legge di La Place.
L'aneurisma quindi pi frequente a livello aortico, anche per il fatto che l'ateroma trasmette
l'onda sfigmica sulla tonaca media, in modo pi diretto, ci sar un traumatismo della tonaca media.

Tipologie di aneurisma:
Si parla di:
1.Aneurismi fusiformi, (e si distinguono in sottorenalici, renalici...non importanti).
2.Aneurismi tipici della sifilide sono di tipo sacciforme, a livello dell'arco aortico.
3.Aneurismi del poligono di Willis, in particolare dell'arteria comunicante anteriore, a livello delle
due carotidi. Una rottura in questa zona operabile e contenibile, ma drammatica.

Danni provocati dall'aterosclerosi

Cuore: subir remodeling su base ischemica, oppure subir miocardiosclerosi.
Cervello: ischemia acuta: porta a necrosi colliquativa di una intera zona dell'encefalo;
encefalopatia ischemica:parenchima sostituito con materiale fibroso.
TIA transitory ischemic attack : ossia il vaso non occluso, ma in qualche modo la stenosi di una

46
arteria associata a un evento contingente, come un calo pressorio (anche indotto da terapie
antipertensive) determina una ischemia acuta.
Arti inferiori: ischemia acuta, gangrena, claudicatio intermittens: ossia la sintomatologia
comparir durante il movimento, quando le richieste del tessuto sono maggiori. Alla sospensione
del movimento il dolore pian piano si ferma, per ricomparire poi in caso di un nuovo movimento.
Il termine claudicatio intermittens riferito a questa necessit di fermarsi per far terminare il
dolore.
Aorta addominale: rottura di aneurisma, claudicatio mesenterica: durante la digestione serve un
maggior quantitativo di sangue. Se l'individuo poi cammina in questa situazione, possibile che il
sangue venga meno dall'apparato digerente, e ci si esplichi con del dolore (ci pu avvenire per es
in caso di stenosi al tripode celiaco).

Si parla di un vero e proprio furto di sangue: per semplificare l'esempio riferito al cuore, ma
vale per ogni distretto: si consideri un ramo di una coronaria stenotico, e un altro che pervio. In
condizioni di riposo, al cuore serve un certo, modesto, quantitativo di sangue per essere attivo e
funzionante. Nel distretto irrorato dal ramo stenotico, il flusso ematico garantito dalla
compliance, i vasi a valle saranno quindi maggiormente dilatati rispetto alla norma.
In caso di attivit fisica, tutti i distretti, diminuiscono le resistenze arteriolari e capillari: si avr
aumento del flusso ematico.
Il sangue che proviene dai vasi, viene redistribuito: il distretto sano preleva il sangue dal vaso
afferente senza problemi (presenta fisiologicamente vasodilatazione), sottraendolo a quello
stenotico-->si avr un peggioramento della situazione, con ischemia grave.
Si sposta cos un equilibrio precedentemente formato, si ha un vero e proprio furto di sangue da
parte del distretto sano nei confronti di quello malato. Non ci sar pi un quantitativo di sangue
per garantire la sopravvivenza della zona non affetta da stenosi.
Spostando tale concetto a livello degli arti inferiori, e somministrando un vasodilatatore, la
situazione sar gravemente peggiorata: l'arto con i vasi sani risponder ai vasodilatatori, quello con
i vasi malati no, perch sono gi dilatati.
Si ricorda il concetto di compliance, (il flusso che si porta ad un distretto non dipende dal
calibro di quel vaso e basta ma anche dalla compliance del microcircolo, ossia in caso di
stenosi il microcircolo reagisce dilatandosi maggiormente e lasciandosi sfondare dal
sangue, offrendo meno resistenze: in tal modo il flusso inalterato). Il microcircolo
dilatato anche grazie all'acidit che viene prodotta localmente (cfr A.Bava, fisiologia I).

Teoria del danno endoteliale

Danno endoteliale alla base del danno aterosclerotico: cronico, ripetuto: si ricordano i fattori di
rischio, come lipoproteine ossidate, ipertensione, flusso turbolento, fattori tossici (dieta, farmaci,
abolizione del fumo...).
Tale danno porta a:
1.adesione di piastrine, monociti (verificato ci dal fatto che farmaci antiaggreganti nonch acidi
3 potessero aiutare nella patologia)
2.nonch ad aumentata permeabilit ai lipidi, che vengono fagocitati dai macrofagi: per es VLDL,
oppure modified VLDL tramite recettori CD36, LDL acetilate da malondialdeide, o da prodotti
redox dell'ossigeno: si parla di cell shiumose, ossia macrofagi ripieni di lipidi.
3.Successivamente si ha rilascio di fattori di crescita e chemotattici per le cell muscolari lisce, come
PDGF, TGF, FGF, EGF...A questo segue infine fibrosi tissutale.

Esempi di patologie

1.Aterosclerosi di Monckeberg
Coinvolge: arterie femorali, tibiali, radiali, ulnari, iliache interne.
Si formano delle placche calcifiche, ossee, in corrispondenza della tonaca media. Assenza di
reazione infiammatoria.
Una volta si parlava di arteria "a trachea di pollo" o a "grani di rosario", in particolare a livello
dell'arteria radiale.
Patogenesi

47
ipertono vasale, da stress, alterazione della calcemia.

2.Arteriosclerosi
a.Arteriosclerosi ialina
ispessimento ialino, omogeneo, della parete arteriolare con assottigliamento del lume. Endotelio
indenne. Nel rene si parla di nefrosclerosi benigna.
Patogenesi
infiltrazione plasmatica e sostanza extracellulare prodotta da cellule muscolari liscie.
Tipica di pazienti anziani, ipertesi, diabetici.

b.Aterosclerosi iperplastica
riguarda arteriole renali, intestinali, pancreatiche.
le arterie sono definite "a bulbo di cipolla", per giustapposizione dei fasci di cell muscolari lisce. Nel
rene si parla di nefrosclerosi maligna.
Pu comparire talvolta necrosi fibrinoide, ossia con depositi di tale sostanza definita fibrinoide.
Patogenesi
iperplasia dell cell muscolari lisce e deposito di sostanza extracellulare. Tipica dell'ipertensone
maligna, con PA diastolica >110 mmHg.
E' una forma molto grave di alterazione renale quindi accompagnata da tale ipertensione maligna.

Vasculiti
Infiammazione vasale, che pu portare anche all'occlusione del lume.
Si ricorda, per es:
1.Arteriolite di Kawasaki, caratterizzata da autoanticorpi contro la parete vasale, contro l'endotelio
infiammato, cio attivato dalla flogosi.
2.Arterite di Horton: gigantocellulare, caratterizzata da un dolore lungo l'arteria temporale, che si
palpa indurita; progredisce con il tempo colpendo altre arterie, cerebrali, quali l'oftalmica per es. E'
curabile con il cortisone.

05.05.10
LE NEOPLASIE
(Robbins, Le basi patologiche delle malattie, pag.270)
Proliferazione progressiva, atipica, autonoma, afinalistica.

Classificazione dei tumori

1.Comportamentale: benigni, maligni
2.Istogenetica, morfologica
3.Anatomo-topografica
4.Clinica (staging, grading).

1.Differenze tra tumori benigni e maligni

(IMP PER ESAME)
Benigni Maligni
Differenziazione Differenziati, riproducono in Pi o meno anaplastici, ossia sono
maniera abbastanza precisa il diversi: per anaplasia si intende
tessuto da cui hanno avuto origine. regressione, pi che differenziazione,
il contrario.
Crescita Espansiva, ossia si ha un asse Infiltrativi, infiltranti, causano necrosi
vascolare centrale che permette la ed emorragie: inducono in oltre
crescita; formazione di un velo, di neoangiogenesi.
uno strato capsulare fibroso. I margini saranno sfrangiati, non netti;

48
 ci permetter anche clinicamente di
distinguere un tumore benigno da
maligno: se si vede una massa
tondeggiante, un tumore benigno,
viceversa se "stellata". Inoltre, se non
ancorato, si muove sopra i tessuti,
benigno; se invece fa un tuttuno con i
tessuti circostanti, infiltrante, non
benigno.
Possono formarsi aree di necrosi in
seguito alla sua espansione, per perdita
di vascolarizzazione.
Metastasi No Si, con recidive a livello locale, anche
dopo asportazione ed eliminazione.

Dal PDV clinico:

Benigni Maligni
compressione Possibile. I pi pericolosi sono per Si, e sono anche infiltrativi.
es i meningiomi, che comprimono
il tessuto nervoso circostante. Sono
si benigni, ma portano a morte per
questa capacit compressiva.
ostruzioni Raro che sia cos grosso da Si, ostruzioni che vegetano nel lume.
provocare ostruzione di un bronco Le ulcerazioni sono quasi una norma
e del canale alimentare. in tali tumori.
Un raro tumore benigno cardiaco
il mixoma, che occupa le camere
cardiache.
Non si ulcerano, o quasi mai.
ulcerazioni No Si, per es colon, in uci si pu avere
anche emorragia.
Emorragie Possibile. Si, vedi l'importanza del test per la
(intestino, vescica ricerca di sangue occulto nelle feci: la
urinaria...) presenza testimonia spesso presenza
di tumore maligno.
Endocrinopatie Si Si
Trombosi venosa No Si, soprattutto se grandi. Flebite alle
geambe pu essere segno di molti
tumori maligni.

metastatizzazione No Si, in particolare le sedi di

metastatizzazione sono, DA SAPERE:
linfonodi locali, fegato, polmone, ossa,
cervello, surrene. E' importante
conoscere tali sedi perch
Cachessia (forte No Si.
deperimento fisico
del corpo).

49
2.Classificazione istologica-anatomica
Tutti i tessuti possono originare dei tumori :

1.Tumori degli epiteli

Polipo: tumore benigno di tessuto di rivestimento. Unico asse vascolare.
Papilloma: benigno, tumore del tessuto epiteliale, produce appunto delle papille.
Fibroadenoma: definito cos per la presenza di tessuto ghiandolare, a livello in particoalre del seno.
Carcinoma: tumore maligno a tessuto epiteliale.

Epiteli di rivestimento:
Cell o tessuto Benigno Maligno
di origine
Cutaneo Verruche Carcinoma: si distingue quello a cell basali
(basalioma o carcinoma basocellulare) dal CA a
cell squamose (o squamocellulare):
basocellulare non da metastasi.
Esiste poi CA squamocellulare, che invece da'
metastasi, (solo per quello polmonare, non per
quello cutaneo di norma), che pu presentare
delle cosidette perle cornee,strutture formate
dalle cell tumorali ("a cipolla"). fortemente
metastatico, che deriva da una metaplasia, ossia
un cambiamento fenotipico dell'epitelio
bronchiale, che, nei fumatori soprattutto, va
incontro a modificazioni di forma, da cilindrico-
cubico a piatto.
Mesoteli Mesotelioma fibroso Mesotelioma pleurico, in particolare correlato
all'asbestosi.
Epitelio di Papilloma a cell di Carcinoma a cell di transizione
transizione transizione

Epiteli ghiandolari
Cell o tessuto Benigno Maligno
di origine
Denominazione Adenoma, cistoadenoma, adenoma Adenocarcinoma
generale papillifero.
Cell epatiche Adenoma epatico Adenocarcinoma epatocellulare, o
epatoma.
Cell renali Adenoma renale AdenoCA renale
Tubuli Seminoma CA embrionale
seminiferi
Placenta Mola idatidea Mola vescicolare e corioncarcinoma: la
prima talmente maligna che si
distrugge da sola, non ha cio un asse
vascolare.

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2.Tumore dei tessuti connettivi
Cell o tessuto di Benigno Maligno
origine
Fibroblasti Fibroma Fibroblastoma
Fibroblasti immaturi Mix-oma Mixo-sarcoma
(fetali)
Adipociti Lipoma Liposarcoma
Condrociti Condroma Condrosarcoma
Osteociti Osteoma Osteosarcoma
Cellule meningee Meningioma Meningioma maligno
Cellule sinoviali NO Sinoviosarcoma
Epitelio ematico Emangioma Emangiosarcoma
Endotelio linfatico Linfangioma Linfangiosarcoma
Tessuto
emopoietico:

Eritroblasti Eritroleucemia
Mieloblasti Leucemia mieloide (o mieloblastica): possono
esserci forme non diffuse
Monoblasti Leucemia monoblastica
Linfociti Linfomi: tumori solidi, forme circoscritte;
leucemia: forma diffusa, non solida. La
diagnosi talvolta complessa perch possono
esserci delle leucemie aleucemiche, ossia con
poche cell bianche nel sangue-->si esegue una
puntura midollare a livello della tuberosit
ischiatica.
Mieloma multiplo o plasmocitoma
Plasmacellule

Sarcomi: aspetto carneo, "sanguinolento", ecco perch si chiamano cos.

3.Tumore del tessuto muscolare e nervoso

Cell o tessuto di origine Benigno Maligno
Muscolo striato Rabdomioma Rabdomiosarcoma
Muscolo liscio Leiomioma Leiomiosarcoma
Astrociti Astrocitoma Glioblastoma: non metastatico, se
non all'interno del SN stesso,
compreso il midollo; molto aggressivo
e causa recidive notevoli.
Oligodendrociti Oligodendroma Oligodendroma maligno
Ependimociti Ependioma Ependioma maligno
Cellule di Shwann Shwannoma Shwannoma maligno
Neuroblasti Ganglioneuroma Neuroblastoma
Melanociti Nevo Melanoma: molto maligno e
metastatico

51
Sistema enterocromaffino
(sistema neuroendocrino)
Feocromocitoma: tumore Carcinoide: tumore a livello di
della midollare del surrene, bronchi, ileo, appendice, molto
secernente noradrenalina. maligno e con manifestazioni precoci
(vampate di calore, ipertensione).
Secerne serotonina, e per la diagnosi
pu essere utile la misurazione del
catabolita di tale sostanza, l'acido
fenil-mandelico, nelle urine.

4.Tumori misti, ossia colpiscono 2 o pi tipi cellulari derivati dallo stesso foglietto embrionale.
Ghiandole Adenoma pleomorfo (parotide) Tumore misto delle ghiandole salivari
salivari maggiori maggiori
Blastema renale Tumore di Wilms o nefroblastoma

5.Teratomi,derivati da pi tipi cellulari dei 3 foglietti embrionali.

Cell totipotenti Teratoma maturo, cisti dermoide: Teratocarcinoma
contengono differenti tipi cellulari,
addirittura pezzi di denti, capelli...
Sono possibili e utili esami istologici estemporanei, durante l'intervento chirurgico, per
analizzare la tipologia, soprattutto nei casi dubbi.
Grading: utile studiare il rapporto nucleo-citoplasma, nonch le atipie cellulari
(modifiche di forma, non pi normale, fisiologica) e in particolare nucleari che si possono
evidenziare (fusi mitotici alterati, per es tripolari, oppure strutture nucleari non normali...).

Tumori maligni-Il processo metastatico

Caratterizzati dalla crescita per infiltrazione dei tessuti circostanti, in particolare tramite
produzione di VEGF e parte dei meccanismi che rendono conto nelle metastasi, ossia per es una
riduzione dell'adesivit delle cell tra loro: una cell cos pu staccarsi e migrare in altre sedi
dell'organismo: la metastatizzazione rappresenta uno stadio avanzato di malignit. Spesso
avviene prima che si riconosca la presenza di un tumore maligno. Esistono per es melanomi con
un'alta capacit di metastatizzazione.
E' necessario inoltre che le cell metastatiche eseguino il crawling, ossia adesione, in particolare
tramite le integrine, su altre cellule.
Inoltre devono essere capaci di degradare la matrice, tramite collagenasi, MMP, che distruggono il
collagene di tipo IV.

La migrazione pu avvenire grazie a:

1.ezrina (non serve saperlo), una componente della membrana cellulare.
2.Pi importanti sono certamente le implicazioni con le chemochine: le cell neoplastiche hanno
recettori per tali sostanze, sono citochine, interleuchine che inducono la chemotassi, secondo un
gradiente chimico.
Le cell neoplastiche hanno recettori per tali sostanze, in tal modo si possono spostare. Anche le cell
dei capillari linfatici producono chemochine: ecco spiegata la via preferenziale delle cell
neoplastiche epiteliali nei confronti del sistema linfatico.
I recettori per le chemochine sono detti CXC, CC.
3.Si visto che spesso si verifica una stasi ematica nelle sedi anatomiche dove c' una doppia
irrorazione, che facilit il blocco, la sosta delle cell metastatiche: per es fegato, polmone, ossa,
cervello.
4.A questo si aggiunge la teoria del seed and soil, tramite cui si spiega una necessit di sintonia tra
cell metastatica e il "terreno" sede di metastatizzazione.
5.Recettori endoteliali: le cell endoteliali hanno recettori utili a mediare i rapporti con le cell
circostanti; pare che le cell tumorali presentino dei liganti compatibili con tali recettori-->migrano
nei tessuti.
5.Infine, si ricorda la presenza di fibroblasti definiti "tumore associati": la proliferazione del

52
tumore dipende molto da cosa viene prodotto attorno alle cellule neoplastiche stesse: sono
implicate sostanze come CSF, ormoni, VEGF...

IMP PER ESAME:

Vie di metastatizzazione
1.Via linfatica, in particolare come detto per i carcinomi. Sono coinvolti per primi i cosidetti
linfonodi satellite; possono addirittura essere saltati i linfonodi, quindi non essere colpiti i
linfonodi direttamente adiacenti al tumore. Possono esserci anche delle micrometastatizzazioni nei
linfonodi.
2.Via ematica: in particolare per i sarcomi. Segue spesso l'invasione delle cell attraverso i linfatici.Si
possono formare delle lacune sanguigne, in cui si riversano le cell neoplastiche.
3.Via trans-celomatica: quando per es si ha un tumore del polmone e "cada" nella pleura; avviene
per caduta.
Pu esserci anche la diffusione attraverso il peritoneo, dallo stomaco all'ovaio, per caduta appunto
nel peritoneo (tumore di Kruckenberg).

Meccanismo
Solo alcuni dei cloni di una cell tumorale sono capaci di metastatizzare: ci saranno quelli che hanno
raggiunto questa capacit, (per i meccanismi visti precedentemente) (si parla comunque di
monoclonalit dei tumori, ossia il fatto che derivino da una cell degenerata).
Ad ogni modo non sar solo una cellula a metastatizzare, ma un gruppo: questo poi, giunto in una
sede adatta, o quando incontrano una vaso inferiore per diametro alla loro dimensione, inizier
l'invasione: gi nel vaso c' proliferazione!
Le cell metastatiche saranno in numero pazzesco, ma solo alcune potranno aderire e proliferare!

Serviranno 109 cell affinch un tumore sia clinicamente visibile, il peso totale sar circa di 1
grammo. 1012: 1 Kg, massima massa compatibile con la vita (malato terminale).
I dolori legati alle neoplasie sono dovuti alla proliferazione e compressione delle fibre
nervose -->terapie antalgiche che abbiano una durata e una validit quasi indefinita, fino
alla fine.
10.05.10
Neoangiogenesi
HIF (hypoxia induced factor), inducente VEGF, il pi potente agente angiogenetico, bloccato
dalla p53; inoltre p53 attiva dei fattori inibenti l'angiogenesi.
Esiste un mediatore, il VHF che insieme a ubiquitina stimola HIF: si ricorda la sindrome di Von
Hippel Lindau, caratterizzata da angioblastomi cerebrali e da tumori renali.

Ci sono poi fattori angiogenetici normali, presenti sempre, come per esempio il plasminogeno, che
favorisce la produzione di angiostatina, antiangiogenetico.
Allo stesso modo il collagene favorisce produzione di endostatine e tumstatina.

Anticorpi monoclonali (bevacizumab per es), analoghi di sintesi di VEGF, talidomide sono dei
sistemi per contrastare l'attivit neoangiogenetica. Altre sostanze sono per es sorafenib, sunitinib
(small molecule receptor tyrosin kinase inhibitors) hanno analoga azione.

Cachessia (cacos: cattivo; exis: costituzione)

Altra caratteristica della malattia neoplastica.
E' una sindrome biologico clinica caratterizzata da:
anemia
anoressia: il paziente defedato e non mangia; astenico (debole), sia perch perde massa
muscolare sia perch si hanno:
dimagrimento
modificazione della composizione dei liquidi corporei.

53
E' osservata in altre diverse patologie, come suppurazioni croniche, scompenso cardiaco cronico,
nefrite cronica, malnutrizione, malattie endocrine, AIDS, et senile, TBC, lebbra, leishmaniosi,
morbo di Chron, malattia polmonare cronica ostruttiva, fibrosi cistica, ustioni estese.

Meccanismi:
1.TNF: attiva le lipasi, degradazione del grasso nelle cell adipose.
2.TNF: inibisce la sintesi di miosina:la massa muscolare si riduce notevolmente, i muscoli si
degradano.
3.IL-6 attiva il sistema dell'ubiquitina, e avviene la degradazione della miosina
4.TNF: attiva leptina, insulina-->stimolazione di CRH (neuropeptidi anoressigenici)-->recettore
della melanocortina-->produzione di N.A, dopamina, 5HT-->anoressia e lipolisi).

E' possibile ora contrastare, tramite terapie parenterali, tale effetto del tumore, in tal modo
possibile sostenere il paziente dal PDV metabolico nella lotta contro la neoplasia.
(NON dire che il tumore consuma energie, " una sciocchezza assoluta!" :) ).

Sindromi paraneoplastiche
Ossia malattie che, nel 10% dei casi accompagnano il tumore.
1.Produzione ormonale ectopica:
a. Sindrome di Cushing: CA a piccole cell del polmone, caratterizzato da secrezione di ACTH,
POMC
b. Ipercalcemia: caratterizzata da astenia, ossia affaticamento per lievissimi sforzi; diverso dalla
stanchezza percepita anche a letto. Tali soggetti ipercalcemici possono accompagnare CA di
mammella, polmone, rene, ovaio. Si avr una notevole secrezione a livello di tali organi di PTH,
PTHRP (parathyroid hormon related protein).
L'ipercalcemia dovuta anche alle lesioni occupanti spazio a livello osseo.
c. Neuriti, neuromiopatie: dolore anche a sintomi lievi (iperestesia, ipoestesia, formicolii,
disestesie...). Tipici di CA polmone, mammella.
d. Tromboflebiti migranti: flebiti senza causa chiara, che colpiscono alternativamente gli arti
inferiori (correlate alla secrezione di TNF).
e. Acanthosis nigrigans: in CA a stomaco, polmone, utero: compaiono ipercheratosi verrucose,
compaiono marezzature nerastre con ipercheratosi, pelle che si desquama...
f. Osteoartropatia ipertrofica: associata a CA polmone, caratterizzata da neoproliferazione ossea,
"a bottone" in particolare a livello delle falangi, caviglia, ossa lunghe, metacarpo-tarso.
Caratterizzata anche da ippocratismo digitale (anche nel morbo di Cushing, o di Addison, in
cardiopatie cianogene, colite ulcerosa...): l'ultima falange diventa pi ampia.
g. CID: in caso di CA prostata e leucemia acuta promielocitica (LAP).

Markers tumorali
Utili per confermare diagnosi, vedere la risposta alla terapia, ma anche in medicina legale
(quest'ultima per difendersi da eventuali problemi legali...!).

1.Antigeni oncofetali
a. CEA: carcinoembrional Ag: non sono specifici, si parla di markers tumore associato, diversi dai
markers tumore specifici. E' una PECAM , ossia una molecola di adesione.
E' aumentato sia in CA di colon, polmone, fegato, stomaco, pancreas, mammella, ma ANCHE in
cirrosi alcolica, epatite, m.di Crohn.
b. AFP: CA fegato, testicolo, cirrosi epatite...Anch'esso tumore associato.

2.Ag tumore specifico

a. PSA, PSMA (prostate specific Ag M membrane): CA prostata.
b. Ig: plasmocitoma
c. Ormone specifici:
calcitonina: tiroide
serotonina: (catabolita della serotonina, rilevabile nelle urine l'acido venil mandelico: sar utile
un esame urine in questo caso), bradichinina: s.da carcinoide (bronchiale, appendicolare,

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pancreatico, gastrico), feocromocitoma
HCG: (human chorionic gonadotropin): CA testicolo
d. Mucine: CA 125 (CA ovaio)
e. Nuovi e futuri: APC mutata, p53 mutata...
11.05.10
Patogenesi delle neoplasie
1.Iniziazione
2.Promozione
3.Progressione

1.Iniziazione
Sicuramente tutto inizia per danno al patrimonio genetico, o ereditario (per carattere recessivo) o
acquisito (in particolare in un unica cellula-->sostenuto dalla teoria della monoclonalit dei
tumori, che supportata per es dal fatto che nei tumori delle plasmacellule avviene la produzione
di un solo tipo di Ab-->vuol dire che le cell neoplastiche si sviluppano da una sola cell iniziale; ci
supportato anche dal fatto che le cell tumorali hanno un solo tipo di glucosio 6 fosfato
deidrogenasi: questa seconda teoria meno certa, perch possibile che intervengano altri fattori a
selezionare un enzima piuttosto che un altro).

2.Promozione
Una volta che si verificata una prima mutazione, necessario che si verifichino altri cambiamenti
affinch si abbia la produzione di un tumore maligno: serve che le cell si riproducano attivamente,
che proliferino. Praticamente devono essere alterati almeno 4 geni: 2 proto-oncogeni (geni che
sono correlati alla divisione cellulare, che codificano per GF, per la trasduzione del segnale legata ai
fattori di crescita...), sono dominanti, e 2 onco-soppressori, recessivi (sono geni che codificano per
sistemi di controllo della crescita, il problema quando viene eliminato tale "freno" cellulare).
Si ricorda a questo punto la cosidetta aploinsufficienza, per es nel caso della p53, tetramero
codificato da 2 alleli: possibile che solo uno dei 2 alleli sia alterato, ma anche possibile che
l'alterazione di un solo dei due alleli impedisca la formazione del tetramero, quindi pur essendoci
una sola alterazione, il sistema tetramero non funziona nella sua interezza (IMP PER ESAME).
Tali geni oncosoppressori sono detti care-taker e gate-keeper: alterazioni dei prima causer una
mancata riparazione del DNA, nonch una instabilit genomica, ossia il genoma maggiormente
suscettibile alle alterazioni. Alterazione dei gate-keeper ("i guardiani del genoma") invece
causeranno deficit di apoptosi, mancanza dei controlli durante il ciclo cellulare.

Gli effetti saranno:

1.Evasione dall'apoptosi
2.Cell potenzialmente replicanti in modo illimitato (si ricorda il concetto delle telomerasi, che si
riaccendono nei tumori, permettendo un continuo allungamento di tale porzione cromosomica ).
3.Autonomia da GF (le cell tumorali si procacciano da sole le sostanze nutritive, fuggono dai
sistemi di controllo o di crescita fisiologici).
4.Autonomia da regolazione esterna (TGF beta, CAM, inbitori di CDK).

3.Progressione
Si avr accumulo di caratteristiche nuove, altri fenotipi, pe accumulo di mutazioni. Si avr sviluppo
di policlonalit, ossia appunto nuovi tipi cellulari.

Effetti cellulari:
a. Atipie cellulari (alterazioni rapporto nucleo-citoplasma, il tessuto che fa capo a tale
trasformazione si discosta dal tessuto di origine)
b. Neoangiogenesi
c. Infiltrazione di tessuti adiacenti
d. Metastasi

Neoplasie e cellule staminali

Le cell staminali, in condizioni fisiologiche, permettono lo sviluppo dell'organismo, la

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rigenerazione continua di cell, tessuti...contribuiscono al "rimpiazzo" delle cell dell'organismo.

Si speriment poi in topi pan-irradiati (per eliminare tutte le cell staminali native), un trapianto di
midollo da un altro topo: fu indotto poi un tumore dello stomaco nel topo che aveva subito il
trapianto: si studi poi che le cell neoplastiche appartenevano alla linea cellulare delle cell
trapiantate, del 2 topo donatore. Sono stati fatti diversi esperimenti di tale tipo, e si (quasi) certi
che le cell dei tumori maligni sono quindi di derivazione staminale.

Una cell staminale totipotente una cell che pu quindi migrare in qualunque tessuto, e li pu
moltiplicarsi, indifferenziata, ha la telomerasi attiva (come tutti i tessuti embrionali).

Quindi, partendo da una cell staminale, si potr avere nell'immediato, senza quindi
differenziazione, un CA causato da cell embrionali. Oppure, se avviene una differenziazione
"nell'immediato", si potr avere un tumore non ben differenziato. Proseguendo "nell'evoluzione",
se la cell staminali si evolve in una fase pi tardiva ancora, il tumore sar ben differenziato.
Proseguendo, la cell, che si sar differenziata notevolmente, potr causare non pi tumori maligni
ma benigni.
Quindi la malignit di un tumore strettamente connessa con il livello di differenziazione della cell
stessa.

Le cell staminali quindi, in caso di lesione, vengono "attratte" in un tessuto, a causa di flogosi
locale, che sar quindi un "richiamo" per tali cellule, e li suppliranno le cellule che sono state perse.

La cancerogenesi quindi avviene gi nel midollo osseo o nella sede di arrivo di tali cell staminali?In
entrambi i compartimenti: se la mutazione avviene nelle prime fasi del differenziamento, la
malignit sar massima, mentre viceversa se avverr nelle ultime fasi di differenziamento, come
visto prima.

SARANNO LE CELL STAMINALI LA CAUSA PRIMA DEL TUMORE, NON LE CELL

GIA' DIFFERENZIATE!

Da considerare comunque il fatto che esistono tanti tumori ereditari; nonch il concetto di
instabilit genomica: sar quindi necessario preoccuparsi sia della mutazione finale, sia delle
cause che hanno portato alla formazione del tumore maligno (vedi caso di farmaco molto potente
contro leucemia, che blocca il recettore per un GF correlato a una tirosinchinasi: finch era
somministrato, la malattia era bloccata, ma appena sospeso, ricompariva: la causa di tutto era
l'instabilit genomica, infatti tali soggetti subivano poi terapia antiblastica contro le cell staminali).

Quindi importante considerare la predisposizione dell cell staminali a dare proliferazione

incontrollata, in caso di presenza di altri stimoli (come per es H.pilori): se le cell staminali non
incontrano lo stimolo mutageno, per es a livello dello stomaco appunto, non danno il via a un CA,
se invece incontrano tale stimolo, a seconda dello stadio maturativo in cui si trovano daranno il via
alla cancerogenesi.
Una neoplasia quindi compare solo in seguito a una sommazione di cause.

I GF vengono spesso utilizzati in clinica per stimolare le difese immunitarie: possibile per che
alcune cell di fronte a tali fattori di crescita possano ricevere uno stimolo per la proliferazione in
senso neoplastico. Sono quindi un'arma a doppio taglio.

Ereditariet delle neoplasie

1.Sindromi ereditarie (quasi certezza di comparsa di neoplasie)
a. Adenomatous polyposis coli (APC): t.colon, intestino, endometrio
b. Multiple endocrine neoplasia:(MEN-1 MEN-2): t.tiroide, paratiroidi, surrene: disturbo della
crescita favorente tali neoplasie.
c. Li fraumenti: dovuta a difetto di p53. DA SAPERE
d. Retinoblastoma (RB): spesso bilaterale, talvolta precede un osteosarcoma; sono 2 tumori molto

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aggressivi, dell'infanzia. Il RB implica una asportazione dell'occhio colpito, e con alta probabilit
viene colpito in un secondo tempo anche l'altro occhio. L'osteosarcoma caratterizzato da una
consistenza e aspetto ai Raggi X, simile a una spugna.

Patogenesi del RB:

si distinguono 2 forme di RB: uno familiare e uno sporadico: la patogenesi basata sulla teoria
del doppio hit: nelle forme ereditarie di RB, un individuo era portatore di una mutazione,
ereditata quindi, mentre l'altro allele era normale.
Poi in un secondo tempo, poteva subentrare una seconda mutazione, che poteva portare al cancro
della retina.
Nella forma sporadica, il tumore si verifica a seguito di 2 mutazioni successive al patrimonio
genetico.
La teoria doppio hit ha comunque un limite, perch improbabile che le mutazioni, su tutto il
genoma, si concentrino solo in un punto. Deve esserci sotto un altro meccanismo, non ancora
chiaro, che implica ad ogni modo una predisposizione del soggetto per lo sviluppo di tale patologia.
Alla base della teoria c' la cosidetta loss of heterozigosity, perdita del'eterozigosit: quando il
soggetto ha fin dall'inizio un allele mutato, e in corrispondenza della cell muta anche il 2.

In ogni caso, fisiologicamente avviene che delle cicline, su stimolo di GF, iperfosforilino un'altra
proteina (RB), bloccante di norma un fattore di trascrizione: la forma iperfosforilata in tale modo,
libera un elongation factor che attivo per stimolare il passaggio da fase G1 in S-->via libera alla
proliferazione cellulare.

In caso patologico invece, RB, se alterato, anche se non fosforilato, permette lo scatenamento della
riproduzione incontrollata-->neoplasia.

e. Xeroderma pigmentosus: DA SAPERE. E' dovuta ad alterazione di diversi geni, ma il risultato

uguale. La causa l'alterazione dei meccanismi di "aggiustamento" del DNA. E' ereditario e quindi
colpisce i bambini, che saranno in particolare molto sensibili ai raggi ultravioletti-->si avranno
potenti dermatiti. (ovviamente i raggi UV sono dannosi per tutti, solo che in tali soggetti non sono
presenti degli efficienti meccanismi riparativi, nei soggetti normali si). Tali pazienti possono essere
soggetti anche ad altre patologie neoplastiche.
f. ATM:atassia teleangectasia: caratterizzata da disturbo neurologico, con andamento barcollante,
con passi larghi e lunghi, per lesione cerebellare, e da angiomi cutanei in corrispondenza delle
estremit. ATM rileva danno, ( un sensore di danno) e attiva la p53. DA SAPERE
g. Hereditary non polyposis colon cancer
h. Sindrome di Bloom: correlato a una elicasi
i. Anemia di Fanconi: forme di anemizzazione dipendenti da aplasia midollare: il problema
grave, perch predispone notevolmente alla patologia tumorale. DA SAPERE

2.Tumori familiari
Patogenesi multifattoriale, il rischio aumento di 2-3 volte la norma in questi casi: t.colon,
mammella (BRCA 1 e 2), ovaio, cervello, melanomi.

Alterazioni epigenetiche associate alla progressione tumorale

1.PAX
Per epigenetico si intende dopo la nascita, sono acquisite: sono stati individuati dei geni detti PAX,
(paired box DNA-binding domain): sono geni attivi nell'embrione e nelle cell embrionale quindi,
nell'adulto non ci dovrebbero essere. In realt possono riattivarsi, guidando processi rigenerativi,
amplificazioni di cloni cellulari...
Pax 6 e 9 hanno propriet oncosoppressive, e sono associati a minor malignit. Viceversa per
2,3,5,8, maggior malignit, ma non importante sapere tale classificazione.

2.Oncomirs
(microRNAs, negative gene regulators collegati alla progressione neoplastica): un sistema che la

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cell possiede per controllare l'espressione genica. E' un ottimo sistema di difesa della cell contro i
virus, perch sono delle brevi sequenze di RNA, che vanno a interferire con la trascrizione dell'RNA
virale. Essendo breve, sono relativamente aspecifiche-->si appaia cio al corrispettivo, e non
permette l'allungamento.
In caso quindi di infezione da virus a RNA, o in ogni caso in caso di presenza di RNA virale, la
replicazione viene cos bloccata.
Ogni microRNA controlla centinaia di geni . La met dei geni che codifica per mi RNA si colloca in
regioni fragili dei cromosomi, alterate in molti tumori.
Mutazioni o alterata espressione di miRNA si correlano a molte neoplasie (onco-mirs). E'
ipotizzabile una terapia basata su miRNA.

3.DNA metilation pattern

Dove il DNA metilato, non avviene trascrizione di quel determinato gene.
E' possibile che nella fecondazione si verifichino delle fasi di demetilazione e rimetilazione, ma ci
sono anche analoghi meccanismi alterati-->possono quindi essere espressi dei geni che di norma
non devono essere attivi.
Tale meccanismo attivo nella donna, in cui uno dei 2 cromosomi X viene totalmente inattivato,
tramite metilazione.
Tale compito svolto da una DNA metil transferasi (DNMT). Esistono le cosidette methyl CpG
islands, nonch le methylCpG binding domain (MBD) -proteins ("leggono" le CPG islands metilate
e, associato alla ipoacetilazione di istoni, inativate).
Alterazione o riduzione nella metilazione, come anche ipermetilazioni, del DNA sono eventi precoci
nella tumorigenesi.
Alterazioni del DNA metylation pattern sono frequenti nella manipolazione in vitro di embrioni e
la fecondazione assistita si associa frequentemente a malattie da alterato "imprinting".
17.05.10
Predisposizione non ereditaria alle neoplasie
1.Iperplasia endometrio, displasia cervice: endometrio pu diventare iperplastico, fino alla
displasia, che non ancora una neoplasia, un'anaplasia, un discostamento da un fenotipo
normale.
2.Metaplasia bronchiale nei fumatori: l'epitelio cambia notevolmente dal PDV fenotipico: da
cilindrico-ciliato diventa cubico e poi piatto.
3.Cirrosi: rigenerazione epatica, formazione di nuovi lobuli.
4.Infiammazione: tutte le forme flogistiche causano predisposizione (pancreatite cronica, colite
ulcerosa, morbo di Chron, gastrite, epatiti da HBV, HCV...). Questo perch dove c' una
infiammazione, possibile vengano reclutate le cell staminali.

Per ROI si intende reactive oxygen intermediates: in alcuni tipi di tumore, inibitori di
COX-2 possono essere curativi.

Condizioni pre-cancerose
1.Gastrite atrofica
2.Cheratosi solare
3.Colite ulcerosa cronica, adenoma villoso del colon
4.Leucoplachie (chiazze biancastre, iperplasia e metaplasia di epitelio in corrispondenza del cavo
orale) orale, vulva, pene.
5.Leiomiomi
6.Adenomi pleiomorfi

Cancerogenesi
IMP PER ESAME
(soprattutto per causa chimica).
Modello di Vogelstein: abbandonato ma riadattato in base alle nuove scoperte. C' una "verit"
di fondo, da tenere presente alcune modifiche.

Iniziazione: I mutazione (congenita-acquisita)

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Promozione: moltiplicazione cellulare
Progressione: accumulo di mutazioni
Per es:
distruzione APC-->attivazione i COX-->RAS-->riduzione p53-->riduzione attivazione TGF beta--
>cancro del colon. Questo per dire che l'aspirina preotettiva nei confronti di alcuni tumori, come
appunto CA al colon.

Tutto ci per parlare del concetto della gerarchia delle alterazioni: nella terapia necessario
ricercare un bersaglio il pi possibile preciso che la causa della patologia. Ci sar cio una
mutazione maggiore che predispone ad altre mutazioni minori-->il bersaglio terapeutico deve
puntare a quella "generatrice".

Cancerogenesi chimica
Iniziazione:
1.I composti devono essere capaci di creare una mutazione. Sono in particolare composti elettrofili,
cio che sono capaci di legare direttamente il DNA.
2.Devono essere capaci di formare addotti, ossia complessi covalenti con il DNA (se si staccassero e
attccassero non darebbero porblemi di tal tipo).
3.E' necessario infine che tali cell si replichi almento una volta, perch, finch si ha tale legame, si
ha semplicemente un gene legato a un elemento estraneo.
Quando per la cell si replica, l'elemento estraneo legato determina un errore nella replicazione
della generazione successiva di cell-->si ha una mutazione vera e propria.

Pare che i composti chimici abbiamo una "preferenza" per certe combinazioni di basi piuttosto che
altre. Si parla di "impronta digitale": vedi per es aflatossina e p53, oppure cancerogeni chimici e
p21.

Promozione:
Esperimento in relazione alla teoria di Vogelstein: venne pennellata la cute di topo con il catrame--
>il topo si ammalava di cancro della pelle (il catrame cancerogeno).
Poi si tentato di pennellare prima di catrame, una volta, e poi olio di croton-->si ammala.
Se poi si pennella solo una volta: non si indotto il tumore.
Solo olio di croton: non si ammala.

Questo per dire che il cancerogeno chimico deve essere presente almento una volta (iniziazione).
Inoltre, deve verificarsi una promozione (olio, inerte di per se dal PDV cancerogeno) affinch si
sviluppi il tumore. In qualche modo quindi il tessuto diventato "recettivo" per ulteriori
trasformazioni.
La prima mutazione ovviamente non deve riguardare geni non coinvolti nella proliferazione, ma
deve andare ad intaccare geni regolatori tale fenomeno.

Si capito quindi che sostanze come alcol (induttore di CA alla laringe), fenobarbital, estrogeni,
grassi alimentari (CA apparato gastroenterico) fossero degli elementi che promuovono lo sviluppo
neoplastico.

Tipi di cancerogeni
Diretti:
antiblastici (anche per malattie autoimmuni, nonch tumori stessi!): ciclofosfamide-endoxan,
melfalan, nitrosourea... Ovviamente una possibilit che si sviluppi un tumore, non una certezza...
Indiretti: procancerogeni: prodromo di cancerogeni: devono infatti essere attivati per diventare poi
complessi elettrofili-->tali complessi vengono glucuronati dal fegato e poi possono terminare nelle
urine ed essere smaltite.
Per es:
vedi per es polmone e MEOS-p450 dipendente: se tale sistema funziona bene, i procancerogeni
vengono trasformati in cangerogeni veri e propri. Se funziona poco, vengono eliminati senza subire
trasformazione.

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IMP PER ESAME, DA SAPERE:
1.Idrocarburi aromatici policiclici:
benzopirene, benzoantracene: rilevabili in fumo, alimenti bruciati (carne alla griglia!), derivati del
benzolo (benzina verde-->aumentate le leucemie in paesi che ne fanno uso).
2.Amine aromatiche:
b-naftil-amina: anilina, ossia colorante usato per i tessuti: anilina subisce una glucroconiugazione a
livello epatico-->portata dal sangue ai reni-->nella vescica presente una glucuronidasi che libera
di nuovo il colorante a livello della vescica-->CA vescicale.
3.Nitrosamine:
usati come fertilizzanti. Esistono dei batteri nitrificanti, che trasformano i nitrati in nitriti, che sono
cangerogeni (i nitati di per se non lo sono!).
Il problema a livello alimentare risiede nella conservazione dei vegetali: infatti, le verdure
conservate, se danno possibilit di sviluppo di tale flora, possono contenere tali sostanze.
4.Coloranti azoici:
Per es A127.
5.Cancerogeni naturali:
Per es aflatossina di aspergillus flavus, in particolare nei vegetali come granoturco per es.
Nelle zone in cui epatite B endemica, si contrae con maggior facilit il CA epatico.
Oppure griseofulvina.
6.Altri:
asbesto, ossia l'amianto: correlato a mesotelioma pleurico (CA delle pleure, molto aggressivo, tipico
dei lavoratori dell'amianto).
Cromo, nichel (CA polmonare).
Arsenico (CA cute)
Diossine (per disregolazione dei geni PAX).

Alterazione citogenetiche (cromosomiche): ereditarie o acquisite

DA SAPERE PER ESAME
1.Alterazioni cromosomiche, per es traslocazioni di materiale da un cromosoma all'altro, con anche
inversione magari (vedi per es cromosoma Filadelfia, nel linfoma di Burkitt e CMLeukaemia, ossia
leucemia mieloide cronica):
a. Traslocazione 8-14 nel linfoma di B.: si giustappone del materiale genetico dal cromosoma 8 al
14, in una zona dove avviene la codifica per immunoglobuline: quella zona tende ad amplificare i
geni sottostanti o prossimi, se viene posto un gene, come MYC, deputato alla moltiplicazione
cellulare, si avr una sregolata attivit della cell stessa.
b. Leucemia mieloide cronica: si forma il cosidetto cromosoma filadelfia, dovuto a una
translocazione 9-->22, dal 9 al 22, al ridosso del braccio corto: si visto che si sviluppava un nuovo
oncogene, si forma cio una tirosinchinasi molto attiva, correlata in ogni caso alla proliferazione
cellulare (si trova in corrispondenza di recettori di membrana che inducono alla proliferazione
cellulare)--> contro questo tipo di nuovo meccanismo stato costruito un farmaco, ossia
l'imatinib, molto efficace, trasforma le leucemie mieloidi acute in leucemia mieloide cronica che
hanno poi un controllo terapico, tramite terapia apposita.
Dando in seguito dei farmaci immunosoppressori infatti, pare si riesca a eradicare tale patologia
neoplastica.

2.mplificazioni geniche: (HSR Homogeneusly Stained Region , ossia "regione che si colora
omogeneamente": notevole amplificazione cromosomica, oppure si formano double minutes
frammenti cromosomici che restano beanti e isolati nel nucleo) per es ne N-Myc-Neuroblastoma.

18.05.10
Cancerogenesi virale

1.RNA virus
1.HTLV-1: Human T Leukaemia Virus:pi frequente in Giappone che qua. Colpisce i CD4+, la sua
latenza pu durare anche 50 anni. Inibisce l'ATM, nonch p16, deputata al blocco del ciclo

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cellulare, delle cicline.
2.HCV: induce CA fegato. Non si sa bene ancora come, certamente l'epatite porta alla cirrosi, in cui
si avr rigenerazione etc...nonch stimolo proliferativo. Ma il meccanismo preciso non si sa.

2.DNA virus
Intrgrano il loro DNA nell'ospite,e possono formare episomi, ossia frammenti di DNA al di fori dei
cromosomi, non sono integrati e quindi non attuano il loro potenziale trasformante. Si avr la
possibilit di riconoscimento antigenico della cellula, cio la cell sar riconoscibile al Sistema
Immunitario:

1.EPA-DNA-Virus: per es HBV: porta al CA del fegato: la virosi endemica in Africa, Estremo
Oriente.
Tali virus legano la p53, a questo si aggiunge la situazione di flogosi che si verifica in tale organo.
Deve essere presente un altro elemento come la aflatossina: un insieme di cause che porta al CA.
2.HERPES virus:
a. EBV: Epstein Barr Virus, si lega ai linfociti B, tramite CD21, EBNA 2. Pu portare a:
mononucleosi
nelle zone in cui c' anche la malaria, per costimolazione, porta al linfoma di Burkitt, in cui
si verifica la tipica traslocazione 8-14, in cui implicato C-MYC, che si pone vicino al
promoter della regione che codifica per le Ig, come visto ieri.
Nelgli individui immunodepressi, si possono avere linfomi a cellule B.
In Cina meridionale, lo stesso virus porta, non si sa perch, al carcinoma nasofaringeo.
Infine causa talvolta il linfoma di Hodgkin (il marker tipico sono le cell di Sterberg, linfociti
B che sono diventati molto grandi: l'infezione delle cell B determina una produzione di GF
per cui si ha tale linfoma).
Dal PDV della patogenesi il virus si lega alle molecole citate prima. Poi espone i suoi Ag sulle cell
infettate. Dopo qualche settimane, mesi, avviene espansione clonale, linfocitosi nel plasma, e
intervengono i linfociti citotossici (CTL) che distruggono le cell infettate. (Il test diagnostico il
monotest).
Se nel frattempo l'individuo affetto anche da malaria, in cui si pu avere anche la traslocazione di
C-MYC, si avr il linfoma di Burkitt.

b. HPV: esistono diverse sottofamiglie, alcune sono maligne (16,18,31...), altre benigne, ossia le
prime sono associate a cancro di cervice uterina, gli altri (1,2,4,6,7...) a verruche, papillomi.
Producono proteine, E6 ed E7, che legano p53 e/o p21 (E6 in particolare p53, E7 entrambe, nonch
RB-E2F l'elongation factor 2).
La differenza tra i virus maligni e benigni che i primi legano con maggior forza e in maggior
numero le molecole bersaglio, i secondi no.
E' possibile distinguere i virus, tramite appositi esami.
A questo bisogna aggiungere che a seconda della sua forma polimorfica, p53 lega pi o meno bene
le proteine E6 ed E7 del virus. Quindi ci sono degli individui pi o meno resistenti all'evoluzione
verso il CA.
In pi se si aggiungono fattori come il fumo, estrogeni a livello della cervice, la trasformazione
neoplastica maggiormente giustificata.
Dal prelievo istologico si pu capire la fase di avanzamento verso il CA:
metaplasia piatta di epitelio per es-->oppure displasia (non si riconosce pi un epitelio normale),
-->oppure CA in situ, ossia la cell chiaramente neoplastica, in un contesto di tessuto epiteliale, ma
non ha ancora attraversato la membrana basale: una volta rimosso quel tumore, non ci saranno
recidive, metastasi... Infine si arriva al CA, con i tipici segni di malignit.
Se sono presenti dei cofattori, che stimolano il virus, avviene evoluzione verso il CA, e altrimenti
no.

c. SKV: sarcoma di Kaposi, spesso associato ad HIV-AIDS. Blocca p53.

Immunologia dei tumori

61
Affinch si attui una risposta immunologica, sar necessario MHC I (complesso maggiore di
istocompatibilit) e Ag-->se ci viene visto dal SI, per il 99% dei casi avviene eliminazione della
cellula tumorale.
Le cell neoplastiche per possono evadere la risposta immunitaria: non probabile che la cell
tumorale, trasformata a tutti gli effetti, non pi self quindi, invece possibile che:
1.Ci sia un minor quantitativo di MHC I-->i CTL (CytoToxic Linphocyte) non interverranno
propriamente. Ci sar l'intervento del sistema aspecifico, meno valido di quello specifico (per es
cell NK, natural killer). Questo va detto perch si tentato, invano, di stimolare nel tumore
l'espressione o riespressione dei complessi di istocompatibilit di classe I.
2.Avvenga produzione i citochine immunosoppressive da parte del tumore, come TGF beta.
3.Nella metastatizzazione, le cell in metastasi vengono ricoperte da piastrine, che "nascondono"
l'immunogenicit di tali cell, che non vengono quindi avvertite dal SI.

PATOLOGIA GENETICA
Si interessa delle mutazioni che il DNA pu subire: tali mutazioni possono essere:
1.puntiformi
2.di sequenze
3.di cromosomi

1.Puntiformi
Di sequenze codificanti:
a. Sense: dal PDV patologico pi probabile che sia non conservativa, pi che conservativa
(benigna): per es beta emoglobina in anemia falciforme.
b. Non sense: si forma un codone di stop, in anticipo rispetto al normale: talassemia di tipo beta 0.

Di sequenze non codificanti:

a. Sequenze promoter, enhancer (talassemia alfa, beta)

Dicer protein=microRNA.: regolano la traduzione, bloccandoo la sintesi di molti geni

diversi tra loro, perch possono appaiarsi a sequenze presenti in geni differenti. Se ci sono
mutazioni a carico di tali segmenti di RNA, pu esserci una sregolazione della trascrizione e
quindi della sintesi proteica.

2.Di sequenze
Codificanti: si parla di:
a. frame shift mutation: porta a una lettura alterata di quel gene (perdita di una base per una
glucosio transferasi-->si avr il gruppo sanguigno 0, oppure inserzione di una quadripletta in Tay
Sachs).
b. lettura non frame shift: aggiunta di multipli di 3, quindi non c' tale "slittamento": per es:
delezione di fenilalanina in fibrosi cistica.
c. da amplificazione di triplette (contenenti sempre G, C): avviene una replicazione enorme:
malattie da triplette (per es sindrome da X fragile, oppure FMR (familiar mental retardation) ): le
triplette (CGG) possono essere ripetute da 29 a 4000 volte. L'effetto, in ogni caso il ritardo
mentale, ed possibile il fenomeno dell'anticipazione nelle generazioni successive, cio
l'amplificazione avviene durante la gametogenesi: se c' un individuo padre che ha amplificato il
patrimonio genetico di 29 triplette, i suoi spermatozoi avranno un numero di replicazione ancora
maggiore, e cos via pi si progredisce nelle generazioni successive (si ha cio una anticipazione
della malattia). La sequenza ripetuta probabilmente produce una proteina tossica per l'organismo.
Il bandeggio dei cromosomi sar peculiare e utile per rivelare la patologia.

E' possibile anche il chromosome painting, una tecnica pi recente, utile per evidenziare patologe

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genetiche.

3.Di cromosomi:
di struttura (rottura cromosomi+perdita di materiale genetico, sindromi da rottura di cromosomi,
delezioni, translocazioni, inversioni, formazione di isocromosomi, formazione di cromosomi ad
anello). L'alterazione si manifesta in caso di qualunque perdita di materiale genetico.

di numero:

a. la trisomia del 21 quella maggiormente compatibile con la vita. Altre trisomie portano a morte
dopo 1 anno di vita.
In tale cromosoma si individuano per es geni epr metabolismo del folato, geni per enzimi
mitocondriali, per il SNC...
Dal punto di vista epidemiologico: 1:700. Il rischio aumenta con l'aumento dell'et della
madre.
Deriva per non disgiunzione nell'ovulo materno, o per translocazione Robertsoniana (ossia
di una parte del cromosoma). In tal modo una cell avr una parte in pi, un altra in meno:
ci giustifica un minor grado di malattia, ossia un "mosaicismo".
Dal PDV dei sintomi: facies, ritardo mentale, cardiopatie congenite, m.di Alzheimer,
disturbi immunitari.
Ad ogni modo, lcuni soggetti affetti da tale malattia sono quasi identici a individui con
corredo cromosomico normale, altri invece non sopravvivono a lungo : le variazioni sono
notevoli quindi.

b. Sindrome di Turner: 45, X : presente il mosaicismo, ossia cell normali e altre cell con solo un
cromosoma X. Sintomi: igroma del collo (rigonfiamento, anche minimale), cardiopatia, bassa
statura, amenorrea, tiroidite...Fenotipo femminile.

c. Sindrome di Kleinefelter: 47, XXY, fino a 49 (XXXXY). Possono esserci anche mosaici. Sintomi:
ipogonadismo, LES. Fenotipo maschile.
24.05.10
Malattie ereditarie
Si deve considerare:
1.il pleiotropismo, ossia il fatto che una mutazione possa dare origine a molti effetti clinici.
2.Eterogeneit genetica: tante possibili mutazioni che portano allo stesso segno clinico, per es la
sordit.
3.Mutazioni protettive:vedi talassemi,a favismo, correlate alla malaria, sono cio protettive nei
confronti della malaria.
4.Alterazione geni ad ampio effetto-->malattie mendeliane.
5.Alterazioni cromosomiche-->malattie cromosomiche, genomiche
6.Malattie ad eredit poligenica-multifattoriale (per es ipertensione, aterosclerosi...)
7.Alterazioni epigenetiche-->malattie con trasmissione atipica, non prevedibile in base alle regole
mendeliane.

Malattie mendeliane
Divise in dominanti, recessive, x-linked.
In questi casi l'espressione di una malattia sar parziale nell'eterozigote, completa nell'omozigote:
vedi e cfr talassemia.
Si ricorda che nella codominanza ambedue gli alleli sono espressi nell'eterozigote (gruppo
sanguigno AB, MHC II)

1.Dominanti
ABBASTANZA CHIESTE AD ESAME
Si deve considerare i concetti di:
Penetranza: dei geni suppliscono o contrastano una alterazione. Anche l'ambiente pu essere
considerato un elemeno modulante-contrastante.

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Espressivit: definisce la gravit della malattia: una patologia pu essere dovuta a diverse
alterazioni geniche: per es: in fibrosi cistica possono esserci delle alterazioni differenti: la gravit
potr essere maggiore o minore in base alle modifiche.

Cosa pu verificarsi?
1.Gain of function: malattie da triplette (per es Huntington tossica: produzione di una proteina,
denominata huntingtina ).
2.Loss of function: proteina mutata con effetto dominante negativo, per es p53, fibrillina (nella
sindrome di Marfan).
3.Evasione da regolazione a feedback complessa, ossia viene meno il controllo a feedback (per es:
calo del 50% del recettore per LDL nell'ipercolesterolemia).

2.Recessive
Le malattie metaboliche sono recessive. L'esordio precoce, sono patologie pediatriche. Maggiore
uniformit rispetto a quelle dominanti, per penetranza completa.
3.X-Linked
Di norma nel caso di mutazioni a Y, ci avviene prima della fecondazione, nella spermatogenesi--
>sterilit.
Nel caso dell'X-linked, invece: per un carattere recessivo, una cell avr l'X mutato, un'altra sar
normale per effetto del "silenziamento" a random dei cromosomi (formazione dei corpi di Barr).
Per es nel favismo: G6PD deficienza: lieve emolisi
Per una emizigosi: ossia quando c' un cromosoma X e uno Y, quindi in caso di individui maschi: il
fenotipo sar espresso totalmente: patologie come: x fragile, emofili, CGD.
25.05.10
Malattie epigenetiche
(ereditariet non mendeliana):
1) Malattie mitocondriali
2) Mosaicismo gonadico
3) Malattie da triplette
4) Malattie da genomic imprinting

1.Malattie mitocondriali
correlate ai mitocondri, che possiedono un loro patrimonio genetico.
Derivano dalla madre, da cui derivano le cell uovo, le uniche a mantenere i mitocondri durante la
fecondazione.
I geni dei mitocondri sono 37, 20 impiegati nella traduzione proteica, e 13 nella catena
respiratoria.
Gli organi pi colpiti sono: SNC, cuore, muscoli, fegato e meno, i reni: si parla di neuromiopatie,
per es neuromiopatia di Leber, in cui si ha aritmia, neuropatia ottica, a manifestazione precoce.
La gravit e la precocit con cui si manifestano tali malattie dipendono da quanti mitocondri hanno
un patrimonio genetico mutato: la divisione di tali organelli, nella meiosi, casuale, quindi
possono potenzialmente esserci pi cellule uovo sane, e altre no.

2.Mosaicismo gonadico:
la mutazione avviene nell'embrione, dopo la fecondazione, durante lo sviluppo embrionale,a carico
di cell che formano le gonadi. I figli saranno quindi affetti in numero variabile a seconda di quando
avviene la mutazione: se avviene nelle prime divisioni cellulari-->riguarda tutta la prole, viceversa
se pi tardiva. Se avviene in oocita o spermatozoo solo 1 figlio sar affetto.

3.Malattie da triplette:
come detto le sequenze contengono molte C e G. Si verificano in spermatogenesi e oogenesi, quindi
in adolescenza: ad ogni generazione si ha un peggioramento della malattia, ossia compare via via
precocemente.

a. E' possibile poi che si verifichi amplificazione di sequenze non tradotte, come per es promoter,

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introni... Un esempio la sindrome dell'X fragile, in cui il cromosoma ha una sorta di "isola"
scostata dal resto del cromosoma. Il gene e la proteina implicate sono FMRP, ossia Familiar
Mental Retardation Protein.
Altre sono epilessia mioclonica progressiva (rilassamento totale dei muscoli, compresi sfinteri+
contrazioni tonico-cloniche che squassano tutto il corpo+ aura epilettica, ossia alterazione della
coscienza, una sorta di cambiamento di comportamento, di vita), la distrofia miotonica e l'atassia
di Friedrich (alterazionne cerebellare, disturbo della sensazione di profondit).

b. Infine si pu avere amplificazione di esoni, per es nella corea di Huntington, causata dalla
proteina huntinhtina, come anticipato.

4.Malattie da genomic imprinting

Metilazione di una certa sequenza in un gene di uno dei genitori: nell'altro allele dell'altro genitore
c' una delezione.
In base alla metilazione, anche se coinvolta la stessa zona cromosomica, le malattie che si
verificano sono diverse: ossia, in base al materiale, materno o paterno, coinvolto, si avranno effetti
differenti.
("= metilazione durante la gametogenesi (prima della fecondazione) di un gene in uno dei due
genitori + delezione dellaltro allele sul cromosoma dellaltro dei due genitori. Lorigine
(paterna/materna) del cromosoma in cui avviene la metilazione definir il tipo di imprinting.
Linattivazione di un determinato gene risulta organo specifica.")

Esempi di tale patologie sono:

1.Sindrome di Prader-Willi: gene imprinting paterno. Coinvolto il cromosoma 15
2.Sindrome di Angelman: gene imprinting materno. Coinvolto il cromosoma 15 : caratterizzata da
ritardo mentale, atassia, epilessia, riso parossistico (detti burattini felici per questo).
I genitori e gli altri fratelli sono normali, proprio perch la patologia si manifesta solo a carico delle
cell sessuali.

CORTISOLO E CORTISONE- I GLUCORTICOIDI

La fisiologia
Cortisolo il glucorticoide endogeno, prodotto da corticale del surrene (zona fascicolata) a partire
dal colesterolo (da precursore comune con aldosterone). Tale precursore comune causa gli effetti
collaterali,la sintomatologia dovuta a somministrazione cronica di cortisone.

Citochine prodotte dal SI convergono a livello di ipotalamo per produrre CRH; Anche i recettori
del dolore, attraverso tratto lemniscale arrivano a tale livello.
Da qui, tramite CRH-->ipofisi-->ACTH-->cortisolo.
Tale ormone ha feedback negativo; iperglicemizzante perch induce atrofia a livello muscolare, la
gluconeogenesi a livello epatico, ha anche effetti sul tessuto adiposo: tutto ci connesso a uno dei
difetti di tale sostanza, soprattutto nell'uso farmacologico (cortisone).
Cortisolo ha recettore citoplasmatico, ed ubiquitario; overespresso in luecociti e cell coinvolte in
flogosi.
Tale recettore legato a HSP90, che mantiene il recettore in una modalit tale da favorire legame
con il ligando.
A livello nucleare si esplica l'effetto del cortisolo: induce espressione di alcune proteine, nonch
riducendo produzione di citochine e altre molecole proinfiammatorie, interagendo con il fattore
nucleare K. Blocca anche le MAP kinasi, che sono proinfiammatorie.
Stimola inoltre produzione di annessina 1, (lega fosfolipasi A2) che blocca a monte la cascata di
acido arachidonico, prima che esso venga formato, agendo prima degli altri antinfiammatori.
I recettori sono: recettore alfa (appena visto), e recettore beta.

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Nell'attivazione delle cell infiammatorie, molto gioca il fattore NfkB, che porta poi a produzione di
citochine e relativo recettore. Il cortisone inibisce tale fattore.

Quindi, riassumendo:
Induzione di:
1.Enzimi coinvolti nel metabolismo del glucosio-->iperglicemia
2.Annessina I

Blocco sintesi di:

1.Citochine (IL-2. Overespressa in flogosi, inducente moltiplicazione leucocitaria IL-6)
2.COX-2
3.Molecole di adesione (ICAM per es)

Si ricorda anche l'effetto sul microcircolo: stimola aumento dell'attivit delle catecolamine, del
sistema simpatico-->vasocostrizione e riduzione del meccanismo infiammatorio. E' una azione
rapida della terapia con glucorticoidi (gli altri effetti sono pi lenti).

Patologie trattabili:
malattie renali, reumatiche, allergiche, polmonari (nell'asma il farmaco principale), epatiche,
cutanee, nei trapianti d'organo, neoplasie, edemi cerebrali, trombocitopenia, infezioni (meningite
da H.Influenzae per es). Stimola anche produzione di surfactante nei feti prematuri.

Effetti collaterali
1.Ipertensione endocranica legata alla risposta nei confronti delle catecolamine. Pu portare al
glaucoma, dovuto sempre all'ipertensione.
2.Attraversando barriera ematoencefalica: sintomi psicotici-depressivi, oppure euforia.
3."Gobba di bufalo" ossia redistribuzione dell'adipe (addome, e schiena, forse perch gli adipociti
di tali zone rispondono a insulina ma non a cortisolo).
4.Ipertensione arteriosa, per aumento di vasocostrizione ma anche perch il cortisolo
sondioritentivo, agendo su recettori per aldosterone (ecco perch il rigonfiamento).
5.Agisce su catabolismo delle cellule della cute e loro componenti (catabolismo fibre elastiche).
6.Strie rubre, ecchimosi, dovute ad assottigliamento cutaneo.
7.Osteoporosi per induzione degli osteoclasti.
8. Insulinoresistenza (compete per il legame con insulina), gluconeogenesi epatica-->iperglicemia.
9.Aumento sensibilit a infezione per immunosoppressione.
10.Obesit
11.Gambe e braccia sottili per atrofia muscolare: infatti l'organismo concentra le energie nel SI:
tutto il glucosio verr deviato verso esso, e non verso gli altri organi e strutture.
12.Pu slatentizzare il diabete.
13.Faces a luna piena.

Tali effetti collaterali sono dovuti alla sintesi di alcune proteine che il cortisone stimola. Ci sono gi
dei farmaci in sperimentazione che hanno minori effetto di neosintesi, e di stimolazione della
trascrizione, mantenendo l'inibizione sull'espressione di citochine. Per ora i risultati non sono
ottimali.

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 Nota: possono esserci degli errori di battitura oppure di ortografia, chiedo scusa.
Oltretutto potrebbero essercene di "contenuto", di concetto, quindi bene non fidarsi troppo di
questi appunti. :)
Un grande grazie, al solito, a:
Bottosso Stefano
Nappi Federico
Perin Giordano
che mi hanno prestato-donato parte del loro lavoro
per controllare, correggere ed integrare i miei appunti.

Buono studio,
Federico Pippo

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