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TIROIDITI: CLASSIFICAZIONE

• TIROIDITI ACUTE E SUBACUTE


– Tiroidite suppurativa acuta
– Tiroidite subacuta (t. di De Quervain)
– Tiroidite “silente” (“painless”)
• Post-parto
• Sporadica
• TIROIDITI CRONICHE
– Linfocitaria (t. di Hashimoto)
– Lignea (t. di Riedel)
TIROIDITI ACUTE
• ETIOPATOGENESI
– Batteri piogeni
– Malformazioni congenite (fistola seno piriforme)
• SINTOMATOLOGIA
– Intensi dolore e dolorabilità locali, febbre, tumefazione
asimmetrica
– Ascessualizzazione  flemmone
• DIAGNOSI
– Quadro clinico tipico, ecografia (area ipoecogena), TSG:
(area “fredda”. Funzione tiroidea: normale !
– Individuazione elementi predisponenti
– Agoaspirato - Coltura
Fistola del seno piriforme e tiroidite
batterica acuta

Seno
piriforme
Seno piriforme
Fistola
Fistola

Cisti infetta
TIROIDITE SUBACUTA CLASSICA (T. DI DE
QUERVAIN)
• DEFINIZIONE • ANAT. PATOLOGICA
– Infiammazione tiroidea di – Distruzione follicoli
probabile origine virale – Istiociti e cellule giganti da c.
– Decorso acuto-subacuto estraneo (granuloma
– Risoluzione spontanea pseudo-TBC)
• ETIOLOGIA – Necrosi e infiltrazione
polimorfonucleati
– Parotite epidemica
– Risoluzione (scarsa fibrosi)
– Coxackievirus, spumavirus
– Autoimmunità secondaria
– HLA: scarso rilievo
TIROIDITE SUBACUTA:
ISTOLOGIA

La freccia indica
cellule giganti
“da corpo estraneo”
Tiroidite subacuta: sintomatologia
• Fase prodromica: sintomi “influenzali”
• Febbre moderata
• Dolore e dolorabilità intensi sulla tiroide con tipica
irradiazione all’angolo mandibolare
• Rara variante indolore (vedi t. “silente”)
• Sintomi tireotossici (generalmente lievi)
• Decorso (non trattata): da alcune settimane a mesi
con fasi alterne di remissioni e riesacerbazioni
• Risoluzione
– Eutiroidisno: 90-95%
– Lieve ipotiroidismo < 10%
Tiroidite cronica linfocitaria (T. di
Hashimoto) - 1
• DEFINIZIONE
– Affezione cronica della tiroide di origine autoimmunitaria,
caratterizzata da:
• Infiltrazione linfocitaria diffusa della tiroide
• Vario grado di gozzo o atrofia tiroidea
• Stato funzionale eu-ipotiroidismo (raramente iper)
• EPIDEMIOLOGIA
– Prevalenza precisa non nota (1-6% delle autopsie)
– F/M: >10/1
– Età: media per variante classica; > 55-50 aa per variante
atrofica; può osservarsi in età infantile (variante florida)
Tiroidite cronica linfocitaria (T. di
Hashimoto) - 2
• ANTOMIA PATOLOGICA
– Forma tipica
• Infiltrato linfo-plasmacellulare diffuso con formazione di
follicoli linfoidi secondari con c. germinativi
• Grado variabile di distruzione cellule follicolari
• Cellule di Askenazy (o di Hürthle)
– Variante giovanile
– Variante fibrosa
– Variante atrofica (mixedema idiopatico)
– Variante focale
QUADRI ISTOLOGICI DI
TIROIDITE DI HASHIMOTO

Variante classica Variante focale


Tiroidite cronica linfocitaria (T. di
Hashimoto) - 3
• ETIOPATOGENESI
– Prototipo di malattia autoimmune organo-specifica
• Infiltrato linfocitario
• Autoanticorpi circolanti
– Anti-Tg, Anti-TPO/M, TRAb (bloccanti)
• AutoAg definiti a livello molecolare
– Tg, TPO, TSH-R, NIS
• Modelli animali
– Base genetica (HLD: DR3/DR5; non-HLA)
– Associazione con altre malattie autoimmuni
Tiroidite cronica linfocitaria (T. di
Hashimoto) - 4
• ASSOCIAZIONE CON ALTRE MALATTIE
AUTOIMMUNI
– Gastrite atrofica/Anemia perniciosa
– M. di Addison (s. di Schmidt)
– Diabete mellito di tipo 1
– M. celiaco
– Vitiligine
– Miastenia grave
– Anemie emolitiche autoimmuni
– Porpora trombocitopenica idiopatica
– Epatite biliare
– Ipoparatiroidismo idiopatico
Tiroidite cronica linfocitaria (T. di
Hashimoto) - 5
• QUADRO CLINICO
– Gozzo diffuso di modesta entità con eutiroidismo o
lieve ipotiroidismo
– Ipotiroidismo conclamato (var. fibrosa, var. atrofica)
– Simil-tumorale (var. fibrosa)
– Fasi transitorie di ipertiroidismo (“Hashitossicosi”)
– Evoluzione in linfoma (evento raro, ma temibile)
Tiroidite cronica linfocitaria (T. di
Hashimoto) - 6

• DIAGNOSI
– Quadro clinico – Associazioni – Familiarità
– Anti-Tg, Anti-TPO/M (positività >90%)
– TRAb (bloccanti) solo in casi selezionati
– Ecografia tiroidea: ipoecogenicità
– Es. citologico: linfociti in vari stadi di maturazione
TIROIDITE DI HASHIMOTO: QUADRO
ECOGRAFICO VARIANTE CLASSICA

T: tiroide, M: muscoli, TR: trachea, VC: col vert, C:


carotide com.

Tiroide normale Tiroidite di Hashimoto


Tiroidite silente

• DEFINIZIONE
– Tireopatia caratterizzata da:
• Tireotossicosi transitoria, spesso seguita da ipotiroidismo
transitorio
• Bassa iodocaptazione
• Assenza di dolore sul collo
• VES modicamente aumentata
• ETIOPATOGENESI
– Variante tiroidite subacuta
– Variante tiroidite cronica di Hashimoto
Tiroidite silente - 2
• FORME CLINICHE
– Sporadica
– Post-parto (2 – 6 mesi)
• DECORSO
– Iper-Ipo-Eu (talora ipo-eu)
– Tendenza alla recidiva (post-parto)
– A lungo termine: > 50% ipotiroidismo permanente
• DIAGNOSI
– Quadro clinico sfumato (d.d. depressione post-parto)
– Andamento tipico FT3, FT4, TSH. Anti-Tg/TPO positivi 80-
90%, spesso titoli elevati
– Captazione tiroidea (molto bassa) - Ecografia
Varie alterazioni funzionali tiroidee in
corso di tiroidite post-partum
Tireotossicosi
distruttiva
Funzione tiroidea

Eutiroidismo
Ipotiroidismo
transitorio
Parto Ipotiroidismo
permanente
SPETTRO DELLE TIREOPATIE
AUTOIMMUNI

Citotossicità/apoptosi TSAb stimolanti


T. di Hashimoto
TRAb bloccanti

Mixedema idiopatico M. di Basedow


Tutti gli organismi si distribuiscono su una linea, ad un capo della
quale sta la malattia di Basedow che implica il generosissimo, folle
consumo della forza vitale ad un ritmo precipitoso, il battito di un
cuore sfrenato, e all'altro stanno gli organismi immiseriti per
avarizia organica, destinati a perire di una malattia che
sembrerebbe di esaurimento ed è invece di poltronaggine…La
società procede perché i Basedowiani la sospingono, e non precipita
perché gli altri la trattengono. Io sono convinto che volendo
costruire una società, si poteva farlo più semplicemente, ma è fatta
così, col gozzo ad uno dei suoi capi e l'edema all'altro, e non c'è
rimedio. In mezzo stanno coloro che hanno incipiente o gozzo o
edema e su tutta la linea, in tutta l'umanità, la salute assoluta manca

Italo Svevo: La coscienza di Zeno, Cap. 7


GOZZO NON TOSSICO

• DEFINIZIONE
– Tumefazione tiroidea non riferibile a processi
flogistici o neoplastici e non accompagnata da
ipertiroidismo né ipotiroidismo
• CLASSIFICAZIONE (Epidemiologica)
– Gozzo endemico
– Gozzo sporadico
– Gozzo familiare
Ho già fatto il gozzo in questo stento
Come fa l'acqua ai gatti in Lombardia
Che a forza appicca il ventre in sotto al mento
Michelangelo Buonarrotti
Inquadramento patogenetico gozzo non
tossico

Fattori
ambientali

Fattori
genetici

Gozzo Gozzo Gozzo


endemico sporadico familiare
GOZZO ENDEMICO

• DEFINIZIONE
– Quando presente in > 10 % della popolazione
• CLASSIFICAZIONE CLINICA (W.H.O)
– 0: Assenza di gozzo
– IA: palpabile, non visibile
– IB: Palpabile, visibile (a collo esteso)
– II : Ben visibile
– III: Visibile a distanza
GOZZO ENDEMICO
• PATOGENESI
– CARENZA IODICA (< 100 µg/die)
– Gozzigeni naturali (tioglucosidi)
– Eccesso di Calcio e Fluoro
– Eccesso di iodio
– Fattori familiari/genetici
• GRADI DI ENDEMIA GOZZIGENA
– Grado I (lieve): Ioduria 50-100 µg/L
– Grado II (moderata): Ioduria 25-50 µg/L
– Grado III (grave): Ioduria < 25 µg/L
GOZZO ENDEMICO

• ANATOMIA PATOLOGICA
– Iperplasia (gozzo microfollicolare)
– Accumulo colloide, dilatazione follicoli (gozzo
colloide)
– Formazione di cisti (Gozzo colloido-cistico)
– Progressiva evoluzione nodulare (Gozzo
multinodulare); autonomia funzionale
GOZZO ENDEMICO
• QUADRO CLINICO
– Tumefazione tiroidea asintomatica
– Fenomeni compressivi tracheo-esofagei
– Gozzo mediastinico
– Ipotiroidismo lieve tardivo (grave endemia)
• COMPLICANZE (CARENZA IODICA)
– Cretinismo endemico
• Mixedematoso
• Neurologico
GOZZO ENDEMICO
• RAPPORTI CON TUMORI TIROIDEI
– Incidenza globale tumori non aumentata
– Relativo incremento ca. follicolari
– Identificazione del tumore resa difficoltosa dalla presenza di
noduli multipli
• DIAGNOSI
– Epidemiologica (carenza iodica)
– Es. obiettivo
– T3, T4, TSH: normali; Ab: Neg
– Ecografia: gozzo multinodulare; TSG: disomogenea (aree
fredde e calde)
– Es. citologico (ecoguidato: per noduli sospetti)
– Rx/TAC collo, mediastino
ALTRI DISORDINI DA CARENZA
IODICA
• FETO • ADOLESCENTE
– Aborto, natimortalità – Gozzo, ipotiroidismo
– Anomalie congenite, giovanile
mortalità perinatale – Ritardo mentale
– Cretinismo – Difetti neuropsichici
minori
• NEONATO
– Ritardo di accrescimento
– Gozzo neonatale
– Ipotiroidismo neonatale • ADULTO
– Gozzo e sue complicanze
– Ipotiroidismo
– Deficit intellettivo
PROFILASSI IODICA

• FABBISOGNO • METODI DI
GIORNALIERO DI IODOPROFILASSI
IODIO
– Sale fortificato con iodio
– Adulto: 150 µg
– Metodi alternativi
– Gravidanza: 200 µg
• Olio iodato per os o sc
– Bambini
• 1-3 aa: 70 µg • Iodazione acque
• 4-6 aa: 90 µg • Aggiunta di iodio al pane
• 7-10 aa: 120 µg • Tavolette di iodio
• Cioccolatini iodurati
GOZZO SPORADICO
• Se presente in < 10% della popolazione
• Etiopatogenesi ignota
– Perdita di iodio
– Gozzigeni naturali
– Fattori genetici
– Autoimmunità (Autoanticorpi stimolanti la crescita
tiroidea?)
• Patologia e clinica sovrapponibili al gozzo endemico
GOZZO FAMILIARE: DIFETTI CONGENITI
DELLA ORMONOGENESI TIROIDEA

Proteina alterata Eredità Effetti


NIS (trasportatore Na+/I-) Autosomica recessiva Mancato trasporto ioduro
Tireoperossidasi Autosomica recessiva Alterata organificazione
ioduro
Tireoglobulina Autosomica recessiva Alterata sintesi ormoni
tiroidei
Pendrina (trasport. anioni) Autosomica recessiva Sindrome di Pendred:
-difetto parziale organi-
ficazione tiroidea
-sordità neurosensoriale
Dealogenasi tiroidea Autosomica recessiva -Perdita ricircolo di
ioduro
TEST AL PERCLORATO
KClO4
Capt.
131-I Normale
%

Difetto
Organificazione

0 2 Ore
Gozzo endemico: quadri clinici

Gozzo diffuso
Gozzo multinodulare
Gozzo multinodulare: compressione
tracheale ed estensione mediastinica

Particolare della trachea Allargamento mediastinico dx


Sviluppo Autonomia funzionale tiroidea nel
gozzo non tossico (da Studer)
Eterogeneità funzionale dei follicoli tiroidei
(Da Studer)
Cretinismo endemico

Mixedematoso Neurologico
IPOTIROIDISMO CONGENITO - 1
• FREQUENZA
– 1/3.000 - 1/4.000 nati (primitivo: agenesia, disgenesia, ectopia)
– < 1/150.000 nati (centrale)
• ETIOPATOGENESI
– Forme Idiopatiche (>90% agenesia, digenesia, ectopia)
– Forme Familiari
• Centrale
– Mutaz. Prop-1: autos. rec. (associato deficit altri ormoni ipofisari, eccetto
ACTH)
– Mutaz. Pit.1: autos. rec. autos. dom. (associato deficit PRL, GH)
– Mutaz. TSHβ: autos. rec.
• Primitivo
– Mutaz. inattivanti TRS-R: autos. rec.  resistenza al TSH
– Mutaz. Gsα (pseudoipoparatiroidismo IA, osteodistrofia ereditaria di Albright)
 Resistenza al TSH
– Mutaz. TTF-2: autos. rec.  agenesia tiroidea (+ atresia coane, “s. capelli irti”)
– Mutaz. PAX-8: autos. dom.
– Agenesia, Disgenesia, Ectopia
– Disormonogenesi (gozzo)
Disormonogenesi tiroidea

Proteina alterata Eredità Effetti


NIS (trasportatore Na+/I-) Autosomica recessiva Mancato trasporto ioduro
Tireoperossidasi Autosomica recessiva Alterata organificazione
ioduro
Tireoglobulina Autosomica recessiva Alterata sintesi ormoni
tiroidei
Pendrina (trasport. anioni) Autosomica recessiva Sindrome di Pendred:
-difetto parziale organi-
ficazione tiroidea
-sordità neurosensoriale
Dealogenasi tiroidea Autosomica recessiva -Perdita ricircolo di
ioduro
IPOTIROIDISMO CONGENITO - 3

• FISIOPATOLOGIA
– Grave ritardo della maturazione del sistema
nervoso centrale e muscolo-scheletrico con
• Cretinismo e nanismo irreversibili se non trattati
immediatamente (entro 2-3 mesi) dalla nascita
• DIAGNOSI
– Screening neonatale
• T4/TSH su goccia di sangue raccolta su carta assorbente
(invio per posta al laboratorio)
Ipotiroidismo congenito: quadri clinici neonatali
Nanismo e Cretinismo: conseguenze irreversibili
dell’ipotiroidismo congenito non trattato
Esempi di curve di iodocaptazione

100 Ipertiroidismo
% Dose
Sommin. Carenza iodica
75
Ipertiroidismo
(angolo di fuga)
50

25 Range normale

0 Ipotiroidismo
Tiroidite subacuta
3a ora 24a ora
Tireoscintigrafie: esempi

Tiroide normale Gozzo diffuso


Valutazione prove di funzione tiroidea

T4, FT4 T4, FT4 N T4, FT4 N T4, FT4


T3, FT3 T3, FT3 T3, FT3 N T3, FT3
TSH TSH TSH ( ) TSH
Ipertiroidismo Ipertiroidismo Ipertiroidismo TSH-oma,
classico (T3 tossicosi) subclinico Resist. perif.

T4, FT4 T4, FT4 N, T4, FT4 T4 (FT4) N,


T3, FT3 ( ) T3, FT3 N T3, FT3 T3, FT3 ( )
TSH TSH TSH N, TSH N,
Ipotiroidismo Ipotiroidismo Ipotiroidismo Malattie non
primitivo primitivo sub. centrale tiroidee
Tumori maligni della tiroide:
classificazione
• Ca. differenziati • Carcinoma midollare
– Papillare (origina da cellule C
– Follicolare parafollicolari)
• Var. c. di Hürthle • Linfoma
• Ca. indifferenziati • Sarcoma
(anaplastici) • Altri
– A piccole cellule – Ca. epidermoide,
Teratomi
– A grandi cellule
• Metastasi da altre sedi
Carcinoma differenziato della tiroide

Ca Papillare Ca Follicolare
Carcinoma tiroideo: altri istotipi
Ca Anaplastico

Ca a cellule di Hürthle

Ca Midollare
Etiopatogenesi del cancro della tiroide:
fattori di rischio

Carenza Rx Autoimmunità Familiarità


iodica
Papillare - ++ - -
Follicolare + + - -
Anaplastico - - - -
Midollare - - - +
Linfoma - - + -
FREQUENZA APPROSSIMATIVA DEI
VARI TUMORI TIROIDEI

• Papillare: 75%
• Follicolare: 15%
• Midollare: 5-10%
• Anaplastici: <5%
• Tutti gli altri: 1%
Epidemiologia dei tumori tiroidei
• Incidenza: 4/100.000/Anno (U.S.A., 1970)
• 0,3% dei noduli tiroidei è tumore clinicamente manifesto
• 2-5% di ca. tiroideo (spesso < 5 mm) in autopsie
• Casi di morte per ca. tiroideo 0,5/100.000/anno
• Sesso: F/M = 2/1
• Età: tutte le età possono essere colpite, ma la frequenza
varia con l’istotipo:
– Papillare: (infantile) 15-30 aa; >50 aa
– Follicolare: >40 aa
– Midollare: età media (se parte di MEN, anche bambini)
– Anaplastico/Linfomi: >50-60 a
TUMORI TIROIDEI: CLINICA
• Nodulo asintomatico (TSG “freddo”)
• Linfonodi satellite (>papillare)
• Segni di compressione/infiltrazione strutture cervicali
– Paralisi corde vocali (n. ricorrente)
– Disfagia, disturbi respiratori (casi avanzati)
• Metastasi (possono essere primo segno clinico!)
– Papillari: Linfonodi > Polmone > Ossa
– Follicolari: Polmone > Ossa > Linfonodi
– Midollari: Linfonodi > Fegato > Polmone > Ossa
TUMORI TIROIDEI: CLINICA
• Tipi di Carcinoma midollare
– Sporadico
– Familiare isolato*
– Familiare nel contesto di una sindrome MEN*
• MEN 2A
– C. midollare, feocromocitoma, adenoma paratiroidi
• MEN 2B
– Feocromocitoma, neuromi mucosi, abito “marfanoide”

* Presente mutazione protooncogene Ret


APPROCCIO DIAGNOSTICO AL NODULO TIROIDEO

STORIA: ES. OBIETTIVO: ES. LABORATORIO:


Rx durezza, fissità, Calcitonina
Familiarità Linfonodi, Analisi mutazioni Ret
disfonia, disfagia

Nodulo solido
Nodulo “caldo” (vascolarizz, Benigno Ter.
ecogenicità) Medica

SCINTIGRAFIA ECOGRAFIA CITOLOGIA


(CD) SU AGOASP.
Nodulo “freddo” Nodulo cistico Sospetto TX
(vascolarizz,
ecogenicità)
Ecografia tiroidea normale

T: tiroide
M: muscoli
TR: trachea
VC: col vert.
C: carotide com.
Nodulo tiroideo: ecografia e
scintigrafia

cistico

solido

Scintigrafia:
Quadri ecografici nodulo “freddo”
Citologia su agoaspirato tiroideo

Ca. papillare Ca. follicolare


Stadiazione TNM (comune a tutti i tumori)
• Tumore primitivo (T)
– T0: mancata evidenza tumore primitivo
– T1b: Ca. “in situ”
– T1, T2, T3, T4: Aumento progressivo delle dimensioni del
tumore fino all’invasione della cute (T4)
– Tx: non valutabile
• Linfonodi regionali (N)
– N0: non dimostrabili
– N1: linfonodi omolaterali
– N2, N3: linfonodi controlaterali, mediastinici
– Nx: non valutabile
• Metastasi a distanza (M)
– M0: non dimostrabili
– M1: presenti
Terapia carcinoma tiroideo differenziato

• Tiroidectomia totale
• Terapia TSH-soppressiva con L-tiroxina
• Terapia radiometabolica metastasi iodofissanti
• Terapia chirurgica di “debulking” ove
possibile
• Chemioterapia: poco o nulla efficace
Curve di sopravvivenza ca. tiroidei -1

Ca. papillare Ca. follicolare


Curve di sopravvivenza ca. tiroidei -2

Ca midollare
Ca anaplastico
Follow-up carcinoma tiroideo differenziato dopo
tiroidectomia totale

Sospendere Usare
Oppure
Terapia con T4 TSHh ricomb.

Tg + WBS

Indosabile Neg Dosabile Pos Dosabile Neg

Riprendere Terapia Ricerca


terapia sop- con 131-I metastasi
pressiva non captanti
Quadri scintigrafici nel ca.
differenziato della tiroide

Tumore Metastasi
Recidiva Metastasi
primitivo ln cervicali
cervicale polmonari
(WBS)
(WBS) (WBS)
Follow-up del carcinoma differenziato tiroideo“a basso
rischio” con dosaggio della Tg dopo stimolo con TSH-hr

Da Schlumberger et al. Eur. J. Endocrinol. 2004


Follow-up del carcinoma differenziato tiroideo“a basso
rischio” con dosaggio della Tg dopo stimolo con TSH-hr

Da Schlumberger et al. Eur. J. Endocrinol. 2004


Utilità della ecografia nel follow-up del carcinoma differenziato
della tiroide dopo tiroidectomia totale

K. Papillare, follow-up dopo Tx totale: linfonodo latero-cerv. sx

E’ possibile
agoaspirare
il linfonodo per:

-es. citologico
-dosaggio Tg

Ecografia standard Ecografia con tecnica CD


Stadiazione clinico-patologica dei tumori
maligni tiroidei
• Stadio I
– A. Monolaterale
– B. Multifocale, bilaterale
• Stadio II
– A. Linfonodo monolaterali
– B. Linfonodi bilaterali o mediastinici
• Stadio III
– Invasione locale (con/senza linfonodi regionali interessati)
• Stadio IV
– Metastasi a distanza