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FARMACI ANTITUMORALI

Esistono diverse possibilit e strategie per il trattamento farmacologico dei tumori. Strategie: - chemioterapia classica colpisce cell. proliferanti - endocrinoterapia si depriva la neoplasia di un ormone essenziale, ovviamente diretto a quelle neoplasie che necessitano di ormoni per crescere (ad es cancro della mammella) - immunoterapia si stimola una risposta immunologica nei confronti del tumore (usando ad es . IL-2 ricombinante) - anticorpi monoclonali possono distruggere il tumore - transduction therapy si pu interferire con pathway essenziali per la crescita neoplastica - terapia genica CHEMIOTERAPIA CLASSICA un insieme eterogeneo di molecole che hanno in comune la caratteristica di partire da un presupposto comune : le cellule tumorali hanno un indice di proliferazione pi alto rispetto alle cellule normale. Quindi questi farmaci colpiscono cell. in crescita che si stanno dividendo (cell. ciclanti). Siccome esistono diversi modi di colpire i processi della replicazione cellulare, possibile fare una ulteriore classificazione di questi farmaci: - F. che danneggiano il DNA alchilanti sono F. che trasferiscono unit carboniose al DNA danneggiandolo - F. che inibiscono la sintesi degli acidi nucleici antimetaboliti sono F. strutturalmente simili ai veri metaboliti, ma una volta inglobati danneggiano la cell fino a farla morire - F. che inibiscono la mitosi veleni del fuso mitotico sono F. che si legano al fuso e impediscono cos la divisione cellulare - F. che inibiscono la topoisomerasi questi enzimi normalmente servono a evitare il superavvolgimento del DNA durante la replicazione cellulare, pertanto i F. agiranno solo sulle cell. che si stanno moltiplicando come quelle tumorali. C una ulteriore classificazione per i F. che agiscono sulla divisione cellulare: 1) Agenti ciclo cellulare specifici agiscono selettivamente in alcune fasi del ciclo cellulare. Ad es. i veleni del fuso agiscono sulla fase M e pertanto sono ciclo specifici e fase specifici. Allo stesso modo ci sono farmaci selettivi per le altre fasi (G1, S, G2) 2) Agenti non ciclo cellulare specifici un es dato dalla maggior parte degli agenti alchilanti questi F. possono colpire anche cellule non ciclanti, ma si visto che la entit del danno nettamente maggiore nelle cellule proliferanti, le quali sono molto pi sensibili ai F. rispetto a quelle non proliferanti. Crescita del tumore: Se noi colpiamo le cellule proliferanti dobbiamo capire se effettivamente c un grosso eccesso di proliferazione cellulare nel tessuto cancerogeno rispetto ai tessuti normali e se per caso i F. agiscono meglio in determinati momenti della storia naturale dei tumori. Affinch si giunga alla diagnosi di un tumore ovviamente il pz deve presentare dei sintomi, ma perch questi sintomi siano presenti necessario che la quantit delle cellule tumorali presenti nel suo organismo abbia raggiunto un certo valore soglia che stata stimato per 109 detto appunto limite per la detenzione clinica. Al di sotto di questo numero il tumore non neanche visibile. Grafico: se in un grafico di assi cartesiani poniamo sulle X il tempo e sulle Y come varia il numero di cellule tumorali, possiamo vedere che per i tumori solidi (come il ca del colon o il ca del polmone)

landamento della crescita di tipo sigmoidale: allinizio relativamente piccola, poi accelera e infine raggiunge un plateau. Quindi al momento della diagnosi (detenzione clinica), in realt, la neoplasia sta crescendo gi da un bel po di tempo e gi sta un bel po in avanti rispetto alla sua crescita lineare (ci stiamo avvicinando al plateau). Quindi quando arriviamo alla diagnosi clinica (specie dei tumori solidi, perch ad es le leucemie hanno pi spazio in cui crescere) in realt lentit della proliferazione di questa neoplasie non poi cos grande. Se confrontiamo i diversi tumori a seconda del momento della diagnosi, a seconda del tipo istologico, a seconda che la neoplasia sia solida o che cresce nel sangue (quindi ha modo di proliferare in maniera incontrollata) notiamo che la frazione di crescita (cio la % di cell. proliferanti) non uguale in tutte le neoplasie la crescita pu essere alta o bassa. Ma se i F. colpiscono solo le cell proliferanti allora non tutti i tumori sono sensibili alla chemioterapia le variabili che influenzano la risposta sono: tipo istologico, modalit di crescita, momento della diagnosi. Momento della diagnosi inizio della terapia variabilit della risposta In condizioni ottimali i F. vengono influenzati da alcuni fattori. Grazie agli studi di Skipper su modelli animali di leucemie (condizioni ottimali) si visto che: - il F. agisce uccidendo in maniera esponenziale la neoplasia, cio uccide sempre una frazione costante di una popolazione di cellule tumorali (a parit di frazione di crescita) segue una cinetica di 1 ordine. Quindi se siamo in presenza di moltissime cell neoplastiche il chemioterapico ne uccider il 50 % e quindi dopo trattamento nellorganismo sar rimasta la met della popolazione tumorale e quindi ancora molte cellule neoplastiche. Invece, se a parit di frazione di crescita noi interveniamo quando il numero di cell limitato, visto che comunque il chemioterapico ne uccider sempre la stessa frazione quello che resta nel nostro organismo sensibilmente pi basso la chemioterapia funziona tanto meglio quanto minore la massa di cellule tumorali presenti nel nostro organismo ovvero quanto prima comincia la terapia stessa - la frazione uccisa strettamente dose dipendente quanto pi farmaco antineoplastico diamo tanto pi alta la frazione di cellule tumorali che riusciamo a uccidere (nei limiti del possibile ovviamente) quindi dovrebbe essere usato a dose piene - se si uccide sempre una frazione costante questo vuol dire che, teoricamente, non si riuscir mai a eliminare completamente il tumore teoricamente un ciclo di terapia non pu ripulire completamente lorganismo dalle cell tumorali. Per questo motivo i farmaci antitumorali in genere si somministrano in cicli, cio pi somministrazioni interrotte in un intervallo di tempo. Dopo la 1 dose del F. uccido una certa quantit di cellule, ma quelle che restano nellorganismo continueranno a moltiplicarsi nellintervallo tra le dosi dei diversi tempi e cos la massa tumorale risalir questa salita funzione della dose applicata, che uccider un certo num. di cellule e dellintervallo che intercorre tra un ciclo e quello successivo. Quindi dose e intervalli tra un ciclo e laltro sono dipendenti dai cicli di crescita delle singole neoplasie. Tra un ciclo e laltro la quantit di cellule tumorali si abbassa sempre di pi, perch la quantit di cellule che ricrescono tra un ciclo e laltro comunque inferiore rispetto a quelle che uccido. E chiaro che se prima dei cicli di chemioterapia si riesce in qualche modo a ridurre sensibilmente la massa tumorale (vedi terapia chirurgica) il successo terapeutico sar pi probabile il chirurgo rimuover il grosso, mentre la chemioterapia uccider le restanti. terapia combinata Se un pz non presenta metastasi evidenziabili al momento della diagnosi, non significa che non abbia nellorganismo cell. neoplastiche. Ma semplicemente le masse sono troppo piccole per essere visibili. Per se la massa molto piccola, allora la frazione di crescita molto alta (molte cell 2

proliferanti) e che quindi sar molto sensibile ai chemioterapici -> chemioterapia adiuvante, una chemioterapia che viene fatta dopo il trattamento dellarea primaria (chirurgia e/o radioterapia) a pz nei quali non c evidenza di metastasi a distanza. Razionale: si sfrutta la estrema sensibilit di queste micro masse tumorali occulta ai chemioterapici. Questa tecnica ha cambiato sensibilmente la prognosi dei ca della mammella oggi si vive molto di pi rispetto a 30 anni fa. Problematiche: In molti casi durante il trattamento il pz risponde, entra in remissione, ma poi ricade in una recidiva purtroppo i F. usati durante la prima fase non sono pi utili, perch non funzionano pi, ci comporta lutilizzo di altri farmaci, che provocheranno una seconda remissione, e poi ancora una recidiva e cos via fino a che il pz non muore. Questo accade perch si sviluppato un fenomeno di resistenza nei confronti della chemioterapia antitumorale. Questa resistenza pu essere: - primitiva se la terapia resistente fin dalla prima somministrazione - secondaria se la resistenza si sviluppa nel corso del trattamento. Cause dello sviluppo delle resistenze 1) Fattori relativi al pz: Possono essere rappresentati da tutti quei fenomeni per i quali allimprovviso non siamo in grado di mantenere adeguati livelli di agenti chemioterapici in circolo a causa di interazioni farmacocinetiche. Ad es., A) poich, comunque, sono farmaci metabolizzati e inattivati, pu capitare che lagente antineoplastico venga degradato in maniera pi accentuata. Un esempio pratico: in caso di metastasi cerebrali i pz manifestano spesso le convulsioni, per cui si devono somministrare dei farmaci antiepilettici, che sono per degli induttori enzimatici (resistenza secondaria immediata). B) Esistono santuari farmacologici (SNC oppure testicoli) ovvero regioni in cui il farmaco non riesce ad arrivare (resistenza secondaria non immediata). C) esistono fenomeni di variabilit genetica dei processi di metabolizzazione del farmaco (resistenza primitiva) farmacogenomica 2) Fattori relativi alla neoplasia: Come e quanto la neoplasia sta crescendo via via che la neoplasia cresce lentit della sua vascolarizzazione tende a diminuire. Spesso, infatti, al centro delle masse tumorali ci sono dei fenomeni di necrosi, dovuti al fatto che la neoangiogenesi non riesce a seguire la crescita tumorale ci saranno quindi cellule neoplastiche che non riceveranno abbastanza farmaco dal sangue e poi saranno anche poco ossigenate. Alcuni F. antineoplastici, che agiscono tramite un danno radicalico, non riusciranno a colpire le suddette cellule neoplastiche neoplasia resistente. Sensibilit della cellula neoplastica al farmaco (fenomeni simili alla resistenza antibiotica): Il F. non entra pi nella cell. neoplastica modificazioni dei sistemi di trasporto Il F. entra, ma viene buttato fuori pompe di efflusso Il F. viene modificato allinterno della cell. tumorale Il danno che viene determinato dal F. potrebbe essere corretto Il recettore del F. potrebbe essere mutato Il fattore unificante tutti questi fenomeni in genere una o pi mutazione. La comparsa di fenomeni di resistenza nei confronti dei farmaci antitumorali sar in primo luogo correlata alla frequenza delle mutazioni nella popolazione neoplastica e in secondo luogo sar tanto pi probabile osservare una cellula resistente quanto pi larga sar la popolazione delle cell neoplastiche che noi osserviamo. Queste osservazioni derivano dalla Teoria di Goldie e Coldman che ci dice che: - la frequenza delle mutazioni in genere superiore nelle cellule neoplastiche rispetto alle cellule normali 3

la probabilit di vedere emergere la resistenza nei confronti dei F. antineoplastici proporzionale alla variazione di frequenza della mutazione e a variazione della massa Ne consegue che la chemioterapia dovrebbe cominciare precocemente e che quanto pi la ritardiamo tanto maggiore il rischio di vedere comparire la resistenza. Siamo costretti, pertanto, a mettere in atto delle misure per evitare la comparsa di resistenze. Innanzitutto, i F. antineoplastici non si usano tutti insieme, alcuni vengono appositamente conservati per tappe successive della storia naturale della neoplasia. Poi, si devono associare pi farmaci (polichemioterapia) in modo da controllare i fenomeni di resistenza, perch proprio come per gli antibiotici, si riduce la probabilit che si formino fenomeni di resistenza ( la cell tumore o uccisa da un F. o uccisa dallaltro). POMPE DI EFFLUSSO Rappresenta un problema comune alla chemioterapia, identificato con la sigla MDR multi drug resistance. Significa che la cell tumorale diventa resistente a pi farmaci antitumorali contemporaneamente, perch le pompe di efflusso non sono specifiche (esattamente come quelle dei batteri), quindi se non sono specifiche saranno in grado di pompare fuori dalla cell. tumorale tanti diversi tipi di farmaci antitumorali (vengono coinvolte pi famiglie). Esistono diversi tipi di pompe di efflusso: 1) Il pi comune di tutti tra questi sistemi di pompe di efflusso la MDR1 (P glicoproteina), che ha una struttura composta da 2 domini, ciascuno dei quali composti da 6 segmenti transmembrana; una proteina che fa parte della famiglia delle ATP binding cassette (brucia ATP per trasportare i suoi substrati). 2) Una seconda famiglia quella delle MRP: strutturalmente differente rispetto a quelle delle MDR1 3) B CRP proteine di resistenza del cancro della mammella, che hanno una struttura simile a una met della P glicoproteina 4) LRP proteine di resistenza del cancro del polmone Concetti importanti: - sono polimorfe, quindi esisteranno soggetti che avranno diversi livelli di attivit di queste pompe di efflusso e quindi diversa sensibilit ai farmaci variabilit genetica - se la MDR si deve a sistemi di trasporto si pu aggirarla bloccando queste pompe esistono gi tali farmaci. Ad es. il Verapamil (Ca antagonista) o la Ciclosporina A (immunosoprressore) bloccano la P glicoproteina - si cercato di modificare un po la struttura di queste molecole per ottenere farmaci migliori, ad es. modificando la Ciclosporina A si ottenuto il Valspodar. Ma questi F. hanno deluso le aspettative, perch non sono risultati efficaci come si aspettava. TOSSICIT DELLA CHEMIOTERAPIA Ovviamente, poich i F. antitumorali agiscono su cellule proliferanti sar inevitabile che vengano colpiti quei tessuti altamente proliferanti e cio: - midollo osseo con conseguente anemia , leucopenia, trombocitopenia ossigenazione infezioni opportunistiche emorragie (probl. cardiovascolari) (morte per sepsi/polmonite) Per la profilassi si usano F. di crescita ematologia (eritropoietina, G-CSF, GMCSF), che funzionano meglio se somministrati prima della mielosoppressione - mucose GI e del cavo orale con mucositi, che derivano dal fatto che lagente antitumorale blocca la proliferazione della mucosa, che si ulcera e si infetta diventando unulcera complicata. Le conseguenze sono diverse a seconda del sito colpito: nella bocca : il problema pi comune la mancata alimentazione 4

nellintestino : si avr malassorbimento, diarrea, infezioni opportunistica (a causa dellulcerazione della mucosa) e rischio di perforazione e di sepsi Profilassi: Palifermina : fattore di crescita, che una variante ricombinate del KCF (fattori di crescita dei cheratinociti), che stimola la proliferazione degli epiteli - danni al DNA molti dei F. antitumorali creano dei danni al DNA con effetto mutageno, questo significa che: sono sostanze teratogene che non vanno date in gravidanza, e bisogna consigliare laborto terapeutico in caso di somministrazione gli effetti teratogeni si potranno osservare anche a distanza di tempo, quindi se stata danneggiata la cellula germinale ci saranno maggiori probabilit di malformazioni fetali sterilit, dovute al danno alle cellule proliferanti delle gonadi rischio di neoplasie secondarie: in genere un linfoma o una leucemia ALCHILANTI Comprendono le mostarde azotate, le etilenimine, gli alchilsolfonati, le nitrosuree e i triazeni. I complessi del platino e la metilidrazina, nonostante non siano propriamente degli alchilanti vengono annoverati in questa classe per la propriet di formare addotti covalenti con il DNA. CHIMICA: Sono una famiglia di molecole in grado di trasferire gruppi alchilici (catene carboniose) al DNA, lipidi e proteine. Gli alchilanti hanno in comune la propriet di diventare elettrofili in seguito alla formazione di intermedi carbocationici o di complessi di transizione correlati; questi intermedi reattivi (elettrofili) portano alla formazione di legami covalenti attraverso l'alchilazione di gruppi nucleofili come : fosfati, sulfidrili, idrossidi, carbossili, amine e imidazoli (gruppi reattivi in grado di accettare la catena carboniosa). Sono stati scoperti durante la 2 guerra mondiale, con luso di gas vescicanti contenenti mostarde solforate, le quali sono formate da uno zolfo e da due catene cloroetiliche. Questi gas erano estremamente irritanti e determinavano la comparsa di bolle sulla pelle, mentre se inalati causavano una polmonite chimica e successivamente anche mielodepressione. Questultimo effetto stato sfruttato terapeuticamente, tramite esperimenti in neoplasie ematologiche del topo. Le mostarde solforate sono troppo reattive per essere usate nelluomo, per questo si utilizzano dei derivati molto meno reattivi. FARMACODINAMICA: il DNA il bersaglio fondamentale dellalchilazione, ma queste molecole non sono ciclo cellulare specifiche, significa che lalchilazione pu avere luogo indipendentemente dal ciclo cellulare, cio sia che la cellula proliferi sia che la cellula non proliferi. Per stato visto (tramite studi di farmacocinetica e di tossicit) che sono pi attivi nelle cellule proliferanti dal momento che in queste ultime il DNA pi accessibile perch non compattato nella cromatina, invece in una cell che non sta proliferando il DNA molto protetto e superavvolto nella cromatina. Gli agenti alchilanti possono essere divisi in 2 grosse categorie: - monofunzionali significa che la sostanza chimica in grado di donare solo una catena alchilica al DNA, o meglio in grado di alchilare solo una base. Sono meno usati perch sono meno attivi nel determinare morte delle cellule neoplastiche, e il loro effetto predominante di mutagenesi cellulare. - bifunzionali lagente alchilante pu legare 2 diverse catene carboniose in 2 punti diversi del DNA, o meglio in grado di legarsi a 2 diverse basi. Lalchilazione bifunzionale pu avere luogo sulla stessa catena di DNA (cross-link intracatena) oppure tra le 2 catene complementari (cross-link intercatena). Sono pi usati, perch funzionano meglio nei processi di distruzione delle cellule neoplastiche. 5

Le catene alchiliche si attaccano su gruppi che accettano le catene carboniose: - N7 della guanina, che essendo molto reattivo particolarmente sensibile all'alchilazione. - N1 ed N3 dell'adenina, - N3 della citosina e O6 della guanina - Anche i gruppi amminici e sulfidrilici delle proteine possono essere alchilati La molecola alchilica in grado di donare il suo gruppo a unaltra molecola perch fortemente instabile. Questa instabilit si traduce in 2 meccanismi fondamentali di alchilazione detti:
Y-

1) SN1 : RX R+ + X RY + XIl donatore (agente alchilante) instabile e cede un qualcosa (ad es. Cloro nel caso della mostarda solforata) formando un radicale. Il gruppo radicalico estremamente reattivo e tende a legarsi dove viene accettato, ad es. si lega allN7 della guanina. Il radicale intermedio che si viene a formare potr essere detossificato dai processi cellulari stessi. Inoltre, poich anche la radioterapia agisce generando radicali liberi, allora c sinergismo tra alchilazione e radioterapia. lalchilazione pi frequente di tutti gli agenti alchilanti. 2) SN2 : RX + Y[Y-R-X] RY + XNon possibile identificare un intermedio radicalico libero, ma troviamo un intermedio nel quale si forma una molecola contente lagente alchilante originale, che porta legato a s in maniera instabile laccettore (la base del DNA). Questo intermedio instabile si stabilizza cacciando dallintermedio stesso un qualcosa appartenente alla molecola dorigine e si ha alla fine lalchilazione. un tipo di alchilazione effettuata solo dagli alchili sulfurati (busulfano). Conseguenze dellalchilazione: dopo che la base stata alchilata ovviamente stata anche modificata rispetto alla base originaria. Questo comporta diverse conseguenze: - La base alchilata instabile e pu rompersi, quindi si ritrovano nellambito del DNA dei residui abasici, cio lo scheletro fosfodiesterico privo di basi. - La base alchilata distorta e pu appaiarsi in maniera errata con la base complementare (ad es. lalchilazione su N7 fa appaiare la G con la T invece che con la C), cos quando il DNA viene duplicato si formano delle mutazioni. - Formazione di cross-link intra- ed intercatena. [Prendiamo come paradigma il meccanismo d'azione della mecloretamina: in primo luogo una catena laterale 2cloroetilica va in contro a ciclizzazione intramolecolare, con liberazione di ione cloro e formazione di un intermedio etileniminico molto reattivo, quindi da unammina terziaria si passati ad un composto ammonico quaternario instabile, che per mezzo della formazione di un carbocatione pu reagire con siti ad alta densit elettronica. Questa reazione una sostituzione nucleofila di secondo ordine. Quando l'azoto 7 della guanina alchilato questa pi acida favorendo la forma tautomerica enolica, dove normalmente favorita quella chetonica, ci porta all'appaiamento della guanina con la timina al posto della citosina. In secondo luogo l'alchilazione di N7 rende instabile l'anello imidiazolico favorendone l'apertura o favorendo la depurinazione del nucleotide. In terzo luogo se l'alchilante bifunzionale la seconda catena laterale pu andare incontro allo stesso processo di cui sopra formando alchilando un secondo gruppo nucleofilo ci porta alla formazione di legami crociati tra due catene di acidi nucleici oppure all'unione di un acido nucleico ad una proteina. Ci spiega sia la mutagenicit che la citotossicit, quest'ultima prevalente negli alchilanti bifunzionali, invece prevale l'attivit mutagena in quelli monofunzionali. by uninamed] La risposta al danno del DNA comprende: interruzione del ciclo cellulare e attivazione dei meccanismi di riparazione se il danno quantitativamente contenuto, in alternativa se il DNA 6

molto danneggiato p53 attiva il patway apoptotico. Questo ci fa capire perch in molte neoplasie, specie quelle ematologiche, la resistenza degli agenti alchilanti si associa a mutazioni di p53. Quindi, se p53 mutata si ha resistenza ai farmaci alchilanti. Alcuni farmaci alchilanti sono attivati dai CYP, altri hanno un'attivazione spontanea. L'alchilazione di una singola catena di DNA (monoaddotti) viene riparata dal sistema di taglio e riparazione (NER) dei nucleotidi, mentre i legami crociati richiedono il sistema di connessione di terminali omologhi (sistema incline all'errore di ricombinazione omologa) o in alternativa la via metabolica che meno suscettibile di errori. I monoaddotti compaiono prima rispetto ai legami crociati. L'emivita degli addotti varia nei diversi tessuti. Il sistema di connessione dei terminali omologhi ha molteplici componenti: sensori di integrit del DNA (p53) segnali di attivazione (ATMutato ATRADcorrelato) il complesso di riparazione attivato (proteina dell'anemia di fanconi e BRCA2). Altri enzimi coinvolti nella rimozione degli addotti sono: AGT (O6alchilguaninatrasferasi che leva addotti metilici o etilici) 3metiladeninaDNAglicosilasi (depurinazione di N3 addotti dell'adenina e di N7 addotti della guanina. MECCANISMI DI RESISTENZA: rapida resistenza in monoterapia, 1) ridotta permeabilit ai farmaci trasportati attivamente come melfalan mecloretamina. 2) aumento intracellulare di sostanze nucleofile come il glutatione che si coniugano agli intermedi elettrofili detossificandoli 3) aumentata attivit dei sistemi di riparazione del DNA, per esempio un aumento del NER associato a resistenza agli addotti cloroetilici e al platino mentre un aumento dell'AGT produce resistenza alle nitrosuree e ai composti metilanti. 4) aumentata velocit di metabolizzazione delle forme attive ( ciclofosfamide ifosfamide nei loro metaboliti chetonici e carbossilici inattivi). Alcune molecole sono state studiate per prevenire la resitenza al farmaco: L butionina-sulfoximina che riduce i livelli di glutatione, composti sulfidrilici come l' amifostina che detossificano le specie alchilanti selettivamente nelle cellule normali, la O6benzilguanina che inattiva l'enzima guaninaO6alchiltrasferasi (AGT) e l'acido etacrinico che inibisce gli enzimi che coniugano i tioli (tra cui il glutatione) con gli alchilanti. Tuttavia non ancora dimostrata l'efficacia clinica di queste molecole mentre dimostrata la capacit di aumentarne gli effetti tossici. EFFETTI COLLATERALI: Midollo osseo: tossicit dose dipendente, grave mielodepressione (anemia, trombocitopenia)con caduta dei granulociti a 16 giorni e recupero in 14-21 giorni. Soppressione dell'attivit immune umorale e cellulo-mediata (infatti questi F. sono usati anche nelle malattie autoimmuni). Tossicit sulle mucose: ulcerazioni orali e denudazione intestinale. Particolarmente gravi a dosaggi elevati poich predispongono a sepsi batteriche provenienti dal tratto intestinale. Alopecia. Neurotossicit: nausea e vomito in particolare dopo somministrazione endovenosa. Tossicit sul sistema riproduttivo: amenorrea permanente in particolare nelle donne in premenopausa e azoospermia irreversibile nell'uomo. Leucemogenesi massima dopo circa 4 anni dall'inizio della terapia pu colpire fino al 5% dei pazienti trattati con farmaci alchilanti, spesso preceduta da un periodo di neutropenia o anemia e alterazioni del midollo osseo compatibili con la mielodisplasia. Reazioni di ipersensibilit Tossicit cardiaca, polmonare Altro: a differenza delle tossicit sulle mucose e sul midollo osseo si osserva dopo un uso prolungato o ad alti dosaggi e possono essere irreversibili o perfino letali: Fibrosi polmonare (diversi mesi dopo il trattamento), il danno endoteliale pu far precipitare un malattia venoocclusiva, per prevenire quest ultimo effetto collaterale si cosomministra defibrotide. 7

Tossicit renale/vescicale: Quelli pi instabili hanno potenti attivit vescicanti e venodestruenti, se stravasano provocano ulcerazione. [Teratogenicit e mutagenicit]

La malattia venoocclusiva epatica una occlusione delle piccole vene epatiche, perch lalchilazione comporta danno a carico dellendotelio, con fenomeni trombotici/embolici che causano occlusione specialmente delle piccole vene epatiche e ci porta poi a insufficienza epatica acuta responsabile dellelevata mortalit. Oltre che una complicanza della chemioterapia antitumorale, anche una conseguenza della somministrazione di questi F. nei protocolli per il trapianto di midollo osseo: infatti, viene utilizzato leffetto mielosoppressivo per eliminare il midollo osseo del ricevente, e poi trapiantare il midollo osseo del donatore. MOSTARDE AZOTATE CHIMICA: sono analoghi pi stabili delle mostarde solforate. Differiscono da queste perch al posto dellatomo di zolfo c un atomo di azoto, che rende le molecole pi stabili. Condividono tutte la presenza di un gruppo biscloroetilico, e il prototipo di tutti la mecloretamina: prima utilizzata in clinica, il pi reattivo. Dalla mecloretamina si sono ottenuti poi tutta una serie di derivati: clorambucil, melfalan, Ciclofosfamide, ifosfamide (azossifosforine) posseggono tutti i 2 gruppi cloroetilici, ma differiscono per il 3 sostituente dellN che ne condiziona la potenza e la selettivit tissutale. La sostituzione sullN determina, innanzitutto, composti sempre meno reattivi e quindi pi tollerabili (meno tossici). Infatti, sono farmaci che non possono essere somministrati per os, perch distruggerebbero lepitelio gastro-intestinale. Si somm. solo e.v., ma bisogna stare attenti a non farlo fuoriuscire, perch altrimenti si hanno lesioni da stravaso e poi comunque nel tempo la vena tende a sclerosare. Quindi si cercato di abbassare la reattivit con dei sostituenti (ad es. anelli aromatici). Poi, con la sostituzione sullN si cercato anche di ottenere una qualche selettivit tissutale oppure di facilitare lingresso nelle cellule bersaglio. A questo proposito, Melfalano e Clorambucile hanno 2 strutture aromatiche, che ricordano gli aa aromatici (Phe, Tyr) e quindi nelle cellule sono trasportati dai carrier dei gruppi aromatici quindi si ha una maggiore penetrazione cellulare del farmaco. Invece, lestramustina presenta, come sostituente dellN, uno scheletro di estrogeno per cercare di dirigere il farmaco verso tessuti che avessero i recettori per gli estrogeni. Infatti, stato usato, ma purtroppo con poco successo, contro il ca della prostata e della mammella[Melfalan derivato fenilalaninico della mostarda azotata.] FARMACODINAMICA: lalchilazione procede perch una delle due catene cloroetiliche cede un gruppo cloro e ciclizza formando un intermedio molto instabile: anello aziridinico (1N e 2C), il quale poi si lega allN7 della guanina (meccanismo SN1). Siccome ci sono 2 catene cloroetiliche allora le mostarde azotate sono agenti alchilanti bifunzionali. FARMACOCINETICA: mecloretamina: somministrazione endovenosa rapida poich ha propriet ulceranti e vescicanti. Si modifica rapidamente a seconda del ph, il composto di partenza scompare dal sangue in pochi minuti. Ciclofosfamide: un profarmaco che viene assorbito per os, ma pu essere somministrata anche per endovena. Lattivazione metabolica avviene mediante un processo di idrossilazione (CYP2B), che trasforma la ciclofosfamide in 4idrossi-ciclofosfamide, che poi in tautomeria con laldofosfamide (variante aldeidica); questultima una molecola estremamente instabile che tende a rompersi. Quindi si scinde in acroleina e fosforamide mostarda, la quale altamente reattiva ed in grado di operare lalchilazione (quindi responsabile degli effetti antitumorali). Invece, lacroleina non dotata di attivit alchilante, per molto tossica per la vescica, infatti vi si accumula e causa una cistite emorragica, che pu essere limitata con il composto MESNA.

Ciononostante, in alcuni soggetti pu essere cos grave da richiedere la sospensione del trattamento o addirittura la rimozione chirurgica di parte della vescica. C una II strada: La 4Idrossiciclofosfamide/aldofosfamide pu essere ulteriormente ossidata sia nel fegato che nei tessuti tumorali dall'aldeide deidrogenasi (e forse da altri enzimi) formando metaboliti inattivi (carbossifosfamide, 4chetociclofosfamide). Questa aldeide deidrogenasi molto rappresentata in quei tessuti che tradizionalmente sono interessati dalla tossicit dose-dipendente degli agenti alchilanti, ovvero midollo osseo e intestino! Quindi la ciclofosfamide pu essere, in maniera intelligente, inattivata specificatamente in quei tessuti maggiormente interessati dalla tossicit degli agenti alchilanti perci poco tossica! n.b. i metaboliti intermedi attivati sono successivamente trasportati ai siti d'azione; la selettivit del farmaco pu essere dovuta alla capacit dei tessuti normali di proteggersi attraverso la degradazione enzimatica degli intermedi attivati. Velocit di metabolizzazione diversa nei vari pazienti e aumenta con il proseguire della terapia soprattutto ad alte dosi. Eliminata per metabolismo epatico pu essere somministrata a pieno dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Ifosfamide attivata dal CYP3A4, ci spiega la differente farmacocinetica e anche la bassa attivit in vivo, inattivazione analoga alla ciclofosfamide. Composto di partenza ha un'emivita di 15 h, ma la farmacocinetica ha un'alta variabilit interindividuale. Melfalan: assorbimento del 50-80%, per os, emivita 45-90 min ,10-15% escreto nelle urine immodificato. Clorambucil assorbito per os emivita 1.5 h metabolizzato quasi completamente a mostarda dell'acido fenilacetico e a prodotti di decomposizione. USI TERAPEUTICI: mecloretamina: associazione chemioterapica MOPP (mecloretamina vincristina procarbazina prednisone) in pazienti con linfoma di Hodgkin. Topica per linfoma cutaneo a cellule T. ciclofosfamide: linfomi, leucemia linfocitica cronica e protocolli di chemioterapia per parecchi tumori solidi, per es. ca della mammella, ca ovario, ca del polmone. [Nadir dei neutrofili 5001000/mm3 serve ad aggiustare il dosaggio in caso di terapie prolungate.] In associazione ad altri chemioterapici nei linfomi non hodgikin nel cancro delle ovaie e nei tumori solidi nei bambini. Frequentemente associato a metotrexato o doxorubicina e fluorouracile nella chemioterapia adiuvante dopo chirurgia del tumore della mammella (protocollo CMF) . Rigetto ai trapianti e malattie autoimmuni (granulomatosi di Wegener e altre vasculiti, artrite reumatoide e altre malattie autoimmuni). Regimi mieloablativi. Ifosfamide in associazione ad altri farmaci contro il carcinoma a cellule germinali del testicolo e nei sarcomi. I pazienti devono ricevere almeno 2 l di liquidi al giorno. Melfalan mieloma multiplo in combinazione con altri agenti. Regimi mieloablativi. Clorambucil leucemia linfocitica cronica (CLL), macroglobulinemia primaria, pu essere usata anche nei linfomi follicolari. Aggiustare il dosaggio per mantenere neutrofili e piastrine a livelli accettabili. EFFETTI COLLATERALI: mecloretamina: acute: nausea, vomito, lacrimazione, mielodepressione. Leucopenia e trombocitopenia sono i fattori che limitano la dose massima somministrabile. Oligospermia, irregolarit mestruali. Anomalie nel feto: non va usato nel primo trimestre e con molta cautela nei mesi successivi. Sospendere l'allattamento prima dell'inizio della terapia. In caso di stravaso somministrare nell'area interessata soluzione isotonica di sodiotiosolfato, che reagisce fortemente con le mostarde azotate proteggendo il tessuto. Ciclofosfamide determina pi difficilmente degli altri alchilanti piastrinopenia e pi raramente degli altri danni alle mucose e leucemia. Comunque determina mielosoppressione. A dosaggi elevati si ha tossicit cardiaca, epatica e malattie venoocclusive. Causa tossicit vescicale. SIADH a dosi elevate (sindrome da inappropriata secrezione di ADH), con considerevole rischio di intossicazione da acqua. Come gli altri alchilanti determina sterilit ed effetti teratogeni. 9

Ifosfamide il pi neurotossico degli alchilanti, la sua neurotossicit associata al rilascio di cloracetaldeide causando stati mentali alterati, coma, convulsioni e atassia cerebellare, tale tossicit si manifesta tra le 12 h e i 7 giorni. Dopo cicli multipli di terapia pu causare insufficienza renale, dose dipendente, tale sindrome pu essere imputata sia alla cloracetaldeide che all' acroleina. Malattia venoocclusiva anoressia leucopenia. ciclofosfamide e ifosfamide danno luogo ad un metabolita nefro-urotossico (acroleina) causando cistite emorragica, il 2mercapt-etansulfonato sodico (MESNA) previene tale effetto collaterale coniugandosi all'acroleina nelle urine; inoltre raccomandata, allo scopo di prevenire la nefrourotossicit, un adeguato apporto idrico anche per via endovenosa se il trattamento ha dosaggi elevati, sospendere il farmaco se compare ematuria. Melfalan ridotta tossicit orale, nausea e vomito sono meno frequenti, causa pi frequentemente degli altri alchilanti leucemia. Non vescicante, non causa alopecia alle dosi standard. Pazienti con insufficienza renale possono sviluppare una grave mielosoppressione. Clorambucil l'azione mielosoppressiva di solito moderata, graduale e facilmente reversbile. Raramente si osservano sintomi gastrointestinali azoospermia e amenorrea, fibrosi polmonare, convulsioni ,dermatiti e epatotossicit. Marcato aumento dell'incidenza di leucemia mielocitica ed altri tumori. ALCHILANTI MONOFUNZIONALI: A) TRIAZENI CHIMICA: Dacarbazina. I triazeni presentano 3 atomi di azoto (N=N-N). Temozolomide un analogo della dacarbazina, ma un tetrazinone, perch formato da 4N. FARMACODINAMICA: Dacarbazina come nitrosuree ed attiva in ogni fase del ciclo cellulare. Temozolomide forma lo stesso metabolita alchilante e ha uguale farmacodinamica. FARMACOCINETICA: Dacarbazina viene somministrata endovena, un profarmaco attivato nel fegato per N-metilazione, che porta alla formazione di un interdemedio alchildiazonico, un radicale libero formato da 2N legati da un triplo legame e da una catena carboniosa responsabile dellalchilazione; emivita iniziale 20 minuti, finale 5 h, prolungata in disfunzioni epatiche o renali. 50% escreto immodificato con le urine per secrezione tubulare. Temozolomide somministrata per os, biodisponibilit quasi 100%, emivita 2h. Rompe spontaneamente formando un anello triazenico e poi si decompone ulteriormente portando alla formazione di un anello alchildiazonico. USI TERAPEUTICI: Dacarbazina in associazione con altri per trattamento del linfoma di Hodgkin, meno efficace nel melanoma maligno e nel sarcoma dell'adulto. Temozolomide in associazione a radioterapia nei gliomi maligni e melanomi. n.b. la Temozolomide sta diventando un farmaco essenziale nel trattamento di neoplasie intracraniche (gliomi, metastasi intracraniche), perch passa molto bene la BEE e sta di fatto sostituendo le nitrosuree. EFFETTI COLLATERALI: Dacarbazina nausea e vomito in pi del 90% dei pazienti, modesta mielosoppressione, sindrome simil-influenzale; lo stravaso pu causare danno tissutale e forte dolore. Temozolomide ha effetti sovrapponibili. B) METILIDRAZINE CHIMICA: Procarbazina, unidrazina (2 atomi di N) FARMACODINAMICA: si sviluppa rapidamente resistenza in monoterapia (induzione di AGT).

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FARMACOCINETICA: assorbita per os, si distribuisce rapidamente nel SNC. Viene attivata per ossidazione dai CYP epatici in una specie alchilante altamente reattiva intermedio ALCHILDIAZONICO; escreta principalmente con le urine. USI TERAPEUTICI: terapia MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisone) per trattamento del linfoma di Hodgkin. In associazione con lomustina e vincristina per il trattamento dei tumori cerebrali primari appena diagnosticati o ricorrenti. EFFETTI COLLATERALI: procarbazina causa pi frequentemente degli altri alchilanti leucemia. Nel giro di due settimane compaiono e scompaiono trombocitopenia e leucopenia. INTERAZIONI: non va usato con simpaticomimetici, antidepressivi triciclici e cibi ad alto contenuto di tiramina ( debole inibitore delle MAO); non va usato con altri sedativi (potenziamento dell'azione sedativa); ha azione disulfiram-like. ETILENIMINE E METILMELAMINE CHIMICA: contengono un anello aziridinico (1N e 2C), che non carico ed pi stabile rispetto a quello delle mostarde azotate, ma comunque tende ad alchilare altre molecole. In alcune molecole (altretamina) sono presenti pi di questi anelli condensati. Di questa famiglia fanno parte: Tiotepa (contiene tre gruppi etileniminici stabilizzati dall'attacco a una base tiofosforil-nucleofila), Altretamina (esametilmelamina), Diazochinone FARMACOCINETICA: Altretamina :assorbita per os, viene rapidamente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti pentametilmelamina e tetrametilmelamina, poi escreta nelle urine. Ha unemivita di 4-6 h. Tiotepa unetilenimina che agisce dopo conversione dai CYP a TEPA (trietilene-fosfor-amide), che forma legami crociati con DNA. Tiotepa ha emivita 1-2 h, TEPA 3-24 h. Meno del 10% escreto per via renale. USI TERAPEUTICI: Altretamina: trattamento palliativo del cancro ovarico resistente alle altre terapia di prima scelta (all'associazione cisplatino-altri alchilanti). Tiotepa : ca dellovaio e ca della mammella e carcinometosi meningea. EFFETTI COLLATERALI: Altretamina: causa mielosoppressione e neurotossicit (irreversibile dopo interruzione di terapia) con atassia che risponde alla piridossina: prima della terapia va effettuato esame neurologico e conta delle cellule nel sangue periferico. Altri effetti collaterali sono nefrotossicit, nausea e vomito, alopecia e epatotossicit. Tiotepa come gli altri, ma causa pi raramente tossicit mucosale. Mielosoppressione si sviluppa pi tardi della ciclofosfamide. MITOMICINA CHIMICA: viene classificato tra i prodotti naturali, perch un antibiotico, ma possiamo considerarlo anche parte delle etilenimine/metilmelamine, perch composto da un anello aziridinico e da un gruppo carbammato. FARMACODINAMICA: composto alchilante bi-trifunzionale, per riduzione enzimatica intracellulare o chimica spontanea del chinone. Il farmaco inibisce la sintesi di DNA, forma legami crociati in posizione N6 dell'adenina, O6 o N7 della guanina. Infatti, dopo lingresso dellanello aziridinico sulla guanidina, poi il carbammato estremamente reattivo lega una seconda guanina realizzando il cross link. Causa frammentazione dei singoli filamenti di DNA e dei cromosomi, un radiosensibilizzante. Resistenza per estrusione da parte della glicoproteina P o per ridotta attivazione.

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FARMACOCINETICA: somministrazione endovenosa, emivita 25-90 min, non passa la BEE, inattivato metabolicamente o per coniugazione, meno del 10% eliminato immodificato. Escreto con bile e urina. USI TERAPEUTICI: limitata utilit clinica, stata rimpiazzata da farmaci meno tossici e pi efficaci. Comunque pu essere utile nel ca mammario, endocervice e nel ca del tratto GI. EFFETTI COLLATERALI: mielosoppressione, nausea, vomito, diarrea, stomatite, dermatite. SUE (sindrome emolitica-uremica) la pi pericolosa manifestazione tossica. Emolisi alterazioni neurologiche polmonite interstiziale danno glomerulare, talora insufficienza cardiaca congestizia. ALCHILSOLFONATI CHIMICA: Busulfano. lunico agente alchilante ad usare un meccanismo di tipo SN2. FARMACOCINETICA: Busulfano ben assorbito per os, emivita 2-3 h, coniugato a glutatione dalla glutatione-S-trasferasi A1A e ulteriormente metabolizzato dai CYP. Giovani <18 anni metabolizzano il farmaco 2-4 volte pi velocemente degli adulti. Clearance ha variabilit interindividuale. USI TERAPEUTICI: busulfano straordinariamente selettivo per la linea mieloide, quindi tradizionalmente usato: nel trattamento della leucemia mieloide cronica - CML (nei primi 10-15 gg la conta dei leucociti non scende ma pu aumentare; sospendere il farmaco quando la conta dei leucociti scesa sotto 15.000 cellule perch alla sospensione la conta continua a scendere per un mese, livelli normali si raggiungono in 12-20 settimane); e nella preparazione del trapianto al midollo (ablazione midollare) in associazione a ciclofosfamide e anticonvulsivanti per evitare effetti collaterali (si preferisce il lorazepam che non induce i CYP, se si usa fenitoina vanno monitorate le concentrazioni di busulfano). EFFETTI COLLATERALI: busulfano come gli altri alchilanti, ma determina in particolare: - una soppressione di tutti gli elementi midollari che pu durare anche mesi/anni, - ad alte dosi pu causare convulsioni, perci necessario associarvi un F. antiepilettico - pu dare fibrosi polmonare: esiste un quadro istopatologico definito polmone da busulfano - pu precipitare una malattia venoocclusiva epatica. INTERAZIONI: accelera la cleareance della fenitoina. NITROSUREE CHIMICA: sono cos chiamate, perch hanno una struttura simile allurea. Carmustina 1,3-bis-(2cloroetil)-1-nitrosurea (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-CNU) e streptozocina gruppo metilnitrosurea sul carbonio 2 del glucosio, . FARMACODINAMICA: sembrano funzionare come alchilanti bifunzionali, ma si differenziano dagli altri alchilanti per propriet farmacologiche tossicologiche. Il meccanismo un po particolare, perch avviene una prima alchilazione del DNA in posizione O6 della guanina (addotto riparato da AGT: O6alchilguaninatrasferasi che leva addotti metilici o etilici), poi la seconda alchilazione ha luogo sullN7 della stessa Guanina, cos si viene a formare intermedio ciclico instabile, che si rompe perch il primo gruppo che per primo si era legato allO6 si stacca e va a legarsi sullN7 o della stessa catena o di una catena complementare realizzando quindi il cross-link. Uno dei meccanismo della resistenza dovuto proprio ai meccanismi di riparo dellalchilazione sullO6. Streptozocina ha alta affinit per le cellule beta del pancreas.

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FARMACOCINETICA: Carmustina (BCNU) e Lomustina (CCNU) sono fortemente lipofile e attraversano la BEE. Instabile in soluzione acquosa, somministrata endovena con emivita 15-90 minuti. Il 30-80% del farmaco compare nelle urine nelle 24 h sotto forma di metaboliti. La streptozocina si accumula nelle cell. beta-pancreatiche. USI TERAPEUTICI: Carmustina attiva soprattutto nei gliomi maligni perch il promotore del gene dell'AGT metilato e quindi silenziato. Per le neoplasie intracraniche, per, oggi si tende ad usare molto di pi la Temozolomide. La Streptozocina, poich si accumula selettivamente nelle cellule beta del pancreas, viene utilizzata per gli insulinomi maligni (1 scelta) e nel trattamento del carcinoma pancreatico insulare metastatico. EFFETTI COLLATERALI: causano profonda mielosoppressione prolungata e cumulativa (ma pi ritardata e pi resistente rispetto a quella indotta dalla temozolomide), che coinvolge sia piastrine che granulociti, i valori pi bassi si raggiungono dopo 4-6 settimane cui fa seguito un lento recupero. Nefrotossicit con insufficienza renale dopo cicli multipli di terapia. Causano pi frequentemente degli altri alchilanti leucemia. Carmustina ad alti dosaggi causa patologia veno-occlusiva epatica, fibrosi polmonare, insufficienza renale e leucemia. Streptozocina: causa nausea frequente. Tossicit renale o epatica reversibile, ma la nefrotossicit in meno del 10% pu essere cumulativa e fatale (segno precoce la proteinuria). Tossicit ematologica nel 20% INTERAZIONI: Streptozocina non va associata ad altri farmaci nefrotossici. COMPLESSI DEL PLATINO CHIMICA: il Cisplatino un composto di coordinazione del platino (un metallo), che per non dona catene carboniose, ma esso stesso a legarsi al DNA. Quindi non per definizione un vero e proprio agente alchilante (si parla impropriamente di platinazione), ma le conseguenze sono le stesse. Il cisplatino un diaminodicloroplatino ed il capostipite di tutte le altre molecole. Infatti, essendo esso stesso molto tossico, perch molto reattivo, sono stati creati dei derivati grazie alle modifiche dei sostituenti del Pt stesso e quindi si sono formate molecole meno reattive, meno tossiche e pi stabili. Questi derivati sono: tetraplatino, carboplatino, oxaliplatino, iproplatino. I numeri di ossidazione possono essere: + 2 (se ci sono 4 ligandi) e + 4 ( se ci sono 6 ligandi). [Carboplatino sono complessi divalenti inorganici solubili in acqua, mentre Oxaliplatino tetravalente.] FARMACODINAMICA: entrano nelle cellule per diffusione e grazie al trasportatore del Cu++. Nella cellula, lalchilazione procede attraverso la formazione di un intermedio altamente reattivo, che in questo caso non deriva dalla decomposizione sponatanea della molecola, bens si forma grazie allidratazione della molecola il Cl- viene rimpiazzato dall'acqua generando una molecola carica positivamente. Le specie idratate sono fortemente instabili e tendono a favorire la platinazione di gruppi nucleofili di DNA e proteine. Si formano legami crociati inter e intracatena, sopratutto a livello dell'N7 della guanina. Lidratazione favorita da basse concentrazioni di cloro, infatti in presenza di un eccesso di cloro nella soluzione la molecola pi stabile e non reagisce con lacqua. Poich il cisplatino molto nefrotossico, questo problema viene arginato facendo bere al pz molta acqua con NaCl, cos il cloro si accumula a livello renale, rende il platino meno reattivo e impedisce il danno tubulare. Carboplatino meno reattivo del cisplatino. Resistenza non crociata tra i composti tetra- e divalenti. I livelli intracellulari di ferro, glutatione e altri gruppi sulfidrilici (come metallotioneina) e velocit di riparazione degli addotti (NER) influenzano la risposta. La resistenza al cisplatino ma non all' oxaliplatino, sembra dipendere anche 13

dall'espressione delle proteine del MMR (mismatch repair). La resistenza pu anche essere associata all'iperespressione di trasportatori dell'efflusso del Cu++. FARMACOCINETICA: Cisplatino somministrazione solo endovena, legame farmacoproteico >90%, frazione non legata eliminata in pochi minuti, emivita iniziale 25-50 min, finale >24 h. Scarsa penetrazione nel SNC. Carboplatino escrezione renale con emivita di circa 2h, piccola parte si lega alle proteine con emivita di 5 h o pi. Oxaliplatino ha emivita plasmatica molto breve per rapida captazione da parte dei tessuti e elevata reattivit. Escreto per via renale, non necessita di correzione posologica a meno che la clearance della creatinina non sia <20 ml/min. USI TERAPEUTICI: Cisplatino Infusione di 1-2 l di soluzione fisiologica prima del trattamento per indurre diuresi dei cloruri e prevenire nefrotossicit (si pu usare anche amifostina in associazione: un tiofosfato citoprotettivo, e riduce anche la xerostomia dei pazienti sottoposti a radioterapia di testa e collo). Non usare aghi che contengono Alluminio (inattiva il farmaco). Funziona meglio per le neoplasie del tratto genitourinario, infatti trova indicazione nel ca del testicolo, nel ca ovario, nel ca di vescica/cervice/endometrio, ma anche nel ca colonrettale/anale, ca della testa/collo. [Con bleomicina, etoposide, ifosfamide e vinblastina per il cancro del testicolo; con il paclitaxel per il cancro dell'ovaio. Si usa anche per cancro della vescica, testa, collo, cervice, endometrio, polmone, retto, ano e tumori pediatrici. Sensibilizza le cellule alla radioterapia.] Carboplatino utile nel ca ovario (con il paclitaxel) e nel ca del polmone. Pu essere un alternativa al cisplatino nei pazienti in cui si sono manifestati ototossicit e neuropatia (le dosi vanno corrette in base alla funzionalit renale). Oxaliplatino cancro dello stomaco e del colon-retto metastatico, fa parte del protocollo FOLFOX (5-fluorouracile, leucovorin, oxaliplatino) sinergia col 5-fluorouracile perch riduce l'espressione della timidilato sintasi. EFFETTI COLLATERALI: Cisplatino nefrotossicit (vedi sopra); ototossicit mono o bilaterale, si manifesta con tinnito e sordit per le alte frequenze; nausea e vomito in quasi tutti i pazienti (controllati con antagonisti di 5-HT3 e del recettore della neurochinasi1 o alte dosi di corticosteroidi). A dosaggi pi elevati o dopo cicli multipli pu causare una neuropatia progressiva. La mielosoppressione lieve o moderata. Comuni sono ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipocalcemia e ipopotassiemia. Monitorare le concentrazioni di Ca++ e Mg++ per evitare la tetania. Reazioni allergiche. Sviluppo di leucemia mieloide acuta dopo 4 anni o pi di trattamento. Carboplatino ha tossicit minore, tranne per l'effetto mielosoppressivo che maggiore del cisplatino. Oxaliplatino d neuropatia periferica dose-limitante. MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI AGENTI ALCHILANTI La resistenza pu essere dovuta a : - ingresso per farmaci trasportati attivamente come Melfalan e Mecloretamina - efflusso - Detossificazione intracellulare le specie reattive, generate con la conversione spontanea o enzimatica dellagente alchilante in un intermedio radicale reattivo, possono essere coniugate con altre sostanze che li inattivano in pratica sono gli stessi sistemi che neutralizzano i radicali liberi intracellulari - Riparazione dei danni a carico del DNA sono sistemi in grado di riportare le basi modificate alla loro struttura normale.

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Il pi importante sistema di detossificazione intracellulare la glutatione S-transferasi, che coniuga il glutatione al bersaglio radicalico. importante anche lenzima che sintetizza il GSH : la -glutamilCisteina sintasi. Il glutatione S transferasi un enzima polimorfo: questa una chiave farmogenetica per interpretare la variabilit nei confronti delle diverse risposte ai farmaci alchilanti. Quindi, ad es. le mostarde azotate saranno pi attive e pi tossiche nei soggetti che avranno varianti della glutatione transferasi che funziona di meno. Una delle caratteristiche della terapia antitumorale la grande variabilit individuale: ci sono persone che rispondono molto bene ,persone che non rispondono affatto, altre che vanno incontro a tossicit. Le dosi vanno aggiustate in base alla superficie/peso corporeo, ma i risultati non sono ancora molto buoni. Altre strategie: creatinemia, bilirubinemia, attivit transaminasi. Una grande innovazione stata la farmacogenetica, che consente un dosaggio personalizzato del farmaco nel pz (chiavi di terapeuticit individuale), perch si vanno a studiare, appunto, le variabilit genetiche degli enzimi. Il problema che questi esami costano.
CICLOFOSFAMIDE:

c la possibilit di metabolizzazione da parte dellaldeide deidrogenasi, quindi se una neoplasia comincia a produrre quantit elevate di questo enzima diventer resistente nei confronti di questo farmaco. PLATINO: le metallo tioneine sono proteine che legano i metalli pesanti come platino, Zinco, piombo, cadmio, cobalto, e sono indotte dallesposizione a questi agenti tossici. Quindi, se il tumore produce molte metallo proteine diventer resistente ai farmaci che derivano dal platino. NITROSUREE: lO-6alchilguanina-DNA-alchiltransferasi un enzima, che prende nel suo sito attivo catene alchiliche che stanno sullO6 della guanina, quindi le stacca dalla base (catalisi con blocco irreversibile), in questo modo viene meno il 1 step nel processo di alchilazione delle nitrosuree. Questo processo bloccabile con la O6-benzilguanina, che per non ancora stata messa in commercio. MOSTARDE AZOTATE: poly ADP ribosio polimerasi, che un sistema di riparo del DNA; accumulo di cdc2 kinasi fosforilata e inattivata con conseguente arresto in G2. ANTIMETABOLITI Sono molecole che sostituiscono gli intermedi del metabolismo implicati nella sintesi degli acidi nucleici, che viene cos ad essere bloccata. Sono molecole strutturalmente simili ai veri metaboliti, infatti si dividono in: - analoghi delle basi: somigliano alle basi del DNA essi sono: gli analoghi delle pirimidine, gli analoghi della citidina e gli analoghi purinici. - antifolici: impediscono il normale metabolismo dellacido folico, che coinvolto nella sintesi di purine/pirimidine, quindi viene compromessa la normale sintesi di DNA. Essi sono gli analoghi dell'acido folico. ANALOGHI DELL'ACIDO FOLICO CHIMICA: Metotrexato un 4amino-10metil acido folico (quindi rispetto allacido folico ha un gruppo amminico e uno metilico in pi) . Pemetrexed (ALIMTA) analogo pirrol-pirimidin-folato. I folati sono molto polari, quindi hanno bisogno di trasportatori per entrare nelle cellule. Ci sono tre sistemi di trasporto 1. recettore per il folato ad alta affinit per acido folico (ha capacit assai inferiore di trasportare metotrexato e altri analoghi); 2. trasportatore per il folato ridotto, RFC (la principale proteina di transito per metotrexato, raltitrexed e pemetrexed e molti analoghi); 3. trasportatore attivato dal basso pH. 15

Il secondo tipo codificato dal cromosoma 21, duplicato nella leucemia linfoblastica acuta che quindi risulta essere molto sensibile al metotrexato. Nella cellula vengono attaccati da folil-poliglutammato sintetasi: l'aggiunta di cariche polari (fino a sei) favorisce l'intrappolamento nella cellula. Ci spiega la tossicit e laccumulo nel fegato e l'estrema sensibilit dei tumori derivati dall'epitelio corionico. Una volta entrato nelle cellule il metrotexano viene coniugato di residui dellacido glutammico viene attaccata una catenella di acido glutammico di 6-8 residui (poliglutammazione). Cos : 1) il MTX viene trasformato in una forma pi polare che non pu fuoriuscire dalle cellule e vi rimane intrappolato; emivita maggiore 2) acquista propriet farmacologiche in pi, perch rispetto al semplice MTX blocca pi enzimi. Una elevata poliglutammazione indice di elevata sensibilit della neoplasia nei confronti del MTX FARMACODINAMICA: Metotrexato ha come bersaglio principale la diidrofolato reduttasi (DHFR) dei mammiferi (come trimetoprim inibisce quella batterica e pirimetamina quella dei protozoi). L'inibizione di quest'enzima porta a una riduzione dei cofattori del tetraidrofolato (acido 5-10 metilentetraidrofolico e acido N-10 formiltetraidrofolico) necessari per la sintesi rispettivamente del timidilato dalla deossiuridina (timidilato sintasi) e delle purine (con conseguente blocco della sintesi del DNA e dell'RNA). [vedi Katzung Fig. 33.2 pag 534] Uccidono le cellule durante la fase S. PoliGlu MTX (poich poliglutammato) ha uno spettro d'azione differente: - inibisce pi potentemente la glicinamide-ribonucleotide-formiltransferasi* (GART) - la amminoimidazolocarbossamide transformamilasi (AICAR) - la timidilato sintasi. * opp. - transformilasi n.b. GART e AICAR sono coinvolti nella sintesi delle purine e sono enzimi che usano metilene THF come cofattore. Il pool intracellulare dei folati ridotti non depauperato poich il blocco avviene principalmente a valle nella via. Quindi, gli effetti sulla crescita cellulare sono: - blocco ciclo-cell specifico in fase S (perch inibisce sintesi di purine/pirimidine) - c una variabilit della risposta perch esiste un elevato poliformismo enzimatico, specie della metilenetetraidrofolatoreduttasi (MTHRF), ma in misura minore anche della diidrofolatoreduttasi (DHFR) e dellRFC (carrier dei folati ridotti trasp i folati nelle cell.) Questi poliformismi condizionano le resistenze primarie. Resistenza Secondarie: 1. produzione di forme alterate di DHFR con ridotta attivit per l'inibitore; 2. amplificazione del gene della DHFR ne aumenta la concentrazione (descritti minicromosomi); 3. ridotta capacit di sintetizzare i poliglutammati del metotrexato; 4. mutazione o delezione della RFC ridotto trasporto del metotrexato all'interno delle cellule 6. aumentata espressione di un trasportatore di efflusso. Dai lucidi della Scorziello: Altri effetti del MTX: - inibizione della riposta leucocitaria agli stimoli fitogeni - inibizione della chemiotassi dei neutrofili - inibizione del rilascio di leucotrieni - inibizione dellattivit di IL-1 e riduzione della secrezione di IL-1, IL-6 e IL-8 FARMACOCINETICA: Metotrexato assorbimento orale basso ed imprevedibile (ridotto da cibo, Sali biliari, antibiotici); dopo somministrazione ev scompare dal plasma in maniera trifasica: prima fase distribuzione, la seconda riflette la clearance renale (emivita 2-3 h), la terza prevede un'emivita di 8-10 h. La distribuzione nelle cavit sierose (i cosiddetti terzi spazi) lenta, ma se queste sono espanse possono fungere da sito di accumulo con aumento della tossicit. Legame 16

farmacoproteico 50%. Penetra poco nel SNC a dosi standard (impiego intratecale o intraventricolare). Quasi tutto escreto immodificato con le urine (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva) in 48 h, piccola quantit escreta con le feci: cautela in pazienti con insufficienza renale. Trattenuto sotto forma di poliglutammati per settimane nei reni, mesi nel fegato. Leliminazione biliare e tubulare renale dominata da MRP2 o cMOAT (canalicular organic acid transporter): - deficitario nella sindrome di Dubin-Johnson (ittero congenito) - polimorfo (variazioni farmacogenomiche) - trasporta anche campotecina e alcaloidi della vinca USI TERAPEUTICI: Metotrexato nella psoriasi grave e invalidante, nell'artrite reumatoide refrattaria, nella leucemia linfoblastica acuta nei bambini, nella meningite leucemica negli adulti. Somministrazione intratecale per leucemia o linfomi meningei e carcinomatosi meningee. Particolarmente efficace nel coriocarcinoma gravidico (neoplasia che si origina dai villi coriali e d metastasi soprattutto al polmone) e in altri tumori trofoblastici della donna in associazione alla dactinomicina (il monitoraggio della betaHCG viene eseguito per valutare l'efficacia della terapia). Pu essere cosomministrata (soprattutto nei regimi ad alte dosi) la leucovorina che ne riduce la tossicit sul midollo osseo e sulle mucose. Viene associato ad altri farmaci per il trattamento di: linfomi di Burkitt e non Hodgkin, carcinomi della mammella (protocollo CMF insieme a ciclofosfamide e 5-FU), della testa, del collo (distretto cervico-facciale), dell'ovaio e della vescica. A dosi elevate associate a leucovorina (HDM-L) una delle terapie standard dell'osteosarcoma (terapia adiuvante). Tuttavia poich la leucovorina un acido debole, il metotrexato tende a precipitare nei tubuli: sono quindi necessari una vigorosa idratazione e alcalinizzazione delle urine prima della somministrazione del farmaco per prevenire la tossicit renale. In caso di oliguria pu essere utilizzata la dialisi a flusso continuo per diminuire le concentrazioni o ancor pi efficacemente la somministrzione ev di carbossipeptidasi G2 che scinde il farmaco. Dai lucidi della Scorziello: MTX trova impiego nelle malattie autoimmuni: psoriasi e artrite psoriasica, artrite reumatoide, connettiviti sistemiche (LES; poliomiosite, dermatomiosite), vasculiti e sarcoidosi. Pemetrexed terapia di seconda linea (secondo alcuni prima scelta assieme al cisplatino) nel mesotelioma pleurico (difficile da trattare, ma vi penetra bene) e nel carcinoma non a piccole cellule del polmone. N.B. Per le neoplasie che si presentano resistenti si usano dosi pi elevate del MTX (protocolli ad alte dosi). Ad alte dosi deve essere associato al leucovorin (rescue) per impedire la spiccata mielosoppressione. Infatti, a differenza degli altri neoplastici, la tossicit midollare del MTX pu essere limitata grazie alla somministrazione di leucovorin (5formiltetraidrofolato), una forma ridotta di acido folico, che pu aggirare il blocco della DHFR da parte del MTX. Quindi, quando ci sono alte dosi c bisogno di monitoraggio terapeutico: ovvero la determinazione delle concentrazioni plasmatiche del Farmaco. La chemioterapia non viene compromessa, perch il leucovorin funziona meglio nelle cellule del midollo osseo e molto meno nelle cell della neoplasia, perch viene trasportato meglio nelle cell del midollo osseo (concentrazioni maggiori) e poi i livelli di poli-glutammazione allinterno delle cell neoplastiche sono molto pi alti che nelle cell del midollo osseo. Quindi ci sar una competizione tra L e MTX, ma nelle cell del midollo osseo le elevate concentrazioni del L spiazzeranno il MTX. EFFETTI COLLATERALI: - mielosoppressione - tossicit GI: mucosit e ulcerazioni - nefrotossicit da: precipitazione intratubulare di 7OH-MTX (mantenere diuresi con urine 17

alcaline), tossicit diretta per le cellule tubulari tossicit CNS: aracnoidite chimica (cefalea, febbre, vomito, meningismo) paralisi dei nervi cranici, convulsioni, coma Tossicit polmonare: tosse, febbre, dispnea, ipossiemia, fibrosi, polmoniti Epatotossicit: fibrosi perilobulare e cirrosi epatica per impieghi cronici se usato come antinfiammatorio Osteoporosi per impieghi cronici Rash cutaneo Teratogenecit e cancerogenicit

N.b. prof. Scorziello: non induce tossicit gonadica, non dotato di carcinogenicit diretta. Pemetrexed ha tossicit molto simile; nel 40% dei casi si ha un'eruzione cutanea pruriginosa da trattare con desametasone [Tossicit acuta: mucosite, mielosoppressione e trombocitopenia, che raggiungono i livelli massimi in 5-10 gg e sono reversibili. Inoltre possono portare alopecia, polmonite interstiziale, fibrosi e cirrosi epatica. Sono tossici per l'embrione e lo sviluppo: altamente efficaci, insieme al misoprostolo, nell'indurre l'aborto nel primo mese di gravidanza. Nefrotossicit gi detto prima.] INTERAZIONI: Metotrexato molti farmaci (sulfamidici, salicilati, tetracicline, cloramfenicolo e fenitoina) lo spiazzano dalle proteine. Riducono la clearance renale del metotrexato: FANS (riducono il flusso plasmatico renale) e acidi organici deboli (come aspirina e piperacillina che competono con il meccanismo di secrezione). Interazione con altri nefrotossici. ANALOGHI DELLE PIRIMIDINE Sono pirimidine alogenate che mimano la struttura delle basi del Dna, e dopo diverse tappe di conversione riescono ad essere incorporate negli acidi nucleici oppure formano esse stesse dei nucleotidi/nucleosidi. Rispetto alle basi normali possono esserci 2 tipi di problemi che assicurano la morte cell.: - la velocit di incorporazione minore, quindi la DNA polimerasi si rallenta o si blocca e si attivano i sistemi di riparo - le basi tendono ad essere spesso instabili e quando incorporate tendono a rompersi, ci causa una rottura della doppia elica di DNA e lattivazione dei sistemi di controllo che indirizzano la cellula verso lapoptosi. Ovviamente saranno Farmaci ciclo cellulari specifici per la fase di sintesi (S) del DNA. Si dividono in: 1) ANALOGHI DELLURACILE: 5fluorouracile, floxuridina (5fluoro2'deossiuridina) idoxuridina (5iododeossiuridina), Tegafur, capecitabina (N4pentossicarboni-5'-deossi-5-fluorocitidina). CHIMICA: Sono ottenuti per linserzione del fluoro al posto di H in posizione 5 dellanello pirimidinico. La dimensione dell'atomo di fluoro in posizione 5 simile ad un idrogeno (stesso raggio di Van deer Waals), [mentre bromo e iodio sono pi simili ad un metile, ne consegue che l'idoxuridina si comporta come analogo della timidina e la sua principale azione biologica deriva dalla fosforilazione e l'incorporazione nel DNA al posto del timidilato, mentre il fluorouracile mima l'uracile]. Tuttavia, il legame fluoro-carbonio molto pi forte e stabile di quello idrogenocarbonio, quindi rende impossibile la sostituzione dellH con CH3 (metilazione) da parte della timidilato sintasi diventa impossibile la sintesi della timidina, che si ottiene appunto per sostituzione dellatomo di H con il metile (CH3) nelluracile. FARMACODINAMICA: meccanismo d'azione: Il 5-FU entra nelle cellule per diffusione facilitata e pu interferire con entrambe le strade che portano alla sintesi dei nucleotidi: 18

a) Sintesi de novo 5-FU viene coniugato con il PRPP (fosforibosilpirofosfato)


PRPP

5-FU

FUMP + FUDP
ribonucleotide reduttasi

FUTP + FU + RNA FdUMP (si forme indirettamente grazie alla r. reduttasi)

FdUDP

b) Via di salvataggio ricicla i nucleotidi


5FUdR + Pi

5-FU + ribosio

5-FUridina

FdUMP (si forma direttamente)

FUTP = FluoroUridinaTrifosato che viene incorporata allRNA 5FUdR = 5FluoroDeossiRibosio In entrambi i casi si ottengono deossiribonucleotidi, che vanno verso la sintesi degli acidi nucleici, e soprattutto si forma il FdUMP che in grado di bloccare la timidilato sintasi (TS) e la sintesi di DNA. Ma come si spiega questo blocco? La TS, normalmente, ha la funzione di metilare il dUMP per trasformarlo in dTMP. Necessita, per, di un cofattore essenziale che dona il gruppo metile: il 5,10 metilene THF. Se il 5FUdUMP entra nel sito attivo della TS, la blocca perch non pu essere metilato (ricorda che il legame Fluoro-Carbonio molto stabile) e ne esce fuori molto lentamente. Per, nel sito attivo oltre al 5FU ci sar anche lacido folico, necessario per il blocco della TS. Pertanto, il farmaco potenziato dalluso di molecole simili allacido folico, per es il Leucovorin. Molti protocolli usano sia il MTX sia il 5FU, perch questi 2 farmaci sono sinergici, per necessario che prima si somministri il MTX da solo, e poi successivamente si somministra il 5FU. Infatti, il MTX blocca la sintesi de novo delle purine, che si formano proprio a partire dal PRPP, pertanto, se somministriamo il MTX si avr un accumulo di PRPP. Cos, quando successivamente si somministra il 5FU, questo sar convertito pi facilmente nella forma attiva. Limportante non cosomministrarli, perch il MTX ridurrebbe le concentrazioni di acido folico e il 5FU non riuscirebbe a inibire la TS. Valori predittivi: - i livelli di TS sono predittivi della risposta al trattamento se funziona tanto il tumore resistente, se funziona poco il tumore sensibili e bastano dosi pi basse. Tuttavia, un enzima polimorfo e quindi la risposta variabile da persona a persona. - I livelli dei folati ridotti sono limitanti, o meglio quanti pi ce ne sono tanto pi facile sar bloccare la TS. - Sono predittivi di risposta i livelli degli enzimi che catabolizzano il 5FU, come la timidina fosforilasi e la diidrouracile deidrogenasi, perch se sono molto espressi allora le concentrazioni di 5FU si riducono e il tumore diventa resistente. [Note: Tumori con elevata attivit della timidina fosforilasi sono particolarmente sensibili alla capecitabina. Il 5fluorouracile per svolgere la sua azione citotossica deve essere convertito a nucleotide quindi richiede una ribosilazione e una fosforilazione, sono disponibili numerose vie perch avvenga tale conversione, la fluoruridinatrifosfato conseguentemente formatasi pu essere incorporata nel RNA invece se lo zucchero un deossiribosio si forma l'FdUMP che un potente inibitore della sintesi del timidilato, La floxuridina viene convertita direttamente a FdUMP dalla timidina chinasi, ma poco usata in clinica. L'incorporazione del 5-FU nel DNA attiva il NER tuttavia poich carente il substrato TTP a causa dell'inibizione delle timidilato sintasi la catena finisce per rompersi, l'incorporazione del 5FU nell'RNA anch'essa tossica poich ne blocca la processazione e ne altera la funzionalit.] 19

Resistenza: 1 ridotta o assente attivit degli enzimi necessari all'attivazione 2 amplificazione/mutazione della timidilato sintasi. FARMACOCINETICA: 5FU somministrato per via parenterale , poich la biodisponibilit orale bassa ed imprevedibile; la degradazione metabolica avviene in molti tessuti soprattutto nel fegato, grazie alla diidropirimidinadeidrogenasi, che lo inattiva. Questo enzima molto espresso a livello intestinale (per questo impossibile la somm. per os), e poich polimorfo, fa variare le concentrazioni del farmaco presenti in circolo. Infatti, nelle persone in cui funziona poco dovrebbero essere date dosi minori di farmaco, mentre nelle persone in cui funziona molto le dosi dovrebbero essere maggiori. Perch, se le concentrazioni sono troppo elevate, c il rischio di mielosoppressione. Sarebbe opportuno la diagnostica molecolare. Purtroppo, oltre allaspetto etico la sanit valuta soprattutto laspetto economico. Quindi le domande da porsi sono: quanto costa il test genetico per valutare la forma di poliformismo? Quanto si risparmia se il pz non va in mielosoppressione? Quanto durer la vita del pz in conseguenza del tumore? Al momento non c un consenso allimpiego di questi test genetici. La cleareance plasmatica rapida con emivita di 10-20 min (trasporto attivi per 5FUdUMP, trasporto facilitato per 5FU), solo il 5-10% si ritrova nelle urine dopo 24 h. Il dosaggio non va modificato nei pazienti con disfunzione epatica o per l'ampio eccesso di enzimi o grazie alla degradazione enzimatica in altri tessuti. Entra nel liquor in piccole quantit. Capecitabina si somministra per os, perch un profarmaco e perch non suscettibile alla degradazione della diidropirimidinaDH. Viene sottoposto a varie tappe di conversione nel fegato: - dalla carbossil esterasi viene convertito in 5'deossi-FUcitidina ribosio, 5'deossi-FUcitidina ribosio viene convertita dalla citidino deaminasi in 5deossifluoro(deossi)uridina ribosio, che manca dellOH in posizione 5 sul ribosio e quindi non pu essere incorporata nel DNA. Pertanto, per essere attiva, necessario che la molecola perda il ribosio, e questo avviene grazie alla presenza di una timidino fosforilasi molto presente nel tumore, che scinde il deossizucchero lasciando il 5-FU nella cellula. n.b. 5FUdr (floxuridina) presenta lOH in posizione 5 del ribosio! Perci attivo! ( diversa la posiz del deossi) Quindi, la capecitabina viene trasformata nella forma attiva (5FU) allinterno della neoplasia, significa che entro certi limiti la molecola attiva si osserver solo allinterno del tumore (dove avviene lultima tappa di attivazione) e pertanto ci sar meno 5FU nel midollo (minor rischio di mielosoppressione), nellintestino (minor rischio di ulcere e mucosit), etc.. [Lemivita di circa 1h. L'insufficienza epatica ritarda la conversione ma non c' un consistente effetto tossico] USI TERAPEUTICI: 5FU: tumori solidi (mammella, colon, cervice uterina, ovaio, prostata, vescica, orofaringe) . Protocollo CMF: Ciclofosfamide, MTX, 5FU [carcinoma metastatico del colon, carcinomi di tratto gastrointestinale superiore mammella, in associazione a leucovorina associato a migliore sopravvivenza. In associazione a ciclofosfamide metotrexato ottimi risultati nel cancro alla mammella, con il cisplatino tumori della testa e del collo, con oxaliplatino cancro al colon 1 scelta (irinotecan seconda scelta). 5FU anche un potente sensibilizzante alle radiazioni, associato a irradiazione nel cancro dell'esofago dello stomaco del pancreas della cervice dell'ano della testa e del collo infine utilizzato con ottimi risultati nel trattamento topico delle cheratosi premaligne della cute e nei basaliomi multipli.] Floxuridina(5F-Uridinadeossiribosio): infusione continua nell'arteria epatica per il carcinoma metastatico del colon o dopo resezione di metastasi epatiche, per cicli multipli aumenta il rischio di sclerosi biliare. 20

Capecitabina cancro colon metastatico e polmone.Cancro mammella con metastasi (seconda scelta) EFFETTI COLLATERALI: floxuridina e 5FU sono simili: i pi precoci sono anoressia e nausea, seguono stomatite e diarrea, dopo 7-14 giorni mielosoppressione e ulcerazioni della mucosa intestinale, con possibile diarrea fulminante shock e decesso. Possibile alopecia alterazioni delle unghie dermatite alterata pigmentazione e atrofia della cute. Si pu osservare una sindrome delle mani e dei piedi con eritema desquamazione e ipersensibilit . Sindrome cerebellare acuta, mielopatia (somministrazione intratecale). Tossicit cardiaca con dolore toracico acuto ed alterazioni elettrocardiografiche. Capecitabina: causa pi frequentemente la sindrome mano piede. 2) ANALOGHI DELLA CITIDINA CHIMICA: Analoghi della citidina: citarabina o citosina arabinoside (AraC) in cui il ribosio sostituito dall'arabinosio. azacitidina e analogo deossi (decitabina) c un N addizionale sullanello in posizione 5, lanello molto instabile e tende a rompersi spontaneamente in N-formammilamino-ribofuranosil-guanilurea. gemcitabina (2'2'difluoro2deossicitidina) sullo zucchero ci sono 2Fluoro, che rendono la molecola fortemente instabile FARMACODINAMICA: Citarabina Entra nelle cellule con il trasportatore usato dai nucleosidi fisiologici tra cui hENT1. L'arabinosio viene riconosciuto come un 2'deossiriboside e viene progressivamente fosforilato a nucleoside trifosfato, tramite divrse tappe enzimatiche: - Ara C fosforialto a Ara CMP dalla deossicitidinachinasi citoplasmatica, - AraCMP convertita in araCDP dalla citidilatouridilatodeossicitidilatochinasi, - AraCDP convertita in AraCTP dalla nucleotide di fosfato chinasi. Il nucleotide trifosfato AraCTP compete con la dCTP per l'incorporazione del DNA bloccando l'allungamento del DNA, ritardando lelongazione e bloccando la DNA primasi. Inoltre l'ossidrile in 2' causa un ingombro sterico alla rotazione della base pirimidinica interferendo con l'appaiamento delle basi. Si viene ad attivare anche la dCMP deaminasi, che catabolizza i CTP, quindi si ha delezione del CTP endogeno e ulteriore ostacolo alla sintesi del DNA con conseguente potenziamento dellincorporazioen di AraCTP nel DNA. LaraCTP sa anche indurre differenziamento cellulare. Ara CMP un inibitore della DNA-polimerasi. Resistenza: attivazione di enzimi anabolici e catabolici che determinano la proporzione di farmaco convertito ad AraCTP, l'enzima pi importante la deossicitidinakinasi che produce AraCMP. Due enzimi degradativi importanti sono citidina deaminasi che forma Arauridina e la dCMP deaminasi che forma AraUMP. Anche una ridotta capacit di trasporto pu determinare resistenza all'AraC. Azacitidina entra nella cellula per diffusione facilitata e viene progressivamente fosforilata prima in 5A-CMP, e poi nella forma trifosfato 5A-CTP incorporabile negli acidi nucleici. Infatti, la molecola viene incorporata nel DNA e nellRNA (interferendo quindi anche con alla sintesi proteica). Inoltre, inibisce anche la DNA metil trasferasi inducendo l'espressione di geni silenziati e favorendo la differenziazione (ricorda che la metilazione del DNA un meccanismo di silenziamento genico). Resistenza: diminuita attivit di citidina chinasi e ridotto ingresso nella cellula. Gemcitabina penetra nella cellula per trasportatori attivi dei nucleosidi dove viene fosforilata a dFdCMP (di fluoro-deossicitidina-monofosfato), che viene poi convertita in dFdCTP, questa compete con la dCTP (debole inibitore della DNA polimerasi) nellincorporazione nel DNA e nellRNA. Inoltre, un potente inibitore della ribonucleotide reduttasi (dFdCDP), ci causa: 21

deplezione del pool di deossiribonucleotidi endogeni (viene ulteriormente inibita la sintesi del DNA) - self potentiation dellincorporazione del DNA, perch ci sono meno deossiribonucleotidi endogeni e cos viene avvantaggiata la sua incorporazione e viene impedito anche l'allungamento (dFdCTP). Resistenza: deficit della deossicitidina chinasi, aumento dellespressione della subunit M2 della ribonucleotide reduttasi ( il dCTP endogeno). Al contrario della AraC la tossicit non limitata alla fase S. FARMACOCINETICA: Citarabina sia nella mucosa gastrointestinale che nel fegato sono presenti citidina deaminasi, che la inattivano ad AraU. Inoltre pu essere inattivata anche per trasferimento di colina dalla fosforilcolina-citidina-trasnferasi. Quindi la biodisponibilit orale del 20% e si preferisce la via endovenosa. La distribuzione rapida grazie a un trasporto carrier mediato. Non penetra la BEE, ma sono possibili somministrazioni intratecali. Escrezione urinaria immodificato in meno del 10%, la maggior parte come metabolita. Emivita 10 min. Azacitidina viene rapidamente deaminata dalla citidina deaminasi e tendente a degradarsi spontaneamente in metaboliti inattivi. Gemcitabina somministrazione endovenosa, viene degradata rapidamente dalla citidina deaminasi ed escreto con le urine sottoforma di difluorodeossiuridina (dFdU). Emivita dose dipendente con variabilit interindividuale : 15 min circa. USI TERAPEUTICI: Citarabina il pi efficace in monoterapia nell'indurre remissione della leucemia mieloide acuta, per questo un farmaco di 1 scelta (in questi pazienti altamente espresso il trasportatore nucleosidico hENT1). Altre leucemie tipo: leucemia linfoide acuta e leucemia mieloide cronica, leucemia non linfocitica acuta, non Hodgkin. Azacitidina sindromi mielodisplastiche, leucemia mieloiode acuta, induzione della sintesi di Hb fetale nelle anemie falciformi (adesso rimpiazzata da idrossiurea) Gemcitabina cancro del pancreas metastatico, del polmone non a piccole cellule, dell'ovaio, della testa, del collo, della vescica e dellesofago. EFFETTI COLLATERALI: Citarabina la tossicit dell'AraC prevenuta dalla NBMPR (nitro-benzil-mercapto-purinariboside) che compete con hENT1. Mielosoppressione, potente disturbi gastrointestinali, stomatiti, congiuntiviti, aumento degli enzimi epatici (colestasi intraepatica), edema polmonare non cardiogeno, dermatiti. Neurotossicit (cerebrale o cerebellare). Azacitidina mielosoppressione, nausea, vomito ad alti dosaggi ben tollerata a bassi dosaggi. Tossicit ematologia ed epatotossica. Gemcitabina principale la mielosoppressione, sindrome similinflenzale, moderato aumento delle transaminasi, polmonite interstiziale, raramente sindrome uremico emolitica (sospendere in questo caso) INTERAZIONI: gemcitabina aumenta la citotossicit dei composti del platino, e non va usato con radioterapia perch un radiosensibilizzante molto potente. Schema riassuntivo: 5FU 5FUdr (uridinadeossiribosio) Capecitabina Ara-C Aspetti farmacologici Blocco della Timidilato Sintasi Attivazione della dCMP22 Spettro Tumori solidi Metastasi epatiche Ca mammario e del colon Leucemia mieloide acuta e

Gemcitabina Azacitidina

deaminasi cronica, Linfoma di Hodgkin Blocco della ribonucleotide Ca pancreatico, ca polmonare reduttasi Blocco della DNA Leucemia mielocitica acuta metiltransferasi

ANALOGHI PURINICI CHIMICA: analoghi della 6 tiopurina 6mercaptopurina (6MP) e 6 tioguanina (6TG), che rispetto alle purine hanno un atomo di zolfo (S) fludarabina fosfato analogo nucleotidico della vidarabina, in posizione 6 c un Fluoro cladribina (2clorodeossiadenosina) in posizione 6 c un Cloro pentostatina (2'deossicoformicina) (azatioprina) in realt un immunosoppressore : vedi pag 49 FARMACODINAMICA: Analoghi della 6 tiopurina (6mercaptopurina e 6 tioguanina) agiscono da analoghi di ipoxantina e guanina e i nucleotidi formati con queste basi inibiscono la sintesi de novo delle purine e vengono incorporati negli acidi nucleici. Per poter essere incorporati nel DNA devono essere trasformati e lo fanno interferendo con la sintesi de novo delle purine, perch reagiscono con il PRPP:
HGPRT

HGPRT: ipoxantina guanina fosforibosil transferasi

6MP + PRPP
HGPRT

6MP ribosio 5P (T-IMP o mercaptopurina) 6-Tioguanina ribosio 5P (6Tio-GMP o tioguanina)

6TG + PRPP

6Tio-GMP gi di per s pu essere incorporato nel DNA, mentre il T-IMP deve essere prima convertito a 6Tio-GMP, per questa conversione non efficiente e quindi allinterno della cellula si accumula molto T-IMP, il quale in grado di inibire gli enzimi coinvolti nella sintesi de novo delle purine. Quindi: - 6TG funziona prevalentemente come analogo delle basi e viene incorporato nel DNA - 6MP funziona prevalentemente come inibitore della sintesi delle purine. Resistenza: - deficit dell'HGPRT, - aumento dell'attivit della fosfatasi alcalina non solubile (degrada 6MPribonucleotidi), - un ridotto trasporto del farmaco, - alterazione dell'inibizione allosterica della ribosilammina5P sintasi, - alterazione del sistema di riconoscimento delle rotture sul DNA e dei disaccoppiamenti, - aumentata attivit della proteina resistenza multifarmaco 5 (MDR5). Catabolismo: avviene ad opera di 2 enzimi principali: 1) Xantina ossidasi: lo stesso enzima coinvolto nella patogenesi delliperuricemia. Infatti, specie nelle neoplasie ematologiche (ad alta frazione di crescita) i farmaci antineoplastici causano un massiva morte cellulare in pochissimi giorni, quindi si degrada molto DNA, e di conseguenza si accumula molto acido urico, che eliminato per via renale pu accumularsi nei tubuli renali e dare luogo a fenomeni di nefrotossicit anche seri. Si ritiene necessario la profilassi delliperuricemia, andando a somministrare lallopurinolo, un inibitore della xantina ossidasi. Per, poich questo stesso enzima deputato alla degradazione di 6MP e 6TG esponiamo il pz al rischio di tossicit di questi farmaci, pertanto si deve ridurre la dose di questi analoghi delle basi puriniche, per evitare che il pz vada in contro a mielosoppressione. Negli ultimi anni stato introdotto un nuovo farmaco ricombinante, il RASBURICASE, un urato ossidasi ricombinante che degrada acido urico ad 23

allontoina. In questo modo non viene inibito il metabolismo degli analoghi delle basi che stiamo somministrando e poi lazione dellenzima molto rapida. Tuttavia, con la reazione si genera H2O2, che pu generare crisi emolitiche, specie nei soggetti con deficit di Gluc6PDH. 2) 6TiopurinaMetilTransferasi: un altro enzima deputato al catabolismo di questi farmaci. Merita attenzione perch ne esistono almeno 8 varianti, di cui 3 (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C) rappresentano il 90% dei casi. Le varianti che funzionano di meno causano alti livelli circolanti del Farmaco e quindi espongono il pz al rischio di mielosoppressione; dovrebbero essere somministrate dosi minori. A differenza del 5FU, qui approvato un test genetico per andare a studiare la variante allelica dellenzima, per il semplice fatto che conviene in termini di costo. Infatti, molto spesso sono dei bambini ad essere trattati con questo farmaco, e questi bambini hanno unaspettativa di vita di almeno 50 anni, quindi ci sono molti anni di vita guadagnati. Fludarabina fosfato viene defosforilato rapidamente nell'ambiente extracellulare e poi rifosforilato all'interno della cellula per formare il derivato trifosfato attivo: inibisce la DNA polimerasi, la DNA primasi, la DNA ligasi e la ribonucleotide reduttasi. Viene incorporato sia nel DNA che nell'RNA terminando l'allungamento catena per il DNA, mentre nell'RNA inibiscono il processamento e la traduzione. Inibisce anche la sintesi del DNA mitocondriale. Cladribina resistente all'adenosina deaminasi, dopo fosforilazione intracellulare viene convertita nella forma trifosfato e incorporata nel DNA causando rottura della catena. Inoltre un inibitore della ribonucleotide reduttasi. Non necessaria la divisione cellulare per la citotossicit del farmaco. Resistenza associata a perdita di deossicitinachinasi o aggiramento dell'inibizione da parte della ribonucleotide reduttasi. Pentostatina potente inibitore dell'ADA (adenosina deaminasi), un enzima che deamina ladenosina trasformandola in inosina. I suoi effetti mimano il fenotipo della malattia di deficit di questo enzima associata a grave immunodeficienza, infatti si accumulano a livello intracellulare i nucleosidi adenosinici e deossiadenosinici, che possono bloccare la sintesi del DNA inibendo la ribonucleotide reduttasi. Il derivato trifosfato viene incorporato nel DNA con rottura della catena. Inibisce la sintesi dell'RNA. FARMACOCINETICA: Mercaptopurina assorbimento per os variabile ed incompleto, poich subisce un elevato metabolismo di primo passaggio epatico (da HGPRT). Quindi si somm. EV. In associazione ad altri farmaci il dosaggio deve essere aggiustato in base alla conta di leucociti e piastrine. Emivita circa 50 min. C un efficiente sistema di efflusso della barriera ematoencefalica, che quindi ne tiene basse le concentrazioni nel SNA. (???) Cataldi: efficiente trasporto nel SNC. Metabolizzato oltre che dal HGPRT anche per metilazione dei gruppi sulfidrilici e successiva ossidazione (tiopurina-metiltrasferasi), pu anche essere ossidato dalla xantina ossidasi ad acido 6tiourico (inattivo). Tioguanina asssorbiento variabile ed incompleto, metabolizzato ad acido tiourico o a 6metiltioguanina. Escrezione urinaria. Fludarabina fosfato somministrato endovena. Si usa la forma fostato perch rende il farmaco pi solubile, per poi defosforilato alla superficie cellulare prima di entrare nella cellula come fludarabina. Lemivita terminale di circa 10 h. Leliminazione renale, come fludarabina per circa il 23% Cladribina biodisponibilit orale 55% ma in genere somministrata per via endovenosa; il farmaco viene escreto dal rene; emivita plasmatica di 6-7 h; attraversa la BEE

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Pentostatina somministrato per via endovenosa emivita 5-7 h eliminazione renale riduzione posologica nelle nefropatie USI TERAPEUTICI: Mercaptopurina leucemia linfoide acuta (ALL) infantile (mantenimento e consolidamento) e ALL delladulto. Tioguanina leucemia mieloiode acuta (AML) con Ara-C leucemia granulocitica acuta [Analoghi della 6tiopurina approvati nelle leucemie possono dover essere associati ad allopurinolo poich durante il trattamento si pu osservare iperuricemia e iperuricosuria. Sinergizzano col metotrexato.] Fludarabina fosfato leucemia linfoide cronica linfomi non Hodgkin, leucemia a cellule capellute linfomi cutanei a cellule T macroglobulinemia linfoma follicolare crescente interesse per un suo utilizzo come immunosoppressore. Cladribina leucemia a cellule capellute (prima scelta) leucemia mielocitica acuta leucemia linfoide cronica linfomi a basso grado di malignit non Hodgkin istiocitosi delle cellule di Langherans. Pentostatina leucemia a cellule capellute (ormai rimpiazzata) Leucemia linfoide cronica Leucemia prolinfocitica Micosi fungoide (linfoma a cell. T cutaneo) EFFETTI COLLATERALI: Analoghi della 6 tiopurina non vanno assunti nei tre mesi precedenti al concepimento da parte degli uomini. Mielodepressione (pi lentamente degli antagonisti dell'acido folico) reversibile; nel 25% anoressia, nausea e vomito, rare stomatiti/mucositi e diarrea. Fino ad un terzo dei pazienti presenta ittero ed aumento degli enzimi epatici. Complicanze a lungo termine sono infezioni opportunistiche e aumentata incidenza di tumori cutanei a cellule squamose, teratogenesi nel primo trimestre di gravidanza. n.b. il vomito dovuto alla lesione a carico della mucosa GI che comporta liberazione di serotonina da parte delle cellule enterocromaffini. Fludarabina fosfato mielosoppressione, nausea vomito brividi febbre anoressia linfopenia e trombocitopenia limitano il dosaggio. I CD4 scendono durante la terapia segnalate infezioni opportunistiche e sindromi da lisi tumorale. Tossicit del SNC severa e ritardata. Neuropatia periferica anche a dosi standard. Grave polmonite interstiziale sensibile ai corticosteroidi; i pazienti con fnzionalit renale compromessa devono essere trattati con cautela. Cladribina mielosoppressione la tossicit dose limitante. Infezioni opportunistiche nausea cefalea eruzioni cutanee e sindromi litiche da tumore. Pentostatina pi marcati della cladribina. INTERAZIONI: 6mercaptopurina biodisponibilit aumentata in associazione ad alte dosi di metotrexato. Ridurre le dosi del 75% se associato all'allopurinolo. 25

Fludarabina fosfato pentostatina associate possono determinare tossicit polmonare grave anche fatale. Schema riassuntivo: 6MP 6TG Fludarabina Cladribina e Pentostatina Aspetti farmacologici Inibizione della sintesi de novo delle purine Spettro ALL (leucemia linfoblastica cuta) Leucemia mieloide acuta, leucemia granulocitica acuta Inibizione della ribonucleotide CLL, leucemia a cellule reduttasi capellute Leucemia linfocitica cronica (CLL) ANTIMITOTICI

Sono i cosiddetti veleni del fuso e comprendono: gli alcaloidi della vinca, i taxani e gli epotileni. Sono inibitori del ciclo cellulare, specifici per la fase M, perch rendono impossibile il movimento dei cromosomi. Agiscono tramite due diversi meccanismi dazione: - blocco della polimerizzazione della tubulina, che struttura il fuso alcaloidi della vinca - blocco della depolarizzazione della tubulina taxani ed epotileni Questo effetto si ha grazie al fatto che questi farmaci si legano in maniera specifica a livello della subunit beta della tubulina, per il sito di legame diverso, cio gli alcaloidi della vinca si legano in un sito diverso rispetto a taxani ed epotileni. Il legame alla microglobulina potrebbe comportare: - attivazione della cascata delle MAPkinasi che porta a morte cellulare - alterazioni con trasporto di p53, che viene veicolata da microtubuli. I fenomeni di resistenza possono aversi per: Mutazione del rispettivo sito di legame, che essendo diverso far in modo che se un tumore resistente agli alcaloidi della vinca, allora potrebbe essere sensibile a taxani od epotileni. Estrusione da parte di pompe (pGlicoproteina) si determina la cosiddetta MDR (multi drug resistance) , perch le pompe trasportano alcaloidi della vinca, tassani, epotileni ma anche gli inibitori delle topoisomerasi. Pertanto c una resistenza generale. 1) ALCALOIDI DELLA VINCA CHIMICA: sono composti dimerici asimmetrici, estratti dalla Vinca Rosea, la pervinca. Si dividono in : naturali vincristina, vinblastina di semisintesi vindesina, vinzolidina, vinorelbina (spesso non cross resistenti e meno tossici) FARMACODINAMICA: bloccano le cellule durante la mitosi legando la beta-tubulina e impedendone la polimerizzazione con l'alfa-tubulina. La divisione si arresta in metafase (azione ciclospecifica). Le cellule bloccate in mitosi vanno in apoptosi. Resistenza: crociata tra loro e con epipodofillotossine, antracicline e taxani. Dovuta a aumento dei livelli di glicoproteina P (ridotta dai Ca ++-antagonisti) o a aumento dell'espressione della proteina della resistenza multifarmaco o a mutazioni della beta-tubulina. FARMACOCINETICA: metabolizzati nel fegato, i prodotti coniugati e i metaboliti sono escreti con la bile (con le urine solo una piccola quota): riduzione della dose nelle epatopatie. Emivita: 1 e 20 h per vincristina, 3 e 23 h per vinblastina, 1 e 45 h per vinorelbina. USI TERAPEUTICI: Vinblastina somministrata enodovena, evitando lo stravaso che pu causare irritazione. Usata nel cancro del testicolo. Componente della terapia standard per il linfoma 26

di Hodgkin (dacarbazina vinblastina doxorubicina bleomicina), sarcoma di Kaposi, neuroblastoma, istiocitosi X, carcinoma della mammella, coriocarcinoma. Vincristina in associazione ai glucocorticoidi (es prednisone) il trattamento di elezione nella leucemia dell'infanzia (ALL); in associazione ad altri antineoplastici nel linfoma Hodgkin e non Hodgkin, ma si usa anche per tumori pediatrici come tumore di Wilms e rabdosiarcoma. Vindesina neoplasie ematologiche (leucemie e linfomi) Vinzolidina melanoma, ca mammario e polmonare Vinorelbina melanoma, ca mammario e polmonare EFFETTI COLLATERALI: oltre a mielosoppressione e mucosit, gli effetti collaterali sono soprattutto neurotossici, poich la tubulina coinvolta nel processo assonico di comunicazione tra soma e assone del neurone. La neurotossicit centrale si verifica a seguito di somministrazioni intratecali o intracerebroventricolari di questi farmaci, che determina morte immediata (controindicazione assoluta). Inoltre, pu essere una neurotossicit periferica, soprattutto sensitiva, ma al crescere delle concentrazioni e della durata di esposizione al farmaco comincia ad essere anche motoria. Si manifesta anche stipsi, per il progressivo difetto di comunicazione tra intestino e SNC (come nella neuropatia del pz diabetico) e alopecia. Vinblastina mielosoppressione (il nadir della leucopenia si osserva in 7-10 gg), alopecia (raro) e irritazione locale in caso di stravaso, tossicit neurologica, nausea, vomito, anoressia, diarrea, sindrome da inappropriata secrezione di ADH. Vincristina soprattutto neurotossicit, mielosoppressione meno frequente che con vinblastina, grave costipazione, alopecia nel 20% (spesso reversibile anche senza interrompere terapia), SIADH. Vindesina mielosoppressione e neurotossicit Vinorelbina ben tollerata, mielosoppressione transitoria e lieve neurotossicit 2) TAXANI CHIMICA: si estraggono dalla corteccia dellalbero di tasso (Taxus brevifolia), poich la loro struttura abbastanza complessa e non tanto semplice sintetizzarli in laboratorio. Si usano: - il paclitaxel (taxol) un composto diterpenico con un anello taxanico a otto atomi come nucleo. - La modificazione della catena laterale ha condotto alla identificazione del docetaxel (taxotere), analogo pi potente. FARMACODINAMICA: promuove la formazione di microtubuli. Si lega specificamente alla betatubulina e antagonizza il disassemblaggio con comparsa di strutture aberranti. I farmaci che bloccano il ciclo cellulare prima della mitosi antagonizzano gli effetti tossici dei taxani. Resistenza: associata a aumento dell'espressione MDR1 o a mutazioni della beta-tubulina. FARMACOCINETICA: Paclitaxel somministrato endovena in una formulazione che lo rende pi solubile ma che ne aumenta il potere allergenico; metabolizzato da CYP2C8 e CYP3A4, idrossilato principalmente in posizione 6 e inattivato; la clearance si riduce con l'aumentare della dose o della frequenza di somministrazione (emivita 10-14 h). Docetaxel pi solubile e meno allergenico, per il resto la farmacocinetica simile ma l'emivita lineare fino a dosi pi alte. Riduzione nelle epatopatie. USI TERAPEUTICI: cancro metastatico di ovaie, polmone, mammella, testa e collo; cancro della prostata ormone-resistente assieme a estramustina.

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N.B. transtuzumab un anticorpo monoclonale contro i recettori della famiglia delle IGF, presenti in un sottogruppo di ca della mammella ad alto rischio; quindi si somministra in associazione al paclitaxel per la prevenzione. EFFETTI COLLATERALI: Paclitaxel tossico principalmente sul midollo osseo (neutropenia pu essere ridotta dall'associazione con filgrastim). Parecchi pazienti presentano mialgia. Neuropatia sensoriale a calza-guanto, mucosite, reazioni di ipersensibilit dovute ala somministrazione e.v con Cremopher, un veicolo verso cui ci pu essere ipersensibilit, prevenibile con pretrattamento con desametasone (cortisonici), defenidramina e antagonisti H2 (antistamicii). Docetaxel causa neutropenia pi grave ma di breve durata. Causa neuropatia periferica e ipersensibilit meno frequentemente. Ritenzione di liquidi un problema progressivo, migliorato dal desametasone. In rari casi polmonite interstiziale progressiva (sospendere il farmaco). INTERAZIONI: Cisplatino riduce la clearance del paclitaxel se usato prima. Paclitaxel (ma non docetaxel) riduce la clearance della doxorubicina e ne aumenta la cardiotossicit. Farmaci che inducono il CYP e che inibiscono il CYP2C8 e il CYP3A4. Ciclosporina ne riduce la clearance. 3) EPOTILENI Sono molecole estrattive e ne esistono 2 isoforme (A e B). sono molto simili ai tassani e ne condividono anche il sito di legame sulla subunit beta della micorotubulina. Rappresentano unalternativa ai tassani nelle forme di resistenza dovuta alla P-glicoproteina, ma non sono somministrabili se la mutazione dovuta alla Beta tubulina. INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI Si dividono in inibitori della: - Topoisomerasi I : campotecine (topotecano e irinotecano) non intercalanti - Topoisomerasi II: antracicline, mitoxantrone, actinomicina D intercalanti epipodofillotossine non intercalanti Intercalanti significa che si interpongono tra le basi del DNA, perch ne formano i pioli, mentre ai lati c lo scheletro fosfodiesterico. Ad es. lactinomicina D ha un anello policiclico aromatico planare, che si interpone tra le basi e catene polipeptidiche per stabilizzarsi sul DNA. Le topoisomerasi sono enzimi che evitano il superavvolgimento del DNA, sia durante la replicazione sia durante la trascrizione., attraverso una reazione di transesterificazione con formazione di un intermedio covalente tra enzima e DNA in pratica tagliano e rilegano i due estremi. Esistono per delle differenze: - Topoisomerasi I si lega al 3, e si ritrova sia nei complessi di replicazione che nei complessi di trascrizione. Svolge una funzione indispensabile di svolgimento della doppia elica. Per taglia solo una elica. - Topoisomerasi II si lega al 5, si ritrova solo nei complessi di replicazione del DNA (svolgimento delle due eliche figlie), e taglia tutte e due le eliche. Affinch la cellula muoia necessario che vengano tagliate entrambe le eliche, e quando si usano inibitori della topoisomerasi I il secondo taglio viene effettuato dal complesso polimerasico che si arresta quando trova la Topoisomerasi I attaccata sulla doppia elica. Infatti, questi farmaci agiscono non bloccando lenzima, bens bloccando la fase di rilegatura del DNA dopo che le Topoisomerasi lo hanno tagliato, in modo tale che si attivino i sistemi di riparo e che la cellula vada in apoptosi. Ovviamente, le persone saranno molto esposte al rischio di mutazione, perch il DNA troncato in pi punti pu rilegarsi in maniera anomala dando luogo a cromosomi aberranti (traslocazione); ad es un promotore potr finire a monte di un oncogene. Quindi, come per gli agenti alchilanti, dopo alcuni anni dalla terapia potranno osservarsi neoplasie secondarie, come i linfomi.

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La ricombinazione pu avvenire perch la Topoisomerasi si stacca dai cromosomi grazie a fenomeni di ubiquitinazione e poi di degradazione. Questo spiega il sinergismo esistente tra i veleni delle Topoisomerasi e gli inibitori del proteosoma. Resistenza: - Pompe di efflusso (MRP, P-glicoprotine) - Aumentata degradazione delle Topoisomerasi 1)ANALOGHI DELLA CAMPOTECINA CHIMICA: scheletro di 5 anelli condensati. Gruppo ossidrilico e conformazione S del centro chirale sul C 20 dell'anello lattonico al quale attaccato sono indispensabili per l'attivit biologica. In vivo si trova in una miscela in equilibrio con l'ultimo anello lattonico aperto oppure chiuso. Lanello lattonico indispensabile tende ad aprirsi in una forma inattiva in ambiente acido. FARMACODINAMICA: la topoisomerasi 1 lega un residuo 3' fosfato del DNA mediante una reazione di transesterificazione determinandone l'apertura. Ci favorisce l'eliminazione di superavvolgimenti fino a che l'enzima non si stacca dal DNA. Le campotecine stabilizzano la forma dell'enzima legato: ci non porta ad alcun effetto tossico se non nel momento in cui la forchetta replicativa incontra la topoisomerasi1 legata: a quel punto si ha il distacco dei filamenti di DNA. Questa propriet rende le camptotecine attive esclusivamente nelle cellule in replicazione (fase S). I farmaci che sopprimono i punti di controllo G1/S aumentano la letalit della camptotecina. Aumentano l'espressione della topoisomerasi 2 fornendo le basi per una terapia sequenziale con inibitori delle topoisomerasi 1 e 2. Resistenza: ridotto accumulo intracellulare, aumentato metabolismo, ridotta espressione o mutazione della topoisomerasi 1, fosforilazione o poliADPribosilazione dell'enzima. FARMACOCINETICA: Topotecan somministrato endovena per infusione lenta (biodisponibilit orale 30-40%), emivita 3-4 h, la specie lattonica rapidamente idrolizzata e escreta per via renale (correzione posologica nelle nefropatie). Rispetto alle altre ha un legame farmacoproteico pi basso e penetra di pi nel SNC. Viene metabolizzato per N-demetilazione. Irinotecan un profarmaco, convertito a SN-38 da carbossilesterasi epatiche, che tagliano la catena laterale piperidinica in posizione 10 (solo una piccola quota: AUC dell'SN-38 4% di quella dell'irinotecan). Forma lattonica pi presente di topotecan, emivita 11,5 h, biodisponibilit 8%; legame farmacoproteico SN-38 92-96%, irinotecan 50%. Metabolismo epatico (CYP3A4) importante via di metabolizzazione, escrezione biliare (solo piccola quota per via renale). L'UDP glucuronil transferasi 1A1 converte SN-38 nel suo derivato glucuronidato inattivo. Esistono diverse isoforme di questo enzima, e se il pz presenta un enzima non funzionante avr la sindrome di Gilbert (detta anche S. di Criegler-Najar), ma a seguito della somministrazione di ironotecano si avr una grave tossicit (mielosoppressione). Una glucuronidasi batterica nel lume intestinale scinde il metabolita coniugato rilasciando SN-38 nell'intestino con tossicit gastrointestinale. USI TERAPEUTICI: Topotecan ca ovarico precedentemente trattato (cio un farmaco di II scelta e si usa dopo il fallimento del cisplastino), cancro del polmone a piccole cellule. Promettente attivit contro leucemia mielomonocitica cronica e sindromi mielodisplastiche. Irinotecan II scelta (dopo 5FU) per il tumore colon-rettale metastatico, (spesso associato a Bevacizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il VEGF), promettente per tumore del polmone a piccole o grandi cellule, gastrico, cervicale, ovarico e cerebrale. EFFETTI COLLATERALI: Topotecan neutropenia con o senza trombocitopenia dose-limitante (in pazienti con neoplasie ematologiche diventano dose-limitanti), nausea (77%), vomito (58%), diarrea, alopecia (59%).

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Irinotecan tossicit dose-limitante una diarrea ritardata con o senza neutropenia. (si pu associare a loperamide). Mielosoppressione seconda tossicit pi comune. Sindrome colinergica (entro 24 h) che deriva dall'inibizione dell'attivit dell' Ach esterasi (si ha ipermotilit intestinale e diarrea) e si risolve subito somministrando atropina, invece la diarrea dovuta al danno delle mucose richiede alcuni giorni per scomparire (trattata con Loperamide). 2) ANTIBIOTICI Comprendono Dactinomicina e antracicline. a) DACTINOMICINA CHIMICA: Dactinomicina o actinomicina D un cromopeptide. Infatti costituita dallactinocina, un cronoforo (colore giallo-rosso), coniugata a catene peptidiche. FARMACODINAMICA: si lega alla doppia elica del DNA. L'anello fenossazolico planare si intercala tra coppie adiacenti di guanina-citosina, mentre le catene polipeptidiche si estendono lungo l'asse minore dell'elica. Queste interazioni conferiscono un'elevata stabilit al complesso inibendo la trascrizione del DNA . Blocca anche la RNA-polimerasi DNA-dipendente. La resistenza essenzialmente dovuta alla glicoproteina P. FARMACOCINETICA: somministrazione endovena o endoarteriosa, emivita 36 h, minima biotrasformazione, escrezione con bile e urine. Non passa BEE. Avido legame tissutale. USI TERAPEUTICI: rabdomiosarcomi e tumore di Wilms nei bambini, tumore di Ewing, sarcoma di Kaposi e sarcoma dei tessuti molli, coriocarcinoma (con metotrexato). Immunosoppressione nel trapianto di rene. EFFETTI COLLATERALI: anoressia, nausea e vomito, pancitopenia nella prima settimana, proctite, diarrea, glossite, cheilite e ulcerazioni orali. Pu causare alopecia, se c' stravaso d marcata infiammazione locale. Eritema nelle zone precedentemente esposte a raggi X. b) ANTRACICLINE CHIMICA: molecole di origine antibiotica formate da anelli tetraciclici aromatici, per intercalarsi alle basi, e da catene laterali di uno zucchero inusuale (daunosina) per legarsi allo scheletro di fosforibosio. Sullanello policiclico ci sono gruppi chinonici che generano molti radicali liberi (per la reazione di Fenton), che danneggiano ulteriormente il DNA. FARMACODINAMICA: Possono intercalarsi al DNA influenzando direttamente trascrizione e replicazione. Possono formare un complesso a tre con la topoisomerasi 2 e il DNA, inibendo la ricongiunzione dei frammenti del DNA e inducendo apoptosi. Possono formare radicali liberi che ossidano le basi del DNA (la formazione stimolata dall'interazione della doxorubicina con il ferro). Le difese enzimatiche (SOD e catalasi) proteggono la cellula dalla tossicit delle antracicline. Resistenza: iperespressione della Glicoproteina P, o aumento dell'attivit della glutatione perossidasi, o ridotta attivit o mutazione della topoisomerasi2, o aumentata capacit di riparare le rotture della catena di DNA. FARMACOCINETICA: Somministrate endovena, metabolismo epatico, escrezione biliare. Doxorubicina ha emivita di eliminazione multifasica (3 e 30 h); Idarubicina ha emivita di circa 15 h e il suo metabolita attivo, idarubicinolo, ha emivita di 40 h. Tutte le antracicline sono convertite in un alcol intermedio attivo. Farmaco captato pi rapidamente nel cuore, nei polmoni, nei reni, nel fegato e nella milza. 30

USI TERAPEUTICI: Daunorubicina e sarcoma di Kaposi nell'AIDS, leucemia mieloide acuta e linfatica acuta in combinazione con Ara-C (rimpiazzata per da idarubicina) Doxorubicina sarcoma di Kaposi, terapia adiuvante del carcinoma metastatico della mammella, tumore del polmone a piccole cellule, linfomi (associazione con ciclofosfamide, alcaloidi della vinca e altri). Usato anche nei sarcomi. Epirubucina: tumori solidi (pancreas, mammella, colon retto) e sarcomi. EFFETTI COLLATERALI: si verificano soprattutto fenomeni di cardiotossicit, che pu essere: - Acuta si manifesta con versamento pericardio o fenomeni di tipo aritimico (alterazioni tratto ST), per terminata la terapia questi disturbi si risolvono, perci acuta. - Cronica sono fenomeni cumulativi, perch le cell muoiono e vengono sostituite da fibre fino al momento in cui il cuore non potr pi contrarsi (scompenso cardiaco intrattabile). Per fare profilassi si usano: - Amifostina uno scavenger - Dexrazoxano legano metalli come Fe e Cu responsabili delle reazioni redox - Analoghi della antraciclina, che formano meno radicali liberi responsabili del danno, e in particolare si usa il MITOXANTRONE. Altri effetti collaterali sono: - mielosoppressione con granulocitopenia dose-limitante - mucosit, nausea, vomito - eritema al sito di iniezione - lesioni da richiamo da radiazioni (es. rash cutanei, pericarditi, pleuriti) - alopecia [Daunorubicina (attenzione allo stravaso) cardiotossicit (tachicardia, aritmie, dispnea, ipotensione, scompenso che non risponde a digitale), colorazione rossa delle urine, mielodepressione, stomatite, alopecia, disturbi gastrointestinali e manifestazioni dermatologiche. Doxorubicina simile a daunorubicina, ma tossicit principale mielodepressione. Nei tessuti irradiati pu causare gravi manifestazioni di tossicit. A lungo termine due quote di cardiotossicit (10%): in acuto associata ad alterazioni dell'ECG, in cronico effetti cardiaci che non rispondono alla digitale. Rischio aumentato da alte dosi di ciclofosfamide, un'altra antraciclina o erceptina. Vi sono evidenze preliminari che le tossicit possono essere ridotte dal dexrazorsano.] 3) MITOXANTRONE CHIMICA: un amino-antracenedione, che differisce dalle antracicline per la mancanza del residuo glucidico. stato isolato nello sforzo di identificare analoghi delle antracicline meno cardiotossici. FARMACODINAMICA: un veleno della topoisomerasi II, un agente intercalante che agisce generando radicali liberi (con metalli). La resistenza dovuta essenzialmente a mutazioni della topoisomerasi II, poich non un buon substrato della glicoproteina P o delle MRP. FARMACOCINETICA: alto legame farmaco proteico, avido legame tissutale, metabolismo epatico ed eliminazione biliare. USI TERAPEUTICI: leucemia mieloide acuta resistente (associata ad AraC) Ca mammario con 5FU e metotrexato EFFETTI COLLATERALI: mielosoppressione dose limitante Cardiotossicit cumulativa (solo alte dosi) 4) EPIPODOFILLOTOSSINE

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CHIMICA: sono derivati semisintetici delle podofillotossine estratte dalla pianta della mandragora. si dividono in: etoposide e teniposide, che a differenza delle podofillotossine, non hanno alcuna attivit sulla tubulina. FARMACODINAMICA: come le antracicline formano un complesso ternario con la topoisomerasi 2 e il DNA prevenendo la risaldatura della rottura, l'enzima rimane legato all'estremit libera del DNA tagliato con accumulo di frammenti di DNA e morte cellulare, le fasi pi sensibili sono la fase S e la fase G2. Resistenza: aumentata espressione del gene MDR1 (P glicoproteina) o mutazione e ridotta espressione della topoisomerasi 2 o mutazione di p53. FARMACOCINETICA: Etoposide: biodisponibilit orale 50% con grossa variabilit individuale; si somministra endovena; emivita bifasica con emivita terminale di 6-8 h. Il 40% escreto immodificato con le urine (correzione posologica nelle nefropatie). Bassi livelli di albumina e elevati livelli di bilirubina aumentano la frazione di farmaco non legata alle proteine. Concentrazioni del liquor sono 1-10% delle plasmatiche. Teniposide: somministrazione endovenosa cinetica multifasica; ha un altissimo legame farmacoproteico (99%); emivita di 4 e 10-40 h. Scarsa eliminazione urinaria, esteso metabolismo epatico ed eliminazione biliare. Non va corretta la dose nei pazienti con funzionalit renale compromessa. USI TERAPEUTICI:Etoposide: terapia combinata del tumore del testicolo (assieme a bleomicina cisplatino) e del carcinoma a piccole cellule del polmone (assieme a cisplatino ifosfamide). Linfomi non hodgkin, leucemia non linfocitica acuta, sarcoma di Kaposi in paziente con AIDS. Teniposide: leucemia linfoblastica acuta refrattaria nei bambini, glioblastoma, neuroblastoma, metastasi cerebrali di carcinomi polmonari a piccole cellule. EFFETTI COLLATERALI:Etoposide infusione lenta per evitare broncospasmo e ipotensione dovute agli additivi usati per solubilizzare la sostanza. Bambini con leucemia non linfocitica acuta sviluppano una forma atipica se trattati con questo farmaco. Leucopenia la tossicit dose limitante (nadir 10-14 giorni con recupero dopo 3 settimane). Meno frequentemente si associa trombocitopenia, nausea, vomito, stomatite e diarrea, pi frequenti nel trattamento per os. Alopecia frequente, ma reversibile. Sono state osservate anche febbre, flebiti, dermatiti, reazioni allergiche. Epatotossicit sopratutto a dosi elevate. Gli effetti del teniposide sono simili a quelli delletoposide INTERAZIONI: teniposide: fenitoina ne aumenta il metabolismo epatico FARMACI CHE DETERMINANO DANNO AL DNA MEDIANTE LA LIBERAZIONE DI RADICALI LIBERI: bleomicine, antracicline, mitoxantrone, actinomicina D BLEOMICINE CHIMICA: sono glicopeptidi basici solubili in acqua. La struttura complessa, contengono un cromoforo pirimidinico con una catena tripeptidica. Il segmento che lega il DNA un acido carbossilico ditiazolico. FARMACODINAMICA: la loro azione citotossica deriva dalla capacit di addurre danni ossidativi al deossiribosio e altri nucleotidi portando alla rottura di una o entrambe le catene del DNA. Causa accumulo di cellule in fase G2 del ciclo cellulare. In presenza di O2 Fe++ e di un agente riducente il complesso metallo-farmaco viene attivato funzionando come un ossidasi ferrosa. La NADPH-CYP reduttasi pu attivare la metallobleomicina. Una volta attivata si lega al DNA e forma radicali liberi, viene poi degradata da un'idrolasi presente in proporzioni differenti in diversi tessuti, ci spiega la maggiore azione del farmaco a livello cutaneo e polmonare . Resistenza: elevati livelli di attivit idrolasica, ridotta captazione, riparazione delle rotture dei filamenti o inattivazione del farmaco da parte di tioli e proteine ricche di tioli. 32

FARMACOCINETICA: somministrata sia per via endovenosa che per via intramuscolare o infusa nella vescica. Concentrazioni elevate sopratutto a livello di cute e polmoni, passa poco la BEE a causa dell'elevata massa molecolare, emivita 3 h escreta per 2/3 con le urine, correzione posologica se la funzione renale compromessa. USI TERAPEUTICI: tumori a cellule germinali di testicolo e ovaio, componente standard della terapia ABVD (vincristina dacarbazina antraciclina), somministrazione intrapleurica per i versamenti pleurici maligni. Carcinoma squamoso della cervice uterina. EFFETTI COLLATERALI: scarso effetto mielosoppressivo, presenta significativi vantaggi in associazione. Tossicit cutanea (iperpigmentazione ipercheratosi eritema e ulcerazioni) e polmonare, che l'effetto pi grave, inizia con tosse secca rantoli fini e infiltrati basali all' RX e pu progredire verso la fibrosi polmonare. 5-10% l'incidenza di effetti collaterali polmonari 1 % fatali. La fibrosi pu essere irreversibile, la somministrazione di O2 pu aggravare la tossicit polmonare. Altre reazioni tossiche possono essere ipertermia nausea e vomito. Ipertermia, ipotensione e collasso cardiorespiratorio una tossicit fulminante caratteristica dei pazienti con linfoma (l'1%) si raccomanda che ricevano una dose prova con un ora di osservazione prima di cominciare la terapia. Aggravamenti inspiegabili dell'artrite reumatoide. MITOMICINA (vedi pag 11) FARMACODINAMICA: composto alchilante bi-trifunzionale, per riduzione enzimatica intracellulare o chimica spontanea del chinone. Il farmaco inibisce la sintesi di DNA forma legami crociati in posizione N6 dell'adenina O6 o N7 della guanina. Causa frammentazione dei singoli filamenti di DNA e dei cromosomi un radiosensibilizzante. Resistenza per estrusione da parte della glicoproteina P o per ridotta attivazione FARMACOCINETICA: somministrazione endovenosa emivita 25-90 min non passa la BEE, inattivato metabolicamente o per coniugazione, meno del 10% eliminato immodificato. Escreto con bile e urina. USI TERAPEUTICI: limitata utilit clinica, stata rimpiazzata da farmaci meno tossici e pi efficaci. EFFETTI COLLATERALI: mielosoppressione nausea vomito diarrea stomatite dermatite. SUE la pi pericolosa manifestazione tossica. Emolisi alterazioni neurologiche polmonite interstiziale danno glomerulare, talora insufficienza cardiaca congestizia. ENZIMI L-ASPARAGINASI FARMACODINAMICA: alcuni tipi di tumori linfoidi sono carenti dellenzima L-Asparagina sintetasi (a causa di una aumentata metilazione del gene che lo codifica), quindi per la sintesi delle loro proteine devono prelevare la L-asparagina dal plasma. La L-asparaginasi degrada l'asparagina sierica in acido aspartico e ammoniaca, depletandone il pool sierico. In questo modo, si avr la morte delle cellule neoplastiche L-Asp dipendenti. Resistenza: riattivazione del gene codificante l'asparagina sintetasi nelle cellule tumorali, oppure sviluppo di anticorpi neutralizzanti diretti contro L-Asparaginasi. FARMACOCINETICA: viene somministrato per via parenterale. Esistono tre diverse preparazioni: due sono immodificate ovvero sono forme native, entrambe prelevate da batteri (es. E. Coli), e unaltra una forma modificata a partire sempre dalle preparazioni native (viene peghilata), utile 33

nei pz ipersensibili alle forme native. Emivita: (16 h) quella peghilata ha emivita pi lunga (6 giorni). L-Asp rimane largamente confinata negli spazi vascolari, si ritrova nel liquido ascetico e pleurico, ma non diffonde nel liquor. USI TERAPEUTICI: in associazione a metotrexato doxorubicina vincristina prednisone nel trattamento della leucemia linfocitica acuta e dei linfomi di alto grado. Bisogna somministrare prima il metotrexaato poi l'enzima per avere tossicit sinergica, poich il metotrexato agisce sulla fase S, l'enzima blocca la cellula prima della fase S. Nei soggetti ipersensibili la presenza di anticorpi neutralizzanti annulla l'effetto terapeutico. Nella leucemia linfoide acuta la forma peghilata produce pi rapida cleareance dei linfoblasti dal midollo osseo. EFFETTI COLLATERALI: il principale effetto tossico dovuto al suo potere antigenico. Nel 520% si presentano reazioni di ipersensibilit che possono a volte risultare fatali, la preparazione pi immunogena quella derivata da E. coli (a emivita intermedia) quella meno immunogena la peghilata. Inibizione della sintesi proteica nei tessuti sani (deficit di insulina deficit di fattori della coagulazione e ipoalbuminemia). Raramente coma da iperammonemia, stata osservata anche pancreatite. ALTRI FARMACI IDROSSIUREA CHIMICA: una variante idrossilata dellurea. FARMACODINAMICA: inibisce la ribonucleosidedifosfatoreduttasi, specifico per la fase S del ciclo cellulare. Causa il blocco delle cellule tra G1 e S (fase in cui le cellule sono pi sensibili alle radiazioni). Resistenza: aumentata espressione della subunit della ribonucleosidedifosfatoreduttasi che lo lega. FARMACOCINETICA: somministrabile per os, biodisponibilit 80-100%, emivita 3-4 h, attraversa BEE, compare nel latte materno, escreto con le urine USI TERAPEUTICI: leucemia mieloide cronica (ora rimpiazzata dell'imatinib), CLL, linfomi non Hodgkin, policitemia vera, trombocitosi essenziale, sindrome ipereosinofila. In associazione alla terapia radiante per tumori della cervice tumori della cerebrali primari, della testa e del collo tumori a grandi cellule del polmone. Induzione dell'HB fetale nell'anemia a cellule falciformi, nei quali riduce gli eventi venoocclusivi (probabilmente grazie alla sua capacit di generare NO o riducendo l'adesione dei globuli rossi all'endotelio vascolare o riducendo il numero dei neutrofili o la quantit di molecole di adesione che questi esprimono). Trombocitopenia essenziale. Monitorare i leucociti ad intervalli settimanali EFFETTI COLLATERALI: modesta tossicit, mielosoppressione (recupero rapido se si interrompe la somministrazione per qualche giorno). Alterazioni ematologiche. Polmoniti interstiziali. Disturbi gastrointestinali e lievi reazioni dermatologiche, pi raramente stomatiti alopecia e complicanze neurologiche. Teratogeno. INTERAZIONI: pu facilitare l'azione di farmaci che danneggiano il DNA come cisplatino alchilanti inibitori della topoisomerasi 2 e facilitare l'incorporazione nel DNA di AraC gemcitabina fludarabina AGENTI DIFFERENZIANTI RETINOIDI ??? 34

CHIMICA: tretinoina acido retinoico tutto trans anche detto ATRA (all trans retinoic acid) FARMACODINAMICA: in condizioni fisiologiche il recettore RARalfa dimerizza con il recettore dei retinoidi formando un complesso che lega il farmaco spiazzando un repressore della differenziazione. Concentrazioni farmacologiche nelle cellule della leucemia promielocitica acuta sono in grado di spiazzare il repressore e far differenziare le cellule. Resistenza: si istaura o con un ulteriore mutazione del gene di fusione (PMLRARalfa) o per perdita dell'espressione di questo gene. Per trasfezione di RARalfa si pu far recuperare la sensibilit. FARMACOCINETICA: emivita minore di 1 h metabolizzato dai CYP. USI TERAPEUTICI: tretinoina induce un alta requenza di remissione completa della leucemia promielocitica acuta in monoterapia, in combinazione con antracicline per pi efficace. EFFETTI COLLATERALI: sindrome da acido retinoico: febbre dispnea aumento di peso infiltrati polmonari versamenti pleurici e pericardici ridotta da corticosteroidi e chemioterapici. Pelle secca cheilite alterazioni reversibili degli enzimi epatici debolezza delle ossa e iperlipidemia. Induzione di citochine e neutrofili che sembrano maturi ma in realt sono di origine leucemica che occludono i piccoli vasi del circolo polmonare. INTERAZIONI: induttori/inibitori dei CYP TRIOSSIDO DI ARSENICO ??? FARMACODINAMICA: induce la differenziazione e promuove l'apoptosi. E' altamente reattivo con i gruppi sulfidrilici del glutatione e delle proteine ricche di cisteina. Genera radicali liberi e inibisce l'angiogenesi. Promuove la fosforilazione la degradazione della proteina di fusione PML-RAR alfa. FARMACOCINETICA: somministrazione endovenosa eliminazione per metilazione enzimatica metaboliti hanno attivit incerta una scarsa quantit di farmaco compare nelle urine. USI TERAPEUTICI: leucemia promielocitica acuta ricorrente EFFETTI COLLATERALI: dosi farmacologiche sono bene tollerate. Reversibili: iperglicemia aumento degli enzimi epatici disestesie e capogiri . Il 10% pu presentare una sindrome di maturazione dei leucociti come nel caso della tretinoina in tal caso sospendere e somministrare ossigeno e corticosteroidi. Allungamento del QT per un aumento del flusso di calcio e un inibizione dei canali del K+ monitoraggio quotidiano di ECG e kaliemia. INIBITORI DELLE TIROSIN KINASI Finora lunico approccio che si sia dimostrato perseguibile stato luso di antagonisti competitivi dellATP. Problemi: la struttura generale del sito catalitico delle PTK(proteine Tyr-chinasiche) piuttosto conservata tra tutti i membri della famigli ed strutturalmente simile a quello delle serina-treonina kinasi. Quindi: - c difficolt ad ottenere composti veramente selettivi per PTK - c difficolt ad ottenere composti che discriminino tra le diverse PTK.

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IMATINIB MESILATO (Gleevec) Presenta selettivit nellambito delle differenti PTK. FARMACODINAMICA: un bloccante relativamente selettivo di: ABL e derivati (vABL BCRABL EVT6ABL), cKit e PDGFr. Questo riesce a spiegare la selettivit clinica: - Inibisce specificamente la proliferazione delle linee cellulari mieloidi che esprimono la proteina di fusione BCR-ABL associata a leucemia mieloide cronica e ALL. - Efficace nei GIST (inibizione di c-Kit) e nella leucemia mielomonocitica cronica (EVT6PDGFR), sindrome ipereosinofila (FIP1L1PDGFRA). - attivo verso glioblastomi e sarcomi per il blocco di PDGFrResistenza: primaria o acquisita che deriva da mutazioni nel sito della kinasi, o aumentata espressione della glicoproteina P, amplificazione del gene bcr-abl. FARMACOCINETICA: ben ossorbito per os, metabolizzato dal CYP3A4 e minormente da altri CYP. Emivita imatinib: 18h, emivita dei metaboliti: 40h, quindi necessaria una sola somministrazione al giorno. Eliminato nelle feci come metabolita (l80% eliminato in 7 gg). USI TERAPEUTICI: CML, ALL, GIST (gastrointestinal stromal tumor), glioblastomi e sarcomi. EFFETTI COLLATERALI: nausea vomito edema crampi. Reazioni cutanee e aumento delle transaminasi. 1-2% presenta grave ritenzione di liquidi, probabilit di sviluppare edema dose dipendente. INTERAZIONI: aumenta i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dai CYP. Inibitori, induttori dell'enzima. GEFITINIB CHIMICA: derivato della chinazolina a basso peso molecolare FARMACODINAMICA: capace di interagire con la tirosina chinasi EGF-R inibisce in modo competitivo il legame all'ATP. Blocca il ciclo cellulare nel passaggio G 0-G1. Quindi non riduce la massa del tumore, ma ne blocca la crescita. Resistenza : primaria (la frequenza di risposte bassa) poich non tutti i tumori dipendono da EGFR per la crescita; acquisita : efflusso del farmaco, mutazioni che influenzano la sensibilit o altri fattori.. FARMACOCINETICA: somministrazione orale con biodisponibilit 59%, ridotta se il ph gastrico maggiore di 5, Emivita 41 h, metabolizzato da CYP3A4 (metabolita O-demetilgefitinib 14 volte meno attivo), eliminazione con le feci. USI TERAPEUTICI: associato a altri chemioterapici o a radioterapia migliora il risultato terapeutico. Cancro al polmone non a piccole cellule se fallisce la chemioterapia standard. Anche in altri tumori. EFFETTI COLLATERALI: diarrea eruzioni cutanee acne prurito pelle secca nausea vomito anoressia. Eventi lievi e moderati si istaurano entro il primo mese e sono reversibili. Pu esserci aumento delle transaminasi che vanno periodicamente monitorate, raramente patologia polmonare interstiziale che alcune volte fatale. INTERAZIONI: inibitori di pompa e antagonisti H2 induttori inibitori del CYP ERLOTINIB CHIMICA: derivato della chinazolamina 36

FARMACODINAMICA: inibitore del HER1/EGF-R FARMACOCINETICA: somministrazione orale biodisponibilit 60% che col cibo pu aumentare fino al 100%; legame farmacoproteico 93%; emivita 36 h; metabolizzato da CYP3A4 minormente da altri. USI TERAPEUTICI: cancro polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, cancro del pancreas EFFETTI COLLATERALI: simile a gefitinib. INTERAZIONI: induttori e inibitori del CYP.

FARMACI ANTIANGIOGENECI Langiogenesi essenziale per lo sviluppo delle metastasi, per cui sono stati creati farmaci antiangiogenici, che possono essere classificati in: a) Agenti vasculostatici: - Inibitori dellattivit tirosino chinasica del VEGFr - Peptidi e proteine con propriet vasculostatiche (angiostatina/endostatia) - Inibitori delle metalloproteasi - Anticorpi con propriet vasculostatiche b) Agenti vasculotossici 1) INIBITORI DELLATTIVIT TIROSINO CHINASICA DEL VEGFr La formazione di nuovi vasi regolata dal VEGF, i cui effetti sono mediati da recettori RTK (recettori tirosina chinasi) con attivit chinasica intrinseca, che sono di tre tipi diversi: VEGFr1, VEGFr2, e VEGFr3, il quale ha solo ruoli nella linfoangiogenesi. SEMAXANIB FARMACODINAMICA: un inibitore del sito dell'ATP del VEGFr-2 relativamente specifico contro PDGFr (sia tyr kinasic inibitore che inibitore dellangiogenesi) non determinano regressione delle masse ma rallentano la loro progressione USI TERAPEUTICI: ca. del colon metastatico in cui stato comparato a leucovorin + 5-FU ; si riscontrata attivit radiosensibilizzante. in fase III avanzata. EFFETTI COLLATERALI: non si rilevata tossicit 2) PEPTIDI VASCULOSTATICI Angiostatina inibitore endogeno dell'angiogenesi (inibisce la proliferazione delle cell. endoteliali) un frammento interno del plasminogeno, che include i primi 3-4 domini di Kringle viene prodotta grazie a delle metalloproteinasi inibendo l'angiogenesi l'angiostatina sopprime sia la crescita tumorale in situ che metastatica in modelli animali (es. tumori polmonari nel ratto) Angiostatina ricombinante stata prodotta in lieviti (Pichia pastoris) e in batteri (baculovirus), e sembra essere 37

perfino pi attiva di quella umana Induce regressione di metastasi di ca polmonare di Lewis nel ratto Sono in corso trials clinici nell'uomo con a. ricombinante altamente purificata Endostatina stata isolata da linee di emangioendotelioma murino. Oggi disponibile in forma ricombinante prodotta in baculovirus. un prodotto di degradazione della regione C-terminale del collageneXVIII (P.M. 20kDa) Interagisce con specifici recettori di membrana e determina un blocco della cascata ERK in cellule endoteliali in vitro e determina un freezing della crescita neoplastica in modelli animali 3) INIBITORI DELLE METALLOPROTEINASI Le metalloproteinasi (MMP) sono enzimi che degradano la ECM (matrice extracellulare) e influenzano la neoangiogenesi con almeno 2 meccanismi: favoriscono l'invasione tissutale da parte dei vasi neoformati rilasciano dalla matrice fattori di crescita come bFGF e HGF I primi inibitori MMP erano composti peptidomimetici costruiti per mimare il sito di taglio da parte delle MMP integrandovi chelanti dello zinco (necessario per l'attivit catalitica dell'enzima). La progressiva depeptidazione di queste molecole ha portato a composti dotati di buona biodisponibilit orale. Gli inibitori di MMP di prima generazione si sono mostrati inefficaci perch dotati di scarsa o nulla selettivit nei confronti dei diversi tipi di MMP. Infatti i vari tipi di MMP possono svolgere ruoli mutuamente antagonisti sulla crescita tumorale e sull'angiogenesi. In studio ci sono inibitori pi selettivi che cercano di sfruttare la diversa profondit della tasca S del sito attivo dell'MMP. MARIMASTAT Inibitore MMP di prima generazione, le generazioni successive saranno pi selettive. un inibitore competitivo del substrato Non citotossico Ha dimostrato efficacia in trial clinici di fase III per ca. gastrici, ma nessun vantaggio rispetto alla gemcitabina in quelli pancreatici I trials diretti verso glomi, ca polmonari e mammari sono stati sospesi nel 2001 per mancanza di efficacia INIBITORI DELLA FARNESILAZIONE DI RAS Ras una proteina G monometrica di membrana ad attivit GTP-asica. l'oncogene pi frequentemente attivato nei tumori umani Le tre forme di Ras: N, Ki e e Ha, sono delle GTPasi regolate da GDP/GTP. Le forme trasformanti portano costitutivamente legato il GTP e sono costitutivamente attive. La perdita dell'allele mutato di ras in linee cellulari derivate dal ca. del colon e fibrosarcomi si accompagna a perdita dello stato trasformato e ci suggerisce che l'inibizione di Ras rappresenti un'efficace strategia terapeutica antitumorale. L'attivazione di Ras richiede farnesilazione che ne permette l'inserimento nella membrana. La farnesiltrasferasi (FT) trasferisce il farnesilpirofosfato alla sequenza CAAX di Ras. Una AAX peptidasi stacca la coda AAX, mentre una carbossi metil trasferasi carbossimetila la cisterna. La prima strategia terapeutica seguita per bloccare la FT si basava su analoghi peptidomimetici di CAAX. Recentemente sono stati sviluppati composti non peptidici contenenti tioli 38

Ras potrebbe non essere il vero target di questi farmaci inibitori di FT, cio non il blocco della farnesilazione di Ras ad essere alla base dellattivit antineoplastica perch: gli inibitori della farnesilazione di Ras (FTI) sono citotossici e non citostatici in numerose forme di tumore gli FTI non bloccano la prenilazione di K-Ras perch questo viene modificato dalla geranilgeraniltrasferasi ma ci nonostante non efficace in neoplasie dipendenti da K-Ras possibili altri bersagli di FTI sono RhoB, CENP-E e CENP-F Efficacia clinica: - limitata in monoterapia - potenziamento con i tassani - effetto radiosensibilizzante

INIBITORI DELLA TELOMERASI Telomeri: - Sono costituiti da tandem repeats della sequenza TTA GGG per una estensione di 5-25 kbasi in direzione 5-3verso il termine del cromosoma. - Gli estremi del cromosoma hanno una struttura complessa a T loop. - Vi sono proteine associate ad un grosso complesso multimolecolare. - Questa struttura del telomero consente di mascherare il 3 overhang dal riconoscimento del sistema di riparazione del DNA. I telomeri impediscono funzioni di ricombinazione tra gli estremi dei cromosomi. Essi proteggono dalla perdita di materiale genetico attribuibile all' "end of replication problem" che determina la perdita di 25-200 basi per replicazione cellulare. Funzioni dei telomeri: durante la replicazione, sul filamento leading la sintesi procede in modo continuo mentre sul filamento complementare vengono prodotti dei frammenti a partire da brevi tratti di eteroduplex DNA-RNA che fanno da primer. Perci le estremit di DNA dovrebbero accorciarsi progressivamente durante i vari cicli di replicazione con gravi conseguenze per la vita della cellula qualora venissero deleti geni normalmente espressi. Struttura della telomerasi: un complesso ribonucleoproteico costituito da una componente a RNA e da un complesso multiproteico che funziona nell'insieme come una trascrittasi inversa. Il meccanismo di allungamento dei telomeri prevede una fase di sintesi e una di traslocazione in cui il filamento neosintetizzato retrocede lasciando disponibile il templato per la sintesi del modulo successivo. Telomerasi e cancro: c' una buona correlazione tra lunghezza dei telomeri e potenziale replicativo in vitro. Nelle cellula somatiche l'inattivazione della TERT (subunit limitante l'attivit telomerasica) porta al progressivo accorciamento dei telomeri (in fase S) che, raggiunta una lunghezza soglia, non permette pi la formazione della struttura a T-loop. Queste cellule, infatti, possono andare incontro in vitro fino ad un massimo di 50 replicazioni dopodich vanno in senescenza e quindi in apoptosi. In molti tumori si osserva una persistente attivit delle telomerasi. Strategie farmacologiche per bloccare l'attivit della telomerasi: 1) controllare la sintesi o l'assemblaggio degli elementi necessari per l'attivit della telomerasi: 39

bloccare la traduzione dell'hTERT (oligonucleotidi antisenso) Bloccare la trascrizione di hTERT (repressori di c-myc) inibire il folding appropriato della hTERT (bloccanti delle chaperonine hsp90 e p53 come la geldanamicina)

2) targettare gli elementi necessari per l'attivit della telomerasi: bloccare l'attivit catalitica della reverse transcrittasi della telomerasi : a) inibitori nucleosidici come la 6-tio-2 deossiguanosina 5-trifosfato (TGD-TP) b) inibitori non nucleosidici che agiscono con meccanismo non competitivo come il BIBR 1532) bloccare il template di RNA hTR : a) Oligonucleotidi antisenso: la maggiore attivit si osserva per i peptide nucleic acids (PNAs) che per presentano anche un avido legame alle proteine e forse inibiscono anche la hTERT b) Antisenso chimerici contenenti una coda 2-5 oligoadenilata che recluta RNAsi L c) Ribozimi hammerhead 3) Targettare i telomeri La sequenza telomerica finale tende ad assemblarsi in G-quadruplex, che sono inaccessibili (? accessibili?) alla telomerasi. Gli ioni K+ stabilizzano i G- quadruplex inibendo l'attivit della telomerasi. disponibile un certo numero di piccole molecole dotate di attivit stabilizzante sulle Gquadruplex, ad esempio: 9-anilino proflavina, triazine, fluorochinofenossazina, telomestatina e acridina pentaciclic.) TALIDOMIDE ??? CHIMICA: miscela racemica non polare: isomero S associato a propriet teratogene, isomero R a propriet sedative. FARMACODINAMICA: Talidomide sono stati proposti 4 meccanismi distinti e complementari: 1)inibizione dell'attivit trascrizionale del gene dell'NF-kappaB e dei suoi geni bersaglio antiapoptosici; 2)eliminazione della protezione conferita alle cellule tumorali dalla loro interazione con le cellule stromali del midollo osseo; 3)inibizione di produzione, rilascio e signaling di citochine angiogeniche; 4)effetti immunomodulatori (tra cui aumentata citotossicit contro le cellule tumorali mediata dalle cellule NK). Lenalidomide un derivato che stimola le cellule T e le cellule NK, inibisce angiogenesi e proliferazione delle cellule tumorali, modula la differenziazione delle cellule staminali emopoietiche. FARMACOCINETICA: assorbimento lento e variabile per os, grande volume di distribuzione apparente, presente nel liquido seminale dopo 4 settimane di terapia, metabolizzato dai CYP. A pH fisiologico subisce una rapida e spontanea idrolisi non enzimatica (i metaboliti formati sono speciespecifici: ci spiegherebbe la mancanza di effetti teratogeni nel topo. Clearance media apparente: 10 l/h per l'enantiomero R, 21 l/h per quello S. Escrezione urinaria, anche se la clearance soprattutto non renale. Ad alte dosi l'emivita pi lunga. Lenolidomide rapidamente assorbita per os, l'emivita aumenta con la dose, 70% escreto con le urine. USI TERAPEUTICI: mieloma multiplo, sindrome mielodisplastica. La lenolidomide sembra essere pi efficiente e meno tossica.

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EFFETTI COLLATERALI: ben tollerata a dosaggi giornalieri al di sotto di 200 mg, sedazione e stipsi. L'effetto collaterale pi grave una neuropatia sensoriale periferica dose-dipendente che si sviluppa in circa il 5-10%: prestare cautela se c' neuropatia preesistente o contemporanea somministrazione di farmaci neurotossici (come alcaloidi della vinca e bortezomib). INTERAZIONI: barbiturici, alcol, clorpromazina e resrpina ne aumentano l'effetto sedativo; metamfetamina e metilfenidato contrastano gli effetti sedativi. Aumento di eventi tromboembolici se associati ad altri farmaci (steroidi e antracicline). ESTRAMUSTINA ??? CHIMICA: combinazione di estradiolo e normustina, uniti da legame carbammato. FARMACODINAMICA: si lega alla beta-tubulina e alla proteina associata ai microtubuli causando disassemblaggio dei microtubuli ed effetti antimitotici. FARMACOCINETICA: somministrazione orale, il 75% viene assorbito e rapidamente defosforilato. Si accumula nella prostata. Nel fegato si ha parziale idrolisi del legame carbammato con rilascio dei due componenti. Emivita 10 h per estramustina, 20 h per estromustina (isomero analogo 17 cheto). Escrezione fecale. USI TERAPEUTICI: cancro della prostata metastatico. EFFETTI COLLATERALI: immunosoppressione, effetti collaterali estrogenici, iperglicemia, ipersensibilit (angioedema), attacchi acuti di porfiria. INIBITORI DEL PROTEOSOMA Il proteosoma regola i livelli di proteine ciclo-specifiche ed essenziale per progressione del ciclo cellulare, perch regola i liveli di proteine ciclo-specifiche. Infatti il suo blocco determina blocco della divisione cellulare. Le cell. tumorali sembrano essere pi dipendenti dal proteosoma rispetto alle cell normali, infatti: - si osservata accentuata degradazione dellinibitore CDK p27 - si dimostrata attivazione proteosoma-dipendente di NF-kB in molti tumori Sinergia tra i chemioterapici classici e gli inibitori del proteosoma: Un importante meccanismo di resistenza ai chemioterapici convenzionali rappresentato dalliperattivazione della via NF-kB (antiapoptotico), la cui attivit dipende dallabilit di indirizzare linibitore IkB verso lubiquitinazione. Gli inibitori del proteosoma bloccano questo meccanismo ed antagonizzano la resistenza a farmaci come linibitore delle tipoisomerasi1 irinotecano. Infatti, il complesso catalitico della topoisomerasi1 bloccato dalle campotecine viene ubiquitinato e degradato dal proteosma. Laggiunta alla terapia di un inibitore del proteosoma blocca il distacco delle topoisomerasi I dal DNA rendendo pi probabile la successiva collisione della forca di replicazione con generazione successiva di tagli. Inoltre, gli inibitori del proteosoma risensibilizzano cell. divenute resistenti a radiazioni ionizzanti ed agenti alchilanti (meccanismo non chiaro) e portano a blocco dellattivit catalitica di bcr-abl. BORTEZOMIB (valcade) CHIMICA: contiene boro FARMACODINAMICA: lega la subunit 20S del proteasoma 26S inibendolo reversibilmente. Ci sembra portare a inibizione di NF-kB poich IkB, che lo lega nel citosol e ne impedisce il trasferimento nel nucleo, non degradato dal proteasoma in seguito a ubiquitinazione. In modo 41

simile altera la regolazione di p21, p27 e p53. Sinergia con inibitori della topoisomerasi 1 (irinotecan) poich riduce la resistenza mediata dallaumento dellespressione di NFkB. Risensibilizza cellule alle radiazioni ionizzanti e agli alchilanti. Linibizione del proteosoma porta al blocco dellattivit catalitica di BCR-ABL FARMACOCINETICA: somministrazione ev, legame farmacoproteico 83%, emivita 5.45 h, metabolizzato dai CYP3A4 e 2D6 che staccano l'atomo di boro. USI TERAPEUTICI: mieloma multiplo refrattario (in fase di 2 sperimentazione?) EFFETTI COLLATERALI: gastrointestinale (vomito 8%, diarrea 7%, nausea 6%), ematopoietica (trombocitopenia 28%, neutropenia 11%, anemia 8%), linfatica e renale. Neuropatia periferica nel 12%, dolore agli arti (7%), disidratazione (7%), INTERAZIONI: debole inibitore del CYP.

COXIB (vedi FANS) Rischio di ca colon ridotto del 40-50% negli utilizzatori cronici, queste neoplasie esprimono alti livelli di COX-2 Meccanismo dazione: determinano accumulo di acido arachidonico non esterificato, che aumenta la permeabilit mitocondriale e determina il rilascio del citocromo C i coxib mandano in apoptosi le cell neoplastiche impedendo lattivazione di NFkb (bloccando IkB), che ha effetto antiapoptotico Sulindac inibisce lAPC Il celecoxib approvato per la FAP (polipomatosi adenomatosa familiare). Hanno anche attivit anti-angiogenica, perch la COX 2 determina sintesi di VEGF, NOS, IL-6 e IL-8, e del recettore dellangiopoietina (Tie-2). In pi PGE 2 attiva le metalloproteinasi 2 e 9 e COX 2 overespressa nei vasi delle neoplasie in crescita. Coxib inibiscono lattivit dellaromatasi da parte di cell. del ca mammario (PGE 2 induce sintesi di armatasi nel carcinoma mammario), quindi hanno effetto sinergico con tamoxifene (antiestrogeno). MITOTANO CHIMICA: simile agli insetticidi DDT e DDD FARMACODINAMICA: azione specifica sulla corticale del surrene. Meccanismo d'azione non chiarito. FARMACOCINETICA: somministrazione orale, assorbimento 40%, si deposita nel tessuto adiposo, emivita lunga e eliminazione fecale. USI TERAPEUTICI: carcinoma corticosurrenale non operabile. EFFETTI COLLATERALI: anoressia e nausea nell'80% dei pz, sonnolenza e letargia nel 34%, dermatite nel 15-20%. Somministrare corticosteroidi se c' insufficienza corticosurrenale. INTERAZIONI: spironolattone interferisce con la soppressione surrenale. MODIFICATORI DELLA RISPOSTA BIOLOGICA

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vedi immunosoppressori per : interferone, IL-2. Rientrano in questa classe anche gli anticorpi monoclonali. ANTICORPI MONOCLONALI NUDI Sigle: ximab = anticorpi chimerici, umab = anticorpi umanizzati.

CHIMICA: Rituximab, Alemtuzumab, Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab FARMACODINAMICA: attivano o CDC (citotossicit complemento-dipendente) o ADCC (citotossicit anticorpo-dipendente). Rituximab ha per bersaglio CD20 presente sulle pre-cellule B fino allo stadio di plasmacellula. Alemtuzumab contro CD52 presente su neutrofili e linfociti. Trastuzumab contro HER2-Neu (Erb-B2), che tirosinachinasi sovraespressa nel 30% dei cancri al seno a causa di una amplificazione genica. Cetuximab riconosce EGFR, che espresso nel 70-75% dei tumori del colon-retto, ma anche in tumori epiteliali multipli come seno, polmone, rene, prostata, cervello, pancreas, vescica, testa e collo. Bevacizumab contro VEGF in modo da inibirne l'interazione con i recettori 1 e 2 aumentati in tumori al seno, all'ovaio, al polmone non a piccole cellule, del colon-retto. FARMACOCINETICA: Rituximab emivita dose-dipendente, varia da 76 a 205 h. Alemtuzumab emivita 12gg, elevata variabilit. Trastuzumab emivita 5,8 gg, dose-dipendente. Cetuximab emivita media 114 h, dose-dipedente. Bevacizumab emivita di circa 20 gg. USI TERAPEUTICI: Rituximab linfomi a lenta progressione e recidivanti, linfoma a cellule mantellar, leucemia linfoide cronica, linfoma aggressivo a cellule B recidivante. Sembra avere effetti chemiosensibilizzante e perci spesso associato a fludarabina e a combinazioni come la CHOP. Alemtuzumab linfomi a basso grado e leucemia linfoide cronica. Micosi fungoide (linfoma a cellule T cutaneo). Trastuzumab prima linea per cancro metastatico al seno che sovraesprime HER2-Neu, da solo o in associazione a paclitaxel. Probabile efficacia in altri tumori che sovraesprimono HER2-Neu, come quelli del pancreas e dello stomaco. Cetuximab approvato per cancro metastatico del colon-retto o in associazione all'irinotecan (se refrattario all'irinotecan) o da solo (se i pz non tollerano l'irinotecan). Bevacizumab con 5-FU nel cancro metastatico del colon-retto (in associazione a 5FU, irinotecano e leucovorin), nel cancro renale a cellule chiare, nel cancro del polmone non a piccole cellule. EFFETTI COLLATERALI: Rituximab reazioni all'infusione, raramente neutropenia tardiva. Alemtuzumab reazioni all'infusione, raramente pancitopenia e morte. Infezioni opportunistiche, sopratutto in associazione con gli analoghi delle purine. Trastuzumab reazioni al sito di infusione, disfunzione cardiaca (pi frequentemente in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide): ci indicherebbe che il segnale HER2-Neu importante per le cellule cardiache. Cetuximab reazioni al sito d'infusione, eruzioni cutanee pi frequentemente (di intensit correlata a efficacia). Bevacizumab rare le reazioni da infusione ma ha una serie di tossicit uniche e potenzialmente gravi: marcata ipotensione, proteinuria, scompenso cardiaco, emorragie e perforazioni gatrointestinali. 43

ANTICORPI MONOCLONALI CONIUGATI possibile accentuare il potenziale citotossico degli anticorpi monoclonali coniugandoli a: Radioisotopi Tossine Agenti antineoplastici Radioimmuno-coniugati CHIMICA: Gentuzumab ozogamicin ( nome commerciale Mylotarg) un anticorpo contro CD33, legato in modo covalente a un derivato semisintetico della calicheamicina (citotossico). Radioimmuno-coniugati: permettono una cessione mirata (guidata dall'anticorpo monoclonale) di particelle radioattive alle cellule tumorali. Si usa I131o in alternativa Y90 (ittrio). FARMACODINAMICA: Gentuzumab ozogamicin CD33 si trova nella maggior parte delle cellule ematopoietiche in pi dell'80% delle leucemie mieloidi acute e nella maggior parte delle mielodisplasie. L'anticorpo si lega inibendo la proliferazione cellulare. In pi viene endocitato e rilascia la calicheamicina, che causa rottura della doppia elica del DNA. FARMACOCINETICA: Gentuzumab ozogamicin USI TERAPEUTICI: Gentuzumab ozogamicin approvato per la leucemia mieloide acuta CD33 positiva alla prima ricaduta in pazienti >60 aa che non siano candidati per una terapia citotossica convenzionale. EFFETTI COLLATERALI: Gentuzumab ozogamicin reazioni all'infusione (attenuate dai glicocorticoidi), soppressione del midollo osseo ( anemia, neutropenia, trombocitopenia dose limitanti ma reversibili) e danni epatici (come una malattia veno-occlusiva epatica fatale), mucositi e prurito. IMMUNOTOSSINE Si sfrutta la selettivit tissutale degli anticorpi monoclonali per indirizzare specifiche molecole citototossiche verso il loro bersaglio. essenziale utilizzare Ab diretti verso antigeni suscettibili ad internalizzazione. I primi coniugati sono stati ottenuti per legame con la tossina difterica, lesotossina di Pseudomonas o tossine vegetali come la ricina. I successi sono stati limitati a causa dellalta tossicit sistemica da perdita vascolare e dalla rapida comparsa di anticorpi antitossina. FARMACODINAMICA: denileukin diftitox prodotto dalla ricombinazione genetica di IL-2 e dal frammento cataliticamente attivo della tossina della difterite. Il recettore di IL-2 costituito da tre subunit: CD25 CD132 e CD122 il complesso trimolecolare IL2R ad alta affinit che in grado di internalizzare IL-2 mentre quello a bassa affinit (solo CD25) non internalizza IL-2. Il complesso trimolecolare espresso nei linfociti tumorali originanti da cellule T e B ed quindi un bersaglio idoneo per il trattamento del cancro FARMACOCINETICA: emivita di distribuzione 2-5 min terminale 70 min USI TERAPEUTICI: linfomi cutanei a cellule T ricorrenti refrattari EFFETTI COLLATERALI:pazienti ipersensibili alla tossina della difterite e ad IL2 non andrebbero tratti. Vedi tossicit di IL2. L'ipersensibilit pu essere ridotta con glucocorticoidi ORMONI E COMPOSTI CORRELATI 44

Classificazione (dalla guida!): Corticosteroidi prednisone, metilprednisone, desametasone Anticorticosurrenalici aminoglutetimide, mitomane Progestinici idrossiprogesterone, medrossiprogesterone, megestrolo, noretindrone Estrogeni dietilstilbestrolo, etinilestradiolo, estrone, estradiolo, esestrolo, clorotianisene Antiestrogeni tamoxifene, clomifene, nafoxidina Androgeni testosterone, fluossimesterone, testolattone, calusterone Antiandrogeni ciproterone, flutamide, finasteride Inibitori delle aromatasi aminoglutetimide, arastrazolo, tetrazolo Analoghi del GnRH leuprolide, buserelin, nafarelin: per tumori ormonosensibili (mammella) GLUCOCORTICOIDI risultano utili nel trattamento della leucemia acuta nei bambini e nel linfoma maligno leucemia mieloide cronica mieloma multiplo grazie alle loro propiet linfolitiche e antimitotiche dei linfociti. La terapia viene iniziata con prednisone e vincristina e spesso seguita da antracicline o metotrexato e L asparaginasi. Vedi corticosteroidi. PROGESTINICI utili come terapia ormonale di seconda scelta nel tumore della mammella metastatico ormone sensibile e nel trattamento del carcinoma dell'endometrio (trattamento palliativo) in pazienti sottoposte a chirurgia o terapia radiante. Stimolano l'appetito e restituiscono il benessere in pazienti cachettici con cancro in stadi avanzato e AIDS. Vedi progestinici. ESTROGENI E ANDROGENI Vedi estrogeni e androgeni. n.b. Gli estrogeni riducono il rischio di cancro al colon Tamoxifene Modulatore selettivo del recettore per gli estrogeni. Agonista per osso, endometrio e fegato Antagonista per mammella Farmacocinetica assorbito per os, metabolizzato dai CYP a 4idrossitamoxifene, metabolita molto pi potente. Escrezione con le feci. Usi trattamento ca della mammella e prevenzione nei soggetti a rischio Effetti collaterali malattia tromboembolica, ca dellendometrio, vampate, nausea, atrofia dellepitelio vaginale, perdita di capelli, aumento di peso, depressione. ANTIESTROGENI Vedi estrogeni e progestinici. ANTIANDROGENI vedi androgeni. La terapia antiandrogena per il carcinoma della prostata si pu fondare su orchiectomia bilaterale, uso di antiandrogeni o somministrazione di agonisti del GnRH. Attenzione ai flare-ups che si osservano allinizio della terapia aumento della fostatasi alcalina e dolore in pz con metastasi ossee. Questi non si osservano in pz trattati con Cetrorelix e GnRH antagonisti. INIBITORI DELLE AROMATASI 45

Sono una nuova classe di agenti ormonali per il trattamento del ca della mammella. Inibiscono gli enzimi aromatasi che convertono il testosterone in estradiolo, e landostrenedione in estrone sopprimono la sintesi di estrogeni in tutti i tessuti. Si possono dividere in: - inibitori non selettivi aminoglutetemide - inibitori selettivi reversibili (anastrazolo, letrozolo) e irreversibili (exemestano) Lanastrazolo rispetto al Tamoxifene non aumenta il rischio di ca endometriale, ma aumenta il rischio di fratture e malattie tromboemboliche.

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