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Sistema nervoso

SNC SNP

Sistema afferente Sistema efferente


sensoriale motorio

Sistema nervoso Sistema nervoso


autonomo somatico

simpatico parasimpatico
OH

OH

Neuroni postgangliari simpatici


NH2
HO

H3C

O
 Neuroni pregangliari simpatici e parasimpatici
O
 Neuroni postgangliari parasimpatici
 Placche motorie somatiche sul muscolo
H3C N
+
CH3 scheletrico
H3C

1866 Sintesi dell’ACh (Bayer)


1914: identificazione dell’ACh negli estratti di segale (Ewins)
1929: midollare di surrene di cavallo (Dale e Dudley)
1933: cervello dei mammiferi (Chang e Gaddum)
1940: la stimolazione elettrica induce liberazione di ACh dai nervi splancnici, vagali, fibre
pregangliari simpatiche, fibre motorie
1941-1950: l’ACh viene liberata dal midollo spinale perfuso e dalla corteccia cerebrale
(Elliott)
•Muscolatura
NA liscia
•Cuore
Fibre •Ghiandole
toraco-
ACh-NA Ghiandole
lombari sudoripare
ACh
ACh Ghiandola
surrenale
 Innervazione ad ampio spettro
 Preparazione per intense attività muscolari
 Stress

Fibre Testa
cranio- Torace
ACh
sacrali Addome
ACh Pelvi
 Innervazione mirata e localizzata
 Riserva di energia
Cholinergic Transmission
Nicotinic Receptors

There are 2 classes of nicotinic receptors, Muscular and Neural and both are
ligand-gated ion channels.

Muscular Type: classic pentameric structure (ααβδε in adults) in 4 subunits.

Neural Type: more diverse, all are permutations of the α-subunit and the
4 subtypes of the β-subunit.

In both cases, the receptors when


activated conduct cations through
them, such as Na+ and K+.

Functional differences occur as a


result of differences in the subunits.
Tono Simpatico o Parasimpatico
Predominante
Tono autonomico
Sito anatomico
predominante
Arteriole Simpatico-adrenergico
Vene Simpatico-adrenergico
Cuore Parasimpatico-colinergico
Muscolo ciliare Parasimpatico-colinergico
Tratto gastrointestinale Parasimpatico-colinergico
Ghiandole salivarie Parasimpatico-colinergico
Ghiandole sudoripare Simpatico-colinergico

Taylor, P. Agents Acting at the Neuromuscular Junction and Autonomic


Ganglia In, Goodman and Gillman's The Pharmacologial Basis of
Therapeutics,(Hardman, J.G, Limbird, L.E, Molinoff, P.B., Ruddon, R.W, and
Gilman, A.G.,eds) The McGraw-Hill Companies, Inc.,1996, pp.193-195.
Adapted from Table 9-3
Nuclei colinergici nel SNC

Corteccia parietale
Nucleo
caudato

Corteccia
frontale

Nucleo mediale
del setto
Nucleo
basale Ippocampo

Nuclei colinergici del


bulbo mesencefalo
Colina acetil transferasi
(AChT)

Colina AcCoA

Fosfolipidi Aminoacidi piruvato


Acidi grassi
Idrolisi dell’ACh
glucosio
Sintesi ed inattivazione della ACh
Glucosio Piruvato Fosfatidilcolina
+Coenzima A +
Fosfolipasi D

Acetil-Coenzima A Colina
(CH3)3N-CH2CH2OH

Colino-acetil-tranferasi (ChAT)

ACETILCOLINA
(CH3)3N-CH2CH2OCOCH3

+
Acetil-colin-esterasi (AChE)

Acetato Colina
Trasporto entro le vescicole
ATP

ATPasi
ADP
H+

H+
ACh

citoplasma vescicola
• Potenziale d’azione
• Attivazione dei canali al Ca++ voltaggio dipendenti
• Ingresso di Ca++
• Fusione membrana vescicolare-membrana cellulare
• Esocitosi
Interazione con i
Autorecettori M (-) Eterorecettori
(5HT-GABAA-A1-α1)
(-)

recettori
Autorecettori N (+)

postsinaptici M
N
Amanita muscaria
Catena proteica con 7 domini
idrofobici transmembrana ad alfa
elica
Terminale carbossilico
intracellulare
Terminale aminico extracellulare
Recettore metabotropico
G
Proteina Gq/11 Proteina Gi/G0

Fosfolipasi C Adenilico ciclasi Fosfolipasi C

IP3 DAG

- Apertura canali K+
Rilascio Ca++ dal RE - Chiusura canali Ca++
PKC

Regolazione fenomeni
Ca++-dipenedenti: Fosforilazione di canali
contrazione muscolatura ionici
liscia
secrezione
Nome M1 (nervoso) M2 (cardiaco) M3 (ghiandolare) M4 M5
Tipo (+) (-) (+) (-) (+)
 SNC (corteccia,  tessuto cardiaco  Ghiandole esocrine SNC SNC
Localizzazione ippocampo)  SNC  muscoli lisci Polmone
 Gangli (presinaptico)  endotelio utero
 cellule parietali
gastriche
 ↑ IP3DAG  ↓ cAMP  ↑ IP3DAG  ↓ cAMP  ↑ IP3
 ↑ correnti K+  ↑ correnti DAG
Meccanismo di  ↑ Ca2+ intracellulare  ↑ Ca2+ intracell
K+
 ↑ cAMP  ↓ correnti Ca2+  ↑ cAMP  ↑ Ca2+
trasduzione  ↓ correnti  ↑ cAMP
 ↓ Conduttanza al K +
Ca2+

Proteine G  Gq/G11  Gi/Go  Gq/G11  Gi/Go Gq/G11

 eccitazione gangli  ↓ Vagale del  ↑ Secrezione ghiandole Broncocostri


Effetti cuore (cronotropo/ zione
 ↑ secrezione gastrica  Contrazione
dromotropo/inotropo muscolatura liscia dei
-) visceri
 ↓presinaptica nel  Dilatazione dei vasi
SNC e SNP (NO)
N

CH3
N

• Famiglia dei recettori-canale per i cationi (Na+>Ca++)


• Pentamero
• 4 domini transmembrana identificati con M1-M4
• Sito di legame per l’ACh: interfaccia tra le 2 subunità α
• Desensitizzazione: riduzione della capacità di cambiare conformazione ed
aprire il canale ionico
Il canale resta chiuso nonostante l’ACh sia legata al recettore
nAChr muscolare nAChr neuronale
MECCANISMI
RECETTORE TESSUTO RISPOSTE
MOLECOLARI
Giunzione Apertura
 Depolarizzazione della di un canale
placca motrice
neuromuscolare cationico
 Contrazione del
Muscolo scheletrico
muscolo scheletrico Combinazione delle
(NM) subunità: 2α:β:γ:δ o
2α:β:ε:δ

Gangli autonomi  Apertura di un canale


Depolarizzazione
Cellule cromaffini della midollare del dei neuroni
cationico
surrene post gangliari
 Depolarizzazione Combinazione delle
delle cellule della subunità: 2α:3β
Neuronale
midollare del
(periferico) (NN)
surrene
 Secrezione di
catecolamine
Butirril ChE (Butirrilcolina>Propionilcolina>Acetilcolina)
colinesterasi
600000 molecole ACh/min
Acetil ChE (Acetilcolina>Propionilcolina>Butirrilcolina)

Asimmetriche Globulari

• Coda simile al collagene +


tetramero catalitico
• Legata alla membrana
• Giunzione neuromuscolare
•Monomeri-dimeri-tetrameri
•Ogni subunità ha un sito catalitico
•Solubili o di membrana
La sinapsi colinergica
glucosio piruvato fosfatidilcolina

Acetil
CoA Cellula gliale
Neurone
presinaptico + colina
colina
ChAT BuChE

ACh

BuChE
spazio sinaptico ACh colina
+
Neurone AChE acetato
postsinaptico

AChE
Recettore colinergico
(nicotinico o muscarinico)

ACh = acetilcolina; AChE = acetilcolinesterasi; BuChE = butirilcolinesterasi;


ChAT = colina acetiltransferasi; CoA = coenzima A.
Siti di azione dei farmaci attivi sulla sinapsi colinergica

Fig 10-2 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005


AGONISTI COLINERGICI

Possono agire:
AGONISTI AD
• legandosi direttamente ai colinocettori AZIONE DIRETTA

• aumentando la liberazione di
acetilcolina

AGONISTI AD
AZIONE
• riducendo la distruzione di
INDIRETTA
acetilcolina
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE DIRETTA

AGONISTI MUSCARINICI

Recettore muscarinico Recettore nicotinico

Alta affinità Bassa affinità


PARASIMPATICOMIMETICI

1) Esteri quaternari della colina

2) Alcaloidi colinomimetici e loro derivati


sintetici
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI

COMPOSTI DI SINTESI:

• OXOTREMORINA
• CARBACOLO

• METACOLINA

• BETANECOLO
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI

ALCALOIDI NATURALI:

• MUSCARINA

( Amanita muscaria )
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI

ALCALOIDI NATURALI:

• PILOCARPINA

( Pilocarpus jaborandi )
COMPOSTI DI SINTESI E
ALCALOIDI NATURALI

ALCALOIDI NATURALI:

• ARECOLINA

( Areca catechu )
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’

Acetilcolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Recettore muscarinico M3

Anione: Asp147

Esterasico: Trh231,

Trh234,

Tyr148,

Tyr506,
Wess J., TiPS (1993); 14, 308-313
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Alcaloidi naturali

Acetilcolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Composti sintetici

Modifiche effettuate allo scopo di:

• ridurre la sensibilità del composto all’idrolisi da parte


della colinesterasi

• modificare l’affinità per i recettori muscarinici e nicotinici


CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina

Acetilcolina Carbacolo
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina

Acetilcolina Metacolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina

Carbacolo Metacolina

Betanecolo
ALTRI COMPOSTI DI
SINTESI

Oxotremorina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina

Acetilcolina Carbacolo
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina

Acetilcolina Metacolina
CORRELAZIONE
STRUTTURA-ATTIVITA’
Esteri quaternari della colina

Carbacolo Metacolina

Betanecolo
ALTRI COMPOSTI DI
SINTESI

Oxotremorina
ALTRI COMPOSTI DI
SINTESI

McN-A-343

Malcolm et al., Pharmacological Rew. (1998); 50, 279-290


AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Tratto gastrointestinale (innervazione vagale):

- tono muscolare

- ampiezza delle contrazioni

- attività secretoria di stomaco e intestino


AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Tratto urinario ( innervazione sacrale parasimpatica):

contrazione del muscolo detrusore della vescica

Aumento pressione svuotamento Aumento peristalsi ureterale


AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Sistema cardiovascolare:

• Vasodilatazione

• Diminuzione della frequenza cardiaca (cronotropo negativo)

• Riduzione della velocità di conduzione nei tessuti dei nodi


SA e AV (dromotropo negativo)

• Diminuzione della forza di contrazione (ionotropo negativo)


EFFETTO DI UN BREVE STIMOLO
VAGALE IN UNA CELLULA
PACEMAKER
AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Ghiandole esocrine e muscolatura liscia:

- aumento dell’attività secretoria

- contrazione della muscolastura liscia (broncocostrizione)


AGONISTI MUSCARINICI
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Occhio:

- miosi (muscolo costrittore dell’iride)

- blocco dell’accomodazione (muscolo ciliare)


AGONISTI MUSCARINICI

USI TERAPEUTICI

• Betanecolo cloridrato :

- disturbi gastointestinali

- disturbi della vescica urinaria


AGONISTI MUSCARINICI

USI TERAPEUTICI

• Pilocarpina idrocloridrato :

- xerostomia

- oftalmologia
AGONISTI MUSCARINICI

USI TERAPEUTICI
AGONISTI MUSCARINICI

EFFETTI INDESIDERATI

• rossore
• ipersudorazione e ipersalivazione
• crampi addominali
• sensazione di difficoltà a urinare
• problemi dell’accomodazione visiva
• cefalea

Terapia per intossicazione: iniezione endocutanea di atropina


solfato
AGONISTI NICOTINICI

FARMACI STIMOLANTI GANGLIARI

Alcaloidi naturali:

Nicotina (Nicotiana tabacum)

Lobelina (Lobelia inflata)


NICOTINA
FARMACI STIMOLANTI GANGLIARI
NICOTINA

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

SISTEMA EFFETTI

Aumento frequenza cardiaca


CARDIOVASCOLARE
Aumento pressione arteriosa

Aumento del tono


GASTROINTESTINALE
Aumento dell’attività motoria

GHIANDOLE ESOCRINE Aumento secrezione


NICOTINA

ASSORBIMENTO: vie respiratorie, mucosa orale, cute

METABOLISMO: 80-90% nel fegato

METABOLITI: cotinina, nicotina-1-N-ossido, 3-idrossicotinina

EMIVITA: ~ 2h

ESCREZIONE: renale
NICOTINA

USI TERAPEUTICI

TERAPIA CONTRO LA DIPENDENZA DAL FUMO

TOSSICITA’

DOSE LETALE NELL’UOMO: 60 mg


AGONISTI NICOTINICI
EFFETTI DI AVVELENAMENTO

• nausea e vomito

• ipersalivazione

• dolori addominali

• sudore freddo

• cefalea confusione mentale ecc…

TERAPIA:lavanda gastrica o provocazione del vomito con


sciroppo di ipecacuana
ALTRI STIMOLANTI
GANGLIARI

Tetrametilammonio (TMA)

Ioduro 1,1-dimetil-4-fenilpiperazinio (DMPP)

EPIBATIDINA α 4β 2

CITISINA α 3β 4
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE INDIRETTA

1) Anticolinesterasici

2) Farmaci che incrementano la liberazione


di Ach
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE INDIRETTA

4-AMMINOPIRIDINA (4-AP)

USI TERAPEUTICI

Sindrome miastenica

Avvelenamento da tossina botulinica


ALTRI STIMOLANTI
GANGLIARI

Tetrametilammonio (TMA)

Ioduro 1,1-dimetil-4-fenilpiperazinio (DMPP)

EPIBATIDINA α 4β 2

CITISINA α 3β 4
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE INDIRETTA

1) Anticolinesterasici

2) Farmaci che incrementano la liberazione


di Ach
Antagonisti Colinergici
Farmaci antimuscarinici Atropina
Scopolamina

Bloccanti gangliari Nicotina


Trimetafano
Mecamilamina

Bloccanti neuromuscolari Tubocurarina


Pancuronio
Gallamina
Succininilcolina
Farmaci antimuscarinici
meccanismo d’azione: • Atropina
antagonismo competitivo • Scopolamina

Atropina

siti d’azione: Scopolamina Ach

-cellule muscolari lisce


-cellule del muscolo cardiaco
-cellule ghiandolari
-gangli periferici Recettore Muscarinico M1-M2

al contrario degli Agonisti Colinergici vengono utilizzati in clinica


Atropina

Alcaloide della
belladonna
largamente diffuso in
natura
Atropa belladonna

Contenuta anche nella pianta


Datura stramonium curativo per l’asma
Atropina
meccanismo d’azione:

Estere organico

-acido aromatico
-acido tropico
-base complessa tropina 7 dominii
transmembrana
Effetto dose-dipendente dell’ Atropina
dose di Atropina

>10.0 mg allucinazioni e delirio; coma

Frequenza cardiaca elevata;


5.0 mg secchezza delle fauci; dilatazione
delle pupille; palpitazioni

2.0 mg
0.5 mg leggero rallentamento
cardiaco;inibizione della
sudorazione; modica la
secchezza delle fauci
Antimuscarinici in oftalmologia

Katzung 2003 Fig 8-5 pag 121


Atropina
Sito d’azione Effetto
-Midriasi (dilatazione della pupilla);
• Occhio -Cicloplegia (paralisi del muscolo ciliare);
-Fotofobia
-frequenza cardiaca
• Sistema cardiovascolare -gittata cardiaca

• Apparato digerente -attività secretoria gastrica


-attività peristaltica

-Rilasciamento del
• Sistema urinario muscolo detrusore
broncodilatatore;
blocco delle secrezioni
• Apparato respiratorio lungo il sistema
respiratorio
Sistema
Cardiovascolare
Presenta un effetto dose-risposta:

A basse dosi: BRADICARDIA


A alte dosi: TACHICARDIA

Blocco dei recettori


muscarinici cardiaci

Usi Clininici in • Sindrome del seno cardiaco


Cardiologia • Trattamento dell’infarto
miocardioco acuto
La secrezione salivare è molto
sensibile all’inibizione degli
antagonisti muscarinici

Usi Clinici in •Antisecretivo per bloccare la


secrezione salivare, in fase
Anestesia preoperatoria

Impiego nelle •Trattamento dell’ ulcera peptica


disfunzioni dell’
•Trattamento del colon irritabile
Apparato digerente
PIRENZEPINA
•applicata localmente è
impiegato per un esame
Usi Clinici in accurato della retina e
del fondo oculare
Oftamologia

•Prevengono la formazione di
aderenze tra iride,
cristallino e cornea
•Sia la secrezione che il tono
Impiego nelle dei muscoli lisci bronchiali
Affezioni vengono influenzati:
Respiratorie blocca il laringospasmo durante
l’anestesia

Impiego in •Ipermotilità della vescica urinaria


Urologia •Enuresi
ALTRI UTILIZZI TERAPEUTICI
Sovradosaggio dei
Composti •Contenuti in alcuni Insetticidi
Organofosforici

•Piccole dosi inibiscono


Iperidrosi l’attività delle ghiandole
sudoripare

Avvelenamento da •Specie di funghi che


Funghi contengono sostanze
colinergiche
L’Atropina presenta un
Farmacocinetica tempo di dimezzamento
di circa 2 ore

•Stipsi
•Tachicardia
Effetti •Secchezza delle fauci
collaterali •Offuscamento della vista
•Glaucoma (ad angolo chiuso)
Scopolamina
alcaloide della belladonna
-Hyoscyamus niger
-Scopolica carniola
7

Estere organico

-anello aromatico
-acido tropico
-base complessa scopina
•La Scopolamina è più efficacie a livello centrale,
anche a dosi relativamente ridotte

•Anticinetosi

•midriasi e cicloplegia più marcate


•Al contrario dell’ Atropina,la Scopolamina induce
sudorazione

•Causa blocco della memoria a breve termine

Viene utilizzata nelle


procedure anestetiche in
particolare durante il
parto
Rispetto all ’Atropina:

è meno efficace: nel rallentare, attraverso il vago, il cuore


nel ridurre l’attività intestinale
nel rilassare la muscolatura liscia bronchiale

possiede una durata d’azione maggiore


soprattutto sull’iride

possiede effetti
più marcati
sul SNC
•Composto semisintetico
OH •TROPINA + ACIDO MANDELICO

Omatropina

•Ipratropio
•Metilscopolamina Apparato
•Metilatropina gastrointestinale

•Bromuro di Ipratropio
Assorbimento, Metabolismo e Escrezione
dei Bloccanti Muscarinici
Assorbimento
tratto gastrointestinale
congiuntiva

Metabolismo
poche informazioni

Eliminazione
attraverso i reni

Attraversano facilmenente le barriere biologiche


compresa la barriera ematoencefalica
Bloccanti Gangliari
-Meccanismo d’azione-
NEURONE NEURONE
PREGANGLIARE POSTGANGLIARE
Recettore nicotinico

Recettore muscarinico

Recettore peptidico

Peptide
Ach

a livello presinaptico a livello post-giunzionale


sintesi, liberazione, reuptake del l’interazione tra Ach e recettore con
neurotrasmettitore la depolarizzazione della cellula
Bloccanti Gangliari

•NICOTINA e farmaci correlati


Inizialmente stimolano i gangli per poi bloccarli
Non sono usati in terapia

•TRIMETAFANO e MECAMILAMINA
Agiscono inibenbendo l’azione post-sinaptica dell’Ach
Usati in terapia
FARMACI ATTIVI NELLA
PLACCA
NEUROMUSCOLARE

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI

SUCCINILCOLINA
MECCANISMO D’AZIONE