TUMORILE TIROIDIENE

VOICHITA MOGOS

CLINICA ENDOCRINOLOGICA U.M.F.Gr.T. POPAIASI

INCIDENTA NODULILOR TIROIDIENI

CLINIC: 4-7 % (5-20%) NECROPTIC 40-50 % (30-60%)

ECHOGRAFIC 16-67 %
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI: -

BARBATI: 27,37 %

- FEMEI: 30,3 %

LA COPII: 1-2%
PREVALENTA CRESTE CU VIRSTA: 0,08 % / an
CANCER: < 10 % NODULI PALPABILI, <5 % NODULI ECHODETECTABILI NODULI 4 % DIN POPULATIE X 4% RISC= INCIDENTA PREZUMATA: 1,6/103 PREVALENTA REALA: 0.025-0,050/103 1/30 MICROCANCERE AJUNG LA RELEVARE CLINICA (MEYER 2000)

INCIDENTA CANCERELOR TIROIDIENE INCIDENTA

B/106
USA: Japonia: 2,4-2,8 0,7 1.1 Australia:

MORBIDITATE:
F/106
5,6-6,2 2,1 2
SOKAL 1954: CUTTLER 1975: INGBAR 1981: IMPIERI 1984: 12 / 106/an femei: 52 /106/an barbati: 21/ 106/an 36 / 106/an 10-30 / 106/an Noi cazuri /106/ an

Hawai:
Germania:

3,1
2,7

USA: 85-95: 13.856 cazuri = 1 % Cancer Data Base

MAZAFFERRY 1988: 37 / 106/an

Necroptic:
Honolulu: 15,16% Hiroshima 25,3 USA: 1,09-1,84

CLASIFICAREA TUMORILOR TIROIDIENE EPITELIALE

BENIGNE:
Adenomul folicular cu varianele sale Adenomul folicular cu caractere atipice Adenomul trabeculat hialinizant Adenomul cu celule oxifile Adenomul cu celule in inel cu pecete Adenomul cu lipide

NONEPITELIALE
BENIGNE:
Paragalgliomul Teratom Tumori meznechimale vasculare

miogene
neurale

MALIGNE
CARCINOMUL FOLICULAR CARCINOMUL PAPILAR CARCINOMUL MEDULAR CARCINOMUL NEDIFERENTIAT ALTE: CU CELULE SCUMAOASE, MUCOEPIDERMOID

MALIGNE
LIMFOPROLIFERATIVE: Hodgkin Nonhodgkin Plasmocitom SARCOAME TUMORI METASTATICE

ETIOPATOGENIA TUMORILOR TIROIDIENE

Iradierea externa:
..pina in prezent singurul factor carcinogenetic tiroidian recunoscut la om este iradierea externa (Hard 1988) - Duffy si Fitzgerald 1936: primele observatii de cancer papilar la copii iradiati pentru leziuni benigne ale capului si gitului Dinamica noilor cazuri de cancer tiroidian in Belarus 1990-1995 efectul Cernobil ( Pacini: J.Clin.Endorinol.Metab.1997)

1990 31, 1991 66, 1992 72, 1993 94, 1994 96, 1995 90

78.8 % sub 14 ani

Dupa 1996: scade incidenta in cohorta celor de 9 ani la accident si ramine stationara in cohorta celor de 5 ani

Numar de cancere prezumate: 10- 40 Cernobil: 200 - 800

Susceptibilitate crescuta: - toti copii iradiati extern -cei iadiati extern pentru alte neoplazii -Virsta sub 20 ani

Cancere in exces datorate efectului

-Sexul feminin (risc usor crescut:CO, inductori de ovulatie, scazut: fumatoare) -Predispozitia genetica la dezvoltarea defectelor de reparare ale ADN

ETIOPATOGENIA TUMORILOR TIROIDIENE

ROLUL APORTULUI IODAT
Iodul favorizeaza cresterea incidentei cancerului papilar
Bacher-Stier, Ricabona 1997:2 cohorte: 1957-1970 si 1985-1990

Profilaxia iodata: creste incidenta cancerului tiroidian de la 3.07-7,8/106

creste incidenta cancerului diferentiat de la 56 % la 91,5 % creste incidenta stadiilor T1-T3, No de la 29 % la 72,2 % scade incidenta stadiului T4 de la 71, 5% la 28 % supravietuirea la 10 ani creste de la 73 % la 90,7 %

DeAndreea 1997: 1974-1976: raportul CP/CF = 0.60

1992-1994: raportul CP/CF = 6.88

Bakiri 1998: Zone endemice: CF = 42,13 %, C Anaplazic = 14 % Zone cu aport iodat suficient: CF = 36,4 %, C.anaplazic = 6,25 %

CONTAMINAREA RADIOACTIVA DUPA CERNOBIL 1986

CONTAMINAREA RADIOACTIVA DUPA CERNOBIL 1986 - ROMANIA

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE

ADENOM HIPOFUNCTIONAL

ras ras
CELULE FOLICULARE
TSH-R, gsp RET/PTC, trk,MET

CANCER FOLICULAR

p53

CANCER ANAPLASTIC
CANCER PAPILAR
P5,Rb

ADENOM HIPERFUNCTIONAL

PATOGENIA MOLECULARA A ADENOAMELOR AUTONOME

TSH
TSH-R

Gs ATP
Adenilat cyclasa

cAMP
I Captare I

TPO,Tg
Crestere

PATOGENIA MOLECULARA A ADENOAMELOR AUTONOME

Relatia din aportul iodat si frecventa mutatiilor activante ale TSH-R:
Autor * frecventa mutatiei TSH-R excretie iod g / 24h 22 37 22 31 51 22 20 - 30 > 200

Porcellini et al.1994 Porcellini 1995 Parma et al. 1995 Russo 1995 Derwahl 1996 Takashita 1995
J.Clin.Endocrinol.Metab.1997,v. 8. p. 2784

63,6 % 27,5 % 81,8 % 8,1 % 30 % 0%

Proto-oncogena RET
Domeniu transmembranar
Cadherin homology region GDNGF

TK

TK

COOH

MEN 2A, FMTC

FMTC cod.768,883

MEN 2B, S-MTC cod 918

cod.609,611,618, 620,634

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE - CARCINOMUL PAPILAR

RET/PTC: rearanjare si amplificare genica- fuziunea oncoproteinelor, caracteristica
limfoamelor si sarcoamelor este unica in istoria naturala a carcinoamelor

RET protooncogena: 10q 11.2 care codifica receptor TK pentru

GDNGF/neurturin se exprima normal in tesutul neural si celulele C

Rearanjare prin translocatii pericentrice si fuziune cu diferite alte gene, RET fiind activata de promotorul genei de fuziune in absenta ligandului specific

RET/PTC1 rearanjare RET / H4 identificata prin capacitatea de transformare a fibroblastelor NIH3T3-carcinoamele radioinduse, sclerozante RET/PTC2 RET/PTC3 - RET/ELE1 (caracteristica iradierii externe 87 % post Cernobil)

RET/PTC4- postRx: pattern ssolid folicular agresivitate crescuta

RET/PTC6,7 se asociaza cu alterarea genei p53 pentru TSG specific Identificarea fuziuni RET/PTC element de agresivitate

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE CARCINOMUL PAPILAR

NTRK1, trkA receptorul TK tansmembranar pt. NGF exprimat exclusiv in

tesutul nervos .
Translocatie reciproca balansata sau rearanajare cu gena tropomiozinei 3 determina expresia anormala a genei in CP Mutatia sa reduce expresia NIS si Tg Met: codifica receptotul transmembranar pentru HGF/SF ( hepatocite growth factor/scattering factor- mitogen pentru celulele tiroidiene Mutatia sa determina: - comportament agresiv

- metastaze limfatice
- analiza mutatiei met prin PCR factor de prognostic al agresivitatii

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE CARCINOMUL FOLICULAR

Deletia 11 q.13 in CF sporadic

Deletia 3p TSG situat la acest nivel determina progresiune adenomului folicular in carcinom folicular
Pax8- gena care controleaza expresia genelor specifice tiroidiene: deletia Pax8 disgenezia tiroidiana

Translocatia t(2:3)(q13:p25) apare in carcinmul folicular si determina fuziunea Pax8-PPAR care inhiba cresterea si determina diferentierea ipoteza fuziunea determina crestere si reduce diferentierea

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE FACTORI DE PROGRESIE

PIERDEREA HETEROZIGOTIEI:

11q.13
3p 14.2 FHIT fragile histidine triad TSG inactivat de carcinogeni de mediu care determina comportament agresiv GENE IMPLICATE IN PROGRESIA IN CICLUL CELULAR CDKs cyclin dependent TK fosforileaza anumite substrate favorizind progresiunea in ciclul celular supraexpresia activatorilor ciclinelor Infraexpresia inhibitorilor: p21, p27, p16 promoveaza aparitia si progresia neoplaziilor

p27 are reglare joasa in neoplasmele tiroidiene

Supraexpresia ciclinei D1 este implicata in progresia in ciclul celular in 35 % din CP Expresia CDKs poate fi studiata pe FNB si reprezinta factor prognostic

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE FACTORI DE PROGRESIE

Rb cr.13q14: inhiba efectul promotor al E2F: inactivarea Rb- gusa si carcinom tiroidian p53 cr.17p13 factor de transcriptie care controleaza apoptoza prin oprirea celulelor in G1 Mutatia sau deletia p53 apare in carcinoamele slab diferentiate si nediferentiate

Proteina bcl-2 implicata in prelungirea vietii celulare

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE FACTORI DE PROGRESIE

FACTORI DE CRESTERE

EGF- inhiba expresia genelor specifice stimulate de TSH- expresie crescuta in CT

EGF-R: supraexpresia sau activarea aberanta in absenta ligandului poate CP, C nedif TGF- factor autocrin care confera avantaj de crestere celulelor carcinomatoase VEGF- vascular endotelial growth factors (TK-R) - VEGF, VEGF-c, angiopoietina promoveaza angiogeneza - imunohistochimia pentru VEGF- factor prognostic de agresivitate FACTORI INHIBITORI AI CRESTERII REGLARE JOASA TGF- redus in CP Somatostatina

FIZIOPATOLOGIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE

FUNCTIE:

pierderea expresiei NIS, TPO (markeri imunohistochimie, PCR), Tg (tardiva)

disparitia fenomenului de desensibilizare naturala la simularea TSH iterativa cu conservarea potentialului de crestere la nivele reduse ale TSH INVAZIE: cresterea expresiei VGF-R (avantaj de crestere) reducerea expresiei CADHERINE CATENINE la nivelul jonctiunilor intercelulare dezechilibrul intre MMP-1 ( metaloproteaza matriciale care determina dezagragarea matricii intercelulare) si TIMP inhibitorii tisulari ai metaloproteazelor) FAS-L ligandul FAS faciliteaza scaparea celulelor maligne de sub controlul celulelor imunocopometente terapie genica de perspectiva: represia genei MMP-1

SINDROAME CLINICE ASOCIATE CU CMT

FCMT
Mutatie RET Exon CMT Virsta de aparitie Multicentricitate Bilateralitate Hiperplazire celule C Feocromocitom Hiperparatiroidism Notalgia cutaneous lichen amyloidosis Boala Hirschprung Ganglioneuromatoza Dismorfie germinala 10,11,13,14,15 100% <20,>50 100% 100% 100% 0% 0% 0%

MEN-2A
germinala 10,11 100% <20 100% 100% 100% 10-60% 10-25 % < 10 % Codon: 618,620 0% 0%

MEN-2B
germinala 16,(15) 100% <20 100% 100% 100% 50% 0% 0%

CMT sporadic
somatica 10,11,13,16 100% <40 rara rara rar 0% 0% 0%

0% 0%

100 % 100 %

0% 0%

Modigliani 2000, Schlumberger M. 2000

SINDROAME FAMILIALE ASOCIATE CU TUMORI ALE CELULELOR FOLICULARE TIROIDIENE

Sindroame familale Polipoza colica familiala Sindromul Gardner Sindromul Turcot Boala Cowden Manifestari Polipi colonici Polipi ai intestinului subtire si ai colonului Osteoame, fibroame, lipoame Polipi ai colonului Tumori cerebrale Hamartoame multiple Tumori ale sinului Pete pigmentare, mixoame, schwanoame Hipercortizolism, pigmentarea cortexului suprarenal, adenoame hipofizare Tumori endocrine testiculare Adenoame paratiroidiene Adenoame hipofizare, tumori endocrine pancreatice Tumori tiroidiene CTP CTP CPT CTP, CTF gusa CTP/CTF
Gene/localizare cromozomi

APC/5q21 APC/5q21 alte APC/5q21 alte PTEN 10q 22-23 Screening + Necunoscuta 2q16, 17q23

Complexul Carney

MEN tip 1

CTF

Menina 11q13 Necunoscuta

Cancerul tiroidian nonmedular familial

CTP

Schlumberger 2000

CANCERE TIROIDIENE PAPILARE SI FOLICULARE CU AGREGARE FAMILIALA

INCIDENTA: 3-7 % Schlumberger 2000, 5,9 % Lupoli 1999 2- 4 8 membri afectati in aceasi familie Gene candidate: - MNG1- cr.14 q31 = gena de susceptibilitate - TCO cr. 19p13.2 = gena pentru tumori tiroidiene cu celule oxifile - CHARPE hipertrofia congenitala a epiteliului pigmentar retinian

ELEMENTE ORIENTATIVE PENTRU BENINGITATE SAU MALIGNITATE IN NODULII TIROIDIENI

Element orinetativ Anamneza Benignitate Zona endemica,istoric de patologie tiroidian benigna, sex feminin, virsta inaintata Gusa multinodulara, nodul moale , fara adenomapatie Malignitate Istoric de iradiere cervicala, CMT in familie (CP?) nodul solitar cu crestere rapida,tulburari de compresiune, sex masculin, copil, adult tinar Nodul solitar, ferm, cu adenopatie, descoperirea uneo metastaze la distanta

Aspect clinic al nodulului

Examene biologice
Echografie

AAT+ la titruri mari, TSH scazut, T3,T4 crescuti

Chist pur, halou transonic, calcificaari priferice, izosau hiperechogen Nodul captor,cald benign Reducerea semnificaativa a volumului

Calcitonina serica crescuta

Nodul neregulat, absenta haloului, invazie locala,a denopatii laterocervicale Nodul hipo sau acaaptor, rece Suspect sau malign Neinfluentat sau crestere sub tratamnt

Scintigrafie ABC (FNB) Raspunsla tratamentul supresiv ccu hormoni tiroidieni

ULTRASONOGRAFIA IN NODULII TIROIDIENI

identifica apartenenta tiroidiana a formatiunii Identifica multicentricitatea in formatiuni aparent solitare identifica adenopatiile atentie la degenerescenta chistica in adenoapatii ghideaza

FNB

permite stabilirea relatiilor cu structurile vecine

risc scazut: chist pur, hiper sau izoechogen, halou transonic, calcificari mari, periferice
risc crescut: absenta limitelor nete, microcalcificari, formatiuni vegetante intrachistice Color Flow Doppler Sonography -tip A: <30 cm/s, tip B: > 30 cm/sec (specificitate 86 % pt. neoplazii maligne - benign: halou vascular perinodular, malign: vascularizatie intranodulara

Traductorul trebuie sa reprezinte prelungirea miinii oricarui clinician

SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN

Pentru cancerele diferentiate CLASICA: I cea mai utilizata pentru diagnostic initial ( nodul acaptor), urmarire si terapie 99m Tc : fals negative : cancere captoare : 5-8 % :indiciu de malignitate : captor pe Tc, acaptor pentru 131 I
131

METODE NOI
99 Tc MIBI: meta os: sensibilitate: 73 %, specificitate; 90% meta pulmon: sensibilitate: 21 %, specificitate: 94 %

VPPozitiva : 96,1 %, VPNegativa 86,5 %

99 mTc tetrafosmin 201 Tl ambele pot fi utilizate pentru detectarea recidivelor si metastazelor fara intreruperea tratamentului

SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN -CMT

RADIONUCLID
111

Detectare locala

Adenopatii

Meta
pulmonare

Meta oasoase

Observatii Receptori SMS-R

In Pentetreotid (octreoscan) 99mTc DMSA (SPECT)

131

73 % 82 % 81 % 100 % 85 % 100 % 100 % 66 % 100 %

I, 123 I MIBG Tl

201

99 mTc MIBI

99 mTc tetrafosmin
111

In, 131 I Gastrina

Receptori CCK8 Targeting Pretargeting terapie

99mTC/ 131 I MN Ac CEA 111 In DTPA-CCK8, haptene imunoscintigrafie

SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN

18F-

FDG PET

pentru cancere care pierd expresia NIS ( afixatoare pt. 131I) dar conserva expresia GLUC 1 expresia pentru glucose transporter 1 pentru WBS este superioara 131I, 99 Tc MIBI sau 201Tl clorid

Sensibilitate:
pentru meta 131I pozitive 85 % pentru meta 131I negative 75 %

RMN:

rezervata stabilirii raporturilor cu structurile adiacnete in particular pentru cancerele cu invazia traheii si esofagului

PUNCTIA CU AC SUBTIRE (ABC, FNB) IN DIAGNOSTICUL NODULILOR TIROIDIENI

ABC permite:

Detectarea cu succes a neoplasmelor tiroidiene papilare, medulare, anaplastice

planificarea preoperatorie a extinderii interventiei chirurgicale selectionarea cazurulor de tumori tiroidiene care beneficiaza de alte terapii (radio-chmioterapie) terapia chistilor tiroidieni (evacuare, sclerozare) terapia non-conventioanala a adenoamelor tiroidiene autonome si toxice -PEI

terapia non-conventionala a nodulilor reci - PEI

PUNCTIA CU AC SUBTIRE (ABC, FNB) IN DIAGNOSTICUL NODULILOR TIROIDIENI

Performante ale ABC: Performante ale ABC echoghidate

Fals negative:0,3 10 %
Fals pozitive: 0 - 37 % Sensibilitate: 69 - 97 % Specificitate: 72 -100 %

Inadecvate: 4,73 %
Sensibilitate: 87,8 - 93 % Specificitate: 78,5 - 81 % Acuratete: 79,53 - 90 %

Acuratete/fidelitate:41 97,8%

VPN - 98.13
VPP - 33,51%

Risc de malignitate in situatiile de ABC tip neoplazie foliculara: Sex masculin 43 % vs feminin 16 % Nodul > 4 cm diametru 40 ^ vs < 4 cm: 13 % Nodul solitar la palpare 25 % Barbat/nodul solitar/>4 cm : 80 % vs femeie, nodul < 4 cm 3%

NOI VALENTE ALE PUNCTIEI CU AC SUBTIRE

Imunohistochimie
pt.Tg apartenenta tiroidiana a meta ganglionare pt.NIS (ac.monoclonali), pt. calcitonina , CEA, cromogranina A (CMT) pt. Galectina 3 dd. Adenom /carcinom folicular tiroidian

RT-PCR (reverse transcriptaza-PCR)

aparteneta tiroidian prin gene specifice tirocitelor NIS, TSH-R, Tg, 5 monodeiodaza, TPO detectarea mutatiilor RET/PTC HMG-1 (Y) marker pentru carcinom mutatia RET (CMT) gena pentru calcitonina si CEA (CMT) Activitatii telomerazei: cel mai fidel marker cancer ( 82 % cancere, 14 % benigne, VPP = 93 %, VPN= 90 % detectarea aneuploidiei AND pentru cancer anaplastic

NOI EXPLORARI IN CANCERELE TIROIDIENE

IMUNOHISTOCHIMIE :
c-met caracteristic pt.c.papilar avansat VEGF: marker angiogeneza predictiv pt.metastazare organizatorul nucleolar argirofil: procent crescut in cancer dd. adenom folicular/cancer folicular

RT-PCR
antigenul 40 Kd. Primul antigen specific cancerelor papilare
m ARN pt citokeratina detecteaza celulele tirodieine circulante PCR-ADN detectarea celulelor C circulante la concentratie de 1 celula/ml expresia mARN pentru TSH-R invers corelata cu gradul de nediferentierea (dd.benign/malign si grading) Tiroglobulina sub terapie supresiva si in prezenta anticorpilor anti Tg 38 % pt. 131 I negativ, 75 % pt. 131 I pozitiv 84 % pt meta ganglionare, 94 5 pt. meta la distanta

ALTE EXPLORARI IN CANCERELE TIROIDIENE

CALCITONINA: cind este pozitiva in prezenta unui nodul tiroidian este superioara oricaror
alte explorari Fals pozitive: pina la 52 %, obligatorie in MEN 2

TIROGLOBULINA dupa tiroidectomie totala sensibilitate 94,7 % ( valoarea limita de 3 ng/ml), 84,2 % (v.limita-10 ng/ml)
specificitate 71,8 % (pt.v. limita 0,5 ng/ml), 89, 7 % (3 ng/ml), 100 % (pt 10 ng/ml)

ALTE EXPLORARI
Spectrofotometria in RMN pe tesut : dd. Benign /malign in neoplaziile foliculare

Analiza computerizata a densitatii microvasculare

Analiza planimetrica cu analizator semiautomat de imagine: diametrul nuclear > decit cel de referinta la peste 30 % din celule: sensibilitate 100 % Studiul in 3 D a vascularizatiei tumorale cu ajutorul PECAM-1

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE

Tratamentul chirurgical
tiroidectomie totala +/- controlul ggl.santinela loboistmectomie: copil, adult tinar, cind exista posibilitatea de control controlateral, in microcancerul papilar

Complicatii:
recurent: 2-8 % hipoparatiroidie: 1-4 % (EMG corzi vocale intraoperator) hemoragii postoperatorii

Opinii conservatoare:
ablatia totala nu aduce beneficii suplimentare daca nu exista indicii de prognostic rezervat: pattern folicular, angiogeneza, invazie vasculara, extensie extracapsulara, virsta inaintata, markeri de prognostic rezervat

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE TRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV Indicatii (Schlumberger 2000)
-rezectie incompleta - rezectie completa daca exista factori de risc de recurenta sau meta : <16 ani sau > 45 ani -variante papilara: cu pattern inalt,columnar, difuz sclerozant - varianta foliculara: invaziv sau mai putin diferentiat, Hurthle cell - tumori mari, cu extensie extracapsulara, meta ggl, metastaze -Tiroglobulina peste 3 ng/ml la 3 luni de la tratament - exceptional: preoperator pentru reducerea volumului tumorilor mari rezultate favorabile

131I

Ablatie: 30 mCi suficient sau calculata functie de captare cu ablatie totala de 80% (atentie poate fi mai mare in zonele endemice, fara semnificatie de tesut restant excesiv) Terapie 100-150 mCi pt. recurente locale sau metastaze la distanta pt.copii: 1 mCi/Kg
Atentie: evitarea aportului iodat inainte de administrare si asocierea cu Litiul cresc acumularea si retentia radionuclidului in leziune

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE

TRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV Efecte secundare acute: xerostomia profilaxie prin aminofosmin (radical scavanger) sialadenita 33 % aguezia 27 % hiposalivatia 42 % accidente cerebrale HIC prin edemul metastazelor cerebrale
131I

soc
alopecia tranzitorie - 28,2 % Imunosupresie tranzitorie biologica

Efecte secundare cronice: leucemia acuta efecte asupra fertilitatii: doza testiculara gamma: 18-20 mCi, beta: 3-14 mCi

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE

URMARIREA:
Tiroglobulina (IRMA)
rste cel mai bun indicator nedetectabila la 98 % din cei in remisiune detectabila la 5 % din cei cu meta ggl. la cei cu reccurente sau metastaze: detectabila si creste la oprirea tratamentului (56 %) sau sub rhTSH (52%) erori : tesut restant, anticorpi anti Tg. RT-PCR mARN pt. Tg la cei cu t-ectomie totala

TRATAMENTUL SUPRESIV:
L-Thyroxina >/= 200 g/zi 2,1-2,8 g/Kg.corp/zi Pt TSH < 0.1 UI/ml Nu este neaparat necesara supresia: cind Tg < 2 ng/ml cind nu exista factori de risc recidiva

WBS: 6-12 luni:

Tg < 10 ng/ml : 100 mCi2-5 mCi

rhTSH 10 UI repetat la 2-3 zile apoi 4 mCi 131 I cu WBS la 48 ore

Tg . 10 ng/ml: 100 mCi

Pt cei cu Tg + si WBS negativ: 18 F-FDG-PET

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE algoritm

Tiroidectomie totala Ablatie ci 131 I + WBS

3 luni(sub fT4: FT3-TSH-Tg 6-12 luni- oprire T4 TSH/Tg 131 I WBS (2-5 mCi nedetectabil Tg < 10 ng/ml

Tg> 5 ng/ml

Tg > 10ng/ml sau WBS +

131I100

Control anual al Tg sub T4

131I

Tg + WBS ( 2-5 mCi)

mCi +WBS

Negativ: repeta la 2-5 ani

Rx TERAPIA IN CANCERUL TIROIDIAN DIFERENTIAT

Indicatii exceptionale cancerul papilar T4 N1B se poate asocia cu captante

131

se poate executa pe metastaze necaptante sau

Amelioeraza rata de recidive locale peste 45 ani

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR MEDULARE

Tiroidectomie totala La 6 saptamini CEA,CT,Test PG
CT<50 Pg-CT<500 crestere Repeta anual

Repeta anual

Repeta la 2 ani

Stabil.asteptare

Fara meta detectabile

CT>50 PG-CT>500

US,CT,RMIN
negative

Cateterism venos Micrometa PG CT =N Meta.dist Medical tt sau Imunoscintigrafie(AEH)

Repeta anual

abstentie
Fara detectie de tumora Meta ggl rezectie

Chir.incompleta
Modigliani 2000

Repeta anual

SCREENING SI MANAGEMENT PENTRU MEN 2

Pacient cu CMT (caz index)
Analiza mutatiei germline pt RET

RET pozitiv/boala ereditara

Analiza mutatiei RET la rudele gradul I

RET negativ

Test PG-CT

RET pozitiv
Negativ

chirurgie
Nu se mai investigheaza

Refuza chirurgia

Nesemnificativ Risc minim

Test PG-CT

Pozitiv- chirugie

Negativ repeta annual PG- CT

TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN ANAPLASTIC

Dediferentierea CP/CF

Histologie
Pattern

fiziopatologie

clinica

intermediar
columnar oxifil insular

Pierderea expresiei NIS Conservarea +/sintezei Tg

Proliferare rapida Invazie Imposibilitate de abord cu 131I pt. localizare si terapie

Anaplastic

TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN ANAPLASTIC

Forme dediferentiate Cancer anaplastic RX
131 IRA >150 mCi WBS + rezectie iradiere RX Chemoterapie supresia TSH cu T4 Flavonoizii Terapie genica Prodrug suicide gene therapy

Rediferentierea Ac.13 cis retinoic

5 mg/zi 5 saptamini

Chemoterapie
Doxorubicin+cisplatin+bleomicin Doxorubicin+cisplatin+vindesin Metoxantrone, aclarubicina, taxol

5 - azacitidina
demetilarea promoterului NIS cu restabilorea captarii

Chemorezistenta
MDR-1 multidrug resistance protein = glicoproteina P MRP TOP II topoizomeraza II Pompeaza drogul in afara celulelor

TRATAMENTE DE AVANGARDA IN CANCERELE TIROIDIENE

Inhibitia celulelor cu mutatii RET/PTC clasa arydilene 2 indolinone (C.Dif) Inibitia poliaminelor determinanate in transf.neoplazica- clasa poliesperminelor Inhibitia VEGF fenilacetat, alte antiangiogenetice: fumagillol Anticorpii anti FAS-r restabilesc posibilitatea de distrugere prin celule imune in CP Inhibitia cresterii tumorale prin flavonoizi : epigenin, luteolin, biochanin - A

Terapia genica:
stimularea genei p53 sau a expresiei acesteia: restabilirea chemosensibilitatii si apoptozei in c.anaplazic Prodrug suicide gene therapy: virus vector pentru proteine care confera o anumita sensibilitate transfectat in celuleneoplazice si controlat de promotorii genelor de fuziune, iar celula devine sensibila la un anumit drog directionat impotriva unei componente a produsului de fuziune: HSV/Tk - gena Tg - celula exprima Tk EC/citozin deaminaza 5 fluorocitozina EC/ nitroreductaza CB 1954 EC/ deoxicitidin kinaza citozinarabinozid Embolizarea metastazelor osoase si hepatice, fotocoagularea metastazelor hepatice PEI pe zona tiroidiana invadata

sensibila la GANCICLOVIR ( C.DIF, direct si efect bystander)

HSV/Tk transfectat in celule c.anaplazic Ganciclovir (anaplastic)

TRATAMENTE DE AVANGARDA IN CMT Targeting/pretargeting-affinity enhancement system

Ac anti CEA
131I 90

sau Y

Celula CMT

Ac. CEA

Haptena marcata In

Ac.bivalenti CEA CEA + haptena

Ac.bivalenti Indiu CEA + haptena

Haptena marcata 131I

DINAMICA INTERNARILOR NOILOR CAZURI DE CANCER TIROIDIAN 1975 2001 CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

2001 96-2000 91-95 86-90 81-85 76-80 <'75

15 80 55 87 46 29 14 0 20 40 60 80 100

FORME HISTOLOGICE DE CANCER TIROIDIAN 1975 2001

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

ALTE

18 23
27

MEDULAR

ANPLASTIC FPNEDIF

24 73 74 87
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

FOLICULAR

FOL/PAPILAR PAPILAR

RAPORTUL DINTRE DIFERITE FORME HISTOLOGICE DE CANCER TIROIDIAN % 1975 2000

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

60

53.3 48.2
44.1

50

39.53
40

30 21.48 16.54 20

14.3 9.3 10.5 7.4 2.96

Papilar Folicular FPNedif Anaplastic

10

0 <1980 1981-1990 1991-2000

EVOLUTION of RATION BETWEEN PAPILLARY AND FOLLICULAR CANCER 1975 2000 Clinic of endocrinology Iasi (309 cases)
3.5 3 2.5 2 1.5

3.5

3.14

2.21 1.86 1

1 0.5 0

<1980

1981-85

1986-90

1991-95

1996-2000

Lind p. 1998: this ration depends of iodine supply 6,5/1 - 3,4 /1: increased iodine supply; 3,7/1 - 1,6/1: moderate iodine supply 1,6/1 - 1,19/1 iodine deficiency

DATELE CLINICE IN DIFERITE FORME HISTOLOGICE DE CANCER TIROIDIAN %

70 60 50 40 30 20 10 0

Papilar Folicular Mixt/dedif Nediferentiat Medular

NS

Nsad

GP

GPad

Metap

Metaos

ALGORITMUL DE EXPLORARE IN NODULII TIROIDIENI CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

NODUL TIROIDIAN
CHIST ECOGRAFIE SOLID SAU PARTIAL CHISTIC

BENIGN ABC

ABC

SCINTIGRAFIE

SUSPECT SAU NEOPL.FOLIC

MALIGN

EVACUARE, SCLEROZARE

T4

CALD

RECE

VINDECA RE

REFACERE

RISC SCAZUT

RISC CRESCUT

TIROIDECTOMIE SUPRAVEGHERE /PEI E.Zbranca si col.Simp.Nat.Endocrinol.1995, Endocrinologie Clinica 1997

Aspectul scintigrafic si echografic al unul cancer folicular

CMT- nodul tiroidian hipoechigen cu adenopatie

Cancer foliculopapilar dezvoltat la un subiect cu LGC

Aspct de chist cu formaitune intrachistica Cancer papilar cu degenerescenta chistica

Cancer medular tiroidian multicentric la un subiect cu MEN II a

Feocromocitom bilateral la un subiect cu MEN IIa

Aspect scintigrafic de adenom autonom corespunzind unui cancer tiroidian folicular

UTILIZAREA FNB CA METODA DE DIAGNOSTIC CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

521
BARBATI
NODULI SOLITARI

5074
SUBIECTI

4553
FEMEI
GUSI POLINODULARE

3778 FNB FNB

1296
131I

131I

SCAN

SCAN +FNB

+FNB

3211

567

1143

153

CORELATII CITO/HISTOLOGICE IN NODULII TIROIDIENI %

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI HISTOLOGIE
Gusa. coloida Carcinom diferen tiat Carcinom aplastic si alte

Adenom

Tiroidita

Total cazuri

Inadecvat Rare tirocite normale (B) Placarde mici de tirocite usor inegale (B) Celularitate bogata NFB Limfocite+ tirocite mari bazofile tiroidita Suspct malign

69.56 87.32 34.28 33.63 5.26 13.04

16.18 9.75 54.28 54.87

5.88

4.41 1.95 11,43

2.94 0.97

68 205 35

7.08 94.74

3.54

0.88

113 19

19.57

26.09

28.26

13.04

46

Malign

2.22

6.67

37.78

53.33

45

Fals pozitive

Fals negative

PERFORMANTELE FNB
CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

FP
%
Frable 1986

FN
%
0.3-10
Cristalini 1989

SENS

SPEC

Fideli tate
Cristalini 1989

2.5

95.45

94.73

95.2 97.8

Molitch 1984

1 4.8
1 1 8.88

7.2 1.6
1 10.2 4.23 4.58

Haim 1984

83,3
82100 83-89

96
72100 70-90

Lowhagen1981

Proye1980

Orgiazzi 1985

Proye 1985
Rosso 1985

85-90
80-90 50-97 95.05

Wang 1977

Ridgway 1992

Zajdla 1984

Verelst 1986

69
67.23 73.2

92
97.05

VanHerle 1981 Zbranca Mogos 1992

Zbranca Mogos 1992

Zbranca Mogos 1992

FNB inadecvat

Gusa coloida

FNB- benign

Gusa coloida

FNB benign cuib celular

Gusa coloida

Frotiu bogat celularizatneoplazie foliculara

Histologie-adenom folicular

FNB - tiroidita

Histologie - tiroidita

FNB suspect

Histologie cancer folicular

FNB malign din ganglion intr-un caz de cancer papilar evoluind pe fondul unei boli Graves

Cancer papilar asociat unei boli Graves

Frotiu malign

CLASIFICAREA CLINICA A CANCERELOR TIROIDIENE

STADIALIZAREA CLINICA A CANCERELOR PAPILARE SI FOLICULARE

BOLNAVI SUB 45 ANI

STADIUL I - orice T, orice N, M0 STADIUL II - orice T, orice N, M1

BOLNAVI PESTE 45 ANI

STADIUL I - T1, N0, M0 STADIUL II - T2 / T3, N0, M0

STADIUL III - T4, N0,M0, orice T,N1,M0

STADIUL IV orice T, orice N, M1 STADIALIZAREA CLINICA A CANCERULUI MEDULAR STADIUL I - T1, N0, M0 STADIUL II - T2 / T3 / T4 , N0, M0 STADIUL III orice T, N1, M0 STADIUL IV orice T, orice N, M1

ATITUDINE TERAPEUTICA IN CANCERELE TIROIDIENE %

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

BIOPSIE

LOBO ISTM ECTOMIE

T-ECTOMIE SUBTOT

TECTOMIE TOTALA

IRA

Rx

IRA +Rx

HT

PAPILAR 161 FOLICULAR 73 MIXT DIF/NEDIF24 ANAPLASTIC 27

4.96 9.58 12.5 44.4

15.52 13.7 33.3 11.1

43.47 46.57 33.3 40.7

36.02 3013 20.83 3.7

67.7 52.05

16.14 2.48 20.5

100 100 100 100

45.83 45.83 8.33 77.7

MEDULAR 23

4.34

13.04

47.82

34.8

1.3

43.47

100

FACTORI CARE DETERMINA PROGNOSTICUL CANCERELOR TIROIDIENE

FACTORI DEPENDENTI DE BOLNAV

VIRSTA SEX

SCORURI PROGNOSTICE

AGES
Age, Grading, Extension, Size

FACTORI DEPENDENTI DE TUMORA

TIP SI SUBTIP HISTOLOGIC DIMENSIUNI MULTICENTRICITATE INVAZIE LOCALA METASTAZE GANGLIONARE METASTAZE LA DISTANTA

AMES

Age, Metastases, Extension, Size

MACIS Metastases, Age, Completion of resection, local Invasion, Size

TERAPIE

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80 PAPILAR 60 FOLICULAR MEDULAR NEDIF

40

20

0 0 5ANI 10 ANI 15 ANI

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI
120

100

80

60 PAP.PUR PAP/FOL 40

20

0 0 5 ANI 10 ANI 15 ANI

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80 Fol.inalt dif. Fol slab dif

60

40

20

0 0 3 ani 5 ani 10 ani 15 ani

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80 Dif/nedif Nedif.

60

40

20

0 0 1 an 2 ani 3 ani 4 ani 5 ani

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE VIRSTA

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80 <45 ani > 45 ani

60

40

20

0 0 5 ani 10 ani 15 ani

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE SEX

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80 Femei Barbati

60

40

20

0 0 3 ani 5 ani 10 ani 15 ani

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE STADIUL TNM

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100

80
STADIUL I STADIUL II STADIUL III STADIUL IV

60

40

20

0 0 5 ani 10 ani 15 ani

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE DIFERENTIATE FUNCTIE DE TERAPIE

CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

120

100 80 TT-IRA 60 Tsubt-IRA Tsubt-Rx TECT 40 20

0 0 5 ANI 10 ANI 15 ANI

Concluzii
1. 2 3. S-au acumulat date multiple asupra patogeniei tumorilor tiroidiene, conturindu-se rolul predispozitiei genetice in aparitia acestora Genetica moleculara deschide noi perspective in diagnosticul, tratamentul si supravegherea evolutiei cancerelor tiroidiene Diagnosticul cancerelor tiroidiene care este in fond cel al nodulilor tiroidiene se bazeaza in principal pe investigatii imagistice si citologice Calitatea actului terapeutic este dependenta in principal de cea a actului chirurgical care trebuie sa fie radical in majoritatea cazurilor

4.

5.

Principalul factor care influenteaza supravietuirea in cancerul tiroidian este forma histologica, urmat d virsta subiectului si calitatea actului terapeutic in ansamblu.