Scuola di Specializzazione di Endocrinologia e

Malattie del Ricambio

“LA PROLATTINA
OLTRE IL PROLATTINOMA”
Prof. Marco Centanni

“Sapienza” Università di Roma

Ormone peptidico di 198 aa secreto principalmente
dalle cellule lattotrope dell’ipofisi anteriore

Controllo ipotalamico dopaminergico tonico-inibitorio

 Funzioni endocrine, autocrine, paracrine

Due pool ipofisari:

1. Ormone neo-sintetizzato (cAMP, Ca++, asse dopaminergico)
2. Deposito a pronto rilascio (TRH, VIP)

Secrezione circadiana pulsatile, influenzata da

molti fattori fisiologici
(livelli medi circolanti: 5 - 25 ng/ml)
 30
Serum PRL ng/ml

20

10

Maschi e femmine????
 E’ localizzato sul cromosoma 6
E’ evoluto da un gene ancestrale comune da cui originano GH e hPL

La PRL viene secreta in minima parte insieme alla preprolattina

 È localizzato sul cromosoma 6

È evoluto da un gene comune

ancestrale da cui originano GH, hPL,
PRL-related peptides e somatolattina

5 esoni e 4 introni

Codifica un preormone di 227aa con un

signal peptide di 28aa
 Il recettore è un recettore citochinico associato a G -
protein
Esistono varie isoforme (corte, intermedie, lunghe)
determinate da splicing alternativo

Le isoforme sono identiche nel dominio extracellulare

mentre variano nelle code citoplasmatiche
Il dominio transmembrana è del tipo “single pass”
Recettori citochinici (per citochine di
classe 1)
-Interleuchine
-Eritropoietina
-Trombopoietina
-Colony stimulating factors
-Leptina
-GH
-PRL
-Leukemia inhibitory factor
Omodimerizzazione del PRL-R
si
 Produzione
extrapituitaria
di PRL
Rilascio di PRL: fattori fisiologici
Gravidanza

Allattamento o stimolazione del capezzolo

Stress

Rapporto sessuale

Esercizio fisico

Sonno
 Rilascio di PRL:
fattori biochimici e farmacologici
STIMOLATORI INIBITORI
Ipoglicemia
Iperglicemia
Estrogeni, TRH
Glucocorticoidi, Tiroxina
Antagonisti dopaminergici
(fenotiazine, metoclopramide) Agonisti dopaminergici
Precursori serotoninergici (L-DOPA, bromocriptina, dopamina,
(5-idrossi-triptamina) cabergolina)
GnRh associated peptides (GAP) Antagonisti serotoninergici
(metisergide)
Peptidi oppioidi (morfina, encefaline)
GABA
H2-antagonisti (cimetidina)
Iperaminoacidemia
 CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA II

CAUSE NEUROGENE
•Stimolazione nervi intercostali:
-Traumi/lesioni del torace
- Herpes zoster
- Post-mastectomia
- Ustioni locoregionali
FARMACI
…altre…
•Fenotiazine
•Antidepressivi triciclici •Insufficienza renale cronica
•Metoclopramide (Plasil) •Cirrosi Epatica
•Cimetidina •Ipotiroidismo primario
•Metildopa •Produzione ormonale ectopica
•Reserpina
•Bloccanti i canali del Ca • Idiopatica
•Cocaina
 IPERPROLATTINEMIA

F/M 5:1

PRL >25 ng/ml

30% donne infertili o con disturbi mestruali

Adenoma ipofisario PRL-secernente (60-70%)

 PRL: coinvolgimento in funzioni
fisiologiche
Bilancio idroelettrolitico

Lattazione

Immunoregolazione

Riproduzione
Comportamento

Crescita e sviluppo
 Bilancio idroelettrolitico

 escrezione renale di  escrezione di Na+ e Cl-

Na+ e K+ nel sudore

RITENZIONE IDRICA

 riassorbimento di acqua e sali

nell’intestino
 Prolattina e lattazione
▪ Stimola la crescita della ghiandola mammaria
in sinergia con gli altri ormoni e fattori di
crescita coinvolti

▪ Stimola la sintesi delle proteine, dei lipidi e

dei carboidrati del latte

▪ I suoi recettori sono localizzati sulla faccia

alveolare della cellula

▪ E’ insostituibile nel preparare la lattazione

ma non ne determina l’inizio
 Lattazione
Stimola la crescita della ghiandola mammaria in sinergia con gli
altri ormoni e fattori di crescita coinvolti

E’ insostituibile nel preparare la lattazione ma non ne

determina l’inizio
 Influenza sull’asse riproduttivo
Ipotalamo Ghiandola mammaria
 Secrezione del GnRh Crescita lobulo-alveolare
 Frequenza e pulsatilità LH  Sintesi proteine del latte, lipidi,
lattosio

Ovaio Utero
Azione luteotropica  Recettori ed effetti progestinici
 Secrezione di progesterone dal  Recettori estrogenici
corpo luteo  Metabolismo progestinico
 Produzione di estrogeni da parte  Contrazione miometriale
delle c.della granulosa
 L’aromatasi  Attività secretoria endometriale

Testicolo
La spermatogenesi e testosteronemia
 L’eccesso secretivo di PRL inibisce
la funzione gonadica

 secrezione pulsatile di GnRH

 steroidogenesi gonadica

 secrezione del PROGESTERONE dal corpo

luteo

OLIGOMENORREA
AMENORREA
aromatasi
 Valutazione della secrezione di PRL

Profilo Basale:
la valutazione si effettua mediante prelievi ai tempi 0’ 15’ e 30’
durante l’infusione di soluzione fisiologica

Evitare
l’iperprolattinemia
“da ago”
 Pseudoiperprolattinemia

È una comune causa di iperPRL (9-26%)

macroaggregato di PRL monomerica e Ab anti PRL ad

alto peso molecolare che determina interferenza analitica
Possiede una minima attività biologica legata alla
difficoltà di passaggio attraverso gli endoteli

È causa di confusione diagnostica

(TRH test + nel 60% dei casi) ed impropri trattamenti

La presenza di mPRL non deve escludere totalmente la

possibilità di un prolattinoma
 PRL BIG PRL
23kD 50kD

Forma monomerica

IgG
PRL
23kD PRL PRL
BIG BIG PRL 23kD 23kD

150kD PRL
PRL 23kD
23kD

Macroprolattina
(mPRL)
 VALUTAZIONE DELLA mPRL
Polyethylene glycol (PEG) precipitation test

Gel filtration chromatography

Costosi Poco specifici Lunga esecuzione

Immunoprecipitazione in gel di
agarosio con anticorpi anti IgG umane
(Ab-hlgG)

Semplice Affidabile
 TRH

TSH PRL

IPOTIROIDISMO AMENORREA
SECONDARIA
 TRH test
TRH somministrato per infusione e.v. cui seguono prelievi di
sangue ogni 15 min per 1h per dosaggio PRL e TSH

…un esempio di curva

0’ 15’ 30’ 45’ 60’
TSH 3,4 23 33,6 22,1 18,9

0’ 15’ 30’ 45’ 60’

PRL 28 129 101 79 58__

IPERPROLATTINEMIA
secondaria a IPOTIROIDISMO
primitivo preclinico o conclamato
FT3, FT4, TPOAb
IPERPROLATTINEMIA

Farmaci

Patologia
Idiopatica Sellare

Malattie Patologie
Internistiche endocrine
 Farmaci
serotonina dopamina
Aumento sintesi Antagonisti recettoriali
Triptofano, Fenfuramina Antipsicotici, Antidepressivi
Metoclopramide
Aumento disponibilità Domperidone
Inibitori reuptake 5HT Riduzione sintesi
(SSRI e triciclici) Verapamil, Oppioidi
Litio, Inibitori MAO - Carbidopa, Benserazide

Inibizione rilascio
+ Reserpina,oppioidi

IPOFISI ANTERIORE

PRL
 Patologia ipotalamo-ipofisaria
Malattie infiammatorie

Malattie granulomatose Lesioni occupanti spazio

- Sarcoidosi • Craniofaringioma
- Granulomatosi di Wegener • Meningioma
- Istiocitosi a cellule di Langerhans • Glioma
- Granuloma eosinofilo • Metastasi
• S. sella vuota
Irradiazioni
CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA I
PATOLOGIA IPOTALAMICA
INFILTRATIVA O
DEGENERATIVA
PATOLOGIA
IPOFISARIA •Craniofaringioma
•Meningioma
•Tumori PRL-secernenti
•Disgerminoma
•Tumori GH-secernenti
•Glioma
•Cushing
•Linfoma
•Sindrome della sella vuota
•Metastasi
•Tumori ipofisari clinicamene
non funzionanti •Tubercolosi
•Traumi del peduncolo •Sarcoidosi
•M. infiltrative (istiocitosi X) •Granuloma eosinofilo
• Ipofisite autoimmune •Irradiazioni
 • IPERPROLATTINEMIA secondaria a compressione del
peduncolo ipofisario

• perdita effetto inibitorio dopaminergico

• iperplasia cellule lattotrope
• rilascio in circolo secondario a massiva distruzione ipofisaria

Spesso associata a sintomi endocrini relativi a parziale o totale

ipopituitarismo e sintomi neurologici
CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA

CAUSE NEUROGENICHE

•Stimolazione nervi intercostali:

-Traumi/lesioni del torace
- Herpes zoster
- Post-mastectomia
- Ustioni locoregionali
 Disordini Epatici

Ipotesi patogenetiche

Iperestrogenismo
Alterata trasmissione dopaminergica
nell’encefalopatia epatica

PRL
 Insufficienza
Renale Cronica
20-80% con IRC ha iperprolattinemia

Il rene partecipa per il 25% al catabolismo della PRL

MODIFICHE NEL METABOLISMO PERIFERICO

• Ridotta GFR ridotta clearance PRL

• Correlazione positiva fra aumenti di creatinina e aumento PRL
• I livelli di PRL spesso non si modificano dopo dialisi
????

legata ad un deficit
ipotalamico di
dopamina primitivo o
secondario
 Evidenze del ruolo della PRL nella
progressione neoplastica

PRL-R è espresso nei tumori prostatici e mammari

PRL
Aumenta la ciclina D1 e attiva la transizione
G1 S
Attività pro angiogenetica via MAPK

Attività pro metastatica via PI3K

Attività antiapoptotica in cellule tumorali

mammarie
 PRL e SISTEMA IMMUNE I

È prodotta dalle cellule del sistema immune

PRL Stimola la produzione di citochine e di IRF-1

PRL-R è un recettore citochinico

La pathway postrecettoriale JAK2/Stat5 è il prototipo

di quelle usate dalle citochine

La prolattina è una citochina

 PRL e PATOLOGIE AUTOIMMUNI
Potenzia le risposte autoaggressive, organo specifiche e non organo
specifiche, e può essere secreta localmente dalle cellule del s.immune

Possibile ruolo, insieme agli estrogeni, nella prevalenza delle malattie

autoimmuni nel sesso femminile

E’ ELEVATA:

LES (20-40%)

Artrite reumatoide (6-40%) …in correlazione con la

fase attiva di malattia
“Graft vs host disease”

Altre connettiviti
 PRL e AUTOIMMUNITA’

Ha effetto trofico su milza e timo

Potenzia l’immunità cellulare e innata

Altera la selezione negativa dei cloni autoreattivi B

Proliferazione linfocitaria in risposta ad antigeni e mitogeni

Promuove la produzione di immunoglobuline e autoanticorpi

Effetto antiapoptotico

Le cellule mononucleate secernono molecole PRL simili

 PRL e AUTOIMMUNITA’
Produzione extrapituitaria organi targets delle connettiviti

LJ Jara et al, Clinic Rev Allerg Immunol 2011, 40:50-59

Un discreto numero di iperprolattinemie può
non riconoscere una causa certa, né
adenomatosa, né farmacologica

Iperprolattinemie
“funzionali” o idiopatiche

Probabile alterazione primitiva della

neuroregolazione dopaminergica
 CLINICA DELL’IPERPROLATTINEMIA I

Segni e sintomi generali

Oligomenorrea, amenorrea (65%)

Primari Infertilità, anovulatorietà

Galattorea (30-40%) non correlata
al livello di PRL

Riduzione della densità ossea

Minori Ritenzione idrica
Edema palpebrale
Acne e irsutismo
 CLINICA DELL’IPERPROLATTINEMIA II
Segni locali
di compressione
….nell’uomo…

Cefalea
Emianopsia bitemporale:
per compressione della parte mediana del Disfunzione erettile
chiasma ottico da parte dell’adenoma
Amaurosi completa: Perdita della libido
lesioni in rapido accrescimento asimmetrico
Ginecomastia bilaterale
Deficit binasale:
compromissione delle fibre superiori dei nervi
ottici che non decussano
 Possibili sequele dell’iperprolattinemia
nell’infanzia, nell’adolescenza e nell’età adulta

• Ipogonadismo
- Infertilità
• Bassa statura
• Osteopenia e/o osteoporosi
• Amenorrea primaria
• Alterazioni
psicometriche

Infanzia e Adulti
adolescenza
 DIAGNOSTICA DI
LABORATORIO

1. -HCG

2. Assetto funzionale riproduttivo

3. Test da stimolo con TRH (dosaggio TSH e PRL)

4. Assetto immunologico ed ormonale tiroideo

5. Dosaggio IGF-1 (almeno una volta)

 Assetto riproduttivo:
-HCG
FSH
LH
Inibina b
17-  estradiolo
Testosterone libero

Per escludere il sospetto

di menopausa precoce
TERAPIA DELL’IPERPROLATTINEMIA

Bromocriptina
MEDICA Quinagolide
Lisuride
Cabergolina

CHIRURGICA ipofisectomia
parziale o totale
transfenoidale

RADIOTERAPIA Acceleratore
lineare a tre campi
 TERAPIA MEDICA

Farmaci dopaminergici: hanno un effetto inibitorio sulla

liberazione e la sintesi di PRL e possono anche ridurre le
dimensioni di un prolattinoma nel 60-70% dei casi.

 Bromocriptina: 2,5-20mg/die

 Lisuride: 0,2-2 mg/die

 Cabergolina: 0,5 mg (2 volte a settimana); farmaco

più nuovo, caratterizzato dalla maggiore durata d’azione e dalla
migliore tollerabilità
Fine