MALATTIE INFETTIVE

Concetti Fondamentali
Contaminazione: Spesso abbiamo un agente infettivo in coltura che non causa dellinfezione ( un errore). Colonizzazione: entro certi limiti non ci sono problemi; ad esempio: la positivit di un tampone faringeo per Staphliococco in un paziente che sta bene non deve scatenare alcun allarme e non va trattato. C LA POSSIBILITA CHE SIA UN PROBLEMA. Infezione: da non confondere con la malattia; Un paziente HIV + (infezione) non automaticamente un pz. Con AIDS (malattia); Il 99% della popolazione positiva per Herpes virus latenti ma asintomatici, quindi non a livello di malattia. E SICURAMENTE UN PROBLEMA. Malattia infettiva: Mal. causata da esseri viventi (parassiti, funghi, protozoi, batteri, virus) o loro prodotti (Es: Tossine, anche in assenza di batterio). E la parte che ci interessa clinicamente. ! La presenza di un agente infettivo non individua di per s nessuna di queste possibilit. ! Malattia infettiva non significa obbligatoriamente malattia contagiosa ! Infezione : concetto diverso da infiammazione Es. Di infezione snz. Infiammazione: Colera, Tetano Es. Di infiammazione snz. Infezione: Malattie autoimmuni (potrebbero avere anche origine da infezione, ma non sicuro)

Agente I. E Ospite
! E luncio campo della medicina dove possiamo chiaramente identificare un agente infettivo. Oltre allagente infettivo c per un altro soggetto da considerare: lorganismo ospite, ed dallincontro di questi due che viene fuori la malattia.

2 COPROTAGONISTI
- Organismo Ospite: non meno importante. Contano: let, condizioni salute. -Agente Infettante: una volta era lunico soggetto. Ci possono infatti essere QUADRI GRAVISSIMI con AG.INFETTIVO che in realt sarebbe STUPIDO (es: Pneumocistis Carinii che in realt respiriamo tutti, ma che in AIDS da polmoniti gravi). Pazienti SANISSIMI e con Sistema immunitario funzionante possono avere gravi polmoniti lobari per un esagerata risposta immunitaria allo Pneumococco; che magari invece un anziano non avrebbe avuto.

IPOTESI DIAGNOSTICA
Il medico deve elaborare un Ipotesi diagnostica in base a: CONDIZIONI GENERALI: un aspetto importantissimo! Serve per assegnare al pz. la priorit del suo quadro nel Triage. (secondo la proff. non dovrebbe essere fatto da un infermiera come avviene nei pronto soccorsi ) . Se queste sono discrete si pu procedere con calma a tutti i punti. Se si di fronte ad un emergenza punti come lanamnesi devono essere saltati. ANAMNESI

ANDAMENTO CLINICO Acuto bisogna risolverlo in tempi rapidi! Subacuto: da qualche settimana Cronico: da mesi INTERESSAMENTO Sistemico Localizzato a vari organi od apparati: sulla base di segni e sintomi bisogna individuare quello primariamente interessato e su questo inquadrare le indagini diagnostiche. INQUADRAMENTO SINDROMICO EPIDEMIOLOGIA ( MICROBIOLOGIA ) Habitat dei principali microrganismi e loro potere patogeno ( pi facile che la malattia sia causata da un ag. Infettivo altamente patogeno). E importante per individuare il rischio che ci sia effettivamente linfezione dallagente sospettato.

INDIZI; PROVE ; ELABORAZIONE CRITICA FINALE

INDIZI :
-Dati anamnestici ( Anamnesi familiare: genitore con TBC. A. Fisiologica: se ha avuto problemi nello sviluppo c possibilit di alcune malattie infettive. A.P.Remota: per valutare possibilit di una Recidiva. A. P. Prossima) -Dati epidemiologici: presenza di epidemie; viaggi in paesi tropicali. - Segni e sintomi : quelli delle principali malattie malattie infettive: Aspecifici (malessere generale, astenia, anoressia, artromialgie), onnipresenti e qnd non ci aiutano, in comune anche con molte malattie non infettive. Specifici (dorgano): orientano verso apparato interessato. Febbre (con le sue caratteristiche): frequentissima ma non sempre. (Tossine non la provocano non causando infiammazione). La pi tipica delle infezione quella INTERMITTENTE: T si alza bruscamente con brividi forti e scende velocemente. - Esame Obiettivo : le m. Infettive presentano spesso segni che sono traduzione dei segni tipici dellinfiammazione (tumor, rubor, calor, dolor, functio lesa); ma appunto vanno TRADOTTI nei vari casi, cio con diversa espressione clinica a seconda della sede interessata: TUMOR nel fegato= epatomegalia RUBOR e CALOR nel fegato= non si apprezza RUBOR, DOLOR e CALOR cute= eresipela

RUBOR polmone= non si vede, ma emazie nellespettorato possono conferire colore ruginoso DOLOR polmone= non si sente; ma se c tumefazione e la pleura viene interessata allora dolore. FUNCTIO LESA polmone= cianosi, dispnea, tosse.

-Dati di laboratorio : quelli di routine sono: [sono ancora indizi] Emocromo: spt. La FORMULA LEUCOCITARIA. Abbiamo due poli opposti di agenti patognei che danno risultati opposti allemocromo fra i quali per esisistono tanti elementi intermedi: Piogeni--------------------------------------------------Batteri intracellulari/virus (Pus, infiammazione basata su leucocitosi neutrofila) ----- (Leucopenia, aumento Monociti e Linfociti)

Flogogramma: VES, PCR, FIBRINOGENO, PROTIDOGRAMMA. Segue di pari passo i Neutrofili, cio aumenta nelle infezioni batteriche, soprattutto piogene. -Diagnostica strumentale: i due esami principali sono lEcografia (spt. per organi addominali) e lRX torace. ! Di tutte le indagini diagnostiche la cosa al primo posto, con un minore margine di errore nelle malattie infettive rimane la CLINICA.

PROVE :
Evidenza del microrganismo agente eziologico, solo cos posso fare una terapia mirata che punti al risparmio e diminuisca gli effetti collaterali. 1 Identificazione del microrganismo su liquidi biologici (sangue, urine, feci, espettorato, BAL, liquor, liquido pleurico, pericardico, ascitico,campioni di tessuto.) con esame diretto (Microscopio ottico e colorazione) o colturale (richiede alcuni gg. per la risposta) o entrambi. Devo per avere gi orientato lindagine verso un apparato o organo. 2 Identificazione di porzioni del microrganismo [se 1 non possibile] (antigeni, acidi nucleici) su liquidi biologici con metodiche immunologiche (IF, ELISA, EAI, Blotting) o tramite PCR. Molto costoso e complesso. 3 Ricerca di anticorpi: qualche anno fa era tutto basato su questo (tranne virus e intracellulari) A) ( IgM e/o IgG ) specifici per quel microrganismo o B) suoi Ag o C) incremento significativo del titolo di IgG dopo 15-20 gg ! Devo dire al laboratorio il mio sospetto. ! Devo chiedere al Lab. La differenziazione IgM/G per quello che riteniamo essere lagente infettivo, altrimenti lab. da conta totale. Se differenziazione non possibile al laboratorio, allora chiedo il titolo anticorpale una seconda volta dopo 15-20 gg, se c stato un aumento significativo vuol dire che c stata un infezione acuta, altrimenti si tratta di una infezione pregressa.

Attenzione: anche le prove possono essere falsificate! I dati laboratoristici e strumentali vanno interpretati CRITICAMENTE dal medico, e alla fine tutti (o quasi) i tasselli del puzzle devono combaciare. Le difficolt princiapli sono: - la CONTAMINAZIONE - una TERAPIA ANTIBIOTICA gi iniziata prima degli esami: aumenta la difficolt di individuare lag.eziologico responsabile della malattia. Un esame negativo in questo caso non pu escludere una m.infettiva. - Paziente IMMUNODEPRESSO: in cui posso avere una neutropenia quando invece c infezione batterica.

Nella realta, a differenza dei romanzi gialli, lipotesi piu probabile in genere quella vera; es: tosse, febbre 40 gradi, cefalea, mialgia, tornato da Inghilterra dove stato in contatto con contagiati ---> H1N1! Le coincidenze talvolta esistono, anche se in linea teorica opportuno cercare di riferire il maggior numero possibile di sintomi al minor numero possibile di cause ( inquadramento sindromico); Lobiettivo principale del medico resta quello di curare il malato; La terapia pi efficace e meno dannosa quella etiologica; LInfettivologia una delle poche discipline in cui possibile eseguire una terapia etiologica ; LInfettivologia una delle discipline mediche in cui le terapie hanno maggior successo , se correttamente impostate: per questo c il preciso DOVERE di fare una diagnosi etiologica!

INFEZIONI DELLAPPARATO RESPIRATORIO

Si distinguono in quelle delle: ALTE vie respiratorie le pi frequenti nella popolazione di tutte le et, colpiscono per esempio, rinofaringe, laringe e trachea. BASSE vie respiratorie colpiscono quindi i bronchi, i polmoni, le pleure. Sono tendenzialmente pi gravi, anche se ci sono eccezioni (laringite nel bambino pu portare ad un ostruzione da edema, con rischio di soffocamento).

Segni e Sintomi: segni di infiammazione - Generali Malessere, astenia, anoressia, febbre, cefalea, artromialgia. - Dorgano Tosse (secca o produttiva), dolore toracico, polipnea, dispnea, cianosi.

Quelli delle alte vie sono: rinorrea, faringodinia, tosse secca, lacrimazione, dolori oculari, seni frontali paranasali e mascellari, otiti, dolori ala deglutizione, abbassamento della voce. All E.O. potremo rilevare scolo del naso purulento, scolo mucoso rinofaringeo; tonsille edematoseeritematose che danno difficolt a deglutire. Batteri: li ritroviamo nelle PLACCHE insieme ad accumuli di neutrofili e cellule epiteliali sfaldate. Di solito non sono confluenti, e rispecchiano lo stato delle tonsille, che possono avere delle cripte, coperte proprio da tappi bianchi, che rappresentano le placche. Il tampone si effettua sulle placche, perch oggi spesso assistiamo alla resistenza antibiotica anche di ceppi comunitari. Le analisi del sangue difficilmente si effettuano per infezioni alle alte vie. Virus: causano la maggior parte delle infezioni del tratto superiore, in particolare quello influenzale che ha grande capacit di mutare (negli animali), una immensa diffusione tanto da determinare piccole pandemie ogni anno che rendono necessario lo sviluppo di un vaccino sempre nuovo. Tale vaccino si somministra agli anziani sopra i 65 anni e a persone affette da patologie respiratorie, cardiache, diabete e neoplasie. Questanno il problema stata una mutazione del virus influenzale A nei suini, che ha cambiato il suo profilo antigenico (H1N1, ad indicare lemoagglutinina e la neuroaminidasi particolari). Questa nuova influenza sembra ad ora avere una mortalit simile se non inferiore alle comuni pandemie influenzali, ma ha unaltissima morbidit, perch il nostro sistema immunitario non ha mai incrociato un virus con questo profilo, e ci pu portarci a due problemi: 1) blocco degli uffici, ospedali e caserme etc. = costo economico elevatissimo 2) numero elevatissimo di persone che possono contrarla, e quindi rischio che molti possano sviluppare complicanze gravi. Il vaccino ormai in distribuzione, per gli operatori sanitari, i soggetti a rischio e la popolazione sotto i 20 anni che non ha incontrato ancora il virus. Le forme influenzali comuni sono anche dovute a molti altri virus: Adenovirus, Ecovirus, Coxsackievirus, V. Parainfluenzali. La loro identificazione avviene solo con indagini specifiche, che di routine non si fanno se non in grosse epidemie. La maggior parte dei virus si fermano alle vie aeree superiori, dando otiti, faringiti, tracheiti e laringiti. Raramente possono colpire le vie aeree inferiori, il S.N.C. ed il cuore, ma quando ci avviene si tratta di forme gravi, e maggiore il numero di persone che contraggono il virus, maggiore sar la % di persone che svilupperanno casi pi gravi. Infezioni delle basse vie: Bronchite acuta: virale, batterica ma anche non infettiva come per fumo e inquinamento. Solitamente regredisce da sola, senza una terapia particolare. Bronchite cronica: molto pi pericolosa della forma acuta.

Polmoniti: mostra tanti segni aspecifici ma anche alcuni specifici dorgano - Tosse; Dispnea; Tachipnea; Dolore, di tipo trafittivo ed esacerbato dagli atti respiratori, spesso pi indicativo di cointeressa mento pleurale (pleurite); Ipofonesi percussoria; Cianosi, che andr aumentando con la gravit. Il procedimento clinico deve farci capire la causa della polmonite: - All Anamnesi registreremo un esordio acuto per la polmonite Alveolare, ed un esordio subacuto per una polmonite interstiziale (febbrettacon lento aumento del dolore). Dobbiamo valutare lepidemiologia: qualche familiare ha polmonite, ci sono condizionatori nei luoghi in cui il soggetto vive, o animali, come pappagalli? Il soggetto tossicodipendente?: ha sniffato sostanze tossiche, o magari sieropositivo da anni e potrebbe aver contratto delle polmoniti sostenute da patogeni resistenti o atipici. un soggetto defedato, o immunodepresso? affeto da altre condizioni che richiedano una terapia immunosoppressoria? stato ospedalizzato di recente e magari ha subito manovre di cateterizzazione/intubazione? Le infezioni nosocomiali hanno profili di resistenza gravi. La diagnostica di laboratorio prevede: - Esame dellespettorato, che rimane soggetto a diversi problemi, per esempio il soggetto non riesce ad espettorare, il campione si contamina con germi delle alte vie, e sul campione va effettuata la conta leucocitaria per valutare il rapporto di macrofagi e la presenza di cellule pavimentose delle alte vie. - Emocromo: mostrer neutrofilia per polmoniti alveolari, e valori normali dei bianchi in quelle interstiziali. - Emocoltura: effettuata prima della terapia antibiotica, con ripetuti prelievi in un giorno. La diagnostica strumentale: - RX torace: normalmente il parenchima polmonare appare nero, ma si intravede una sottile trama bronchiale radiopaca. Nelle polmoniti noteremo una zona molto pi densa e bianca. - Esame microbiologico e anatomopatologico: ha importante rilevanza clinica. Tipi di Polmoniti: 1) Alveolare: in questo tipo di polmoniti il patogeno rimane esterno al tessuto polmonare, sebbene si trovino negli alveoli. Sono sostenute prevalentemente dallo Pneumococco insieme ad altri streptococchi, dagli stafilococchi, dagli enterococchi, da Klebsiella e da H. Influenzae. Causano massiccia flogosi delle basse vie, in particolare i piogeni che provocano accumulo di leucociti, siero ed essudato capillare in maniera massiccia. In generale queste polmoniti non hanno segni e sintomi specifici. 2) Interstiziali: erano definite atipiche una volta, solo perch non possedevamo gli strumenti per identificare i microorganismi che le sostengono, e per capire che sono in realt le forme pi frequenti. Linteressamento dellinterstizio polmonare, e i patogeni che le sostengono sono: Adenovirus, Virus influenzale e parainfluenzale, VRS, virus del morbillo, VZ, CMV, ma anche Rickettsie, Micoplasmi, Clamidie, Miceti, Toxoplasma ed ovviamente micobatteri TBC. 3) Broncopolmoniti: simili alle alveolari, insorgono in pazienti defedati, infanti o anziani. Per lo pi sono i gram- come Klebsiella, Hemofilus ed enterobatteri a sostenerle, ma anche alcuni gram+ possono intervenire. Quando un intero lobo interessato dal processo infettivo avremo riscontri importanti allE.O. ovviamente oggi tali evidenze sono pi rare, perch luso di antibiotici non consente al soggetto di arrivare ad avere un intero lobo infetto (quindi per il medico raro il suo riscontro). Allanamnesi osserveremo tachipnea se non dispnea, fino alla cianosi. Allispezione noteremo una ipoespansione dellemitorace coinvolto, per la diminuzione del flusso daria

entrante. Alla palpazione noteremo un aumento del fremito vocale tattile (a causa dellaumentata densit lobare). Alla percussione non troveremo il normale suono chiaro polmonare ma un suono ottuso e cmq ipofonesi. Allauscultazione: nella prima fase dellinfezione, in seguito alla deposizione di poco essudato molto liquido avremo Rantoli Crepitanti (crepitatio Indux); in seguito alla fase di epatizzazione del polmone, conseguente alla deposizione di fibrina e altro materiale proteico/cellulare + denso, sentiremo diminuire il soffio bronchiale che diventer rude; in fase di risoluzione, e lisaggio dellessudato grazie ai macrofagi, il versamento torna liquido e sentiremo di nuovo i Rantoli Crepitanti (crepitatio Redux). Se ho questi reperti, ama contemporaneamente c il versamento pleurico per pleurite: alla palpazione il fremito vocale tattile diminuir per la presenza di liquido nello spazio intrapleurico, mentre allauscultazione il soffio bronchiale sar dolce, anche se molto lontano. Se il versamento pleurico fibrinoso anzich sieroso, ci sar lo sfregamento dei foglietti sia in inspirazione che in espirazione; per differenziare dai rantoli crepitanti, sappiamo che questi li ausculteremo solo in inspirazione, e che un colpo di tosse li modifica. Se sospetto che il pz. abbia una polmonite lobare e vedo ipoespansione emitoracica, ottusit, ma sento che il fremito vocale abolito, allauscultazione posso non sentire nulla: potrebbe esserci una ostruzione del bronco principale! Nelle polmoniti lobari lespettorato sar giallo verdastro, magari rugginoso per emazie; sempre sullespettorato possiamo fare un esame diretto con colorazione gram (pneumococchi sono diplococchi gram+ lanceolati), oppure un esame colturale pi approfondito. Allemocromo registreremo una leucocitosi neutrofila con aumenti fino a 25.000-30.000 unit nel 95% di pazienti. Lemocoltura andrebbe effettuata prima dei picchi febbrili, ma in realt si effettua allapparizione dei birvidi, sempre prima della terapia antibiotica. AllRX torace, nella suddetta opacit del lobo potremmo vedere un cono nero: Il bronco pervio (bronco gramma aereo).

POLMONITI INTERSTIZIALI
Le polmoniti interstiziali sono polmoniti che, come dice la parola, colpiscono l'interstizio polmonare che si trova tra gli alveoli e i vasi sanguigni. I batteri e la flogosi nella maggior parte del tempo stanno nellalveolo ma in seguito colpiscono gli pneumociti ovvero il parenchima. Nella polmonite interstiziale, sostenuta da germi endocellulari, l'esame obiettivo quasi totalmente negativo; non avremo, infatti, ipofonesi, n rantoli e soffi bronchiali: non si manifesta con la sintomatologia semeiologica tipica della polmonite alveolare. Una caratteristca importante della polmonite interstiziale che la tosse secca, non produtiva come nella polmonite alveolare, perch nellalveolo non c lessudato in quanto l'infezione si svolge esclusivamente nello spazio interstiziale. Ci sar comunque febbre, dispnea, cianosi. A parit di interessamento del parenchima polmonare, la polmonite interstiziale sar molto pi sintomatica della polmonite alveolare, perch in questo caso sono compromessi gli spazi interstiziali dove avvengono gli scambi respiratori. Dal punto di vista laboratoristico, con alcune eccezioni, nelle polmoniti interstiziali il flogogramma presenter una VES normale, non aumentata come nelle polmoniti alveolari; l'eccezione rappresentata dal micoplasma che pu dare una VES molto aumentata. Si vedr un aumento delle transaminasi, soprattuto GOT perch contenuta negli pneumociti che la liberano quando vengono attaccati e uccisi dal batterio. Per fare diagnosi molto importante ricorrere alla radiologia e all'indagine sierologica in quanto ricordiamo

che l'esame obiettivo del torace negativo, cos come quello dell'espettorato in quanto l'infezione e la conseguente infiammazione hanno una localizzazione interstiziale. A livello sierologico si fa una ricerca di anticorpi IgM e IgG anti-micoplasma, rickettsiae, clamydiae e virus (influenzali, parainfluenzali e adenovirus); non si fa per i micobatteri perch essi non inducono una risposta umorale ma cellulo-mediata; quindi, quando sospetto una infezione da micobatterio, lo ricerco nell'espettorato isolandolo mediante diverse metodiche come la colorazione di Zielh-Nillsen (indagine diretta), l'esame colturale (indagine indiretta) o la PCR; posso inoltre ricorrere alla Mantoux (test per la tubercolina), ovvero una reazione di sensibilit ritardata di tipo IV, che cellulo-mediata e che ci dice se il soggetto stato o meno in contatto con il micobatterio. La positivit a questo test non indice di infezione in atto ma solo che ha avuto un contatto e la negativit non esclude il contatto in quanto il pz potrebbe essere immunodepresso, e non rispondere alla tubercolina, sebbene magari sia allo stesso tempo infetto. Bisogna sempre interpretare in modo critico il risultato del test alla luce di tutto il quadro.

TUBERCOLOSI
La tubercolosi una patologia sostenuta dal Micobatterio Tubercolosis che nel 99% dei casi colpisce i polmoni raggiungendoli per via respiratoria; in questo caso pu dare una polmonite interstiziale quando colpisce l'interstizio ( la forma pi comune) o una polmonite alveolare. Nel restante 1% dei casi la TBC si contrae mendiante ingestione di latte non pastorizzato da mucche malate o per via sessuale quando il micobatterio localizzato a livello dei testicoli, delle ovaie o delle tube. Si distiguono due forme di infezione tubercolare: FORMA PRIMARIA, in cui l'ospite non ha mai avuto contatto con il micobatterio e non ha quindi una risposta acquisita con cui combattere l'infezione; FORMA POST-PRIMARIA, che sopravviene dopo 15/20 gg dall'infezione primaria in cui l'ospite ha sviluppato l'immunit acquisita dal precedente contatto. Nelle forme respiratorie, le pi comuni, il mycobatterio raggiunge gli alveoli dove causa una reazione alveolare di tipo aspecifico; in questo momento il pz. asintomatico , ovvero non ha febbre ne tosse; i linfonodi mediastinici, drenanti gli alveoli interessati, si attivano,con produzione di INF- da parte dei linfociti Th che attivano i macrofagi che fagocitano il micobatterio bloccando l'infezione; si forma il granuloma che con il tempo calcifica e il paziente va incontro a guarigione. Caratteristica della forma primaria della tubercolosi la formazione del COMPLESSO PRIMARIO, formato dal focolaio parenchimale, il linfonodo satellite e il vaso linfatico di connessione: la stria linfatica. I primi due (focolaio parenchimale e il linfonodo satelite) calcificano, mentre la stria linfatica scompare, in fase risolutiva. La fase primaria termina quindi quando l'organismo infettato si sensibilizza, ovvero sviluppa una risposta immunitaria specifica. Quando questo non avviene si passa direttamente alla fase post-primaria che raggiunge immediatamente la fase pi grave della malattia: CAVITAZIONE e DISSEMINAZIONE EMATOGENA (FORMA MILIARE). All'interno dei granulomi primari rimangono dei mycobatteri murati, ovvero in una forma di quiescenza che, nel momento in cui le difese immunitarie vengono meno, si riattivano (anche molti a molti anni di distanza) determinando il passaggio alla fase post-primaria sintomatica in cui si distinguono tre forme: -FORMA IPERERGICA: si verifica soprattutto nei giovani e in tutti i soggetti con ottime difese immunitarie; in questa forma il sistema immunitario reagisce in maniera esagerata contro il micobatterio determinando reazioni di tipo essudativo che si manifestano come SIEROSITI (pleuriti, pericarditi e peritoniti).

-FORMA NORMOERGICA: (alla prof.ssa non piace questo termine perch se la risposta fosse normoergica non si entrerebbe nella fase post-primaria); la forma meno dannosa per lorganismo. Pu manifestarsi con: -Forma interstiziale -Meningite tubercolare -Meningite intestinale -Meningite Renale -Forma Gonadica -FORMA IPOERGICA/ANERGICA: la forma pi grave in cui le difese dell'organismo non combattono il mycobatterio; la forma ipoergica anche detta forma cavitaria in quanto vi escavazione della lesione con necrosi colliquativa del parenchima polmonare; si forma una caverna, un buco, che raggiunge l'interstizio prima e i vasi dopo; sintomatoligicamente si manifesta con EMOTTISI, quando lescavazione ha raggiunto i vasi. La forma anergica spesso assimilata alla forma miliare in quanto la disseminazione del patogeno per via ematogena porta alla SEPSI TUBERCOLARE, caratterizzata da malessere generale, febbre di tipo serale (detta febbre serotina) e sudorazione notturna che porta a perdita di peso (TISI). AllRX torace la forma miliare ci fa vedere miriadi di piccoli granulomi nel parenchima polmonare, originati ai rami terminali ematici, dove il patogeno si disseminato. Da qui laspetto ed il nome, come tanti chicchi di miglio. DIAGNOSI: Nella forma anergica la tubercolina negativa cos come la ricerca del microorganismo nell'espettorato; lo trovo nel sangue perch una fase di sepsi, ma la sua messa in coltura richiede anche 50 giorni perch i tempi di scissione del micobatterio sono molto lunghi. Nella forma Ipoergica la Tubercolina pu essere sia + che -. Se c la forma cavitaria, sicuramente il patogeno sar rintracciabile nellespettorato.

NOZIONI GENERALI: la tubercolosi endemica in Asia, nell'est-Europa, in Africa e in Sud America; sono in aumento i ceppi resistenti a farmaci; la terapia ferma a 30 anni fa; Farmaci: Ilivello-rifampicina IIlivello-cicloserina -isoniazide -acido paramminosalicilico -pirazidamide -florochinolonici -etanbutolo -levofluoxacina -streptomicina (Macrolide) Si usano almeno 3 farmaci di prima scelta, anche 4, per evitare resistenze particolari, per 2/3 mesi; il trattamento si prolunga fino a 6/12 mesi nella fase postprimaria.

Trattamento farmacologico delle Infezioni Respiratorie (il focus sulle polmoniti ovviamente)
La distinzione pi importante, anche a livello internazionale, nellottica terapeutica riguardo le polmoniti fra: - Polmoniti di Comunit - Polmoniti Ospedaliere La Teggi (o come diavolo si chiama) ha sottolineato il fatto che l Italia, e lei in particolare, non concorda appieno con le linee guida internazionali, che sono pi semplicistiche, perch crede che la diagnosi differenziale delle polmoniti possa fare impostare una terapia pi mirata e meno soggetta a resistenze. Nello specifico parlando delle polmoniti comunitarie abbiamo: - Polmoniti Alveolari, che la Teggi attacca con Penicilline sia Naturali che semisintetiche, limportante che siano Protette, che nel suo dizionario significa: associate con inibitori delle beta lattamasi, i famosi Ac. Clavulanico, tazobactam e sulbactam. - Polmoniti Interstiziali, per cui la Teggi usa sia Macrolidi e Chinolonici, e per questi ultimi in particolare usa la Levofloxacina, perch ha maggiore penetrazione nel secreto alveolo-interstiziale e anche maggiore efficacia contro i gram+ (in particolare streptococchi). Per capirci, le direttive internazionali suggeriscono di muoversi allo stesso modo sia per le forme alveolari che interstiziali di polmonite, impiegando direttamente la Moxifloxacina, un fluorochinolonico di ultima generazione, ma in questo modo come se il medico si volesse solo cautelare senza cercare di fare vera diagnosi differenziale Il discorso cambia per le polmoniti ospedaliere, sostenute da germi spesso multi resistenti. In queste forme allora si che daremo subito un chinolonico, e lo associamo con un glicopeptidico (forte contro Gram+ resistenti) e un carbapenemo (buono contro i Gram-) o in sua vece il Tazocin (piperacillina+tazobactam). Dopo aver effettuato lantibiogramma, possiamo trovarci ad usare anche molecole pi specifiche o potenti, come la Tigeciclina. Infine, alla terapia con chinolonici, nei casi ospedalieri si associano spesso degli antimicotici. Oggi per stiamo assistendo ad una nuova categoria di pazienti e delle loro forme polmonari: gli Health Care Associated, ossia quelle persone che transitano in ospedale varie volte, quali diabetici e/o malati cronici, oppure anche quelli che continuano una terapia a casa, e magari hanno inserito un catetere venoso per effettuarla. Anche i familiari di questi soggetti, come pure gli studenti ed il personale di medicina sar incluso in questa categoria col passare degli anni. Ebbene il comportamento terapeutico da adottare. per queste persone esattamente lo stesso dei pazienti con infezioni ospedaliere propriamente dette.

16/10/09

DIARREE INFETTIVE

La diarrea data sia da malattie croniche intestinali che da infezioni

Tutte le diarree infettive sono date da una contaminazione per via oro-fecale: Finger mani sporche Foods cibi contaminati (pesce crudo, crostacei organismi filtratori) Flies Foresi: qualunque insetto che posandosi contamina come mosche e Blatte. Non sono vettori in quanto in esse non avviene nessuna tappa Del ciclo biologico del microrganismo Fomites tutti gli oggetti contaminati (asciugamani, lenzuola)

Diarrea emissione di feci che presenta diminuita consistenza, maggiora quantitativo e con Frequenza maggiore del normale nel corso della giornata. Possono essere presenti altri segni e sintomi che suggeriscono un coinvolgimento di tutto lapparato gastrointestinale come nausea, vomito, dolori addominali, meteorismo, tenesmo, premiti. Vi sono anche manifestazioni sistemiche quali febbre (anche elevata) e disidratazione dovuta alla perdita di liquidi. Se nelle feci presente anche pus e/o sangue e/o pus si definisce dissenteria; questa distinzione non netta (in america si usa solo il termine diarrea). La diarrea a seconda delleziologia si divide in due grandi categorie: infiammatoria dovuta a danno non infiammatoria dovuta a fenomeni di osmosi

Viene definita: - acuta una diarrea che sia insorta da non pi di un mese anche se alcuni preferiscono restringere questo limite temporale a 14gg. persistente quando la sintomatologia dura intorno ad un mese. cronica quando dura pi di un mese. La diarrea infettiva normalmente dura 3gg. Le diarree infettive costituiscono la seconda causa di morte nei paesi in via di sviluppo, superate solo da patologie polmonari (TBC). paesi industrializzati Episodi anno/persona Disidratazione severa Epidemia Decessi <1 rara rara < 0.01 % paesi poveri 3-10 frequente frequente 0.6 %

- Sintomatologia generica: diarrea non-infiammatoria diarrea infiammatoria

Sintomi

nausea e vomito, rari dolori Addominali e febbre

febbre, dolori addominali, tenesmo

Comune a tutte e due i tipi di diarrea la Disidratazione Feci scariche abbondanti ed Acquose spesso piccoli volumi, a volte pus A volte sangue colon, ultime anse del tenue invasivo (danno)

Sede

intestino prossimale (tenue, Digiuno, ileo) osmotico o secretorio

Meccanismo

Importante la diagnosi differenziale perch ad Es. non uso farmaci come Dissenter in caso di diarrea infettiva perch creando un tappo e bloccando leliminazione delle feci farei solo proliferare maggiormente i microrganismi patogeni. La diarrea infettiva prova delle lesioni ben definite anatomo-patologicamente. La diarrea la sintomatologia principale. I pz piu a rischio sotto questo aspetto sono i bambini e gli anziani. - Eziologia Virus adenovirus, rotavirus Calicivirus, virus Influenzali Batteri ETEC (coli enterotossigeni) EPEC (coli enteropatogeni) Salmonella Spp no

EIEC (coli enteroinvasivi) EHEC (coli enteroemorragico) salmonella Spp (= 2000) Shigella Yersina enterocolica Clostridium difficile Giardia intestinalis Criptosporidium

Protozoi

Entameba Histolytica

A seconda delleziologia cambiano gli esami che si devono richiedere. Con la coprocoltura (nel lazio) faccio coltura solo per salmonella, shigella e capylobcarter, la yersina va chiesta a parte. Quindi la richiesta deve essere pi mirata possibile

Le diarree possono essere classificate in base alla gravit: Gravita perdita di peso stato riscontri

Modesta

<5

quasi normale

sete possibile secchezza Delle mucose tachipnea, oliguria ipertensione, alterazione Della circolazione coma

Moderata Grave

5 10 10 15

pz apatico schock

Gravissima

> 15

pre-terminale

Elettrolisi di Na e K esame da chiedere per valutare lo stato di idratazione. Devo vedere anche se Il paziente diabetico. In oltre in pronto soccorso si valuta subito lo stato Di idratazione della lingua Per ri-idratare faccio una flebo. Nei paesi del terzo mondo si usano delle bustine di sali idratanti disciolti in 1 litro di acqua potabile. Si somministrano in diversi quantitativi a seconde dellet del paziente durante larco delle 24 ore. Dopo 24 ore della ricostituzione bisogna eliminare leccedenza. - Percorso diagnostico da seguire in caso di diarrea acuta Paziente con diarrea Eziologia infettiva - valutazione clinica: vedere se il pz disidratato. Se lo bisogna subito ripristinare i liquidi - dato epidemiologico (dov stato il pz) - considerare la durata dei sintomi - stato generale del pz - feci infiammatorie o non - sintomi addominali e sistemici Eziologia non infettiva (IBD) trattamento malattia di base

La sintomatologia di una diarrea infettiva dura normalmente 3 giorni, se persiste bisogna eseguire testi diagnostici esame parassitologico delle feci e coprocoltura. Se dura solo 3gg ri-idrato solo, se persiste uso degli antibiotici amminoglicosidici (Es. Bimixin). Importante vedere se c stata unepidemia in comunit (Es. casa di riposo). Condizioni particolari: - diarrea del viaggiatore - Morbo di Monte Zuma - AIDS (criptosporidium) - tossi-infezione alimentare

Quando c sangue della feci devo eseguire sempre una endoscopia perch pu significare la presenza di patologia dei altra natura che danno diarrea come il cancro.

- Percorso diagnostico differenziale in caso di diarrea acuta:

Paesi in via di sviluppo Cercare anche il colera Esame parassitologico per gli Elminti

Feci non infiammatoria

Paesi industrializzati coltura per colo e yersina, esame parassitologico per giardia intestinalis e Criptosporidium. Se questi Esami sono ci pu essere Uneziologia virale

Paesi in via di sviluppo

Feci infiammatorie

Paesi industrializzati salmonelle e capylobacter

Cercare salmonella, shigelle Coli, entameba histolitica (dissenteria bacillare) Uova di elminti Molto importante chiedere quindi le origini del paziente e se ha viaggiato - Agenti patogeni 1.

Eschierica Coli pu dare sia manifestazioni di tipo infiammatorio che non infiammatorio - ETEC : entero-tossigeno: diarrea in bambini ed adulti dovuta alla produzione di una tossina con meccanismo osmotico simil-colerico. No febbre. - EPEC entero-patogeno: diarrea non infiammatoria prolungata - EIEC entero-invasivo: diarrea infiamatoria simil dissenteria bacillare - EHEC entero-emorragico: sindrome emolitico uremica (O157) hamburger disease - Entero-aggregante (?)

Lincubazione di circa 1-2 giorni. La distanza tra lingestione dellalimento contaminato e la comparsa dei primi sintomi ci dice subito se un batterio (incubazione di giorni) o una tossi.infezione (incubazione in ore). Lesordio improvviso. Mediamente 10 scariche diarroiche al giorno. auto-limitante in 1 5gg In caso di ETEC si deve solo ri-idratare il paziente. Negli altri casi sia una terapia antibiotica - Shigellosi prototipo della diarrea infiammatoria (dissenteria) La gravita aumenta con la presenza in ordine progressivo di muco pus sangue La shigella invade la mucosa del colon provocando la morte delle c. epiteliali con formazione di microascessi ed aree emorragiche. Non si pu eseguire colonscopia per forti dolori. La dose infettante (inoculo) e 10-100 batteri. Linoculo molto importante per riuscire a superare la barriere acida dello stomaco (pH stomaco a digiuno = 2) che in grado di uccidere moltissimi patogeni. La carica diventa quindi importante se gli organismo hanno la capacita superare la barriera. Linoculo delle shigelle basso perch resistono alla barriera acida dello stomaco inoltre normalmente questi patogeni vengono ingeriti con cibi e bevande che innalzano il pH dello stomaco

Lincubazione di 1 5gg (si deve prima moltiplicare poi causare danno) La manifestazione pi importante il tenesmo dolore alla defecazione. Le feci presentano muco e/o pus e/o sangue Le complicanze possono essere delle ulcerazioni del colon fino ad avere peritoniti. Un'altra complicanza che si pu osservare anche nelle IBD il Megacolon tossico il colon si distende perch diventa atonico, la peristalsi si perde e vi un aumento del processo infettivo. Ulteriore complicanza la disidratazione. - Colera prototipo della diarrea secretoria (non infiammatoria) Linoculo > 10*11 perch resistono poco allacidit gastrica, ecco perch uno dei principali cibi infettanti sono i crostacei in quanto essendo dotati di un filtro concentrano il vibrione. Le scariche diarroiche possono superare le 100/die. La disidratazione quindi intensa: un malato di colera pu perdere in prima giornata pi del suo peso corporeo Lincubazione va da poche ore a 5gg a seconda dellinoculo una patologia auto-limitante si deve solo re-idratare il pz. La terapia antibiotica (Es. Sulfamidici) poco utile in quanto anche se si somministrano Non si incide sulla durata della malattia Vaccino Il vecchi vaccino stato ritirato in quanto efficace in una bassissima % di casi. Ora sono comparsi vaccini costituti da ceppi di vibrione che hanno perso la capacit di fabbricare la sub-unit trasportatrice della tossina e quindi la sua entrata nelle cellule epiteliali. In questo modo si possono produrre IgA anti-tossina a livello locale. Questi vaccini hanno anche azione su gli E. Coli che causano la diarrea del viaggiatore

SALMONELLOSI Esistono pi di 2000 sierotipi di Salmonelle; la patologia varia da una setticemia (febbre tifoide) a diarrea che pu avere caratteristiche infiammatorie o non infiammatorie. Le Salomonelle possono essere divise in: 1) Salmonelle puramente animali, che non attaccano luomo, 2) Salmonelle adattate alluomo (e sono queste che provocano febbre tifoide) ed infine 3) un gran numero do salmonelle che non hanno un specifico (e sono queste che nell'uomo causano le altre salmonellosi- quelle non tifoidi???-)

Febbre tifoide-->Causata da typhi, paratyphi A e B, typhimurium una infezione sistemica setticemica, non quindi localizzata allintestino; per contrarre linfezione sono necessari almeno 10*5 batteri, che hanno un periodo di incubazione da 10 a 20 giorni. Le Salmonelle giunte nellintestino sono rapidamente fagocitate dai mononucleati nel cui interno per non vengono uccise, anzi si moltiplicano e vengono trasportate fino alle placche di Peyer da dove inizia la batteriemia primaria. Classicamente la malattia pu essere divisa in quattro periodi, ciascuno di circa 7 giorni (o muori prima o guarisci); nel primo settenario la temperatura aumenta di circa un grado giorno dopo giorno (a sega??=febbre

tifoide) fino a raggiongere i 40-41C, accompagnadosi copn cefalea e malessere generale. Poi fa seguito un secondo periodo, settenario, sempre caratterizzato da febbre e dafebbre di infezione generalizzata in cui il malato pu morire di shock. Se questo periodo viene superato si entra in un ulteriore periodo, settenario, in cui il malato appare affetto da una sintomatologia pi grave: persiste febbre elevata con possibile comparsa di segni di compromissione del sensorio, la distensione addominale pronunciata e compare diarrea giallo verdastra; se il paziente non muore, sempre per shock, si entra in un ulteriore periodo (settenario) in cui vi un lento miglioramento che porta infine alla guarigione; durante il 3 ed il 4 settenario possono comparire manifestazioni gravi (complicanze) come perforazione o sanguinamento dovute alla necrosi delle placche di Peyer. ESANTEMA ROSEOLIFORME CHE SCOMPARE RAPIDAMENTE E FA DA COROLLARIO DELLO SHOCK-------> di che settenario ??

Da notare che nelle manifestazioni precoci invece della diarrea pu essere presente costipazione; in questo caso si nota per distensione addominale e dopo alcuni giorni compare lieve epatosplenomegalia; possono comparire le roseole tifose sulla cute. N.B. La diarrea compare solo in fasi pi avanzate di malattia. Nel paziente non trattato vi febbre elevata, anoressia, perdita di peso ed alterazioni del sensorio. In circa il 25% dei pazienti compare leucopenia e neutropenia e vi possono essere casi con scoparsa completa degli eosinofili.

ESEGUIRE -EMOCOLTURA (90% di positivit in prima settimana 50% in terza) -COPROCOLTURA (positiva solo in fase iniziale di malattia) -ESAME DEL SANGUE (positivO solo dopo la prima settimana di malattia) TERAPIA-->Cloramfenicolo Amoxicillina Cotrimossazolo Fluorochinolonici

Problema dei portatori colecistici: importante ricordare che le salmonelle posso localizzarsi nella colecisti; da qui, insieme alla bile, possono raggiungere nuovamente l'intestino ed essere eliminate all'esterno con le feci; la presenza di questi bateri nella colecisti crea due importanti problemi, il primo che molti farmaci battericidi non sono in grado di raggiungere la colecisti, e il secondo che il batterio pu essere resistente a quelli che invece riescono a raggiungerlo; DEVO quindi eseguire un ANTIBIOGRAMMA.

Dal 1970 sono praticamente spariti i casi di Salmonellosi non tifoidi, mentre sono andati progressivamente crescendo, dal 1950, i casi di Salmonellosi non tifoide, in quanto queste hanno come ospiti anche gli animali. Questi batteri (Salmonelle che tifoidi) usualmente contaminano cibi e derivano dallanimale stesso; ad esempio i polli--> hanno una sola cloaca e quindi le uova, le feci e le urine possono venire a contatto: uovo

crudo infatti il pi frequente; inoltre molto frequente che l'allevatore somministri a questi animali cicli ripetuti di antibiotici che possono rendere le Salmonelle resistenti hai farmaci ecc). NON hanno specificit di ospite e provocano infezione nell'uomo se presenti almeno 10*3 batteri. Lincidenza di batteriemia pu variare dal 5 al 45% dei casi Le Salmonelle non tifoidi hanno un periodo di incubazione molto breve, 24 48 ore. A livello sintomatologico le salmonellosi non tifoidi provocano diarrea spesso associata con nausea, vomito e dolore addominale. Malattia generalmente autolimitante. DIAGNOSI Emocoltura, coprocoltura TERAPIA Ceppi resistenti ???????? ENTERITE da CAMPYLOBACTER: causa diarrea di tipo infettivo. Questi microrganismi, che infettano generalmente la carne bovina e che non danno batteriemia, si localizzano preferibilmente a livello delll'ultima ansa dell'intestino tenue, causando, dopo un periodo di incubazione di 48-72 ore, enterite accompagnata da dolore addominale, diarrea e disidratazione. La patologia generalmente autolimitante. DIAGNOSI-->coprocoltura

Tossinfezione da stafilococco aureus La patologia ha un esordio molto rapido a causa del brevissimo periodo di incubazione, 2-6 ore, in quanto data dalla tossina prodotta dal microrganismo nellalimento ingerito; la sitomatologia rappresentata da vomito, diarrea (non infiammatoria), dolori addominali e, talvolta, disidratazione intensa; febbre assente in quanto non vi bateriemia e la sintomatologia data dalla tossina. Patologai autolimitante in circa un giorno. I cibi maggiormente colpiti sono la crema, la nutella e la panna, contaminati dal fabbricatore del prodotto attraverso la pelle (o se magari ha una sinusite cronica). Per questo questi cibi sono conservati a basse temperature che, da un lato impediscono la replicazione del batterio e dall'altro ne alterano le caratteristiche organolettiche.

CASI CLINICI 1. Paziente di anni 49, ricoverato mercoled 8 maggio 2003 a seguito di una sintomatologia febbrile (38,7C), accompagnata da profusa diarrea (10 scariche nella prima notte di malattia, con tenesmo e con quantitativi, per ogni singola scarica, non particolarmente ingente) con caratteristiche infiammatorie, nausea, dolore prevalentemente nei quadranti inferiori delladdome e tenesmo insorto improvvisamente nella notte tra il 6 ed il 7 maggio). Cosa chiedo al paziente??--> Cosa ha mangiato?? Dallanamnesi patologica prossima del paziente risulta un pranzo a base di pesce domenica 5 maggio e quindi una alimentazione a base carnea (panino con arrosto a pranzo e bistecca a cena) luned 6 maggio.

Lesame obiettivo allingresso permetteva di rilevare febbre (38,5 C) un addome intensamente meteorico e dolente alla palpazione su tutti i quadranti e un modico stato di disidratazione. Gli esami ematochimici dimostravano iposodiemia (134 mmol/l) ed ipopotassiemia (3 mmol/l), VES 35 mm. Esami richiesti:-Emocoltura, perch il pz febbrile (potrebbe essere salmonellosi). -Coprocoltura per Salmonella, Shigella, Campylobacter, coli enteroinvasivo, perch la diarrea di tipo infettivo. Terapia: da istituire immediatamente, con una reidratazione per via venosa. Poi mando il paziente a casa e lo faccio ritornare dopo 4-5 giorni quando avr i risultati della prima coprocoltura e quando eseguir una nuova coprocoltura. Nei giorni successivi si assisteva ad un progressivo miglioramento del quadro generale con diminuzione delle scariche diarroiche, mentre la febbre recedeva nel giro di due giorni. La coprocoltura risultata positiva per Campylobacter jejuni. Diagnosi: Enterite da Campylobacter jejuni. 2. Paziente ambulatoriale di anni 27 turista avventuroso reduce da un viaggio in India della durata di circa un mese per partecipare ad un raduno religioso alla confluenza di due fiumi sacri. Negli ultimi giorni di permanenza inizia una sintomatologia caratterizzata da diarrea (4-5 scariche, ciascuna con un quantitativo non particolarmente ingente) di tipo infiammatorio con muco e tracce di sangue intervallata da alcuni giorni di relativo benessere, meteorismo addominale accompagnato da dolori ai quadranti addominali inferiori, non presente febbre Esami richiesti:Coprocoltura per Salmonella, Shigella, Campylobacter, coli enteroinvasivo, perch la diarrea di tipo infettivo. Esame delle feci parassitologico e con concentrazione Lesame delle feci dimostra la presenza di trofozoiti di Entamoeba histolytica

PARENTESI: GIARDIA-->ha una localizzazione duodeno/digiunale e causa una diarrea dovuta al fatto che il parassita tappezza la mucosa intestinale alterandone la struttura dei microvilli e impedendo cos il normale assorbimento intestinale---->diarrea.

3. Paziente ambulatoriale di anni 35 residente in Italia, allevatore di bovini, da due giorni improvvisa comparsa di diarrea (5-6 scariche, ciascuna con grande quantit di materiale emesso) di feci acquose, senza muco n sangue, con caratteristiche quindi di feci non infiammatorie Da richiedere: Coprocoltura, potrebbe essere Salmonella non tifica, Shigella o

Campylobacter. Esame delle feci parassitologico con concentrazione. Ricerca Cryptosporidium, che non ti fa vedere l'eseme parassitologico normale perch ha bisogno di una colorazione specifica. Questo parassita provoca una diarrea acquosa che si autolimita in 4gg. Lesame delle feci dimostra la presenza di Giardia intestinalis P.S. Il cane da casa con diarrea-->90% Giardia!

Lezione 23/ 10/ 2009 HCV ed epatite C STORIA Oggi lepatite C la forma pi importante, anche se la storia della sua identificazione strana. In principio le epatiti non si definivano tali, bens ITTERI, di cui non erano note le eziologie. Fu poi introdotta la separazione fra Serum Hepatitis ed Infectious Hepatitis, dove tra le prime erano incluse le epatiti B, e tra le seconde erano classificate le epatiti A, E. Poi con lidentificazione dellantigene HbSAg, prima noto come Australia, si pensava che le forme di Epatiti sieriche (da HBV) fossero tutte quelle HbSAg +, e di conseguenza tutte le altre erano Epatiti infettive nelle quali lHAV era isolabile nelle feci e con trasmissione fecale-orale. Fu quindi un problema quando si scoprirono forme di Epatiti da siero HbSAg [oggi conosciuta come Epatite C]!!! Che vennero chiamate Non A e non B e dalle queli erano escluse anche EBV e CMV (questi ultimi 2 virus epatici minori = a tropismo non primariamente epatico e che tuttavia elevano lievemente le transaminasi); tuttavia questa denominazione non era altro che espressione dellignoranza. Era necessario isolare lagente infettivo responsabile di questa epatite sierica HbSAg negativa! Normalmente liter da seguire per isolare un agente infettivo e dimostrare che il responsabile di una patologia il seguente: 1) Prendere un inoculo infettante (in cui cio contenuta una quantit di virus sufficiente ad infettare) [gi a questo livello si notarono altre differenze con il virus HBV perch in questo caso bastava diluire anche di molto poco linoculo perch non fosse pi infettante, a differenza dellHBV] 2) Fare una coltura di cellule infettate dallinoculo 3) Isolare da questa coltura il virus e inocularlo in una cavia (topo) PRIMO PROBLEMA: Il problema per stava nel fatto che lHCV in coltura non cresceva; ancora oggi non si riusciti a trovare un terreno permissivo (ancora oggi un virus virtuale = di lui sappiamo tutto, proteine,

menoma..ecc. ma non labbiamo mai visto!) Negli anni 60/70 non trovando il virus in colture cellulari si adottata una strategia opposta. Invece che cominciare trovando il virus e da questo individuando gli Antigeni, si fatto il contrario: Prima si ipotizzato quale parte di un inoculo infettante contenesse il virus, di questo siero si ipotizzato, dopo separazioni elettroforetiche e cromatografiche, quali potessero essere gli Ag virali (in base a quali erano reattivi con il siero ricavato da soggetti infettati) e da questi si ricavato lRNA. Questo RNA supposto stato effettivamente trovato in tracce nei sieri degli inoculi e da questo stato possibile identificare via via tutti gli Ag del virus fino alla ricostruzione completa. Il primo Ag ad essere stato individuato stato l Ag C100. SECONDO PROBLEMA nello studio del virus HCV stato quello di studiare la replica. E stato possibile grazie a pazienti positivi dializzati dai quali era possibile avere tutto il plasma necessario a studiare la risposta della replica allinterferone.

PARENTESI NELLA LEZIONE: Problema a proposito della trasmissione dell HBV Si sapeva che la trasmissione dellHBV era parenterale, ma il sangue da solo (con trasfusioni, delle quali quelle di emoderivati sono le pi pericolose perch raccolgono sieri da un pool di diversi prelievi) non spiegava tutti i casi di infezione. Per spiegare questo dato e verificare se esistesse anche per la B una possibile contaminazione fecale-orale, un americano propose a dei carcerati di fare dei gargarismi con un inoculo infettante in cambio di una diminuzione della pena, e effettivamente una parte di questi si infettava! In realt per si trattava di trasmissione parenterale in apparente causate cio da piccole lesione che possono essere presenti nella mucosa orale.

PROBLEMA DELLE FORME SUB-ACUTE e CRONICIZZAZIONE E sufficiente diluire di molto poco un inoculo di HCV per non avere pi linfezione. E per questa dipendenza da una carica virale alta che il virus da nella maggior parte dei casi infezioni sub-acute quasi asintomatiche. Lassenza di una sintomatologia acuta rende quasi impossibile la diagnosi (le poche volte in cui avviene perch si trovano casualmente le transaminasi alte ricerca sierologia) e quindi la terapia, ecco perch una forma sub-acuta (non venendo trattata) evolve pi facilmente verso una cronicizzazione che non risponde pi alla terapia, alla quale invece una forma acuta risponde abbastanza bene. Ed essendo la maggiorparte delle forme sub-acute, nel momento della diagnosi si ha quasi sempre a che fare con una patologia cronica, nella quale un valore di transaminasi alto quasi sempre segno di cirrosi e della quale non posso sapere da quanto tempo ci sia se non ipotizzandolo dal livello di fibrosi raggiunto dal fegato. Fattori che aiutano lo sviluppo della patologia cronica: Aumento delluso/abuso di alcool Et > 40 anni al momento dellinfezione Confezione con HIV, spt. I tossicodipendenti (in questo caso lHCV evolve velocemente in 4 anni) Sesso (nn ha specificato quale)

Il professore non ha mai visto un epatocarcinoma su un fegato non-cirrotico (anche se qualcuno dice sia possibile), il problema delladenocarcinoma che multinodulare e parte da noduli molto piccoli facili a recidive.

MANIFESTAZIONI EXTRA-EPATICHE HCV un virus sistemico, che pu quindi riprodursi in diversi tessuti, ma ha certamente un maggiore tropismo per gli epatociti, anche se a dire la verit lHCV un virus fantasma: nessuno lo ha mai isolato fisicamente su un vetrino di microscopia elettronica. Per sottolineare la sua natura sistemica possiamo ricordare che lHCV o meglio il suo materiale genetico ritrovabile nei sieri di pazienti con diverse patologie extraepatiche come - la crioglobulinemia mista, in cui il ruolo dellHCV cos chiaro che la patologia viene trattata efficacemente con antivirali. - alcuni linfomi (in cui sono presenti IgM anti-IgG) sono correlati allinfezione da virus C (anche se i dati sono meno stringenti). - altri ricercatori hanno pensato ad una sua associazione con la sindrome di Sjiogren, solo perch la PCR ha evidenziato la presenza del virus in ghiandole salivari, ma poi lanalisi delle cellule epiteliali ha dato esito -, sbugiardando la possibile associazione fra patologia ed infezione. Quindi se la terapia anti HCV valida contro la crioglobulinemia mista secondaria, non lo contro Sjiogren.

TERZO PROBLEMA: (tutta questa parte un caos, il proff. Si contraddetto in continuazione e laula era perplessasulla veridicit di quanto riportato ci metterei la mano di Pucia sul fuoco!) L anticorpo anti-HCV si riscontra sempre nellinfetto, ma non sappiamo se il soggetto che lo esprime sia guarito dalla forma acuta oppure abbia in corso una cronicizzazione, per questo va mantenuto sotto osservazione. Solo chi guarisce definitivamente vede la scomparsa dellantigene HCV. Se trovo aumentato il titolo anticorpale anti-HCV devo fare PCR. C da aggiungere per che il limite di HCV valutabile dalla PCR (ovvero la sua sensibilit) talvolta insufficiente per individuare una presenza minima del virus, se negativa quindi possiamo solo assumere che la viremia praticamente azzerata ma non escludere la presenza mi focolai replicativi che portino verso una forma cronica. Un paziente trovato una volta positivo allHCV deve essere controllato tutta la vita CARATTERISTICHE DELLINFEZIONE: INCUBAZIONE MALATTIA ACUTA TASSO DI MORTALITA MEDIA DI 6-7 SETTIMANE, IN UN RANGE DA 2 A 24 TOTALI. MODERATA BASSO

INFEZIONE CRONICA EPATITE CRONICA CIRROSI EPATICA MORTALITA DA MALATTIA EPATICA CRONICA

60-85% 10-70% <5-20% 1-5%

Dati relativi allinfezione nel mondo: Prevalenza Rischio cronicizzazione Tasso di progressione della fibrosi Rischio di cirrosi nellarco di 30 anni dalla infezione 75-85% Basso fino al 10%, per i primi 20 anni, poi sale al 20% 170.000.000

Secondo il professore il rischio di passare linfezione verticalmente molto basso, a meno che non vi sia una co-infezione con HIV. Lo stesso vale per il rapporto sessuale nel quale, senza una co-infezione da HIV, la trasmissione quasi impossibile. GENOTIPI Ci sono vari genotipi di HCV, di cui l1 ed il 4 non rispondono molto alla terapia con interferone (40.60% di successi), l1 quello pi frequente da noi. Si intende per successo in terapia anti virale, una viremia non pi rilevabile nel soggetto (almeno la progressione della malattia bloccata, anche se i danni fino a quel momento sono irreparabili) . Ciclo terapeutico: Dipende dal genotipo virale, il tipo 1 prevede 6 mesi di terapia, mentre il genotipo 2 prevede 3 mesi di terapia interferonica. Anche nel caso in cui la terapia abbia successo c sempre il pericolo che la viremia ricresca dopo un po di tempo, quindi necessario un conrollo della viremia a 6 mesi dalla fine del trattamento per intervenire eventualmente con un nuovo ciclo terapeutico in caso di un relapse. Un problema della terapia che, oltre ai numerevoli effetti avversi (dallanemia ai disturbi pichici), se a questa ci si sommano i costi delle terapie che necessario affiancare a questa, sempre a causa dei suoi molti effetti avversi, il costo complessivo pu essere anche di 60.000 euro. Per questo consigliato interrompere la terapia ad un paziente non-responder (ovvero nel quale non vi sia una early response, cio una riduzione della viremia entro 1 mese). Anche se in realt studi a lungo termine (anche in pazienti non-responder a 6 mesi dallinizio della terapia) hanno dimostrato benefici dopo 10-20 anni in questi pazienti.

Proiezione dellesito a lungo termine della infezione da HCV: HCV Acuta HCV Acuta

20% guarisce 20% guarisce

80% avr infezione 80% avr infezione persistente persistente

30% rimane stabile 30% rimane stabile nel tempo nel tempo

40% progredisce 40% progredisce variabilmente variabilmente

30% avr epatite a a 30% avr epatite progressione progressione severa severa

Terapia Antivirale Terapia Antivirale

50% Fallimento 50% Fallimento Se un trattamento trattamento ospedale stato a contatto con un soggetto infetto o a HBV positivo: devo procedere con immunizzazione somministro Ig specifiche come IgG anti-HbsAg

soggetto arriva in 50% Risposta 50% Risposta dicendo di essere virologica virologica rischio: sostenuta sostenuta passiva, ovvero gli

HCV positivo: non avendo Ig specifiche anti-HCV, devo intraprendere una terapia antivirale, ad

esempio con interferone, che va somministrato nel corso di infezione acuta ovvero quando ho un innalzamento delle transaminasi

Il test anti-HCV non pu essere un test di massa in quanto sono molti i casi di falsi positivi, ma solo a chi, probabilmente, entrato in contatto con un soggetto positivo o che abbia una patologia in atto la cui causa potrebbe essere il virus stesso; inoltre, anche se in Italia molto diffuso, non necessario richiedere da parte del chirurgo prima di un operazione un test anti-HCV sia per l'alto numero di falsi positivi sia perch, per legge, il medico deve trattare il paziente come se fosse infetto, anche se in realt non lo .

Ricordiamo che un soggetto scopre di essere positivo all'HCV per caso; spesso perch durante un semplice controllo ha notato che le transaminasi erano 'mosse' (non dire 'alte', il prof. ha espressamente chiarito che le transaminasi in un soggetto HCV positivo sono mosse non troppo alte; infatti le transaminasi si alzano anche in patologie biliari come la colestasi, ma in questo caso il picco sar molto maggiore rispetto a quello riscontrabile in pazienti HCV positivi); a questo punto la prima cosa da fare verificare se queste transaminasi rimangono alterate nel tempo, ovvero se il picco non stato provocato da altri motivi (pasto abbondate la sera prima o abuso di alcool nei giorni precedenti), quindi rifaccio il test.

AUMENTO TRANSAMINASI -Cause extraepatiche: essendo enzimi anche muscolari (e quindi cardiache), un loro pu essere dovuto a rabdomiolisi o comunque a patologie muscolari o cardiache come la necrosi infartuale (anche se sono marcatori tardivi) -Cause epatiche: Epatiti -Tossiche-->ad esempio da alcool che o molto grave o legata ad abusi e in questo caso si autolimita -Virali--> procedo con i test sottoindicati -Hentameba, Schistosoma Mansoni, Brucelle -Granulomatosi -Autoimmuni (LES), caratterizzato da anticorpi anti-DNA nativo, anticorpi anti-muscolo liscio e fenomeno LE -Lupoidi, sempre autoimmuni; cos chiamate perch hanno in comune con il LES il fenomeno LE

Fenomeno LE: si rompono alcuni leucociti che quindi espongono il nucleo determinando la la formazione di anticorpi anti-nucleo che a loro volta stimolano i macrofagi

a fagocitare queste cellule morte--> i macrofagi hanno due o pi nuclei.???????????

Dopo aver verificato, con il secondo test, il picco di transaminasi non era transitorio procedo con i successivi esami per raggiungere una diagnosi certa: SCREENING-RIBA-PCR (in ordine)

SCREENING (anticorpale): un test di screening pu essere ad esempio ELISA; prendo una matrice solida su cui attacco gli antigeni (di laboratorio) virali; poi passo il siero da sottoporre ad esame (ovviamente se sono presenti anticorpi anti-HCV questi mi si legheranno); prendo un anticorpo anti-anticorpo e lo aggiungo, chiaramente se mi si legher (lo vedo mediante numerose metodiche quali l'immunofluorescenza o reazioni enzimatiche) vorr dire che nel mio siero sono presenti anticorpi anti-antigene e che il soggetto HCV positivo; esiste chiaramente la possibilit di avere un falso positivo in quanto alcuni anticorpi si riescono a legare in maniera ASPECIFICA alla mia matrice solida; devo quindi effettuare un test di conferma.

IMMUNOBLOTTING: test di conferma; pu essere ad esempio RIBA; NON HO CAPITO BENE.......striscette con antigene separato???

PCR(da pronunciare in inglese): esistono PCR qualitative, che ti confermano la presenza di genoma virale e PCR quantitative, che ti danno una indicazione sulla carica virale.

N.B. Oggi si salta molto spesso il RIBA per due motivi: il primo che la PCR sicuramente un ottimo test di conferma e il secondo perch se un soggetto positivo al RIBA e poi la PCR bassa, ovvero la carica virale bassa molto probabile che il Pz non si verr trattato.

La PCR qualitativa importante per determinare il genotipo e quindi il ceppo del virus, in quanto esistono virus 'favorevoli' e virus 'non favorevoli'; conoscere contro chi devo combattere fondamentale per impostare la giusta terapia. La PCR quantitativa mi da indicazione della carica virale; questa una informazione di vitale importanza in quanto alla base della mia terapia; infatti maggiore la carica virale minore sar la risposta del paziente alla terapia. Per questo generalmente una volta che ho impostato la mia terapia faccio tornare il mese

successivo il paziente per verificarne l'efficacia: se dopo un mese di terapia la carica virale non scesa di almeno 2 logaritmi devo sospenderla e cambiarla. ESEMPIO Carica virale 1000000------dopo un mese------carica virale 100000; la terapia va sospesa perch la carica scesa di 1 solo logaritmo (un solo zero) ESEMPIO Carica virale 10000------dopo un mese------carica virale 100; la terapia sta funzionando perch la carica scesa di 2 logaritmi (due zeri), quindi la continuo Come detto quindi la valutazione della terapia effettuata esclusivamente in base alla viremia, non tenendo, quindi, in considerazione la funzionalit epatica; ci sono per alcuni casi in cui la terapia non determina un abbassamento della carica virale ma migliora la funzionalit epatica, ad esempio la fibrosi regredisce; anche in questo caso devo per legge sospendere la terapia (il prof. Non d'accordo). ES: soggetto con viremia bassa, fegato in buono stato, genotipo favorevole, il soggetto non va trattato per risparmiare; il professore lo tratterebbe.

DIETA: evitare abusi e alcool

Anche la BIOPSIA EPATICA molto importante per diagnosticare un infezione da HCV e per verificare l'efficacia della terapia in quanto essa ti permette di avere una visione diretta della situazione epatica; mi permette infatti di valutare la presenza di Flogosi (infiltrazione) e di Fibrosi (cirrosi). Con la biopsia epatica faccio uno STAGING-GRADING. A livello medico l'unica controindicazione alla biopsia che prelevando solo piccoli reperti bioptici sottintendo che lo studio effettuato su di essi rispecchi la situazione di tutto il fegato, ma non sempre cos. La biopsia molte volte impedita dal comitato etico che sostiene essere un esame troppo invasivo e quindi da evitare per il paziente; come detto in precedenza pu succedere che una terapia non abbassi la viremia ma migliori le condizioni epatiche; questo miglioramento riscontrabile solo mediante una biopsia che impedita dal comitato etico, che indica invece di sospendere la terapia.

Marangi 20/11/09 aggiunte Delgi del 4/12/09

Le infezioni sistemiche

Brucellosi
Oggi le sepsi nei pazienti non ospedalizzati sono una cosa rara perch dopo 3 gg di febbre si somministrano sempre antibiotici. Tra i patogeni che per ancora riescono a dare quadri di sepsi in pazienti sani, spt. in paesi con quadri igienico-sanitari critici sono : la Salmonella e la Brucella (oggi poco frequente in Italia) La brucella un coccoide asporigeno G-, immobile, endocellulare, responsabile di una antropo-zoonosi. Il Lipopolisaccaride un endotossina capace di dare shock tossici. Esistono 4 tipi: Abortus, Melitense, Suis; Canis - Trasmissione: E una antopo-zoonosi. La trasmissione interumana rarissima, quindi il paziente non va isolato. I tecnici di laboratorio invece devono essere attentissimi nel trattare i campioni infetti. - Storia: 1887- prima identificazione di febbre particolare a Malta. 1897: identificazione sottotipo Abortus nei bovini. 1914: Suis. Nel 1920 vengono raggruppate nel genere Brucella. 1954 Suis viene impiegata come arma batteriologica ma con scarsi risultati. 1968 identificata Canis. -Infezione: per ingestione latte non pastorizzato, formaggi freschi (nei fermentati la brucella muore; quindi non nel parmigiano). Il contagio per contatto caratteristico di alcune categorie professionali come: allevatori, macellai, veterinari. Per aerosol stata tentata nel bioterrorismo, ma pu verificarsi sporadicamente anche naturalmente. - Dose infettante: bassissima, 10-100 batteri bastano. -Incubazione: Dai 5gg a pi di 6 mesi, quindi un infezione clinicamente molto subdola! - Durata naturale infezione (se non trattata): da settimane a mesi. - Clinica: E una RETICOLO-ENDOTELITE SISTEMICA che pu assumere caratteri GRANULOMATOSI a seguito ella parassitosi dei macrofagi che non riuscendo ad uccidere la brucella fagocitata scatenano un intensa risposta citochinica che coinvolge anche i Linfociti T (Ipersensibilit di IV tipo) e porta ad un quadro infiammatorio cronico (non piogeno) granulomatoso (simile a quello di TBC, Malattia del graffio di gatto, Lue) - Manifestazioni Cliniche: Febbre (che si fa ondulante se non si interviene), profusa sudorazione con odore di urina di stalla (il proff. Non lhai mai sentita), cefalea, artro-mialgia, splenomegalia (si pu fare diagnosi differenziale con il tifo perch qui la milza diventa pi dura del normale a differenza del tifo in cui si fa molliccia) malessere generale. Se non trattata, la morte sopravviene in meno del 5% dei casi (sono quelli con un evoluzione in brucellosi dorgano o Iperacuta). Pu dare: - FORMA INAPPARENTE: solitamente al primo incontro con la brucella, del tutto asintomatica se la risposta T funziona bene e riesce ad attivare il killing dei macrofagi. - FORMA CLINICA: La Sintomatologia della forma clinica estremamente polimorfa con un decorso che pu essere ACUTO o SUBACUTO (pi tipicamente) ma anche SUBCLINICO, IPERTOSSICO, CRONICO (pi raramente). Infine possiamo avere forme che esitano anche in una brucellosi DORGANO. Acuta: sintomi aspecifici detti sopra (febbre, sudorazione, artro-mialgia ecc..)

Subclinica: una forma clinicamente attenuata ma che pi facilmente cronicizza in un organo. Iperacuta: la forma infettiva grave (simile ad una sepsi), detta anche pseudotifoidea per il quadro similtifoide che presenta: iperpiressia, cefale, compromissione del sensorio, e dal quale per si differenzia per la tachicardia. Se non trattata la morte sopraggiunge in 7 gg. Cronica: Pu evolvere da una forma non trattata. E subdola, lenta, generale o dorgano. A volte pu partire gi dallinizio come forma cronica, altre volte levoluzione da una forma acuta con periodi alternanti di riacutizzazione e apparente remissione. E comunque presente febbricola, modica splenomegalia, astenia intensa, artro-mialgia. (oggi rara per precoce somministrazione di antibiotici in presenza di febbre) Dorgano: Pu interessare qualsiasi organo. SNC: meningite a liquor limpido (come TBC e Lue) e diminuito glucosio e presenza linfociti. APPARATO LOCOMOTORE: soprattutto bacino (coxo-femorale e sacro-iliaca) SPONDILITE: : Osteoartrite detta Pseudo-Pott (perch simile al Pott della TBC caratterizzato da un interessamento vertebrale che causa il collasso di una vertebra e la formazione di una gobetta tipica.). EPATITE GRANULOMATOSA: oggi rarissima, uno dei pochi casi di epatite batterica (simile a quella da TBC) PIELONEFRITE ADENOPATIA BRONCOPOLMONITI, LARINGITI AFFEZIONI OCULARI ENDOCARDITI: difficilmente eradicabili Insomma, in maniera simile alla TBC la forma dorgano si comporta da grande mimo potendo dare manifestazioni dorgano di qualsiasi tipo. - Storia Naturale: Brucelle penetrano dal tratto G.I. tramite le placche del Peyer allinterno di queste si moltiplicano cominciano a riversarsi nel sangue dando una prima batteriemia che si diffonde soprattutto tramite la linea monolito-macrofagica che non in grado di uccidere il microrganismo linfezione si diffonde a numerosi organi dando iperemia, granuloma reticolo-endoteliale, necrosi. -Diagnosi: SEMEIOLOGICA: intensit artro-mialgie, sudorazione profusa, epato-splenomegalia pi un anamnesi per professione a rischio. EMOCROMO: - lieve anemia in forme subacute - G.B. normali o diminuiti - linfocitosi e monocitosi (perch intracellulare) - VES normale o leggermente aumentata - EMOCOLTURA in periodo setticemico. Impiega dai 7 ai 10 gg per prescere in emocoltura, bisogna quindi specificare al laboratorio la ricerca di brucella. Importante sapere che pi avanzata la malattia, pi possibile la distribuzione di questa agli organi, pi probabile un esito negativo dellemocoltura - COLTURA DI MIDOLLO OSSEO (ho le migliori possibilit perch ricco di cellule infettae del sistema reticolo-endoteliale) - BIOPSIE DORGANO - SIEROLOGIA utile: si mette il siero del pazienti in contatto con Ag di brucella e si ricerca lagglutinazione (test di Wraight). Se gli Ab del paziente sono troppo concentrati c il rischio di falsi negativi perch questi si comportano da monovalenti e non formano i ponti necessari allagglutinazione, allora se ho questo sospetto devo diluire il siero del paziente fino a concentrazioni in cui sia possibile lagglutinazione. Altro problema di questo test che mi permette di ricercare solo le IgG (IgM non agglutinano) ho quindi un periodo finestra di possibile falsi negativi; questo problema risolvibile ripetendo il test dopo 15-20 gg. Alternativa al Test di Wright quello di Coombs che ricerca lavvenuta reazione tra il siero del paziente e gli Ag della brucella tramite lutilizzo di Ab anti-Ab umani

- INTRADERMO REAZIONE: caduta in disuso. -Prognosi: positiva in genere, a meno di interessamento dellendocardio e del SNC in cui fortemente sfavorevole. -Terapia: SECONDO MARANGI - Doxicillina (100 mg bid) per 6 settimane + Streptomicina 1 gr/ giorno i.m. per 2 settimane (max. 1 mese). - Chinolonici In alternativa: Doxicillina + Rifampicina (600 900 mg/die) SECONDO DELGI: Politerapia di Tetracicline [50 mg/Kg die] + Streptomicina + terzo farmaco per combattere le eventuali forme extracellulari (endocellulare non-obbligato) Bactrim, Rifampicina, Chinolonici. Si fa per 3 settimane in forma acuta; Per 3 mesi la tetraciclina e 1 mese la streptomicina in forma cronica. N.B.: Di solito alla tetraciclina si associa la Rifampicina ma la combinazione non battericida e quindi permette pi facilmente linsorgenza di resistenze; ecco perch si associa la Streptomicina (battericida) che inoltre molto attiva sulle forme extracellulari. [lo so tutto ci un po confuso]

Rickettsiosi
Infezioni a decorso acuto trasmesse da Artropodi ematofagi che danno febbre ed esantema (maculopapuloso che non scompare alla digito-pressione, quindi petecchiale). Rickettisie: microrganismi intracellulari obbligati (non hanno un metabolismo proprio; sono una via di mezzo tra batteri e virus), 0,5 micron di diametro, a trofismo endoteliale che causa della loro pericolosit (danno un quadro sistemico di reticolo-endotelite proliferativi con infiltrazione perivascolare esantema petecchiale a causa della rottura dellendotelio stravasi ematici). Vivono in simbiosi con artropodi (nei quali non causano danni) che come reservoir ne allungano il ciclo vitale trasmettendosi linfezione per via verticale. Per luomo il principale vettore infettante la zecca (90%) e in realt costituisce un ospite occasionale (tranne che per Prowazechi). Trasmissione: puntura sinsetto o autoinoculazione delle feci dellinsetto grattandosi vicino alla puntura. Antigeni [non so se questa parte proprio precisa]: ne esistono di gruppo-specifici e di specie specifici. Alcuni antigeni polisaccaridici (OX-19, OX-2 vulgaris e OX-K mirabilis), invece, sono in comune con Proteus, e questo viene sfruttato in laboratorio per reazioni di eteroagglutinazione che per non sono del tutto affidabili per la possibilit di falsi negativi e falsi positivi (se ad esempio il soggetto gi stato infettato da proteus). Specie: 2 gruppi in base al quadro clinico di cui sono responsabili: FEBBRE BOTTONOSA: - Vettore: Zecca Ripicephalus sanguineus (da noi). La puntura indolore (inietta anestetico) e duratura e si localizza preferenzialmente alle pieghe di ginocchio, ascelle, braccia. - Reservoir naturale: zecca/cane; luomo casualmente finisce in mezzo. R.conorii: roditori e cani, responsabile delle febbre bottonosa del mediterraneo (analogo italiano di quella delle montagne rocciosa degli USA) R.rickettsiae: piccoli mammiferi, responsabile della febbre delle montagne rocciose

R.sibirica: roditori R.acari: topi e ratti R.australis R.japanica TIFO: E una febbre con esantema MA con sintomi tifoidi (alterazione del sensorio) - Vettore: Pidocchi (spt. tra i vestiti associato alla povert) e Pulci R.prowazechi R.tiphy R.felis Distribuzione: determinata dalla diffusione dellospite artropode e dalla stagionalit di questo. Es: la febbre mediterranea di R.conorii portata da Ripic. sanguineus che punge in maggio, da la prima generazione a luglio che pronta a pungere in agosto: quindi si ha un picco di trasmissione in agosto. In Italia abbia principalmente febbre bottonosa, tifo esantematico (quasi scomparso) e tifo murino (in declino) Rischio dinfezione: E dato dalla % di zecche infette nella zona (es: Francia del sud del 2%) Patogenesi: Gli stravasi emorragici possono interessare tutti gli organi del corpo e la patogenesi specifica legata allorgano interessato: - Encefalo: mini-emorragie (anche fino) COMA - Reni: necrosi Inoltre alle lesione possono subentrare anche trombosi. Evoluzione malattia: Lincubazione pu essere variabile. La forma clinica generalmente moderata, severa nel 6% [vedi 2 slides] TIFO ESANTEMATICO: praticamente scomparso. Esordio severo, rash dopo 5-7 gg, tosse e interessamento polmonare. TIFO MURINO: Benigno! Febbre autolimitante o asintomatico. Ubiquitario. Diagnosi:Ogni febbre con rash nei periodi di picco delle zecche deve essere sospetto - Isolamento Rickettsia: raro, difficile, rischioso - PCR - Sierologia: con immunofluorescenza indiretta prendo siero di paziente in cui ricerco antigene di Rickettsia, aggiungo Ab anti-rickettisia e poi Ab anti-Ab legati a fluorocromi. - In passato antibiotico di prima scelta usato per qualsiasi cosa era CHEMIOCILLINA (Cloramfenicolo + Tetraciclina) che era attivo anche contro le RK. Di conseguenza sembrava un infezione scomparsa. Oggi invece gli antibiotici di prima scelta sono le Cefalosporine che non sono attive contro RK. ecco che riappaiono rikettsiosi.

TUBERCOLOSI
Epidemiologia: 1,5 milioni di morti/anno, principalmente adulti. 1/3 della popolazione umana infetta.

MDRTB (Multi Drugs Resistent) oggi presente in 102 dei 109 paesi segnalati. 8,8 milioni di nuovi casi/anno???. India e Cina hanno la prevalenza maggiore, il numero di nuovi casi in Europa dellest sta assumendo aspetti preoccupanti. In Italia abbiamo circa 4000 casi di TBC attiva/anno; il 70% sono extracomunitari che presentano gi Caverne polmonari; i pazienti italiani invece sono nella maggiorparte dei casi riattivazioni di vecchi focolai per sopraggiunta immunodepressione. Fattori di rischio: - distanza da soggetto bacillifero < 2 metri. - abitudini di vita particolari: alcolismo, freddo. - immunodepressione: in concomitanza allAIDS assume caratteri devastanti, questi soggetti possono avere infezioni anche da Micobacterium Complex che ai soggetti normali non fa nulla. - silicosi - diabete - gastrectomizzati Soggetto contagioso: E paziente che elimina nellespettorato 5000 bacilli/ml sputo nelle goccioline di flugge. Il soggetto con un esame batterioscopico positivo pi facilmente infettante (faccio escreato su vetrino e osservo direttamente alla ricerca di bacilli acido-resistenti): - 1-3 bacilli in tutto il vetrino: + - 3-9 bacilli su 100 campi: + - 1-9 su 10 campi: ++ - 1-9 su 1 campo: +++ - 100 o pi per campo: ++++ Trasmissione: principalmente aerea, ma pu raramente essere anche fecale-orale o cutanea. Storia naturale: - 95% TBC diventa latente: bacilli murati e circondati - 5% TBC attiva primaria: bacilli non vengono contenuti e diffondono. 1) Cosa avviene al primissimo contatto: formazione del COMPLESSO PRIMARIO (di Ghon): - Infiltrato polmonare Granuloma: linfociti, macrofagi, cell. Langhans e necrosi caseosa centrale - Linfangite - Linfadenite satellite 2) A questo punto il Complesso primario pu: A) Calcificare [latente]: bacilli murati allinterno (comunque il sogetto tubercolina +) possibile riattivazione B) Colliquare [attiva] (se paziente energico): la necrosi caseosa si allarga dando delle vere e proprie Caverne nel parenchima polmonare, inoltre diffusione broncogena (contagiosa) diffusione linfatica Il paziente sar tubercolina + e Rx + (cavitazioni) La forma attiva sintomatica: - Sistemici: Febbre, anoressia, calo ponderale, sudorazione notturna, consunzione. Aumento degli indici infiammatori (VES fino a 105) Eritema nodoso

[richiedono diagnosi differenziale con M. di Hodgkin] - Organo specifici: - Polmoni: tosse, emoftoe (o tumore o tbc!) - Linfoadenopatia - G.I.:diarrea, dolori addominali - Gnitourinario: piuria sterile, micro-ematuria - Pericarditi - Pleuriti: versamenti massivi bilaterali Le successive sono in stadio molto avanzato - Ossa e articolazioni: dolore, fratture - Meningiti - Polmoni: Miliare: sintomi molto marcati, patologia interstiziale???. In questi pazienti la tubercolina pu adirittura negativizzarsi per un attenuazione del sistema immunitario del paziente. LRx da immagine a grani di miglio (o milio??) !!!: Pu anche partire da subito come TBC Miliare in paziente totalmente energico in cui non si formano nemmeno complessi primari. Alcune manifestazioni cliniche possibili in caso di diffusione: TBC LINFONODALE: forma grave. Dal Complesso primario diffusione linfatica stazione laterocervicale e sopraclaveare. La stazione Linfonodale appare: - ingrandita - indolente - conglobata a pachetto - fredda (non da piogeno) con evoluzione a fistolizzazione allesterno con svuotamento (Lupus vulgaris) che lascia cicatrice vistosa. La terapia punta ad evitare fistola. MORBO DI POT: Diffusione del bacillo per via ematogena corpo vertebrale (ricco di vascolarizzazione) erosione collasso vertebra sintomi nevritici da compressione paraparesi. Viene diagnosticato da analisi in seguito allintervento chirurgico di asportazione. OSTEOLISI CRANICA: con ascesso sub-durale e verso il cuoio capelluto TBC TESTICOLARE TBC RENALE: Rene a mastice: rimane solo un filetto di ex-corticale contenente necrosi va rimosso. Diagnosticato dallesame delle urine: piourina acida ricerca bacillo con colorazione di Ziel-Nielsen / coltura / PCR. E la forma che richiede la terapia pi lunga: 1 anno e mezzo. Tubercolina: Il vecchio metodo consisteva nel fare una coltura su patata bigiata bacilli uccisi da calore filtrazione rimanevano antigeni PPD (Protein Purified Derivated). [non completo, vedi slides] Terapia: vedi scheda slides

Prevenzione: isolamento soggetto infettante, mascherina FFP3.

TOXOPLASMOSI [ha finito la lezione e ha detto di farcelo sulle slides]

MALATTIE ESANTEMATICHE ELEMENTARI

Giacch il termine esantema significa: eruzione cutanea di pustole, vescicole e bolle (dal gr. Esantheo = sbocciare), la Teggi ci ha tenuto ad introdurre questa categoria di infezioni, chiarificando un po di terminologia e di semeiotica delle manifestazioni cutanee e mucosali, principali in queste patologie. ELEMENTO Eritema (localizzato) e Macula (diffuso) Maculo Papule Nodulo ( un esempio tipico la dermo-reazione di Mantoux) Petecchie LESIONE ANATOMOPATOLOGICA Condizione di Iperemia del derma, dovuta alla vasodilatazione. All Iperemia si aggiunge lEssudato (edema) Alle pregresse manifestazioni si somma laccumulo di cellule della serie bianca, che danno alla lesione una consistenza dura. Lesioni emorragiche di capillari cutanei, dovute anche a piccoli trombi che portano il capillare alla necrosi Sono piuttosto rare. La degenerazione vacuolare e reticolare delle cellule del derma porta alla loro necrosi bullosa. Confluenza di pi vescicole Sovrainfezione da parte di un germe tipicamente cutaneo, di bolle o vescicole preesistenti. Esito della lesione Vescicolare/Bolllosa/Pustolare. Formata da sangue e siero essiccati. Da Paracheratosi o Discheratosi (ci interessano meno).

Vescicole

Bolla Pustola Crosta Squame

Poi siamo passati a parlare della manifestazione principale delle C.E.I. (termine peraltro improprio che indica le comuni malattie esantematiche dellinfanzia): LESANTEMA. Non sempre sappiamo perch si presenti lesantema, poich solo nella Varicella, nel Morbillo, nellHerpes e in Sifilide e Rickettsiosi sono stati trovati i patogeni (virali o batterici) nella lesione cutanea. Nelle altre infezioni che danno esantema, non sono stati visti. Inoltre non scordiamo che la reazione esantematica causata anche da reazioni immuno-allergiche, per questo opportuno conoscere degli elementi distintivi

per fare diagnosi differenziale: ELEMENTI PER LA DIAGNOSI DI MALATTIE ESANTEMATICHE 1) Morfologia degli elementi cutanei ( la presenza di vescicole depone per eziologia infettiva) 2) Tempo di comparsa dellesantema (rispetto allesordio della febbre, per es. Morbillo: si ha febbre alta per 3 giorni e dopo compare un esantema che evolve cranio-caudalmente). 3) Modalit di sviluppo dellesantema (sempre in riferimento al Morbillo: nei 3 gg. di febbre alta, che precedono lesantema, sulle gengive del 2 e 3 spazio molare inferiore si possono osservare delle macchie bianche a spruzzata di calce dette di Kplik o enantema di Kplik) 4) Sede interessata 5) Presenza di enantema e suoi caratteri (lenantema lequivalente della reazione esantematica cutanea, soltanto che proprio delle mucose, e depone molto per una eziologia infettiva). 6) Sintomi non cutanei precedenti, associati o successivi allesantema

Gli esantemi in genere non compaiono sulle piante dei piedi sui palmi delle mani. Li troviamo nelle Rickettsiosi, nella Sifilide secondaria roseola e nelle infezioni da virus Coxackie. Lemocromo ci d comunque una mano nella diagnosi differenziale, difatti: Nelle forme esantematiche i bianchi rimangono stabili o decrescono addirittura, ma nella conta si nota una crescita dei linfociti. Nelle forme allergiche vedremo una crescita soltanto degli eosinofili. Nelle forme batteriche come la scarlattina da St. Pyogenes, assisteremo invece ad una pi comune leucocitosi neutrofila.

RAGGRUPPAMENTO A FINI DIAGNOSTICI DELLE MALATTIE ESANTEMATICHE 1) 2) Maculo Papulari Vescicolari o Pustolose Sia localizzati che diffusi

Comunque a prescindere da questa distinzione di base, avremo sia malattie con esantema Abituale o Sporadico, caratterizzate da altri sintomi concomitanti e pi patognomonici (Epatite, Mononucleosi, meningite da neisseria con manifestazione petecchiale), sia malattie esantematiche in cui le manifestazioni cutanee assumono valore dominante sotto il profilo sia clinico, che diagnostico (es.A= Morbillo e Rosolia; es.B= Varicella, Vaiolo). 1)Principali esantemi Maculo-Papulari - Morbillo - Rosolia - molto simile al morbillo, ma con febbre pi bassa.

- Scarlattina - unica fra le esantematiche dellinfanzia, ad eziologia batterica, dovuta allazione di tossine pirogene di alcuni ceppi di Streptococcus Pyogenes. Spesso si accompagna ad angina, faringe eritematoso con le tipiche placche di pus. I suoi esantemi sono micro-papulosi e confluenti. Presenta spiccata leucocitosi neutrofila. 2) Principali esantemi Vescicolo-Pustolosi - Varicella Zoster : la varicella ben nota come la malattia pi contagiosa al mondo, con febbre poco elevata e vescicole che possono infettare, un po su tutto il corpo.Lesantema della varicella vede dapprima coinvolto il tronco e poi si distanzia centrifugamente. Tipico della varicella, la nascita ad ondate delle vescicole, che ci far riscontrare sullo stesso soggetto, sia macule appena sorte, che papule pi tardive e anche croste e pustole in via di risoluzione. Lo Zoster (dal gr. Zostrix= cintura, o serpente) una sequela da riattivazione a distanza anche di molto tempo, del virus, che si mantiene silente alle radici dei gangli nervosi innervanti i vari dermatomeri. Difatti lHerpes Zoster o fuoco di SantAntonio, vede la comparsa dolorosa e generalmente apiretica delle vescicole tipiche, lungo la cute dello specifico dermatomero corrispondente al ganglio sede del virus. - Malattia Erpetica - Vaiolo: Ormai debellato dal pianeta, sebbene alcuni laboratori nel mondo lo coltivino ancora, fu davvero differenziato dalla varicella solo nell800, rispetto alla quale presenta lesioni vescicolari tutte sincrone. - Hand Foot & Mouth Disease: Malattia febbrile con esantema vescicoloso delle zone da cui prende il nome. Lesantema si risolve con una desquamazione. Probabile agente eziologico il Coxackie virus 16, e altri

N.B. LA ROSOLIA: la pi benigna fra le malattie esantematiche trattate, in particolare nellinfanzia. Ma si ricordi a questo proposito che le C.E.I., non colpiscono soltanto i bambini, ma anche i giovani adulti e le persone in et matura, e quando questo accade, si manifestano con una violenza dei sintomi molto pi grande (soprattutto quelle ad eziologia virale). Nello specifico la rosolia meno problematica anche se colpisce ladulto, ma c una categoria a rischio, che dovrebbe fuggire questa patologia (come anche il CMV, il toxoplasma e altri): le donne in gravidanza. Nelle primissime settimane, il feto di madre infetta rischia laborto spontaneo; nel primo trimestre in generale pu essere soggetto alla Embriopatia Rubeotica che lascia sequele al S.N.C. e altri apparati; dal secondo semestre il feto rischia danni minori a fegato, cervello, cuore, reni etc.. Quindi tutte le donne in et fertile dovrebbero fare il test di screening per IgG ed IgM contro il rubeovirus, e qualora risultassero negative del tutto vanno vaccinate. Il vaccino e lo screening hanno consentito labbattimento del 99% dei casi in alcune zone di Italia. Se la donna risultasse positiva solo per IgM bisogna sconsigliarle di iniziare gravidanze per un certo periodo di tempo, fino alla immunizzazione con IgG.

Marangi 5/11/09

MALATTIE DA VIAGGIO
Il circuito turistico (villaggi ecc..) piuttosto sicuro per quanto riguarda il rischio di contrarre malattie infettive perch c un interesse economico. Il discorso diverso invece per i viaggi avventurosi. RISCHI RELATIVI Circa 100 % Diarrea 0,0001 Meningite meningococcica (quindi il fatto che vi facciano fare ogni volta il vaccino per il meningococco facendovi spendere 150 euro quasi inutile) 1,5 % Malaria (soprattutto in Africa occidentale) VIE DI INFEZIONE 1) Alimentare (la pi frequente): soprattutto fecale-orale. Le pi frequenti sono le Amebiasi che possono essere intestinali o extraintestinali con lisi degli organi interessati e ascessi epatici, polmonari, cerebrali (pi rari) [Terapia: Metronidazolo] 2) Insetti vettori: insetto in cui lagente infettivo svolge una parte del suo ciclo biologico ( diverso da foresi: semplice trasporto di agente infettivo) 3) Aerea: esempio TBC 4) Sessuale: Gonorrea, Lue, AIDS 5) Contatto con suolo o acqua dolce: infezioni pi specifiche. - Tunga Penetrans: la pulce femmina si annida nello strato corneo dellepidermide covando e dando dolore. Estrazione semplice e si effettua con un ago insulinico. - Geoidi o Anchilostoma: fanno tragitto serpiginoso appena sopra lo strato corneo degli animali; quando invece si trovano nelluomo, non essendo il loro ospite giusto, si fermano nella cute dando prurito forte specialmente di notte. [Terapia: 6 compresse in tutto di Zentel (Albedazone), 2 al d.] - Schistosomiasi: le cercarie completano il loro ciclo nelle lumache dacqua dolce (se non ci sono lumache nella zona non pu esserci lo schistosoma!!!) ed in queste acque che si viene infettati, sviluppando affezioni di tipo: - urinario (S. hematobium) intestinale (S. mansoni e japonicum)

Questo parassita penetra la cute anche se integra, entra nel circolo venoso e poi a seconda della specie raggiunge i plessi intestinali o vescicali; qui avviene laccoppiamento e la deposizione delle uova che le femmine spingono fino al piano mucoso. Nel caso in cui un uovo dovesse rimanere incastrato scatena una reazione infiammatoria che porta alla formazione di un granuloma. Le uova che invece sono spinte fuori con successo si riversano di conseguenza nelle urine della vescica o nelle feci. Qui si schiudono liberando i Miracidi che espulsi dal corpo colonizzano nuovamente le lumache e ricominciano il ciclo. SINTOMATOLOGIA: Intestinale: polipi (poco sintomatici). Le uova danno sintomatologia vera se non raggiungono la superficie e finiscono in circolo raggiungendo infine il fegato dove danno granulomi e successivamente fibrosi (facilmente distinguibile da quella virale perch orientata dal polo biliare a quello centro lobulare del lobulo epatico) con conseguente alterazione idraulica della vascolarizzazione epatica, in maniera simile alla cirrosi, determinando ipertensione portale e tutti i segni

conseguenti. N.B: non viene interessato il parenchima epatico, una mera alterazione idraulica, infatti i valori di AST/ALT non sono alterati. (Bha) DIAGNOSI: - esame feci - biopsia da colonscopia (vedo uovo) - biopsia epatica (granulomi peculiari con al centro uovo) [S.japonicum fa pi uova] Urinaria: le uova raggiungono il plesso venoso vescicale, ulcerano la vescica e finiscono nelle urine dando EMATURIA MACROSCOPICA. [A volte possono essere interessate anche le ovaie, si parla allora di affezione genito-urinaria]. In questo caso luovo che non raggiunge la superficie d granulomi che esitano in calcificazioni urinarie di vescica e ureteri (visibili allrx diretta) che possono dare reflussi vescico-ureterali idronefrosi renale Insufficienza Renale morte. DIAGNOSI: - Esame delle urine dopo centrifugazione TERAPIA CONTRO SCHISTOSOMA: Esistono tre farmaci: Praziquantel, Metrifonato, Oxamniquine. In Italia non si vendono, tocca andare al Vaticano a comprarli. ACCORGIMENTI DURANTE UN VIAGGIO - Dove fate il bagno: attenzione agli avvelenamenti: - Corallo di Fuoco: rilascia sostanze infiammatorie potenti. - Pesci velenosi: pesce Pietra pi velenoso del cobra, un parente dello scorfano. - Colide: velenosissimo - Meduse: soprattutto nelloceano indiano le pi pericolose. INFEZIONI DA TURISMO SESSUALE: - Gonococco (tramite le secrezioni uretrali) - Phthirios Pubis (piattole): spt. a Cuba - HIV PRINCIPALI VETTORI Sono quegli esseri viventi in cui il patogeno compie parte del suo ciclo biologico! - Mansonia - Anophele - Z. Tigre: Febbre gialla - Zecca: Rickettsiosi Anopheles: Vettore di Malaria, che insieme alla meningite e alla sepsi, sono le urgenze delle malattie infettive. CICLO: gli sporozoiti si accumulano nelle ghiandole salivari della zanzara che le inietta nellospite umano. Entro 2 h raggiungono lepatocita [schizogonia epatica o fase PRE-ERITROCITARIA, ancora non possibile la diagnosi]. A questo punto Falciparum va tutto nel sangue; Vivax invece in parte va nel sangue e in parte evolve( regredisce dipende dai punti di vista) in Ipnozoiti che possono dare recidive, anche dopo molto tempo di silenzio.. Nel sangue si parla si Schizogonia Ematica e il plasmodio entra nei G.R., qui diventa Trofozoita e poi Schizonte che causa la lisi del G.R. e la liberazione nel sangue dove pu infettare altri G.R. E questa la fase sintomatologia!!! (non altre come dicono i libri). Dopo alcuni

cicli cos alcuni trofozoiti cambiano in Gametofiti maschi (citoplasma rosa) e femmine (citoplasma blu) che sono le forme infettanti per la zanzara (tutte gli altri stadi del plasmodium muoiono dentro la zanzara!). Se Anopheles non punge il soggetto entro 28 gg i gametociti muoiono. Nella Zanzara i gametofiti formano lo Zigote e da questo loocisti spostandosi nellematocele dellinsetto. Da questo si formano nuovi sporozoiti che si spostano verso le ghiandole salivari della zanzara ricominciando il ciclo. QUINDI LECOLOGIA PERMISSIVA ALLA MALARIA NECESSITA: - Uomo con Gametociti nel sangue. - Anopheles - Specchi dacqua (non pu quindi esserci in zone di deserto) INCIDENZA MALARIA: Si quadruplicata dal 1970 e ha guadagnato zone prima prive come lAfrica del nord, lAmazzonia (a causa del disboscamento che permette la formazione di acquitrini favorenti Anopheles) e il Texas (dove sono stati registrati casi di trasmissione autoctona) IN ITALIA: (casi autoctoni) Nel lazio poco ma non esenti, specie Latina. Spt. Sardegna! In passato si era fatta una strategia per combattere il vettore con il DDT nelle case perch cos la zanzara si sposta allesterno delle case, qui la temperatura pi bassa e questo allunga la durata del ciclo biologico del Plasmodio che con buona probabilit non riesce a completarlo prima che la zanzara muoia. Nel 98 si registrato in Maremma una caso di replicazione di Vivax in una zanzara nostra! (Non Anopheles) Tuttavia sembra che Falciparum non ce la faccia al di fuori di Anopheles. QUINDI: Non si parla pi oggi di eradicazione delle Malaria ma di CONTROLLO (es: Non far diffondere al mediterraneo la zanzara del delta del Nilo che uno dei vettori con magiore facilit di trasmissione della malaria. SINTOMATOLOGIA MALARIA: SCORDATE I LIBRI!!! - Se aspettate la febbre terziaria o quaternaria il paz. bello che andato. Bisogna intervenire quando ancora i cicli biologici del Plasmodio non si sono sincronizzati dando questi tipi di febbre (gli servono 10 gg)! - Primi sintomi: Febbre senza periodicit, simil-influenza. - Epato-spleno megalia non vengono prima di 4 gg!!! P.MALARIAE - Quartane (ogni 72 h) - Prepatenza: 13-28 gg - Parassitremia: 8-10.000/microlitro (solo emazia vecchie) recidive a lunga distanza possibili, anche dopo 40 anni persistendo a basissimo grado di parassitemia e dando nefropatie da immunocomplessi. VIVAX E OVALIS -Prepatenza: 12-17 gg, anche un mese se clima temperato. -Terzane FALCIPARUM Molto pericoloso e potenzialmente letale soprattutto in soggetti non immunizzati che vi entrano in

contatto per la prima volta. Ma anche soggetti immuni sono a rischio perch limmunit sia specie che ceppo specifica! Basta quindi cambiare zona, o rimanere lontano dalla propria zona per 6 mesi che la protezione decade. - Terzane maligne - Prepatenza: 6-14 gg (minimo dimostrato 3 gg) - Parassitemia elevata, tutti i tipi di emazia (non solo vecchie), fino anche al 30% - Prognosi spesso infausta se non trattata. !!! N.B.: Qualsiasi febbre in pazienti provenienti da zone a rischio da considerarsi malaria fino a prova contraria. (anche nei soggetti che hanno fatto prima di partire la profilassi anti-malarica) Perch Falciparum cos pericoloso? Perch produce HRP (Proteine Ricche in Histamina) che vengono riconosciute e legate da integrine presenti sulle pareti dei vasi dando trombosi del microcircolo che possono esitare in infarti dorgano. DIAGNOSI: - Striscio - Goccia spessa: fissata e colorata che porta alla lisi delle emazia con liberazione dei plasmodi Esistono anche altre tecniche immunologiche e chimiche che per sono poco affidabili. TERAPIA: Quasi tutti sono schizonticidi. Esistono poi farmaci contro le Resistenze e per le forme pi aggressive che vengono date per parenterale; il migliore ha Artemisina + Meflochina. A volte vengono usati anche antibiotici Chinolonici.

27-11-2009 Pennica

INFEZIONI DEL S.N.C.

Meningiti Encefaliti Rabbia Se ricordiamo, le 3 emergenze dellinfettivologia sono: Sepsi, Malaria e Meningite. In particolare questultima condizione pu portare a morte il paziente nellarco di 2448 h, anche se c grande variabilit dovuta ai diversi agenti eziologici. Allanno in

Italia contiamo ca. 1000 casi accertati di meningite, che sono quindi un numero molto piccolo nellambito delle malattie infettive, ci nonostante rimangono importantissime sotto il profilo sanitario. La meningite, non praticamente mai un processo infettivo primario, bens un possibile esito di un processo settico che ha sede altrove nellorganismo; le meningi sono colpite solo pi tardi. Il meningococco come sappiamo facilmente riscontrabile nel rinofaringe della popolazione; lo Pneumococco pu dare meningite ma quasi sempre secondariamente ad una manifestazione del meato acustico. La mortalit delle meningiti si attesta intorno al 30%, questo richiede quindi delle azioni rapide da parte del medico: 1) Riconoscimento clinico precoce! 2) Determinazione veloce dellagente eziologico 3) Inizio rapido della terapia antibiotica/antivirale 4) Riconoscimento e trattamento precoce delle possibili complicanze Infatti non si devono sottovalutare le complicanze possibili di una meningite, che possono portare anche al coma neuro-vegetativo.

La classificazione delle meningiti varia, ma i 2 criteri principali di classificazione sono: - Secondo Agente Eziologico: Batteriche, Virali, Micotiche, Protozoarie,daMicoplasmi, da Rickettsie, da Clamidie, da Elminti - Secondo lAspetto del Liquor (di pi complesso discernimento)

Fondamentali sono per la diagnosi sia lanamnesi che lE.O. perch esistono molte peculiarit epidemiologiche che ci orientano anche sul tipo di eziologia. N. Meningitidis, lagente pi grave ed anche altamente infettivo; per questo lunico per il quale sia previsto un protocollo profilattico dei CONTATTI: tutti i soggetti che hanno avuto un contatto ravvicinato (meno di 2 m) con un infetto, per un periodo almeno superiore alle 6 h. La Patogenesi pu essere Emato-Liquorale, Emato-Encefalica o anche MeningoEncefalica.

Le modalit di diffusione nellorganismo sono: - Ematogena - Per Contiguit - Introduzione diretta da operazioni o manovre invasive - Per via retrograda. Segni e Sintomi: Si classificano in 4 o 5 categorie di cui le principali per Pennica sono 1) S. e S. di Ipertensione Endocranica: - Cefalea lancinante o gravativa di repentina comparsa - Stato di Agitazione Psicomotoria (iniziale, che va per spegnendosi fino al coma) - Vomito Cerebrale: a getto e senza nausea -Alterazioni del Fondo Oculare - Tensione della fontanella bregmatica (pediatrico) 2)S. e S. della sfera Psichica: - Delirio, allucinazioni - Torpore, stato stuporoso - Coma 3)S. e S. di irritazione delle radici spinali - Rigidit nucale e del rachide - Opistotono - Atteggiamento a cane di fucile - Ventre a barca - Segno di Lasegue, ridotta capacit di flettere gamba e coscia sul bacino - Segno di Kernig, il paziente tende a mantenere flesse le gambe passando dalla posizione supina a quella seduta - Segno di Brudzinski, flettendo passivamente il capo si provoca una brusca flessione delle cosce sul bacino. - Segno di Binda, la rotazione forzata del capo comporta la proiezione in avanti della spalla contro laterale (un segno storico, non pi usato). - Segno di Lesage, nel neonato che viene sollevato per le ascelle si ha la perdita del riflesso della pedalata. Altre classi di S. e S. non sono state descritte. Qualunque sia leziologia della meningite la sequenza di S. e S si equivale. Lunica eccezione in termini di andamento temporale e di comparsa di sintomi la

meningite tubercolare, che ha un andamento pi lento o torbido. Ogni volta che vorreste fare una prelievo di liquor, fatelo aneddoto per indicare limportanza di questo prelievo nel sospetto di meningite. Al prelievo vanno richieste 3 indagini: esame Chimico-Fisico, esame Microscopico diretto ed Esame Colturale. I referti arrivano in questo ordine, ed i primi 2 entro poche ore o comunque la prima giornata di ricovero. Controindicazioni alla puntura lombare sono i sospetti di patologie neoplastiche o altre dellencefalo causanti ipertensione endocranica che diano segni neurologici focali o di un solo lato. Il prelievo lombare espone al rischio di erniazione encefalica= morte. In caso di questi sospetti si procede con una TAC. La terapia va cominciata subito! Ceftriaxone 2g ci mettono subito al riparo dalla maggior parte delle eziologie batteriche. Per quelle virali abbiamo cmq pi tempo per aggiustare la terapia, come anche nella meningite tubercolare, dove la terapia quella multi farmaco della tubercolosi.

Caso Clinico: Donna di 37 anni impiegata come bidella in scuola elementare, si rivolge al medico di famiglia per cefalea, lieve febbre, vomito e dolori al meato acustico. Il medico di famiglia la indirizza ad una visita Otorinolaringoiatrica, che segnala obiettivit negativa. Il giorno seguente la signora, per il persistere dei sintomi si reca al PS, dove viene accettata alle ore 10,50. Viene richiesto consulto neurologico, che rileva rigidit nucale e lieve agitazione psicomotoria. Si richiede TAC che risulta negativa, e il consulto infettivologico. Linfettivologo sospetta meningite e effettua esame del liquor. La paziente accede al reparto di malattie infettive solo alle 15.30 e 3 h dopo inizia terapia ad ampio spettro con 4 gr di Ampicillina e 4 gr di Rochefin. I referti degli esami di laboratorio evidenziano cocchi gram nel liquor. La paziente viene dimessa in buono stato di salute dopo 10 gg.

INFEZIONI SISTEMICHE & SEPSI Sono infezioni che interessano tutti gli organi del nostro organismo, la cui presentazione clinica pu variare da soggetto a soggetto. N.B.--> SEPSI e SETTICIEMIE sono sinonimi di infezioni sistemiche. Una volta questi termini venivano usati solo ed esclusivamente per infezioni batteriche, oggi, invece, si utilizzano anche per infezioni virali, micotiche e parassitiche. DefinizioneSEPSI: una SIRS (Sindrome da Risposta Infiammatoria Sistemica) ad eziologia infettiva. Il primo meccanismo di difesa contro le infezioni lintegrit dei cute e mucose; quando questa viene meno siamo soggetti ad infezioni sistemiche; altri fattori che predispongono allinfezione sistemica sono malnutrizione, diabete scompensato, patologie di base, terapie..ecc. Per diagnosticare una infezione sistemica bisogna, da definizione, prima diagnosticare una SIRS e poi accertarsi delleziologia infettiva. Esistono due parametri per diagnosticare una SIRS: 1) rilevazione dei parametri vitali: 2) indagini di laboratorio: -Temperatura -Emocromo -Frequenza Cardiaca -Emogas-analisi -Frequenza Respiratoria Tutti questi parametri acquistano un significato patologico, e quindi indicativi per la diagnosi di SIRS, sia per valori superiori che inferiori a valori normali: Temperatura: superiore a 38 (Febbrecaratteristica di molte patologie infettive) inferiore a 36 (Ipotermia, soprattutto nelle fasi avanzate di Sepsi) Frequenza Cardiaca: superiore a 90 battiti/min. inferiore al normale valore in relazione alla temperatura: ricorda che ad ogni grado di temperatura superiore al valore normale la FC si alza di 10 battiti/min in questo caso si parla di Bradicardia Relativa, caratteristica, ad esempio, della Febbre Tifoide. Frequenza Respiratoria: superiore a 20 atti/minuto (tachipnea) inferiore a 10, 12 atti/minuto (bradipnea, in caso di infezioni del SNC, encefaliti e meningiti, che interessano il centro del respiro; si rischia lo arresto cardiaco) Emocromo: si prendono chiaramente in esame i G.B. superiore a 12000/mm*3 inferiore a 4000/mm*3 (soprattutto quando linfezione causata da microrganismi intracellulari) Emogas-analisi: pCO2 inferiore a 32mmHg (il polmone iperventila) pCO2 superiore a 40-45mmHg

Una volta diagnosticata la SIRS con questi parametri si passa al secondo step: la ricerca dalla causa che, per essere una Sepsi, deve essere infettiva. Infatti non tutte le SIRS hanno un eziologia infettiva: possono essere malattie autoimmuni, patologie neoplastiche e raramente anche ipersensibilit. In questo caso ricorro a: -Emocoltura -PCR nel sangue o nei liquidi corporei -Anamnesi: importante ricercare la possibile presenza di una eventuale porta dingresso; ferite, ustioni, traumi, interventi chirurgici, corpi estranei (cateteri e protesi), tossico-dipendenti, trasfusioni o viaggi allestero; tutto questo ti pu orientare su una eziologia infettiva. A questo punto procedo con la ricerca del microrganismo: se ho una ferita far un tampone, se ho polmonite esamino lespettorato, se ho un catetere procedo con un urinocoltura, ecc. Quindi DEVO ricercare la porta dingresso (non sempre necessario come nel caso di meningite da meningococco, il quale un normale saprofita del cavo orale) e il focolaio sepsigeno (dive il microrganismo si replica) che pu essere la stessa porta dingresso o una sede a distanza come le valvole cardiache (molto frequente). A seconda del tipo di sepsi devo iniziare o meno la terapia: se una sepsi lenta (vedi dopo) posso aspettare i risultati di laboratorio prima di iniziarla se si tratta invece di una sepsi acuta o iperacuta (vedi dopo) devo assolutamente iniziare una terapia che deve essere ovviamente ad ampio spettro in attesa dei risultati di laboratorio. Se non inizio una terapia in tempo la situazione si complica evolvendo in MODS (Sindrome da Multiple Disfunzioni dOrgano), con un alto rischio di morte. Nella MODS alcuni organi (i pi sensibili) vanno incontro ad insufficienza; lorgano pi spesso interessato il polmone in cui aumenta la permeabilit della membrana basale con passaggio di molto materiale liquido negli alveoli Polmone Umido, caratterizzato allesame obiettivo da rantoli e crepitii; il soggetto pu andare incontro a dispnea e successiva cianosi. Il quadro successivo alla MODS lARDS (Sindrome da Distress Respiratorio dellAdulto), caratterizzata da: Insufficienza Renale contrazione della diuresi, ematuria, aumento creatininemia e azotemia; Insufficienza Epatica--> ittero, aumento transaminasi e soprattutto diminuzione dei fattori della coagulazione e dell'albumina; Insufficienza Cardiaca-->scompenso, edemi (molto grave quello polmonare), versamenti e dispnea; S.N.C-->compromissione del sensorio fino ad arrivare gradualmente a coma; Il soggetto con ARDS va incontro ad ipossiemia che si traduce in acidosi per aumento della concentrazione di acido lattico derivato dall'ormai obbligatoria glicolisi anaerobia. Tutto questo porta alla terza fase (le prime due sono MODS e ARDS): SHOCK SETTICO. In questa terza e ultima fase molto importate la valutazione della pressione arteriosa che risulta essere patologica per valori inferiori a 90mmHg per quanto riguarda la sistolica o comunque valori inferiori di 40mmHg del valore normale (questo chiaramente presuppone la conoscenza del valore normale del soggetto, non sempre possibile). Lo SHOCK SETTICO, oltre ad essere una situazione molto grave, spesso irreversibile, soprattutto se andato a colpire il S.N.C. I meccanismi fisiopatologici alla base dello shock settico non sono molto chiare; spesso alla base ci sono le

tossine, prodotte non sono dai batteri, ma anche da miceti e forse (lo stanno studiando) da alcuni protozoi; ricordiamo che i batteri gram + producono esotossine, mentre i gram producono endotossine (lipopolisaccaride); entrambi agiscono contro le cellule del nostro organismo quali macrofagi, neutrofili, piastrine, ecc., ma soprattutto contro le cellule endoteiali, soprattutto quelle dei capillari (gli endoteliociti vengono colpiti anche indirettamente dai prodotti dei macrofaci, dei neutrofili, ecc.,colpiti dalle tossine); questo crea danno endoteliale come l'alterazione della permeabilit; vengono prodotte numerose citochine pro-infiammatorie (IL1-IL6-ecc.) e attivato il complemento; tutto questo porta ad un 'essudazione di liquidi verso il terzo spazio (interstizio) che non scambia pi ossigeno con i tessuti che vanno incontro ad ipossia(tissutale).

Si distinguono 3 tipi di SEPSI: SUBACUTE (LENTE)-->si manifestano in modo dilatato nel tempo, portando il paziente solo dopo mesi dal medico; come detto, in queste forme abbiamo i tempo di aspettare i risultati del laboratorio prima di inizire la terapia. ACUTE-->sono la maggior parte; caratterizzate da un esordio clinico dai 2 ai 4 gg prima si arrivare alla SIRS. IPERACUTE (FULMINANTI)-->esordio clinico rapido e brusco (ore); elevato rischio di morte.

SINTOMI-CLINICA FEBBRE-->molto frequente (ricorda per che nello shock vi ipotermia, quindi la mancanza di febbre non deve far escludere la setticemia); la febbre caratteristica quella intermittente, impropriamente detta settica(molto frequente nelle sepsi da infezioni urinarie): raggiunge in pochi minuti valori molto elevati (brividi), e spontaneamente regredisce (sudorazione). N.B. il brivido caratteristico anche della febbre neoplastica, a causa della lisi cellulare; fare quindi molta attenzione per non confondere le due patologie SENSORIO-->la compromissione dipende dallo stadio della sepsi e dalla forma; chiaramente in quelle iperacute da uno stadio di sonnolenza si arriva facilmente al coma S.CARDIOVASCOLARE-->normalmente tachicardia ma anche bradicardia (stessi valori di prima); ipotensione in fase tardiva APP.DIGERENTE-->pu essere pi o meno coinvolto; nelle forme iperacute il pz ha vomito, diarrea e anoressia APP. RESPIRATORIO-->tachipnea ma anche bradipnea e diminuzione pCO2 ma anche aumento (vedi prima i valori) APP.URINARIO-->contrazione diuresi, ematuria, aumento creatininemia e azotemia

FEGATO-->epatomegalia; aumento transaminasi e diminuzione di fattori della coagulazione e dell'albumina MILZA-->splenomegalia tranne che nell'iperacuta in cui la milza non ha il tempo di ingrossarsi; nelle subacute molto grande e dura CUTE-->itterica (non franca); il pi delle volte pallida a causa del meccanismo di compenso che prevede la vasocostrizione cutanea che toglie il sangue alla cute e lo ridistribuisce agli organi pi 'importanti'. Nelle sepsi subacute ole al pallore vi anemia per: -aumento emocateresi (splenomegalia) -azione tossine, ch da un lato possono distruggere i G.B. e dall'altro inibiscono la loro produzione a livello midollare -il nostro organismo toglie il Fe dal circolo e lo immagazzina nel fegato in quanto un fattore di crescita per molti microrganismi Nella fase avanzate il danno endoteliale diventa importante: comparsa di petecchie, che sono il risultato di microemorragie che possono evolvere in ematomi ed ecchimosi. Queste petecchie si formano anche a causa della diminuzione della produzione di fattori di coagulazione da parte del fegato; inoltre sopravviene la CID (sindrome da Coagulazione Intravascolare Disseminata), che determina un eccessivo consumo di questi fattori; quindi coesistono fenomeni emorragici (ci sono pochi fattori di coagulazione) e fenomeni trombotici (causati dalla CID). La CID riscontrabile all'esame obiettivo, tramite la conta delle piastrine (risulteranno basse), tramite la conta del fibrinogeno (risulter basso) e tramite il dosaggio dei prodotti di degradazione el fibrinogeno (risulteranno elevati). (la CID la curo somministrando eparina e mediante trasusione di piastrine e fattori della coagulazione (plasma)) Ricorda: nella setticemia le piastrine sono alte (si comportano all'incirca come i neutrofili), a meno che non si sia sviluppata CID; i globuli rossi possono essere sia aumentati che diminuiti. TERAPIA Per impostare la terapia migliore devo: - sapere se il paziente stato ospedalizzato o meno; bel primo caso infatti mi trover molto probabilmente davani ad un microrganismo resistente - analizzare l'anamnesi: se il pz ha un catetere mi oriento verso una diagnosi di sepsi urinaria quindi operata da gram-; se il pz ha una protesi mi oriento verso una diagnosi di sepsi con eziologia da gram +; se il pz un tossico dipendente penso allo stafilococco; se il pz una donna che ha di recente abortito penso a microrganismi anaerobi, ecc. Nel caso in cui il paziente grave devo, prima di sapere i risultati di laboratorio, iniziare una terapia ad ampio spettro, che pu essere: 2. ESCALATION TERAPY: inizio la terapia con 1 o massimo 2 antibiotici e poi ne aggiungo degli altri. ES.penicillina semisintetica protetta + sminoglicoside-->in questo modo copro numerosi patogeni in ambito extraospedaliero 2) DESCALATION TERAPY: inizio la terapia con 3 o pi antibiotici e poi li tolgo a seconda dell'andamento della terapia e

dei risultati di laboratorio

La via somministrazione maggiormente utilizzata quella endovenosa, in quanto pi veloce e pi sicura: entra direttamente in circolo!!! Se il pz ospedalizzato e quindi ha una flora resistente la terapia sar impostata per combattere i gram+ pi difficili (glicopeptide+cerbapemene); se il pz oin terapia antiblastca, mancando dei neutrofili, devo aggiungere un antimicotico ????????? giusto???? N.B. rimuovere se possibile la porta d'ingresso. Pu infine essere utilizzato il cortisone, antinfiammatorio per eccellenza; sempre in alti dosaggi e con uno scalaggio rapido e accompagnato da una terapia efficace.

SIFILIDE
- Treponema Pallidum: Spirocheta, Pallidum perch sottilissima e non si colora facilemente. Estremamente debole nellambiente non sopravvive contagio solo per contatti interumani molto stretti rapporti sessuali. Intracellulaere preferenziale responsabile di un granuloma linfocitario con caratteristica presenza di plasmacellule e eosinofili e necrosi con caratteristiche intermedie tra quella colliquativa e quella caseosa che prende il nome di gomma luetica - Epidemiologia: Oggi lincidenza salita per la diminuita percezione del rischio che ha indotto a non usare le giuste precauzioni nei rapporti sessuali. Negli anni 80 lincidenza era crollata in associazione alle precauzioni prese dalla popolazione contro lHIV. Oggi con la terapia retrovirale si assiste ad un crollo delluso di contraccettivi ed ecco che si ripresenta in forza la sifilide soprattutto nei giovani. - Clinica: FORMA CONGENITA: Passata dalla madre al feto. Pi precoce linfezione della madre in gravidanza peggio al concepimento; se avviene nei primi giorni aborto. Nei mesi successivi le conseguenze possono interessare: SNC (pcchio, orecchio, idrocefalo), OSSA (tibie e scapole) e DENTI. E infatti effettuato uno screening pre-gravidanza. FORMA ACQUISITA: costituita di 3 fasi: 1) PRIMARIA: Sifiloma: ulcera a fondo duro, indolente + lindoadenopatia satellite + stria linfangitica. Guarigione spontanea dellulcera in 15-30 gg. Diagnosticabile pi facilmente nelluomo. 2) SECONDARIA [6-8 sett.] Sepsi: febbricola, astenia, anoressia, cefalea, artromialgia + esantema a collare di venere (spalle e arti; interessa anche palme di mani e piedi contraddistinguendolo da altri tipi di esantemi che non comprendono questi due siti) estremamente contagioso! Regressione spontanea. 3) TERZIARIA [mesi-anni] Gomme luetiche: granulomi a localizzazione dorgano. Settori pi colpiti sono: Vascolare: Arteriti, Aneurismi Aorta. - SNC: Neurolue ovvero encefalite con stato di esaltazione per linteressamento dei lobi

frontali; Tabe dorsale cio danno delle radici dorsali dei fascicoli gracile e cuneato che esitano in atassia per perdita della sensibilit tattile-epicritica e propriocettiva; Meningiti a liquor limpido; Pupilla di con perdita del riflesso alla luce ma mantenimento dellaccomodazione. FORMA LATENTE: Pu rimanere tale per giorni, mesi ma anche fino a 20-30 anni. - Diagnosi: [non era chiaraintegrata con internet] -Prima si usava test di ricercare Ab anti-VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) ma era aspecifico ed dava spesso falsi + spt. in pazienti con patologie autoimmuni. Oggi ancora usato come test di screening data la sua alta sensibilit (ma bassa specificit) che per deve essere seguito, in caso di positivit dal test TPHA. Viene inoltre usato per seguire lefficacia della terapia tramite losservazione della risposta anticorpale. - Oggi si fanno i test sierologici TPHA (emoagglutinazione per il Treponema Pallidum; si aggiunge al siero del paziente Ag treponemici e si ricerca la presenza o meno di agglutinazione) o il FTAABS (assorbimento di anticorpi contro Treponema Pallidum fluorescenti) specifici per gli Ab antiTreponema (che si trovano legati alle emazie ???). FTA cerca la presenza nel siero del paz. Di Ab anti-treponema aggiungendo fluorocromi che ad essi si legano, permette inoltre di distinguere le IgM dalle IgG cos da avere un indicazione sulla data dellinfezione ma non consente di stabilire levoluzione della malattia perch rimane positivo per tutta la vita. -Terapia: -Penicillina G Benzetina 1,2 milioni di Unit 1 volta ogni 3 gg x 1 mese (che allunga notevolmente lemivita della penicillina G). Pur non penetrando nelle cellule quento antibiotico ancora estremamente efficace contro le spirochete che vengono attaccate nel momento in cui escono dalle cellule (endocellulari facoltativi). !: per scongiurare la possibilit di reazioni allergiche alla penicillina le prime 3-4 somministrazioni non vengono fatte con questa formulazione depot (quindi senza benzetina) e vengono precedute da Cortisone. - nei pazienti allergici a questo farmaco si ricorre ad altri antibiotici a largo spettro come tetracicline, chinolonici, macrolidi, bactrim ecc

VIRUS HERPETICI In generale i virus posso essere: a DNA il quale si integra con il cromosoma della cellula infettata a RNA il quale per integrarsi ha bisogno di un enzima chiamato trascrittasi inversa che presenti solo in pochi virus

Virus Herpetici sono tutti virusa a DNA con capacit di rimanere latenti nelle cellule anche dopo che guarita la fase della malattia primaria. In alcuni particolari condizioni (et avanzata, immonsoprassione, uso di farmaci) il virus si pu riattivare - VIRUS HERPESE SIMPLEX

Molto frequente, ne esistono due tipi: Tipo I infetta le mucose del cavo orale Tipo II infette le regione genitali e perianali

Spesso il virus presenta delle riacutizzazioni. Le vescicole che sono la caratteristica manifestazione si manifestano periodicamente in concomitanza con eventi scatenanti (stress, immuno.depressione, malattie concomitanti, uso di farmaci..) Questo virus solitamente fastidioso ma non da grossi problemi. Le sue manifestazioni sono per pi gravi quando il virus si localizza ne S.N. dove pu dare Nevrassite Herpetica distinta in: Meningite Encefalite Molto spesso le due si soprappongono e quindi si usa il termine generale nevrassite ed il quadro clinico quindi in questi casi sar molto pi grave Terapia: Esiste oggi la possibilit di fare una terapia mirata (cosa non facile in generale per i virus essendo loro endocellulari obbligati) infatti il primo farmaco scoperto con azione antivirale mirata quello proprio contro lHerpes Simplex che a anche attivo contro il virus della Varicella Zoster e prende il nome di cicloguanosina (nome comm. Aciclovir). Otre ad essere mirato anche ben tollerato questo perch inibisce la sintesi solo del DNA virale e per essere attivato deve essere fosforilato e ci avviene in solo in presenza di un particolare enzima che viene prodotto in quantit molto maggiori nelle cellule infettate dal virus, quindi le altre cellule vengono risparmiate. Si usa nelle forme pi gravi ed in dubbio se usarlo nelle forme labiali e genitali dove va bene la terapia topica. Per Os si usa in caso di Varicella Zoster Virus - VARICELLA ZOOSTER VIRUS Nel pz che subisce un primo contatto Varicella Nel pz che ha gia avuto una prima Infezione essendo il virus latente nei gangli Zoster: caratterizzato da esantema maculo-papulo-

- vescicoloso che interessa un dermatomero preciso ovvero quello innervato dai nervi del ganglio dove il virus risiede. Il virus segue quindi landamento dellinnervazione La Varicella pi grave nelladulto. Nel bambino si pu trattare con lAciclovir o non trattare. Nelladulto invece consigliabile la terapia in quanti pi facilmente ci possono essere delle complicanze sopratuttoa carico dei polmoni (polmonite interstiziale) e del S.N.C. (encefaliti, meningiti) Lo Zoster al contrario si tratta sempre perch se si manifesta vuol dire che la persona ha un calo delle difese immunitarie, ma si manifesta anche in caso di stress, malattie neoplastiche ed autoimmmuni I dosaggi sono diversi a seconda della manifestazione che si deve curare
Spesso lo Zoster essendo uninfiammazione delle terminazioni nervose da dolori molto forti e bruciori (per questo detto anche Fuoco di S.Antonio) che possono perdurare anche dopo che la fase della manifestazione cutanea passata. In questi casi i FANS hanno poco effetto e si usano farmaci contro le crisi epilettiche e solo questi riescono a contenere il dolore.

- VIRUS DI EPSTEIN BARR E CITOMEGALOVIRUS Hanno caratteristiche simili tra cui: IIIIIICapacita i infettare i linfociti B Rimangono entrambi in stato di latenza in seguito ad uninfezione primaria Danno spesso nelle prima infezione una sindrome simile detta Sindome Mononucleosica (prima si credeva che fosse data solo dallEB)

- Sindrome Mononucleosica Per sindrome segni e sintomi che riconoscono pi eziologie - Cause: - Epstein Barr virus - Citomegalovirus Altre cause infettive molto pi rare possono dare una sindrome simile tra cui: - Sintomi e segni: Febbre elevata il pi delle volte Tumefazioni dei linfonodi delle principali stazioni: laterocervicali, ascellari, inguinali Angina mal di gola che i accompagna alla presenza di un particolare essudato biancastro su faringe e tonsille. costituito da filamento detti pseudo-membrane bianco grigiastre. Sono pi frequenti nelle infezioni da EB Splenomegalia abbastanza marcata e quasi sempre accompagnata da epatomegalia Infezione acuta da virus HIV Infezione primaria da toxoplasma

- Esami di laboratorio: - Ematocrito il numero totali de bianchi pu essere molto o normale, i neutrofili perch le cellule mononucleate (linfociti) Se facciamo un striscio vediamo delle cellule particolari dette Look (?) che sono degli elementi immaturi atipici detti anche linfomonociti sono dei linfociti atipici (definizione che va bene per lesame). Questi non sono i B ma i T che si sono attivati in gran quantit spesso immaturi per cercare di eliminare i B infettati i quali esprimono Ag Non-Self - EBV un virus che privilegia 3 particolari tipi di cellule: Linfociti B, anche capace di immortalizzarli con progressive modificazioni (si usa anche per immortalizzare le linee cellulari in laboratorio C. epiteliali, ci spiega la presenza di pseudo-membrane a livello delloro-faringe C. del S.N.C., qui possono dare linfomi cerebrali che sono rari nella popolazione normale ma frequenti in pz HIV+

Si trasmette tramite goccioline di Fugge ed anche scambi di saliva (infatti la monucleosi anche detta

malattia del bacio) Fasi dellinfezione: Prima fase: Angina tumefazione linfonodi epato-splenomegalia si pu avere anche unepatite e quindi ittero (molti dei virus erpetici infatti sono definiti anche patitici minori) Il Virus di EB pu essere tumorogenetico, stato correlato a: linfomi di Barke. Carcinoma della faringe e del retro faringe, linfoma di Hogdkins anche se per questo non si hanno ancora prove certe EB, come anche il CMV, molto frequente: nell80-90% della popolazione italiana sopra i 20 anni vi sarebbe positivit alla ricerca degli Ab contro questo virus - Diagnosi: La manifestazione primaria pu passare inosservata o con sintomi influenzali. Per fare diagnosi: Quadro clinico caratteristico (febbre, tumefazioni linfonoidali, epato-splenomegalia) Soprattutto nei giovani adulti Qualche volta ittero Esami di laboratorio alterazione numero dei bianchi con dei mononucleati e presenza di elementi atipici Si possono fare le transaminasi che si trovano

Per distinguere i due virus (oltre che HIV e toxoplasmosi) devo fare dei test pi approfonditi. Per il CMV si chiede la ricerca di IgM ed IgG specifiche per vedere se linfezione acuta (IgM+) o meno (IgG+). Per EBV avendo diversi Ag ricerco diversi Ab: - EA (early antigen) e VCA (virus capside antigen) Per questi ricerco le IgM quindi li uso per fare diagnosi di infezione in atto - EBNA questo serve per vedere se la persona ha gia contratto linfezione Un vecchi sistema per fare diagnosi, molto meno preciso ma ancora usato in alcuni laboratori, il Monotest Si prende il siero del pz e si mette a contatto con emazia di montone e vedo se vi una reazione Ag-Ab (come avrete ben capito non ne ho capito niente, quindi vedetelo da qualche parte) Nellinfezioni da CMV questo test quasi sempre negativo, quindi oggi si dovrebbe ricorre sempre ad altri test - Terapia: Nella mononucleosi non c necessit di fare terapia di fare terapia se non nel caso in cui si hanno complicanze le quali possono essere di vario tipo: Presenza di batteri patogeni al tampone oro-faringeo. In questo caso si tratta con antibiotici: non si usano le betalattamine perch possono scatenare degli esantemi importanti dovuti forse ad iper-attivazione del S.I.. Si

prediligono i macrolidi Spesso ledema oro-faringeo pu diventare importante fino ad ostruire il cavo oro-faringeo. In questi casi si fa terapia cortisonica che non attacca il virus ma la sua manifestazione clinica. La terapia steroidea va fatta con forti dosi giornaliere e non di pu interrompere bruscamente ma si deve interrompere progressivamente per riabituare lorganismo alla produzione di steroidi. Comunemente dura 7-8gg Epatite, che per fa quasi sempre parte del quadro clinico Comparsa di esantema emorragico che assume colorito violaceo e pu significare una piastrinopenia e/o anemia. Si tratta con terapia steroidea Complicanze a carico del S.N.C. quindi encefaliti, meningiti, mieliti. Si tratta sempre con terapia cortisonica

Quindi se non ci sono complicanze non faccio nessuna terapia, do solo adiuvanti (vitamine, ferro) - CMV anchesso ha una triplice polarit: Linfociti B C.epiteliali della faringe ma anche del fegato e di tutto lapparato gastro-intestinale C. del S.N.C.

- Infezione primaria quasi sempre asintomatica, a volte si manifesta in modo aspecifico, altre volte ho la sindrome mononucleosidica vera e propria La diagnosi clinica tra i due virus quasi impossibile Il CMV pu creare problemi in alcune categorie di pz: Donne in gravidanza: se non hanno precedentemente contratto linfezione posso avere gravi danni al feto: dallaborto se linfezione contratta nei primissimi giorni di gravidanza, passando per danni allembrione se contratta nel primi trimestre e danni via via pi gravi con il passare dei giorni di gravidanza. I danni riguardano soprattutto il S.N.C. quindia ad Es. idrocefalo, sordit, cecit, ma anche il fegato ed il rene. Quindi deve essere fatto o screening pre-gravidico. Le donne risultate negative devono avere maggiori attenzione ad Es. evitanto luoghi affollati e chiusi

Non esiste vaccino ne per CMV ne per EBV - Terapia: - Si basa sul gam-ciclovir un derivato dellaciclovir, esso per meno selettivo e quindi pi tossico. Va usato solo nei casi di effettiva necessit tra i quali non rientrano le gravidanze perch potrebbe essere tossico per il feto. Si usa anche il cortisone

- Ospite immunodepresso in questi casi si fa terapia in quanto da infezioni gravi a carico dellapparato respiratorio (Polmoniti interstiziali), infezioni di tutto lapparato digerente, epatite grave ed infezioni del S.N.C. per il quale il CMV ha probabilemte unaffinit maggiore rispetto a quelle dellEBV e quindi da encefaliti, meningiti ma soprattutto in soggetti HIV+ infezioni della retina che spesso, anni fa, passava inizialmente inosservata, il pz riferiva solo punti neri, ma poi progrediva fino alla cecit, tutto questo quando ancora non si faceva uso di farmaci anti-virali: la terapia con gamciclovir in questi casi veniva fatta a vita. Altro problemi si riscontra in pz sottoposto a trapianto (corneo, renale) in quanto i farmaci usati nella terapia per il trapianto sopprimo il S.I.ed il CMV il primo virus che si pu riattivare. Se si riattiva e riprende a replicare si attivano meccanismi immunitari che portano a reazioni di rigetto - Diagnosi: In questi casi non si possono ricercare gli Ab perch speso si tratta di riattivazione di infezioni latenti: per tenere sotto controllo la riproduzione del virus si cercano gli Ag virali precoci ma soprattutto si fa una PCR quantitativa per vedere il livello di DNA virale presente nel sangue e quindi se il virus in fase di attiva replicazione o no. La PCR non si usa in pz immuno-competenti - ALTRI VIRUS HERPETICI: HHV8, HHV7, HHV6 HHV6 ed HHV7 sono in fase di studio. Nel bambino molto piccolo possono dare forme banali come lesantema subituum Nelladulto immuno-compromesso HIV+ possono dare manifestazioni gravi con quadro settico. Sono comunque difficilmente diagnosticabili, finora ad oggi sono stati segnalati solo da alcuni laboratori di ricerca - HHV8 molto particolare, identificato in alcune entit patologiche precise: Linfoma linfoproliferativo delle cavit sierose (malattie di Casterman) Grande correlazione casuale con il sarcoma di Kaposi che un tumore che si pu Distinguere in vari tipi: Iil pi conosciuto delimitato allafrica IIUn altro predilige i maschi omosessuali HIV+, di cui per non esclusivo IIIUn altro tipo non collegato ad HHV8

HHV8 definito come un virus pirata in quanto ruba alle cellule che infetta frammenti di genoma i quali sono quelli che codificano per alcune citochine soprattutto IL-6. Il virus si porta questi frammenti nelle altre cellule che via via infetta quindi abbiamo iper-produzione di queste citochine con neogenesi di vasi sanguigni per portano alla formazione di sarcomi - Diagnosi: Clinica noduli di colorito rosso-vinoso localizzati sugli arti ma anche su tutta la superficie corporea, in soggetti HIV+ possono interessare anche gli organi interni La diagnosi va comunque confermata alla biopsia, poi posso fare una TAC ed unendoscopia per vedere se ce ne sono a livello degli organi interni Quando il pz non sottoposto a terapia questi sarcomi sono molti invasivi. Iniziata la terapia anti-virale la

proliferazione si blocca e regrediscono fino a scomparire. A volte si fa anche una terapia con farmaci antiblastici Il Virus viene trasmesso per via sessuale, tramite le goccioline di Fugge ma anche per via oro-fecale

ENDOCARDITI
- QUALCHE ACCENNO SULLE SEPSI (per altro gia trattate) Raramente le sepsi si osservano nel pz immunocomptente, una condizione che in questi si pu osservare la sepsi meningococcica che si pu manifestare in forme iper-acute e fulminanti. Sono quindi delle emergenze: Sindrome meningea si deve sospettare sulla base di segni: - febbre - vomito (cerebrale) - cefalea - alterazione della coscienza: che da lievi possono arrivare fino al come La sepsi meningococcia la pi frequente nei giovani Anche lo stafilococco si manifesta nei giovani soprattutto nelle donne (perch si spremono i brufoli e fanno uso di assorbenti interni, le zozze) Altre fonti di sepsi in pz giovane e sano: polmonite pneumococcica (anche se molto rara) sepsi a partenza dalla vie urinarie, pi frequente per nel pz anziano dove magari abbiamo ritenzione urinaria, cateteri

Le sepsi in generale sono pi frequenti nei pz ospedalizzati ed immunodefedati Importante le sepsi in caso di pz portatori di protesi (dal catetere al portcat alle protesi valvolari o articolari) - ENDOCARDITI Sono tutte sepsi che riconosco un particolare focolaio sepsigeno che lendocardio valvolare in quanto a

questo livello il flusso sanguineo pi turbolento e quindi vi sono pi lesioni tissutali soprattutto con lavanzare dellet Se quindi un batterio con capacit di aderire alle c. dellendocardio ed alla fibrina si trova nel torrente circolatorio pu arrivare a localizzare a questo livello (soprattutto dove vi sono microlesioni) e rimanere isolato in quanto sullendocardio valvolare non arrivano ne c. immunitarie, ne antibiotici poich si forma una nicchia fatta da c. epiteliali e fibrina che una zona avascolare. Questa zone prende il nome di Vegetazione Le batteriemie sono eventi frequenti e sono normalmente ed efficacemente contrastate dal nostro S.I.; tuttavia basta un momento di deplezione del S.I. a creare la possibilit dinsediamento di un batterio un una zona protetta dalle nostre capacit difensive.

Cause pi frequenti di batteriemia: Lavaggio dei denti quindi tutta la flora del cavo orale pu causare endocarditi (Es streptococco viridans) Ferite da rasoi, spremitura di brufoli, punture: il batterio implicato sar lo stafilococco Durante la defecazione soprattutto se presenta difficolt Durante i rapporti sessuali

Va sempre poi considerata la capacit patogena del microrganismo ovvero la sua capacit di aderire allendotelio (possibili agenti di endocardite di derivazione intestinale sono gli enterococchi) - Agenti eziologici dellendocardite (nella stragrande maggioranza dei casi - streptococchi - stafilococchi - enterococchi Le valvole pi a rischio saranno le atrio-ventricolari e in primis quelle di sinistra in quanto a livello del cuore di sinistra la pressione maggiore ed il flusso pi turbolento quindi la possibilit di lesioni maggiore - Fattori predisponesti (alcuni): Et pi frequenti in et avanza perch le lesioni sono di pi Vizi valori primitivi congeniti, prolassi Frequenze degli eventi batteriemici Es. pz con patologie addominali o con scarsa igiene personale ed anche tossicodipendenti

- QUADRO CLINICO Bisogna fare una distinsione tra: 1 Endocarditi acute 2 endocarditi sub-acute 1- Endocarditi acute hanno un quadro clinico devastante, si manifestano anche in poche ore con tachipnea, tachicardia, febbre, Globluli Bianchi elevati (i batteri scatenanti infatti sono piogeni). In

questi casi lagente eziologico pi frequente lo stafilococco che si distingue in coagulasi + (S. Aureus) e coagulasi (Es. S. Hepidermidis, S, Haemoliticus, S. Hominis). Questa forma pu colpire anche una persona che non ha fattori predisponesti a livello dellapparato vascolare (Es. vizi valvolari). 2- Endocardite sub-acute si vedono pi frequentemente ed il decorso clinico diverso. Il pz in discrete condizioni generali, con febbre che non si accompagna a sintomi se non aspecifici. La febbre risponde alla terapia antibiotica ma ha la caratteristica che se si sospende la terapia si ripresenta dopo qualche giorni di apiressia. Comunque anche in questi casi bisogna intervenire in maniera tempestiva se non pu diventare acuta. Gli agenti eziologici pi frequenti di questa forma di endocarditi sono gli streptococchi e gli enterococchi (che ricordiamo erano classificati come degli streptococchi di gruppo D). In questa forma il pz ha quasi sempre un vizio valvolare pre-esistente - Esame Obiettivo Acuata: condizioni generali gravi tachicardico (quindi il soffio dovuta allinteressamento valvolare sar difficile da apprezzare) tachipnoico (forse il pz sar anche dispnoico) febbre alta pallido (per vasocostrizione allemocromo lHb non sar molto ) a livello del cuore si possono sentire i rumori patologici ovvero i soffi dovuti al flusso particolarmente turbolento

Gli stafilococchi pi che dare delle Vegetazioni vere e proprio danno anche delle vere ulcerazioni essendo molto virulenti, quindi i soffi ci sono ma difficile apprezzarli Il fegato e la milza essendo una forma acuta raro che si siano gia ingranditi, ci pu essere sub-ittero per emolisi intravascolare perch il flusso essendo la valvola danneggiata pi violento e quindi c un iperafflusso di Hb al fegato - Esame obbiettivo suba acuta: condizioni generali discrete pallido: la cute pallida per vera anemia dovuta ad emolisi per splenomegalia e del Fe nel circolo per suo deposito nel fegato in modo da toglierlo ai batteri inoltre lo stato tossiinfettivo di lunga durata ha azione sul midollo. Lemocromo ci conferma il quadro storia di episodi febbrili recidivanti ed in panamensi vizi valvolari quasi sempre presenti. Bisogna chiedere se ha ha fatto recentemente cure dentarie e comunque indagare su tutti i fattori predispodenenti

In questa forma si pu sentire meglio il soffio ovvero un soffio con caratteristiche diverse da qualle che ci aspettiamo dal vizio valvolare riferito dal pz. Quindi comunque modificazione del reperto auscultatorio cardiaco Splenomegalia ed epatomegalia perch vi uno stato infettivo di lunga durata, lepatomegalia meno marcata Segni pi specifici (validi per tutte e due le forme soprattutto la sub-.acuta) non sempre presenti se per li vediamo sono di aiuto per la conferma del reperto diagnostico: ovvero se le vegetazioni essendo vascolari

embolizzano si hanno microemboli a carico dei polpastrelli delle dita dove danno petecchie ultra-periferiche. Questi segni bisogna quindi andarli a cercare. Lo stesso si pu avere a livello delle sclere. Da non scambiare con le manifestazioni da CID per distinguerle vedo lemocromo che ci dice che qui le piastrine sono normali come anche il fibrinogeno (CID piastrine fibrinogeno e presenza di prodotti della degradazione del fibrinogeno). - DIAGNOSI: 1- Emocoromo (esame di primo livello) G.R. in sub-acuta, = in acuta Piastrine =/ G.B 2- Emocoltura bisogna farla sempre per sapere leziologia ed orientare la terapia (Es lo S. Viridans sensibile alle penicilline gli Enterococchi no). Ci valido soprattutto per la forma sub-acuta in cui si pu aspettare anche il risultato del laboratorio prima di dare la terapia. Per fare anche un solo prelievo per emocoltura prima della terapia c sempre il tepo 3- Ecocardiogramma (trans-toracico) mette in evidenza le vegetazioni sulle valvole. Sar tanto pi sensibile quanto pi tempo passato dallinizio delle sintomatologia quindi pi attendibile nelle forma sub-acuta. Nellacuta essendoci spesso delle ulcerazioni esso pu diventare falsamente negativo 4- Ecocardiogramma (trans-esofageo) si fa in seconda battuta quando il trans-toracico risultato negativo.Vi sono dei casi in cui si fa in prima battuta ovvero quando c una protesi valvolare meccanica - COMPLICANZE: Sono essenzialmente due: Embolia la pi frequente e la pi temibile, soprattutto in sub-acuta, deriva dallelevata friabilit delle vegetazioni, spesso infatti la diagnosi fatta da neurologi in seguito ad ischemia cerebrale. Si possono poi avere anche infarti cardiaci, infarti renali, infarti addominali, infarti splenici. Se invece le vegetazioni colpiscono il cuore destro, evenienza molto pi rara che colpisce pz con vizi su quelle valvole come stenosi mitralica e tossicodipendenti in quanto si iniettano sostanze endovena e pz con dispositivi intravascolari Es. portcat, CVC, come complicanza embolia avr embolia polmonare quindi dispnea, tosse ed emoftoe Scompenso cardio-polmonare

Le altre complicanze sono quelle della sepsi - TERAPIA: Prima di somministrare la terapia si deve almeno fare unemocoltura poi in caso di acuta non si aspetta il risultato, in caso di sub-acuta si pu anche aspettare Per iniziare bisogna aiutarsi ed orientarsi con lanamensi: - diverticoli enterococchi - interventi dentari streptococchi

Dobbiamo vedere anche se era un pz ospedalizzato o meno o comunque a rischio infezioni nosocomiali Quindi la terapia in endocardite sub-acuta in pz non ospedalizzato sar: - Penicillina (semi-sintetica protetta) + amminoglicoside

Questi farmaci sono sinergici in quanto la penicillina attacca il Peptidoglicano permettendo allamminoglicoside di entrare. Si usa la penicillina protetta in quanto quella normale ha unemivita brevissima (30-60minuti). Si danno anche inibitori delle beta-lattamasi (ac. Clavulanico, sulbactam, tazobactam) La terapia dellendocardite dura dalle 4 alle 6 settimane mai meno di un meno poich non essendo le vegetazioni vascolarizzate lantibiotico le lambisce solo dallesterno. I dosaggi devono essere sempre quelli massimi se non in caso di problemi renali Se invece si sospetta che il pz abbia una sepsi da batteri nosocomiali quindi resistenti in terapia si usano: - glicopeptidi : Vancomicina o Teicoplamina La teicoplamina preferibile perch meno tossica, ha unemivita pi lunga, si pu dare per via intramuscolo ed ha meno resistenze, per se si ha un pz con embolia settica cerebrale non si pu usare perch non supera la barriera emato-encefalica. Poi comunque se la vegetazione maggiore di 1cm si deve usare la vancomicina. Se invece ho una sepsi a livello polmonare meglio la teicoplamina In questo modo per si coprono solo i gram +, i glicopepti non si possono usare agli amminoglicosidici in quanto sono tossico ed inoltre perch questo da solo contro i gram non ha effetto Quindi siccome devo comprire ahce i gram -, devo pensare sempre ad una flora resistente quindi produttori di ESBL, devo dare: - glicopeptide + cabapenemico Abbiamo poi dei gram resistenti in quanto producono carbapenemasi in questo caso si pu dare anche : - glicopeptide + tazocin (piperacillina + az tazobactam) in quanto potrebbe essere un GRE ha riacquistato sensibilit alla penicillina, si da il tazocin perch attacca anche i gram Una volta ottenuta la risposte del laboratorio vedo come sta il pz quindi se migliore o meno e solo dopo prendo atto della risposta dellantibiogramma e devo sempre valutare quante colture sono + per quel germe In caso di acuta devo coprire il pz il pi possibile quindi: - glicopeptide + carbapenemico + antifungino Devo considerare come se linfezione fosse quella pi grave, ci in casi davvero gravi. Le endocarditi da miceti esistono anche se rare Devo fare unescalation terapy - SEPSI LENTI SU PORTATORI SANI DI PROTESI Sono in sia perch i pz sottoposti a posizionamenti di protesi sia perch anche i pz defecati che vengono sottoposti a questi interventi Nella maggior parte dei casi sono sepsi lenti. Iniziano subdolamente e si manifestano anche dopo un anno - Sintomi: Febbricole

- Dolori (soprattutto in caso di protesi aricolari) - Tumefazioni ed eritema Per protesi valvolari ho endocarditi acute e sub-acute Le endocarditi su protesi valvolari sono generalmente acute (al contrario di quelle articolari) legati agli stafilococchi soprattutto coagulasi e sono spesso resistenti a penicilline e derivati I mezzi di protesi sono a-vascolari, alcuni germi sono capaci di insinuarsi dentro i mezzi protesici grazie alla produzione di un biofilm di zuccheri detto glicocalice che li protegge sia dallazione dei fagociti che dagli antibiotici.Quindi per questi motivi e perch sono nosocomiali sono difficile da trattare. I farmaci quindi in questo caso dovranno essere di II, III od addirittura IV linea I tempo sono lunghissimi ed a volte non si riesce ad ottenere una bonifica della protesi ovvero sospesa la terapia si hanno delle recidive quindi si solo riuscito a contenere il batterio ma non ad eradicarlo e quindi in questo caso di deve rimuovere la protesi infetta Bisogna evitare il pi possibile il manifestarsi di questo tipo di infezione nosocomiale, quindi bisogna rispettare rigorosamente tutte le regole in geniche Per fare diagnosi di questo tipo di infezioni (soprattutto articolari) ci pu aiutare molto la scintigrafia con leucociti marcati. Questa metodica valida soprattutto per verificare landamento dellinfezione: si fa un prelievo si isolano i leucociti, si marcano e si riniettano poi si fa una scansione per vedere sono si sono posizionati i neutrofili radio-marcati. Quindi si vedono dei punti dove la captazione superiore e quindi li che c uninfiammazione/infezione

INFEZIONI OSPEDALIERE
Le infezioni ospedaliere dette anche nosocomiali sono infezioni che affliggono un pz durante la sua degenza ma anche infezioni contratte da lavoratori o persone esterne in ambito ospedalieri
Il 10% dei pz ospedalizzati sviluppa infezioni nosocomiali: ci variabile in base al reparto di ricovero ed in rapporto alla sue condizioni (ICU fino al 50% specie in caso di ventilazione meccanica) -

Queste infezioni sono (in ordine di incidenza): -

Infezioni delle vie urinarie molto spesso derivanti dalluso di cateteri Infezioni chirurgiche in rapporto con il sito di intervento, ad Es. interventi addominali in cui il campo operatorio sporco Infezioni delle vie respiratorie (polmoniti) favorite dal ristagno di secrezioni nellalbero respiratorio Es. pz operato che non pu tossire o pz incubato Batteriemia e sepsi quando i batteri vanno in circolo

Lincidenza di queste infezioni in costante aumento. Uninfezioni nosocomiale aumenta di almeno 5gg la degenza la sua mortalit il doppio pi elevata rispetto ad uninfezione normale

Frequentemente vengono contratte per via endogena (80%) ovvero trasferimento della normale flora batterica oltre la barriere muco-cutanea (catetere) (portcat) (batteriemie da staphylococcus epidermidis in pz con cateteri venosi)
Il secondo meccanismo costituito dallacquisizione di patogeni dall ambiente ospedaliero, come ambiente di intende altri pz, personale ospedaliero ed i locali stessi dellospedale. Diverse infezioni sono associate a manovre o dispositivi invasivi: qualunque dispositivo si infetta non pu essere sterilizzato dagli antibiotici in quanto non vascolarizzato si deve quindi ad Es. cambiare i cateteri ed sempre opportuno fare una coltura - FATTORI PREDISPONENTI Et: anziano neonato (soprattutto i prematuri) Malattie di base: cirrosi epatica diabete (rischio enormemente di contrarre in generale infezioni) immunodeficienza sia acquisite che congenite Rottura barriera muco-cutanea: traumi ustioni (gli ustionati muoiono spesso per infezioni soprattutto da psudomonas) Somministrazione di antibiotici: Es. Colite Pseudomembranosa da Clostridium Difficile tipica infezione endogena dovuta a soppressione de resto della flora Infezioni latenti: infezioni in ospiti normali Herpes Zoster toxoplasma in soggetti con AIDS come anche riattivazione del CMV

- MODI DI TRASMISSIONE Contatto Stafilococchi, Enterococchi, Clostridi Goccioline di Fugge Influenza, TBC Via aerea TBC Approcci invasivi pseudomonsa, acinetobacter: presenti nellambiente, per se si diffondono in una rianimazione pu peggiore le condizione dei pz ad Es. causare polmoniti spesso per trasmissione meccanica (pz intubati) Trasfusioni HCV, HIV Trapianti CMV, Toxoplasma: ci pi dovuto alla immunosopressione delle terapia per il trapianto Mancata igiene ambientale Es. in cucine di ristoranti Salmonelle, Shigelle

Lo spettro batteriologico generalmente cambiato negli ultimi anni: nel secolo scorso erano soprattutto i gram + poi sono comparsi gli antibiotici ed ad oggi dagli anni 70 80 sono i gram inoltre delle manovra invasive, di pz critici, di pz immunodrepressi e la pressione evolutiva hanno fatto aumentare soprattutto i batteri resistenti (MRS, VISA, VRSA, GRE). Sono anche le infezioni di tipo fungino - PREVENZIONE infezioni endogene profilassi in chirurgia. Se un pz deve essere sottoposto ad un impianto di protesi i patogeni pi frequenti sono gli stafilococchi in quanto si trovano sulla cute. Le procedure da adottare sono: - Profilassi primaria (lefazoline) - Anti-sepsi efficace e fatta bene sulla cute del pz (betadine)

In determinati casi Es. pz splenectomizzato si devono fare delle profilassi vaccinale in quanto sono pi suscettibili a batteri capsulati (pneumococco, menigococco). Lo pneumococco pu portare a morte per necrosi renale acuta

Infezioni esogene Ricordarsi sempre di lavarsi le mani e sterilizzare i dispositivi medici. Per pz particolari si usano camere di isolamento in cui vi aria filtrata, sono camera a pressione positiva. Linverso se il pz per non trasmettere agli altri il patogeno (TBC)

Inoltre in generale per prevenire la batterio-resistenza bisogna saper dosare gli antibiotici infatti ad Es. se do una sotto-dose favorisco levoluzione di batteri resistenti - Sterilizzazione si elimina qualunque tipo di batterio presente, occorre utilizzare metodiche forti: - Vapore a 120C per 20 minuti ad 1ATM. Ci si pu utilizzare per strumenti metallici (Es. porta lama di bisturi), non su endoscopi - Ossido di etilene, cosi si sterilizzano i dispositivi plastici (Es. siringhe) - Raggi Y, cosi si sterilizzano le protesi, ad Es. articolari, da impiantare - Disinfestazione non elimina tutti i batteri ma la maggior parte dei microrganismo potenzialmente patogeni su di un oggetto. Agent disinfettanti come amichino, saponi, betadine - Preucazioni durante lassistenza per prevenire la trasmissione per via aerea si usano stanze a pressione negativa: in queste camere il flusso dellaria va dalla zona generale a quella di isolamento dove viene aspirata Ospite immnunocompromesso con difetti delle barrie (pelle e/o mucose) e/o difetti della risposta immune, hanno quindi un maggior rischio di contrarre infezioni in genere ed anche infezioni opportunistiche causate da patogeni che non danno malattie in individui immunocompetenti In questi soggetti la prima cosa da andare a vedere e quanti Globuli Bianchi ci sono. La granulocitopenia, intesa come neutropenia, la pi comune ed allarmante situazione riscontrata Le infezioni nosocomiali tendono ad estendersi rapidamente ed frequente linvasione del circolo ematico Alcuni patogeni sono associati a disfunzione cellulo-mediata altri a disfunzione umorale ad Es. nel Mieloma Multiplo e nella leucemia linfatica cronica, ci si osserva anche in radioterapia, chemioterapia e terapia cortisonica La granulocitopenia si verifica molto spesso nel corsi di chemioterapia che pu portare anche a danno delle mucose infatti ad Es. i chemioterapizzati hanno spesso disturbi gastrointestinali I pazienti mostrano un incremento dellincidenza di infezioni batteriche a causa soprattutto di deficit di opsonizzazione, lisi ed agglutinazione. Frequenti le infezioni del tratto respiratorio e le batteriemie.

Le neoplasie ostruttive impediscono lallontanamento del patogeno per via meccanica come anche patologie polmonari e del SNC - Strategie per la prevenzione in pz immunocompromesso: In generale si deve la flora endogena ed impedire lacquisizione dallesterno: Profilassi anti-batterica non funziona benissimo

Somministrazione di alcuni tipi di antibiotici chinoloni, bactrim, che per porta alla selezione di cappi resistenti come anche anti-fungini Profilassi anti-virale di per se tossica Stanze di isolamento Profilassi vaccinale Es. vaccinazione in un individuo splenectomizzato

La valutazione di un pz immunodepresso deve comprendere esami batterioscopici e colturali di tutti gli apparati Un pz neutropenico pu non sviluppare una corretta risposta infiammatoria indispensabile fare emo-colture anche se il soggetto non ha febbre in quanto i pz non hanno febbre perch sono in uno stato di immunosopressione - MICOSE SISTEMICHE Infezioni da miceti capaci di colonizzare organi profondi e di dare una fungiemia con quadri clinici assai gravi Il 35 % causato da Candida Spp Aspergilo Negli ultimi anno il trend (si scrive cosi?..io la lingua del nemico non la parlo) in , alcuni tipi di funghi danno sempre patologia altri invece sono opportunisti Criptococcosi media diffusione, 4 sierotipi, nellindividuo immunocompetente autolimitante. Da patologie soprattutto in pz con AIDS, dal polmone va subito alle meningi danno quindi meningiti (la fase polmonare rarissima). In questo caso la meningite decorre in modo subdolo, solo nel 15 % dei casi di hanno segni di meningismo. La diagnosi si pone con esami del liquor dopo colorazione con inchiostro di china (indian-ink). Si pu ricorre anche alla ricerca dellAg sia nel liquor che nel sangue. Terapia fuconazolo + afotericina B Candida 100 specie, la maggior parte dellinfezioni derivano dalla flora endogena del pz (intestino). Sono state descritte epidemie nosocomiali dovute a dispositivi medici contaminati. Colonizza facilmente le mucose e linfezione sistemica dovuta a rottura della barriera mucosale. I neutrofili rappresentano la prima linea di difesa, linvasione sistemica quindi pi pericolosa quando lindividuo neutropenico (<500/ml). Le infezioni da candida sono in costante aumento

Aspergillosi pu dare due tipi di sintomatologia: - Asma di tipo allergico (farmers asm) - Fungemia sistemica Segno della luna calante zona di escavazione riempite di fluido (a livello polmonare?)

Diagnosi: biopsie, aspirati, espettorato con dimostrazione del micete; PCR

Terapia: Amfotericina B Itraconazolo - Caspofungin

Non basta isolare il fungo dalla superficie mucosale per fare diagnosi di infezione sistemica. La terapia antifungina sistemica si usa in caso di emocolture + o raccolte post-chirugiche +. Quindi si deve limitare a

patologie serie. Se un pz HIV + ha candidosi buccale devo indagare la presenza di candidosi esofagea che segno di AIDS

10-12-09 Prof. Teggi

INFEZIONI URINARIE
Basse vie: cistiti, assai pi frequenti ma meno gravi in genere. Alte vie: pielonefriti, generalmente pi gravi e spesso inquadrate in un caso di sepsi. Sesso femminile prediletto per ragioni anatomiche. Et: pre-pubere, post-menopausa, picco in et fertile Nelluomo: ipertrofia prostatica, quindi dopo i 50 anni la frequenza di UTI nelluomo si riavvicina a quello delle donne. Per la Teggi quelle delle basse vie potrebbero risolversi spontaneamente anche senza trattamento. Basterebbe maggiore assunzione di liquidi, quindi non strettamente contemplato luso degli antisettici spiegati da Nicoletti in farmacologia. Invece le infezioni delle alte vie urinarie presentano un quadro pi serio di malattia. Spesso il pz. Si reca dal medico solo per la sintomatologia provocata dalle forme alte. Complicate: presenza di un calcolo, reflusso ureterale, catetere. Quella che parte come uninfezione delle basse vie, poi diventa delle alte vie urinarie. Poi ci sono delle differenze importanti, ma non in termini di gravit, solo in termini di predisposizione tra i sessi e a seconda dellet della vita. Nella donna il passaggio della flora del canale intestinale alluretra molto pi facile. Nella donna ci sono 3 picchi: nella bambina piccola (prepubere) la femmina particolarmente a rischio perch manca lazione protettiva degli estrogeni sulla mucosa delle vie genitali. Poi c un altro picco con linizio della vita sessuale. I rapporti sessuali sono un fattore di rischio. Poi ci sono anche alcuni fattori come la gravidanza, lassunzione di estro-progestinici a scopo anticoncezionale, che possono favorire linfezione urinaria. Forse una volta la pillola era protettiva perch ad altro contenuto di estrogeni (che favoriscono il trofismo delle mucose). Ma le nuove pillole sono a base di progestinici (gli estrogeni sono pericolosi per altri motivi). Quindi gli estrogeni sono un po pi bassi rispetto al normale e viene alterato il pH, e di conseguenza la flora normalmente residente, per non parlare del fatto che la donna che fa uso di anticoncezionale orale ha un comportamento meno attento (non usa preservativo).

Una volta arrivata la menopausa c un altro picco di incidenza. Viene meno la produzione di estrogeni, si riduce il trofismo della mucosa. Terreno fertile per infezioni. Luomo invece normalmente, fino ai 40-50 anni quando compare una fisiologica iperplasia prostatica, non ha elevata incidenza di infezioni urinarie. Anzi, se c infezione urinaria nel bambino piccolo, deve metter un po in allarme e far pensare che ci possa essere qualche problema: calcoli, reflusso ureterale, malformazione renale. Dopo let infantile le infezioni urinarie aumentano di numero e frequenza anche nelluomo. La prostata ipertrofica poi sappiamo che ostacola il normale svuotamento della vescica. Ogni situazione in cui c ristagno predisponente ad infezioni. Qual il quadro sintomatologico Alte vie: in genere non presentano quella sintomatologia caratteristica che ci fa pensare a UTI come invece la cistite. Quali sono i sintomi caratteristici della cistite? Pollachiuria, disuria, stranguria, senso di difficoltoso svuotamento della vescica, peso in ipogastrio anche dopo la minzione, qualche volta ematuria franca. Se non franca, le urine possono cmq apparire di colorito pi scuro e pi torbide del normale. Pollachiuria: bisogno di urinare frequentemente con emissione di scarse quantit di urine. Se ogni volta perdiamo quantit abbondante di urine si parla di poliuria, non pollachiuria (la Teggi ci ha tenuto a sottolinearlo). Stranguria: dolore, bruciore che si prova quando lurina viene emessa. Disuria: difficolt che si ha nelliniziare la minzione. Spesso c tensione ipogastrica. Quasi mai si presentano con una sintomatologia generale (Febbre, malessere generale). Invece questa sintomatologia generale sempre presente nelle infezioni delle alte vie urinarie. Dolore nella loggia laterale, mono o bilaterale. La manovra di Giordano viene positiva nelle infezioni delle alte vie urinarie e nella calcolosi urinaria. Il calcolo, soprattutto se incuneato, favorisce linsorgenza di infezione, perch fa da ostacolo nel normale deflusso delle urine. La modificazione del pH e le infezioni favoriscono la formazione di calcoli. Il rapporto tra infezioni e calcoli stretto e biunivoco. I responsabili sono soprattutto i microrganismi della flora intestinale: gram-, soprattutto escherichia coli, ma anche un gram+ come lenterococco. Categoria particolare: portatori di catetere. Possibili infezioni da germi resistenti alla comune terapia, come lo stafilococco e lo pseudomonas. Come si fa a fare diagnosi di infezione urinaria: Per quanto riguarda infezioni alte vie urinarie, la clinica quella della forma sistemica e non ci aiuta pi di tanto. Ma ci sono alcuni dati di laboratorio che ci aiutano. Cominceremo dallesame delle urine, che si pu fare a 2 livelli: 1. Esame fisico-chimico 2. Esame del Sedimento, che invece si guarda al microscopio dopo aver centrifugato il preparato. Di secondo livello c lesame microbiologico. Urinocoltura. Se abbiamo sospetto di infezione da micobatteri chiediamo esami diagnostici per tubercolosi: esame diretto, colturale, e PCR.

1. Le urine saranno pi torbide e scure. Inseriamo lo stick che ci d alcuni dati. Il pH ci d il primo dato. Normalmente il pH delle urine acido; i batteri riescono a vivere nelle urine perch le trasformano in ambiente alcalino, perch hanno lenzima ureasi che scinde lurea producendo cos H+ e rendendo pi alcalino il pH. Gi il ritrovamento di un pH alcalino nelle urine significa che c qualcosa che non va. Inoltre si riscontra un anomala presenza di nitriti. Spesso si riscontrano anche proteine o emoglobina (non sempre). 2. Nel sedimento mi aspetto di vedere leucociti se sospetto uninfezione urinaria. Ci possono essere anche le emazie. Ma per fare diagnosi di infezione urinaria dobbiamo trovare leucociti. Con le risposte dellesame delle urine, vediamo le alterazioni e chiediamo poi al laboratorio lurinocoltura. In teoria questo i processo metodologico corretto. Esame fisico-chimico, e se c alterazione si fa urinocoltura. Ma di solito per motivi pratici di tempo, si richiedono quasi sempre esame-urine e urinocoltura, anche se sbagliato in termini metodologici. Se le due indagini sono negative (in questo caso intende sia lesame chimico fisico nelle sue 2 componenti, che lurinocoltura) non c UTI. Se lesame fisico-chimico alterato e lurinocoltura positiva, c un UTI. Se c discordanza a chi diamo retta? Allesame Fisico chimico delle urine, infatti se lurinocoltura normale, ma lesame fisico-chimico alterato, pu accadere per 2 ragioni: 1. O linfezione sostenuta da germi atipici [come ureaplasmi,mentre i micoplasmi danno uretriti di solito, non cistiti] come ad esempio il micobatterio. Se non c richiesta esplicita infatti, il laboratorio non fa questo tipo di ricerca. Quindi se il pz sintomatico, lesame fisico chimico alterato ma lurinocoltura negativa, devo pensare a questa possibilit. 2. Se lurinocoltura negativa, pu darsi che lurinocoltura sia stata fatta dopo che il pz ha preso antibiotico, questo pu impedire di isolare agente patogeno. Se viceversa lurinocoltura risulta positiva ma lesame fis. chim.negativo, la considero una contaminazione. Si fa anche una stima delle UFC. Al di sotto di 1 milione (come avete visto i numeri sulle UFC sono del tutto personali) non vengono neanche considerati positivi. Pz asintomatico, esame perfetto ma urinocoltura con un milione di E. Coli, che faccio? E fondamentale sapere come stato preso il campione, se c stata contaminazione fecale. Inoltre sapere quanto tempo passato dalla raccolta del campione alla sua analisi (5 ore il max consentito), perch i batteri potrebbero aver proliferato e una contaminazione pu diventare un milione di CFU. Di fatto passa sempre un certo periodo di latenza prima che il laboratorio metta in coltura. Devo considerare che il contaminante non si sia moltiplicato a dismisura. Per questo fondamentale lesame del sedimento. Un esame del sedimento positivo, ricco di leucociti, e un pH normale, deve far pensare di per s al micobatterio, uno dei pochi in grado di resistere in ambiente acido. Devo sempre chiedere al laboratorio la semina per terreni particolari, lesame diretto, la colorazione Zihel-Nielsen, ricerca diretta del genoma nelle urine. C solo uneccezione. Se il sedimento negativo, la pz. asintomatica e lurinocoltura positiva,

non conta. A meno che la donna non sia in gravidanza! Nella donna in gravidanza anche la batteriuria asintomatica pu essere significativa perch potrebbe essere una fonte di infezione per il feto durante il parto. La gravidanza di per se predispone a infezioni. La batteriuria nella donna in gravidanza, anche se asintomatica, si tratta. Trattamento Per le infezioni delle basse vie urinarie, si potrebbe anche non trattare il pz ma dirgli di bere abbondantemente. Per accelerare i tempi si possono utilizzare i fluorochinolonici. Si assiste ad una crescente resistenza dellE. Coli ambulatoriale nei confronti soprattutto della ciprofloxacina. Questo fenomeno abbastanza preoccupante, perch si parla del ceppo comunitario, e spesso costringe ad usare altri chinolonici (levofloxacina), pi attivi almeno sulla vie urinarie, della ciprofloxacina, ma sicuramente pi costoso. Oppuresi rende necessario il ricorrere a penicilline semisintetiche protette. Augemtin si pu dare (amoxixillina+ac.clavulanico) ed abbastanza efficace. Nella donna in gravidanza bene non andare oltre le penicilline protette. La terapia delle cistiti breve (c addirittura chi fa monodose). La Teggi in genere fa terapia per 3 giorni. Quelle delle alte vie urinarie sono delle sepsi. I farmaci di comune impiego sono i chinolonici o le penicilline semisintetiche protette (a meno che ci siano mutanti da infezioni nosocomiali) e i tempi sono prolungati (15-20 giorni). Il bactrim ha capacit di penetrazione notevole (soprattutto nella prostata). Il problema nelle prostatiti infatti non tanto il tipo di flora, ma raggiungere delle concentrazioni efficaci nella ghiandola. L il bactrim si sfrutta molto. Per il bactrim ha dei difetti. Innanzitutto non un antibiotico battericida (sempre secondo la Teggi). Oggi non si usa pi tanto la distinzione tra battericidi/batteriostatici, bens consideriamo gli antibiotici in base alla rapidit di lisi batterica. Il bactrim o sulfamidici tanto meno, non assicurano rapidit di lisi batterica. Inoltre il bactrim pu dare esantemi, tossicit renale, epatica.

PESTE (non penso che nessuno ve la chieder mai) Yersinia pestis (Enterobacteriaceae), gram -, non mobile, asporigeno. Pulce del ratto (zoonosi) - la trasmette alluomo Contemplata anche Via aerogena Peste bubbonica - linfoghiandole Peste polmonare - polmonite grave Peste setticemica - sintomatoloia Non si studiava pi, poi nel 2001 si reinserito nei programmi anche la peste. Peraltro in alcune zone del mondo la peste sporadicamente endemica. Con il miglioramento delle condizioni

igieniche e delle conoscenza scientifiche, in Italia non si pi vista, da almeno un secolo. Nella forma sistemica o setticemica non ci sono quadri particolari di localizzazione dorgano ma c sepsi devastante. Quadri pi caratteristici: peste bubbonica o polmonare. - Peste bubbonica, deriva da bubboni, che sono i linfonodi ingrossati. Limmunit cellulomediata predomina. La forma bubbonica la meno grave, giacch indice di ottima risposta cellulo-mediata suscitata dallinfezione. I macrofagi tenevano sotto controllo linfezione e il pz guariva anche senza antibiotici (anche perch direi che nn cerano nel 300 o nel 600 eh?) - Peste polmonare: spesso anche con alveolite emorragica. Tosse, dispnea. - Peste setticemica: quadro clinico molto grave. Diagnosi basata soprattutto su anamnesi. Si pu fare anche isolamento microbiologico. I casi sospetti o accertati andrebbero isolati perch il germe si trasmette anche attraverso il respiro da uomo a uomo. Andrebbe inoltre fatta una bonifica ambientale. Antibiotici in grado di entrare nelle cellule sono quelli che dobbiamo utilizzare, giacch la Yersinia prevalentemente intracellulare (vive allinterno dei macrofagi). E consigliata lassociazione tra 2 antibiotici: di cui 1 capace di entrare nelle cellule e 1 molto attivo in ambiente extracellulare. Tetracicline e fluorochinoonici (o bactrim) per lattacco intracellulare e un aminoglicoside che agisca nelle forme extracellulari. Gli aminoglicosidi non entrano nelle cellule dellospite. Esiste anche un vaccino ma molto poco protettivo, non utilizzato.

LEPTOSPIROSI E BORRELIOSI La leptospirosi in fase discendente (incidenza diminuita ed in diminuizione), ma c in altre parti del mondo. Invece la borreliosi in netta ascesa.

LEPTOSPIROSI La leptospirosi unantropozoonosi. La leptospira viene contratta attraverso piccole lesioni della cute, o attraverso morsi di topo, o comunque di animale che contenga la leptospira nella saliva. Non a caso veniva chiamata la malattia delle mondine o dei porcai. Le mondine passavano la vita con le gambe nellacqua a raccogliere il riso. Attraverso la macerazione della pelle dei piedi che avveniva, se lacqua era contaminata da urine di topo, entravano in circolo le leptospire, e si aveva la leptospirosi. Anche i porcai erano soggetti, perch i maiali possono albergare leptospira. Contatto con urine o sangue del maiale. Anche i veterinari erano a rischio. Oggi queste categorie stanno pi attente, sono quasi libere dalla malattia. Comincia a vedersi qualche caso di persone che fanno sport estremi (canottaggio, rafting, nuotata nel Tevere, per inciso io ho fatto una profilassi anti-leptospira quando sono caduto nel Tevere). Quando c la malattia conclamata la leptospira, dalla cute penetrata nel circolo ematico, si hanno dei sintomi che vanno da quelli sistemici della sepsi, fino anche ai segni dorgano, localizzazioni particolari che ne rendono la diagnosi un po pi semplice. Ci si deve pensare per (ci si pensa per la professione o per attivit ricreative particolari, quindi solo grazie ad anamnesi). 3 organi in particolare sono interessati nella sepsi da leptospira. Questi organi sono il rene, il fegato

e il sistema nervoso centrale. Il rene perch lapparato urinario prediletto dalla leptospira. Nelluomo le vie urinarie sono spesso molto ricche di leptospire. Se riuscissimo a fare urinocoltura, dovremmo dire al laboratorio di tenerla in incubazione per periodo di tempo lungo ( intracellulare) ma forse con terreni particolari si portebbe anche riuscire ad isolarla. Essendo un intracellulare obbligato, ci sono segni che ci fanno sospettare questa diagnosi. Si verifica quasi sempre contrazione della diuresi, poi ematuria e cilindruria abbastanza importante. I cilindri sono difficili da vedere nelle infezioni urinarie. Sono pi tipici ad esempio nelle glomerulo nefriti, o comunque nelle forme ad eziopatogenesi autoimmune. Il fegato pure molto interessato. Difatti il morbo di Weil (la pi frequente delle leptospirosi che si osservavano in Italia) era detto Leptospirosi ittero-emorragica. Tra gli aspetti pi dominanti del quadro clinico cera ittero e presenza di emorragie, dovuti al fatto che il fegato veniva colpito. Cera littero, e a causa del danno epatico non si riusciva a produrre fattori della coagulazione, quindi cerano delle emorragie. Il SNC pure un organo particolarmente interessato da questa malattia. E unaltra delle cause di meningite batterica a liquor limpido. Perch liquor limpido? Perch un intracellulare e quindi nel liquor ho prevalentemente linfociti. Laspetto torbido del liquor caratteristico soprattutto della presenza di neutrofili. Il liquor manterr un aspetto limpido o vagamente corpuscolato, ma non sar mai torbido, come invece nelle meningiti da meningococco, pneumococco o haemophilus. Il quadro quello caratteristico di una sepsi. Segni sistemici, e di localizzazione a carico del fegato, emorragia, ematuria, cilindri nelle urine, e interessamento del SNC, meningite. Sintomi cardine della meningite: Cefalea, febbre, vomito cerebrale, alterazioni del sensorio. Se volete una conferma, dobbiamo cercare di isolare una leptospira. Non facile, essendo intracellulare cresce lentamente, stentatamente. Se abbiamo questo dubbio dobbiamo parlare col laboratorio, e chiedere di tenere in coltura il campione per pi tempo, su terreni particolarmente arricchiti. Lisolamento lo possiamo fare dalle urine, dal sangue e, se abbiamo fatto puntura lombare perch ci sono i segni della sindrome meningea, dal liquor. Un altro sistema, se non riesco a ottenere isolamento colturale, fare la ricerca degli anticorpi. La ricerca degli anticorpi, una volta, poteva dare false positivit (nelle categorie a rischio) relative al pregresso contatto con lorganismo. Oggi questo problema non esiste pi ma, essendo pi rara la malattia, sono pochissimi i laboratori che fanno questo tipo di ricerca (solo Istituto Superiore di Sanit). La risposta si ha in tempi lunghi. Quindi nel frattempo si fa la solita terapia (degli intracellulari che danno sepsi): 2 antibiotici che penetrano nelle cellule (tetracicline e chinolonici). In associazione un farmaco che agisce bene sugli extracellulari: aminoglicoside o beta-lattamina. Terapia per sepsi lunga, almeno 3-4 settimane. Laminoglicoside si fa per solo per 15-20 giorni perch ha tossicit elevata soprattutto su rene e orecchio. Si fa una prima fase di attacco con aminoglicoside e poi si prosegue con terapia che meno tossica.

BORRELIOSI Si conosce anche come morbo di Lyme. Borrelia recurrentis: caratteristico andamento temporale di ricorrenze. Che vuol dire febbre ricorrente? La febbre raggiunge la defervescenza ma poi ricorre. Cresce, raggiunge il plateau, comincia a decrescere. Poi si ripresenta. Anche questa unantropozoonosi. Oggi pi della recurrentis si parla della B. burgdrferi: vera responsabile del morbo di Lyme. La burgdorferi trasmessa da zecche. Le zecche si trovano soprattutto in zone pi fresche (Italia

settentrionale e Europa centrale-del nord). Non prediletto il clima temperato-caldo, ma un po pi fresco. Parliamo di persone che passano buona parte della loro vita allaperto, nei boschi, che vengono punti da zecche, che si sono infettate pungendo piccoli animali selvatici. Attraverso il morso della zecca luomo viene infettato e abbiamo le manifestazioni cliniche della malattia. Abbiamo 3 fasi cliniche della malattia: 1) Fase precoce: la zecca punge luomo e inocula le borrelia. Nella rickettsiosi cosa accadeva? Nella sede in cui avveniva linoculo, si formava la tace noire. Nel caso in cui la zecca inocula le borrelie si forma una lesione cutanea particolare: eritema migrante. Leritema migrante ad anello si forma allinizio nella fase dellinoculo ma rapidamente cambia di sede, anche a distanza di un solo giorno. Spesso c un centro necrotico, dopo qualche giorno o settimana da questa prima fase che, quando la cogliamo molto caratteristica. Fate subito la diagnosi, se ci pensate. 2) Poi c la fase settica vera e propria. Assomiglia un po alla sifilide. C la forma con tutta la sintomatologia sistemica, che oltre alla presenza di segni sistemici, colpisce in particolare 3 organi: - Il SNC (meningite a liquor limpido) - Il cuore, miocardio - Le articolazioni A carico del miocardio avremo una miocardite, quindi soprattutto disturbi del ritmo. A carico delle articolazioni ci saranno delle artriti. Se tutto questo non riconosciuto e trattato si passa alla fase tardiva che pu riconoscere periodo di latenza molto lungo. 3) Fase Tardiva: Non ci sono pi segni sistemici. Avremo soprattutto segni dorgano: artriti, encefalo mieliti. Un quadro che ci fa pensare alla diagnosi la presenza di un segno caratteristico: la dermatite atrofica. Di per s un eritema con segni di ipercheratosi. Colpisce prevalentemente il lobo dellorecchio. La cosa interessante che sta suscitando un po di clamore, che, per quanto riguarda la fase terziaria, alcuni ricercatori hanno visto, facendo prelievi del liquido sinoviale ed effettuando poi su questi liquidi ricerca di PCR per Borrelia, ne hanno trovato il DNA. Ma sono dati recenti, grossi punti interrogativi. Alcuni casi di problemi di tipo francamente psichiatrico: crisi di panico, schizofrenia, sono stati sottoposti a puntura lombare e si estratto dal liquor il genoma della Borrelia. Questo ha aperto nuove prospettive. La diagnosi si fa su base clinica. Leritema anulare cronico migrante consente una diagnosi molto semplice. Oppure isolando, nella fase secondaria, la borrelia dal sangue, ma la borrelia non cersce in coltura. Lisolamento deve essere fatto tramite la PCR. Ma si fa in pochi centri. Oppure possiamo isolare borrelia dal liquor, o liquido sinoviale se abbiamo un quadro di artrite. In alternativa possiamo mettere in evidenza gli anticorpi per borrelia burgdorferi. Possiamo discriminare tra uninfezione recente acuta e uninfezione pregressa. Al nord Italia c frequenza maggiore di IgG per Borrelia. Terapia Terapia tripla. Associazione di 2 farmaci che entrano bene nelle cellule (forme localizzate a livello intracelulare: tetracicline, chinolonici), cui si pu associare un farmaco che non penetra nelle cellule ma libero nelle forme extracellulare. Ceftriaxone (ROCEFIN) e amoxicillina. Vantaggio del

ceftriazone perch passa molto bene la barriera emato-liquorale [poi ha emivita lunga, poco tossica]. DA QUI LA TEGGI HA RIEPILOGATO TUTTE LE MOLECOLE CHE PASSANO BENE LA BARRIERA EMATO ENCEFALICA. Il cloramfenicolo poi passa bene la barriera ematoliquorale. Nel bambino era un farmaco prezioso. Poi anche la vancomicina passa bene. Il bactrim passa bene (si usa ad esempio in un caso di meningoencefalite particolare). Gli aminoglicosidi NON passano, per c un caso in cui si usano: nella meningite del neonato, ma non da soli, con lampicillina, o con il ceftriaxone. Li uso perch nella meningite del neonato la barriera ematoliquorale meno selettiva e linfezione stata contratta attraverso il canale vaginale (Streptococcus agalactiae, gram-). Poi passano anche la rifampicina, meropenem (NON limipenem perch la cilastatina non passa) e anche il linezolid che passa molto bene, e il metronidazolo. Poi c un vecchio antibiotico: di nome DALACIN, ossia clindamicina, che fa parte dei lincosamidi. In teoria non dovrebbe passare la barriera,ma in realt non cos, la passa. Si usa infatti nella meningoencefalite particolare in cui si usa anche il bactrim: meningoencefalite da toxoplasmosi (bactrim o clindamicina). Effetto collaterale della clindamicina: colite pseudo membranosa, da dismicrobismo in favore di C. Difficile.

11-12-09 Prof. Teggi

CARBONCHIO
E possibile che si presenti in una forma sistemica. E tornato in considerazione dopo la questione dellattentato del 2001, sia perch un agente che si presta per intenti terroristici o di guerre batteriologiche. Bacillus anthracis, agente eziologico del carbonchio, un bacillo gram+, aerobio, sporigeno. Si chiama carbonchio per il colore del carbone. La forma localizzata si distingue tipicamente per il colorito nero della pustola e nella forma sistemica, prevalentemente polmonare, c una cianosi importante e il malato assume colorito grigio scuro. La forma di spora pu resistere nellambiente per il suo metabolismo molto molto lento, con patogenicit particolarmente nulla, ma fortissima resistenza agli stress ambientali. Il batterio pu resistere in questa forma nel terreno, anche per 10-20 anni. Quando le condizioni ambientali migliorano, la sporta torna alla forma vegetativa, ed capace di produrre esotossine. Tra queste ce n una particolarmente temibile che ha effetti devastanti sullorganismo. Il Carbonchio unantropozoonosi, colpisce prevalentemente animali: bovini, ma anche suini e ovini che eliminano il carbonchio nel terreno con le feci; trovandosi in condizioni non ideali il bacillo, diventa spora e cos, resiste per lunghissimo tempo nel terreno. Le vie tramite cui il batterio pu trasmettersi alluomo sono 3:

Via cutanea: piccole ferite, soprattutto contaminate da terriccio (feci di ovini, suini a loro volta ricche di spore di carbonchio), e pu penetrare attraverso la pelle; - Si pu inalare; - Forma digestiva: si possono ingerire le spore, mangiando ad esempio verdure crude contaminate da terriccio o feci infette. Una volta era molto diffuso soprattutto tra contadini, allevatori, veterinari. Prima anche gli anatomopatologi facendo biopsie potevano contagiarsi. La forma che fa seguito al contagio per via percutanea la forma localizzata (la meno grave delle 3, e anche la pi frequente). E caratterizzata dalla cosiddetta pustola maligna. Nel punto in cui sono entrate le spore, si forma una pustola di colorito grigio scuro o nero. E una pustola che non tende alla guarigione spontanea. Ci sono segni ingravescenti di infiammazione locale; aumentano con il tempo ledema, il calore, il dolore ed il rossore etc. Linfiammazione poi si estende ai tessuti circostanti, le mani, larto superiore. Anzich procedere verso la risoluzione, si aggrava se non si interviene. E si pu arrivare alla forma sistemica, disseminata, in cui c febbre, malessere generale e segni della sepsi (tachicardia, tachipnea, leucocitosi neutrofila etc). La forma inalatoria, che una volta era pi rara, diventata particolarmente attuale dopo il 2001, poich si verificarono negli USA alcuni casi, dovuti allinalazione di spore raccolte in lettere inviate per il paese. Secondo molti fu opera di frange impazzite di laboratori microbiologici, gli unici luoghi in cui possibile far crescere e raccogliere sufficienti spore per tale scopo. La spora del carbonchio si presta a varie forme di guerra batteriologica. Il carbonchio, o il botulino, possono essere usati per contaminare acque o impianti di aerazione. Una volta inalato in quantit particolarmente abbondanti, il carbonchio d una polmonite, che spesso assume una forma emorragica grazie alla produzione di una tossina, che pu causare grandi danni cellulari. Alveolite emorragica molto importante, segni di una sepsi con localizzazione polmonare che si manifesta con tachipnea, dispnea, cianosi, e la presenza spesso di un escreato emorragico sono quindi caratteristiche cardine della forma polmonare. La diagnosi si pu fare facendo o un tampone rinofaringeo, perch spesso il carbonchio viene inalato e rimane nelle vie aeree superiori, o facendo un esame particolare dellespettorato. Una forma particolarmente grave, se non trattata adeguatamente, pu dare complicanze delle forme settiche: insufficienza respiratoria (ADRS), cardiaca, renale. In questo caso, essendoci bacilli gram+, non cos frequenti nelle basse vie aeree, il laboratorio lo deve sapere, cos si focalizza sulla ricerca di questo batterio. Forma digestiva molto rara (in genere verdure crude poco lavate). Nellintestino le spore germinano, trovano ambiente pi consono quindi tornano alla fase vegetativa. Avremo febbre e sintomatologia generale, e in pi segni dorgano localizzati allapparato digerente: vomito, diarrea spesso emorragica, perch c la tossina che spesso produce necrosi dei piccoli vasi quindi emorragie. La diagnosi si fa cercando di evidenziare il carbonchio dai vari liquidi biologici. Cerchiamo di prelevare pus da questa pustola e lo mandiamo al laboratorio. Forma polmonare: mandiamo escreato. Forma digestiva: mandiamo feci. Oltre allemocoltura che soprattutto possiamo fare nelle

forme sistemiche. Poi si fa il tampone nasale (quando c forma polmonare il batterio si pu localizzare al rinofaringe). Terapia Il batterio stato classicamente sensibile alle beta-lattamine. Nel 2001 furono segnalate per forme di resistenza del carbonchio alle beta-lattamine. Non solo qualcuno aveva preso queste spore da qualche laboratorio, ma aveva lavorato su questi ceppi di carbonchio (manipolazioni genetiche) per indurre resistenza alle beta-lattamine. Questi nuovi casi sono stati trattati con chinolonici. Quanto drammatiche possono essere le cattive utilizzazioni delle conoscenze che la scienza ci offre (la Teggi era in vena di riflessioni filosofiche).

BOTULISMO
Il botulismo si presta ad essere utilizzato come arma di sterminio di massa. Avrebbe conseguenze tragiche. Anche il C. Botulinii un bacillo gram + anaerobio; cresce bene in carenza di ossigeno (ambienti a bassa pressione di ossigeno). Ha unaltra caratteristica che lo avvicina al carbonchio: possibilit di formare spore quando le condizioni ambientali non sono ideali. Le spore sono forme altamente resistenti nellambiente. Possono resistere per molti mesi e per molti anni. Nel caso delle spore del botulino, sono anche particolarmente resistenti al calore. La normale bollitura non le elimina. Servono raggiungere temperature molto pi elevate di 100C per periodi brevi di tempi. Latte UHT: viene portato per brevissimo tempo a temperature elevatissime. Questo risparmia l denaturazione delle proteine, per elimina qualsiasi tipo di contaminante, comprese le spore. Questo spiega perch pu essere conservato a temperatura ambiente anche per mesi. Per eliminare le spore ci vorrebbe o la bollitura fatta in casa per ore, o questi processi che sono solo industriali. Il botulino sta nelle carni di alcuni animali (ovini e bovini). La categoria prediletta che lo ospita non sono ovini e bovini, bens i suini. Il nome botulino infatti deriva da botolus: salsiccia. Le spore sono ubiquitarie ma prevalentemente ospitate da suini. Il problema che queste spore si possono trovare nel cibo conservato in scatola, grazie proprio alle condizioni di anaerobiosi dei prodotti sottovuoto.E pur vero che ormai i prodotti inscatolati in stabilimenti industriali sono sicuri sotto il profilo delle spore, mentre sono i barattoli sottolio o prodotti artigianalmente magari da piccole realt ad esporci maggiormente al rischio di contaminazione. Le spore, trovandosi in anaerobiosi si trovano in condizioni ideali, passano alla forma vegetativa, e il clostridio produce la tossina, e si ha sintomatologia molto grave. La tossina per termolabile, quindi se poi bolliamo questi cibi, siete a posto. A volte, poich un anaerobio, ci pu essere la produzione di gas. La produzione di gas si riconosce nelle confezioni, perch la confezione assume forma bombata. Buttatela! Il colore, il sapore, lodore, non cambiano. Lunica cosa che si potrebbe vedere il rigonfiamento dovuto alla produzione di gas.

Azione patogena della tossina: Col botulismo, come anche con il tetano, vediamo due malattie infettive che non hanno assolutamente la componente infiammatoria. Non sono legate al germe, ma semplicemente alla tossina prodotta dal germe. La tossina ha unazione che si esplica a carico del sistema nervoso, soprattutto quello autonomo perch blocca la liberazione dei neurotrasmettitori, soprattutto l acetilcolina. Questo causa lenta ma inesorabile paralisi del SNC. Alla fine pu portare a morte perch viene colpito il centro del respiro e/o i muscoli respiratori. E una malattia davvero molto pericolosa. A meno che non si ingriscano quantit enormi di tossina, c un discreto periodo di incubazione. La diagnosi precoce pu salvare il paziente prima dellinteressamento del centro del respiro. Il pz. viene dal medico per la presenza di diarrea, che allinizio non particolarmente drammatica (4-5-6 scariche al giorno). Le caratteristiche delle feci NON sono di tipo infiammatorio, non c muco n sangue, il colorito normale. Facendo lesame diretto delle feci non troviamo leucociti. Esiste per una precoce sintomatologia che ci fa sospettare interessamento del sistema nervoso autonomo. Il pz. dice che ha difficolt a mettere a fuoco e vede leggermente sfocato, vede doppio. Inoltre pu accusare carenza di salivazione. Essendo dei segni particolari, sfumati, il medico che deve chiedere al paziente, altrimenti il soggetto non ci pensa a riferirli. Poi compaiono disfagia, disartria. Infine si passa alla fase pi drammatica, con la paralisi flaccida anche di muscoli pi grandi e con interessamento del centro del respiro e quello del controllo del battito cardiaco. Se avete questo sospetto, come fate a fare la diagnosi? Andiamo a cercare la tossina nellalimento (anche nelle feci). Se il pz ha alimento sospetto, la cosa migliore prelevare lalimento. Si pu cercare anche nelle feci ma pi difficile trovarla. [Il problema del bioterrorismo che queste spore si potrebbero mettere in un acquedotto (anche se in realt per, difficile che ci sia anaerobiosi). Comunque sia chiaro che nel nostro organismo non avviene la germinazione perch non c lanaerobiosi, quindi solo lingestione della tossina preformata patologica per luomo. Per il carbonchio diverso, a parte che aerobio, inoltre nel caso della ferita, se c materiale necrotico, si potrebbe creare ambiente con tensione dossigeno pi bassa del normale.] Terapia La terapia non una terapia antibiotica. Non il germe che ci crea problemi, ma la tossina. Purtroppo, una vota che la tossina si legata, difficile staccarla. Bisogna agire su due fronti. Intanto bisogna ricoverare il pz. in terapia intensiva dato che potrebbe andare incontro a necessit di ventilazione assistita. Una volta che la tossina ha raggiunto i centri del SNC del respiro e cuore, si pu solo assistere il pz e sperare che poi il pz piano piano elimini la tossina con il regolare turnover. Inoltre dobbiamo evitare che la tossina si leghi a livello del SNC. Esiste un siero di cavallo immunizzato contro la tossina botulinica. Purtroppo non si riesce pi di tanto a purificare questo siero. Questa una procedura ad alto rischio, perch un siero eterologo. Bisogna fare questa reazione con estrema cautela e in terapia intensiva (possibilit di reazioni immunoallergiche). Prima di arrivare al centro del respiro e cardiaco, c paralisi flaccida. Comunque reversibile, anche se, una volta che si legata la tossina, devo aspettare che il pz se ne liberi. Ci vogliono 4-5 giorni. In quei giorni deve stare in terapia intensiva.

TETANO Clostridium tetani, strettamente anaerobio, distribuito un po dappertutto, ospitato da ovini, bovini suini lagente eziologico del Tetano, anche se sarebbe meglio dire che la tossina prodotta dal clostridio ad essere patogena in se e non il microorganismo. Produce spore, quando si trova in condizioni non idonee, che hanno buonissima resistenza nellambiente. Successivamente in ambiente consono, la spora torna alla fase vegetativa e produce la tossina. La tossina del tetano agisce a livello del SNC. Diversamente dal botulino, agisce a livello del neurone inibitorio interposto sia prima dei motoneuroni alfa nel midollo, che nel SNC, quindi si lega ai recettori glicino e GABAergici, e causa una paralisi spastica. Il riso sardonico, una sorta di forzato digrignamento dei denti che simula un sorriso, tipico di questa paralisi. Paralisi spastica della muscolatura, soprattutto quella del volto, tra le prime ad essere colpite. Questa tossinfezione prima era appannaggio di agricoltori, allevatori di bestiame, veterinari. Ferite contaminate da terriccio possono contenere spore. Se la ferita profonda, non viene subito accuratamente pulita e disinfettata, si crea un ambiente di necrosi, dove c la possibilit di realizzazione di un ambiente in anaerobiosi, che quello che vuole la spora del tetano per poter germinare e produrre la tossina. Mentre il carbonchio pu anche fare a meno della necrosi e della conseguente anaerobiosi perch, ama le basse [ ] di ossigeno, ma aerobio, il tetano strettamente anaerobio. Se ci facciamo una piccola ferita, la prima cosa da fare detergere, disinfettare e rimuovere il materiale necrotico. La tossina viene prodotta quando la spora, inseritasi nella cute o nella mucosa sede di lesione reverte allo stato vitale. Una volta prodotta poi raggiunge, attraverso gli assoni dei nervi, il sistema nervoso centrale e qui blocca la trasmissione dellimpulso a livello della placca neuromuscolare (la Teggi ha detto cos ma controllando ho riscontrato che lazione non alla placca neuromuscolarem bens al livello del neurono inibitorio. Viene colpito lapparato neuromuscolare e si ha la paralisi spastica. Il tetano esiste in 2 forme: il tetano localizzato, meno grave perch la sintomatologia in genere colpisce solo la parte pi vicina al punto di inoculo del clostridio. Il tetano generalizzato quello che ci preoccupa di pi: la tossina risale lungo gli assoni e colpisce tutto il SN. Inizia a dare delle paralisi spastiche a livello di arti e volto (trisma caratteristico), ma se non interveniamo in tempo pu dare paralisi dei muscoli respiratori (diaframma) che pu portare a morte il pz. La gravit e la rapidit della manifestazione clinica proporzionale alla quantit di tossina prodotta. Se ci contaminiamo con tante spore, che producono tanta tossina, i sintomi insorgono rapidamente e in modo molto grave. Nelle forme non trattate la mortalit molto alta: 40-50%. Non facile fare la diagnosi. E necessario fare diagnosi differenziale con meningoencefaliti, incidenti cerebrovascolari, alcune intossicazioni. Terapia La vaccinazione antitetanica obbligatoria in Italia da tantissimo tempo. La vaccinazione si fa con la tossina purificata, che viene iniettata e poi, con tre richiami, si sviluppano anticorpi diretti verso questa tossina. Il problema non il bacillo, ma proprio la tossina. E sufficiente la protezione nei confronti della tossina, per proteggere lindividuo. Ma 3 richiami

come si fanno di legge, danno una copertura non sicurissima, di circa 10 anni. Nei 10 anni successivi, non detto che la persona abbia ancora il titolo anticorpale protettivo nei confronti della tossina. Quindi andrebbe fatta la valutazione del titolo anticorpale ed un eventuale richiamo. Fare subito un richiamo nel momento in cui dovessimo avere un incidente, o se riportiamo una ferita potenzialmente contaminata. Va sempre al primo posto la disinfezione, la pulizia e la toilette chirurgica della ferita. La somministrazione di una dose di anatossina, dovrebbe richiamare rapidamente limmunit nei confronti della tossina stessa. Se abbiamo dei dubbi sulla copertura vaccinale del soggetto, indicato anche fare una somministrazione di immunoglobuline purificate contro la tossina tetanica. Queste immunoglobuline non vengono dal cavallo, ma comunque vengono prelevate da altre persone, quindi: 1. Potenzialmente potrebbero dare reazioni immunitarie pesanti. 2. Potrebbero essere contaminate da alcuni virus (secondo la prof. e altri autori non cos probabile). Si diceva che queste Ig potessero contenere il virus dellHCV e HIV. Secondo la prof. le procedure di purificazione sono tali che possiamo stare molto tranquilli. Sono procedure che richiedono temperature specifiche e procedimenti di purificazione, da renderle abbastanza sicure. Forse quello che potrebbe creare problemi la possibilit di reazioni immunitarie non prevedibili. La cosa migliore non solo fare il ciclo vaccinale di base bens, passati 15 anni dal primo richiamo, conviene fare un richiamo. Sarebbe buona norma portarsi dietro il libretto (classica indicazione idiota da infettivologo: portati dietro il libretto delle vaccinazioni).

17-12-09 Prof. Teggi

HIV
STORIA 1981--> in America ci furono 5 casi pnumocistosi (polmonite interstiziale il cui agente eziologico era pneumocistis Carini) in uomini omosessuali. A distanza di pochi mesi ci furono altri casi, sempre in uomini omosessuali senza particolari fattori di rischio. 1982-->coniata la sigla AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita); le persone colpite, infatti, non avevano nessun deficit immunologico preesistente. Inoltre sempre in questo anno ci furono il primo caso in una donna, il primo caso a trasmissione verticale e il primo caso di trasmissione in pazienti trasfusi. 1983--> si ebbe lidentificazione del virus che causava questa sindrome; quindi per la prima volta veniva considerata una malattia infettiva e non pi immunologica. Si cap che era un virus a RNA, dotato quindi di una trascrittasi inversa capace di trascrivere l'RNA in DNA, che poi veniva integrato all'interno del genoma della cellula ospite infettata . Questa caratteristica fece s che il virus dellHIV fosse inserito nel gruppo dei retrovirus, gruppo di virus gi noti (HTLV-1 e 2), e che per molto tempo fu chiamato HTLV-3. 1985--> fu messo a punto un sistema per cercare anticorpi anti-HIV. Prima di questa data, per fare diagnosi, bisognava far crescere il virus su linee cellulari: test difficile, lungo, costoso e che richiedeva laboratori specializzati. Questo cre grande vantaggio diagnostico e di contenimento dellinfezione. Inizialmente il virus colpiva soprattutto gli omosessuali maschi, i tossicodipendenti, e le persone sottoposte a trasfusioni, soprattutto gli emofilici; con questa scoperta si riusc anche ad avere un controllo sia sulle trasfusioni, sia sugli emoderivati che in precedenza non erano testati per lHIV. 1987--> approva l'utilizzo del primo farmaco antiretrovirale (AZT = zidovudina), inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa. Il farmaco tuttoggi usato anche se in maniera minore in quanto oggi ci sono derivati pi efficaci e meno tossico. 1995-96-->venne scoperto un test che rilevasse la viremia, la carica virale. Questo test era capace di rivelare la presenza di RNA virale nel sangue (PCR); aveva due indicazioni particolari: 4. poter controllare la risposta alla terapia antiretrovirale; la terapia funzionava se la viremia scendeva al di sotto della soglia di sensibilit del test che inizialmente era piuttosto elevata (400-500 unit di RNA/mm3), oggi ci sono PRC super sensibili che arrivano a soglia di sensibilit di 5-10 copie/mm3 5. poter bypassare il famoso periodo finestra. Se una persona ha un incidente o un rapporto non protetto a rischio per cui pensa di poter aver contratto il virus dellHIV fa la PCR e non gli anticorpi che compaiono dopo un periodo finestra. Infatti se ci si punge con sangue

contaminato, si fa prelievo dopo 1 mese poi dopo 3 mesi e ancora dopo 6 mesi. Solo al termine dei 6 mesi, se ancora negativo, il soggetto si dichiara negativo; fare la ricerca con PCR d pi serenit in quanto si positivizza subito. Sempre in questi anni furono messi in commercio la terza categoria di farmaci antiretrovirali (dopo gli inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici (i primi) e non (i secondi)): inibitori delle proteasi, veri protagonisti nel cambiamento delle prospettive per un HIV positivo (aspettativa di vita alla diagnosi a 30 anni). Con la scoperta degli inibitori delle proteasi si arrivati all'era HAART (terapia antiretrovirale fortemente attiva), con riduzione notevole sia della mortalit che della morbilit; in questa era si diceva: Hit hard hit early: trattalo subito e pesantemente. Si utilizzava un cocktail di farmaci che comprendeva inibitori della RT e anche della proteasi. 1998-2000-->dopo un periodo di eccessivo positivismo si arriv alla conclusione che leradicazione vera e propria dellHIV NON era possibile, anche con questi farmaci molto efficaci. La motivazione che esistono dei santuari in cui il virus si pu replicare e in cui le terapie non riescono ad arrivare. Questi santuari sono il sistema nervoso centrale, secrezioni del sistema genitale (secreto prostatico, cellule del Bartolini), e linfonodi. In questi santuari i farmaci non riescono a raggiungere concentrazioni adeguati per uccidere i virus; di conseguenza si cap che la cosa che si poteva fare era quella di trasformare l'infezione in una patologia cronica, che consenta una lunga, e tutto sommato, tranquilla sopravvivenza al paziente. Purtroppo il grosso problema che questi farmaci antiretrovirali hanno effetti collaterali legati alla tossicit (allinizio non si conoscevano). Questa tossicit si pu dividere in: 1. Tossicit a breve termine: colpisce soprattutto sulle cellule del midollo (anemia, piastrinopenia, leucopenia), del fegato e del rene (tossicit epatica, renale). Inoltre possono essere presenti reazioni allergiche e la classica tossicit gastrointestinale, in quanto sono tutti farmaci da assumere per bocca. 2. Tossicit a lungo termine: soprattutto a carico degli inibitori delle proteasi. Questa tossicit si manifesta soprattutto a livello metabolico-->aumenta la tendenza alla resistenza allinsulina (diabete), determina colesterolemie ed iperlipidemie che accelerano il processo aterosclerotico. Infine, un altro elemento abbastanza caratteristico, la lipodistrofia, ovvero il completo rimaneggiamento della distribuzione del grasso corporeo. Il volto si scava cos come gli arti, soprattutto inferiori, che diventano scheletrici, la muscolatura si riduce; c la classica deposizione di grasso sul gibbo, pancia e fianchi. Laltro grossissimo problema legato ai paesi in via di sviluppo, come lAfrica, che un serbatoio esclusivo, in cui la trasmissione materno-fetale determina un grandissimo numero di bambini che nascono gi infetti dallHIV. 2001-2006--> gli inibitori delle proteasi sono la classe pi efficace in assoluto; sono per emersi, come detto, effetti collaterali importanti a carico di questa classe; di conseguenza oggi si cerca di risparmiarne luso o meglio di rimandare il loro utilizzo: non si parte, infatti, come prima scelta con un cocktail di farmaci che comprende gli inibitori delle proteasi, in quanto queste terapie, una volta iniziate, devono essere continuate per

sempre portando a fenomeni tossici e a creazione di resistenze. Oggi lindustria, per aumentare l'aderenza alla terapia, ha creato farmaci monodose che non sono altro che cocktail di farmaci che si prendono una volta al giorno).

EPIDEMIOLOGIA Oggi 40 milioni di persone nel mondo sono HIV+. Circa 25 milioni di persone sono il Africa. In Italia c stato un picco dincidenza fino al 95. Poi, dopo la HAART, c stato un lento ma costante decremento, che per non si mai azzerato. Let media della diagnosi si sta innalzando sempre di pi. Una volta era proprio una malattia dei giovani, oggi non pi cos. Sono sempre al primo posto i maschi, ma nel sesso femminile stanno aumentando le contagiate in modo importante. Una volta, nei primi anni, colpiva quasi esclusivamente la categoria di omosessuali, tossicodipendenti o trasfusi. Lentamente, nel tempo, sono le categorie a rischio comprendono anche eterosessuali.

STORIA NATURALE DELLA MALATTIA Distinguiamo 3 fasi nellevoluzione dellinfezione da HIV: - Infezione acuta-->pu durare circa 2-3 settimane, spesso asinotmatica; quando sono presenti i sintomi si parla di sindrome retro virale acuta, sindrome simil-mononucleosica o sindrome simil-influenza, caratterizzata da: febbre, mal di gola, tumefazione dei linfonodi (i primi ad essere colpiti sono i laterocervicali, poi la situazione si estende a tutti gli altri), epato-splenomegalia, aumento transaminasi, formula leucocitaria che vira verso linfomonocitosi o linfopenia. - Infezione asintomatica o periodo di latenza-->pu durare un periodo di tempo molto variabile, da pochi mesi a molti anni. Addirittura ci sono soggetti che da pi di 20 anni sono sieropositivi, ma sono perfettamente asintomatici. - Comparsa di segni e sintomi-->questi, inizialmente, sono del tutto aspecifici, definiti con molti nomi: complesso AIDS-correlato o pre-AIDS, costituiti da: -malattia ..............(febbricola persistente da oltre 1 mese senza altre cause, perdita di peso) -infezioni opprtunistiche minori (candidosi orale (la candidosi pi profonda che arriva . allesofago non pre-AIDS ma AIDS conclamata), . . dermatite seborroica). -deficit immunitario -alterazioni ematologiche (piasrtinopenia e anemia) Finch non compaiono infezioni opportunistiche maggiori, neoplasie rare o encefalopatie da HIV, noi parliamo solo di paziente sieropositivo, non con malattia conclamata. Le infezioni opportunistiche si definiscono tali perch sono causate da agenti ubiquitari ce colpiscono la maggior parte delle persone sane senza dare alcun tipo di malattie, mentre quando colpiscono pazienti immunocompromessi determinano malattia. AIDS conclamato: presenza di infezioni opportunistiche, neoplasie rare, encefalopatia da HIV (AIDS demenza complex).

La definizione prettamente clinica. Ma gli aspetti clinici correlano con il numero dei linfociti T CD4 e la viremia.

Una persona, con un numero di linfociti CD4 normali, si infetta; cosa succede? Il paziente pu presentare o meno la sindrome retro virale acuta simil-mononucleosica. Dopo linfezione il virus raggiunge i vari organi, e il numero di CD4 iniziano a scendere e la viremia aumenta; successivamente si entra nel periodo di latenza, che pu andare da pochi mesi a pi di ventanni, in cui i CD4 risalgono e la viremia si abbassa in quanto difese immunitarie dellorganismo tentano di tenere sotto controllo la replicazione del virus. Dopo questo periodo (mesi o anni), finisce la fase di latenza, inizia il periodo di pre-AIDS con sintomi aspecifici; questo corrisponde con una lieve riduzione dei CD4 e aumento viremia. Se non intervengo con terapia si passa alla fase di terapia conclamata: Iniziano infezioni opportunistiche, neoplasie, encefalopatia, i linfociti calano vertiginosamente e aumenta la viremia. Questo era quello che succedeva prima dellintroduzione dellAZT, fino allintroduzione della HART. La morte sopraggiunge per le complicanze (infezioni, neoplasie, encefalopatia). La fase di latenza corrisponde all'equilibrio tra perdita di CD4 per distruzione operata dal virus e immissione in circolo dei CD4, dovuto alla riserva immunitaria. Quando questa si esaurisce l'equilibrio si rompe e la replicazione virale parte incontrollata, la viremia si impenna e i CD4 scendono in picchiata-->comparsa di complicazioni.

Ci sono 2 diversi tipi di soggetti: 3. Short term progressor: fase di latenza corta con rapido decremento CD4, aumento RNA virale e insorgenza della fase di AIDS 4. Long term non progressor: fase di latenza lunghissima (>20 anni); lRNA in questi pz rimane presente ma a valori molto bassi, i CD4 scendono in fase acuta ma poi si mantengono abbastanza stabili, rimanendo alla fase di latenza. Il perch ancora non si sa. In realt c' una terza categoria di paziente che si inseriscono a met tra i long term e i non term. PRINCIPALI QUANDRI DI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE, che fanno fare diagnosi di AIDS.

infezioni batteriche multiple o ricorrenti Candidosi esofagee, tracheali, bronchiali o polmonari-->quelle a livello del cavo orale sono segno molto frequente di complesso AIDS-correlato. Il sintomo principale di candidosi esofagea la disfagia che insorge dopo un episodio di candidosi orale. Le altre candidosi colpiscono pi che altro soggetti immunodepressi HIV negativi; mentre quella esofagea pi tipica di sogetti HIV positivi. Criptococcosi--> E un fungo ubiquitario, diffuso nel terreno e nella polvere; esclusivamente opportunista, non dando patologia in pz con difese immunitarie normali.

Nei soggetti immunodepressi causa di malattia molto gravi, di cui se ne distinguono due forme: meningea e polmonare (polmonite interstiziale). La pi frequente la meningoencefalite a liquor limpido, e glicorracchia diminuita (che fa escludere i virus). La sindrome meningea criptococcica molto sfumata: cefalea non drammatica, febbre non elevata, vomito (non sempre significativo, magari pochi episodi non riferibili) e assente alterazione del sensorio. Diagnosi differenziale con il micobatterio tubercolare. Oggi frequente che il pz vada in ospedale con infezione opportunistica e scopre che ha HIV, perch di solito, se sa di essere HIV positivo, con la terapia non arriva ad avere infezioni opportunistiche. CMV-->i distretti maggiormente colpiti, preferiti dal CMV in seguito a infezione da HIV, sonoi: lesofago, il restante apparato gastroenterico (dove causa una enterite importante), il polmone (dove causa una plmonite interstiziale),e il SNC, la cui localizzazione particolarmente temibile (dove causa meningoencefalite e retinite, una volta molto frequente e portava spesso a cecit. Si usa il gamciclovir contro il CMV (per tossico). Herpes simplex e zoster--> sono delle forme disseminate e recidivanti. Passano ma tendono a ripresentarsi nella stessa sede o in altre sedi a rapida frequenza. Coccidioidomicosi e Istoplasmosi-->particolari infezioni fungine disseminate e recidivanti. Isosporiasi associate a diarree di pi di un mese (criptosporidium o crisostoma belli??). Sarcoma di Kaposi--> coinfezione HIV7HHV8 Linfoma cerebrale primitivo-->molto raro; sembra essere correlato alla presenza di virus di Epstein-Barr nel liquor Linfoma non Hodgkin-->piuttosto diffuso anche nel soggetto non HIV+ (poco importante a livello di diagnosi differenziale) Linfoma di Burkitt Tubercolosi extrapolmonari (renale, meningea, intestinale) Infezioni da micobatteri atipici (MOTT)-->questi batteri raramente danno malattia nel soggetto immunocompetente, causando in pz HIV positivi quadri di sepsi tubercolare. Polmonite interstiziale tra Pneumocistis carinii-->oggi si considera un fungo, prima si considerava un protozoo. Causa una polmonite interstiziale (caratterizzata da dispnea e difficolt respiratorie) molto grave e molto diffusa nellHIV+. Nellera pre-HAART i pz scoprivano di essere HIV per la polmonite da P.C. Toxoplasmosi viscerale-->soprattutto in pz che hanno gi avuto contatti con toxoplasma; solitamente una riattivazione di uninfezione preesistente. La patologia dovuta a pseudocisti che albergano l'apparato muscolare ma anche quellonervoso. Quando il parassita si riattiva, la sintomatologia legata soprattutto alla ripresa di attivit delle pneumocisti a livello del SNC. Avremo meningo-encefalite, con una lesione occupante spazio (2-3-4cm di diametro). Sintomatologia da lesione intracerebrale occupante spazio: febbre, vomito, cefalea, disturbi del sensorio e segni di focolaio che dipenderanno da dove localizzata la lesione. La diagnosi relativamente semplice: TAC cranio o una risonanza magnetica, in cui si osserva una lesione piuttosto caratteristica-->lesione ipodensa che assume mdc nel cercine pi periferico.

Carcinoma cervice uterina HPV indotta-->l'HPV estremamente diffuso nella popolazione ma non crea moltissimi danni (condilomi). Ci sono per alcuni ceppi (16 e 18) che hanno rischio oncogeno particolarmente elevato in qunato possono interferire con lazione di alcuni nostri geni oncosoppressori; quando questi, soprattutto il p53, vengono inattivati, si possono avere delle trasformazioni neoplastiche incontrollate delle cellule. In questo caso si possono avere i tumori della cervice uterina. Nella donna HIV negativa il rischio legato soprattutto allinfezione di questi ceppi, nella donna HIV positiva, invece la trasformazione neoplastica pu essere dovuta anche all'infezione di altri ceppi. Questo perch, in donne HIV positive, viene a mancare il meccanismo di immunosorveglianza Wasting sindrom-->drammatica diarrea, molto simile al colera non trattato. Il pz destinato a morire. Sepsi recidivanti da salmonelle minori (non typhi)-->normalmente danno patologia gastroenterica. Sinusiti seni mascellari->non adeguatamente trattate, possono dare meningo-encefaliti batteriche fino ad ascessi cerebrali. Leucoencefalite multifocale progressiva-->inizia con una sintomatologia blanda, sfumatissima, ma che in pochi mesi pu portare a morte (non trattata). Probabilmente il responsabile di questa patologia il virus JC. Non esiste terapia specifica per questi virus ma, con terapia antiretrovirale efficace che ripristina la normale attivit immunitaria del soggetto, possibile controllare levoluzione della malattia. Encefalopatia legata al virus dellHIV. AIDS dementia complex-->non unencefalite, bens un encefalopatia in quanto il virus non infetta i neuroni ma le cellule della glia. Questa encefalopatia comporta grave alterazione delle capacit di autonomia del soggetto (inizia con alterazioni del comportamento e del tono dellumore, fino all'incapacit del pz di vestirsi, di controllare gli sfinteri, di parlare, ecc. Non si sa bene come si sviluppa ma, rialzando l'attivit immunitaria del soggetto con la terapia antiretrovirale, l'evoluzione controllata Gli antibiotici o antimicrobici ci aiutano tantissimo, ma poi il fisico che deve reagire nei confronti del microbo. Non pu fare tutto lantibiotico. Se lindividuo non collabora, lindividuo non guarisce. La terapia unarma preziosa che aiuta tantissimo, ma se c collaborazione da parte dellindividuo. Questo modello dellinfezione da HIV servito a far capire meglio queste cosa. Limportante mettere lospite nelle condizioni migliori per poter reagire.

Teggi/Aceti 18/12/09

Un'altra classificazione clinica, molto utile, dellHIV quella del 93 sul CDC di Atlanta. Questa correla i dati clinici con il numero di CD4 circolanti (correlati strettamente alla viremia)

CD4

> 500/microlitro 200-499/microlitro < 200/ microlitro

INFEZIONE ACUTA, ASINTOMATICA e LGP A1 A2 A3

INFEZIONE SINTOMATICA, NON A E NON B B1 B2 B3

CONDIZIONE INDICATIVA DI AIDS C1 C2 C3

Nella realt clinica i quadri pi reali sono A1, B2, C3 (cio non ci saranno praticamente MAI pazienti con AIDS manifesta [C] con un numero di CD4 > 500/microlitro) CATEGORIA A: I.acuta, asintomatica, con Linfoadenopatia generalizzata persistente. CATEGORIA B: I. Sintomatiche aspecifiche: candidosi oro-faringea e vulvovaginali, H.zoster, piastrinipenia, leucoplachia orale, neuropatia periferica, displasia/carcinoma della cervice uterina in situ. Febbre, astenia, calo ponderale, sudorazione notturna, diarrea persistente CATEGORIA C: Condizioni indicative di AIDS; infezioni opportunistiche gravi, neoplasie infiltranti, turbe maggiori SNC. Sindrome retro virale acuta: (CDC gruppo A) simile ad un influenza o alla mononucleosi; bisogna allora tenere a mente la possibilit che si tratti di un infezione da HIV per richiedere il test e contattare un infettivologo! - Febbre (96%) - Linfoadenopatia (74%) - Rash (70%) maculo papuloso, tronco->faccia->estremit e ulcerazioni muco-cutanee TERAPIA ANTIRETROVIRALE: [NON DA SAPERE BENE perch di COMPETENZA SPECIALISTICA] Ad oggi lHIV non pu essere considerata battuta, posiamo solo trasformarla in una malattia cronica nella quale non pu mai essere interrota la terapia. La data pi importante il 1995, data di ingresso nella clinica della terapia HAART. OBIETTIVI DELLA TERAPIA ANTIRETROVIRLE: - Abbassare la replicazione del virus - Rialzare il numero dei CD4 - Eliminare reservoir che non permettono di eradicare linfezione

Caratteristiche che deve avere una terapia anti-hiv: - Efficacia durevole - Tollerabilit: non deve modificare normali attivit paziente che lo indurrebbe a interrompere la terapia. - Sicurezza - Salvagability deve preservare future opzioni terapeutiche. Infatti alcuni farmaci sono soggetti allo sviluppo di resistente che sono crociate anche con altri farmaci. Ostacoli nella terapia HAART: - Virus: - >10*10 particelle virali al giorno ---> facilit mutazioni - reservoir latenza (posti dove il farmaco arriva poco) - Farmaco: - potenza inadeguata - eff.collaterali - Posologia poco conveniente - Paziente: - Aderenza a terapia: fondamentale come nella terapia amtibiotica. Se il paziente fa di testa sua si espone ad alto rischio di resistenza perch non raggiunge le concentrazioni necessarie ad inibire efficacemente la replicazione virale che sotto la pressione evolutiva del farmaco selezione i resistenti. Target farmacologici: 1) Trascrittasi inversa: Ce ne sono di 2 classi: - Inibitori analoghi nucleosidici - Inibitori non nucleosidici della trascrittasi invesra 2) Proteasi virale (vera svolta della terapia HAART): le proteasi sono enzimi che tagliano le proteine in subunit per assemblarci il capside. Poi ci sono: - Inibitori di fusione: pi nuovi - Inibitori di Integrasi: le integrasi sono necessarie per integrare il genoma virale nel DNA cellulare. Ancora in trial clinici Possibili farmaci futuri che inibiscano: - proteine regolatorie virali - proteine del nucleo capside TERAPIA OGGI DELLHIV: Bisogna mettere su una bilancia da un lato la Morbilit e Mortalit causata dallHIV ma dallaltra parte i problemi correlati alla terapia HAART :

- tossicit a lungo termine (spt. cardiovascolare) - problemi daderenza: facile che il paziente non partecipio attivamente alla terapia prescrittagli portando inevitabilmente al fallimento terapeutico Quindi decidere quando inizare terapia e quando invece aspettare un problema di estrema rilevanza, considerando anche che ci sono pazienti con lunghissimi periodi di latenza e che quindi potrebbero aspettare prima di cominciare terapia e tutti i problemi ad essa correlati. Approccio ideale: - Iniziare terapia nel migliore momento per quel singolo paziente (la sua volont fondamentale) e solo se si sicuri che sar aderente in pieno. E indicato iniziare la terapia quando: - scendono i CD4 - viremia sale (in realt correlato ai CD4) - Paziente sembra dare garaqnzie di aderenza! Non indicato quando: - CD4 stabili - RNA virale basso - Paziente non affidabile o si hanno perplessit sul fatto che sar aderente (MEGLIO NON DARLA PROPRIO CHE FARLA MALE ---> resistenze e tossicit) Va SEMPRE INIZATA quando: - Paziente in C3 NON VA IN IZIATA se: - Paziente in A1 Sulla classe B si discute molto su quando iniziarla: B1 si potrebbe aspettare, B3 si deve cominciare; problemi con B2 a decidere (considerare altri fattori: aderenza, quadro clinico, altre patologie) - Fare terapia con 2-3 farmaci anti-virali contemporaneamente per evitare resistenza ! Se la terapia inizia troppo tardi:si ha una diminuzione della viremia ma il sistema immunitario non viene ristabilito Problema Africa: Le donne in gravidanza HIV + sono un serbatoio esplosivo con trasmissione verticale al figlio. Impossibile pensare di passare terapia a tutti per alti costi. Per possibile uno screening prenatale --> se positivo: parto cesareo, terapia antiretrovirale dal secondo trimestre di gravidanza Problema tossici endo-vena: incidenza in diminuzione; la problematica principale nelladerenza alla terapia che questi paziente difficilmente hanno

Problema HIV/HBV co-infezione: oggi pi rara. Gi la terapia HAART da danno epatico, figurarsi con HBV Problema HIV/HCV co-infezione: pi frequente. LHCV in questo caso quasi considerata un infezione opportunistica perch in questo caso mostra na progressione moooolto pi veloce che nella forma senza HIV con un aumento della mortalit (aumento relativo dice Aceti) Per epatopatia da HCV in HIV. Il problema anche legato al fatto che di solito per lHCV si usano Interferone e Ribavidina che non sono indicati in co-infezione da HIV perch sommano i loro effetti tosici con lHAART. Quindi come comportarsi nel trattamento? : - Paziente in classe A di HIV e HCV positivo va trattato per lHCV - Paziente in C e HCV + conviene trattarlo solo per lHIV sperando che il sistema immunitario risalga e si possa allora tratare anche lHCV. -Paziente in B dipende. A parit di condizione la volont del paziente a fare la differenza. STORIA NATURALE: HCV ESLD nel 5-30% dei casi dopo 30 anni HIV AIDS nell 85% dei casi dopo 10-15 anni. Problema HIV/TBC la TBC extrapolmonare e la sepsi da micobatterio tbc sono patognomotiche di AIDS. Si crea problema di interazione tra farmaci nelle terapie per le due eziologie. Problema fallimento terapeutico: Avere una risposta mantenuta nel tempo il problema maggiore. La pi grande difficolt in questo resta oggi lAderenza del paziente alla terapia! Oggi i nuovi farmaci andrebbero confrontati con la genotipizzazione virale spt. in pazienti gi trattati con altri farmaci in cui potrebbero essere stati selezionati resistenti. (Aceti critico: non c sempre correlazione tra genotipizzazione e riscontro clinicomagari genotipo dice che resistente e invece farmaco funziona).