Enrico B.

CLINICA E PATOLOGIA
DELLADDOME E ENDOCRINOLOGIA
(appunti del corso tenuto nellAA. 2012-2013)


Indice
Nefrologia ............................................................................................................................................ 8
Generalit ......................................................................................................................................... 8
SINTOMI E SEGNI DI INTERESSE NEFROLOGICO ........................................................................................ 10
ESAMI DI LABORATORIO DI INTERESSE NEFROLOGICO ............................................................................... 10
VALUTAZIONE DELLA FUNZIONALIT RENALE .......................................................................................... 13
INDAGINI ANATOMOPATOLOGICHE ...................................................................................................... 14
INDAGINI STRUMENTALI .................................................................................................................... 15
Sindromi renali ............................................................................................................................... 15
SINDROME NEFRITICA ....................................................................................................................... 15
SINDROME NEFROSICA ...................................................................................................................... 15
ANOMALIE URINARIE PERSISTENTI ....................................................................................................... 16
Alterazioni dellequilibrio idroelettrolitico ..................................................................................... 16
ALTERATO BILANCIO DEL SODIO........................................................................................................... 17
IPOVOLEMIA ............................................................................................................................... 17
IPERVOLEMIA .............................................................................................................................. 17
ALTERATO BILANCIO DELLACQUA ........................................................................................................ 18
IPONATRIEMIA ............................................................................................................................ 18
IPERNATRIEMIA ........................................................................................................................... 18
ALTERATO BILANCIO DI POTASSIO, CALCIO, FOSFORO E MAGNESIO ............................................................. 18
IPOKALIEMIA ............................................................................................................................... 18
IPERKALIEMIA ............................................................................................................................. 19
IPERCALCEMIA ............................................................................................................................. 19
IPOCALCEMIA .............................................................................................................................. 19
IPOFOSFATEMIA .......................................................................................................................... 19
IPERFOSFATEMIA ......................................................................................................................... 19
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Enrico B.
IPOMAGNESEMIA ......................................................................................................................... 19
IPERMAGNESEMIA ....................................................................................................................... 19
Alterazioni dellequilibrio acido-base ............................................................................................. 20
ACIDOSI METABOLICA ....................................................................................................................... 20
ALCALOSI METABOLICA ..................................................................................................................... 20
ACIDOSI RESPIRATORIA ...................................................................................................................... 20
ALCALOSI RESPIRATORIA .................................................................................................................... 21
Glomerulonefriti ............................................................................................................................. 21
GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE PROLIFERATIVE ...................................................................................... 23
GLOMERULONEFRITE ACUTA POSTINFETTIVA ...................................................................................... 23
GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IGA ........................................................................... 24
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA ............................................................................... 25
GLOMERULONEFRITE DA ANTICORPI ANTI-MEMBRANA BASALE GLOMERULARE .......................................... 25
GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE NON PROLIFERATIVE ............................................................................... 26
GLOMERULOSCLEROSI FOCALE SEGMENTARIA..................................................................................... 26
NEFROPATIA A LESIONI MINIME ....................................................................................................... 26
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA ................................................................................................ 27
GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA ................................................................................. 28
Nefropatie secondarie a patologie sistemiche ............................................................................... 29
VASCULITI ...................................................................................................................................... 29
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO LES ................................................................................................. 29
MIELOMA MULTIPLO ........................................................................................................................ 30
CRIOGLOBULINEMIA ......................................................................................................................... 31
MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE ...................................................................................................... 31
INFEZIONI VIRALI .............................................................................................................................. 32
NEFROPATIE ASSOCIATE AD INFEZIONE DA HIV .................................................................................... 32
DIABETE MELLITO ............................................................................................................................. 32
Interazioni rene-sistema cardiovascolare ...................................................................................... 33
IPERTENSIONE NEFROPARENCHIMALE ................................................................................................... 34
IPERTENSIONE NEFROVASCOLARE ........................................................................................................ 34
Nefriti tubulointerstiziali ................................................................................................................ 35
NEFRITI TUBULOINTERSTIZIALI ACUTE ................................................................................................... 35
NEFRITI TUBULOINTERSTIZIALI CRONICHE .............................................................................................. 35
Nefropatia ostruttiva ..................................................................................................................... 36
Nefropatie ereditarie ...................................................................................................................... 36
MALATTIA DEL RENE POLICISTICO AUTOSOMICA DOMINANTE ADPKD ........................................................ 36
MALATTIA DEL RENE POLICISTICO AUTOSOMICA RECESSIVA ARPKD ........................................................... 36
ALTRE PATOLOGIE CISTICHE RENALI EREDITARIE ...................................................................................... 37
GLOMERULOPATIE EREDITARIE ............................................................................................................ 37
SINDROME DI ALPORT ................................................................................................................... 37
MALATTIA DI FABRY ...................................................................................................................... 37
PODOCITOPATIE .......................................................................................................................... 37
TUBULOPATIE EREDITARIE .................................................................................................................. 37
SINDROME DI FANCONI ................................................................................................................. 37
TUBULOPATIE IPOKALIEMICHE CON PERDITA DI SALI ............................................................................. 37
ALTRE TUBULOPATIE EREDITARIE ..................................................................................................... 37
Rene in gravidanza [in pi] ............................................................................................................. 37
Rene e vecchiaia [in pi] ................................................................................................................. 38
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Enrico B.

Insufficienza renale acuta IRA ..................................................................................................... 38
IRA PRERENALE ................................................................................................................................ 39
IRA RENALE ..................................................................................................................................... 40
IRA POSTRENALE .............................................................................................................................. 41
Insufficienza renale cronica - IRC ................................................................................................... 41
FARMACI ED IRC .............................................................................................................................. 44
Terapia sostitutiva dialitica ............................................................................................................ 44
DIALISI PERITONEALE ........................................................................................................................ 45
DIALISI EXTRACORPOREA - EMODIALISI ................................................................................................. 46
Trapianto di rene ............................................................................................................................ 47
Urologia ............................................................................................................................................. 49
Presentazione del paziente urologico ............................................................................................ 49
Semeiotica ...................................................................................................................................... 51
Cateterismo vescicale [in pi] ........................................................................................................ 52
Urologia pediatrica ........................................................................................................................ 52
MALFORMAZIONI RENALI ................................................................................................................... 52
MALFORMAZIONI URETERALI .............................................................................................................. 53
MALFORMAZIONI URETRO-VESCICALI ................................................................................................... 54
Diagnosi differenziale delle masse renali ....................................................................................... 54
Neoplasie delle vie urinarie ............................................................................................................ 56
Calcolosi urinaria ............................................................................................................................ 59
Urologia funzionale ........................................................................................................................ 61
ALTERAZIONI DELLA FASE DI RACCOLTA ................................................................................................. 62
ALTERAZIONI DELLA FASE DI SVUOTAMENTO .......................................................................................... 63
Patologie prostatiche ..................................................................................................................... 63
IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA IPB ................................................................................................ 63
CARCINOMA PROSTATICO .................................................................................................................. 64
Andrologia ...................................................................................................................................... 67
INFERTILIT MASCHILE E STERILIT DI COPPIA ......................................................................................... 67
VARICOCELE ................................................................................................................................ 69
CRIPTORCHIDISMO ....................................................................................................................... 69
DISFUNZIONE ERETTILE ...................................................................................................................... 69
URGENZE ANDROLOGICHE ................................................................................................................. 70
TORSIONE DEL FUNICOLO SPERMATICO ............................................................................................. 70
TRAUMI TESTICOLARI E PENIENI ....................................................................................................... 70
PRIAPISMO ................................................................................................................................. 71
NEOPLASIE DI INTERESSE ANDROLOGICO ............................................................................................... 71
NEOPLASIE DELLURETRA ............................................................................................................... 71
NEOPLASIE DEL PENE .................................................................................................................... 71
NEOPLASIE DEL TESTICOLO ............................................................................................................. 71
ALTRE PATOLOGIE DI INTERESSE ANDROLOGICO ...................................................................................... 73
CISTI EPIDIDIMARIE ....................................................................................................................... 73
IDROCELE ................................................................................................................................... 73
MALATTIA DI LA PEYRONIE ............................................................................................................. 73
FIMOSI E PARAFIMOSI ................................................................................................................... 73
IPO- ED EPISPADIA........................................................................................................................ 73
STENOSI DELLURETRA................................................................................................................... 73
Endocrinologia ................................................................................................................................... 73
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Enrico B.
Patologie dellipotalamo e dellipofisi ............................................................................................ 73
NEOPLASIE IPOFISARIE....................................................................................................................... 74
PROLATTINOMI ED IPERPROLATTINEMIA............................................................................................ 74
ADENOMI GH-SECERNENTI ............................................................................................................. 75
ADENOMI ACTH-SECERNENTI .......................................................................................................... 76
IPOPITUITARISMO ............................................................................................................................ 76
ALTERAZIONI DELLADH ..................................................................................................................... 78
DIABETE INSIPIDO ........................................................................................................................ 78
SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH ............................................................................. 79
Patologie della tiroide .................................................................................................................... 79
TIREOTOSSICOSI E IPERTIROIDISMO ...................................................................................................... 79
MALATTIA DI GRAVES-BASEDOW ..................................................................................................... 80
GOZZO NODULARE TOSSICO ............................................................................................................ 80
ALTRI QUADRI DI TIREOTOSSICOSI .................................................................................................... 80
IPOTIROIDISMO ............................................................................................................................... 81
TIROIDITE AUTOIMMUNE DI HASHIMOTO .......................................................................................... 81
ALTRE PATOLOGIE TIROIDEE ............................................................................................................... 82
TIROIDITE ACUTA SUPPURATIVA ...................................................................................................... 82
TIROIDITE SUBACUTA DI DE QUERVAIN .............................................................................................. 82
TIROIDITE SILENTE ........................................................................................................................ 82
TIROIDITE LIGNEA DI RIEDEL ............................................................................................................ 82
GOZZO NON TOSSICO - STRUMA ...................................................................................................... 82
CARCINOMI TIROIDEI .................................................................................................................... 83
Patologie delle paratiroidi e dellosso ............................................................................................ 83
IPERPARATIROIDISMO ....................................................................................................................... 83
IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO ..................................................................................................... 84
IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO E TERZIARIO ................................................................................. 84
IPOPARATIROIDISMO ........................................................................................................................ 85
OSTEOPOROSI ................................................................................................................................. 85
OSTEOPOROSI PRIMITIVA ............................................................................................................... 85
OSTEOPOROSI SECONDARIA ............................................................................................................ 86
OSTEOMALACIA E RACHITISMO ........................................................................................................... 87
Patologie della ghiandola surrenale .............................................................................................. 87
SINDROME DI CUSHING ..................................................................................................................... 87
MALATTIA DI ADDISON ...................................................................................................................... 89
IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO ....................................................................................................... 90
FEOCROMOCITOMA .......................................................................................................................... 91
INCIDENTALOMI E NEOPLASIE CORTICOSURRENALICHE ............................................................................. 91
IPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA [IN PI] ....................................................................................... 92
Patologie endocrine delle gonadi ................................................................................................... 92
IPOGONADISMO MASCHILE ................................................................................................................ 92
IPOGONADISMO FEMMINILE .............................................................................................................. 93
ANDROGENIZZAZIONE FEMMINILE ....................................................................................................... 93
ALTERAZIONI DELLO SVILUPPO SESSUALE [IN PI] .................................................................................... 94
Alterazioni staturali [in pi] ........................................................................................................... 94
IPOSTATURISMO .............................................................................................................................. 94
IPERSTATURISMO ............................................................................................................................. 95
Diabete mellito ............................................................................................................................... 95
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Enrico B.

DIABETE MELLITO DI TIPO 1 ................................................................................................................ 95
DIABETE MELLITO DI TIPO 2 ................................................................................................................ 96
CONDIZIONI SPECIFICHE DI DIABETE MELLITO ......................................................................................... 96
DIABETE MELLITO GESTAZIONALE ........................................................................................................ 97
COMPLICANZE ACUTE DEL DIABETE MELLITO .......................................................................................... 97
CHETOACIDOSI DIABETICA .............................................................................................................. 97
COMA IPEROSMOLARE .................................................................................................................. 97
ACIDOSI LATTICA .......................................................................................................................... 97
COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE MELLITO ..................................................................................... 98
RETINOPATIA DIABETICA ................................................................................................................ 98
NEFROPATIA DIABETICA ................................................................................................................. 98
NEUROPATIA DIABETICA ................................................................................................................ 98
PIEDE DIABETICO.......................................................................................................................... 99
TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO .................................................................................................. 99
FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI ................................................................................................ 100
TERAPIA INSULINICA ................................................................................................................... 102
VALUTAZIONE DEL CONTROLLO METABOLICO IN CORSO DI TERAPIA ....................................................... 102
Sindromi ipoglicemiche ................................................................................................................ 103
Obesit ......................................................................................................................................... 104
Dislipidemie .................................................................................................................................. 105
DISLIPIDEMIE FAMILIARI .................................................................................................................. 106
DISLIPIDEMIE SECONDARIE ............................................................................................................... 106
TRATTAMENTO DELLE DISLIPIDEMIE ................................................................................................... 107
Sindrome metabolica e rischio cardiovascolare globale .............................................................. 107
Sindromi da neoplasie endocrine multiple ................................................................................... 108
Tumori neuroendocrini ................................................................................................................. 109
Sindromi poliendocrine autoimmuni ............................................................................................ 110
Gastroenterologia ........................................................................................................................... 110
Epatiti ........................................................................................................................................... 110
EPATITI VIRALI ............................................................................................................................... 111
INFEZIONE DA HAV ..................................................................................................................... 111
INFEZIONE DA HEV ..................................................................................................................... 112
INFEZIONE DA HBV ..................................................................................................................... 112
INFEZIONE DA HDV ..................................................................................................................... 113
INFEZIONE DA HCV ..................................................................................................................... 114
EPATOPATIA ALCOLICA .................................................................................................................... 114
EPATOPATIE STEATOSICHE NON ALCOLICHE.......................................................................................... 115
EPATOPATIE DA ACCUMULO DI METALLI PESANTI .................................................................................. 115
EMOCROMATOSI ....................................................................................................................... 116
MALATTIA DI WILSON .................................................................................................................. 116
EPATOPATIE AUTOIMMUNI .............................................................................................................. 117
DANNO EPATICO DA FARMACI ........................................................................................................... 117
Ittero e colestasi ........................................................................................................................... 118
ITTERO DA AUMENTATA PRODUZIONE ................................................................................................ 118
IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI .......................................................................................................... 118
IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI CON DIFETTO DEL METABOLISMO BILIRUBINICO ........................................ 118
IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI CON DIFETTO DELLESCREZIONE BILIRUBINICA ........................................... 118
ITTERO DA RIDOTTO METABOLISMO ................................................................................................... 118
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Enrico B.
ITTERO DA RIDOTTA ESCREZIONE ....................................................................................................... 119
Calcolosi biliare ............................................................................................................................ 119
COLELITIASI .................................................................................................................................. 119
COLEDOCOLITIASI ........................................................................................................................... 120
Malattie da rarefazione delle vie biliari ....................................................................................... 120
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA - CBP ....................................................................................................... 120
COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA CSP ......................................................................................... 121
Insufficienza epatica acuta .......................................................................................................... 121
Cirrosi ........................................................................................................................................... 121
IPERTENSIONE PORTALE .................................................................................................................. 122
ASCITE ......................................................................................................................................... 123
ENCEFALOPATIA EPATICA ................................................................................................................. 124
Neoplasie epatiche ....................................................................................................................... 125
CARCINOMA EPATOCELLULARE HCC ................................................................................................. 125
NEOPLASIE BENIGNE DEL FEGATO ...................................................................................................... 126
Neoplasie maligne delle vie biliari ............................................................................................... 126
COLANGIOCARCINOMA ................................................................................................................... 126
CANCRO DELLA COLECISTI ................................................................................................................ 127
Trapianto epatico ......................................................................................................................... 128
Patologie esofagee ....................................................................................................................... 129
MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO MRGE/GERD .................................................................... 129
ESOFAGO DI BARRETT ................................................................................................................. 130
ESOFAGITI INFETTIVE ...................................................................................................................... 131
ESOFAGITE EOSINOFILA ................................................................................................................... 131
ALTRE CAUSE DI ESOFAGITE .............................................................................................................. 131
DISTURBI DELLA MOTILIT ESOFAGEA ................................................................................................. 131
NEOPLASIE ESOFAGEE ..................................................................................................................... 132
Patologie gastriche ...................................................................................................................... 133
GASTRITE ..................................................................................................................................... 133
ULCERA PEPTICA ........................................................................................................................ 134
GASTROPARESI .............................................................................................................................. 134
NEOPLASIE GASTRICHE .................................................................................................................... 134
ADENOCARCINOMA GASTRICO ...................................................................................................... 135
ALTRE NEOPLASIE GASTRICHE ........................................................................................................... 135
Patologie intestinali ..................................................................................................................... 136
DIARREA ...................................................................................................................................... 136
GASTROENTERITI INFETTIVE .......................................................................................................... 136
MALDIGESTIONE E MALASSORBIMENTO .......................................................................................... 137
STIPSI .......................................................................................................................................... 138
SINDROME DELLINTESTINO IRRITABILE ............................................................................................... 139
MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI IBD ....................................................................... 139
MALATTIA DI CROHN ................................................................................................................... 139
RETTOCOLITE ULCEROSA - RCU ...................................................................................................... 140
PATOLOGIA DIVERTICOLARE ............................................................................................................. 142
PATOLOGIA ANORETTALE ................................................................................................................. 143
NEOPLASIE EPITELIALI INTESTINALI ..................................................................................................... 144
NEOPLASIE BENIGNE ................................................................................................................... 144
NEOPLASIE MALIGNE .................................................................................................................. 145
6

Enrico B.

Patologie pancreatiche ................................................................................................................ 147
PANCREATITE ACUTA ...................................................................................................................... 147
PANCREATITE CRONICA ................................................................................................................... 148
NEOPLASIE PANCREATICHE ............................................................................................................... 150
ADENOCARCINOMA DUTTALE PANCREATICO .................................................................................... 150
NEOPLASIE CISTICHE PANCREATICHE ............................................................................................... 150
Altri quadri di interesse gastroenterologico ................................................................................ 151
DISPEPSIA..................................................................................................................................... 151
EMORRAGIE DIGESTIVE.................................................................................................................... 151
EMORRAGIE DIGESTIVE SUPERIORI ................................................................................................. 152
EMORRAGIE DIGESTIVE INFERIORI .................................................................................................. 152
ADDOME ACUTO ............................................................................................................................ 153

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Enrico B.
Nefrologia
Proff. Camussi, Segoloni, Ranghino

Generalit
La nefrologia si occupa delle patologie renali non chirurgiche. Le patologie renali chirurgiche sono
di competenza urologica (vedi dopo).
I reni, normalmente, sono organi pari retroperitoneali situati nella loggia renale a livello D12-L3,
con il rene di destra leggermente dislocato caudalmente per la presenza del fegato.
Il parenchima renale suddivisibile in una porzione corticale, contenente lapparato glomerulare,
e una porzione midollare, contenente il sistema tubulare del nefrone. Nella midollare viene
mantenuto il gradiente corticomidollare di osmolarit, che permette la concentrazione dellurina.
Il rene svolge varie funzioni:
- eliminazione dei prodotti del catabolismo
- regolazione della composizione idroelettrolitica
- regolazione dellequilibrio acido-base
- produzione di ormoni: renina, eritropoietina, (1,25)diidrossi-vitamina D
3
, prostaglandine
Ciascun rene contiene circa 800.000-1.200.000 nefroni, costituenti le unit anatomofunzionali del
parenchima renale. Questi sono costituiti dal glomerulo e dal tubulo, fortemente vascolarizzati per
permettere i processi di filtrazione e riassorbimento. Attraverso le arterie renali, i reni ricevono nel
complesso il 20-25% della gittata cardiaca. Le arterie, dopo essersi suddivise nei vari segmenti del
parenchima (aa. segmentarie, aa. interlobari, aa. arcuate, aa. interlobulari) formano una rete
mirabile arteriosa, un letto capillare arterioso a livello dei glomeruli. Da essi fuoriescono le
arteriole efferenti, che vanno a formare la normale rete capillare peritubulare e il sistema dei vasa
recta, necessari per la concentrazione dellinterstizio midollare.
I nefroni sono suddivisibili in pi porzioni, con funzioni differenti di produzione e rimaneggiamento
della preurina. Sinteticamente, si hanno:
- glomerulo: costituito da una rete capillare arteriosa, inglobata allinterno della capsula di
Bowman, formata da cellule epiteliali dette podociti. Le proteine devono essere filtrate
soltanto in misura minima da tale struttura: se c integrit dei capillari glomerulari, esse
rimangono in massima parte nel plasma (permeselettivit della membrana glomerulare). La
membrana di filtrazione glomerulare costituita da tre strati: lendotelio capillare, la
membrana basale glomerulare (MBG) e i podociti (cellule epiteliali viscerali della capsula di
Bowman). Si hanno pertanto due filtri in serie. Il primo, pi grossolano, dato dalla MBG:
essa trattiene nel sangue le macromolecole. Il secondo dato dalla fessura di filtrazione
(slit membrane) dei podociti, un filtro pi fine. In realt, anche il glicocalice endoteliale
svolge una prima funzione di filtro. Tale struttura permette una prima selezione delle
molecole in base alle loro dimensioni (<10kDa filtrazione completa; 10-45kDa filtrazione
intermedia; >45kDa nessuna filtrazione) e alla loro carica elettrica (vedi dopo).
La MBG molto pi spessa della normale membrana basale endoteliale (3000). Al
microscopio elettronico a trasmissione essa risulta costituita da tre strati:
o lamina rara esterna, sul versante podocitario
o lamina densa, in mezzo
o lamina rara interna, sul versante subendoteliale
composta da collagene di tipo IV, che forma il setaccio molecolare e il sostegno della
membrana stessa. Tale molecola presenta una porzione filamentosa e una porzione
globulare, che permettono la formazione di una struttura a maglie sovrapposte. Tale
setaccio comprende altre molecole, tra cui la laminina, una proteina solforilata a forma a
croce, che interagisce con il collagene e le integrine cellulari. Essa ha il compito di
8

Enrico B.

mantenere integra la struttura del capillare. Inoltre, soprattutto nelle due lamine rare, si
hanno molecole cariche negativamente, i glicosamminoglicani, che conferiscono alla
struttura una carica anionica complessiva. Il principale di essi leparansolfato, seguito
dalla podocalcina. La carica negativa conferisce alla MBG la capacit di respingere le
proteine sulla base della carica elettrostatica: ad esempio, lalbumina, anche se per
dimensioni molecolari potrebbe passare attraverso il filtro meccanico glomerulare, non
pu passare in quanto viene respinta, avendo un punto isoelettrico negativo.
Le fessure di filtrazione tra i podociti sono riempite da una struttura a cerniera, di cui uno
dei principali componenti la nefrina (NPSH1), una proteina mutata nella sindrome
nefrosica finlandese, una malattia ereditaria (incidenza 1/8.000 nel Nord Europa, rarissima
nel Mediterraneo). Essa espressa prevalentemente a livello dei podociti e in misura
variabile in altri distretti filtranti. Linterazione laterale omeotropica, attraverso strutture
globulari esterne, permette la formazione di un piccolo poro, di circa 40-140. Tale
struttura importante per vari motivi: innanzitutto, fornisce un segnale di sopravvivenza
alle cellule, inoltre la sua interazione con il citoscheletro media lendocitosi proteica e un
primo rimaneggiamento del filtrato glomerulare.
Unalterazione di questo sistema stata evidenziata anche nella patogenesi delle sindromi
nefrosiche acquisite: in condizioni infiammatorie la proteina scompare dalla fessura di
filtrazione, perch viene ridistribuita nel plasmalemma della cellula, con accumulo nella
sede di formazione degli immunocomplessi e retrazione dei pedicelli. Nella nefropatia
diabetica la ridistribuzione del citoscheletro podocitario causata dalliperglicosilazione
proteica e dallAT-II.
Il fatto che limpermeabilit del glomerulo alle proteine sia dovuta in principale misura alla
fessura di filtrazione e non alla MBG dimostrato dal fatto che mutazioni della nefrina
causano una patologia ereditaria caratterizzata da proteinuria massiva con sindrome
nefrosica, mentre mutazioni del collagene IV causano una patologia ereditaria (la sdr di
Alport, vedi dopo) in cui la proteinuria soltanto modesta.
A livello glomerulare si hanno anche le strutture del mesangio e della macula densa
(apparato juxtaglomerulare), che regolano la pressione di filtrazione e mediano la
produzione di renina
- tubulo prossimale: suddiviso a sua volta in tre segmenti, di cui i primi due costituiscono il
tubulo contorto prossimale (TCP). Oltre alle funzioni di rimaneggiamento della preurina, in
esso avvengono anche l-idrossilazione della vitamina D
3
e la produzione di eritropoietina
(EPO).
o S1+S2: cellule alte, con microvilli e mitocondri. Riassorbimento Na
+
, Cl
-
, HCO
3
-
, Pi,
glucosio, amminoacidi, piccole proteine con acqua.
o S2+S3: secrezione di acidi e basi deboli
- ansa di Henle (LH): permette la concentrazione controcorrente dellinterstizio, con il
braccio discendente permeabile allacqua e il tratto ascendente permeabile in maniera
selettiva ai soluti. Il ricircolo dellurea altrettanto fondamentale per ottenere il gradiente
corticomidollare di osmolarit. La porzione terminale va a contattare lapparato
juxtaglomerulare grazie agli osmocettori della macula densa, permettendo il meccanismo
di feedback tubuloglomerulare di controllo della filtrazione glomerulare
- tubulo contorto distale (TCD): riassorbimento di Na
+
, Cl
-
, K
+
, Mg
2+
, Ca
2+

- tubulo connettore: concentrazione delle urine regolata dallormone antidiuretico (ADH),
riassorbimento Na
+
regolato dallaldosterone, secrezione H
+
.
- dotto collettore: concentrazione delle urine regolata dallADH (cellule principali), equilibrio
acido-base (cellule intercalate).
9

Enrico B.
SINTOMI E SEGNI DI INTERESSE NEFROLOGICO
In corso di patologia dellapparato urinario si possono distinguere anomalie di due tipi:
- anomalie del volume urinario (v.n. ~1500ml/24h), quasi sempre renali:
o aumento del volume urinario: poliuria (>3000ml/24h). Cause: farmaci (diuretici,
litio), iperidratazione, diabete mellito scompensato, diabete insipido, tachicardia
parossistica sopraventricolare (TPSV), fase iniziale dellinsufficienza renale cronica
(IRC) per perdita del potere di concentrazione urinaria.
o riduzione del volume urinario da riduzione della produzione di urina: oliguria
(<400ml/24h) e anuria (<100ml/24h). Cause: sindrome da inappropriata secrezione
di ADH (SIADH), insufficienza renale acuta (IRA)
o riduzione del volume urinario da ritenzione urinaria (vedi urologia)
- anomalie della minzione, quasi sempre delle basse vie urinarie (vedi urologia):
o pollachiuria: minzioni frequenti e di piccola entit
o disuria: sensazione di difficolt alla minzione
o stranguria: sensazione di dolore o bruciore alla minzione
o nicturia: aumento della frequenza delle minzioni notturne (>1/notte)
o enuresi: incontinenza urinaria notturna tipica dei bambini <3 anni
o iscuria paradossa: incontinenza urinaria da ritenzione urinaria completa

Un sintomo tipico delle patologie renali con interessamento delle vie escretrici la colica renale,
caratterizzata da un intenso dolore di intensit ondulante a localizzazione lombare, irradiato al
fianco fino ai genitali esterni, non alleviato da alcuna posizione (paziente irrequieto) ed
accompagnato da sintomi somatovegetativi.
Un altro segno tipicamente presente nella patologia renale (ma non esclusivamente in essa) la
presenza di edemi improntabili (positivi al segno della fovea), che pu raggiungere eventualmente
lo stato di anasarca con presenza di versamenti sierosi ed edema diffuso. Nelle patologie renali
tale condizione pu essere causata sia da perdita di proteine con le urine, con conseguente
riduzione della pressione oncotica plasmatica, sia dalla ritenzione di sodio e acqua (stimolata
dalliperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone SRAA e dalla secrezione di ADH).
La macroematuria (vedi dopo) spesso un sintomo di allarme che porta il paziente a consultare il
medico e richiede unattenta valutazione con immediato invio allo specialista (urologo e
nefrologo) per lesclusione di patologie neoplastiche maligne dellapparato urinario (vedi dopo).
Lanemia (normocromica normocitica) pu derivare da una ridotta produzione di EPO a livello
renale o da unalterazione delleritropoiesi da azotemia.
Il prurito si manifesta nelle fasi terminali dellIRC e nei pazienti dializzati e solitamente refrattario
alle terapie.

ESAMI DI LABORATORIO DI INTERESSE NEFROLOGICO
Lesame di elezione per la valutazione della funzionalit renale e delle sue eventuali alterazioni
patologiche lesame delle urine, eseguito sul mitto intermedio delle prime urine del mattino.
Altre valutazioni possono venire effettuate sulle urine raccolte per 24 ore e confrontati con
parametri ematochimici.

Lesame chimico-fisico delle urine va a valutare diversi parametri:
- colore: normalmente limpido, giallo citrino (pi o meno carico a seconda della
concentrazione delle urine). Si possono avere urine xantocromiche per presenza di sangue,
emoglobina o mioglobina (ematuria, color rosa/mattone/nero), bilirubina (urine color
10

Enrico B.

marsala), farmaci (rifampicina, antracicline, levodopa). Le urine possono anche essere
torbide in caso di presenza di leucociti o pus (piuria).
- peso specifico (v.n. 1,003-1,035) e osmolalit (80-1400mOsm/kg), possono essere
aumentati o ridotti in caso di problematiche nel riassorbimento di macromolecole o nel
processo di concentrazione dellurina.
- pH (v.n. 5,0-6,5), variabile in base alla dieta e allassunzione di farmaci, pu essere alterato
dalla presenza di alterazioni tubulari (acidosi tubulare, vedi dopo), oppure dallinfezione di
batteri ureasi positivi (Proteus mirabilis, alcalosi) o di micobatteri (acidosi).
- glucosio: normalmente negativo, in quanto viene riassorbito tutto.
- emoglobina: la valutazione laboratoristica di base non permette di distinguere lematuria
dallemoglobinuria (in corso di emolisi) e dalla mioglobinuria (in corso di rabdomiolisi). Si
distinguono una microematuria, apprezzabile solamente come reperto laboratoristico, e
una macroematuria, apprezzabile ad occhio nudo.
- nitriti: segno di infezione delle vie urinarie
- esterasi leucocitaria: segno di infiammazione delle vie urinarie
- proteinuria (v.n. <150mg/24h), valutata inizialmente con il dipstick, un semplice test di
screening che va a valutare quasi esclusivamente lalbumina, non essendo in grado di
evidenziare proteine a basso o ad alto peso molecolare. Non dice nulla n sulla quantit n
sulla qualit delle proteine, importante per la diagnosi differenziale delle diverse
nefropatie (vedi dopo).

+ 30mg/dl ++ 100mg/dl +++ 300mg/dl ++++ 2000mg/dl

In caso di modesta positivit senza manifestazioni cliniche, occorre ripetere il test a
distanza, con la valutazione della creatininuria per valutare il rapporto Pr
U
/Cr
U
su urine spot
(seconde urine del mattino, mitto intermedio v.n. <0,10). In caso di positivit netta, specie
se confermata, necessario misurare la pressione arteriosa e la creatininemia del paziente,
per valutare la presenza di alterazioni della funzionalit renale. Se si vuole avere un dato
quantitativo necessario valutare la proteinuria delle 24 ore. In questo caso il paziente
svuota la vescica e segna lorario dinizio della raccolta. Si raccolgono le urine da quel
momento fino alla stessa ora del giorno successivo. Bisogna raccomandare al paziente di
bere almeno 1,5-2 litri di acqua e di astenersi dallesecuzione di sforzi fisici, di proseguire la
terapia cronica in atto ma di evitare lassunzione di farmaci occasionali. Le urine devono
essere conservate al fresco per evitare eventuali attivit enzimatiche. In caso di proteinuria
>3,5g/24h si parla di proteinuria nefrosica (vedi dopo).
Normalmente, le proteine presenti sono proteine di piccole dimensioni (cistatina C,
albumina 16mg/24h) oppure sono proteine secrete nel lume (IgA 10mg/24h, urochinasi,
proteina di Tamm-Horsfall 70mg/24h). In base alla presenza di proteine a elevato o basso
peso molecolare si distinguono:
o proteinurie glomerulari: conseguenti allalterazione della barriera glomerulare con
aumentata filtrazione. A loro volta sono suddivisibili in:
selettive, costituite prevalentemente da proteine a basso peso molecolare
(albumina, transferrina), si hanno in particolare in corso di nefropatia a
lesioni minime e nefropatia diabetica iniziale (vedi dopo)
non selettive, contenenti anche proteine a maggior peso molecolare, da
danno glomerulare importante
La selettivit viene definita mediante due indici:
11

Enrico B.
Indice di Cameron, che valuta il rapporto tra clearance delle IgG e
dellalbumina (selettiva <0,20 non selettiva >0,20)
Indice di McLean, che valuta il rapporto tra clearance della
2

macroglobulina e della transferrina (selettiva <0,01 non selettiva >0,01)
o proteinurie tubulari, conseguenti a insufficiente riassorbimento di proteine a basso
peso molecolare (
2
-microglobulina,
2
macroglobulina, lisozima). In assenza di IRC
bisogna pensare a danno tubulare da antibiotici, metalli pesanti, eventuale rigetto
di trapianto (vedi dopo)
o proteinurie da iperafflusso/sovraccarico: costituite da catene leggere delle
immunoglobuline in corso di mieloma multiplo (proteinuria di Bence-Jones),
emoglobina, mioglobina, lisozima (leucemie mieloidi). In questo caso la cellula
epiteliale tubulare non riesce a riassorbire le proteine non per un proprio deficit
intrinseco ma per leccesso di proteine cui viene esposta, che satura i sistemi di
riassorbimento
Sono considerabili benigne proteinurie intermittenti funzionali, di solito di modesta entit,
conseguenti a sforzi fisici, disidratazione, febbre, esposizione a freddo intenso o a colpo di
calore, ortostatismo prolungato. Si possono avere proteinurie intermittenti anche in
conseguenza a patologie non renali quali scompenso cardiocircolatorio, ipertensione
venosa, iperglicemia, proteinuria ortostatica o posturale.
Per la valutazione della proteinuria ortostatica importante la valutazione delle urine del
mattino, dopo che il paziente stato a letto. La proteinuria ortostatica solitamente
<1g/24h, non si accompagna ad ematuria ed il quadro ecografico renale nella norma.
Tende a essere presente nei soggetti giovani, longilinei, e a declinare con let. La
patogenesi non ben chiara, si pensa possa essere conseguente o ad anomalie glomerulari
minori oppure a intrappolamento della vena renale tra laorta e larteria mesenterica
inferiore. In genere, la funzione renale si mantiene normale. importante la diagnosi
differenziale con una proteinuria di origine glomerulare accentuata dallortostatismo.
- albuminuria (v.n. 30mg/24h, 20g/min): si parla di microalbuminuria per valori di 30-
300mg/24h (20-200g/min). Essa non viene rilevata dai dipstick ma da sistemi
immunologici. molto importante nel paziente diabetico, in quanto rappresenta un indice
precoce di danno renale (vedi dopo). In tale tipologia di pazienti viene monitorizzata
regolarmente. anche un indice di danno cardiovascolare e di vasculopatia. La
macroalbuminuria si ha per valori >300mg/24h.

Il secondo esame importante eseguito sulle urine la valutazione del sedimento urinario al
microscopio a contrasto di fase. Essa permette di apprezzare la presenza di:
- cellule
o eritrociti (v.n.<3-5M/8-10F per campo ad alto ingrandimento - HPF). Si possono
avere:
ematuria glomerulare: espressione di infiammazione glomerulare. Gli
eritrociti mostrano anisocitosi, perch si deformano e assumono una
morfologia variabile (acantociti). La distinzione non sempre facile, perch
anche in caso di urine ipotoniche si pu avere una deformazione
eritrocitaria. Si parla comunemente di ematuria glomerulare con <80% di
emazie normoconformate.
ematuria tubulare/delle vie urinarie: le emazie sono regolari.
o leucociti (v.n. 4-6M/8-10F WBC/HPF): si parla di piuria in caso di presenza di pi di
10 WBC/HPF. Si tratta prevalentemente di granulociti neutrofili.
12

Enrico B.

o cellule tubulari renali, mononucleate e con citoplasma granulare, indicative di
danno tubulare
o cellule epiteliali transizionali, confondibili con i leucociti, possono essere aumentate
in corso di infezione oppure in condizioni fisiologiche
o cellule epiteliali squamose, prive di qualsiasi significato patologico
o cellule neoplastiche
- cristalli, indici di sospetto per nefrolitiasi. Si possono distinguere cristalli di colesterolo,
acido urico, ossalato di calcio, fosfato di calcio, fosfato di ammonio (vedi urologia).
- cilindri: particelle formate a stampo a livello tubulare, costituite prevalentemente da
proteina di Tamm-Horsfall, indice di danno glomerulare. Possono essere:
o ialini, riscontrabili in elevato numero in corso di proteinuria, non sempre patologici
o granulosi, contenenti cellule inglobate quali i leucociti
o cerei, derivanti forse dalla degenerazione dei cilindri granulosi
o eritrocitari
o epiteliali, secondari a nefropatie interstiziali o tubulopatie

In caso di sospetto di infezione delle vie urinarie (IVU) importante eseguire unurocoltura,
possibilmente prima dellinizio dellantibioticoterapia empirica. La diagnosi di IVU resa possibile
dal riscontro di una carica batterica >10
5
CFU/ml nelle urine del mitto intermedio. In caso di
positivit del campione vengono poi eseguite indagini per lidentificazione del microrganismo
coinvolto e lantibiogramma.
Altri esami che possono essere utili in ambito nefrologico sono:
- quadro protidoelettroforetico (QPE): valutazione delle frazioni proteiche e delleventuale presenza di
componenti monoclonali
- immunoelettroforesi e immunofissazione: identificazione della natura della componente monoclonale
identificata al QPE
- immunoglobuline sieriche, componenti del complemento (C3/C4, utile in particolare nelle glomerulonefriti)
- autoanticorpi: anti nucleo (ANA), anti-antigeni nucleo-estraibili (ENA), anti DNA a doppio filamento (anti-
dsDNA), anti-membrana basale, fattore nefritico C3 (C3Nef), anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA),
crioglobuline, anti-fosfolipidi (anticoagulante lupico LAC, anti-cardiolipina aCL, anti-
2
microglobulina)

VALUTAZIONE DELLA FUNZIONALIT RENALE
La filtrazione glomerulare viene regolata dalle forze di Starling. La pressione idrostatica dei capillari
glomerulari di 55mmHg, quella oncotica capillare di 30mmHg. A livello della capsula di Bowman
la pressione idrostatica di 15mmHg mentre quella oncotica pressoch nulla, in quanto le
proteine non vengono filtrate. Pertanto la pressione netta di filtrazione di 55-30-15=10mmHg. La
pressione di filtrazione glomerulare, dipendente dal flusso ematico renale, viene mantenuta
mediante uno stretto meccanismo di autoregolazione renale, valido per valori di pressione
arteriosa sistemica compresi tra 80 e 180mmHg.

La velocit di filtrazione glomerulare (VFG o glomerular filtration rate GFR) rappresenta la
quantit di plasma filtrata dal glomerulo, valutata mediante la misura della clearance renale di una
sostanza circolante in forma libera nel plasma, liberamente filtrata a livello glomerulare e che non
viene (quasi) secreta n riassorbita n metabolizzata a livello tubulare. La clearance di una
sostanza rappresenta il volume plasmatico completamente depurato dal parenchima renale
nellunit di tempo ( = []

/[]). I valori normali di VFG in soggetti giovani, corretti per

superficie corporea sono di ~125ml/min/1,73m
2
. Il filtrato diminuisce fisiologicamente con
linvecchiamento di circa 1ml/min ogni anno (vedi dopo).
13

Enrico B.
La sostanza ideale per la valutazione della VFG sarebbe linulina, tuttavia essa viene raramente
usata di routine, in quanto richiede la somministrazione endovenosa di tale sostanza prima
dellesecuzione dellesame del sangue e delle urine. Pi frequentemente viene valutata la
clearance della creatinina, una sostanza che risponde ai criteri suddetti ed prodotta in maniera
pressoch costante dallorganismo. Dipende dalla massa muscolare: v.n. 0,8-1,4mg/dl 0,6-
1,2mg/dl. Tuttavia, il fatto che in parte sia secreta a livello tubulare non diventa pi trascurabile al
ridursi del filtrato glomerulare, pertanto essa sovrastima la funzione renale in corso di insufficienza
renale (vedi dopo).
Essa pu essere calcolata, dopo prelievo ematico e raccolta delle urine delle 24 ore, mediante la
formula:
=

. . 85 140

1,73
2


Tuttavia, spesso nella pratica clinica viene valutata la clearance stimata della creatinina
(eGFR/eFG), mediante valutazione esclusiva della creatininemia. Solitamente vengono utilizzate
tre formule di stima del filtrato, ovvero:

Cockroft-Gault
[140 et(anni)] peso(kg)
72 Cr
S
(mg dl )
0,85(F)
(sovrastima
negli obesi)

MDRD 175 Cr
S
1,154
(mg dl ) et
0,203
(anni) 0,742(F) 1,21(afroam) (sottostima)
Pediatrica
0,55 ()

( )


Una valutazione che sembrerebbe ancora pi affidabile della VFG sarebbe data dalla
concentrazione sierica di cistatina C, non influenzata da sesso, et, massa corporea e altre
variabili. Tuttavia, la sua applicazione in clinica non ancora diffusa.

La funzionalit renale viene anche valutata mediante la misura dellazotemia (v.n. 20-40mg/dl) o
dellazoto ureico (blood urea nitrogen BUN, v.n. 10-20mg/dl).
La valutazione del flusso plasmatico renale (FPR, v.n. 1200ml/min/1,73m
2
) viene eseguita
raramente in clinica, mediante la valutazione della clearance dellacido para-aminoippurico (PAI),
che viene completamente estratto dalla circolazione renale al primo passaggio.

INDAGINI ANATOMOPATOLOGICHE
La biopsia renale viene effettuata per permettere la diagnosi differenziale tra varie nefropatie, in
quanto la loro presentazione clinica spesso sovrapponibile, ma la gestione terapeutica e la
prognosi differiscono una dallaltra (vedi dopo). Essa viene eseguita pi frequentemente per via
percutanea oppure, in casi selezionati, per via chirurgica (diatesi emorragica, monorene). In caso
di patologie interessanti entrambi i reni (non sospette formazioni cistiche o neoplastiche), la
biopsia viene effettuata monolateralmente a livello del polo inferiore del rene di sinistra (assenza
dellingombro epatico), sotto anestesia locale. richiesto un giudizio di idoneit del campione.
Dopo la manovra necessario il monitoraggio del paziente (pressione arteriosa, urine,
emocromocitometrico) per permettere una pronta diagnosi di complicanze quali ematomi
perirenali (2%). Il campione viene sottoposto allelaborazione per microscopia ottica (MO),
immunofluorescenza (IF) ed eventualmente microscopia elettronica (ME).
Controindicazioni assolute: forti alterazioni della coagulazione, ipertensione arteriosa maligna, non compliance.

14

Enrico B.

INDAGINI STRUMENTALI
- ecografia: esame di prima istanza per rapidit, economicit, non invasivit. Permette una
valutazione morfologica con indagine di patologie ostruttive, masse cistiche o solide.
Inoltre guida la procedura bioptica percutanea. Il modulo ecocolordoppler (ECD) valuta
quantitativamente lentit delle stenosi arteriose (critiche se >70%)
- urografia: somministrazione di mdc iodato ev eliminato dal rene, permette valutazione
della funzionalit renale, del pielogramma e della cistografia. Ormai stata quasi
completamente soppiantata dalla uro-TC
- pielografia ascendente: somministrazione di mdc iodato mediante cateterizzazione
ureterale
- cistourografia: somministrazione di mdc iodato mediante cateterizzazione vescicale per
valutazione di un eventuale reflusso vescico-ureterale (vedi urologia)
- angiografia renale: ormai con indicazioni limitate alla radiologia interventistica.
- TC: indagine di seconda istanza per chiarire la natura di alterazioni individuate allUS.
Permette anche lesecuzione di valutazione delle vie urinarie (uro-TC) e dei vasi (angio-TC)
- RM: indagine che permette un ulteriore chiarimento di masse sospette (DD cisti
emorragica/infettiva)
- medicina nucleare: valutazione di filtrazione glomerulare, flusso plasmatico renale,
scintigrafia renale dinamica (con valutazione della clearance dei due reni presi
singolarmente), valutazione con test allACE-inibitore (captopril) per la diagnostica delle
stenosi dellarteria renale.

Sindromi renali
Le nefropatie, per quanto varie, si presentano con un limitato numero di quadri clinici sindromici,
fattore che ovviamente rende pi difficoltosa la diagnosi differenziale. Tali quadri sindromici
comprendono la sindrome nefritica, la sindrome nefrosica, le anomalie urinarie isolate,
linsufficienza renale acuta (IRA) e linsufficienza renale cronica (IRC).

SINDROME NEFRITICA
La sindrome nefritica generalmente una manifestazione acuta derivante da una riduzione del
filtrato glomerulare. Questa alterazione consegue alla riduzione del calibro dei capillari glomerulari
o allostruzione degli stessi da accumulo di cellule infiammatorie, o per proliferazione
dellendotelio e del mesangio. Il rene interpreta tale situazione come ischemia e produce renina.
Lattivazione del SRAA aggrava la riduzione della filtrazione glomerulare ed aumenta il
riassorbimento di sodio ed acqua, portando ad oligo-anuria (talvolta causa di IRA) ed ipertensione
arteriosa sistemica, anche elevata. Ad esse si associa ematuria glomerulare, con eventuale
presenza di cilindri eritrocitari allanalisi del sedimento. La proteinuria contenuta. Il paziente
potr mostrare edemi periorbitali al mattino (segno di capillarite). Solitamente, si tratta di episodi
postinfettivi o infettivi con decorso autolimitantesi.

SINDROME NEFROSICA
La sindrome nefrosica caratterizzata dalla presenza di proteinuria massiva, superiore ai 3,5g/24h,
conseguente alla perdita di permeselettivit della membrana di filtrazione glomerulare. A tale
perdita urinaria consegue un quadro di ipoalbuminemia (<3g/L) ed ipodisprotidemia generalizzata
(<6g/L). Si ha quindi una riduzione della pressione oncotica, con conseguente formazione di edemi
molli, positivi al segno della fovea, e versamenti sierosi, fino ad un quadro di anasarca. Inoltre, si
ha una riduzione della volemia efficace (nelle fasi iniziali non c ipertensione), con attivazione del
SRAA e aggravamento degli edemi. Si ha una riduzione del volume urinario, con lemissione di urine
15

Enrico B.
schiumose per leffetto tensioattivo esercitato dalle proteine contenute in esse. La perdita di
immunoglobuline mediante le urine causa di un elevato rischio infettivo, mentre la perdita della
lipoproteinlipasi causa una sintesi compensatoria di lipoproteine con dislipidemia e lesioni
aterosclerotiche gravi. La perdita di proteine a funzione anticoagulante e la sintesi compensatoria
epatica di fattori procoagulanti causa un quadro di ipercoagulabilit. Si ha pertanto un elevato
rischio di trombosi, soprattutto della vena renale, per compressione da parte del rene edematoso.
Il trattamento prevede la restrizione idrica e lassociazione di diuretici dellansa e albumina.

ANOMALIE URINARIE PERSISTENTI
Si tratta di condizioni di persistenti alterazioni lievi dellesame delle urine (microematuria,
proteinuria lieve, anomalie del sedimento urinario), ancora non ben definite da un punto di vista
prognostico: alcune sembrano rappresentare una manifestazione precoce di nefropatie in fase di
sviluppo.

Per IRA e IRC, vedi dopo.

Meccanismi di progressione del danno renale
Si scoperto che il danno renale pu progredire indipendentemente dalla malattia che lo ha
generato, anche qualora il processo eziopatogenetico iniziale si sia risolto. Tale progressione la
conseguenza delladattamento funzionale del rene alla perdita del numero di nefroni funzionanti.
Tale adattamento si estrinseca in:
- aumento del flusso nei nefroni sopravvissuti per dilatazione delle arteriole, con aumento
del flusso plasmatico glomerulare
- minore riduzione del tono dellarteriola efferente rispetto a quella afferente, con
conseguente ipertensione glomerulare, in parte angiotensino-dipendente
- aumento della filtrazione glomerulare
I fattori di progressione sono quindi le alterazioni dellemodinamica, la proteinuria, la produzione
locale di fattori di crescita e la presenza di fattori genetici predisponenti.
Secondo la teoria di Brenner, in conseguenza alla presenza di tali fattori emodinamici, si instaura
una glomerulosclerosi progressiva, con ulteriore perdita di nefroni e sostentamento di un circolo
vizioso di danno renale. Si ha lattivazione di un SRA locale, con conseguente ipertensione
glomerulare in assenza di ipertensione sistemica. Aumentano anche altri fattori vasocostrittori
come lendotelina (ET) e si riducono i fattori vasodilatatori come lossido nitrico (NO) e il peptide
natriuretico atriale (ANP).
Le proteine che passano nei nefroni iperfiltranti sono albumina, transferrina, immunoglobuline G,
frazione C3 del complemento, angiotensina II, TGF-, insulin-like growth factor 1 (IGF-1).
La proteinuria causa un danno mesangiale con proliferazione delle cellule del mesangio ed
infiltrazione da parte di macrofagi attivati. Inoltre, media anche un danno tubulointerstiziale
conseguente alla saturazione del meccanismo di riassorbimento tubulare delle proteine. Lepitelio
tubulare si danneggia, con creazione di discontinuit della membrana basale tubulare e
retrodiffusione di urina e proteine e stimolazione di una risposta infiammatoria. Il secondo
meccanismo di progressione del danno mediato dal complemento (che pu essere attivato a
livello tubulare da una proteasi dellorletto a spazzola con funzione C3-convertasica) e dallipossia
cronica, con produzione di fattori di crescita locali (PDGF, TGF-, EGF). Altri fattori possono essere
fattori genetici, lobesit, lanemia, la dislipidemia.

Alterazioni dellequilibrio idroelettrolitico
Lacqua corporea suddivisibile in due grandi compartimenti: il compartimento intracellulare (65%) e il compartimento
extracellulare (35%). Il compartimento extracellulare comprende linterstizio (80%) e il volume plasmatico (20%).
16

Enrico B.

Le concentrazioni dei vari soluti sono differenti nei vari compartimenti, con la formazione di un gradiente di concentrazione,
mantenuto essenzialmente dallattivit della pompa sodio-potassio.
Il rene ha un ruolo fondamentale nella determinazione del contenuto corporeo di acqua (bilancio del sodio, ruolo chiave del SRAA)
e della concentrazioni di soluti (in particolare sodio) in essa contenuti (osmolalit, v.n. 275-290mOsm/kg, bilancio dellacqua, ruolo
chiave dellADH). Il volume di acqua riassorbita o escreta dipende strettamente dalla quantit di sodio e la concentrazione del sodio
dipende strettamente dallosmolalit delle urine eliminate.
Il sodio rappresenta il principale elettrolita del liquido extracellulare (135-145mEq/l), essendo presente in basse concentrazioni
intracellularmente (25mEq/l). Il potassio, al contrario, si presenta concentrato allinterno delle cellule (150mEq/l) e presente in
basse concentrazioni nel liquido extracellulare (3,5-5mEq/l). Il calcio quasi totalmente depositato a livello osseo. Il calcio
circolante (9-10,3mg/dl) si divide in una quota legata alle proteine e in una quota libera attiva. I livelli di tale quota libera vengono
regolati da ormoni quali PTH, (1,25)OH
2
-vitamina D, calcitonina agendo su assorbimento intestinale, riassorbimento/escrezione
renale, apposizione/riassorbimento osseo. Il calcio presente in basse concentrazioni extracellularmente (2,5mEq/l) e in bassissime
concentrazioni intracellularmente (0,01mEq/l). Il potassio anchesso depositato a livello osseo. La fosfatemia compresa tra 2,5-
4,6mg/dl (0,8-1,5mmol/l). Lomeostasi calcica mantenuta da PTH, (1,25)OH
2
-vitamina D e fosfatonine (FGF-23).
Il magnesio ha un ruolo fondamentale in molte reazioni enzimatiche ed essenziale per la presenza di ATP ad alta energia. I suoi
livelli nel plasma sono compresi tra 1,8-2,3mg/dl (1,5-1,9mEq/l).

TCP LH TCD DC Regolazione Farmaci
Na
+
60%. Scambio
Na
+
/H
+
,
cotrasporto
(glucosio, AA, P
i
)
25% NKCC 10% NCC 2-5% ENaC AT-II (TCP)
Aldosterone (DC)
ANP/BNP (DC)
Acetazolamide
(TCP), diuretici
dellansa (LH),
tiazidici (TCD),
amiloride (DC) DA
K
+
70% gradiente
elettrochimico e
convezione
10% NKCC Escrezione o
riassorbimento
Scambio Na
+
/K
+

(ENaC) e K
+
/H
+

Aldosterone (DC) Acetazolamide,
diuretici dellansa,
tiazidici ,
spironolattone,
amiloride,
triamterene
Ca
2+
Paracellulare, in
parte
transcellulare
20% transcellulare,
paracellulare
Transcellulare - PTH, calcitonina, vit.
D (LH/TCD)
Diuretici dellansa
P
i
Cotrasporto Na
+

(3-2Na
+
/1P
i
)
PTH , vitamina D,
FGF-23

HCO
3
-
80% scambio
Na
+
/H
+
ed
attivit della AC
+ prod. NH
4
+

15% 5% scambio
H
+
/K
+

AT-II (TCP)

ALTERATO BILANCIO DEL SODIO
IPOVOLEMIA
Uno stato di ipovolemia pu conseguire ad una perdita di sodio corporeo (ipovolemia assoluta) oppure ad una vasodilatazione
generalizzata o deviazione dellacqua extracellulare verso il terzo spazio (ipovolemia relativa). Le cause di ipovolemia assoluta
possono essere renali o extrarenali (perdite cutanee, gastrointestinali ed emorragie). La diagnosi differenziale tra cause renali ed
extrarenali di ipovolemia data dalla valutazione della natriuria, ovvero del grado di attivazione del riassorbimento del sodio: nella
perdita extrarenale si ha iponatriuria (<20mEq/l) e iperosmolalit urinaria (>450mOsm/kg, p.s. >1,015), nelle perdite renali la
natriuresi maggiore e le urine sono meno concentrate (300mOsm/kg).
Tra le cause renali di ipovolemia si includono:
- assunzione di diuretici
- diabete mellito scompensato
- poliuria post-ostruttiva/post-IRA/post-trapianto
- sindrome di Gitelman e di Bartter (vedi dopo)
- ipoaldosteronismo
- diabete insipido con alterato senso della sete
La sintomatologia dipende dalla rapidit con cui si instaurata tale condizione: si pu avere una riduzione acuta del peso corporeo,
sete, segni di ipoperfusione tissutale, crampi muscolari.

IPERVOLEMIA
Uno stato di ipervolemia deriva da una ritenzione di sodio renale primitiva (IRA, IRC, sdr. nefrosica, sdr. nefritica) o secondaria
(scompenso cardiaco, cirrosi epatica). La ridotta filtrazione glomerulare, conseguente direttamente alla ridotta capacit filtrante del
glomerulo oppure alla riduzione della volemia efficace, causa un ridotto carico di sodio alla macula densa, con attivazione del SRAA.
A seconda della compartimentalizzazione di questo volume aumentato si avranno ipertensione od edemi/versamenti sierosi.


17

Enrico B.


ALTERATO BILANCIO DELLACQUA
Losmolalit plasmatica data dalla concentrazione di soluti (diffusibili ed indiffusibili) allinterno del liquido extracellulare. Essa
controllata mediante il riassorbimento di sodio ed elettroliti e il riassorbimento regolato di acqua libera, ovvero dalla capacit del
rene di eliminare urine ipo- o ipertoniche (50-1300mOsm/kg di variabilit). Losmolalit si pu stimare con la seguente formula:
= 2 [
+
]

+
( )
2,8
+
( )
18

IPONATRIEMIA
Uno stato di iponatriemia dato da una natriemia <135mEq/l. La sintomatologia varia a seconda della rapidit di insorgenza del
disturbo elettrolitico. Per tempi di insorgenza rapidi o natriemia <120mEq/l si hanno sintomi neurologici (cefalea, sopore fino al
coma, psicosi, convulsioni) e rischio di rabdomiolisi. Bisogna porre attenzione a non correggere troppo rapidamente tale quadro per
evitare una tossicit neuronale (mielinolisi centrale). Si parla di pseudoiponatriemia, conseguente a difetti di laboratorio, in caso di
iperlipemia e ipergammaglobulinemia. A seconda della volemia si distinguono:
- iponatriemia ipovolemica (perdita relativa di sodio): pu derivare da perdite extrarenali (vomito, diarrea, terzo spazio) o
da perdite renali (assunzione di diuretici soprattutto tiazidici, diabete mellito scompensato, ipoaldosteronismo). Anche
in questo caso la diagnosi differenziale data dal valore della natriuria (<20mEq/l extrarenale, >20mEq/l renale)
- iponatriemia normovolemica: deficit corticosurrenalico (sdr. di Addison, vedi dopo), ipotiroidismo, alterazioni del senso
della sede, SIADH (emorragie cerebrali, infezioni, neoplasie del polmone e del pancreas, farmaci). Le urine sono
iperosmolali (>100mOsm/kg) per alterata capacit di diluizione.
- iponatriemia ipervolemica: riduzione del volume circolante efficace (scompenso cardiaco, cirrosi epatica, sdr nefrosica,
stimolazione alla produzione di ADH), riduzione della capacit riassorbitiva renale (IRA, IRC). Laumento del sodio
corporeo inferiore allaumento dellacqua libera corporea.
Nel primo caso il ripristino della volemia mediante somministrazione di soluzione fisiologica permette la correzione del quadro.
Nelle altre condizioni raccomandabile una restrizione dellassunzione di acqua libera (<1l/die), che permette una lenta elevazione
della sodiemia. Nel caso di quadri sintomatici necessaria la somministrazione di soluzioni saline ipertoniche (NaCl 3-5%) associate
a un diuretico dellansa, con elevazione della natriemia lenta (non pi di 8-10mEq/l al giorno). Sono entrati in commercio diuretici
antagonisti dellADH (tolvaptan, conivaptan) che, permettendo laumento dellescrezione di acqua libera (acquaretici),
aiuterebbero il ripristino della sodiemia.

IPERNATRIEMIA
Uno stato di ipernatriemia dato da una natriemia >145mEq/l, associato ad ipertonicit e raggrinzimento cellulare. La
sintomatologia prevalentemente neurologica con stato di confusione, irritabilit muscolare con convulsioni, emorragie cerebrali,
rabdomiolisi. Pi frequentemente, lipernatriemia deriva da unaumentata escrezione di acqua (renale o extrarenale) o da una
riduzione della sua introduzione per alterazione del senso della sete. A seconda della volemia si distinguono:
- ipernatriemia ipovolemica (perdita relativa di acqua): quadro frequente, da perdite extrarenali (diarrea osmotica) o renali
(diuresi osmotica, diuretici dellansa, poliuria post-ostruttiva). Anche in questo caso la diagnosi differenziale data dal
valore della natriuria (<20mEq/l extrarenale, >20mEq/l renale)
- ipernatriemia normovolemica: febbre, sudorazione profusa, diabete insipido senza accesso allacqua
- ipernatriemia ipervolemica: iperaldosteronismo, sdr. di Cushing, somministrazione di soluzioni ipertoniche,
semiannegamento
Lapproccio prevede il trattamento della patologia di base e la somministrazione di soluzione fisiologica in caso di ipovolemia
oppure di soluzioni ipotoniche, lentamente (correzione non pi di 12mEq/l al giorno).

ALTERATO BILANCIO DI POTASSIO, CALCIO, FOSFORO E MAGNESIO
Il potassio deve essere mantenuto entro uno stretto range di basse concentrazioni extracellulari. Questo reso possibile in prima
battuta dallinternalizzazione dello ione in scambio con altre molecole, sotto linfluenza di vari fattori (insulina e tono adrenergico,
che mediano linternalizzazione, acidosi e iperosmolalit, che mediano lestrusione). Successivamente, entrano in gioco i
meccanismi di escrezione renale e intestinale.

IPOKALIEMIA
Uno stato di ipokaliemia dato da una kaliemia <3,5mEq/l, conseguente ad un aumentata perdita di potassio (renale o extrarenale
vomito, diarrea, sudorazione profusa), unaumentata internalizzazione (insulina, ipertono adrenergico da IMA o trauma cranico,
alcalosi metabolica, tireotossicosi) o un ridotto introito (rara). La diagnosi differenziale tra perdite renali ed extrarenali resa
possibile dalla valutazione della potassiuria, elevata nel primo caso (>20mEq/l), ridotta nel secondo (<20mEq/l). Le perdite renali
possono essere associate a ipertensione (iperaldosteronismo primario e secondario, pseudoiperaldosteronismo, ipercortisolismo) o
meno (assunzione di diuretici dellansa e tiazidici, sdr di Bartter e sdr di Gitelman, acidosi tubulare, ipomagnesemia).
La sintomatologia manifesta solamente per gradi medio-gravi di ipokaliemia ed prevalentemente muscolare, con fascicolazioni,
crampi, rabdomiolisi a livello della muscolatura scheletrica, ileo paralitico a livello della muscolatura liscia e aritmie cardiache a
livello miocardico (onda T piatta, onda U).
Il deficit deve essere corretto per via orale o per via endovenosa lenta (max 20mEq/h) a seconda dellurgenza di ripristino della
normokaliemia. In caso di alcalosi metabolica preferibile il cloruro di potassio, in caso di acidosi tubulare il bicarbonato o citrato di
potassio. Lutilizzo di un diuretico potassio-risparmiatore indicato per ridurre le perdite renali, mentre bisogna evitare la
somministrazione di soluzioni glucosate.
18

Enrico B.


IPERKALIEMIA
Uno stato di iperkaliemia dato da una kaliemia >5mEq/l, conseguente ad una riduzione della potassiuria (IRA oligurica, IRC
terminale, ipoaldosteronismo, ipovolemia, assunzione di diuretici potassio-risparmiatori, ACE-inibitori, sartani), unaumentata
esternalizzazione (DM tipo 1, acidosi metabolica, esercizio fisico intenso, assunzione di betabloccanti, intossicazione da digitale), lisi
cellulare (rabdomiolisi, emolisi massiva, lisi tumorale) o un aumentato apporto (rapido e massiccio, solitamente ev).
La sintomatologia varia a seconda della rapidit di insorgenza del disturbo elettrolitico. Per tempi di insorgenza rapidi o kaliemia
>6mEq/l, si ha una riduzione della contrattilit muscolare (paralisi flaccida) e aritmie cardiache (onda T elevata, allungamento PR e
QRS). In questi casi necessario un pronto intervento con somministrazione di agenti che favoriscano linternalizzazione dello ione
(insulina + glucosata, bicarbonato ev,
2
agonisti inalatori), lescrezione urinaria (diuretici dellansa, acetazolamide), intestinale
(resine o sorbitolo) e la stabilizzazione di membrana (calcio gluconato ev). Pu essere necessario ricorrere alla dialisi.

IPERCALCEMIA
Uno stato di ipercalcemia dato da una calcemia totale >10,3mg/dl, che pu essere dovuta a varie cause:
- iperparatiroidismo primitivo o terziario (vedi endocrinologia)
- neoplasie con metastasi osteolitiche o produzione di PTHrP
- aumento della vitamina D attiva: patologie granulomatose croniche, intossicazione da vitamina D
- ipertiroidismo, ipocorticosurrenalismo, feocromocitoma, VIPoma
- aumentato introito (nutrizione parenterale, sindrome da latte-alcali)
- assunzione di diuretici tiazidici
I sintomi si manifestano per gradi di ipercalcemia medio-alti, con sintomi gastrointestinali, pancreatite, nefrocalcinosi con nefrite
interstiziale, diabete insipido nefrogenico. A livello cardiaco si ha una riduzione del QTc. Un pronto intervento richiesto nei casi
sintomatici, con idratazione e somministrazione di diuretico dellansa, per favorirne lescrezione renale. fondamentale il
trattamento della patologia di base (bifosfonati per ridurre il riassorbimento osseo, corticosteroidi per le patologie granulomatose,
paratiroidectomia in caso di iperparatiroidismo).

IPOCALCEMIA
Si parla di ipocalcemia vera quando si ha una riduzione dei livelli sierici di calcio libero. Infatti, una riduzione dellalbumina causa
una riduzione della calcemia totale. Lipocalcemia vera pu conseguire a quadri di ipoparatiroidismo o pseudoipoparatiroidismo
(con iperpotassiemia), ipovitaminosi D (con ipofosfatemia), insufficienza renale, iperfosfatemia (depositi di fosfato di calcio),
pancreatite, metastasi osteoaddensanti (carcinoma della prostata, carcinoma mammario), assunzione di bifosfonati.
Si ha ipereccitabilit muscolare con tetania e convulsioni, broncospasmo, laringospasmo. Si ha inoltre un allungamento del QTc.
AllEO si possono evidenziare i tipici segni di Chvostek (spasmo facciale alla percussione del VII di fronte al trago) e di Trousseau
(spasmo con mano da ostetrica con pressione prolungata dello sfigmomanometro dopo 3 minuti). Questi sintomi devono essere
rapidamente antagonizzati con calcio gluconato ev, in grado di stabilizzare le membrane cellulari. In caso di ipomagnesemia,
somministrare lo ione ev e poi po. possibile lutilizzo di diuretici tiazidici.

IPOFOSFATEMIA
Uno stato di ipofosfatemia dato da una fosfatemia <2,5mg/dl (<0,8mmol/l). Questa pu conseguire ad un ridotto assorbimento
intestinale (ridotto introito, malassorbimento da assunzione di antiacidi, ipovitaminosi D), unaumentata escrezione renale
(ipervolemia, ipovitaminosi D, iperparatiroidismo, sindrome di Fanconi) o da internalizzazione cellulare (alcalosi respiratoria,
insulina, sepsi, hungry-bone syndrome). Si ha deplezione di ATP con conseguente deficit stenico a livello della muscolatura liscia,
striata e miocardica. In cronico si ha alterazione della mineralizzazione ossea (osteomalacia). Forme gravi presentano
sintomatologia neurologica con alterazioni sensoriali e confusione. Il trattamento delle forme medio-gravi richiede
supplementazione orale di sali di fosfato e correzione delle alterazioni idroelettrolitiche associate (ipokaliemia).

IPERFOSFATEMIA
Uno stato di iperfosfatemia dato da una fosfatemia >4,5mg/dl (>1,5mmol/l). Essa pu essere una conseguenza di un aumentato
apporto (ipervitaminosi D), aumentato rilascio cellulare (rabdomiolisi, emolisi massiva, lisi tumorale, acidosi lattica) o diminuita
escrezione renale (IRA/IRC, ipoparatiroidismo, ipervitaminosi D). I sintomi clinici sono quelli di unipereccitabilit muscolare simile a
quella osservabile in corso di ipocalcemia (tetania, convulsioni, aritmie). Si pu avere calcificazione vascolare.
Il trattamento prevede idratazione e riduzione dellapporto (chelanti).

IPOMAGNESEMIA
Uno stato di ipomagnesemia dato da una magnesemia <1,7mg/dl (<1,5mEq/l). Essa pu conseguire a unaumentata escrezione
renale (assunzione di diuretici, aminoglicosidi, cisplatino, ipercalcemia, sindrome di Gitelman), perdite extrarenali (diarree coliche,
sudorazione profusa) o un ridotto introito (malnutrizione, malassorbimento).
La sintomatologia si manifesta per stati di ipomagnesemia medio-gravi ed caratterizzata da ipereccitabilit muscolare diffusa
simile a quella osservabile in corso di ipocalcemia e si giova di supplementazione po o ev.

IPERMAGNESEMIA
Uno stato di ipermagnesemia dato da una magnesemia >2,3mg/dl (>1,9mEq/l). Essa pu conseguire ad una ridotta escrezione
renale (IRA oligoanurica, IRC terminale) o da intossicazione. Il quadro clinico grave, inizialmente con deficit stenico della
19

Enrico B.
muscolatura liscia (ileo paralitico, ritenzione urinaria) e striata, quindi con alterazioni dello stato di coscienza. Il trattamento si
avvale di somministrazione di calcio gluconato ev, idratazione e somministrazione di diuretici dellansa.


Alterazioni dellequilibrio acido-base
Il rene svolge una funzione principale anche nel mantenimento del pH plasmatico entro stretti range di normalit (v.n. arteriosi
7,35-7,45), mediante il riassorbimento degli ioni bicarbonato filtrati a livello glomerulare e la formazione di nuovi ioni bicarbonato,
per ricostituire la riserva alcalina consumata durante il tamponamento degli equivalenti acidi prodotti dal metabolismo.
Il principale attore in circolo del mantenimento del pH plasmatico il sistema tampone bicarbonato = 6,1 +
[HCO
3

]
0,03
2
in
equilibrio rapido con lapparato respiratorio (che elimina equivalenti acidi volatili sotto forma di CO
2
) e in equilibrio lento con
lapparato escretore (che elimina protoni sotto forma di ammoniaca ed acidi titolabili). Alterazioni di questi due apparati, oltre ad
aumentata produzione o perdita in altre zone, causano alterazioni dellequilibrio acido-base. Altri sistemi tampone importanti sono
il sistema tampone delle proteine plasmatiche (emoglobina) e il tampone fosfato (prevalentemente intracellulare).
Lacidosi il quadro clinico caratterizzato da un pH <7,35, lalcalosi da un pH >7,45. In caso di presenza di alterazioni della
ventilazione si parla di acidosi o alcalosi respiratoria, in caso diverso di acidosi o alcalosi metabolica. Spesso si hanno quadri misti,
individuabili qualora si riscontri una discrepanza tra i parametri osservati e il compenso atteso.

ACIDOSI METABOLICA
Lacidosi metabolica si accompagna ad una rapida diminuzione dei bicarbonati (<22mEq/l) conseguente al tamponamento
immediato degli idrogenioni. Si ha una risposta respiratoria con iperventilazione e conseguente riduzione della pCO
2
(<36mmHg). Il
compenso atteso in caso di acidosi metabolica pura una riduzione della pCO
2
pari a 1,5 [
3

] + 8 2. Nelle forme gravi si ha

uno shock da deficit di pompa e vasodilatazione periferica (shock caldo). Inoltre, si pu avere iperkaliemia da scambio cellulare
K
+
/H
+
, a meno di contemporanea perdita di potassio. La prima correzione, lenta, si basa sullinfusione di bicarbonati. In caso di
chetoacidosi diabetica sono fondamentali la somministrazione di insulina + glucosata e lespansione plasmatica. Nelle intossicazioni
da alcoli indicata la somministrazione di etanolo ev.
Si valuta quindi il gap anionico, che permette la valutazione di un eventuale aumento di acidi non misurati ( =
[
+
] ([

] +[
3

] . . 8 12 ). Le cause di acidosi metabolica possono essere varie: ritenzione di idrogenioni a

livello renale, incapacit di riassorbimento/riformazione dei bicarbonati a livello renale, perdita di bicarbonati a livello intestinale,
aumento della concentrazione di equivalenti acidi. Si distinguono:
- acidosi metabolica con normale gap anionico (acidosi ipercloremica), pu accompagnarsi ad ipokaliemia (diarrea,
ureteroileostomia, acidosi tubulari tipo I e tipo II) oppure ad iperkaliemia (IRC, acidosi tubulare tipo IV)
o acidosi tubulare tipo II, prossimale: riduzione del riassorbimento dei bicarbonati filtrati e del sodio con
conseguente iperaldosteronismo e perdita di potassio. Pi comunemente associata a glicosuria,
amminoaciduria, fosfaturia, uricosuria (sdr di Fanconi). Cause genetiche (deficit G6PD, m. di Wilson) e
acquisite (MM, sdr di Sjgren, farmaci nefrotossici, acetazolamide)
o acidosi tubulare tipo I, distale: riduzione della produzione di ioni ammonio con insufficiente escrezione di acidi e
ricostituzione del pool di bicarbonati. Si pu avere ipercalciuria. Cause genetiche (m. di Fabry, m. di Wilson) e
acquisite (reflusso vescicoureterale, LES, sdr di Sjgren)
o acidosi tubulare tipo IV, distale: da ipoaldosteronismo o pseudoipoaldosteronismo, con iperkaliemia. Cause pi
frequenti: assunzione di ACE-inibitori, sartani, antagonisti dellaldosterone
o IRC: la riduzione della filtrazione glomerulare causa accumulo di acidi organici. Quando si in uno stato di
uremia si ha un aumento del gap anionico.
- acidosi metabolica con gap anionico aumentato, da accumulo di acidi organici:
o lattati (da deplezione energetica, insufficienza di circolo, insufficienza epatica, insufficienza renale, sepsi; da
iperproduzione, neoplasie ad elevato turnover, sindrome dellintestino corto)
o chetoacidi -idrossibutirrato, acetoacetato da aumento di cortisolo e glucagone (diabete tipo 1 scompensato,
intossicazione alcolica)
o altri acidi: intossicazione da glicole etilenico, metanolo, salicilati

ALCALOSI METABOLICA
Lalcalosi metabolica si accompagna a un aumento dei bicarbonati (>27mEq/l). Si ha una risposta respiratoria con ipoventilazione e
conseguente aumento della pCO
2
. Il compenso atteso in caso di alcalosi metabolica pura un aumento della pCO
2
pari a 6mmHg
ogni incremento di 10mEq/l di bicarbonati rispetto ai valori basali. Si hanno vasocostrizione generalizzata, alterazioni della
coscienza e tetania conseguenti a riduzione del calcio ionizzato. Pu derivare da un aumento della perdita di acidi oppure da una
somministrazione di basi.
Si pu avere perdita di idrogenioni associata a perdita di cloro in caso di vomito profuso, diarree ad elevate concentrazioni di cloro
(adenoma villoso), fibrosi cistica. Lespansione di volume mediante soluzione fisiologica permette di prevenire il mantenimento
dellalcalosi metabolica, ripristinando la filtrazione renale di bicarbonati. Si pu somministrare acetazolamide.
SI pu anche avere perdita di idrogenioni associata a perdita di potassio in caso di iperaldosteronismo primitivo e secondario,
pseudoiperaldosteronismo, terapia con diuretici dellansa e tiazidici. In questo caso necessario agire sullaldosterone mediante
inibitori (spironolattone, eplerenone, canreonato). Si pu somministrare acetazolamide.

ACIDOSI RESPIRATORIA
20

Enrico B.

Lacidosi respiratoria si accompagna ad un aumento della pCO
2
(>45mmHg) da compromissione della ventilazione (patologie
ostruttive, neuromuscolari, alterato scambio alveolare, farmaci sedativi). Il rene trattiene maggiori bicarbonati, ma richiede tempo.
Pertanto, il compenso atteso in caso di acidosi respiratoria pura varia a seconda della tempistica con cui si instaurato il quadro:
nelle prime 24-36 ore i bicarbonati aumentano di 1mEq/l ogni 10mmHg di aumento della pCO
2
, successivamente di 4mEq/l. Il
quadro clinico dipende dalla rapidit dinsorgenza del difetto: nelle forme acute si hanno psicosi, convulsioni e compromissione
dello stato di coscienza fino alla carbonarcosi (pCO
2
>60mmHg). fondamentale la correzione della patologia di base, mentre
lossigenoterapia deve essere cauta per non rimuovere il drive respiratorio dato dallipossiemia. Spesso nei quadri gravi richiesta
la ventilazione meccanica.

ALCALOSI RESPIRATORIA
Lalcalosi respiratoria si accompagna ad una riduzione della pCO
2
(<36mmHg) da aumento della ventilazione (febbre, ansia,
alterazioni del SNC, ipossiema, embolia polmonare, intossicazione da salicilati e teofillina). Si ha un compenso immediato con
estrusione degli idrogenioni dalle cellule e riduzione dei bicarbonati. Il rene elimina maggiori bicarbonati, ma richiede tempo.
Pertanto, il compenso atteso in caso di alcalosi respiratoria pura varia a seconda della tempistica con cui si instaurato il quadro:
nelle prime 24-36 ore i bicarbonati diminuiscono di 2mEq/l ogni 10mmHg di riduzione della pCO
2
, successicamente di 4mEq/l. Il
quadro clinico dipende dalla rapidit dinsorgenza del difetto: nelle forme acute si hanno parestesie periferiche, convulsioni e
compromissione dello stato di coscienza fino al coma. Il trattamento prevede lutilizzo di maschere che permettano al paziente di
respirare ripetutamente laria esalata, ricca in CO
2
.

Glomerulonefriti
Le glomerulonefriti si distinguono in due tipi: glomerulonefriti infiammatorie (propriamente dette)
e non infiammatorie (nefropatia glomerulare).
I meccanismi fondamentali di danno glomerulare sono di origine immunitaria, in particolare da
immunocomplessi (IC). Altri meccanismi che potrebbero essere coinvolti sono lipersensibilit
cellulomediata e la presenza di autoanticorpi diretti contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA) e la
MBG. Nella maggior parte dei casi di glomerulonefrite non sono conosciuti n gli antigeni contro
cui sono diretti gli anticorpi n leziologia, si parla di glomerulonefriti idiopatiche. La patogenesi
invece stata compresa in maniera approfondita.
Nel caso degli immunocomplessi si distinguono varie forme di deposito:
- depositi isolati o frequenti nella zona subepiteliale tra MBG e podocita
- depositi lungo la MBG, lineari
- depositi subendoteliali, con infiammazione conseguente alla fissazione del complemento e
generazione di fattori chemiotattici. Si ha flogosi e proliferazione cellulare reattiva.
- depositi nella struttura mesangiale, per cui le cellule mesangiali proliferano, producendo
matrice, con sclerosi progressiva del glomerulo
Inoltre, a seconda del meccanismo di formazione e localizzazione degli IC si distinguono:
1. depositi immuni formati in seguito a localizzazione glomerulare di IC circolanti: i prototipi
sono la malattia da siero, caratterizzata dallo sviluppo di glomerulonefrite e vasculite 10-15
giorni dopo la somministrazione di siero eterologo (ad es. siero antitetanico di cavallo), e la
glomerulonefrite postinfettiva, dovuta non tanto agli antigeni quanto alla risposta immune
dellorganismo. Perch siano patogeni, gli IC devono essere in grado di superare la barriera
del capillare glomerulare e la MBG. Essi devono quindi essere insolubili fisico-
chimicamente, ovvero persistere in circolo. In caso di eccesso di antigene gli IC sono piccoli
e non precipitano; se antigene ed anticorpo sono presenti in quantit equimolari, si
formano grossi complessi che precipitano; se lanticorpo presente in misura maggiore
rispetto allantigene, si formano piccoli complessi solubili. Quando un individuo si appena
immunizzato, si ha un eccesso di antigene (caso della glomerulonefrite acuta). Un eccesso
di anticorpo si ha in caso di risposta immunitaria abnorme o in caso di somministrazione
dello stesso. Unaltra condizione necessaria la solubilit biologica, ovvero la mancata
individuazione e rimozione dal circolo degli IC. I meccanismi di clearance degli IC sono
rappresentati principalmente dai recettori del complemento (CR, espressi dagli eritrociti) e
dai recettori del frammento Fc (FcR, espressi dai fagociti). Gli IC formati in eccesso di
antigene sono individuati con maggiore difficolt da tali sistemi; la persistenza in circolo
21

Enrico B.
pertanto pi probabile nella fase iniziale della patologia. Nel LES gli IC persistono in eccesso
di anticorpo per due motivi, per deficit recettoriale e per saturazione del sistema (deficit
relativo). Queste caratteristiche non sono comunque sufficienti: necessario un
meccanismo permissivo, legato fondamentalmente alla permeabilizzazione dei vasi. Nella
cute una reazione allergica verso lo stesso antigene media la liberazione di PAF e amine
vasoattive, con conseguente contrazione delle cellule endoteliali e deposito degli IC. A
livello renale lendotelio gi fenestrato e la permeabilit dipende dalla carica: gli IC non
passano per la loro carica. Le piastine, per, contengono proteine cationiche che possono
neutralizzare le cariche anioniche del glomerulo.
2. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro un antigene glomerulare fisso, con
formazione di depositi lineari: ne un esempio tipico la glomerulonefrite di Goodpasture,
secondaria, a rapida progressione. Essa dovuta alla presenza di anticorpi diretti contro la
membrana basale alveolare, che crossreagiscono con antigeni della MBG. Lantigene il
dominio NC1 della catena del collagene. La patogenesi verosimilmente conseguente ad
unalveolite emorragica che si risolve, ovvero ad un danno chimico (idrocarburi) o virale
che fa perdere la tolleranza contro tale antigene. I depositi si presentano lineari in quanto
lantigene non pu essere ridistribuito o riaggregato.
3. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro un antigene strutturale mobile, che pu
essere ridistribuito, con formazione di depositi granulari: sembrerebbe essere
verosimilmente la patogenesi della glomerulonefrite membranosa, principale causa di
sindrome nefrosica nelladulto (vedi dopo). Gli anticorpi sono diretti contro antigeni della
membrana cellulare podocitaria, con conseguente modificazione del citoscheletro e
ridistribuzione degli antigeni a livello plasmalemmico (patching, accumulo focale degli IC) e
shedding (estromissione di tali zone di membrana cellulare, processo attivo che richiede
energia alla cellula). Gli IC possono continuare a crescere per nuovo arrivo di anticorpo. Si
fissa il complemento: la cellula ha uninversione della polarit, retrae i pedicelli e si ha
perdita di proteine attraverso le urine. I depositi si presentano granulari.
4. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro un antigene secreto o dismesso dalle
cellule, con formazione di depositi pericellulari: presente nei trapiantati, simile alla
reazione di Arthus.
5. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro antigeni esogeni od endogeni non
glomerulari ma localizzati nei glomeruli: sembrerebbe essere verosimilmente la patogenesi
della glomerulonefrite post-streptococcica. Si tratta di antigeni cationici, che si vanno ad
impiantare nella MBG; successivamente, la pressione di filtrazione glomerulare li spinge
verso lesterno. Il podocita comincia quindi a contrarsi e riorganizza gli IC focalmente.

La presenza del complemento negli IC media il danno in due modalit:
- C5b-C9, con formazione di pori transmembrana (membrane attack complex MAC) e
danno podocitario diretto o mediato dalla ridistribuzione della nefrina
- C5a: richiamo e attivazione dei granulociti, dei macrofagi e delle piastrine con rilascio di
sostanze dannose, fattori proliferativi e profibrogenici; conseguente estensione del danno

A seconda che la patologia interessi primariamente il glomerulo renale oppure che il danno renale
sia causato da una patologia sistemica o primariamente coinvolgente un altro organo, si
distinguono glomerulonefriti primitive e secondarie. Purtroppo, leziologia sconosciuta nella
maggior parte dei casi, facendo rientrare molte glomerulonefriti nella categoria delle patologie
idiopatiche.

22

Enrico B.

La classificazione prevalente delle glomerulonefriti una classificazione mista, che tiene conto sia
delle lesioni istologiche sia delle lesioni cliniche. Ci che ha cambiato la classificazione di tali
processi patologici stata la tecnica dellimmunofluorescenza (IF), che ha permesso di distinguere
patologie con meccanismi patogenetici differenti, rispondenti ad approcci terapeutici differenti.
Le glomerulonefriti possono essere diffuse, qualora colpiscano tutti i glomeruli di entrambi i reni,
oppure focali, qualora colpiscano solo alcuni glomeruli. Inoltre, si distinguono forme generalizzate
o globali, quando tutto il glomerulo colpito, e forme segmentarie, quando interessata soltanto
una porzione di esso.
Le glomerulonefriti primitive si distinguono anche in proliferative, caratterizzate dalla presenza di
infiltrato infiammatorio, e in non proliferative.

GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE PROLIFERATIVE
GLOMERULONEFRITE ACUTA POSTINFETTIVA
La glomerulonefrite acuta postinfettiva una forma di glomerulonefrite essudativa diffusa a
stampo proliferativo endocapillare. La manifestazione prevalente una sindrome nefritica acuta.
Tale patologia si manifesta a seguito di infezioni delle vie aeree superiori (1-2 settimane) o ad
infezioni cutanee (2-3 settimane). Lagente eziologico principalmente coinvolto lo Streptococcus
pyogenes (SBEGA, 28% dei casi), in particolare il tipo 12. Altre forme sono collegate ai tipi 2, 3 e 19
responsabili della scarlattina. Per questo, spesso anche detta glomerulonefrite acuta post-
streptococcica. Accanto ad esso si hanno altri agenti patogeni coinvolti, tra cui Staphylococcus
aureus (25%), Streptococcus pneumoniae, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella
typhi, Klebsiella pneumoniae. Tra i virus sono coinvolti i virus del morbillo, della parotite
epidemica, varicella-zoster, i coxsackievirus, HBV ed EBV. Infezioni protozoarie causa di
glomerulonefrite acuta postinfettiva sono la trichinosi, listoplasmosi, la toxoplasmosi e la malaria
(pi spesso sotto forma di glomerulonefrite membranosa, vedi dopo). Si ha anche una piccola
quota in cui non si riesce a evidenziare lagente eziologico principale (11-18%).
La patogenesi vede la presenza di una latenza temporanea tra linfezione e la comparsa della
malattia, dovuta alla formazione di anticorpi diretti contro lantigene specifico del microrganismo
(nel caso dello streptococco: esotossina B e G3PD). Si ha quindi la formazione di IC evidenziabili in
circolo (tipo 1, vedi prima); tuttavia alcuni antigeni streptococcici sono cationici e si localizzano a
livello glomerulare prima della formazione degli IC (tipo 5). Essi riescono ad impiantarsi per
permeabilizzazione conseguente allo stimolo alla degranulazione dei basofili e alla presenza di
neuraminidasi, che digerisce le cariche glomerulari, neutralizzandole.
Lincidenza di tale patologia un tempo era particolarmente elevata, oggi nei paesi industrializzati
bassa per la tempestiva esecuzione dellantibioticoterapia e per lassunzione di norme igieniche e
profilattiche. Elevati tassi di incidenza persistono nei paesi in via di sviluppo. Lincidenza
significativamente maggiore nei bambini tra i 3 e i 10 anni, con preferenza per il sesso maschile
(M:F 2:1). Il problema vero dato dalle forme subcliniche, soprattutto quelle trattate con gli
antibiotici, in quanto possono evolvere dopo molti anni in IRC. Nella popolazione adulta i soggetti
pi a rischio sono gli anziani (>70aa), i defedati, i pazienti con numerose comorbidit (in
particolare denutrizione, diabete mellito, abuso di alcool e droghe).
Il quadro clinico quello di un riscontro, perlopi anamnestico, di un episodio infettivo avvenuto
almeno 10 giorni prima dellevento in caso di tonsilliti, 20 giorni prima in caso di dermatiti, 2-3
settimane per la scarlattina. Si ha quindi una sindrome nefritica acuta per la riduzione dei lumi
capillari (oliguria, ematuria, cilindri eritrocitari, edemi periorbitari, ipertensione arteriosa). Si pu
avere una congestione del circolo per ritenzione di liquidi con dispnea fino alledema polmonare
acuto ed encefalopatia ipertensiva con convulsioni. Lipertensione di breve durata e pertanto di
solito sono assenti complicanze retiniche. Nel 5-10% dei casi si ha un quadro di IRA.
23

Enrico B.

La diagnosi, soprattutto nel bambino, prevalentemente clinica. possibile la valutazione del
titolo antistreptolisinico (ASLO) o direttamente del pannello streptozima contro vari antigeni
streptococcici (sensibilit 80%). La componente C3 del complemento ridotta.
Nelladulto la diagnosi presenta maggiori difficolt e perci risulta indispensabile la biopsia renale.
- MO: glomerulonefrite proliferativa endocapillare (granulociti neutrofili, linfociti, monociti),
non si nota il lume dei capillari. Si vede bene con limmunoistochimica, CD45+ ICAM1+
- IF: depositi granulari subepiteliali (aspetto a cielo stellato). Il deposito prevalente quello
della componente C3, con IgM o IgG mascherate dalla sovrabbondanza della stessa.
- ME: humps, depositi elettrondensi localizzati a livello del versante esterno della MBG,
caratteristica diagnostica, ma preceduta da un deposito subendoteliale.

La terapia sintomatica, basata sulla restrizione idrica e salina, la somministrazione di diuretici
dellansa (non potassio-risparmiatori per evitare liperkaliemia). Lantibioticoterapia precoce delle
infezioni streptococciche ha valore preventivo sullo sviluppo della patologia, mentre la
somministrazione della stessa a patologia conclamata viene solitamente effettuato, nonostante
non vi sia alcuna dimostrazione che essa possa incidere sulla prognosi della nefropatia. possibile
la bonifica focale (tonsillectomia, rimozione di ascessi dentari), sotto antibioticoprofilassi per
evitare recidive, una volta che il paziente guarito. Si effettua anche una terapia antiipertensiva
basata sulla somministrazione di calcioantagonisti, vasodilatatori e ACE-inibitori.
La prognosi migliorata grazie a tale approccio terapeutico. Nel 90% dei casi pediatrici si ha una
guarigione completa, anche a distanza. Nelladulto, circa il 50% dei pazienti va incontro a sindrome
nefritica cronica con progressione del danno renale.

GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA
La glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA o malattia di Berger una glomerulonefrite
primitiva che si manifesta in concomitanza con un fenomeno infettivo delle alte vie aeree,
elemento che la differenzia dalla glomerulonefrite acuta postinfettiva, in cui linfezione precede la
nefropatia. La manifestazione quella di un episodio di macroematuria alternato a periodi di
microematuria, associati o meno a proteinuria non selettiva. Nella met dei casi manca lepisodio
di ematuria macroscopicamente manifesta, portando ad un quadro insidioso di microematuria
persistente. La diagnosi differenziale deve essere eseguita con forme di glomerulonefrite
secondaria come la porpora di Schnlein-Henoch, la dermatite erpetiforme, il lupus eritematoso
sistemico (LES), alcune neoplasie, la cirrosi epatica.
Leziologia ignota ma sono distinguibili molte alterazioni del sistema immunitario sia nel versante
cellulare sia nel versante umorale. Si ritiene che le IgA generino degli IC circolanti e che questi si
depositino quindi nel mesangio. La presenza del segmento J e del frammento secretorio in tali
complessi lascia pensare che almeno parte dei complessi contenga IgA polimeriche.
Preferenzialmente, si tratta di IgA1 deglicosilate, riconosciute come estranee dallimmunit
umorale dellorganismo e persistenti in circolo. Si ha un aumento delle IgA polimeriche, con
attivazione della via alternativa del complemento.
Si tratta di una patologia relativamente frequente nei paesi industrializzati (incidenza: 2-8/10
6
),
rappresentando la principale causa di IRC tra le glomerulonefriti: in Europa rappresenta il 20-30%
delle glomerulonefriti primitive, in Asia il 30-40%, in America il 20%. Il rapporto M:F di 2,5:1.
Colpisce prevalentemente tra i 10 e i 30 anni di vita.
Alla biopsia renale si possono osservare:
- MO: proliferazione mesangiale, i glomeruli evolvono verso la sclerosi, con perdita di cellule
e sostituzione con tessuto fibroso. Si hanno depositi di fibrina con un 30-40% di semilune
24

Enrico B.

- IF: depositi di IgA con range di distribuzione dallendotelio al mesangio, anche nei glomeruli
macroscopicamente sani.
La proteinuria, se presente, di entit modesta, non nefrosica, ma nel 5-10% dei casi la patologia
pu evolvere verso la sindrome nefrosica. Si nota un aumento delle IgA in circolo nel 30-50% dei
casi e si riscontrano IC costituiti da IgA. La complementemia nella norma.

La prognosi generalmente buona, nel 5-10% dei casi la patologia porta per ad IRC nei primi 5
anni, nel 20-50% dei casi dopo 20 anni. Segni prognostici negativi sono rappresentati da una
creatininemia >1,4mg/dl, una proteinuria >1g/die, la presenza di ipertensione e di et avanzata.
Criteri istologici di prognosi peggiore secondo la classificazione di Oxford: ipercellularit
mesangiale, proliferazione endocapillare, sclerosi glomerulare segmentaria, atrofia tubulare con
fibrosi interstiziale.
Il trattamento aspecifico e prevede il trattamento dellipertensione arteriosa mediante ACE-
inibitori, in caso di presenza di lesioni istologiche mediogravi, di corticosteroidi e
immunosoppressori (ciclofosfamide Endoxan Baxter, micofenolato mofetile Cellcept).

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA
La glomerulonefrite membranoproliferativa o mesangiocapillare caratterizzata da aspetti di
duplicazione e slaminamento dei capillari glomerulari conseguenti allispessimento della MBG. A
tale quadro consegue proteinuria, fino alla sindrome nefrosica (35%), ipertensione (60%) e IRC
lieve con eventuale progressione del danno renale.
Rappresenta il 5% delle glomerulonefriti primitive ed una causa di sindrome nefrosica. Le forme
idiopatiche sono pi frequenti nei bambini, quelle post-epatitiche negli adulti. Si hanno delle IgG
dirette contro la convertasi della via alternativa del complemento, che stabilizzano tale enzima,
clivando il C3 nativo (C3 nephritic factor). Talvolta si hanno fattori nefritici che agiscono su altre
componenti del complemento (C4, C5b-C9). Pertanto, si ha ipocomplementemia C3. Se ne
distinguono 3 tipi:
- Tipo I: presenza di depositi subendoteliali, proliferazione mesangiale e MBG a doppio
contorno. Gli IC (C3/IgG/IgM) possono essere presenti in circolo (tipo 1) o formarsi in situ.
- Tipo II o malattia a depositi densi. Tali depositi, a livello della MBG e mesangiale, sono
costituiti da C3. Non si hanno IC circolanti.
- Tipo III: presenza di depositi (C3/IgG/IgM) subendoteliali e subepiteliali con interruzione
della lamina densa. Alcuni Autori la considerano una variante del tipo I.
Il decorso lento verso lIRC terminale (50% a 5 anni, 65% a 10 anni).
La terapia si differenzia in base allet del paziente e alla tipologia e gravit della patologia: nei
pazienti pediatrici la terapia prevede lutilizzo di corticosteroidi (40mg/m
2
/die) in caso di sindrome
nefrosica, mentre nella malattia a depositi densi sempre richiesta lassociazione tra steroide ed
ACE-inibitore; nei pazienti adulti la terapia delle forme lievi si avvale esclusivamente di ACE-
inibitori, mentre nelle forme gravi lapproccio combinato (steroide a basse dosi e
immunosoppressore ciclofosfamide Endoxan Baxter/micofenolato mofetile Cellcept).
Ovviamente nelle forme secondarie ad epatite virale fondamentale la terapia eziologica (vedi
dopo).

GLOMERULONEFRITE DA ANTICORPI ANTI-MEMBRANA BASALE GLOMERULARE
La glomerulonefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare una rara (1/10
6
)
glomerulonefrite primitiva dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro la porzione NC1 del
collagene IV, costituente della MBG, con comparsa di sindrome nefritica. Spesso si ha una reazione
autoimmune diffusa agli alveoli, con alveolite emorragica ed insufficienza respiratoria acuta
25

Enrico B.
(sindrome di Goodpasture). Fattori precipitanti la risposta autoimmune sono lesposizione ad
inquinanti (idrocarburi, fumo di sigaretta) e le infezioni virali.
Alla biopsia renale si possono osservare:
- MO: necrosi glomerulare con proliferazione focale segmentaria e formazione di semilune.
- IF: depositi lineari a nastro lungo la MBG costituiti da IgG e C3.
Il trattamento prevede la somministrazione a mesi alterni di corticosteroidi a dosaggio
immunosoppressorio (3 giorni ev, poi po) e ciclofosfamide (Endoxan Baxter, schema di Ponticelli).
In caso di IRA necessario il trattamento dialitico (vedi dopo), da interrompersi alla ricomparsa
della diuresi.

GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE NON PROLIFERATIVE
GLOMERULOSCLEROSI FOCALE SEGMENTARIA
La glomerulosclerosi focale segmentaria rappresenta il 10-15% delle glomerulonefriti primitive
(incidenza 2-10/10
6
), con un rapporto M:F 2:1. Si hanno forme secondarie a mutazioni genetiche
(a carico delle molecole della fessura di filtrazione), infezioni virali (HIV, CMV, B19), farmaci,
obesit.
La patologia si manifesta con una proteinuria non selettiva, con sindrome nefrosica nella quasi
totalit dei pazienti pediatrici e nella maggior parte dei pazienti adulti. Lipertensione arteriosa si
ha nel 15-45% dei bambini e nel 50-60% degli adulti. In alcuni casi la manifestazione primaria la
microematuria persistente associata allipertensione, che richiede un processo di diagnosi
differenziale con la nefroangiosclerosi. Gi allesordio il 20-30% dei casi mostra una riduzione della
VFG. Se lasciata a s stessa, evolve in IRC.

La diagnosi esclusivamente bioptica. Bisogna porre attenzione al fatto che la patologia focale,
pertanto il campione potrebbe non essere rappresentativo. Un campione, per essere adeguato,
deve contenere almeno 20 glomeruli. Si possono osservare:
- MO: sclerosi focale, segmentaria con sinechie alla periferia del flocculo. I nefroni pi colpiti
sono quelli juxtamidollari. Spesso si ha un interessamento arteriolare con ialinosi
subintimale e infiltrazione tubulointerstiziale.
- IF: depositi granulari di IgM e C3, talora C1q e C4, presenti solo nelle sedi di sclerosi. Per
questo motivo molto Autori ritengono i depositi secondari alla sclerosi.
- ME: fusione dei pedicelli generalizzata, causa di proteinuria non selettiva

La terapia basata sulla somministrazione di steroidi a dosaggio immunosoppressorio (prednisone
Deltacortene-prednisolone-Deltacortenesol 1mg/kg/die) per due mesi e poi a scalare. Il 29% dei
bambini e il 17% degli adulti pu andare incontro a completa remissione con la terapia
corticosteroidea. Lassociazione con immunosoppressori (ciclofosfamide Endoxan Baxter,
micofenolato Cellcept, ciclosporina Sandimmun) pu dare remissioni, spesso incomplete e
gravate da recidive. Per impedire la progressione importante il controllo dellipertensione con
somministrazione di ACE-inibitori e dieta ipoproteica.

NEFROPATIA A LESIONI MINIME
La nefropatia a lesioni minime la seconda glomerulonefrite primitiva non proliferativa
caratterizzata da sindrome nefrosica. Questa deriva per da una proteinuria altamente selettiva,
con perdita di albumina, transferrina, plasminogeno e di antitrombina III (rischio trombotico). Non
si ha ematuria e la pressione arteriosa nei limiti della norma. La VFG normale o ridotta in
seguito allipovolemia.
26

Enrico B.

Rappresenta la principale causa di sindrome nefrosica nel bambino (85-90%), mentre nelladulto la
causa principale la nefropatia membranosa (vedi dopo); la nefropatia a lesioni minime ne la
causa nel 10-20% dei casi. Lincidenza in et pediatrica di 2-5/100.000. Il rapporto M:F di 2:1 in
et pediatrica, ma poi le differenze si appianano nellet adulta.
Nel 90% dei casi leziopatogenesi ignota (forma idiopatica), nel 10% dei casi invece secondaria
a linfoma di Hodgkin o allassunzione di farmaci (FANS, sali doro, litio, mercapto-propionilglicina).
Non si hanno evidenze di coinvolgimento dellimmunit umorale. Nel bambino spesso associata
ad uno stato atopico e ad alcuni aplotipi HLA. Lipotesi che una risposta T aberrante, con
produzione di citochine permeabilizzanti la membrana di filtrazione glomerulare, venga a
instaurarsi per vari motivi. Tale ipotesi sostenuta dal fatto che la patologia va incontro a
remissione spontanea in caso di morbillo, una malattia T-anergizzante, dalla risposta alla terapia
corticosteroidea e dallassociazione con patologie come il linfoma di Hodgkin, associate a
produzione citochinica intensa. Inoltre, nel siero stato rinvenuto un fattore permeabilizzante
solubile, non ancora identificato. La rimozione dello stesso mediante plasmaferesi porta a
remissione della patologia.
Alla biopsia renale non si possono visualizzare depositi allIF (la maggior parte delle altre
positiva) n lesioni al MO; al ME si pu osservare la retrazione dei pedicelli con la fusione delle
membrane podocitarie.

Nel bambino la prognosi buona se si ha una risposta alla terapia corticosteroidea a dosaggio
immunosoppressorio (il primo mese, protratto a dosaggio ridotto per almeno 6 mesi). Molto
raramente si ha una progressione in IRC. Si distinguono casi:
- corticosensibili, caratterizzati da una risposta completa e persistente
- corticoresistenti, in caso di proteinuria persistente dopo 8 settimane di terapia nel bambino
e 16 settimane nelladulto
- corticodipendenti, in caso di iniziale remissione ma pronta recidiva dopo linterruzione della
terapia.
Nelle forme corticoresistenti e corticodipendenti si pu aggiungere un farmaco
immunosoppressore (ciclofosfamide Endoxan Baxter, micofenolato Cellcept). Il vero
problema dato dal rischio di infezioni, secondarie sia alla ipogammaglobulinemia da sindrome
nefrosica sia alla terapia.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA
La glomerulonefrite membranosa rappresenta il 20-30% delle glomerulonefriti primitive,
caratterizzata da proteinuria non selettiva, spesso fino alla sindrome nefrosica (60% dei casi).
Rappresenta, infatti, la principale causa di sindrome nefrosica nelladulto, mentre responsabile
soltanto di una piccola percentuale di casi di IRC. Lipertensione tardiva e si presenta nel 20-30%
dei pazienti. prevalente negli adulti oltre i 30 anni di et, con unincidenza crescente con let (2-
14/10
6
negli adulti) e con rapporto M:F di 3:1. Sembra si abbia un background genetico HLA.
Alla biopsia renale, la patologia caratterizzata da depositi subepiteliali (IgG e C3) formati in situ,
in assenza di IC circolanti. O si hanno IC a bassa avidit (IC circolanti virtuali) o, pi probabilmente,
si hanno anticorpi diretti contro antigeni podocitari. Si hanno anche forme secondarie: HBV, HCV,
parassiti, autoanticorpi, antigeni neoplastici, sali doro, penicillina. Il danno podocitario mediato
dal complesso C5b-C9. Si ha un ispessimento della parete dei capillari glomerulari in assenza di
infiammazione, con aumento della proteinuria fino alla sindrome nefrosica.
Sulla base delle lesioni possibile effettuare una stadiazione:
- Stadio 1: pochi depositi subepiteliali, MO nella norma
- Stadio 2: tanti depositi granulari, intervallati da MBG ispessita (aspetto a dente di pettine)
27

Enrico B.
- Stadio 3: la MBG ingloba il deposito, con formazione di doppio contorno
- Stadio 4: gli IC tendono a scomparire e la MBG ispessita anche 10 volte (sclerosi).
La ME non ha indicazione dal punto di vista terapeutico.
Landamento della malattia capriccioso, con alternanza di remissioni e riattivazioni. La prognosi
migliore negli adulti: nel 20-25% dei casi si ha remissione, con possibili ricadute. LIRC si ha nel 20-
25% dei casi (terza causa di IRC terminale tra le glomerulonefriti). Fattori prognostici sfavorevoli:
- proteinuria persistente >6g/24h e iniziale aumento della creatininemia
- livelli persistentemente elevati di escrezione urinaria di C5b-C9
- sclerosi glomerulare focale
- danno tubulointerstiziale
Nei pazienti a basso rischio (proteinuria <4g/24h) sono sufficienti il controllo pressorio con la
somministrazione di ACE-inibitori o sartani, ipolipemizzanti, monitoraggio della proteinuria e della
funzionalit renale. Nel trattamento importante ridurre la proteinuria, si utilizza lo schema di
Ponticelli, molto aggressivo (soprattutto gli americani non sono daccordo). Tale schema prevede
la somministrazione a mesi alterni di metilprednisolone 1g ev per 3 giorni (Urbason..) e quindi
passaggio a prednisone po 0,5mg/kg/die per 27 giorni (Deltacortene), seguito da
somministrazione di ciclofosfamide (2-3mg/kg/die, Endoxan Baxter). Alternativamente, si possono
usare ciclosporina (Sandimmun) o tacrolimus (Advagraf).

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA
La glomerulonefrite rapidamente progressiva o glomerulonefrite a semilune una forma di
glomerulonefrite proliferativa extracapillare diffusa con sindrome nefritica acuta ad evoluzione
rapida verso lIRC. Il danno a carico dei podociti e delle cellule della capsula di Bowman ed
caratterizzata dalla formazione di semilune ialine in pi del 50% dei glomeruli.
Essa rappresenta una via comune a numerose patologie renali a differente eziopatogenesi:
importante la diagnosi differenziale tra le forme primitive e le molte altre secondarie, quali la
sindrome di Goodpasture, vasculiti sistemiche, LES. Se ne distinguono 3 tipi (la distinzione
importante in quanto lapproccio terapeutico differente):
- Tipo I, dovuto alla presenza di anticorpi anti-MBG. Gli anticorpi sono diretti contro la
porzione NC1 della catena
3
del collagene IV. In tale categoria compresa la sindrome di
Goodpasture e la forma primitiva renale (vedi prima).
- Tipo II, da IC circolanti depositati a localizzazione subendoteliale o epiteliale. Si hanno
forme idiopatiche, in cui lantigene ignoto, e forme secondarie a lupus eritematoso
sistemico e porpora di Schnlein-Henoch.
- Tipo III, extracapillare pauciimmune, per cui allIF si notano scarsi depositi di
immunoglobuline o complemento nei glomeruli. Nel 70-80% dei casi correlata con la
presenza di ANCA, nellambito di vasculiti (vedi).

Sulla prognosi incide notevolmente lapproccio terapeutico: lasciate a s, portano inevitabilmente
alluremia terminale. Se tempestivamente trattate, per, hanno una prognosi differente.
Nel tipo I si hanno anticorpi in circolo: opportuno rimuoverli eseguendo una plasmaferesi
giornaliera (2-4 l/die), associata ad una terapia immunosoppressoria a base di steroidi,
ciclofosfamide (Endoxan Baxter) o azatioprina (Immunoprin), fino alla scomparsa del titolo
anticorpale anti-MBG (7-15gg) e poi protratta per un po di tempo per evitare un rebound della
produzione anticorpale. possibile una recidiva nel tempo. Nei pazienti trapiantati si ha un tasso
del 10-39% di recidiva.
Nel tipo II la plasmaferesi non ha alcuna utilit. Si procede quindi alla somministrazione di
prednisone (Deltacortene) a dosaggio immunosoppressorio. Risponde meno alla terapia.
28

Enrico B.

Nel tipo III il trattamento simile a quello delle vasculiti. Risponde bene alla terapia
corticosteroidea ed immunosoppressoria (70-85% dei pazienti). Sono frequenti le recidive. Spesso
si inizia con la ciclofosfamide (Endoxan Baxter) e poi si passa allazatioprina (Immunoprin).

Nefropatie secondarie a patologie sistemiche
VASCULITI
Le vasculiti sono processi infiammatori sistemici che colpiscono la parete vascolare e causano
danni ischemici ai tessuti coinvolti. Si distinguono in vasculiti dei vasi di grande, medio e piccolo
calibro. Queste ultime coinvolgono frequentemente la vascolarizzazione renale.
Tra esse sono comprese:
- vasculiti associate ad anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA)
o granulomatosi di Wegener (95%) c-ANCA
o poliangite microscopica PAM (90%) p-ANCA
o sindrome di Churg-Strauss (70%) p-ANCA
- vasculiti associate ad immunocomplessi
o porpora di Schnlein-Henoch (palpabile)
o sindrome di Goodpasture (vedi prima)
o crioglobulinemia (vedi dopo)

Le vasculiti dei piccoli vasi ANCA-associate sono caratterizzate dalla formazione di granulomi
necrotizzanti a livello della parete e da una sintomatologia infiammatoria sistemica. Sono
patologie del soggetto anziano (65-75aa).
Gli ANCA sono degli autoanticorpi diretti contro le proteine proteinasi 3 (c-ANCA) e
mieloperossidasi (p-ANCA), che vengono esposte sulla superficie dei neutrofili sotto stimolo
citochinico. Tali anticorpi mediano il rilascio di sostanze dannose per lendotelio vascolare da parte
dei neutrofili, con necrosi intracapillare e proliferazione extracapillare con formazione di semilune
e assenza di depositi visibili allIF (pauciimmune).
La granulomatosi di Wegener colpisce in particolare le vie aeree superiori, i polmoni e il rene. La
prognosi dipende strettamente dalla risposta alla terapia (50-70% a 5aa vs 5-12 mesi).
La sindrome di Churg-Strauss caratterizzata dal riscontro anamnestico di asma grave ed
eosinofilia. Frequenti gli accidenti cardiovascolari e cerebrovascolari.
La poliangite microscopica colpisce vari distretti, spesso i reni e talvolta anche il polmone.
Si possono avere forme limitate al rene, rapidamente progressive (vedi prima), oppure porpore
cutanee, alveoliti emorragiche, mononeuriti multiple.
La terapia dipende dallestensione della patologia e dalla gravit della sintomatologia renale, e si
avvale dellassociazione di corticosteroidi e ciclofosfamide (Endoxan Baxter), eventualmente
secondo lo schema Ponticelli.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO LES
Il lupus eritematoso sistemico una patologia sistemica autoimmune caratterizzata dallestrema
variabilit di presentazione clinica (eritema malare, rash discoide, fotosensibilit, ulcere orali,
sierositi, poliartrite, manifestazioni neuropsichiatriche, alterazioni ematologiche citopenie,
sindrome da anticorpi antifosfolipidi APS) e dalla presenza di autoanticorpi diretti contro vari
antigeni cellulari (ANA, dsDNA, antifosfolipidi) ed IC circolanti. Il rene pu essere coinvolto da tale
processo autoimmune nella nefrite lupica (30-70% dei casi), dovuta alla deposizione di tali IC in
sede glomerulare e alla successiva attivazione della cascata del complemento
(ipocomplementemia C3-C4-C1q in corso di malattia attiva). AllIF si pu talvolta riscontrare la
presenza contemporanea di IgG, IgA, IgM, C3, C4, C1q (full house). A tale danno si associa il
29

Enrico B.
danno microvascolare da APS. Anche a livello renale le manifestazioni sono varie: quasi sempre si
ha proteinuria, spesso associata a microematuria. Talora tali quadri si strutturano nelle sindromi
nefrosica (30-40%) e nefritica (20-30%). Si ha una riduzione della funzionalit renale e la presenza
di un sedimento ricco di cilindri eritrocitari e granulari.
In caso di tali manifestazioni si ha sempre indicazione allesecuzione di una biopsia renale, che
consente la diagnosi e la classificazione della nefrite lupica:
- classe I: nefrite lupica mesangiale minima
- classe II: nefrite lupica mesangiale con alterazioni proliferative
- classe III: nefrite lupica proliferativa focale e segmentaria, depositi subendoteliali
- classe IV: nefrite lupica proliferativa diffusa, depositi subendoteliali
- classe V: nefrite lupica membranosa, depositi subepiteliali
- classe VI: nefrite lupica sclerosante in fase avanzata

La terapia ha permesso un miglioramento significativo della prognosi, con sopravvivenza a 5 anni
del 90%. La prognosi renale peggiore data dalla nefrite proliferativa diffusa (IV) e dalla presenza
di sindrome nefrosica.
Il trattamento richiesto nei gradi superiori al II e prevede la somministrazione di una terapia di
induzione a base di corticosteroidi a dosi immunosoppressorie associati a ciclofosfamide (Endoxan
Baxter), azatioprina (Immunoprin) o micofenolato mofetile (Cellcept). Terapie per le forme
particolarmente aggressive prevedono la plasmaferesi e la somministrazione di rituximab
(Mabthera). Dopo linduzione della remissione necessario proseguire con una terapia di
mantenimento a base di corticosteroidi o ciclosporina a basse dosi. Fondamentale il trattamento
delle comorbidit. In caso di nefrite lupica avanzata (VI) indicato il trattamento sostitutivo o il
trapianto renale.

MIELOMA MULTIPLO
Il mieloma multiplo una neoplasia ematologica caratterizzata dallespansione di un clone
plasmacellulare con immissione in circolo di immunoglobuline monoclonali in elevata quantit.
Talvolta si possono avere in circolo anche frammenti di tali immunoglobuline oppure catene
leggere o pesanti isolate. Tali molecole, presenti in elevata concentrazione nel plasma, possono
causare patologie da accumulo in vari tessuti, tra cui il rene (monoclonal immunoglobulin
deposition disease MIDD). Solitamente, allinizio, il coinvolgimento renale non clinicamente
manifesto ma riscontrabile solamente mediante lesecuzione di accertamenti di laboratorio. In
un terzo dei casi di mieloma, per, lIRA rappresenta il sintomo desordio della patologia.
Il rene pu essere coinvolto in ogni sua parte:
- glomerulo: in esso possono depositarsi tutte le paraproteine prodotte e fibrille di amiloide,
con danno alla membrana di filtrazione e conseguente proteinuria non selettiva, fino alla
sindrome nefrosica.
- tubuli: si ha un sovraccarico tubulare da parte delle catene leggere monoclonali (proteine di
Bence-Jones), con sindrome di Fanconi da alterazione generale dei meccanismi di
riassorbimento tubulare (glicosuria, amminoaciduria, fosfaturia, acidosi metabolica,
ipouricemia, ipokaliemia). La proteinuria di Bence-Jones, da sovraccarico, pu essere di
entit notevole e portare alla formazione massiccia di cilindri, che vanno ad ostruire il lume
tubulare con conseguente IRA (cast nephropathy).
- interstizio, in parte anche secondariamente al danno tubulare con retrodiffusione di urina e
di paraproteine
Ci si ricordi che il test dipstick urinario non efficace nella valutazione della proteinuria di Bence-
Jones. Pertanto, risulta necessario eseguire in tali pazienti accertamenti pi approfonditi quali la
30

Enrico B.

valutazione della proteinuria e dellalbuminuria delle 24h, lesecuzione di un quadro
elettroforetico delle proteine urinarie e lesecuzione di un test di immunofissazione delle stesse
per la caratterizzazione della componente monoclonale. Si possono avere vari quadri: la presenza
di albuminuria indica un danno glomerulare. In caso di associazione con lescrezione di
2
-
microglobulina, si tratta di una proteinuria mista per alterato riassorbimento tubulare. In caso di
prevalenza delle e delle globuline rispetto allalbumina, si tratta di una proteinuria tubulare. In
caso di alterato rapporto / ed immunofissazione positiva, si tratta di proteinuria da iperafflusso
di Bence-Jones.
Il trattamento prevede la terapia della patologia sottostante con lobiettivo di ridurre la
produzione di paraproteine: desametasone (Capital), chemioterapici antineoplastici. La
prevenzione dellostruzione tubulare si basa sullidratazione del paziente, sullalcalinizzazione delle
urine e sullastensione dalla somministrazione di diuretici dellansa, FANS, ACE-inibitori e sartani.
In caso di IRA da ostruzione tubulare oltre alla terapia dialitica, qualora necessaria, sono indicate la
plasmaferesi, il trattamento dellipercalcemia e delliperuricemia.

CRIOGLOBULINEMIA
La crioglobulinemia un quadro clinico caratterizzato dalla presenza di anticorpi in grado di
precipitare a temperature inferiori a 37C. Si distinguono varie forme a seconda della natura di tali
anticorpi:
- Tipo I: costituito da unimmunoglobulina monoclonale o da una catena leggera
monoclonale, in seguito a malattie linfoproliferative per autoaggregazione
- Tipo II: costituito da IgM monoclonali anti-IgG policlonali, in seguito a patologie
autoimmuni, infezioni virali (HCV) o malattie linfoproliferative. Causa vasculite
leucocitoclasica con infiltrazione di linfociti B e glomerulonefrite membranoproliferativa
(sindrome nefritica associata a proteinuria, IRA)
- Tipo III: costituito da IgM policlonali anti-IgG policlonali. Anche in questo caso si hanno
vasculite leucocitoclasica con infiltrazione di linfociti B e glomerulonefrite
membranoproliferativa
Le forme di tipo I e di tipo III prevedono il trattamento della patologia primaria, mentre le forme di
tipo II richiedono una terapia immunosoppressoria eventualmente associata a plasmaferesi e
terapia specifica in caso di infezione da HCV (vedi gastroenterologia).

MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE
Le microangiopatie trombotiche sono la sindrome emolitico-uremica (HUS/SEU) e la porpora
trombotica trombocitopenica (PTT), accomunate dalla presenza di un danno endoteliale, con
conseguente attivazione piastrinica e quadro di anemia emolitica microangiopatica, piastrinopenia
da consumo e danno dorgano. La prima colpisce prevalentemente il rene, mentre la seconda
lencefalo. Il quadro renale di una microangiopatia trombotica glomerulare o arteriolare.
LHUS tipica secondaria a infezioni gastrointestinali da E. coli enteroemorragico (9%) o da
Shigella per azione tossica delle tossine Shiga e Shiga-like sullendotelio. Colpisce prevalentemente
in et pediatrica ed la causa principale di IRA in tali pazienti ma tende ad autorisolversi.
Si hanno forme di HUS atipiche familiari (carenza del fattore H del complemento) o episodiche non
collegate a gastroenterite.
La PTT colpisce prevalentemente individui adulti su base idiopatica (37%) o in seguito ad
assunzione di farmaci (chinino, inibitori delle calcineurine, chemioterapici antineoplastici,
bevacizumab, antiaggreganti), processi autoimmuni, infezioni, gravidanza e puerperio, in seguito
ad un deficit della proteina ADAMTS13, responsabile della scissione dei complessi ad alto peso
molecolare del fattore di von Willebrand.
31

Enrico B.
Il trattamento prevede la plasmaferesi e la somministrazione di plasma fresco a scopo di rifornire il
paziente di ADAMTS13 e fattore H esogeni, tranne nel caso della HUS tipica infantile e delle forme
neoplastiche. Ad essa si deve associare una terapia corticosteroidea immunosoppressoria in caso
di forme autoimmuni. Gli antiaggreganti andrebbero somministrati con cautela (PLTS>50.000/l).

INFEZIONI VIRALI
In corso di infezione virale, il rene pu essere coinvolto in maniera diretta oppure per deposizione
di immunocomplessi. Di particolare importanza sono le nefropatie secondarie ad infezione da HIV
(vedi dopo), HCV (crioglobulinemia, vedi prima, altre), HBV (glomerulonefrite membranosa da IC,
raramente progressiva, panarterite nodosa HBV-correlata) e le nefropatie da riattivazione di BKV
(nefrite interstiziale) e CMV (glomerulonefrite proliferativa mesangiale) in pazienti
immunodepressi e trapiantati.

NEFROPATIE ASSOCIATE AD INFEZIONE DA HIV
Linfezione da HIV pu coinvolgere il rene in varia maniera:
- nefropatia associata a HIV: deriva dallinfezione diretta del parenchima da parte del virus
con glomerulosclerosi focale senza depositi ialini e presenza di sclerosi interstiziale; si
manifesta con sindrome nefrosica ed insufficienza renale rapidamente progressiva.
Rappresenta unindicazione esplicita allinizio dellHAART. Si giova di ACE-inibitori e sartani.
Talvolta opportuno associare una terapia immunosoppressoria con cautela.
- glomerulonefrite da immunocomplessi HIV-correlata: il quadro clinico variabile, cos come
quello istologico (glomerulonefrite proliferativa o membranoproliferativa); pu presentarsi
con anomalie urinarie isolate, microematuria, proteinuria o ipertensione. Talora si ha
sindrome nefritica o nefrosica. La prognosi prevede la progressione a IRC terminale, la
terapia si basa su HAART, ACE-inibitori/sartani e brevi cicli di steroidi.
- Microangiopatia trombotica HIV-correlata: quadro simile allHUS/PTT

DIABETE MELLITO
Il diabete mellito (vedi endocrinologia) causa un danno microvascolare renale, mediato almeno in
parte dalle proteine iperglicosilate (AGE) e dallattivazione del SRA locale, risultante nella
cosiddetta nefropatia diabetica (20-40% dei pazienti). Inizialmente si ha una microalbuminuria (30-
300mg/24h), senza riduzione della VFG, che nel 30% dei casi progredisce verso la condizione
clinicamente manifesta. In fase conclamata si ha un quadro di macroalbuminuria (>300mg/24h),
che deve essere confermata in almeno tre misurazioni per porre diagnosi. La proteinuria si aggrava
quindi in maniera graduale, si ha ipertensione e la funzione renale si riduce fino allIRC terminale.
Ipertensione e proteinuria contribuiscono alla progressione del danno (vedi prima). Sia il quadro
subclinico (2-3x) sia quello conclamato (10x) rappresentano un notevole fattore di rischio
cardiovascolare indipendente dalla patologia di base. La presenza di nefropatia diabetica, inoltre,
aggrava le altre complicanze della malattia quali la retinopatia diabetica, la neuropatia periferica e
la dislipidemia. Il controllo glicemico reso pi difficoltoso.
Istologicamente, si osservano una proliferazione mesangiale ed interstiziale, con ispessimento
delle membrane basali del nefrone. Tali alterazioni sono pi frequentemente diffuse, ma possono
anche presentarsi sotto forma nodulare. Si distinguono quattro classi di nefropatia diabetica sulla
base del quadro istologico:
- Classe I: ispessimento della MBG
- Classe II: proliferazione mesangiale in meno del 25% dei glomeruli
- Classe III: sclerosi nodulare (lesioni di Kimmelstiel-Wilson)
- Classe IV: glomerulosclerosi diabetica avanzata in pi della met dei glomeruli
32

Enrico B.


I pazienti diabetici devono essere valutati per la presenza di microalbuminuria mediante appositi
test (non valido il dipstick urinario) e la funzionalit renale (creatininemia) annualmente in
condizioni in cui il fisico non sottoposto ad eventi stressanti, per diagnosticare il problema sul
nascere e rallentarne il pi possibile la progressione. In caso di positivit, il test deve essere
confermato altre due volte nei tre mesi successivi.
La nefropatia diabetica pu essere prevenuta agendo sui suoi fattori di rischio, ovvero
liperglicemia, la dislipidemia, lipertensione e il fumo di sigaretta. Vanno ottimizzati il controllo
metabolico e pressorio (in particolare sono indicati gli ACE-inibitori e i sartani). Utile anche
lassunzione di una dieta moderatamente ipoproteica (0,8g/kg) e il controllo idrosalino mediante
dieta e diuretici.

Interazioni rene-sistema cardiovascolare
Le patologie renali influiscono negativamente sulle patologie dellapparato cardiovascolare e
viceversa, per una continua interazione tra i due apparati, che coinvolge vari sistemi
neuroormonali (SNA, SRAA, ET, PG, ANP/BNP, ADH). Si parla in questo caso di sindromi
cardiorenali, distinte a seconda dellinteressamento primario di uno o dellaltro apparato e della
rapidit di insorgenza in:
- sindrome cardiorenale tipo I: IRA in seguito a peggioramento acuto della funzionalit
cardiaca
- sindrome cardiorenale tipo II: peggioramento progressivo della funzionalit renale in
seguito a insufficienza cardiaca cronica
- sindrome cardiorenale tipo III: danno cardiaco acuto indotto da alterazioni pressorie,
metaboliche e neuroormonali secondarie a brusca riduzione della funzionalit renale
- sindrome cardiorenale tipo IV: scompenso cardiaco e aumentato rischio cardiovascolare
secondario a IRC
- sindrome cardiorenale tipo V: danno contemporaneo della funzionalit di entrambi i
sistemi da una patologia sistemica (sepsi, diabete, LES, amiloidosi)

Segno di questa stretta interazione tra i due apparati linfluenza esercitata da e su entrambi
dallipertensione arteriosa sistemica. Essa rappresenta infatti un importante fattore di rischio tanto
per le patologie cardiovascolari quanto per le patologie renali. Viene definita come una pressione
arteriosa sistolica 140mmHg o una pressione arteriosa diastolica 90mmHg a riposo, ripetuta
almeno tre volte.
PAS PAD
Ottimale <120 <80
Normale 120-129 80-84
Normale alta 130-139 85-89
Ipertensione lieve (G1) 140-159 90-99
Ipertensione moderata (G2) 160-179 100-109
Ipertensione grave (G3) 180 110
Ipertensione sistolica isolata 140 <90

Il rene ha un ruolo fondamentale nel controllo a lungo termine della pressione arteriosa e quindi
nella patogenesi dellipertensione arteriosa sistemica, in particolare mediante lattivit del SRAA.
Si distinguono forme di ipertensione volume dipendenti, con espansione della volemia e
riduzione dellattivit reninica plasmatica, e forme di ipertensione secondarie a vasocostrizione,
con aumento dellattivit reninica plasmatica.
importante escludere le forme di ipertensione secondaria, responsabili del 10% delle forme di
ipertensione sistemica, per cui possibile un trattamento della patologia di base. Tra esse si
33

Enrico B.
ricordano: ipertensione nefroparenchimale e nefrovascolare (vedi dopo), iperaldosteronismo
primitivo, sindrome di Cushing, feocromocitoma/ganglioneuroma, distiroidismi,
iperparatiroidismo (per tutte queste, vedi endocrinologia), assunzione di farmaci, OSAS.
In caso di ipertensione arteriosa essenziale fondamentale la valutazione del profilo di rischio
cardiovascolare globale (vedi endocrinologia), mediante le apposite carte del rischio. Esse tengono
in considerazione:
- fattori di rischio tradizionali: valori pressori, pressione pulsatoria, et avanzata
(M>55/F>65), abitudine al fumo, dislipidemia (CT>190mg/dl, LDL-C >115mg/dl, HDL-C
<40mg/dl M/<46mg/dl F, TG>150mg/dl), IFG (102-125mg/dl), OGTT alterato, obesit
addominale (M>102cm/F>88cm), familiarit (M<55aa/F<65aa)
- danno dorgano: IVSx, IMT carotideo aumentato, PWV aumentata, ABI<0,9, creatininemia
1,3-1,5mg/dl M / 1,2-1,4mg/dl F, VFG<60ml/min, microalbuminuria
- diabete mellito (glicemia a digiuno 126mg/dl x 2 volte, OGTT 200mg/dl, HbA1c6,5%)
- sindrome metabolica (vedi endocrinologia)
- malattia cardiovascolare (ictus, TIA, IMA, angina, rivascolarizzazione, scompenso cardiaco,
vasculopatia periferica, retinopatia avanzata) o renale (nefropatia diabetica, creatininemia
M>1,5mg/dl F>1,4mg/dl, proteinuria >300mg/24h)
Il trattamento prevede la correzione dei fattori di rischio mediante modificazioni dello stile di vita
(cessazione del fumo e riduzione del consumo di alcol, calo ponderale, attivit fisica regolare,
restrizione sodica) e terapia farmacologica (farmaci ipolipemizzanti, controllo glicemico). Per
quanto riguarda i valori pressori, essi dovrebbero essere mantenuti al di sotto del grado di
ipertensione lieve o, nei pazienti con insufficienza renale, al di sotto del grado di pressione
normale-alta. La scelta dei farmaci da utilizzare deve tenere conto del quadro clinico complessivo
del paziente. Preferibile lassociazione ACE-inibitore/sartanico + calcioantagonista. In terza
battuta, indicata laggiunta di un diuretico, solitamente tiazidico. Nel 10-20% dei casi la terapia di
associazione con tre farmaci non comunque in grado di controllare appieno i valori pressori.
(Per ulteriori informazioni sul controllo del rischio CV globale, in particolare sulla sindrome metabolica, vedi endocrinologia)

IPERTENSIONE NEFROPARENCHIMALE
la pi comune causa di ipertensione secondaria (2-5% del totale). Essa mediata dalla riduzione
della natriuresi e dalla conseguente ritenzione idrica con aumento della volemia e stimolo
vasocostrittore sistemico (scambio Na
+
/Ca
2+
a livello vascolare, iperattivit SRAA e SNA). Inoltre,
come si gi detto, lipertensione sistemica uno dei meccanismi di mantenimento e
progressione del danno renale, indipendentemente dalla rimozione della causa scatenante la
patologia. Il controllo pressorio pertanto fondamentale nel rallentamento della progressione
della patologia renale, in special modo nei pazienti con proteinuria. Questo dovrebbe essere
ottenuto mediante farmaci attivi sul SRAA quali ACE-inibitori e sartani (target <130/80mmHg) con
diuretici potassio-disperdenti.

IPERTENSIONE NEFROVASCOLARE
In tale quadro patologico, la presenza di una stenosi emodinamicamente significativa (75%)
dellarteria renale (spesso su base aterosclerotica, talora per displasia fibromuscolare) causa una
riduzione della perfusione del parenchima renale, con conseguente riduzione del filtrato,
iperattivazione cronica del SRAA e ipertensione arteriosa sistemica refrattaria alle terapie, con
peggioramento della funzione renale in seguito a terapia con ACE-inibitori o sartani. Su questo
quadro si pu inserire un danno renale ischemico (nefropatia ischemica) e conseguente
nefroangiosclerosi (degenerazione ialina delle arteriole afferenti con necrosi fibrinoide e sclerosi
glomerulare focale). La diagnosi viene effettuata mediante valutazione ecocolordoppler,
34

Enrico B.

scintigrafia renale con test al captopril (Acepress, Capoten) o arteriografia renale (se indicazione
al trattamento percutaneo). Si noti che ogni riscontro di stenosi dellarteria renale impone la
valutazione del rischio aterosclerotico di altri distretti.
Non sono disponibili ad oggi linee guida valide per indirizzare la decisione verso un approccio di
rivascolarizzazione (percutanea con stenting) oppure di terapia medica.

Nefriti tubulointerstiziali
Sono processi infiammatori coinvolgenti linterstizio renale e le cellule tubulari in seguito a danno
di varia natura. A seconda del decorso temporale, si distinguono forme acute e forme croniche.

NEFRITI TUBULOINTERSTIZIALI ACUTE
Sono frequentemente causa di IRA, in poco meno della met dei casi tale da necessitare di
supporto dialitico (vedi dopo). Sono principalmente dovute allassunzione di farmaci nefrotossici
(80%), oppure possono conseguire ad eventi infettivi.
Tra le nefriti interstiziali acute da farmaci, le pi frequenti sono quelle dovute a FANS e antibiotici
(penicilline e cefalosporine in primis). Tali molecole stimolano in maniera diretta o indiretta una
risposta immunitaria, con formazione di un infiltrato linfomonocitario ed edema interstiziale.
Questa situazione causa la degenerazione dellepitelio tubulare e la deposizione di collagene. I
FANS danneggiano anche i podociti glomerulari, con conseguente proteinuria nefrosica.
Si hanno leucocituria (nella met dei casi eosinofila), ematuria, modesta proteinuria tubulare. La
funzione tubulare compromessa non permette il corretto riassorbimento di amminoacidi ed urina.
Il trattamento prevede la sospensione del farmaco nefrotossico e la somministrazione di
glucocorticoidi (prednisolone Deltacortenesol 250-500mg/die ev x 3gg prednisone
Deltacortene 1mg/kg/die po e a scalare).
Le nefriti tubulointerstiziali acute infettive possono avere causa virale (Hantavirus, Poliomavirus,
CMV), spesso in pazienti immunodepressi e trapiantati, oppure causa batterica (pielonefrite acuta:
E. coli, Proteus, Klebsiella). Mentre le prime sono causa di un rapido declino della funzionalit
renale, le seconde non causano riduzione del filtrato glomerulare e, se trattate in maniera
appropriata, non lasciano strascichi.

NEFRITI TUBULOINTERSTIZIALI CRONICHE
Sono patologie accomunate da un decorso lento ma progressivo verso lIRC, senza sintomi di
rilievo. Gli agenti eziologici possono essere svariati, ma causano tutti un infiltrato linfomonocitario
con conseguente fibrosi dellinterstizio e degenerazione dellepitelio tubulare, con conseguente
riduzione delle dimensioni dei reni. A seconda del tratto del nefrone interessato si avranno
problemi di riassorbimento (sindrome di Fanconi: glicosuria, bicarbonaturia, iperuricuria,
iperfosfaturia, aminoaciduria, acidosi tubulare) o problemi di concentrazione delle urine e
dellequilibrio acido-base e sodio-potassio.
Leziologia, come detto, pu essere delle pi varie:
- assunzione di farmaci: FANS (danno tossico-ischemico con necrosi papillare), sali di litio
(diabete insipido nefrogenico), inibitori della calcineurina (fibrosi interstiziale a bande e
danno vascolare), chemioterapici antineoplastici (cisplatino, ciclofosfamide, nitrosuree)
- intossicazione da metalli pesanti: piombo (sindrome di Fanconi, gotta saturnina), cadmio
- intossicazione da erbe cinesi e dei Balcani da presenza di acido aristolochico, con rapida
progressione verso IRC terminale e maggiore rischio neoplastico uroteliale
- malattie sistemiche: sarcoidosi (da iperproduzione di vitamina D e ipercalcemia), sindrome
di Sjgren, ipokaliemia cronica (danno allepitelio tubulare prossimale), ipercalcemia (IRA
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Enrico B.
da danno diretto e ischemico o per deposizione interstiziale di sali di calcio), iperuricemia
(depositi tubulointerstiziali di cristalli di acido urico, con ipertensione e gotta)
- reflusso vescicoureterale (vedi urologia): la presenza di pielonefriti croniche o ricorrenti
causa di danno con compromissione della capacit di concentrazione urinaria
(ipernatriuria, iperkaliemia), si pu avere proteinuria glomerulare tardiva. Tuttavia, anche il
reflusso di per s sembra essere causa di danno tubulare con formazione di cicatrici
parenchimali nel rene
- alterazioni genetiche ereditarie: malattia cistica della midollare, nefropatia iperuricemica
familiare giovanile. Entrambe progrediscono verso lIRC.

Nefropatia ostruttiva
Deriva da un ostacolo al deflusso di urina a livello di un qualunque punto delle vie urinarie. Le
cause possono essere varie: ipertrofia prostatica benigna, prolasso uterino, nefrolitiasi, neoplasie
uroteliali e non, esiti cicatriziali (vedi urologia).
Questa condizione di ostacolato deflusso causa una dilatazione delle cavit a monte, con un
quadro di idroureteronefrosi (mono- o bilaterale a seconda della sede dellostruzione), con
riduzione della pressione di filtrazione glomerulare e riduzione del flusso ematico renale.
In caso la totalit del parenchima renale sia colpita, si avr un quadro di IRA, altrimenti la
sintomatologia sfumata e pu non permettere la diagnosi tempestiva, ovvero quella che
permette la rimozione della causa della stasi urinaria con ripristino del parenchima a monte (<6
settimane dallinizio della patologia). Si noti che in seguito alla risoluzione dellostruzione si ha una
fase di poliuria transitoria.

Nefropatie ereditarie
MALATTIA DEL RENE POLICISTICO AUTOSOMICA DOMINANTE ADPKD
Si tratta della patologia ereditaria monogenica pi frequente (1/1000), caratterizzata dalla
formazione di cisti multiple a livello renale, epatico, pancreatico e meningeo. Frequenti anche il
prolasso della valvola mitrale (25%) e la presenza di aneurismi congeniti (8%). Le mutazioni
coinvolgono uno dei due alleli dei geni PKD-1 (85%) e PKD-2 (15%, non presenza di cisti multiple
dei dotti biliari), codificanti per proteine coinvolte nella regolazione della proliferazione e
differenziazione dellepitelio tubulare regolata dal flusso di urina. Una seconda mutazione,
acquisita, causa il sovvertimento della struttura dei tubuli renali.
I reni si manifestano enormemente aumentati di volume e con contorni bozzuti per la presenza di
cisti multiple (criteri diagnostici: <30aa 2+; 30-59aa 2+2; >60aa 4+4), con conseguente
compressione delle strutture circostanti (vena cava inferiore ed intestino). Frequentemente si
hanno dolore lombare, macroematuria e ipertensione. aumentato il rischio di infezioni urinarie
ricorrenti e nefrolitiasi. La met dei pazienti va incontro a IRC terminale, probabilmente per
compressione del parenchima funzionante da parte delle cisti.
Non si hanno terapie se non la dieta iposodica, la terapia antiipertensiva e lastensione
dallassunzione di metilxantine (caff, t, cioccolato).

MALATTIA DEL RENE POLICISTICO AUTOSOMICA RECESSIVA ARPKD
Si tratta di una patologia ereditaria (incidenza 1/20.000-40.000) caratterizzata da dilatazione
renale per la presenza di numerosissime cisti midollari, senza deformazione dellorgano, ed ectasia
biliare. Le mutazioni coinvolgono il gene PKHD1. La diversa espressivit della patologia porta alla
presenza di forme prenatali (gravi, mortali), pediatriche (IRC progressiva precocemente fino a stadi
terminali, ipertensione portale). Le uniche soluzioni sono la dialisi o il trapianto di rene.

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Enrico B.

ALTRE PATOLOGIE CISTICHE RENALI EREDITARIE
- nefronoftisi (AR) e malattia cistica midollare (AD), con cisti midollari ed evoluzione rapida verso lIRC
- sclerosi tuberosa, AD, caratterizzata dalla formazione di amartomi multipli, con sviluppo di crisi comiziali, ritardo mentale,
neoplasie renali (angiomiolipomi, carcinomi renali, vedi urologia).
- malattia di Von Hippel-Lindau, AD, con sviluppo di neoplasie multiple (rene, occhio, SNC, pancreas).

GLOMERULOPATIE EREDITARIE
SINDROME DI ALPORT
Si tratta di una patologia ereditaria (nella maggior parte dei casi X-linked) causata da mutazioni delle catene del collagene di tipo IV,
con conseguente alterazione della MBG e quadro clinico caratterizzato da ematuria precoce, proteinuria ed IRC progressive. Inoltre,
sono colpiti lorecchio interno in circa la met dei casi (sordit neurosensoriale giovanile) e locchio in un terzo dei casi.

MALATTIA DI FABRY
Si tratta di una patologia ereditaria X-linked causata da mutazioni del gene della -galattosidasi, con accumulo di sfingolipidi a
livello di cuore (cardiopatia ischemica), rene e sistema nervoso (disautonomia). Il danno renale si manifesta in et giovanile con
proteinuria, presenza di corpi ovalari grassi nel sedimento e talvolta microematuria. possibile la terapia con somministrazione di
enzima ricombinante (agalsidase alfa Replagal, agalsidase beta Fabrazyme).

PODOCITOPATIE
Sono patologie ereditarie caratterizzate da unalterazione della struttura podocitaria ed in particolare della fessura di filtrazione,
con conseguente proteinuria nefrosica precoce. Si trattano con il trapianto renale. Si distinguono varie forme:
- sindrome nefrosica congenita finlandese, AR, dovuta a mutazione del gene NPHS1 codificante per la nefrina (vedi prima),
con sindrome nefrosica congenita corticoresistente.
- sindrome nefrosica corticoresistente, AR, dovuta a mutazione del gene NPHS2 codificante per la podocina (vedi prima),
con sindrome nefrosica infantile corticoresistente ed evoluzione verso glomerulosclerosi focale e segmentaria.
- sindrome di Denys-Drash e sindrome di Fraser, AD, dovute a mutazione del gene WT1 con pseudoermafroditismo
maschile, nefropatia glomerulare rapidamente ingravescente (infantile/giovanile) e predisposizione allo sviluppo di
neoplasie (tumore di Wilms/gonadoblastoma).
- glomerulosclerosi focale e segmentaria, AD, gruppo di patologie ad esordio giovanile con proteinuria ingravescente

TUBULOPATIE EREDITARIE
SINDROME DI FANCONI
Si tratta di un disturbo del riassorbimento a livello tubulare prossimale, che pu anche essere acquisito (MM, amiloidosi, 6-MP,
tetracicline scadute, ipovitaminosi D, vedi prima). La forma ereditaria una patologia AR caratterizzata da glicosuria, iperfosfaturia,
aminoaciduria, bicarbonaturia (acidosi tubulare tipo II), iperuricuria, ipokaliemia ed iponatriemia.

TUBULOPATIE IPOKALIEMICHE CON PERDITA DI SALI
Comprendono la sindrome di Gitelman (AR, mutazioni dei canali sensibili ai tiazidici) e la sindrome di Bartter (AR, mutazioni dei
canali sensibili alla furosemide): entrambe si presentano con ipokaliemia iperkaliurica (con conseguente ipoaldosteronismo) e
alcalosi metabolica ipocloremica. Lipercalcemia pu causare nefrocalcinosi o condrocalcinosi. La pressione arteriosa normale o
bassa. La sindrome di Bartter tende a presentarsi gi in utero con manifestazioni gravi, mentre la sindrome di Gitelman moderata
nelle manifestazioni cliniche.
La patologia pu giovarsi della somministrazione di diuretici risparmiatori del potassio, quali lo spironolattone (Aldactone).
Inoltre, gli inibitori delle cicloossigenasi (indometacina Metacen) sono utili nella sindrome di Bartter. Pu essere necessaria
supplementazione di sali (K
+
/Mg
2+
).

ALTRE TUBULOPATIE EREDITARIE
La sindrome di Liddle caratterizzata da uniperattivit dei canali ENaC, con conseguente incremento del riassorbimento di sodio,
ipertensione, alcalosi metabolica, ipokaliemia in condizioni di ipoaldosteronismo e iporeninismo. La patologia si giova dei diuretici
potassio risparmiatori (amiloride e triamterene).
La sindrome di Gordon una patologia AD caratterizzata da ipertensione, iperkaliemia ed acidosi metabolica ipercloremica. Il
trattamento prevede la somministrazione di tiazidici o diuretici dellansa.

Rene in gravidanza [in pi]
Durante la gravidanza si assiste ad un notevole riassestamento delle funzioni renali, correlato allespansione dei volumi circolanti e
alla vasodilatazione periferica diffusa, con riduzione della pressione arteriosa sistemica. Si ha iperattivazione del SRAA e della
secrezione di ADH; la VFG aumenta precocemente durante la gravidanza, raggiungendo il massimo durante il 2 trimestre.
Di particolare importanza per la salute materno-infantile durante la gestazione il riscontro di un aumento dei valori pressori
arteriosi, distinguibile in:
- preeclampsia: caratterizzata da ipertensione (>140/90mmHg), proteinuria (>300mg/24h) dopo la 20
a
EG in paziente
precedentemente normotesa (se gi ipertesa, si parla di preeclampsia sovrapposta). Deriva da un danno endoteliale
glomerulare, con edema cellulare e obliterazione del lume capillare. Rappresenta un quadro di rischio, se non trattata,
per lo sviluppo di convulsioni e perdita di coscienza per la madre (eclampsia). Si pu avere sindrome HELLP (hemolysis,
37

Enrico B.
elevated liver enzymes, low platelet count). Essendo una sindrome che mette in rischio madre e feto, necessaria
lospedalizzazione e la programmazione del parto
- ipertensione gestazionale: ipertensione di nuovo riscontro nella seconda parte della gravidanza in assenza di proteinuria,
con successivo ritorno a valori pressori nella norma durante il puerperio
Il trattamento dellipertensione varia durante la gravidanza. In caso dipertensione preesistente, essa tende a risolversi
spontaneamente durante la gestazione per la vasodilatazione generalizzata. importante sospendere il trattamento (ACE-inibitori
e sartanici sono potenzialmente teratogeni). In caso di preeclampsia bisogna instaurare una terapia ipotensivante che pu essere a
base di -metildopa, calcioantagonisti, idralazina ev, labetalolo ev. In caso di sindrome HELLP indicata la somministrazione di
plasma o la plasmaferesi. In caso di crisi eclamptica, le convulsioni devono essere trattate con magnesio solfato ev, eventualmente
antagonizzabile con calcio gluconato.
Nefropatie preesistenti influenzano anche la gravidanza incidente. In particolare si hanno un aumentato rischio di complicanze
materno-infantili e un possibile aggravamento della nefropatia sottostante. Si pu avere anche una riacutizzazione di nefropatia
lupica in remissione. Il trapianto non rappresenta una controindicazione assoluta alla gravidanza ma espone a maggior rischio la
paziente. Inoltre, numerosi farmaci antirigetto sono controindicati in gravidanza. La dialisi riduce la fertilit e la possibilit che
uneventuale gravidanza possa essere portata a termine.

Rene e vecchiaia [in pi]
Con il passare degli anni, si ha una graduale erosione della capacit di filtrazione del rene, con una perdita media di VFG di 1ml/min
ogni anno dopo i 40 anni. Il rene va incontro a nefrosclerosi, in particolare come risultato delle patologie cardiovascolari tipiche
dellanziano. La distinzione tra patologia e fisiologia dellinvecchiamento pertanto difficoltosa. Segni indubbi di nefropatia sono
lematuria, la proteinuria, lIRA/IRC e le gravi alterazioni del parenchima renale. Si noti che la riduzione parafisiologica del filtrato
glomerulare non inficia la qualit di vita dellindividuo, in quanto le necessit metaboliche dello stesso sono ridotte (non si ha il
quadro clinico di IRC). Il rene dellanziano, tuttavia, risulta essere meno adattabile agli eventi acuti del rene giovanile (maggiore
incidenza di IRA e di alterazioni idroelettrolitiche e dellequilibrio acido-base in risposta a cambiamenti bruschi degli assetti ionici).

Insufficienza renale acuta IRA
Linsufficienza renale acuta una condizione clinica definita come una riduzione della funzione
renale in un breve lasso di tempo (ore o giorni). Ci si ricordi sempre che si pu avere unIRA su un
danno renale cronico. Le funzioni compromesse sono lequilibrio del catabolismo azotato e
dellomeostasi idroelettrolitica. Si hanno quindi un aumento dellazotemia, ritenzione idrica con
edemi improntabili e acidosi metabolica conseguente al mancato riassorbimento e rigenerazione
dei bicarbonati da parte del rene. Il paziente si presenter pertanto polipnoico nel tentativo di
compensare tale acidosi; questo non sar possibile in caso di edema polmonare. Liperkaliemia
pu portare anche allarresto cardiaco o a gravi aritmie.
Si tratta quindi di un paziente fortemente critico, caratterizzato da un aumento della creatininemia
di 0,5 mg/dl rispetto ad un valore preesistente (v.n. 0,8-1,2 mg/dl). In caso di IRC si definisce IRA un
aumento della creatininemia del 50% rispetto al valore basale.
St Cr
S
V
U
<0,5ml/kg/h
1 0,3mg/dl 6h
2 200-300% 12h
3 >300%/Cr
S
4mg/dl 24h/anuria 12h
difficile valutare la reale incidenza di IRA allinterno della popolazione, data la variabilit della
sua presentazione clinica, fino a casi non manifesti. Lincidenza aumenta notevolmente nei
pazienti anziani e nei soggetti ricoverati in rianimazione (quadro di insufficienza multiorgano),
cardiochirurgia, chirurgia dellaorta addominale.
I fattori di rischio per sviluppare unIRA sono:
- et avanzata (comorbidit, perdita di funzione renale graduale con let)
- deplezione di volume e uso di diuretici
- cardiopatie o IRC di grado moderato
- diabete mellito
- proteinuria
- mieloma multiplo

LIRA si pu distinguere in:
- IRA prerenale o funzionale (40-70%), derivante da uninsufficiente irrorazione del rene.
38

Enrico B.

- IRA renale o parenchimale o organica (10-50%), conseguente a:
o Necrosi tubulare acuta (70-80%), su base ischemica (50%) o tossica (35%)
o Nefrite interstiziale (10%)
o Alcune glomerulonefriti (5%)
- IRA postrenale o ostruttiva (10%), per un ostacolo che impedisce il deflusso delle urine

IRA PRERENALE
LIRA prerenale o funzionale rappresenta la forma pi frequente di IRA (40-70%), soprattutto
nellanziano che beve poco, assume una politerapia ed andato incontro a condizioni aggravanti
(febbre, vomito, diarrea). Tutte queste circostanze causano una deplezione di volume, con caduta
di pressione idrostatica a livello dei capillari glomerulari e riduzione della pressione di filtrazione e
quindi della VFG.
Altri fattori che possono essere causa di IRA prerenale sono:
- emorragia: in particolare, se il paziente stato sottoposto ad un intervento, nei due giorni
successivi ad esso bisogna porre attenzione ad una possibile emorragia interna causa di IRA
- shock, in particolare scompenso cardiaco e sepsi, per riduzione del volume circolante
efficace
- stati edematosi (scompenso cardiaco, cirrosi con sindrome epatorenale, sindrome
nefrosica), con spostamento dellacqua verso il terzo spazio
La diagnosi differenziale dellIRA prerenale dalle altre cause di IRA fondamentale perch in
questo caso il ripristino di una perfusione adeguata a livello renale con risoluzione del quadro
emodinamico (espansione plasmatica, sostegno del circolo, ripristino della pressione oncotica)
permette una pronta ripresa della funzionalit renale.

Lautoregolazione renale efficace per pressioni arteriose sistoliche che vanno da un minimo di
80mmHg a un massimo di 180mmHg e permette il mantenimento di una normale VFG. Ad essa
contribuiscono il riflesso miogenico dellarteriola afferente e il feedback tubuloglomerulare con
produzione di renina.
I mediatori vasocostrittori a livello renale sono:
- angiotensina II, mediante i recettori AT
1
, soprattutto a livello dellarteriola efferente
(evitare gli ACE inibitori e i sartani, in particolare in caso di stenosi dellarteria renale)
- adenosina, mediante i recettori A
1
, soprattutto a livello dellarteriola afferente
- adrenalina, mediante i recettori
1
, soprattutto a livello dellarteriola afferente
I mediatori vasodilatatori a livello renale sono:
- ossido nitrico, con livelli basali che permettono il mantenimento della filtrazione
glomerulare
- prostaglandine (PGE
2
, PGI
2
) e bradichinina, soprattutto a livello delle arteriole afferenti,
attenuano gli effetti dellAT-II e del sistema simpatico (evitare i FANS).
Lautoregolazione compromessa in vasculopatie renali quali la nefropatia diabetica e la
nefroangiosclerosi e durante la gravidanza.

In caso di IRA prerenale si attivano tali meccanismi compensatori (SRAA) e il tubulo riassorbe il
sodio pi che pu per cercare di ripristinare il volume circolante di acqua, si avranno quindi poche
urine iperosmolali (>500mOsm/kg, p.s. 1,020-1,030). NellIRA prerenale la natriuria bassissima
(<20mEq/l). fondamentale pertanto la valutazione della concentrazione di sodio e potassio nelle
urine, anche su un campione estemporaneo. Se si somministra del diuretico (in particolare
furosemide Lasix) prima di aver effettuato tale valutazione, non si pu pi effettuare una
diagnosi differenziale affidabile.
39

Enrico B.

La terapia dellIRA prerenale un ripristino della volemia efficace. In un paziente cirrotico si
possono somministrare albumina o vasocostrittori splancnici (terlipressina - Glipressina). Nella
sindrome nefrosica viene somministrata albumina. Nellinsufficienza cardiaca non si hanno
possibilit di intervento immediato, bisogna agire sul cuore mediante farmaci inotropi positivi e
antiaritmici, somministrare diuretici ed eventualmente instaurare la dialisi.
Il trattamento deve essere tempestivo, in quanto le cellule tubulari del segmento S3 del TCP e del
tratto ascendente dellansa di Henle hanno unelevata richiesta di ossigeno per riassorbire il sodio
e sono le prime che, in caso di ischemia protratta, vanno incontro ad apoptosi o necrosi, con
conseguente passaggio da IRA prerenale a IRA parenchimale.

IRA RENALE
LIRA renale o parenchimale o organica consegue a un interessamento diretto del tessuto renale,
con conseguente perdita della funzionalit dorgano.
Come gi detto, pu conseguire a necrosi tubulare acuta (NTA) su base ischemica o su base
tossica, oppure a nefrite interstiziale (vedi prima) o da glomerulonefriti e vasculopatie (nel
bambino, la causa pi frequente la microangiopatia trombotica HUS/PTT, vedi prima).

La NTA ischemica rappresenta la principale causa di IRA parenchimale nei pazienti adulti ricoverati.
Nella maggior parte dei casi consegue a cause prerenali o microvascolari, per aumento relativo del
tono vasocostrittore. Si ha un danno iniziale alle cellule endoteliali e alle cellule muscolari lisce
vascolari, con aumento dellespressione di fattori di adesione (ad es. ICAM-1) per i leucociti, che si
accumulano nello spazio interstiziale e rilasciano fattori dannosi per i vasi ed i tubuli. Nelle cellule
tubulari (in particolare del TCP e del tratto discendente dellansa di Henle) si ha perdita del
citoscheletro, dellorletto a spazzola e della polarit, con conseguente apoptosi o necrosi delle
cellule epiteliali tubulari, che desquamano nel lume, ostruendolo.
Il tubulo si trova quindi incapace di riassorbire il sodio, con presenza di natriuria nella norma. La
preurina retrodiffonde con mancata escrezione dei prodotti finali del metabolismo e le urine
saranno a bassa osmolalit (<350mOsm/kg) e avranno un peso specifico simile al plasma (1,010).

La NTA tossica consegue allassunzione di sostanze nefrotossiche quali aminoglicosidi (meglio in
monosomministrazione), chemioterapici antineoplastici (in particolare il cisplatino, TCD/DC), mezzi
di contrasto iodati (danno diretto e ischemico), mioglobina (da rabdomiolisi), proteine di Bence-
Jones (vedi prima). Il dosaggio dei farmaci potenzialmente nefrotossici andrebbe aggiustato in
base alla VFG. La prevenzione del danno da mezzo di contrasto iodato si basa sullidratazione a
base di bicarbonato di sodio 1ml/kg/ora per 6 ore prima e 6 ore dopo la procedura e sulla
somministrazione di N-acetilcisteina (Fluimucil). Nella rabdomiolisi fondamentale la diuresi
forzata con alcalinizzazione delle urine.

Lintensa infiltrazione leucocitaria e la successiva deposizione di tessuto fibroso presenti nella
nefrite interstiziale (da farmaci o infettiva, vedi prima) e in alcune glomerulonefriti (gnf acuta
postinfettiva, gnf extracapillare a semilune, HUS/PTT, vedi prima) causano una riduzione notevole
della funzionalit renale acuta, con conseguente quadro di IRA.

Come gi detto, la diagnosi differenziale con lIRA funzionale fondamentale, in quanto il quadro
clinico di tali pazienti non si giova del ripristino della volemia, ma richiede spesso lausilio del
trattamento sostitutivo dialitico, in attesa che il tubulo rigeneri. Virtualmente, tutte le NTA
possono rigenerare, di fatto rigenerano nell86% dei casi entro 2-3 settimane.
40

Enrico B.

Bisogna comunque ricordarsi che lIRA parenchimale non coinvolge tutti i nefroni o, comunque,
essi non si trovano tutti nello stesso stato patologico: si pu pertanto avere ancora una diuresi e
quindi uno spazio terapeutico per la somministrazione di farmaci diuretici. La dialisi giustificata
su quadri di iperkaliemia grave (7mEq/l), acidosi o IRA anurica.
Il recupero della funzione renale dato dalla proliferazione delle cellule sopravvissute e dallarrivo
di precursori midollari, che possono trasformarsi in cellule tubulari (questo dato proviene
dallosservazione che nei trapianti con rene da femmina a maschio, si possono riscontrare cellule
tubulari con corredo cromosomico XY).
I tubuli rigenerati, per, non sono in grado di svolgere le loro funzioni in maniera compiuta da
subito. Pertanto, quando riprende la diuresi, bisogna monitorare frequentemente tali pazienti,
almeno 2 volte al giorno, in quanto si pu avere perdita di acqua ed elettroliti, con conseguente
disidratazione ed ipokaliemia (rischio di aritmie cardiache). Bisogna anche ridurre la dose di
diuretico, in quanto pu aggravare lipokaliemia, ed interrompere la dialisi, che comunque
comporta una tempesta citochinica con danno parenchimale.

IRA POSTRENALE
LIRA postrenale o ostruttiva si verifica raramente, qualora i reni non possano pi eliminare lurina
per unostacolo al deflusso della stessa (vedi urologia). Tra le cause pi frequenti di IRA postrenale
si hanno le patologie prostatiche (IPB e carcinoma della prostata) e il prolasso uterino, causa di
idronefrosi bilaterale, e la presenza di calcolosi urinaria ostruente in pazienti monorene o,
raramente, in forma bilaterale. Altre cause sono neoplastiche, soprattutto sarcomi
retroperitoneali e fibrosi retroperitoneale idiopatica. Altre cause meno frequenti sono la vescica
neurogena e la ritenzione urinaria acuta da farmaci, oppure la necrosi papillare.
Il trattamento deve prevedere la rimozione dellostacolo, in particolare nel caso di ostruzioni
uretrali bisogna avvalersi in prima istanza della cateterizzazione vescicale. La vescica repleta e le
vie urinarie distese devono essere svuotate lentamente per evitare unemorragia ex vacuo.
Successivamente, necessario uno stretto monitoraggio del paziente, in quanto si ha poliuria con
perdita di elettroliti.

Insufficienza renale cronica - IRC
Nellinsufficienza renale cronica, diversamente dallIRA, si ha una compromissione permanente di
tutte le funzioni renali, conseguente ad un danno renale irreversibile, con perdita di una quota
rilevante di nefroni. LIRC si sviluppa lentamente, in maniera ingravescente nel tempo, fino a
raggiungere lo stato di uremia, quando la VFG <15ml/min. Con la riduzione della VFG alcuni
prodotti organici non riescono a essere eliminati e si accumulano in circolo. Inoltre, si ha
unalterazione della funzione endocrina del rene (vedi dopo).
Secondo la K/DOQI della National Kidney Foundation, lIRC una condizione persistente (3 mesi)
di riduzione della VFG a <60 ml/min. La valutazione della VFG sulla base della clearance della
creatinina o sulla stima basata sulla sola creatininemia (formula di Cockroft-Gault, MDRD, vedi
prima) permette la gradazione dellIRC:

G VFG (ml/min) Severit Approccio terapeutico
1 90 danno renale =/FG Trattamento delle comorbidit
2 60-89 danno renale FG Valutare la progressione
3 30-59 IRC moderata Valutare le complicanze
4 15-29 IRC grave Preparazione al trattamento sostitutivo
5 <15 IRC terminale Trattamento sostitutivo

Tuttavia, nello stadio 5 la stima della clearance della creatinina imprecisa, in quanto al ridursi del
filtrato glomerulare diventa preponderante lattivit di secrezione tubulare della creatinina. Si
utilizza pertanto la media aritmetica della clearance della creatinina e della clearance dellurea.
41

Enrico B.
Le cause di IRC sono:
- Nefropatia diabetica
- Glomerulonefriti
- Nefropatie vascolari, nefroangiosclerosi
- Malattia del rene policistico
- Pielonefriti croniche
Si stima che circa l80% delle IRC non sia noto. Tale quadro, infatti, mina lorganismo senza dare
segno di s, o dando sintomi totalmente aspecifici. Nel 10% circa della popolazione adulta, tra la 5
a

e la 6
a
decade, si ha un grado variabile di IRC.
Lincidenza dellIRC terminale in Europa di 135/1.000.000. Si hanno circa 9000 nuovi pazienti
allanno in Italia che iniziano il trattamento dialitico. Sempre in Italia, vengono eseguiti circa 1500-
1600 trapianti di rene lanno. Ogni paziente in dialisi ha un costo per il trattamento e per le
comorbidit, che nel complesso di tutti i pazienti rappresenta il 3% della spesa totale del SSN.

In un rene in IRC avanzata si possono notare molti glomeruli sclerotici e tubuli atrofici, arteriole
sclerotiche e presenza di fibrosi interstiziale, che comprime le rimanenti componenti del nefrone.
Allecografia, un rene normale ha un diametro longitudinale di circa 12cm, con una corticale di
spessore 2cm. Linvoluzione glomerulare in corso di IRC d una riduzione del diametro
longitudinale e un assottigliamento della corticale. Pertanto, spesso sufficiente un riscontro
ecografico di tale natura per porre un sospetto di danno renale cronico. Il dato della semplice
creatininemia, senza esami precedenti con cui effettuare un confronto, non permette una
distinzione agevole tra IRA e IRC.
I glomeruli superstiti si ipertrofizzano, permettendo uniperfiltrazione per aumento della pressione
vascolare intraglomerulare, con danno allendotelio e al mesangio, proliferazione e sintesi di
matrice. Se tale condizione perdura, i glomeruli vanno incontro a sclerosi, con induzione di un
circolo vizioso (vedi prima). Liperfiltrazione consegue allattivazione del SRAA e alla produzione
locale di prostaglandine con vasodilatazione dellarteriola afferente e costrizione dellarteriola
efferente. La diuresi e il bilancio del sodio sono mantenuti a lungo a prezzo di unespansione del
volume extracellulare, con ipertensione arteriosa (fattore di progressione della malattia e possibile
causa di scompenso cardiaco) e aumento ponderale per ritenzione idrica. Le urine,
differentemente dallIRA, non sono concentrate (isostenuria p.s. 1,010). Nonostante questo sia un
meccanismo di compenso, necessario bloccarlo, mediante lassunzione di una dieta iposodica
(<100mEq/die) e la somministrazione di farmaci antiipertensivi agenti sul SRAA (ACE-inibitori e
sartani), eventualmente associati a calcioantagonisti e diuretici dellansa. Questo porter ad una
riduzione del filtrato, peggiorando la creatininemia. Tuttavia, stato dimostrato che il
mantenimento di una pressione arteriosa sistemica 125/75mmHg nei soggetti <60 anni e di
145/75mmHg negli ultrasessantenni riduce la progressione della patologia e le complicanze
cardiovascolari. importante che il paziente monitori il proprio peso almeno 2-3 volte alla
settimana per avere unidea del proprio bilancio idrico.
La membrana di filtrazione, inoltre, non pi efficiente, pertanto si avr proteinuria, da valutare
sulle urine delle 24 ore. Anchessa rappresenta un fattore di progressione del danno renale (vedi
prima); se il trattamento farmacologico funziona, si noter una riduzione della proteinuria. Se la
proteinuria migliora acutamente, bisogna pensare a un ulteriore peggioramento della funzione
renale e non a un suo miglioramento.
Un altro aspetto molto importante il quadro dislipidemico (60% dei pazienti uremici), con
ipertrigliceridemia e modesta ipercolesterolemia, che a sua volta va ad aumentare il danno
glomerulare. necessario cercare di abbassare i livelli di colesterolo mediante lutilizzo di farmaci
ipolipemizzanti (vedi endocrinologia), in particolare le statine (soprattutto la lovastatina
42

Enrico B.

Lovinacor, Rexstat, Tavacor). Si ricordi che il paziente iperteso con proteinuria presenta un rischio
cardiovascolare globale maggiore rispetto a un paziente iperteso senza proteinuria (vedi sopra).
Si ha sviluppo o aggravamento dellintolleranza glicidica, accompagnata per da una paradossa
ipoglicemia nei pazienti in terapia insulinica, dovuta allaumentata emivita dellormone per
riduzione del metabolismo renale dello stesso.

Si ha un quadro di acidosi metabolica ingravescente, con aumento delleliminazione di idrogenioni
sotto forma di ammonio nei nefroni supersiti (non nelle fasi terminali della malattia). Questo non
comunque sufficiente a bilanciare il quadro, con mancata rigenerazione del bicarbonato. Bisogna
somministrare bicarbonati e monitorare il paziente con EGA. Si ha iperkaliemia per scambio degli
idrogenioni con lo ione potassio intracellulare. Si corregge prima di tutto correggendo lacidosi.
Inoltre, gli ACE-inibitori causano una riduzione dellescrezione di K
+
. Si hanno livelli abbastanza
pericolosi, necessario controllare la dieta, evitando carichi di potassio (verdure lessate, non
crude). Si possono anche somministrare diuretici potassio-disperdenti, ma bisogna ricordare che
solo la furosemide (Lasix) in grado di esercitare ancora un effetto nellIRC di grado avanzato
(quando la VFG <30ml/min bisogna somministrare solo diuretici dellansa).

Oltre allaumento della secrezione di renina, nellIRC con VFG<30-40ml/min si ha una riduzione
della funzionalit endocrina renale con:
- riduzione della produzione di eritropoietina (EPO) da parte dei fibroblasti peritubulari della
corticale, per cui il rene nonostante lipossia locale non riesce a produrre EPO. Inoltre, si
hanno una ridotta emivita delle emazie e una ridotta sensibilit delle cellule midollari
allEPO. Lunico caso in cui il rene sopperisce alle richieste la ADPKD (vedi prima). Si ha
quindi unanemia iporigenerativa ingravescente, normocromica normocitica con ridotto
numero di reticolociti. Si noti che comunque importante escludere altre cause di anemia.
In caso di anemia da IRC con Hb<10,5g/dl necessario ricorrere alla somministrazione
sottocutanea di EPO sintetica con target emoglobinico 10,5-11,5g/dl, non i valori normali in
quanto si notato che riportare a valori normali lemoglobina non di beneficio ed espone
a rischi cardiovascolari
- riduzione della produzione di vitamina D attiva [(1,25)diidrossi-vitamina D], con
ipocalcemia e iperparatiroidismo secondario, che stimola il riassorbimento osseo e
lescrezione renale di fosforo (vedi endocrinologia). Nelle fasi terminali, si ha un accumulo
di fosforo per riduzione della VFG e conseguente iperfosfatemia, con ulteriore stimolo alla
secrezione del PTH. Tale quadro causa calcificazioni intravascolari e sviluppo di patologia
ossea, pi frequentemente sotto forma di osteite fibrosocistica o osteomalacia, raramente
come osteoporosi. importante ridurre lapporto di fosforo riducendo lintroduzione di
latticini, alimenti contenenti polifosfati, bevande gassate per la presenza di acido
ortofosforico. Inoltre, fondamentale la somministrazione della vitamina D attiva
(calcitriolo Rocaltrol, paracalcitolo - Zemplar) ed eventualmente di chelanti del fosforo
quali calcio carbonato e sevelamer (Renagel, Renvela) con lalimentazione. Recentemente
stato prodotto un farmaco che agisce sui recettori calcici delle paratiroidi (cinacalcet
Mimpara, Parareg). In caso non sia sufficiente il controllo medico, indicata la
paratiroidectomia.

Nella condizione di uremia si accumulano prodotti azotati quali urea e ammoniaca (azotemia,
misurata in Italia, v.n. 20-40mg/dl, BUN v.n. 10-20mg/dl), fenoli (fino a 5x), amine alifatiche,
2

microglobulina (fino a 20x). Si ha un deposito nei tessuti di tali tossine, con tossicit diretta e
anche indiretta (tipica la neuropatia periferica sensitivomotoria uremica). Un tempo, nelle fasi
43

Enrico B.
terminali delluremia si osservava una pericardite uremica fibrinoemorragica asettica, oltre alla
presenza di cristalli di urea nel sudore (brina uremica).
La riduzione della clearance dei farmaci causa un aumento della concentrazione degli stessi, che
richiede un aggiustamento della posologia (vedi dopo). Si accumula anche lalluminio, contenuto
ad esempio in antiacidi (Maalox) sotto forma di idrossido di alluminio. Esso pu causare una
demenza simil-Alzheimer e altri disturbi neurologici. Si accumula anche lo zinco, con atrofia
testicolare. Si hanno alterazioni della funzione dei polimorfonucleati, con problemi immunitari
ulteriori oltre alla perdita di immunoglobuline e di frazioni del complemento. Si tratta di pazienti a
rischio, in cui bisogna eseguire la vaccinazione antiinfluenzale e controllare energicamente sintomi
minori quali la febbre e la tosse.

Nei soggetti con VFG<30ml/min buona pratica introdurre una dieta a basso contenuto proteico
(la dieta proteica aumenta i livelli di urea e creatinina) a livelli di 1g/kg di peso corporeo al giorno
fino a 0,6g/kg/die. Si cerca di togliere proteine non nobili perch bisogna porre particolare
attenzione al rischio di malnutrizione in tali pazienti. Si noti per che, dal momento in cui si
instaura la dialisi (con perdita di amminoacidi e proteine), la dieta non deve pi essere ipoproteica
per scongiurare quadri di malnutrizione protidoenergetica.
Lobiettivo finale di tutte le manovre terapeutiche quello di iniziare la dialisi il pi tardi possibile.
La mortalit avviene per eventi cardiovascolari o neoplasie. Nella dialisi, a 20 anni si ha un rischio
relativo 100 volte superiore di sviluppare neoplasie renali ( necessario eseguire unecografia
addominale almeno una volta allanno). Questo deriva da una ridotta sorveglianza immune sulle
cellule neoplastiche.

FARMACI ED IRC
In corso di IRC si ha unalterazione complessiva della farmacodinamica e della farmacocinetica conseguente alla riduzione della
capacit di filtrazione glomerulare e della capacit di secrezione tubulare secondaria allaccumulo di tossine uremiche. In realt,
tutte le fasi della farmacodinamica sono variamente compromesse:
- assorbimento e biodisponibilit: il vomito riduce lassorbimento per os. Inoltre, lipoalbuminemia pu modificare la
biodisponibilit dei farmaci acidi.
- aumento del volume di distribuzione
- alterazione dei processi idrolitici responsabili della clearance epatica dei farmaci da parte delle tossine uremiche,
accumulo di metaboliti attivi
La dose di carico del farmaco dovrebbe essere aggiustata a seconda del volume di distribuzione, che pu presentarsi aumentato
(edemi) o ridotto (disidratazione). Pertanto, essa non risulta differente da quella che si somministrerebbe ad un paziente non
affetto da IRC, eccezion fatta per farmaci con forte tossicit dose dipendente (digossina, aminoglicosidi).
La dose di mantenimento, invece, deve essere aggiustata (ridotta) concordemente alla stima della VFG, eventualmente con le
concentrazioni plasmatiche dello stesso. Questo si pu ottenere riducendo la dose e mantenendo costante la frequenza di
somministrazione (maggiore costanza degli effetti terapeutici ma rischio di accumulo) oppure mantenendo costante la dose e
aumentando lintervallo tra le somministrazioni (minore efficacia terapeutica di fine dose).
Bisogna porre attenzione alla somministrazione di: corticosteroidi, tetracicline, diuretici risparmiatori del potassio, supplementi di
potassio, sali di sodio, acetazolamide (Diamox), metformina (Glucophage, Metbay, Metfonorm, Zuglimet).

Terapia sostitutiva dialitica
La dialisi stata inventata da Kolff e Scribner verso la fine degli anni 1940. Essa ha lo scopo di
sostituire le funzioni di filtro renali (non quelle endocrine e quelle di riassorbimento) in pazienti
con IRA parenchimale (soprattutto da NTA) e nellIRC in stadio terminale, garantendo la
sopravvivenza dei pazienti in attesa di trapianto di rene.
Indicazioni al trattamento sostitutivo dialitico sono:
- VFG<10ml/min (a seconda delle linee guida <6-15ml/min), azotemia>250mg/ml
- difficolt a mantenere il peso ideale
- iperkaliemia refrattaria al trattamento con bicarbonato, calcio gluconato,
insulina/glucosata
- acidosi metabolica refrattaria
44

Enrico B.

- difficolt nel controllo del metabolismo fosforocalcico
In Italia entrano in dialisi 135 nuovi pazienti ogni milione di abitanti allanno, un tasso in aumento
grazie allaumento della sopravvivenza media (totale di pazienti in dialisi in Italia ~40.000). La
principale causa di ingresso in dialisi la nefropatia diabetica.

Wilhelm Kolff ha inventato nel 1939 il primo bagno di dialisi, costituito da una soluzione
contenente soluti a concentrazioni inferiori rispetto a quelle del sangue del paziente e una
membrana semipermeabile. Tuttavia, con tale metodica il bagno raggiunge rapidamente la
saturazione e lutilizzo dellirudina per evitare la coagulazione del sangue dava gravi reazioni
anafilattiche. Un grande passo avanti stato fatto con lintroduzione delleparina.
Al bagno di dialisi passano urea, creatinina, acido urico, fosfati; si ha un riequilibrio degli elettroliti
sodio, potassio, bicarbonato, calcio. importante porre nella soluzione dialitica una
concentrazione di soluti tale per cui al riequilibrio si hanno i livelli ematici corretti dei soluti.

Lemodialisi e la dialisi peritoneale (vedi dopo) si basano sui principi fisici dellultrafiltrazione,
ovvero la rimozione dellacqua dovuta a gradiente pressorio (idrostatico o osmotico), e della
diffusione, ovvero il passaggio di soluti secondo il gradiente di concentrazione. Nellemofiltrazione
si sfrutta anche il principio della convezione, ovvero il passaggio di soluti per effetto di
trascinamento del solvente. necessaria la convezione perch alcune molecole tossiche vengono
rimosse meglio con tale principio. Si hanno macchine che sfruttano tutti questi principi
(emodiafiltrazione).
Esistono due tecniche dialitiche fondamentali:
- dialisi peritoneale
- dialisi extracorporea o emodialisi, anche nella metodica dellemofiltrazione. Tale forma pu
essere continua, a flussi bassi e a lungo, indicata in pazienti ricoverati in rianimazione,
oppure intermittente (pi frequentemente).
Si ricordi che la mortalit di un dializzato, in qualunque forma, decisamente superiore a quella
della popolazione di riferimento. Pi tempo si aspetta in dialisi il trapianto di rene, maggiore la
probabilit di morire e che il trapianto sia meno efficace (anche solo sei mesi in pi o in meno).

Costi Emodialisi Dialisi peritoneale Trapianto
1 anno 43.000 25.000 50.000
2 anno 40.000 15.300 17.000
Oltre 40.000 20.500 12.000

DIALISI PERITONEALE
Nella dialisi peritoneale la membrana semipermeabile costituita dal mesotelio e dallendotelio
dei capillari peritoneali. Viene posto un catetere a spirale con pi fori (catetere di Tenkoff) a livello
del cavo di Douglas con tecnica laparoscopica o a cielo aperto. Il liquido di dialisi (2l) viene posto in
cavit peritoneale e vi rimane, fino a 4-5 scambi nelle 24 ore. Per rimuovere dellacqua in un
paziente che tende a sovraccaricarsi necessario somministrare una soluzione iperosmolare,
contenente glucosio o altri soluti. In questo modo, alla fine del ciclo viene rimosso un volume di
fluido maggiore di quello immesso.
Si distinguono la dialisi peritoneale ambulatoria continua (CAPD - continuous ambulatory
peritoneal dialysis), in cui il paziente scambia il fluido manualmente e nel frattempo libero di
svolgere le proprie attivit quotidiane, dializzando in maniera continua durante tutto larco della
giornata, e la dialisi peritoneale automatizzata (APD automated peritoneal dialysis), in cui il
liquido viene scambiato pi volte durante la notte da un apparecchio. In questo caso, il paziente
dializza solo 8-11 ore al giorno.
45

Enrico B.

Vantaggi: la dialisi peritoneale non d problemi dal punto di vista emodinamico, in quanto
leliminazione dellacqua avviene lentamente; la correzione delle concentrazioni di molecole
tossiche pi graduale e non richiesto lutilizzo di anticoagulanti. Inoltre, il sangue non ha danno
da contatto con la membrana dializzante. Il paziente pu eseguire la propria dialisi al domicilio, o
comunque nel proprio contesto sociale, senza necessit di recarsi 3 volte alla settimana in
ospedale.
Svantaggi: nel lungo termine si ha un deterioramento dellefficienza del processo, in quanto il
peritoneo diventa fibrotico (comparsa di peritonite sclerosante incapsulante in circa 5 anni). Si ha
inoltre un basso tasso di ultrafiltrazione. Inoltre, non applicabile in urgenza, perch prevede il
posizionamento di un catetere (rischio di peritoniti infettive). Fornisce un carico di glucosio non
indifferente, con perdita di proteine (5-7g/die) e pu causare problemi respiratori per riduzione
dellescursione diaframmatica da aumento della pressione intraaddominale. Controindicazioni a
tale metodica sono: diabete mellito noto (carichi di glucosio), numerosi interventi addominali
pregressi (aderenze e fibrotizzazione peritoneale), obesit, presenza di ernie addominali (aumento
della pressione intraaddominale), scarsa compliance (peritoniti), presenza di casa non idonea (
necessaria lispezione della casa).
In conclusione, nel paziente giovane sembra migliore e meno costosa. In caso di problematiche, la
prima cosa da fare la valutazione del punto di fuoriuscita del catetere.

DIALISI EXTRACORPOREA - EMODIALISI
Lemodialisi viene eseguita in reparti dotati di letti-bilancia. necessario un doppio controllo del
bilancio idrico del paziente, dato dalla macchina per lemodialisi e il letto-bilancia: il paziente pu
andare incontro a ipotensioni marcate, pertanto la posizione supina aiuta ad evitare episodi di
ischemia cerebrale. Il protocollo prevede lesecuzione di 3 dialisi alla settimana, ciascuna della
durata di 4 ore. La depurazione avviene pertanto in 12 ore alla settimana, rispetto alla fisiologica
attivit di depurazione svolta dai reni 24 ore al giorno tutti i giorni (168 ore la settimana).
La quantit di sangue che passa allinterno della macchina per emodialisi quindi molto elevata: in
4 ore di dialisi vengono scambiati circa 80l di sangue (flusso: 300ml/min). Per ottenere tale flusso
di sangue necessaria laspirazione di una pompa peristaltica: se si incannulasse una vena, la
pressione negativa farebbe collassare le pareti del vaso. Pertanto, o viene posto un catetere
venoso centrale (CVC) in una vena maggiore (giugulare interna, succlavia, femorale), oppure si
utilizza una vena arterializzata (fistola arterovenosa, vedi dopo).

In caso di IRA si utilizza esclusivamente un CVC temporaneo, introdotto mediante tecnica di
Seldinger sotto guida ecografica. Si punge il vaso, si rimuove la siringa, viene posta una guida
metallica, lago viene rimosso e sulla guida viene fatto scorrere un dilatatore di plastica che,
divaricando bene i tessuti sulla guida permette linserzione del catetere. Viene quindi estratto il
filo guida. Il CVC coassiale ad almeno 2 uscite, in modo che si possa prelevare il sangue mediante
una via e reinfonderlo mediante laltra. Lintroduzione richiede pochi minuti ed realizzabile
immediatamente. Altrimenti, pu essere posto un CVC a permanenza: esso viene tunnellizzato nel
sottocute per un tratto, in modo tale da rendere pi difficoltosa linfezione sistemica da infezione
del sito di ingresso pericatetere.
I CVC, oltre ad essere lopzione di prima scelta nellIRA, sono anche utilizzati nei pazienti in IRC in
cui non pi possibile formare fistole (vedi dopo). Lutilizzo di CVC gravato da alcune
complicanze quali infezioni (pi frequenti in caso di incannulamento della vena femorale rispetto
ad incannulamento della vena giugulare), lesione del vaso, trombosi, stenosi vasale.

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Enrico B.

Laltra modalit, applicabile esclusivamente nei pazienti in IRC, quella di creare una fistola
arterovenosa (FAV), ovvero una vena in cui scorre allinterno sangue arterioso. Questo reso
possibile dallunione dellarteria radiale con una vena cefalica con anastomosi latero-laterale o
termino-terminale, nellarto non dominante. In questo modo, lago, posto nella vena cefalica,
pesca sangue ad alta portata. I prelievi in tale paziente devono essere eseguiti o dallaltro braccio
o dalla mano di quel braccio, per risparmiare i vasi dellavambraccio dellarto non dominante. La
fistola richiede circa 20 giorni prima che la vena si sia arterializzata e sia matura per essere
punta. Il processo viene valutato mediante lauscultazione: si pu apprezzare un soffio sulla sede
della fistola. La mano, inoltre, si mostra un po dolente e fredda per ischemia relativa.
Bisogna porre moltissima attenzione allo stato della fistola, in quanto lobliterazione della stessa
preclude la possibilit di trattamento dialitico mediante tale modalit. Tra le particolari
precauzioni da assumere in pazienti con FAV si hanno: non fissare il braccio in sala operatoria, non
misurare la pressione da quel braccio, non eseguire prelievi da quel braccio.
La valutazione della perviet della fistola semplice e richiede la palpazione dellanastomosi, che
permette di apprezzare un fremito. In caso di chiusura della FAV, si pu provare con una fistola
protesica in Goretex.

Dalla vena centrale o dalla FAV, si ha una pompa peristaltica, che mima londa sfigmica, un filtro e
quindi il bagno di dialisi. Il sangue viene fatto passare attraverso capillari sintetici biocompatibili
costituiti di polisulfone, grossi come un capello.
Il bagno dialitico entra in contatto controcorrente rispetto al sangue, in modo tale da mantenere
un gradiente di concentrazione costante lungo tutto il decorso dei capillari sintetici. Tutto il
materiale monouso: un tempo veniva riciclato, ma le proteine andavano ad obliterare i capillari,
causando importante emolisi. Lanticoagulante utilizzato leparina.

Le complicanze dellemodialisi possono essere: ipertensione, aritmie o epilessia da calo dei
composti azotati. Per questo essenziale andare leggeri, soprattutto con la prima dialisi (flusso
massimo 200 ml/min). La fistola genera un minimo sovraccarico venoso ma non causa scompenso,
a meno che il paziente non fosse gi scompensato per altra causa.
Bisogna ricordare che la dialisi diffusiva fornisce una clearance maggiore rispetto allemofiltrazione
per molecole piccole come lurea. Le molecole grosse mostrano una clearance minore.
Lemodiafiltrazione unisce i vantaggi per la rimozione delle molecole grandi e delle molecole
piccole. Essa richiede la somministrazione endovenosa di 15-25 litri di soluzione dialitica e la sua
sottrazione assieme alle molecole trascinate, grazie ad una membrana maggiormente permeabile.

Vantaggi: lemodialisi una metodica ad alta efficienza, con breve durata della seduta. Si ha
unalta capacit di ultrafiltrazione, di correzione delliperkaliemia e di clearance farmacologica.
Svantaggi: instabilit emodinamica (graduale incremento di peso dalla fine della dialisi fino al
brusco decremento con il ciclo successivo), rebound post-dialitico delle tossine (potassio e urea),
concentrazione di tossine durante lintervallo lungo del fine settimana, sindrome compartimentale
(ridurre la velocit di depurazione), utilizzo di elevate quantit di dialisati e reinfusione. Il paziente,
inoltre, deve presentarsi in ospedale 3 volte alla settimana.

Trapianto di rene
Innanzitutto, importante distinguere varie procedure simili ma non uguali della trapiantologia:
- innesto: trasposizione di un tessuto non vascolarizzato nel paziente, ad esempio cornea,
valvola biologica
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Enrico B.
- impianto: introduzione di uno strumento tecnologico vicariante o correttivo, quale ad
esempio un pacemaker o una protesi dentaria
- trapianto: inserimento di tessuto o organo vascolarizzato:
o autotrapianto: donatore e ricevente sono lo stesso individuo
o isotrapianto: donatore e ricevente sono due individui geneticamente identici
o allotrapianto: donatore e ricevente sono due individui della stessa specie
o xenotrapianto: donatore e ricevente sono due individui di specie differenti
Il prelievo latto eseguito sul donatore al momento della rimozione dellorgano. Lespianto la
rimozione di un organo gi trapiantato. Un trapianto pu essere ortotopico, in caso sia posto nello
stesso sito dellorgano originario da sostituire, o eterotopico, in caso sia posto in un altro sito.
I trapianti possono essere distinti in salvavita e in non salvavita. Nel primo caso il matching
donatore-ricevente non cos stringente, mentre nei secondi il donatore deve essere ottimale.

Nel 1954 stato eseguito il primo trapianto di rene con successo, tra gemelli omozigoti.
Normalmente si tratta di un allotrapianto eterotopico, non salvavita, da cadavere (soggetto in
morte cerebrale, a cuore battente senza edema polmonare) o da donatore vivente (permette una
migliore sopravvivenza dorgano). Nel donatore la valutazione dellorgano viene effettuata
stimando la VFG mediante la formula di Cockroft-Gault (vedi prima) ed effettuando una biopsia
bilaterale con valutazione ultrarapida. Il rene trapiantato viene posto in fossa iliaca con
connessione con i vasi iliaci mediante patch di aorta e cava del donatore. Luretere impiantato
nella vescica nel primo punto accessibile della cupola vescicale. Solitamente viene eseguito un
impianto singolo, in caso di donatori con caratteristiche di funzionalit renale lievemente
compromesse (donatori marginali, >50-60aa, con ipertensione, comorbidit, danno renale
moderato alla biopsia) si esegue un doppio trapianto.
Il trapianto di rene permette il ripristino della funzionalit renale complessiva (di filtrazione,
riassorbimento ed endocrina) nel paziente con IRC terminale, consentendo un recupero della
qualit di vita e fornendo una sopravvivenza maggiore rispetto al trattamento dialitico (92% di
sopravvivenza a 5 anni, con 82% di sopravvivenza dorgano). La dialisi, inoltre, azzera in pratica la
fertilit dellindividuo, mentre il trapianto consente il completo recupero della fertilit e, nella
donna, della capacit di portare avanti una gravidanza.

Al paziente in dialisi che entra nel centro trapianti per essere messo in lista viene prelevato del
sangue per la tipizzazione HLA-A/B/DR e viene eseguita una visita collegiale per la valutazione
dellidoneit. Si hanno controindicazioni assolute al trapianto quali neoplasie non risolte,
insufficienza di altri organi vitali non trapiantabili, presenza di infezioni non controllate (in
particolare HIV, HBV, HCV), gravi vasculopatie, psicopatie, elevato rischio di recidiva destruente.
Le controindicazioni relative dipendono da centro a centro, ma mediamente comprendono un
limite di et e la presenza di comorbidit.
Al donatore in morte cerebrale ricoverato in un reparto di rianimazione, in caso di volont
espressa o della non contrariet dei familiari, viene eseguito il protocollo di valutazione
dellorgano e un prelievo ematico per la tipizzazione HLA. Questa viene paragonata con quelle in
lista dattesa (probabilit di un perfetto matching 1/2700) e viene quindi scelto a scaletta il
paziente maggiormente compatibile. Dopo il prelievo (solitamente multiorgano) il rene viene
sottoposto ad ischemia fredda per permetterne la conservazione. Il ricevente viene convocato in
urgenza al centro trapianti per lesecuzione dellintervento. Il tempo medio di attesa di circa 3,1
anni in Italia.
In caso di donatore vivente, la valutazione dellidoneit e della compatibilit viene eseguita in
contemporanea e il trapianto viene eseguito in maniera programmata.
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Enrico B.

Il trapianto di rene gravato dal rischio di rigetto, una condizione che compromette la
sopravvivenza dellorgano. Tale rischio minimizzato da un attento matching tra donatore e
ricevente (vedi prima) e dalla somministrazione di una terapia immunosoppressiva, modulata in
modo tale da ridurre al minimo il rischio di rigetto e il rischio di complicanze infettive (importanti
nei primi 6 mesi post-trapianto da opportunisti e virus riattivati CMV, HSV, EBV) e neoplastiche
(RR 3x).
Si hanno varie classi di farmaci immunosoppressori, agenti a vari livelli del sistema di stimolazione
della risposta immunitaria contro il tessuto non self del trapianto:
- inibitori della sintesi del DNA (non nefrotossici): azatioprina (Immunoprin), micofenolato
mofetile (Cellcept)
- inibitori delle calcineurine (nefrotossici): ciclosporina A (Sandimmun), tacrolimus (Advagraf)
- inibitori di mTOR: sirolimus (Rapamune), everolimus (Afinitor, Certican, Votubia)
- globuline antitimocitiche di coniglio
- anticorpi anti-CD25: basiliximab (Simulect), daclizumab (Zenapax)
Solitamente, si inizia con una terapia di induzione dello stato immunosoppresso con associazione
di corticosteroidi a dosaggio elevato, anticorpi anti-CD25, inibitore delle calcineurine,
eventualmente preceduti dallinfusione di globuline antitimocitiche. In seguito si pu passare ad
una terapia di mantenimento, comprendente lassociazione di inibitori delle calcineurine e
corticosteroidi (a scalare), eventualmente associati a inibitori della sintesi del DNA. Talvolta, in fase
di stabilizzazione, si sostituisce linibitore delle calcineurine con un inibitore di mTOR, meno
nefrotossico. Il trattamento del rigetto acuto prevede lesecuzione di boli steroidei ripetuti ad alte
dosi (metilprednisone - Urbason 5mg/kg x 4 giorni) o di globuline antitimocitiche.
Altre complicanze del trapianto renale precoci sono: NTA (in un terzo dei casi di trapianto da
donatore cadavere, non compromette la ripresa di funzionalit dorgano), trombosi delle
anastomosi vascolari (compromette il trapianto), formazione di una fistola urinosa (trattabile).
Le complicanze tardive derivano dalla tossicit dei farmaci antirigetto (nefrotossicit e
riattivazione di infezioni virali BKV con nefrite interstiziale), dalla stenosi dellanastomosi arteriosa
e dalla recidiva della patologia di base (in caso di nefropatie secondarie e di glomerulonefriti).

Urologia
proff. Frea, Gontero, Rolle, Carone, Bosio, Merlini.

Lurologia si occupa delle malattie di interesse chirurgico del rene e dellapparato urinario
maschile e femminile e delle patologie degli organi genitali maschili.

Presentazione del paziente urologico
Come sempre, il paziente si presenta dal medico lamentando allanamnesi patologica prossima
tutta una serie di sintomi, che compito del medico valutare, approfondire e eventualmente
inquadrare allinterno di un sospetto diagnostico di patologia.
fondamentale questo processo di valutazione critica del sintomo del paziente, in quanto
manifestazioni riportate dal paziente in maniera uguale possono essere manifestazione di quadri
patologici nettamente diversi: ad esempio, in caso il paziente riferisca di andare spesso a urinare di
notte (normalmente 0-1 volte a notte), bisogner distinguere una nicturia da vera e propria
aumentata produzione di urine (diabete, cirrosi, scompenso cardiaco) da una pollachiuria notturna
(ipertrofia prostatica benigna). Questo facilmente valutabile mediante la registrazione di un
diario minzionale che tenga conto della frequenza e della quantit di urina emessa ad ogni
minzione.

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Enrico B.
I sintomi urologici delle basse vie urinarie si possono distinguere in tre classi:
- sintomi della fase di riempimento:
o urgenza o imperiosit, un forte stimolo alla minzione che impedisce il
raggiungimento dei servizi igienici
o pollachiuria, unaumentata frequenza delle minzioni, >8 volte di giorno, >1 volta di
notte (nicturia)
o incontinenza urinaria, una perdita involontaria di urine. Pu essere da sforzo, se si
verifica quando il paziente solleva la borsa della spesa, fa un colpo di tosse, sale le
scale (nelluomo esclusivamente postchirurgica da prostatectomia) o da urgenza.
Bisogna distinguerla dalliscuria paradossa, ovvero dallemissione involontaria di
urine in caso di vescica repleta per ritenzione urinaria.
- sintomi della fase di svuotamento:
o alterazioni del flusso, solitamente sotto il nome di disuria: una sensazione di
minzione difficoltosa con un getto debole, intermittente, esitante, con utilizzo del
torchio addominale per completare la minzione
o stranguria, un dolore alla minzione
o pneumaturia, la presenza di bollicine daria nellurina, relativamente rara, da fistole
rettovescicali (nel maschio) o vescicovaginali (nella femmina)
o ritenzione acuta durina, unimpossibilit alla minzione, nonostante la vescica piena
(DD con anuria, in cui il dolore assente, manca il globo vescicale alla palpazione e
alla percussione)
- sintomi postminzionali
o gocciolamento postminzionale

Il dolore renale si pu distinguere in:
- continuo, sotto forma di lombalgia gravativa, alta, non irradiata, conseguente alla
distensione della capsula propria del rene in seguito a nefriti o calcoli a localizzazione nel
bacinetto renale. La lombalgia che si manifesta prevalentemente durante la minzione un
sintomo patognomonico di reflusso vescicoureterale attivo.
- parossistico, sotto forma di colica, da iperperistalsi della muscolatura pieloureterale,
irradiato al fianco e in basso ai genitali esterni, senza alcuna posizione antalgica efficace e
accompagnato da sintomi somatovegetativi quali nausea, diarrea, sudorazione. Il dolore
deve essere trattato energicamente, con FANS ev (ketorolac Toradol, Lixidol, diclofenac
Voltaren), tramadolo (Contramal) ev o oppiacei, talvolta associati ad antispastici.
Fondamentale evitare il sovraccarico di liquidi durante lepisodio acuto.

Altri sintomi riguardano il volume delle urine emesso nelle 24 ore:
- poliuria >2l/24h
- oliguria <400ml/24h
- anuria <100ml/24h

Si hanno poi alterazioni qualitative delle urine emesse, indice possibile di patologie di interesse
nefrologico o urologico:
- macroematuria, la presenza di urine sanguinolente (vedi prima la parte di nefrologia). La
diagnosi topografica dellematuria non viene pi eseguita ma prevedeva la prova dei tre
bicchieri, con frazionamento delle urine di una sola minzione in tre recipienti, permettendo
di distinguere ematurie ad origine bassa o alta. Bisogna sempre inviare allo specialista,
anche solo dopo un episodio di ematuria, per lesecuzione di ecografia delladdome,
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Enrico B.

citologico urinario, cistoscopia (da eseguire sempre). Una microematuria riscontrata agli
esami di laboratorio deve essere inviata allo specialista se confermata almeno in tre esami.
Eziologia: 40% infezioni, 10% calcoli, 15% neoplasie vescicali, 5% eziologia renale.
importante distinguere lematuria dalluretrorragia: questultima unemissione di sangue
indipendente dalla minzione (macchia gli slip), conseguente ad una lesione al di sotto dello
sfintere striato delluretra. False ematurie conseguono allassunzione di sostanze che
possono variare la colorazione delle urine quali anilina, antocianine (presenti in bacche,
more, rape rosse) e farmaci.
- piuria, la presenza di leucociti nelle urine
- fecaluria, la presenza di feci nellurina, valutabile spesso solamente mediante lesame delle
urine
- chiluria, la presenza di linfa nelle urine, che si mostrano lattescenti, secondaria ad
ostruzione dei vasi linfatici urinari.

Si hanno poi sintomi di natura andrologica (vedi dopo), quali limpotenza o disfunzione erettile,
ovvero lincapacit ad ottenere o mantenere unerezione efficace alla penetrazione, leiaculazione
precoce, il priapismo, ovvero unerezione prolungata e dolorosa, linfertilit.
Lemospermia o ematospermia la presenza di sangue allinterno dello sperma. Esso pu essere
presente anche in assenza di patologia, oppure in caso di prostatiti, tumori delle vie seminali o
delle vescichette seminali.

Semeiotica
Lispezione del paziente urologico deve valutare in primo luogo il paziente nel suo complesso
(facies, habitus, colorito, presenza di ginecomastia, masse linfonodali, edemi) e quindi dirigersi
verso laddome. A livello renale permette di apprezzare grossolane tumefazioni di circa 12-15cm. A
livello genitale, permette invece la valutazione di alterazioni dello scroto (tumefazione,
arrossamento, presenza di ecchimosi, un tempo completate dalla transilluminazione) e del pene
(ipo/epispadia, curvature patologiche, secrezioni uretrali)
La palpazione, fisiologicamente, non permette di apprezzare il rene (talvolta in inspirazione forzata
si pu palpare il polo inferiore). possibile apprezzarlo palpatoriamente in caso di neoplasie,
policistosi renale o altre masse renali. Si hanno varie manovre di palpazione:
- palpazione secondo Guyon (ballottamento), si palpa il rene omolateralmente, la mano
posteriore solleva, la controlaterale poggia passivamente in maniera perpendicolare
allarco costale. Si fa inspirare in maniera forzata il paziente
- palpazione secondo Glenard, nei bambini, pinzando il fianco bilateralmente e percependo
anteriormente con il pollice
- palpazione crociata secondo Petit, si palpa il rene controlateralmente, passando una mano
dietro la schiena del paziente
- palpazione secondo Sorrentino, come nella palpazione secondo Guyon, ma si sollecita il
paziente a portarsi in ortostatismo; interrompendo la palpazione si valuta leventuale
presenza di ptosi renale
importante anche la palpazione dei punti ureterali, che sono tre:
- punto ureterale superiore o pielico, a livello dellombelicale trasversa, lungo il margine
laterale del retto delladdome
- punto ureterale medio o pieloureterale, a livello della linea bisiliaca, lungo il margine
laterale del retto delladdome
- punto uretrale inferiore, a livello sovrapubico, in ispezione rettale e vaginale

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Enrico B.
La manovra di Giordano consiste in una percussione leggera della regione lombare che pu
evocare un forte dolore riflesso in caso di paziente con processo infiammatorio a carico del rene o
idroureteronefrosi.
Lauscultazione dellarteria renale importante per evidenziare leventuale presenza di un soffio
dovuto ad un aneurisma dellarteria renale omolaterale.

La vescica visibile in posizione sovrapubica solamente in caso di globo vescicale, pu essere
palpata bimanualmente con un dito posto in vagina o nel retto, per comprendere se una neoplasia
di tale organo abbia infiltrato o meno i tessuti profondi. La percussione di una vescica repleta
evoca un suono ottuso, mentre la vescica vuotata permette di apprezzare il timpanismo
addominale.

La prostata viene valutata mediante lesplorazione rettale (ER), che pu essere eseguita in diverse
posizioni: litotomica, genupettorale (solitamente non si fa), in decubito laterale sinistro con arti
semiflessi, flesso a squadra. Normalmente, si percepisce lorgano di consistenza elastica uniforme,
potendo apprezzare i margini laterali e il solco mediano e la mobilit dei piani della mucosa rettale
su di essa. In caso di prostatiti acute la ghiandola tumefatta, dolente e dolorabile, di temperatura
aumentata. La cronicizzazione del processo infettivo porta a fibrotizzazione, con riduzione di
volume e aumento della consistenza della ghiandola ma margini conservati. Un reperto suggestivo
di neoplasia prostatica una tumefazione localizzata a consistenza durolignea con perdita delle
caratteristiche di normalit del reperto esplorativo. Lesplorazione rettale della prostata lunico
caso in cui una palpazione pu portare direttamente ad un accertamento invasivo.

Si hanno infine la palpazione dello scroto, che permette di apprezzare le caratteristiche
dellepididimo, del testicolo e del funicolo spermatico, e del pene, che pu evidenziare la presenza
di placche di fibrosi tipiche della malattia di La Peyronie.

Cateterismo vescicale [in pi]
Una delle manovre strumentali pi frequentemente eseguite in urologia e allinterno dei reparti ospedalieri il cateterismo
vescicale, che consiste nellintroduzione di un tubo allinterno della vescica per via transuretrale, in modo tale da permettere il
drenaggio dellurina direttamente dalla vescica e linstillazione di fluidi in tale sede. A seconda della tempistica si distinguono un
cateterismo singolo, eseguito una tantum, intermittente, eseguito pi volte quotidianamente in caso di ritenzione cronica di urina,
e a permanenza (di durata maggiore o minore, in pazienti ospedalizzati nel postoperatorio o in pazienti con ostruzione completa).
Si distinguono varie tipologie di cateteri vescicali, dotati di cuffia gonfiata con 10cc di soluzione fisiologica per permetterne il
mantenimento in posizione. A seconda della punta si distinguono vari modelli: Nelaton (punta dritta), Tieman (punta curva, in caso
di ostruzione cervicoprostatica), Mercier (punta angolata, utile per evitare lostruzione in caso di urine corpuscolate), Couvelaire
(punta dritta, utile per i lavaggi in caso di coaguli ematici). Il catetere di Foley in lattice siliconato, cuffiato, con estremit Nelaton.
Il calibro del catetere definito in Charrire (3Ch=1mm), solitamente 18-20Ch.
Il cateterismo vescicale deve essere eseguito in asepsi: nella donna semplice per la ridotta lunghezza uretrale, nel maschio
richiede inizialmente di stirare il pene verso lalto e quindi verso il basso per permettere di superare la curva posteriore.

Urologia pediatrica
Lurologia pediatrica uniperspecializzazione dellurologia volta allo studio e al trattamento delle
patologie genitourinarie fetali e infantili. Queste sono essenzialmente le malformazioni
dellapparato urogenitale, piuttosto frequenti. Lurologia non si occupa delle malformazioni
dellapparato genitale femminile, di pertinenza ginecologica.

MALFORMAZIONI RENALI
Il rene pu andare incontro a numerose malformazioni:
- anomalie di struttura: aplasia, displasia, agenesia completa (associata ad agenesia delle vie
spermatiche omolaterali), cisti renali congenite (cisti renali semplici polari periferiche,
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Enrico B.

solitamente asintomatiche, non comunicano con la via urinaria; patologie ereditarie
policistiche ARPKD, ADPKD molto frequente, causano IRC; rene a spugna, con nefrolitiasi,
vedi nefrologia)
- anomalie di forma: la pi frequente quella del rene a ferro di cavallo, conseguente alla
fusione del polo inferiore dei due reni, con formazione di un istmo (parenchimale o fibroso)
attorno ad aorta addominale e vena cava inferiore. Solitamente asintomatico ma pi
frequentemente sede di ostruzione del giunto pieloureterale e tumore di Wilms (vedi).
- anomalie di sede: ectopia renale intratoracica (con anomalie di vascolarizzazione), ectopia
renale bassa. Si possono avere sintomi urinari o sintomi di tipo digestivo
- anomalie di rotazione: spesso associate ad anomalie di forma e di sede, con
posizionamento dellilo anteriormente, posteriormente o lateralmente. Solitamente
asintomatica.

MALFORMAZIONI URETERALI
Anche gli ureteri possono andare incontro a varie malformazioni:
- duplicazione ureterale: pu essere totale o parziale. Nel primo caso luretere che drena il
polo superiore del rene sbocca pi caudalmente e medialmente rispetto allaltro (legge di
Weigert-Meyer). I due sbocchi vescicali sono gravati da problematiche: quello superiore
mostra spesso reflusso vescicoureterale, mentre quello inferiore ureterocele. Le altre forme
sono solitamente asintomatiche
- ureterocele: si tratta di una raccolta urinosa sottomucosa a livello vescicale per stenosi del
meato ureterale, con erniazione delluretere in cavit vescicale. Pu presentarsi associata a
duplicazione ureterale totale o meno. Si hanno forme paucisintomatiche e forme che
presentano una sintomatologia minzionale (in particolare le forme con duplicazione
ureterale si mostrano con IVU e coliche). Il trattamento, qualora necessario, se possibile
endoscopico
- megauretere: si tratta di una dilatazione ureterale congenita, non secondaria ad una
ostruzione delle basse vie urinarie. Pu essere secondario ad unostruzione funzionale o
una perdita di muscolatura della parete ureterale. La diagnosi gi evidente allecografia
prenatale. La maggior parte dei casi richiede un intervento chirurgico di rimodellamento.
- uretere retrocavale (destro): si tratta in realt di una malformazione della vena cava
inferiore. Tuttavia, luretere a subire una compressione da parte del vaso, con formazione
di un sifone, stasi di urina e segni di infezione. Il trattamento chirurgico, di varia entit, se
possibile, conservativo con permanenza del segmento retrocavale resecato in situ per
evitare lesioni alla vena.
- uropatie ostruttive del giunto pieloureterale, frequenti, per ostruzione intrinseca o
estrinseca (vasale). Il trattamento di pieloplastica secondo Anderson-Hynes indicato in
caso di sintomi (dolore, ematuria, calcolosi), dilatazione grave o rapidamente
ingravescente, perdita di funzionalit renale.
- dilatazioni ureteropieliche, da ostruzioni del giunto ureterovescicale (megauretere
primario), ureterocele o reflusso vescicoureterale (RVU, valutazione mediante
cistouretrografia o cistoscintigrafia diretta). Nel megauretere primario bisogna valutare se
questo sia refluente, ostruttivo o non ostruttivo non refluente (pi frequente). Il
megauretere primario ostruttivo richiede lintervento di rimodellamento ureterale. Nel
RVU si ha passaggio retrogrado di urina, conseguente a ridotto tragitto sottomucoso
delluretere a livello vescicale. Il reflusso causa danno renale diretto e indiretto da
pielonefriti ricorrenti. Il RVU neonatale prevalentemente maschile (70%), grave e
bilaterale, associato a danno parenchimale ma con elevato tasso di guarigione spontanea;
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Enrico B.
il RVU infantile (3-5aa) prevalentemente femminile, con alterazioni funzionali della
minzione. Il trattamento pu essere medico (antibioticoprofilassi continuativa), solamente
di tipo complementare, oppure chirurgico. Si hanno procedure endoscopiche, che
prevedono liniezione di sostanze attorno al meato ureterale per aumentarne la
continenza, e procedure chirurgiche di allungamento del percorso sottomucoso (metodica
di allungamento transtrigonale trasverso).

MALFORMAZIONI URETRO-VESCICALI
- esotrofia vescicale: deriva da una debolezza della parete anteriore addominale e vescicale,
con esposizione allesterno di una placca vescicale (parete posteriore vescicale) con i meati
ureterali. Si associa a epispadia e ad altre malformazioni dei genitali.
- diverticoli vescicali, possono essere congeniti o presentarsi nella prima infanzia, oppure
essere acquisiti in seguito ad ostruzione delle vie urinarie a valle. Se necessario
(dimensioni, infezione, ristagno), si pu eseguire lexeresi chirurgica, anche per via
endoscopica.
- valvole delluretra posteriore, poste subito al di sotto della prostata con conseguente
ostruzione: causano un ispessimento della parete vescicale, di tipo fibroso, dilatazione
ureterale e danno al parenchima renale per idronefrosi bilaterale. Sono frequenti IVU e
unIRA postrenale nonostante gli interventi tempestivi di resezione endoscopica o
derivazione urinaria (cistostomia, uretero-cutaneostomia). In seguito possono essere
eseguiti interventi di reimpianto degli ureteri (se persistente RVU), ampliamento vescicale
(in caso di vescica a bassa compliance) o formazione di un canale cateterizzabile vescico-
cutaneo con appendice secondo Mitrofanoff (in caso di ritenzione urinaria).
Per le malformazioni dellapparato genitale maschile si veda la sezione di andrologia.

Diagnosi differenziale delle masse renali
Una massa renale pu giungere allattenzione del medico quale reperto palpatorio o in seguito a
riscontro incidentale durante indagine di diagnostica per immagini (solitamente, unecografia
addominale). Lecografia permette una prima distinzione delle lesioni cistiche non sospette dalle
forme sospette per patologia neoplastica. La TC con mezzo di contrasto invece essenziale per la
caratterizzazione di alcune masse sospette (cisti complesse, angiomiolipomi), per la pianificazione
dellintervento e la stadiazione (invasivit, diffusione linfonodale e metastatica). La scintigrafia
ossea total-body indicata qualora si sospetti la presenza di metastasi ossee.
La diagnosi differenziale deve tenere conto di:
- Lesioni cistiche (vedi prima sulle malformazioni)
o cisti renale semplice, 50% dei soggetti sani oltre i 50 anni di et
o cisti renali multiple
o policistosi renale (il rene pu raggiungere dimensioni fino a 25-30 cm), nella forma
adulta (ADPKD) i sintomi di esordio si hanno attorno ai 40 anni e derivano dalla
presenza di reni enormi con la presenza di cisti a contenuto liquido o emorragico,
con progressiva perdita del parenchima per compressione (vedi nefrologia)
o Cisti complesse (emorragiche, sospette), in questo caso lesclusione di una
neoplasia pi difficoltosa
- Neoplasie benigne:
o Adenoma, diagnosi anatomopatologica (frequentemente asintomatico, di riscontro
autoptico od occasionale), difficoltosa (tumore parenchimale <3cm), clinicamente
impossibile distinguerlo da un carcinoma. Alcuni lo considerano un precursore del
carcinoma e nella maggior parte dei casi viene trattato come tale
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Enrico B.

o Angiomiolipoma, un amartoma frequente (3% dei tumori del rene delladulto) nel
50% dei casi associato a sclerosi tuberosa. Il rischio maggiore per il paziente dato
dalla componente vascolare, per la possibilit di sanguinamento. La diagnosi viene
effettuata alla TC, che permette di evidenziare la componente lipomatosa. Nel caso
sia <4cm indicata losservazione, in caso sia >4cm o cresca rapidamente,
indicato il trattamento mediante embolizzazione selettiva o asportazione chirurgica
(enucleoresezione).
o Oncocitoma, il secondo tumore benigno renale per frequenza (3-7%), di colorito
marrone, capsulato, con disposizione dei tralci fibrosi secondo il tipico aspetto a
stella (o ruota di carro). Clinicamente asintomatico. La DD va eseguita con il
carcinoma renale oncocitario e, dal momento che difficilmente preoperatoria,
viene operato quasi sempre con nefrectomia radicale.
- Neoplasie maligne:
o tumore di Wilms o nefroblastoma, frequente in et pediatrica (<15aa, picco 1-5aa),
nel 15% dei casi associato a sindrome WAGR (tumore di Wilms, aniridia, anomalie
genitourinarie, ritardo mentale). un tumore voluminoso, capsulato e con zone
necrotico-emorragiche. Microscopicamente si hanno componente blastemica,
stromale e tubulare ben differenziata. Si hanno forme a prognosi buona (cisti
multiloculare, nefroma mesoblastico congenito, rabdomiosarcoma) e sfavorevole
(anaplastico, rabdoide, sarcoma a cellule chiare). Il trattamento si avvale della
nefrectomia radicale, nel caso la lesione sia giudicata operabile. Questo permette
un buon tasso di sopravvivenza sia negli stadi limitati sia negli stadi avanzati. In caso
di massa non operabile, ci si pu avvalere della chemio-radioterapia.
o sarcomi, 3%, comprimono e dislocano il parenchima renale senza infiltrarlo. Il
trattamento chirurgico (nefrectomia radicale), associato a chemio-radioterapia
adiuvante, giustificato dalla prognosi infausta di tale patologia
o metastasi, frequenti ma di solito asintomatiche
o carcinoma a cellule renali, 90%

Il carcinoma a cellule renali o tumore di Grawitz rappresenta il 90% delle lesioni maligne renali, il
3% del totale dei tumori dellet adulta (periodo dinsorgenza 40-70aa). possibile una forma
ereditaria (sindrome di von Hippel-Lindau). una neoplasia tondeggiante, circondata da una
pseudocapsula, con aree necrotico-emorragiche. Ha una spiccata capacit di invasione delle
strutture venose e, attraverso la vena renale, pu raggiungere la vena cava inferiore e di qui latrio
destro. Microscopicamente pu essere costituito da cellule chiare (80%), granulose, tubulopapillari
(a prognosi migliore) o sarcomatoidi (a prognosi infausta). Le manifestazioni cliniche classiche
(ematuria, dolore e tumefazione) sono ormai infrequenti, in quanto si manifestano per neoplasie
di dimensioni notevoli, che raggiungono il calice.
Frequentemente (30% alla diagnosi) si manifesta in fase ormai metastatica con calo ponderale,
febbre, varicocele (vedi dopo). Si ricordi che bisogna sospettare una neoplasia renale maligna in
caso di comparsa improvvisa di varicocele in paziente di et adulta, per trombo neoplastico; allEO
il varicocele primitivo scompare in clinostatismo, mentre il varicocele sintomatico di lesione
neoplastica renale non varia con il decubito del paziente. Inoltre, si possono avere sindromi
paraneoplastiche quali ipertensione (da aumento della secrezione di renina), ipercalcemia (da
aumento dellattivazione della vitamina D), policitemia (da aumento della produzione di EPO).



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Enrico B.
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma renale
T1 T. limitato <7cm: <4cm (T1a), 4-7cm (T1b) N0 Assenza di diffusione linfonodale
T2
T3
T. limitato >7cm: 7-10cm (T2a); >10cm (T2b)
T. esteso alla v. renale o perirenale (no surreni e Gerota):
N1 Diffusione ai LN locoregionali: ilari renali, pericavali e
periaortici
estensione limitata (T3a), VCI sotto- (T3b) o sovra-
diaframmatica o invasione della parete (T3c)
M0
M1
Assenza di diffusione metastatica a distanza
Diffusione metastatica a distanza:
T4 T. invasivo per la fascia di Gerota o i surreni prevalentemente polmone, osso, encefalo
Sopravvivenza a 5 anni: T1/2N0M0 80%, T3N0M0 50%, T4/N+ 20%

Le possibilit chirurgiche di trattamento di una lesione neoplastica maligna del rene comprendono
lenucleoresezione e la nefrectomia parziale per neoplasie fino a 7cm (T1), la nefrectomia semplice
o radicale (comprendente il grasso perirenale, la fascia di Zuckerkandl e di Toldt e il surrene in caso
di interessamento del lobo superiore del rene) per neoplasie di dimensioni superiori. Si pu
effettuare un accesso lombotomico (attraverso il triangolo di Petit e il quadrilatero di Grynfeltt) o
laparotomico con incisione xifopubica o ancora un approccio laparoscopico, applicabile fino a
masse di 14 cm, con risultati simili, durata dellintervento simile ma pi rapida ripresa
postoperatoria. In casi particolarmente difficili pu essere utilizzato lapproccio di nefrectomia
parziale su banco, in cui il rene perfuso viene estratto dalla cavit addominale prima della
rimozione della porzione interessata dalla patologia e quindi reimpiantato nel paziente.
La linfoadenectomia non viene considerata curativa ma ha unimportante valore di stadiazione.
La terapia ablativa non radicale viene proposta in pazienti con cattive condizioni generali. Essa
comprende la crioterapia laparoscopica o percutanea e lablazione percutanea a radiofrequenza.
In caso di masse piccole in pazienti con polimorbilit, anziani, in cattive condizioni generali
indicata una sorveglianza attiva. Non sono indicate la radioterapia e la chemioterapia, in quanto si
tratta di una neoplasia spiccatamente chemio- e radioresistente. Limmunoterapia con IL-2 ad alte
dosi sembra dare risposte nel 15% dei casi.

Neoplasie delle vie urinarie
Tra le neoplasie delle vie urinarie, le neoplasie uroteliali (dellepitelio di transizione) sono
istologicamente le pi frequenti (a livello vescicale rappresentano il 98% dei carcinomi). Esse
possono coinvolgere le alte vie urinarie (calici, bacinetto, uretere, 5%) o, nella stragrande
maggioranza dei casi, le basse vie urinarie (vescica e uretra, 95%).

Nella bassa via escretrice, la neoplasia pi frequente il carcinoma vescicale, pi frequentemente
dellepitelio transizionale. Esso colpisce maggiormente il sesso maschile (M:F 3:1), rappresentando
in tale sesso la quinta causa di morte oncologica. Il picco di incidenza si ha attorno ai 65 anni.
Mediamente, le neoplasie che si manifestano nel giovane sono meno aggressive di quelle che si
manifestano nellanziano. A 5 anni la sopravvivenza dell80%.
Tra i fattori di rischio si hanno:
- fattori di rischio lavorativi: esposizione a coloranti anilinici, solventi, idrocarburi alifatici
(combustione del carbone)
- fattori di rischio voluttuari: abitudine al fumo (RR 4x), negli ex fumatori laumento del
rischio solamente ridotto ma non annullato
- fattori di rischio infiammatori: cistiti croniche secondarie a catetere a permanenza,
calcolosi vescicale, schistosomiasi (anche detta bilharziosi). Tale irritazione meccanica
dellurotelio causa una metaplasia squamosa con aumentato rischio di insorgenza di
carcinoma squamocellulare
Si pensa che lesioni preneoplastiche possano essere rappresentate dalliperplasia epiteliale,
leucoplachia, nidi di Von Brunn, cistite cronica o cistite ghiandolare. Tuttavia, tali pazienti non
eseguono un follow up differente dai normali.
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Enrico B.

Il carcinoma transizionale presenta un rischio di progressione e di recidiva che differisce a seconda
del grado di anaplasia e dellinvasivit nei confronti della tonaca muscolare: i carcinomi pi
superficiali o differenziati hanno un basso rischio di progressione ma un elevato tasso di recidiva,
mentre quelli pi invasivi o meno differenziati hanno un rischio di progressione maggiore ma
minore rischio di recidiva. I tumori superficiali o non-muscolo invasivi (Ta/T1) rappresentano l80%
dei carcinomi transizionali, mentre i tumori infiltranti o muscolo-invasivi (T2/3/4) il 20%.
Gli aspetti macroscopici alla cistoscopia sono quelli di lesioni vegetanti o di lesioni piatte o
nodulari. Le forme superficiali sono perlopi papillifere (70%), le forme infiltranti sono nodulari
(20%) o piatte (10%). Paradossalmente, pi grande la lesione rilevata alla cistostopia, minore la
probabilit che sia invasiva. Queste due forme sono ben distinte geneticamente e difficilmente
una si trasforma nellaltra.

Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma vescicale
Ta Carcinoma papillare noninvasivo N0 Assenza di diffusione linfonodale
Tis
T1
Carcinoma in situ piatto
Invasione del connettivo subepiteliale
N1 1LN locoregionale coinvolto: ipogastrici, otturatori,
presacrali, paravescicali, iliaci esterni (78%)
T2 Invasione della muscolare propria:
met interna pT2a, met esterna pT2b
N2
N3
2LN locoregionali coinvolti
Coinvolgimento di LN iliaci comuni (20%)
T3 Invasione perivescicale:
microscopica pT3a, macroscopica pT3b
M0
M1
Assenza di diffusione metastatica a distanza
Diffusione metastatica a distanza:
T4 Invasione di: stroma prostatico, utero, vagina (T4a) o
parete pelvica o addominale (T4b)
fegato 38%, polmone 36%, osso 27%, surreni 21%

Dal punto di vista di grading anatomopatologico si distinguono gradi G0-G3 oppure, secondo le pi
recenti raccomandazioni, forme a basso grado e ad alto grado. La maggior parte delle forme
superficiali a basso grado, delle forme infiltranti ad alto grado.
Tuttavia, esistono forme T1G3, che rappresentano il 10% di tutte le neoplasie. Essi mostrano un
alto rischio, in quanto si hanno frequenti recidive (>70%) e frequente progressione (50%). La
sopravvivenza a 10 anni infatti del 50%.
Il carcinoma in situ (Cis) rappresenta un altro 10% delle neoplasie vescicali; si manifesta come una
zona vellutata di mucosa arrossata ma pu essere macroscopicamente invisibile. Tuttavia, si
mostra solitamente di alto grado: il rischio di progressione verso una forma invasiva del 40-80%.
Pu essere asintomatico o manifestarsi con disturbi minzionali (stranguria, urgenza, pollachiuria),
sintomi insidiosi in quanto mimano una condizione di cistite. Se questi sintomi permangono dopo
una prima antibioticoterapia empirica, fondamentale non instaurare unantibioticoterapia
alternativa ma inviarlo allo specialista con il sospetto di Cis.
Gli stadi T2/T3/T4 sono meno frequenti (25%), nella met dei casi presentano metastasi occulte.
La sopravvivenza non supera i due anni in media.

I carcinomi squamocellulari della vescica derivano dalla presenza di uno stimolo meccanico cronico
con conseguente metaplasia squamosa dellurotelio. Sono poco frequenti nei paesi occidentali
(1%), ma pi frequenti nei pazienti sottoposti a cateterismo vescicale a permanenza (5% dei
paraplegici), mentre sono molto frequenti in paesi in via di sviluppo per la presenza di cistiti
croniche parassitarie (schistosomiasi). Il trattamento prevede lesecuzione di una cistectomia, in
quanto si tratta di tumori estremamente aggressivi, che metastatizzano in fretta.
Ladenocarcinoma rappresenta solamente il 2% delle neoplasie vescicali ma estremamente
aggressivo, di solito origina dal residuo delluraco (sintomo tipico: perdite ematiche allombelico).
Lintervento anche in questo caso di cistectomia, che per deve comprendere la rimozione della
fascia ombelicoprevescicale.

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Enrico B.
Il carcinoma vescicale, qualunque sia la sua natura, si presenta con macroematuria, che pertanto
deve essere considerata un sintomo di moderato allarme e non deve mai essere sottovalutata
(20% delle macroematurie >50aa). Si pu anche avere una microematuria sostenuta di almeno 5
globuli rossi per campo ripetuta in tre esami consecutivi (15% >50aa). A questo si possono
associare anche sintomi minzionali ed esistono anche le forme del tutto asintomatiche. Le
ematurie, sia sintomatiche sia asintomatiche devono essere indagate con particolare attenzione,
in quanto possono essere lunico sintomo manifesto di patologie del parenchima renale o delle vie
escretrici. Tuttavia, anche dopo accurata indagine, per una buona parte delle ematurie (50% delle
macroematurie) non si riesce a rintracciare una causa precisa.

La valutazione iniziale deve essere effettuata con esame citologico urinario ed ecografia
delladdome. Il citologico urinario, eseguito sulle urine del mattino di tre campioni consecutivi,
mostra una scarsa sensibilit (25-40%) ed una moderata specificit. Tuttavia, molto sensibile per
le forme ad alto grado (90%). Lecografia permette di valutare lapparato urinario nella sua
interezza, escludendo lesioni renali possibile causa dellematuria, valutando la presenza di
idroureteronefrosi e permettendo di individuare masse esofitiche endovescicali (molto meno bene
lesioni piatte dellurotelio vescicale). Lurografia non pi indicata, va eseguita la uro-TC.
Indipendentemente dallesito, per, indicata la cistoscopia (sensibilit ~100%), con eventuale
mapping o resezione della lesione.
La cistoscopia pu essere eseguita con metodica flessibile, che richiede esclusivamente lutilizzo di
un gel anestetico topico ma che non permette grandi manovre diagnostico-terapeutiche
(sconsigliate le biopsie in caso di terapia antiaggregante o anticoagulante), indicata nei casi con
macroematuria ma citologico ed ecografia negativi; oppure mediante metodica rigida, che
richiede anestesia ma permette una visione pi ampia e linserzione di strumenti operativi,
indicata in caso di citologico o ecografia positive.

Lendoscopia operativa dei carcinomi vescicali prevede come intervento la resezione della lesione
vescicale attraverso luretra (trans-urethral resection of the bladder - TURB). Il primo approccio a
tali patologie, infatti, non mai la cistectomia, ma la stadiazione della patologia.
In caso di neoformazioni <4-5mm la TURB si pu effettuare con una pinza, mentre in caso di
neoformazioni di dimensioni maggiori indicata la resezione frazionata di neoformazione, base
dimpianto e parete vescicale.
In caso lesame istologico della massa rimossa mostri un carcinoma superficiale (TaT1 basso
grado), si pu optare per unastensione dalla terapia oppure eseguire una terapia endovescicale
con instillazioni di mitomicina (Mitomycin C) o bacillo di Calmette-Gurin (BCG - Immucyst, stimola
la risposta immunitaria locale). Per entrambi si ha un ciclo di induzione una volta a settimana per 6
settimane e poi una terapia di mantenimento (mitomicina una volta al mese per 6 mesi, BCG una
volta a settimana per 3 settimane). Il follow up viene eseguito mediante esame citologico urinario
e cistoscopia ogni 3 mesi, gli unici pazienti che possono smettere di eseguirla del tutto sono i
pazienti a basso rischio.
In caso invece di carcinoma infiltrante (T2T4) si deve procedere allesecuzione della stadiazione
con esecuzione di TC addome-pelvi, RX torace, scintigrafia ossea ed eventuale TC encefalo in caso
di sintomi neurologici. Le opzioni possono essere la cistectomia radicale (rimozione di vescica,
prostata e vescicole seminali nel maschio, vescica, uretra e utero nella femmina +
linfoadenectomia regionale) o la radioterapia nei casi in cui non sia possibile la cistectomia.
In caso di T1G3 o Cis lapproccio terapeutico prevede: BCG 6 instillazioni, se recidiva, cistectomia
radicale, altrimenti, mantenimento con BCG. In presenza di metastasi indicata una
chemioterapia sistemica.
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Enrico B.

Dopo lesecuzione della cistectomia possono essere eseguite delle derivazioni esterne non
continenti, ovvero delle uretero-cutaneo-stomie, per cui si abbocca luretere alla cute (rapide ma
con rischi infettivi), oppure delle uretero-ileo-cutaneo-stomie (secondo Bricker), per formare un
piccolo bacino di raccolta (richiedono comunque la sacchetta di raccolta). Oppure, possono essere
formate delle derivazioni continenti cateterizzabili con anse intestinali, delle sorte di vesciche
artificiali, abboccate solitamente a livello ombelicale.
Inoltre, possibile realizzare derivazioni ortotopiche, esclusivamente qualora il trigono vescicale
non sia infiltrato, per minimizzare il rischio di infiltrazione uretrale, solamente in caso di pazienti
con buona compliance. A Torino stata introdotta la neovescica ad Y secondo Fontana, unaltra
la vescica ileale padovana (VIP), con risultati funzionali ideali. Il problema di tali neovesciche
dato dal fatto che assorbono le sostanze acide contenute nelle urine, pertanto sono indicati il
controllo regolare del pH urinario, EGA venosa e lassunzione di bicarbonati per bocca.

Per i carcinomi delle alte vie escretrici vale lo stesso discorso: il sospetto insorge in caso di
macroematuria o di esame citologico urinario positivo e cistoscopia negativa. Talvolta si pu avere
una colica renale da interessamento delluretere da parte di un coagulo ematico che segue
lematuria (DD calcoli). opportuno allora eseguire una uro-TC. In caso essa si mostri negativa ma i
citologici urinari siano persistentemente positivi opportuno eseguire una ureteroscopia
bilaterale. Dal momento che molto frequentemente (30-75%) si hanno metastasi da
insemenzamento a livello vescicale opportuno eseguire periodicamente cistoscopie di controllo.
Inoltre, in una ridotta percentuale di casi (2-4%) di carcinoma vescicale si sviluppa in seguito un
carcinoma delle alte vie escretrici.
Il trattamento prevede la nefro-ureterectomia in caso di neoplasie monolaterali con
coinvolgimento del giunto pieloureterale, oppure approcci pi conservativi (resezione
ureteroscopica o nefroscopica percutanea) in caso di neoplasie superficiali di entit ridotta o di
neoplasie coinvolgenti entrambi gli ureteri.

Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma pielico o ureterale
Ta Carcinoma papillare noninvasivo N0 Assenza di diffusione linfonodale
Tis
T1
T2
Carcinoma in situ
Invasione del connettivo subepiteliale
Invasione della muscolare propria
N1
N2
N3
1LN coinvolto <2cm
1LN coinvolto 2-5cm, >1LN coinvolto <5cm
1LN coinvolto >5cm
T3 Invasione del grasso peripielico o periureterale M0 Assenza di diffusione metastatica a distanza
T4 Invasione degli organi adiacenti o del grasso perirenale M1 Diffusione metastatica a distanza

Calcolosi urinaria
La calcolosi urinaria consiste nella precipitazione, sotto forma di cristalli, di soluti presenti nelle
urine per stasi del flusso urinario, aumento della concentrazione, riduzione delle sostanze inibenti
la precipitazione (citrato, pirofosfato, proteina di Tamm-Horsfall, nefrocalcina, uropontina),
riduzione della solubilit per variazione del pH. Le varie fasi del processo di litogenesi
comprensono la nucleazione (omogenea ed eterogenea), laccrescimento e laggregazione. I calcoli
urinari possono essere composti di:
- ossalato di calcio (75%), i pi frequenti, monoidrati (whewellite, lisci e di colorito
brunastro) oppure diidrati (weddellite, pi chiari) e fosfato di calcio (apatite o brushite,
5%), causati da: ipercalciuria (iperparatiroidismo primitivo, ipervitaminosi D/sarcoidosi,
ipercalciuria idiopatica, malattie neoplastiche e metaboliche dellosso), ipocitraturia,
iperossaluria (assunzione elevata - vegetali a foglia verde, cioccolato; da malassorbimento
intestinale; primitiva), iperuricuria, deficit di inibitori, urine alcaline (pH>6,5-7: infezioni,
acidosi tubulare tipo I, acetazolamide - Diamox)
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Enrico B.
- urato (10-15%), lisci, giallo-arancio, causati da: iperuricuria (eccessivo apporto dietetico di
purine), urine acide (pH<5,35)
- struvite (triplo fosfato di calcio, ammonio e magnesio, 5-10%), dovute ad alcalinizzazione
urinaria conseguente ad infezione da germi produttori di ureasi (Proteus, Klebsiella,
Pseudomonas, Streptococcus faecalis)
- cistina (1-2%), solamente su base ereditaria, gialli, lisci e durissimi
La manifestazione clinica della calcolosi urinaria, quando presente, tipicamente la colica renale,
dovuta agli spasmi della muscolatura liscia ureterale conseguenti allostruzione del deflusso di
urina da parte di un calcolo. Il dolore acuto (pu insorgere anche a riposo) e intensissimo, non
modificabile con il decubito del paziente (si presenter irrequieto). Il dolore pu essere talmente
forte da stimolare una reazione del sistema nervoso autonomo, con nausea, vomito e talora stipsi.
AllEO si potr notare una dolorabilit al ballottamento renale e un segno di Giordano
francamente positivo ( fondamentale essere delicati). La presenza di febbre depone per un
sospetto diagnostico di pielonefrite acuta, la sua assenza per una calcolosi renale. Qualora il
calcolo sia localizzato a livello della porzione pi caudale delluretere si avranno disturbi minzionali
(urgenza, incontinenza, pollachiuria). LEO dovrebbe mirare alla DD con tutta una serie di altre
patologie fonte di dolore pi o meno simile quali: orchiepididimite, prostatite, cistite, appendicite.
Fondamentale anche la valutazione della funzionalit renale mediante misura della creatininemia,
in quanto un calcolo in monorene o unostruzione bilaterale pu causare IRA postrenale.
Lassunzione di acqua dovrebbe essere moderata nelle fasi acute della patologia, in quanto tende
ad esacerbare la sintomatologia.
La valutazione strumentale in prima istanza vede lesecuzione di una RX addome in bianco e una
ecografia delladdome. La prima permette la visualizzazione solamente dei calcoli radioopachi
(fosfato e ossalato di calcio), mentre la seconda presenta dei limiti nella valutazione del tratto
medio delluretere ma pu comunque mostrare segni indiretti di ostruzione ureterale
(idroureteronefrosi, dilatazione del rene e delle cavit pieliche e ureterali).
Luro-TC consente la diagnosi in casi particolari, permettendo la localizzazione dellostruzione in
quei casi in cui RX ed ecografia non ne hanno permesso lidentificazione, ma in cui si ha evidenza
di idroureteronefrosi. Inoltre, permette la diagnosi differenziale con ostruzioni neoplastiche o
congenite (patologie del giunto pielo-ureterale).
La scintigrafia renale indicata nei casi in cui la predisposizione metabolica causi calcolosi renale
cronica, per valutare la funzionalit renale residua prima dellesecuzione dellintervento ed
indirizzare lapproccio terapeutico verso una chirurgia a cielo aperto dei calcoli renali mediante
nefrolitotomia (funzionalit ~50%) o nefrectomia (funzionalit <20%).

La colica renale rappresenta unurgenza prima di tutto medica, in quanto richiede una pronta
terapia analgesica, sufficientemente forte (ketorolac Toradol, Nixidol 10mg in SF100cc ev
tramadolo - Contramal ev morfina 10mg sc), associata eventualmente ad una terapia
spasmolitica (butilscopolamina Buscopan ev), tuttavia questultima riduce la probabilit che i
calcoli vengano espulsi in maniera spontanea.
Le indicazioni alla disostruzione in urgenza sono: sepsi ostruttiva (febbre, PCR), insufficienza
renale, dolore refrattario alla terapia. Tale disostruzione prevede lintroduzione di una derivazione
urinaria interna ureterale mediante catetere a doppio J, che bypassa il calcolo e permette
unantibioticoterapia efficace. In alternativa, si pu effettuare una nefrostomia, ovvero un
drenaggio percutaneo dellurina, temporaneo. Questa sarebbe pi indicata in caso di sepsi grave,
per ridurre al minimo la disseminazione in circolo dei batteri. Il calcolo verr trattato in un secondo
momento.

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Enrico B.

Il trattamento in elezione dei calcoli ureterali richiede come prima cosa una valutazione della sede
(solitamente a livello del giunto pieloureterale, flessura marginale a cavallo dei vasi iliaci, giunto
ureterovescicale). Il primo approccio terapeutico medico, tendente a facilitare lemissione dei
calcoli con somministrazione di alfalitici (alfuzosina Xatral, doxazosina Cardura, terazosina
Teraprost, tamsulosina Omnic, Pradif) o talvolta calcioantagonisti (nifedipina Adalat)
associati a corticosteroidi (antiedemigeni) per due settimane, assieme ai cosiddetti colpi dacqua
(assunzione di 1l in 15-20min). Questo approccio ha buone probabilit di riuscita per calcoli piccoli
(6mm) e richiede un controllo ecografico a 15 giorni. In caso di calcoli grossi pu essere indicato
direttamente lintervento mediante litotrissia extracorporea ad onde durto (extracorporeal shock
wave lithotripsy - ESWL) oppure mediante ureteroscopia. La prima metodica prevede la
somministrazione di onde durto meccaniche indirizzate con metodica balistica con un margine di
errore di 1cm (puntamento in fluoroscopia o ecografia), senza anestesia (controindicazione: TAO,
pu causare ematomi perirenali). Durante lureteroscopia, invece, si cerca di frammentare il
calcolo mediante lapplicazione di energia pneumatica (balistica) oppure mediante laser. I
frammenti sono quindi raccolti con un cestello di Dormia e rilasciati in vescica; allinterno
delluretere posto un catetere a doppio J.

In caso di calcolosi renale, invece, il trattamento fortemente influenzato dalla dimensione del
calcolo:
- 5mm: idratazione, somministrazione di inibitori dellapposizione di sali, ovvero citrato di
potassio o di magnesio, con ricontrollo radiografico ed ecografico a 6-12mesi
- 6mm-2cm: ESWL come metodica di prima scelta
- 2cm: nefrolitotrissia percutanea (percutaneous nephro-lithotripsy - PCNL), un intervento
invasivo che richiede la puntura caliciale per via percutanea su guida fluoroscopica e quindi
introduzione di un catetere con rilascio di ultrasuoni e rimozione dei frammenti dallalto.
Per due giorni viene lasciata in sede una nefrostomia.

In caso di recidiva o presentazione in et giovanile, essenziale la valutazione del profilo
metabolico del paziente (sodio, calcio, fosfati, acido urico, ossalato, citrato, pH urinario, volume
urinario delle 24h). Si forniscono consigli igienici utili per prevenire la recidiva della formazione di
calcoli, ovvero aumentare lidratazione nellarco della giornata (>1,5l/24h, preferibilmente acqua a
basso residuo fisso), assumere una dieta normocalcica iposodica con una bassa quantit di cibi ad
alto contenuto in ossalato, eventualmente supplementata con citrato o con terapia tiazidica
(ipocalciurizzante). In caso di calcoli di urati importante ridurne la produzione mediante terapia
con inibitori della xantina ossidasi (allopurinolo Zyloric po 300mg/die) e lalcalinizzazione delle
urine con bicarbonato di sodio (pH 6,5), che permette di sciogliere calcoli gi formati. In caso di
calcoli di cistina fondamentale laumento dellidratazione e della diuresi, in particolare prima di
andare a letto, per evitare una concentrazione di cistina durante le ore notturne conseguente a
contrazione della diuresi. Esistono anche chelanti della cistina (mercaptopropionilglicina
tiopronina Mucolysin, Thiosit, Mucosol, penicillamina Pemine, captopril Acepress, Capoten).

Urologia funzionale
Lurologia funzionale la branca dellurologia che si occupa delle alterazioni della funzione
minzionale di origine neurologica manifesta, occulta o di origine idiopatica.
Tali alterazioni derivano da alterazioni della funzione di raccolta e della funzione di svuotamento
dellunit vescico-uretrale, costituita da:
- detrusore vescicale, un muscolo liscio costituente la parete dellorgano, posto sotto il
controllo della volont e innervato prevalentemente attraverso il nervo pelvico dal sistema
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Enrico B.
nervoso parasimpatico (colonna intermediolaterale, S2-S4). Esso non costituito da tre
strati come si riteneva un tempo, ma da uniche fibre a disposizione spiraliforme.
- collo vescicale o sfintere vescico-uretrale o sfintere liscio delluretra, costituito da fibre
muscolari lisce anulari, che si prolungano nelluretra iniziale con fibre longitudinali. Non
posto sotto il controllo della volont ed prevalentemente innervato dal sistema nervoso
ortosimpatico del plesso presacrale nn. ipogastrici plesso pelvico (D10-L1).
- sfintere striato delluretra, costituito da fibre muscolari volontarie ed innervato dal nervo
pudendo (nucleo di Onuf, S2-S4).

Per adempiere la propria funzione di raccolta, la vescica deve lasciarsi progressivamente riempire
di urina senza che si abbia un incremento pressorio al suo interno (compliance vescicale) e il
detrusore non deve avere alcuna contrazione involontaria (stabilit detrusoriale). La vescica,
inoltre, contiene dei recettori sensibili allo stadio di riempimento (sensibilit vescicale). Gli sfinteri
uretrali devono essere contratti per far s che la pressione uretrale sia maggiore rispetto a quella
vescicale.
Per adempiere la funzione di svuotamento, il detrusore vescicale si deve contrarre e gli sfinteri
uretrali rilasciarsi in maniera sinergica.

Lesame principe per la valutazione di tutte queste componenti lindagine urodinamica,
costituita da:
- flussometria, valutazione del flusso urinario durante una minzione
- cistometrogramma, valutazione della pressione in vescica durante la replezione attraverso
cateterismo vescicale e in fase funzionale
- profilo pressorio uretrale, in fase di riposo
- EMG dello sfintere striato uretrale

Tra le varie opzioni terapeutiche dei quadri clinici dellurologia funzionale si hanno la riabilitazione
perineale mediante stimolazione elettrica perineale, biofeedback e fisioterapia (se incontinenza), il
cateterismo ad intermittenza (se ritenzione), la terapia farmacologica (anticolinergici se
incontinenza, alfalitici se ritenzione) e la terapia chirurgica.

ALTERAZIONI DELLA FASE DI RACCOLTA
Le alterazioni della fase di raccolta si manifestano con il sintomo dellincontinenza urinaria o con
sintomi della fase di riempimento quali pollachiuria, urgenza e dolore. Possono derivare da una
contrazione eccessiva della muscolatura detrusoriale, da una riduzione della compliance vescicale,
da unalterazione della sensibilit vescicale o da una riduzione del tono sfinteriale.

Liperattivit detrusoriale (DO) causa soprattutto urgenza, con perdita della stabilit vescicale. Le
cause possono essere varie, si distinguono:
- DO neurogena, secondaria a una lesione del sistema nervoso (ad es. paraplegici)
- DO ostruttiva, come risposta a cause ostruttive (ad es. IPB), spesso risolvibile con
lintervento chirurgico agente sullostruzione
- DO idiopatica, molto frequente, indipendentemente dallet
Nel primo caso si parla di iperreflessia detrusoriale, nel secondo di instabilit detrusoriale.
La riduzione della compliance vescicale una patologia relativamente rara. La sua eziologia pu
essere:
62

Enrico B.

- neurologica, per deficit del sistema nervoso periferico o denervazione, con ipertono
costante della vescica. Si manifesta spesso dopo interventi chirurgici demolitivi
(isteroannessiectomia bilaterale radicale) con iscuria paradossa
- organica, da neoplasie infiltranti, cistite attinica, cistite interstiziale, cistite tubercolare.
Si possono anche avere problemi della sensibilit, con:
- ipersensibilit vescicale, caratterizzata da dolore o forte stimolo alla minzione anche con
modesto grado di riempimento
- iposensibilit vescicale, in cui il paziente non si rende conto del grado di riempimento
vescicale, con iscuria paradossa
La perdita di competenza sfinteriale causa di incontinenza da sforzo (stress incontinence), che
colpisce quasi sempre donne, derivante dalla presenza di una pressione uretrale transitoriamente
inferiore a quella vescicale. Questo si pu avere in conseguenza a varie cause: difetto di
trasmissione della pressione addominale (prolasso), insufficienza sfinterica, instabilit uretrale.

ALTERAZIONI DELLA FASE DI SVUOTAMENTO
Le alterazioni della fase di svuotamento si manifestano con ritenzione urinaria, totale o parziale, e
disuria. Possono derivare da una ridotta contrattilit della muscolatura detrusoriale o da
unalterazione temporale di rilasciamento del tono sfinteriale.

Lipo-acontrattilit detrusoriale pu avere eziologia:
- neurogena, derivante da lesioni del sistema nervoso periferico
- miogena, molto frequente nella sua forma acquisita. Si manifesta con il passare degli anni
ma deriva da sovradistensioni anche in giovent, conseguenti a complicanze ostetriche o a
procrastinazione della minzione (per motivi sociali o di iposensibilit vescicale).
Luretra coinvolta nella patogenesi della dissinergia vescicale, ovvero la perdita di sincronia tra la
contrazione detrusoriale e il rilasciamento sfinteriale. Essa pu colpire uno o entrambi gli sfinteri.
La dissinergia vescico-cervicale colpisce lo sfintere liscio delluretra e pu essere neurogena (da
danno ortosimpatico) o non neurogena, quasi sempre del maschio come malattia del collo
vescicale, frequente e congenita ma manifesta oltre i 40 anni.
La dissinergia vescico-sfinterica pu essere anchessa neurogena o non neurogena, questa volta
pi frequente nelle femmine, da trauma, vaginite, violenza sessuale (iperattivit del sistema
nervoso periferico, che pu cronicizzare anche dopo la rimozione della causa iniziale).

Patologie prostatiche
IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA IPB
Liperplasia prostatica benigna la patologia pi frequente di pertinenza urologica. Un
cinquantenne su quattro e quasi un ultraottantenne ogni due presenta IPB.
Essa consiste in un aumento di volume della ghiandola prostatica (valutabile mediante ER ed
ecografia), conseguente allalterazione dei rapporti stroma-cellule epiteliali ghiandolari, con
riduzione del tasso di apoptosi ed aumento del numero di cellule stromali, muscolari lisce e
dellepitelio ghiandolare (iperplasia fibro-leiomio-adenomatosa) . Un ruolo fondamentale nella
patogenesi dellIPB svolto dagli ormoni sessuali maschili (testosterone e, soprattutto,
diidrotestosterone) e femminili e dagli enzimi che localmente agiscono su di essi (5-reduttasi,
aromatasi). La localizzazione di tale iperplasia tipica, a livello della zona transizionale, posta
attorno alluretra cranialmente (presso il veru montanum). Questo porta alla formazione di quello
che allER si presenta come un terzo lobo, in posizione craniale posteriore. La consistenza
duroelastica, la superficie si presenta liscia e scorrevole sui piani mucosi rettali e il solco mediano
conservato. Le rimanenti porzioni della ghiandola vanno incontro ad atrofia e fibrotizzazione.
63

Enrico B.
La localizzazione dellipertrofia in sede periuretrale causa unostruzione prostatica sintomatica,
con alterazioni della minzione (disuria) quali la presenza di esitazione, mitto rallentato e ipovalido,
utilizzo del torchio addominale, pollachiuria (diurna e notturna da residuo postminzionale,
instabilit detrusoriale, irritazione uretrale), imperiosit, sensazione di mancato svuotamento
vescicale e sgocciolamento postminzionale. La gravit di tale sintomatologia e limpatto sulla
qualit di vita del paziente sono valutati mediante la somministrazione di appositi questionari
(IPSS). Il quadro sintomatologico suggestivo di ostruzione minzionale deve essere tuttavia
confermato ed oggettivato dallesecuzione di unindagine flussometrica minzionale-urodinamica e
di una valutazione del residuo postminzionale (mediante ecografia o cateterismo vescicale). Il fatto
che sia richiesta una contrazione prolungata del detrusore vescicale causa ipertrofia muscolare
con formazione di una vescica colonnare o da sforzo. Lutilizzo del torchio addominale causa la
comparsa di diverticoli vescicali da pulsione, mentre la stagnazione di urina in vescica (residuo
postminzionale cronico) alla base di IVU ricorrenti e calcolosi. Un tempo, quando lostruzione
raggiungeva gradi tali da causare ritenzione urinaria completa, si giungeva a un quadro di IRA
postrenale e quindi di IRC terminale.

Il trattamento della patologia si avvale di terapia medica e trattamento chirurgico.
Inizialmente, oltre a fornire al paziente norme igieniche volte a ridurre lentit della sintomatologia
(restrizione idrica prima della notte, completo svuotamento vescicale prima di andare a dormire,
astensione dal fumo e dallassunzione di farmaci anticolinergici), si instaura una monoterapia
farmacologica. Il farmaco di prima scelta un antagonista
1
adrenergico. Siccome gli alfalitici non
selettivi (terazosina Teraflus, Teraprost, doxazosina Cardura, alfuzosina Xatral) possono
causare ipotensione ortostatica, possono essere indicati alfalitici che inibiscono selettivamente il
recettore
1A
(tamsulosina Omnic, Pradif, silodosin Urorec, Silodyx). In alternativa, sono
indicati gli inibitori della 5-reduttasi (finasteride Finastid, dutasteride Avodart). Qualora la
monoterapia non risultasse sufficientemente efficace, indicata la terapia di associazione con
alfalitici ed inibitori della 5-reduttasi. Si ricordi che il beneficio clinico di tali terapie si manifesta
solitamente appieno entro 1 mese dallinizio.
Infine, si pu considerare il trattamento chirurgico, che pu avvalersi di differenti approcci:
- resezione per via transuretrale (transurethral resection of the prostate TURP),
trattamento chirurgico gold-standard eseguito in via endoscopica con unansa simile ad un
elettrobisturi
- vaporizzazione mediante laser, secondo varie tecniche
- elettrovaporizzazione transuretrale della prostata (transurethral vaporization of the
prostate TUVaP)
- ablazione transuretrale mediante radiofrequenze della prostata (transurethral needle
ablation TUNA)
- trattamento transuretrale a microonde della prostata (transurethral microwave
thermoterapy TUMT)
- incisione transuretrale della prostata (transurethral laser incision of the prostate TULIP),
indicata in pazienti in cui fondamentale il mantenimento della fertilit (minore frequenza
di eiaculazione retrograda)
- adenomectomia a cielo aperto, per via transvescicale o retropubica, intervento storico,
richiede una cateterizzazione ed una degenza postoperatoria di pi di 6 giorni.

CARCINOMA PROSTATICO
Il carcinoma prostatico, quasi sempre un adenocarcinoma, rappresenta la pi comune neoplasia
maschile e la seconda causa di morte per neoplasia. Il rischio maggiore in Nord Europa e in
64

Enrico B.

America, pi basso in Oriente per quanto riguarda i carcinomi manifesti e mortali, mentre la
forma latente ha la medesima incidenza (30%). In Italia lincidenza complessiva di 43.000/anno. Il
rischio raddoppiato o triplicato qualora si abbia un parente di primo grado affetto dalla
patologia. Fattori dietetici di rischio sono lassunzione frequente di grassi, carne rossa, vit. A ed E.
Precursori del carcinoma prostatico sono il PIN (prostate intraepithelial neoplasia) di alto grado e
lASAP (atypical small acinar proliferation). Let mediana di diagnosi attorno ai 65 anni, la morte
sopraggiunge attorno agli 80 anni. Spesso mostra unevoluzione lenta; non tutte le forme sono
mortali.
Quando la neoplasia localizzata, non si hanno sintomi, in particolare in caso di neoplasia
periferica. Questa la localizzazione pi frequente (70%), seguita da quella centrale (20%). La zona
transizionale tipicamente sede di IPB. I sintomi sono pi frequenti in questultima. Sono rari
lematuria, il dolore perineale e lincontinenza. La diffusione locale e le metastasi sono
frequentemente sintomatiche, con dolore osseo o lombalgia ed eventuale paraplegia da
compressione midollare, dolore renale bilaterale, anuria, sintomi da coinvolgimento del midollo
osseo con pancitopenia.

In clinica, il marcatore utilizzato il prostate specific antigen - PSA, una proteasi prodotta dal
tessuto prostatico, che ha la funzione fisiologica di scindere alcune componenti del coagulo
seminale. Esso un marcatore organo-specifico, la cui concentrazione plasmatica correla con la
quantit di tessuto prostatico, il modo in cui si eleva correla invece con il tipo di tessuto.
La valutazione della concentrazione del PSA plasmatico (v.n. <4ng/ml) permette la diagnosi
precoce. In realt, si tratta di un marcatore con una sensibilit dell80% ed un basso VPN. Il PSA
plasmatico pu infatti risultare elevato in seguito a patologie benigne quali prostatiti (per
aumento della permeabilit della barriera ematoprostatica), IPB, ischemia o infarto prostatico,
ritenzione urinaria, attivit sessuale, assunzione di alcol. Si ritiene possa anche essere elevato in
seguito allutilizzo prolungato della bicicletta e a unesplorazione rettale immediatamente
precedente il prelievo ematico. Attenzione anche alla misurazione del PSA in corso di terapia con
inibitori della 5-reduttasi, che inducono una riduzione del volume e un dimezzamento dei valori
di PSA plasmatico. Per questo, sempre fondamentale associare alla valutazione del PSA
unesplorazione rettale, per minimizzare il numero di falsi negativi e discriminare i falsi positivi.
La probabilit che il soggetto sia affetto da un carcinoma prostatico varia a seconda della
concentrazione di PSA plasmatico; tuttavia la specificit sempre bassa. Valori di 4-10ng/ml
correlano con un rischio del 20% di carcinoma prostatico, valori >10ng/ml con un rischio del 60%.
Sono state proposte diverse modalit per aumentare la specificit del PSA:
- PSA density, cio il rapporto tra PSA e volume prostatico (v.n. <0,15ng/ml/cm
3
)
- PSA velocity, cio la rapidit di ascesa del PSA in un anno (metodo criticato, sospetto se
>0,75ng/ml/anno)
- Rapporto PSA libero/PSA totale: il PSA libero rappresenta il 15-30% del PSA, quello totale
comprende il PSA legato a proteine (
1
-antichimotripsina 70%). Nel carcinoma della
prostata aumenta il PSA legato, quindi il rapporto diminuisce (sospetti valori <0,15).
- Utilizzo di cutoff differenti a seconda dellet del paziente
Et PSA v.n.
49 <2,5 ng/ml
50-59 <3,5 ng/ml
60-69 <4,5 ng/ml
70-79 <6,5 ng/ml
Il PSA utilizzato anche nella stadiazione del carcinoma prostatico, oltre che per indirizzare il
sospetto diagnostico: se >20ng/ml si tratta di una patologia a rischio elevato, se >100ng/ml
65

Enrico B.
probabile si abbiano gi metastasi ossee. fondamentale anche nel monitoraggio della risposta
alla terapia: valori <0,2ng/ml post-chirurgia sono indicativi di guarigione, >0,4ng/ml sono indicativi
di probabile mancata radicalit (valutazione dopo circa 1 mese dallintervento). Valori <1ng/ml
post-radioterapia indicano una buona probabilit di guarigione.

La diagnosi di carcinoma prostatico viene effettuata mediante PSA ed ER, a cui segue una biopsia
prostatica in caso di alterazioni anche solo di uno dei due, eseguita per via perineale o
transrettale, guidata mediante ultrasonografia transrettale. La valutazione del PSA e lesplorazione
rettale dovrebbero essere sempre eseguite nei pazienti oltre i 50 anni di et o, in caso di
familiarit per la patologia, oltre i 40 anni. Si hanno comunque ancora dei dubbi sullopportunit di
eseguire uno screening di popolazione mediante misurazione del PSA, in quanto tale metodica non
sembrerebbe essere collegata ad una riduzione della mortalit, mentre aumenta il rischio di
identificare e trattare carcinomi latenti che non avrebbero mai dato problemi.
Si pu ottenere una diagnosi anche sullesecuzione di un esame istologico su una TURP o su
unadenomectomia eseguita per IPB. Si parla di T1a (massa neoplastica completamente asportata
durante TURP) o T1b (massa neoplastica sui margini di resezione della TURP).
Lo score di Gleason un importante indice di sdifferenziazione dellepitelio della ghiandola
prostatica e quindi di prognosi della malattia. Esso prende in considerazione i due aspetti istologici
pi rappresentati nel campione, valutandoli con un punteggio crescente a seconda del grado di
anaplasia (1-5). La somma dei due punteggi fornisce lo score (2-10), utile per la valutazione del
rischio.
In caso di biopsia positiva, bisogna procedere alla definizione del TNM, in quanto lesito della
stadiazione condiziona la scelta terapeutica:

Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma prostatico
T1 Riscontro occasionale:
durante resezione (T1a <5%; T1b>5%) o biopsia (T1c)
N0
N1
Assenza di diffusione linfonodale
Diffusione ai LN locoregionali:
T2 Malattia localizzata a:
< lobo (T2a); 1 lobo (T2b), 2 lobi (T2c)
otturatori, ipogastrici, presacrali, preischiatici
T3 Malattia estesa: extracapsulare (T3a) o invasione delle
vescichette seminali (T3b)
M0
M1
Assenza di diffusione metastatica a distanza
Diffusione metastatica a distanza: LN extraregionali
T4 Malattia invasiva:
vescica, muscoli elevatori della coscia, parete pelvica
(M1a), ossa (M1b), altro (M1c)

Per la valutazione del T ci si affida a punteggi ottenuti associando i dati del PSA, ER e dello score di
Gleason, oppure allUS transrettale, la TC e la RM sono metodiche poco valide in questo caso.
La TC per fondamentale per la stadiazione della metastatizzazione linfonodale (LN regionali:
otturatori, ipogastrici, presacrali, preischiatici), mentre per la metastatizzazione a distanza (pi
frequentemente allo scheletro assile) utile la scintigrafia ossea total body. Gli accertamenti di
questo tipo sono opportuni in caso di PSA>10ng/ml, un Gleason score >8 o di elevato rischio
metastatico.

Ci si ricordi sempre, per, che anche la biopsia prostatica non ha un VPN del 100%, specie in caso
di prostate voluminose. Per questo, in caso di biopsia negativa bisogna rassicurare il paziente, ma
comunque essere sempre vigili, con visite specialistiche ravvicinate ogni 6 mesi, con esplorazione
rettale e valutazione del PSA.
Qualora il PSA sia persistentemente elevato o lesplorazione rettale risulti sospetta, si ha
indicazione allesecuzione di una seconda biopsia. In caso di una seconda biopsia negativa, si
prosegue con losservazione ravvicinata del paziente. Dalla terza biopsia in avanti il numero di
campioni prelevati non dovr essere di 12 ma di 24 (cosiddetta biopsia di saturazione), eseguita
66

Enrico B.

non pi in anestesia locale ma in sedazione. Tra le varie complicanze delle procedure bioptiche
bisogna ricordare lematuria, lemospermia e le infezioni (in particolare in caso di biopsia
transrettale). Per questo necessaria unantibioticoprofilassi a base di chinolonici. possibile
anche procurare una lesione a varici emorroidarie con conseguente ematochezia.
Si ha un nuovo marcatore tumorale prostatico, il prostate cancer antigen-3 o PCA-3, un RNA non
codificante, che aumenta in maniera significativa in caso di neoplasia prostatica ma poco nelle
patologie benigne, in quanto indipendente dal volume dellorgano. Viene testato sulle urine dopo
massaggio prostatico. Sembrerebbe essere indicato nei pazienti con prima biopsia negativa.

Lapproccio terapeutico in caso di patologia intraprostatica (T1T2) senza diffusione linfatica ed
ematica (N0M0) ha come obiettivo la radicalit oncologica. Esso si pu avvalere quindi di:
- prostatectomia radicale, eseguita per via retropubica, transperineale, laparoscopica o
robotica, con rimozione di prostata, vescicole seminali, plesso di Santorini, uretra
prostatica. Un problema la lesione dei nerva erigentes diretti ai corpi cavernosi, posti
sulla faccia posterolaterale della ghiandola, con conseguente impotenza. Un altro il
problema dellincontinenza urinaria
- brachiterapia: vengono introdotti 20-40 aghi o 50-150 semi radioattivi per via
transperineale in anestesia peridurale. Il paziente dovrebbe evitare il contatto ravvicinato
con bambini o donne gravide per i due mesi successivi allintroduzione
- radioterapia conformazionale per fasci esterni (EBRT), con 5 sedute a settimana per 7-8
settimane totali (65-75Gy).
Tuttavia, un dubbio su tale approccio posto dallosservazione che carcinomi non trattati in molti
casi sopravvivono comunque per 15-20 anni, evitando anche gli effetti collaterali di tali
trattamenti. Nei carcinomi localizzati, pertanto, risulta fondamentale distinguere le neoplasie
aggressive da quelle indolenti. Forse, lapproccio pi adeguato sarebbe quello della sorveglianza
attiva in caso di basso rischio.

In caso di patologia extraprostatica (T3/4), senza diffusione linfatica o ematica (N0M0), lo scopo
della terapia laumento della sopravvivenza e il controllo locale della patologia.
La terapia essenzialmente di tipo ormonale, e si avvale di antiandrogeni diretti (flutamide
Eulexin, bicalutamide - Casodex), LH-RH agonisti (cetrorelix - Cetrotide, abarelix, dopo inizio della
terapia antiandrogena) o orchiectomia bilaterale subcapsulare, associata a radioterapia.
In caso di patologia metastatica, diffusa per via linfatica o ematica, lobiettivo della terapia la
palliazione, ottenibile mediante una blanda terapia ormonale ed il controllo dei sintomi.
La sopravvivenza varia ovviamente a seconda dellestensione della patologia. In caso di patologia
T1/2N0M0 si ha una sopravvivenza del 95-98% a 10 anni, in caso di patologia T3/4N0M0 la
sopravvivenza ancora >80% a 10 anni, in caso di N+ o M+ la sopravvienza <20% a 5 anni.

Andrologia
INFERTILIT MASCHILE E STERILIT DI COPPIA
Si definisce sterilit di coppia lassenza di una gravidanza dopo un anno di rapporti sessuali assidui
e non protetti in assenza di una condizione morbosa causa di sterilit certa.
Tale disturbo colpisce il 10-15% delle coppie, soprattutto nei paesi industrializzati, per varie cause:
- let avanzata in cui si cerca la prima gravidanza
- lirradiazione termica testicolare (>37,5C)
- linquinamento ambientale, che contiene almeno 40 sostanze note con effetto estrogenico
- la presenza di patologie specifiche
67

Enrico B.
La sterilit di coppia dovuta per il 50% a patologie femminili, il 20% a patologie maschili e il 30%
allassociazione di patologie minori femminili con patologie minori maschili.

I testicoli producono i gameti su stimolo gonadotropinico: lLH stimola le cellule di Leydig a
produrre testosterone, lFSH le cellule di Sertoli a produrre spermatozoi e inibine. Testosterone ed
inibine agiscono mediante feedback negativo sulla secrezione di gonadotropine.
La maturazione dei gameti prevede vari passaggi: spermatogone A spermatogone B
spermatocita spermatide spermatozoo. Nellepididimo gli spermatozoi vanno incontro a
variazioni fenotipiche che li rendono capaci di fertilizzare loocita. Vengono prodotti 20-350 milioni
di spermatozoi al giorno. Essi impiegano 74 giorni per maturare, 10 giorni nellepididimo. Si noti
quindi che patologie potenzialmente lesive sulla fertilit maschile possono manifestare tale danno
a tre mesi di distanza dallevento, a patologia ormai risolta. Se il soggetto non eiacula, gli
spermatozoi invecchiano, con espressione di antigeni di superficie che ne promuovono la
rimozione per fagocitosi da parte dei macrofagi.

Le cause di infertilit maschile si possono distinguere in:
- secretorie, da riduzione effettiva della produzione di spermatozoi, a loro volta distinte in:
o pretesticolari, di pertinenza endocrinologica, dovute a riduzione della secrezione di
gonadotropine (FSH) in conseguenza a patologie ipotalamiche o ipofisarie.
o testicolari, tra cui cause genetiche (47, XXY), malformative, esposizione ad agenti
fisici (RX, calore), assunzione di farmaci (ormoni, chemioterapici), fumo di sigaretta,
malattie sistemiche immunologiche (ad es. orchite post-parotitica), varicocele.
- posttesticolari o escretorie, tra cui infezioni delle vie seminali e delle ghiandole ad esse
annesse , turbe del trasporto (anatomiche o funzionali, iatrogene).

La diagnosi dellinfertilit maschile procede mediante diversi aspetti:
- anamnesi, fisiologica (abitudini di vita) e professionale (ad es. i cuochi sono esposti a lungo
a temperature elevate per la presenza di forni), patologica (traumi, interventi chirurgici,
patologie sistemiche, infezioni genitali), specifica (durata, abitudini sessuali, rapporti
mirati), sistemica (controllo dello sviluppo e della tempistica di sviluppo dei caratteri
sessuali secondari)
- EO dei genitali esterni: pene (anomalie, fimosi), testicoli (forma, volume, consistenza,
posizione), epididimi (forma, volume, consistenza, presenza di cisti), deferenti (presenza,
dimensioni), funicoli spermatici, presenza di caratteri sessuali secondari (distribuzione
pilifera, ginecomastia)
- EO della prostata
- spermiogramma: valutazione del seme raccolto dopo 3-7 giorni di astinenza, per quanto
riguarda i caratteri chimicofisici (viscosit, pH, volume), la concentrazione e la motilit degli
spermatozoi. Viene solitamente eseguito due volte ad un mese di distanza luno dallaltro.
- imaging: ecocolordoppler del funicolo spermatico, valutazione ecografica di testicoli,
epididimo, funicolo.
- esami di laboratorio: valutazione ormonale (testosterone, PRL, GH, FSH), colturale,
genetica, immunologica, seminologica di secondo livello
Compiti dellandrologo sono la prevenzione del danno testicolare, la diagnosi e la terapia delle
cause dinfertilit maschile, il recupero di spermatozoi in caso di azoospermia (MESA,
dallepididimo o micro-TESE, estrazione testicolare di spermatozoi), in previsione di una procedura
di fecondazione assistita.
68

Enrico B.

La terapia medica pu correggere problemi endocrini, eradicare infezioni delle vie seminali, inibire
la risposta immunitaria anomala, iperstimolare le gonadi maschili.
La terapia chirurgica pu correggere il varicocele, il criptorchidismo e ripristinare la perviet delle
vie seminali (microchirurgia).

VARICOCELE
Il varicocele una patologia frequente (10-15% dei ragazzi tra i 15 e i 25 anni, 15-20% in totale),
che consiste nella presenza di ectasie venose (varici) del plesso pampiniforme (vv spermatica
interna ed esterna, plesso perideferentale v. spermatica principale). Questo causa una stasi
venosa, accompagnata da un dolore sordo gravativo in sede scrotale, che nel 25% dei casi si
accompagna a un danno del parenchima testicolare, per aumento della temperatura locale.
Il varicocele pi frequente a sinistra, in quanto la vena spermatica destra sbocca nella vena cava
inferiore ad angolo acuto, mentre la vena spermatica sinistra sbocca nella vena renale sinistra ad
angolo retto, con maggiore possibilit di reflusso, dovuta anche allassenza di valvole a nido di
rondine a livello di tali vene. Si ponga attenzione a un varicocele insorto improvvisamente in un
paziente in et adulta, in quanto potrebbe essere segno precoce di una qualche neoplasia che
potrebbe andare a comprimere il drenaggio vascolare del plesso pampiniforme.
LEO evidenzia la presenza di dilatazioni venose a sacchetto di vermi, che possono variare o
meno nel passaggio dal clino- allortostatismo. La diagnosi viene confermata dallesame ecografico
e soprattutto doppler del funicolo.
La terapia, qualora sia necessaria, sclerosante in anestesia locale con incisione della radice dello
scroto.

CRIPTORCHIDISMO
Il criptorchidismo consiste in una ritenzione alla nascita di uno (2/3) o di entrambi (1/3) i testicoli in
addome. I testicoli, infatti, originano a livello del mesonefro, in sede lombare, e scendono in
posizione scrotale durante il 7 mese di gestazione. La ritenzione pu avvenire in qualunque punto
del percorso fisiologicamente effettuato dai testicoli durante la vita embriologica (DD: ectopia
testicolare), pi frequentemente a livello dellanello inguinale esterno. Colpisce circa 1 maschio su
100 e si ritiene sia dovuto ad un deficit di LH o di LH-RH.
AllEO evidente la presenza di un (emi)scroto disabitato, in cui non possibile palpare un
testicolo. Se il testicolo permane in tale posizione ectopica per pi di due anni, si perde la funzione
testicolare (ipogonadismo primitivo, vedi endocrinologia), con conseguente sterilit. Inoltre, il
testicolo criptorchide va incontro a maggior rischio di degenerazione neoplastica (RR 1,5x).
Il trattamento si avvale in prima battuta della somministrazione di coriogonadotropine umane
(hCG 500-1000UI im 2 volte a settimana x 4-6 settimane) o di LH-RH (0,4mg x 3/die x 4 settimane
in) nel bambino, in seconda battuta dellintervento chirurgico (orchidopessi), pi o meno
complicato a seconda della localizzazione del testicolo ritenuto. Il rischio oncologico impone
lorchiectomia nelle forme monolaterali.

DISFUNZIONE ERETTILE
Con il termine di disfunzione erettile o impotenza si indica lincapacit del soggetto a raggiungere o
mantenere unerezione valida per ottenere un rapporto sessuale completo. Si tratta di un disturbo
piuttosto prevalente, connesso allo stile di vita, a problematiche psicologiche e a comorbidit
causa di vasculopatia-neuropatia (diabete mellito, fumo, ipertensione arteriosa e dislipidemia).
Lanamnesi fondamentale e deve indagare con particolare attenzione le modalit di insorgenza
del disturbo, le abitudini sessuali dellindividuo e le eventuali altre problematiche connesse con la
sessualit (calo della libido, eiaculazione precoce).
69

Enrico B.
Linquadramento del paziente prevede lesecuzione di test ematochimici per la valutazione del
quadro metabolico ed endocrinologico (testosterone, PRL, LH, FSH, estradiolo) del paziente.
fondamentale anche la valutazione strumentale della presenza o assenza delle fisiologiche erezioni
notturne in fase REM.
Il trattamento medico si avvale della correzione della patologia di base e dei fattori predisponenti,
della valutazione delle componenti psicologiche e della somministrazione di farmaci inducenti e
mantenenti lerezione, in particolare gli inibitori della fosfodiesterasi V (sildenafil Viagra,
Revatio, tadalafil - Cialis, vardenafil Levitra, Vivanza) assumibili po, oppure di iniezioni
intracavernose al bisogno di PGE
1
(alprostadil - Caverject).
Altri approcci sono dati dallutilizzo di pompe a vuoto per linduzione dellerezione e di anelli
penieni per il mantenimento della stessa.
Esistono anche approcci chirurgici protesici basati sullimpianto di protesi semirigide o idrauliche
che consentono il mantenimento del pene in uno stato costante di parziale erezione, sufficiente
alla penetrazione (le prime), oppure linduzione di unerezione mediante inflazione di serbatoi
posti allinterno dei corpi cavernosi al momento della penetrazione (le seconde).

URGENZE ANDROLOGICHE
Le urgenze andrologiche sono quattro: la torsione del funicolo spermatico, i traumi del testicolo, i
traumi del pene, il priapismo.

TORSIONE DEL FUNICOLO SPERMATICO
La torsione del funicolo spermatico deriva da unanomalia congenita del principale elemento di
fissit testicolare, ovvero il gubernaculum testis. La causa spesso inapparente, in quanto si pu
verificare durante il sonno o comunque a riposo. Rappresenta la prima causa di scroto acuto
(dolor, tumor, calor) nei soggetti adolescenti.
La torsione (extra- o intravaginale) causa la costrizione degli elementi del funicolo spermatico. Il
primo ad essere colpito lo scarico venoso, con infarto rosso dellorgano, ma poi si ha un blocco
dellafflusso arterioso con necrosi. Se non si interviene entro 4-6 ore, il testicolo danneggiato
irreparabilmente.
AllEO scrotale, oltre al riscontro del quadro tipico di scroto acuto, si hanno un innalzamento ed
unorizzontalizzazione del testicolo interessato, per accorciamento del funicolo dato dalla sua
torsione. Il segno di Prehn costituito da unesacerbazione del dolore evocata dallinnalzamento
del testicolo interessato. fondamentale la diagnosi differenziale con lepididimite acuta, che
mostra sintomi simili per quanto riguarda il forte dolore, ma con uninsorgenza graduale. Inoltre,
nelle epididimiti si hanno frequentemente sintomi minzionali e di infezione (febbre, brividi), il
testicolo non sollevato e il segno di Prehn negativo. Idealmente, lispezione viene facilitata
dallesecuzione di unanestesia locale del funicolo. La diagnosi deve cercare conferma in una
valutazione ecocolordoppler del funicolo, che mostrer stasi venosa con eventuale stasi arteriosa
(nelle epididimiti si ha un aumento della perfusione locale).
Il trattamento non deve prevedere uninsistenza nelle manovre di detorsione manuale per evitare
ulteriori danni al testicolo, ma un intervento in urgenza con incisione inguinoscrotale, eversione
della vaginale e valutazione diretta della vitalit del parenchima (incisione dellalbuginea). In caso
il parenchima sia irreversibilmente perduto, si procede allorchiectomia, altrimenti allorchidopessi
bilaterale.

TRAUMI TESTICOLARI E PENIENI
I traumi testicolari si verificano in seguito a schiacciamento dello scroto sul piano perineale e
possono arrivare allo spappolamento del testicolo per lesione della tonaca albuginea. Essi si
70

Enrico B.

manifestano con un quadro di scroto acuto associato alla formazione di un ematoma intrascrotale
ed eventuali ecchimosi. fondamentale una valutazione della minzione in quanto un trauma
uretrale associato potrebbe causare ritenzione urinaria acuta (catetere a permanenza) o
formazione di raccolte urinarie (drenaggio sovrapubico pi intervento in un secondo momento).
Per traumi lievi lapproccio prevede sollevamento del testicolo mediante sospensorio, riposo e
applicazioni ripetute di ghiaccio, oltre alla terapia analgesica e antibiotica. Nei casi pi gravi
fondamentale lintervento per ottenere unemostasi e un drenaggio scrotale.
I traumi del pene si distinguono in chiusi (rottura dei corpi cavernosi per brusca flessione durante
lerezione) e aperti (amputazione). fondamentale un intervento riparativo.

PRIAPISMO
Il priapismo uno stato di erezione di durata eccessiva, dolorosa e persistente, conseguente
solitamente a unostruzione del deflusso venoso dei corpi cavernosi (da cateteri a permanenza,
traumi, trombosi, neoplasie, farmaci, tossicit da piombo e monossido di carbonio), raramente da
un iperafflusso. Il pene si presenta tumefatto ma con glande flaccido, di colorito bluastro, freddo e
dolente. Il quadro pu portare a degenerazione dei tessuti con successiva sclerosi dei corpi
cavernosi. Il trattamento precoce prevede drenaggio con puntura attraverso il glande e
instillazione di bicarbonato e sostanze vasocostrittrici. In caso di quadro presente da tempo,
necessaria la formazione di una fistola tra corpo cavernoso e corpo spongioso, con conseguente
impotenza.

NEOPLASIE DI INTERESSE ANDROLOGICO
NEOPLASIE DELLURETRA
Sono delle neoplasie piuttosto rare, rappresentate quasi esclusivamente dal carcinoma
spinocellulare delluretra; causano stenosi uretrale, con disuria, ritenzione urinaria, uretrorragia,
presenza di massa palpabile. Il trattamento nel maschio piuttosto destruente.

NEOPLASIE DEL PENE
Il pene pu essere sede di neoplasie benigne, che vanno sotto il nome di condilomi. I pi frequenti
sono i condilomi acuminati, conseguenti allinfezione da ceppi HPV non oncogeni (HPV-15 e HPV-
17), trasmessi per via sessuale. La localizzazione varia, estendendosi fino alla cute perianale. Il
trattamento prevede lelettro- o fotocoagulazione laser, oppure crioablazione. Tuttavia, le recidive
sono frequenti.
La neoplasia maligna pi frequente del pene il carcinoma del pene, raro nel mondo
industrializzato, frequente nei paesi in via di sviluppo. La fimosi (vedi dopo) rappresenterebbe un
fattore di rischio. Si presenta nella maggior parte dei casi come forma esofitica a livello del solco
balanoprepuziale. Le eventuali metastasi linfonodali si hanno a livello dei linfonodi locoregionali
inguinali superficiali e profondi.
Il trattamento delle forme limitate si avvale di chemioterapia antineoplastica locale (imiquimod
Aldara, Imunocare o 5-FU) oppure di resezione locale ampia (eventualmente con ausilio del laser).
Il trattamento delle forme avanzate prevede lamputazione parziale o totale del pene, oppure in
alcune forme avanzate radioterapia (brachiterapia o EBRT) eventualmente associata a
chemioterapia (TIP: paclitaxel Paxene, ifosfamide - Holoxan, cisplatino Platamine; 5-
FU+cisplatino).

NEOPLASIE DEL TESTICOLO
Il testicolo una sede rara di neoplasie (incidenza 2-3/100.000), ma causa di mortalit in uomini
giovani (20-35aa). La diffusione linfonodale avviene ai linfonodi iliaci esterni e comuni, precavali,
71

Enrico B.
preaortici, interaortocavali, paracavali e paraaortici. Si noti che escludere che una tumefazione
testicolare non sia di natura neoplastica difficoltoso e, pertanto, ogni massa a livello testicolare
dovrebbe essere inviata allo specialista. La valutazione diagnostica prevede, oltre allesame
obiettivo esteso alle stazioni linfonodali, lesecuzione di unecografia e il dosaggio dei marcatori -
hCG e AFP. Dopo lesecuzione di tali valutazioni, in caso di sospetto di neoplasia testicolare
necessario procedere allorchiectomia con determinazione dellistotipo. Si distinguono:
- tumori ad origine dalle cellule germinali (90-95%):
o seminomatosi, AFP negativi:
seminoma tipico: rappresenta il 40% delle neoplasie testicolari, con mediana
di insorgenza attorno ai 35 anni. Esso si mostra come una tumefazione ben
delimitata e omogenea con aree di necrosi
seminoma spermatocitico: rappresenza il 7% dei tumori seminomatosi, pi
frequente in et pi avanzata (45-50 anni). La prognosi favorevole
o non seminomatosi:
carcinoma embrionario: rappresenta il 30% delle neoplasie testicolari (20-
30aa) ed frequentemente metastatico. Produce -hCG e/o AFP
coriocarcinoma: frequentemente associato ad altri istotipi, si presenta come
una cisti emorragica (rappresenta il corrispondente neoplastico del
sinciziotrofoblasto o del citotrofoblasto). Esprime -hCG
tumore del seno endodermico (tumore del sacco vitellino): esprime AFP, pi
frequente nellinfanzia
teratoma: rappresenta l8% delle neoplasie testicolari (30aa) ed
clinicamente maligno (nel maschio). Comprende al suo interno tessuti pi o
meno differenziati provenienti dai tre foglietti embrionali, distinguendosi in
maturo (1/3), immaturo (2/3), pi frequente nellinfanzia
o misti o complessi
- tumori dello stroma specializzato (5-10%):
o tumori a cellule di Sertoli
o tumori a cellule di Leydig
Una volta ottenuta la diagnosi istologica, fondamentale la stadiazione per indirizzare lapproccio
postchirurgico.

Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma testicolare
pTis GCT intratubulare (cis) N0 Assenza di diffusione linfonodale
pT1 Neoplasia limitata a testicolo e epididimo senza
invasione vascolare e linfatica, pu invadere lalbuginea
ma non la vaginale
N1
N2
N3
Uno o pi LN coinvolti <2cm
Uno o pi LN coinvolti 2-5cm
Un LN coinvolto >5cm
pT2 Neoplasia limitata a testicolo e epididimo con invasione
vascolare e linfatica oppure con invasione di albuginea e
vaginale
M0
M1
Assenza di diffusione metastatica a distanza
Diffusione metastatica a distanza: LN extraregionali o
MTS polmonare (M1a), altro (M1b)
pT3
pT4
Neoplasia invasiva a livello del funicolo spermatico
Neoplasia invasiva a livello dello scroto


Per i seminomi puri di stadio I si consigliano sorveglianza oppure monochemioterapia
antineoplastica a base di carboplatino (Paraplatin) oppure radioterapia. Per lo stadio II sono
consigliabili la radioterapia estesa ai linfonodi paraaortici e iliaci omolaterali (stadio IIA) o la
chemioterapia PEB x 3 cicli (cisplatino Platamine, etoposide - Vepesid, bleomicina - Bleoprim) o
PE x 4 cicli (stadio IIB). Nello stadio IIC e III indicato il protocollo PEB x 3-4 cicli, in particolare nei
pazienti ad alto rischio.
72

Enrico B.

Per i tumori non seminomatosi i protocolli terapeutici prevedono diversi approcci,
tendenzialmente di linfadenectomia retroperitoneale con preservazione nervosa, eventualmente
seguita da chemioterapia antineoplastica o viceversa. I protocolli sono anche qui PEB o PE.

ALTRE PATOLOGIE DI INTERESSE ANDROLOGICO
CISTI EPIDIDIMARIE
Possono derivare da obliterazione dei tubuli in sede intravaginale, con conseguente formazione di cisti da ritenzione (se bilaterali,
causano sterilit escretoria), oppure da persistenza di residui embrionari (idatide di Morgagni, cisti di Giraldes). Lecografia
permette la DD da altre patologie che interessano lepididimo.

IDROCELE
Lidrocele un versamento sieroso a livello della tunaca vaginale testicolare, che pu essere idiopatico, congenito (da persistenza
della comunicazione con la cavit peritoneale) o secondario a epididimite, neoplasie testicolari e torsione testicolare (vedi prima).
Solitamente la tumefazione indolente e alla transilluminazione permette il passaggio della luce. La consistenza elastica e
lecografia permette la diagnosi. Lunico trattamento leversione chirurgica della tonaca vaginale.

MALATTIA DI LA PEYRONIE
La malattia di La Peyronie o induratio penis plastica una patologia del pene caratterizzata da unanomala curvatura durante
lerezione, solitamente dolente, secondaria alla formazione di placche fibrose sclerotiche a livello dela fascia di Buck dei corpi
cavernosi, probabilmente su base vasculitica. Il sospetto elevato gi alla palpazione del pene. Lintervento di rimozione delle
placche deve prevedere la ricostruzione della fascia con materiale autologo o protesizzazione peniena.

FIMOSI E PARAFIMOSI
La fimosi la presenza di un prepuzio retratto, troppo stretto per consentire lo scoprimento del glande. Nella prima infanzia alcune
sinechie possono essere forzate con dolcezza e tendono a risolversi spontaneamente, nellet adulta si pu avere per patologie
infiammatorie del solco balanoprepuziale. fondamentale lintervento chirurgico di circoncisione.
La parafimosi la condizione che si verifica in seguito ad impegno e strozzamento di parte del glande eretto allinterno del cercine
fibrotico di una fimosi non serrata che permetta la retrazione prepuziale in condizioni di detumescenza. La risoluzione spontanea
poco probabile per ledema che si instaura, con rischio di lesioni ulcero-necrotiche del prepuzio (non del glande). Si pu tentare con
una riduzione manuale e, in caso di insuccesso, si procede ad un intervento in anestesia locale.

IPO- ED EPISPADIA
Si tratta di malformazioni congenite relativamente frequenti, caratterizzate da un meato uretrale ectopico, posto rispettivamente
dorsalmente (epi-) o ventralmente (ipo-) alla posizione anatomica normale dello stesso. Nel maschio si associano frequentemente
malformazioni dei corpi cavernosi. Si associano a incontinenza urinaria totale e richiedono interventi di uretroplastica associati
eventualmente ad interventi di plastica delle malformazioni peniene con un primo tempo di derivazione urinaria (vedi dopo).

STENOSI DELLURETRA
Sono dei restringimenti congeniti (valvole delluretra posteriore, vedi prima) oppure acquisiti da traumi, anche iatrogeni
(cateterismi, endoscopie), oppure infiammatori (gonorrea, IVU ricorrenti, TBC). A esse si associano infezioni ascendenti delle vie
urinarie e seminali (prostatiti, epididimiti). La sintomatologia caratterizzata da disuria, pollachiuria ed eventualmente ritenzione
urinaria. La valutazione prevede lesecuzione di unindagine uroflussimetrica ed ecografica. Il trattamento in acuto prevede la
cateterizzazione, se possibile, oppure lesecuzione di una cistostomia percutanea sovrapubica. In cronico sempre pi frequente
lapproccio endoscopico mediante uretrotomo o dilatazione con palloncino e stenting uretrale. Frequentemente, per, si hanno
recidive. Lapproccio chirurgico di uretroplastica riservato ai casi problematici.

Endocrinologia
proff. Arvat, Maccario, Lanfranco, Benso

Patologie dellipotalamo e dellipofisi
Lipotalamo e lipofisi costituiscono il centro regolatore di gran parte delle funzioni endocrine
dellorganismo, mediante il cosiddetto asse ipotalamo-ipofisario, che media il rilascio da parte
dellipofisi anteriore (adenoipofisi) di ormoni stimolanti i tessuti periferici (in gran parte ghiandole
endocrine) sotto il controllo dei fattori di rilascio e di inibizione di rilascio riversati nel circolo
portale ipotalamo-ipofisario; e mediante il rilascio diretto di neuroormoni (ormone antidiuretico
ADH/vasopressina AVP e ossitocina OT) in circolo da parte dei prolungamenti dei nuclei
sopraottico e paraventricolare ipotalamici dellipofisi posteriore (neuroipofisi).
73

Enrico B.
Ricordiamo i principali ormoni secreti dalladenoipofisi e i neuroormoni ipotalamici agenti sulla
loro secrezione:
- ormoni follicolostimolante (FSH) e luteinizzante (LH), il cui rilascio stimolato dal
gonadotropin releasing hormone (GnRH)
- prolattina (PRL), il cui rilascio inibito dalla dopamina (DA) e stimolato dal thyrotropin
releasing hormone (TRH)
- ormone della crescita o somatotropo (GH), il cui rilascio stimolato dal growth hormone
releasing hormone (GHRH) e inibito dalla somatostatina (SST)
- ormone tireostimolante (TSH), il cui rilascio stimolato dal TRH e inibito da SST e DA.
- ormone corticostimolante o adrenocorticotropo (ACTH), il cui rilascio stimolato dal
corticotropin releasing hormone (CRH) e dallADH

NEOPLASIE IPOFISARIE
Le principali patologie della regione ipotalamo-ipofisaria sono le neoplasie dellipofisi, seguite da
neoplasie non ipofisarie quali il meningioma e il craniofaringioma.
Le neoplasie ipofisarie sono quasi sempre di natura benigna (adenomi) e possono essere distinte
secondo varie caratteristiche: in primo luogo, in base al fatto se secernano ormoni biologicamente
attivi (adenomi funzionanti) o meno (adenomi non funzionanti) e di che tipo; in secondo luogo a
seconda delle dimensioni e dei rapporti che contraggono con le strutture circostanti (<1cm
microadenomi invasivi/non invasivi, >1cm macroadenomi intrasellari/extrasellari).

Gli adenomi ipofisari rappresentano una buona quota delle neoplasie intracraniche (5-20%), in
particolare nel genere femminile, ma sono comunque poco frequenti (incidenza: 8/10
6
/anno). In
ordine di frequenza si hanno: prolattinomi (40-60%), tumori non funzionanti (30%), tumori
secernenti GH (20-30%), tumori secernenti ACTH (8-10%), tumori secernenti TSH o FSH/LH (<2%).
Le manifestazioni cliniche di tali neoplasie possono essere le pi svariate:
- sintomi da ipersecrezione, specifici a seconda della molecola prodotta dalladenoma
- sintomi da compressione, in caso di macroadenomi comprimenti le strutture intrasellari
(ipopituitarismo) ed extrasellari (emianopsia bitemporale, diplopia, ptosi palpebrale,
cefalea, rinoliquorrea, idrocefalo ostruttivo)
La valutazione iniziale viene effettuata eseguendo un esame campimetrico e la valutazione
dellassetto ormonale. Conseguentemente, si esegue una RM della regione ipotalamo-ipofisaria,
che permette di valutare con precisione la presenza e le caratteristiche della neoplasia. La TC con
mezzo di contrasto andrebbe eseguita solo in caso di controindicazioni alla metodica RM.
Il trattamento pu essere chirurgico, solitamente eseguito con accesso transnasosfenoidale,
oppure radioterapico (in particolare come trasttamento adiuvante) o, in alcuni casi specifici,
medico.

PROLATTINOMI ED IPERPROLATTINEMIA
Bisogna sospettare uniperprolattinemia qualora una femmina presenti alterazioni del ciclo
mestruale (amenorrea), infertilit e galattorrea (30-80%) o un maschio lamenti ginecomastia,
impotenza, infertilit e calo della libido.
La conferma si avr con valutazione dei livelli plasmatici di PRL mediante valutazioni ripetute
durante fleboclisi con SF, per ridurre leffetto dello stress da prelievo sui livelli ormonali. In caso di
riscontro di iperprolattinemia bisogna escludere una macroprolattinemia (valutazione dopo
precipitazione con PEG, effettuata solitamente come standard), ovvero una condizione di
aggregazione della molecola per la presenza di autoanticorpi, con risultati falsamente elevati.
74

Enrico B.

Varie possono essere le cause di iperprolattinemia: fisiologicamente lormone si innalza durante la
gravidanza e il puerperio, dopo lorgasmo e in condizioni di stress. Condizioni patologiche sono
invece ascrivibili a cause iatrogene da farmaci e non:
- farmaci: antagonisti della dopamina a livello centrale (neurolettici, benzamidi sostituite,
ATC), inibitori della sintesi della dopamina (-metildopa), reserpina, cimetidina, oppiacei
- patologie: prolattinomi, adenomi misti PRL-GH, ipotiroidismo primario (aumento del TRH),
lesioni del peduncolo ipofisario (manca il tono inibitorio dopaminergico,
pseudoprolattinomi), patologia irritativa della parete toracica (stimolo riflesso), sindrome
dellovaio policistico , IRC, insufficienza epatica, sindromi paraneoplastiche
- iperprolattinemia idiopatica o funzionale

Solitamente, gli adenomi si presentano con una prolattinemia notevolmente elevata (>200-
250g/l), tuttavia non si pu escludere tale diagnosi in caso di un riscontro di modesta
iperprolattinemia ripetuta nel tempo. La valutazione RM permette di distinguere i prolattinomi
(micro-, pi frequenti nella donna, e macro-, pi frequenti nel maschio) dagli pseudoprolattinomi,
che non si giovano della terapia medica (spesso la diagnosi ex adjuvantibus). Qualora la RM non
mostri nulla, dopo aver escluso altre ipotesi di iperprolattinemia secondaria, si porr la diagnosi si
iperprolattinemia idiopatica. Si ricordi sempre che i prolattinomi possono essere associati ad altre
neoplasie endocrine nella sindrome MEN-1 (vedi dopo).
Nelle iperprolattinemie secondarie fondamentale, se possibile, la rimozione della causa
scatenante; nelle iperprolattinemie primitive (idiopatiche o neoplastiche) e nei casi in cui non si
possa fare altrimenti, invece, lapproccio di prima scelta quello farmacologico, che si avvale di
agonisti dei recettori dopaminergici D
2
cabergolina (0,25-7mg po 1/2 volte a settimana - Dostinex)
e bromocriptina (1,25-50mg/die po Parlodel). Gli effetti collaterali sono principalmente
gastrointestinali e sono minimizzati dalla somministrazione dopo cena. La seconda
particolarmente indicata qualora si stia programmando una gravidanza, in quanto la cabergolina
non indicata (per ora) in gravidanza.
Il trattamento con dopaminoagonisti induce inizialmente una riduzione dei livelli di prolattinemia
(controlli ogni 3 e poi ogni 6 mesi) e quindi una riduzione del volume della neoplasia (controllo RM
dopo 6 mesi dalla normoprolattinemia).
Il trattamento chirurgico o radioterapico quindi di seconda scelta, in caso di adenomi di qualsiasi
dimensione resistenti alla terapia medica o in caso di rinoliquorrea.

ADENOMI GH-SECERNENTI
Gli effetti periferici della somatotropina sono sia diretti, sia mediati dalla produzione epatica di
insulin-like growth factor-1 (IGF-1) o somatomedina C. Questo asse ha unazione pleiotropica,
tendente in generale allanabolismo: si avranno quindi effetti di lipolisi, accrescimento muscolare
(anche miocardico) e osseo. Sullomeostasi glicidica si ha un precoce effetto insulino-secretagogo,
mentre a lungo termine si ha induzione di insulinoresistenza con iperglicemia da aumento della
glicogenolisi e gluconeogenesi.
Le manifestazioni cliniche di un quadro di ipersecrezione patologica di GH variano a seconda che
tale squilibrio ormonale sia avvenuto prima o dopo il termine dellaccrescimento staturale: nel
primo caso si avr il gigantismo, nel secondo lacromegalia. Questultima, sebbene rara (60/10
6
),
pi frequente del gigantismo.
Lacromegalia causa una lenta alterazione dellaspetto dellindividuo ed pertanto subdola da
individuare: si hanno tipiche alterazioni del massiccio facciale, con aumento della mobilit degli
elementi dentari, e un aumento di dimensioni delle mani e dei piedi (pazienti adulti che cambiano
numero di scarpe o devono fare allargare gli anelli). A questo si possono associare ipertrofia
75

Enrico B.
cardiaca, OSAS (macroglossia) e un quadro di insulinoresistenza prima latente (intolleranza ai
glicidi) e poi manifesta (diabete mellito, vedi dopo). Altre manifestazioni derivano
dallipertrofia/iperplasia diffusa dei vari tessuti (poliposi del colon, gozzo, IPB). Tali pazienti
muoiono pi frequentemente per cause cardiovascolari o respiratorie e mostrano un aumentato
rischio di carcinomi del colon (vedi gastroenterologia).
Altri sintomi possono derivare dalla compresenza di uniperprolattinemia (adenomi misti ipofisari
PRL/GH secernenti 30%) o da compressione.
La conferma si avr mediante riscontro di livelli plasmatici basali aumentati di GH (>0,4g/l) e di
IGF-1 (aggiustato per let) e successiva valutazione della soppressione della secrezione di GH in
seguito a carico orale di glucosio (OGTT, mancata soppressione, valori minimi >1g/l). In caso di
discordanza dei risultati dellOGTT con i valori di IGF-1 indicata la valutazione ogni 20 minuti dei
livelli sierici di GH nelle 24h.
Uniperproduzione di GH consegue nella quasi totalit dei casi (98%) a neoplasie ipofisarie, pi
frequentemente (70%) macroadenomi (monosecernenti o misti). Si possono anche avere sindromi
paraneoplastiche con iperproduzione ectopica di GH o GHRH in caso di neoplasie neuroendocrine
(microcitoma polmonare, neoplasie insulari pancreatiche) oppure ipersecrezione di GHRH da
neoplasie ipotalamiche. La valutazione RM della regione sellare e della funzionalit ipofisaria
globale sono fondamentali. Inoltre, indicata la valutazione delle complicanze (OGTT, assetto
lipidico, Hb feci, colonscopia, PSA, ecografia delladdome, ecocardiografia, polisonnografia).

La metodica di trattamento di prima scelta in caso di adenomi GH-secernenti lasportazione
chirurgica, possibilmente per via transnasosfenoidale (frequente una compromissione della
funzione ipofisaria residua). In caso di controindicazioni alla terapia o in caso di mancata radicalit
(ipersecrezione persistente) indicata la radioterapia.
Di recente, stata resa disponibile una terapia farmacologica, che forse potr rappresentare
unalternativa o un approccio integrato allintervento neurochirurgico. Essa si avvale di:
- analoghi della SST (octreotide Sandostatina, Longastatina; lanreotide - Ipstyl a rilascio
prolungato, im 1 volta al mese): sono agonisti selettivi di alcuni recettori della
somatostatina, inibiscono la secrezione di GH in maniera efficace (60-70%) e per questo
sono considerati i farmaci di prima scelta. Il principale effetto collaterale la colelitiasi da
riduzione della motilit colecistica, assieme a problemi di malassorbimento (autolimitanti)
e peggioramento del compenso glicidico. Non sono indicati in gravidanza.
- antagonista del recettore per il GH (pegvisomant, 10-30mg/die sc, Somavert): blocca gli
effetti diretti e indiretti della somatotropina, con una buona efficacia (75-95%). Tuttavia,
pu indurre aumento di volume delladenoma.
- agonisti dopaminergici (cabergolina Dostinex): inibiscono la secrezione di GH, ma la loro
efficacia (10-40%) limitata. Sono particolarmente indicati nei tumori misti PRL/GH
secernenti

ADENOMI ACTH-SECERNENTI
Sono responsabili della malattia di Cushing, la pi frequente causa di ipercorticosurrenalismo
(sindrome di Cushing), vedi dopo.

IPOPITUITARISMO
Lipopituitarismo una condizione di insufficiente produzione di ormoni, totale o parziale, da parte
delladenoipofisi. Essa pu produrre ormoni insufficienti gi in condizioni basali (ipopituitarismo
manifesto), oppure non essere in grado di sopperire alle aumentate richieste sotto stimolo
76

Enrico B.

(ipopituitarismo latente). Esso pu derivare da differenti patologie ipotalamiche (ipopituitarismo
secondario) o ipofisarie (ipopituitarismo primario), indicate dalle 9 I:
- Invasive: macroadenomi, craniofaringiomi, neoplasie sellari, metastasi
- Iatrogene: interventi neurochirurgici, radioterapia, terapie ormonali
- Infettive: meningoencefaliti
- Infartuali: apoplessia ipofisaria (infarto emorragico in presenza di adenoma), sindrome di
Sheehan (necrosi ischemica da shock ipovolemico durante il parto, per ischemia di una
ghiandola iperplastica con vascolarizzazione relativamente insufficiente)
- Infiltrative: emocromatosi, amiloidosi, mucopolisaccaridosi, sarcoidosi
- Immunologiche: ipofisite linfocitica autoimmune
- Insulti traumatici: traumi cranici ed emorragie subaracnoidee, molto pi frequentemente
di quanto si pensasse un tempo (22-54%). La causa sarebbe da ricercarsi nellipertensione
endocranica e nelledema, che causerebbero ischemia adenoipofisaria. Il deficit, che si pu
sviluppare dopo anni, spesso singolo (GH, FSH/LH pi frequentemente).
- Idiopatiche: varie sindromi genetiche, tra cui la sdr. di Prader-Willi
- Isolate: sindrome della sella vuota (empty sella syndrome), dovuta alla mancata presenza
del diaframma sellare, con conseguente erniazione dellaracnoide a livello della sella
turcica e compressione dellipofisi.
A seconda dellormone o degli ormoni carenti, si avranno manifestazioni cliniche differenti,
solitamente pi lievi delle forme primarie, da confermare con valutazioni dei livelli basali e dei
livelli in risposta a stimolo specifico:
- GH: astenia, alterazioni della composizione corporea (aterosclerosi, osteoporosi, obesit
viscerale, ipotrofia muscolare) e del comportamento (depressione). Nei bambini, deficit di
accrescimento. Nelladulto si hanno livelli basali di IGF-1 ridotti aggiustati per let (2
valutazioni) come metodica di screening, confermata da test di stimolo alterati:
GHRH+arginina (risultati aggiustati per il BMI), ipoglicemia insulinica (ITT),
GHRH+secretagoghi, glucagone.
- FSH/LH: alterazioni sessuali (calo della libido, riduzione dei caratteri sessuali secondari,
infertilit, amenorrea, impotenza), della composizione corporea (aterosclerosi,
osteoporosi, obesit viscerale) e comportamentali (ansia, depressione). Nei bambini,
ritardo di sviluppo dei caratteri sessuali secondari. FSH e LH ridotti, testosterone ridotto nel
maschio, 17--estradiolo ridotto nella femmina. Eventuale test di stimolo con GnRH.
- TSH: astenia, torpore, riduzione del metabolismo (intolleranza al freddo, aumento
ponderale), bradicardia, ipertensione, aterosclerosi. Basalmente: TSH normale basso,
fT3/fT4 bassi. Eventuale stimolo al TRH (risposta in caso di patologia ipotalamica).
- ACTH: astenia, anoressia e nausea con calo ponderale, ipotensione (nei rari casi acuti fino
allo shock). Basalmente: ACTH e cortisolo ridotti al mattino, cortisolo su urine 24h ridotto.
Test di stimolo: ipoglicemia insulinica (ITT), metopirone, ACTH (1g ev), CRH (10g ev)

Il trattamento prevede la somministrazione di ormoni esogeni (terapia sostitutiva), a seconda della
carenza specifica:
- GH: le varie indicazioni al trattamento con GH ricombinante umano (rhGH, somatropina)
sono regolamentate a livello italiano nella nota 39 dellAIFA. Il dosaggio differente in caso
di terapia sostitutiva per il deficit di GH nei pazienti pediatrici e nei pazienti adulti. Negli
adulti le dosi sono particolarmente basse e vengono aggiustate in base ai livelli di IGF-1
ottenuti. La somministrazione avviene per via sottocutanea ogni giorno o a giorni alterni,
prima di andare a dormire (per mimare il fisiologico picco notturno di GH). Gli effetti
collaterali sono pi frequentemente associati ad un sovradosaggio dellormone e
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Enrico B.
richiedono il monitoraggio del compenso glicemico (glicemia, HbA1c), cortisolo ed ormoni
tiroidei.
- FSH/LH: nel maschio indicato il trattamento sostitutivo con testosterone (gel, po, im), con
necessit di monitorare le dimensioni prostatiche e i valori di emoglobina; nella femmina in
et fertile indicato il trattamento sostitutivo con estroprogestinici (differente dalla pillola
anticoncezionale!). In caso si stia cercando una gravidanza, invece, indicato lo stimolo
mediante somministrazione di FSH/LH o di GnRH in maniera pulsatile in entrambi i sessi.
- TSH: viene effettuata mediante somministrazione di levotiroxina (Eutirox, Tirosint) po al
mattino mezzora prima della colazione, incrementando il dosaggio in base alle necessit
(valutazione del solo fT4). Bisogna porre attenzione ad un quadro di ipocorticosurrenalismo
latente, in quanto esso pu essere slatentizzato in maniera acuta dalla correzione del
quadro di ipotiroidismo (vedi dopo). Anche in questo caso il sovradosaggio ha un rischio di
osteoporosi e aritmie.
- ACTH: richiesta la somministrazione di idrocortisone (Flebocortid Richter, Solucortef) o
cortisone acetato (Cortone acetato), con aumento dei dosaggi in condizioni di stress fisico
(malattia, traumi, interventi chirurgici). In caso di sovradosaggio bisogna porre attenzione
allo sviluppo di un diabete mellito iatrogeno e di osteoporosi.

ALTERAZIONI DELLADH
Lormone antidiuretico viene rilasciato dai neuroni dei nuclei sovraottico e paraventricolare presso
la neuroipofisi nel circolo. Tale ormone peptidico ha unemivita di pochi minuti e agisce a livello
periferico mediante tre famiglie recettoriali:
- V1: vasocostrizione
- V2: riassorbimento di acqua libera a livello renale, rilascio FVIII e vWF
- V3: controllo del rilascio di ACTH e regolazione di pressione arteriosa e termoregolazione
Il rilascio di ADH regolato dalliperosmolalit plasmatica e in risposta allipovolemia (mediante
riflessi barorecettoriali, SRA e inibizione in presenza di ANP). Inoltre, molti farmaci influenzano il
suo rilascio o lattivit dei suoi recettori periferici.
Le patologie che colpiscono il sistema dellADH sono il diabete insipido, con un quadro di
insufficiente attivit antidiuretica, e la sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH), con
un quadro di eccessiva attivit antidiuretica.

DIABETE INSIPIDO
Il diabete insipido caratterizzato dalla presenza di polidipsia (3-15l/24h), poliuria (>3l/24h) e
urine ipoosmolali (<200mOsm/kg), con conseguente iperosmolalit plasmatica (>290mOsm/kg) e
ipernatriemia. Questo quadro deriva da uninsufficiente attivit antidiuretica, che pu conseguire
ad una ridotta secrezione centrale di ADH (diabete insipido centrale o neurogeno), oppure ad una
resistenza periferica allazione dellADH (diabete insipido periferico o nefrogenico). Esso deve
essere differenziato in particolare dai quadri clinici di polidipsia psicogena. Questo reso possibile
grazie al test dellassetamento, per cui viene impedito al paziente di bere per 4-18 ore: in caso di
diabete insipido, le urine si manterranno ipoosmolali per mancanza dello stimolo dellADH alla
concentrazione urinaria, nel paziente potomanico, invece, si concentreranno. In caso di diabete
insipido si procede quindi alla somministrazione di desmopressina (Emosint, Minirin DDAVP) sc per
differenziare le forme neurogene (risposta al farmaco) da quelle nefrogene (mancata risposta).
Le forme neurogene, pi frequenti, possono essere primitive, conseguenti a patologie ereditarie o
autoimmuni, oppure secondarie a traumi, interventi chirurgici, tumori della regione ipotalamo-
ipofisaria, processi granulomatosi, meningoencefaliti della base cranica, lesioni vascolari.
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Enrico B.

Le forme nefrogeniche, invece, possono essere primitive da difetti genetici (alterazione di AVPR-2)
o secondarie a patologie renali croniche e infiltrative, alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia,
ipercalcemia), assunzione di farmaci nefrotossici (litio, tetracicline).
Il trattamento in acuto prevede la somministrazione di soluzioni ipotoniche endovena (glucosata
5%). Il mantenimento nelle forme centrali prevede la somministrazione di desmopressina (Minirin
DDAVP) per via orale (60-120 g/die) o intranasale (5-20 g x 2/die). Nelle forme nefrogeniche
fondamentale il trattamento della patologia sottostante e la somministrazione di diuretici tiazidici,
che riducono la filtrazione glomerulare e quindi contraggono la diuresi in questo caso.

SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH
La SIADH caratterizzata da una contrazione della diuresi per riassorbimento di acqua libera (urine
iperosmolali >100mOsm/kg e ipernatriuria >30mmol/l), con iponatriemia (<135mEq/l,
conseguente anche alla produzione di peptidi natriuretici) e iposmolalit plasmatica
(<275mOsm/kg), in presenza di una normale idratazione. La gravit del quadro clinico dipende
dalla natriemia: manifestazioni aspecifiche gastrointestinali accompagnate da cefalea si hanno per
una natriemia di 125-130mEq/l. Per valori inferiori si instaura unalterazione dello stato di
coscienza ingravescente (vedi nefrologia).
La SIADH pu derivare da uneccessiva secrezione ipotalamica (sclerosi multipla, sdr di Guillain-
Barr, meningoencefaliti, traumi cranici, emorragie subaracnoidee, neoplasie), essere una
sindrome paraneoplastica (microcitoma polmonare, tumori neuroendocrini, linfomi, timomi,
epatocarcinoma), derivare da patologie respiratorie (fibrosi cistica, asma, infezioni) o, spesso,
essere iatrogena da farmaci (clorpropamide, antipsicotici, carbamazepina, SSRI, analoghi della
vasopressina).
Il trattamento, ovviamente, non pu prescindere dal trattamento della patologia di base o dalla
sospensione del farmaco imputato di essere la causa di SIADH. In fase acuta, fondamentale
restringere lapporto di liquidi e correggere lentamente liponatriemia con soluzione ipertonica
(NaCl 3%), per evitare di causare una demielinizzazione pontina (max 1-2mEq/l/h per 8mEq/l/die).
Inoltre, indicata la somministrazione di farmaci acquaretici (antagonisti di AVPR-2): la
demeclociclina (non pi disponibile) e i vaptani (tolvaptan - Samsca).

Patologie della tiroide
La tiroide, come quasi tutte le ghiandole endocrine, pu andare incontro a processi patologici
caratterizzati sia dalliperproduzione sia dallipoproduzione di ormoni tiroidei (T3 e T4). Tali
patologie possono essere ad eziologia infiammatoria (tiroiditi), neoplastica (adenomi, carcinomi) o
funzionale (gozzo). Si hanno anche patologie tiroidee non caratterizzate da alterata secrezione di
ormoni tiroidei, ovvero il gozzo non tossico, alcune tiroiditi e le neoplasie maligne della tiroide.

TIREOTOSSICOSI E IPERTIROIDISMO
La tireotossicosi un quadro caratterizzato dallaumentata presenza di ormoni tiroidei in circolo,
quasi sempre secondaria ad uniperfunzione della ghiandola tiroide (ipertiroidismo).
Gli ormoni tiroidei in eccesso agiscono sia direttamente (aumento del metabolismo) sia
indirettamente mediante overespressione dei recettori adrenergici in vari siti. Il quadro di
tireotossicosi franca caratterizzato da un paziente mediamente magro, ansioso, con cute rosea,
calda e sudata e capelli fragili. Lamenter tremori alle mani e si presenter tachicardico, con
aumento della pressione pulsatoria e possibile riscontro di fibrillazione atriale (fattori favorenti
linsorgenza di scompenso cardiaco e sindrome coronarica acuta). Agli esami ematochimici si potr
constatare un quadro di ipocolesterolemia, ma una ridotta tolleranza al glucosio. Nei quadri di
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Enrico B.
lunga durata si avranno ridotto trofismo muscolare ed osteoporosi. Le donne potranno lamentare
oligo-amenorrea.




MALATTIA DI GRAVES-BASEDOW
La malattia di Graves-Basedow o gozzo tossico diffuso una patologia ad eziologia autoimmune,
caratterizzata da un quadro di tireotossicosi, oftalmopatia e, raramente, mixedema pretibiale. Essa
colpisce pi frequentemente giovani donne (20-40 anni), con unindicenza di 1/1000.
La tireotossicosi consegue alla presenza di autoanticorpi diretti contro il recettore per il TSH
(TSAb), con stimolazione della funzione ghiandolare. fT3 ed fT4 saranno quindi elevati, mentre il
TSH sar soppresso. Allecografia, la tiroide si presenta ricca di piccoli follicoli (gozzo diffuso) e con
infiltrato linfocitario.
Si ritiene che loftalmopatia, indipendente dal quadro di ipertiroidismo, derivi da una stimolazione
diretta ed indiretta dei fibroblasti del connettivo adiposo retrobulbare e della muscolatura
estrinseca dellocchio, con conseguente esoftalmo bilaterale, diplopia, retrazione palpebrale
(segno di Dalrymple) e lagoftalmo fino ad un quadro di neuropatia compressiva del nervo ottico.
Questultima richiede una rapida decompressione chirurgica o con terapia steroidea massiccia
(metilprednisolone ev 1g/die x 3gg, Urbason).
Il trattamento prevede inizialmente lesecuzione di una terapia medica, a base di tionamidi
(metimazolo/tiamazolo 15mg/die - Tapazole, propiltiouracile), che inibiscono la produzione di T3 e
T4, associate a un -bloccante a bassa dose (propranololo 20mg x 3/die - Inderal), protratta per un
anno, un anno e mezzo. Secondo la scuola americana, invece, consigliabile direttamente il
trattamento ablativo.
In caso di insuccesso della terapia medica, sono indicati lapproccio chirurgico di tiroidectomia
totale con conseguente introduzione di terapia sostitutiva, oppure lapproccio radiometabolico,
con somministrazione di radioiodio, captato in maniera selettiva dalla ghiandola e in grado di
distruggerla in maniera non invasiva.
Il trattamento delloftalmopatia basedowiana si basa, oltre che sulla tiroidectomia o sulla terapia
radiometabolica, sulla somministrazione di corticosteroidi a dosaggio pi o meno elevato, a
seconda dello stato di attivit o inattivit della malattia. Ad essi si pu associare la radioterapia
frazionata a fasci esterni (10-20Gy). Nei casi resistenti indicata la decompressione chirurgica.

GOZZO NODULARE TOSSICO
Si caratterizza per la presenza di uno (gozzo uninodulare o adenoma tossico o morbo di Plummer)
o pi (gozzo multinodulare) aree di parenchima tiroideo iperattive, con eccessiva produzione di
ormoni tiroidei e quadro di tireotossicosi, pi lieve di quello tipico della malattia di Graves-
Basedow e senza oftalmopatia n mixedema. Questo deriva da unaumentata responsivit delle
cellule di tali noduli a stimoli replicativi esterni. fT3 ed fT4 sono aumentati, mentre il TSH
soppresso. Non si hanno TSAb, si possono avere autoanticorpi anti-tireoperossidasi (anti-TPO) e
anti-tireoglobulina (aTg). La scintigrafia tiroidea mostra uno o pi noduli ipercaptanti circondati da
parenchima normale soppresso.
Il trattamento prevede uniniziale terapia farmacologica di stabilizzazione, seguita da un
intervento di tiroidectomia o terapia radiometabolica. In alcuni casi, sono indicate la
termoablazione laser o con radiofrequenze.

ALTRI QUADRI DI TIREOTOSSICOSI
80

Enrico B.

Un quadro di tireotossicosi si pu avere anche in altri casi, quali:
- intossicazione da iodio: sovradosaggio di amioradone (iodio AIT-1, alterazione del
metabolismo con aumento del TSH, danno ai tireociti AIT-2), mezzi di contrasto iodati,
disinfettanti iodati. Il trattamento prevede somministrazione combinata di metimazolo
(Tapazole) e perclorato di potassio (1g/die, Pertiroid). NellAIT-2 indicata la terapia
steroidea ad alto dosaggio.
- sovradosaggio di levotiroxina (Eutirox, Tirosint)
- distruzione ghiandolare in corso di tiroidite (vedi dopo)
- esacerbazione di ipertiroidismo in corso di gravidanza.

IPOTIROIDISMO
Lipotiroidismo un quadro caratterizzato da una ridotta presenza di ormoni tiroidei in circolo,
secondaria ad unipofunzione della ghiandola tiroide in conseguenza a processi patologici
coinvolgenti direttamente il parenchima tiroideo (ipotiroidismo primitivo, 95%) oppure
secondariamente ad una riduzione dei livelli di TSH in circolo (ipotiroidismo secondario). anche
possibile un raro quadro di resistenza periferica agli ormoni tiroidei (sindrome di Refetoff).
Lipotiroidismo primitivo pu essere congenito, da agenesia della tiroide, difetti di sintesi degli
ormoni tiroidei, ipotiroidismo transitorio da ipotiroidismo materno o assunzione materna di agenti
antitiroidei, oppure pi frequentemente acquisito, conseguente a tiroidite autoimmune, carenza o
eccesso di iodio, da assunzione eccessiva di farmaci antitiroidei e litio carbonato (Carbolithium) o
iatrogeno da tiroidectomia e terapia radiometabolica.
Le forme di ipotiroidismo primitivo saranno caratterizzate da livelli sierici di fT4 ridotti con TSH
aumentato, quelle secondarie presenteranno fT4 e TSH ridotti, mentre nella sindrome di Refetoff
si avranno fT4 e TSH aumentati. In caso di tiroidite autoimmune, si avr un aumento di anticorpi
anti-tireoperossidasi (anti-TPO) e anti-tireoglobulina (anti-Tg).
A seconda dellet di insorgenza dellinsufficienza tiroidea si avranno quadri differenti.
Nel neonato, data la funzione essenziale degli ormoni tiroidei nel controllo della maturazione
encefalica e della crescita, si avr un quadro di cretinismo con nanismo disarmonico, entrambi
irreversibili ( fondamentale uno screening neonatale dei livelli sierici di TSH e fT4 per instaurare
prontamente una terapia sostitutiva). Nellinfanzia lo sviluppo encefalico ormai terminato,
pertanto si avr il solo nanismo disarmonico. Nellet adulta, quando anche laccrescimento
terminato, si avr una sintomatologia aspecifica e lentamente ingravescente. Il paziente si
presenter rallentato, apatico, sonnolento, con bradicardia, cardiomegalia e riduzione della
pressione pulsatoria. Si potr manifestare un mixedema diffuso, con cute giallastra, fredda e
pallida, macroglossia, facies amimica. La funzione renale sar ridotta, cos come la motilit
dellapparato gastrointestinale. Frequentemente si hanno anemia, ipercolesterolemia,
iperprolattinemia e alterazioni del ciclo mestruale.
Qualunque sia leziologia della patologia, accanto al trattamento della patologia di base, indicata
la terapia sostitutiva con somministrazione di levotiroxina (Eutirox, Tirosint) in
monosomministrazione giornaliera al mattino mezzora prima della colazione. Il dosaggio (circa
1,5g/kg/die, 50-200g/die) deve essere aggiustato ogni due settimane partendo da dosaggi bassi
(nel neonato il trattamento pi aggressivo per scongiurare la stabilizzazione di un quadro di
cretinismo). Si ricordi che la gravidanza rappresenta una condizione fisiologica di aumentato
bisogno di ormoni tiroidei, con conseguente necessit di aggiustamento posologico.

TIROIDITE AUTOIMMUNE DI HASHIMOTO
La tiroidite autoimmune di Hashimoto o tiroidite cronica linfocitaria un processo autoimmune
della ghiandola tiroide che colpisce prevalentemente le femmine, caratterizzato da aumento di
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Enrico B.
volume della stessa per notevole infiltrazione linfocitaria e presenza di autoanticorpi anti-
tireoperossidasi (anti-TPO) e anti-tireoglobulina (anti-Tg). Allecografia, la tiroide si presenta
disomogeneamente ipoecogena. Spesso si ha ipotiroidismo che necessita di terapia sostitutiva con
levotiroxina. Raramente si ha il quadro dellhashitossicosi, con elevati livelli di TSAb e anti-TPO.


ALTRE PATOLOGIE TIROIDEE
TIROIDITE ACUTA SUPPURATIVA
Consiste in uninfezione acuta da microrganismi piogeni della ghiandola tiroide con conseguente
sintomatologia infiammatoria, dolore intenso e disfonia. pi frequente nel bambino che
nelladulto. Risulta necessario instaurare unantibioticoterapia associata a FANS.

TIROIDITE SUBACUTA DI DE QUERVAIN
La tiroidite subacuta di De Quervain deriva da uninfezione virale (probabilmente da Coxsackievirus
o Paramyxovirus) del parenchima tiroideo con distruzione follicolare e modesta tireotossicosi,
seguita da ipotiroidismo e poi ripristino delleutiroidismo. abbastanza frequente e tende ad
autolimitarsi (settimane-mesi). Il processo infiammatorio, accompagnato da notevole dolore alla
mobilizzazione del collo, tende a colpire in successione i diversi lobi della ghiandola, andando a
costituire il tipico quadro di tiroidite migrante. Il trattamento sintomatico, a base di FANS e
corticosteroidi.

TIROIDITE SILENTE
Si tratta di un processo infiammatorio non dolente con quadro di moderata tireotossicosi,
sporadico o pi frequentemente associato al post-partum, probabilmente anchesso ad eziologia
virale. La patologia autolimitante e pertanto consigliata esclusivamente la terapia sintomatica a
base di -bloccanti.

TIROIDITE LIGNEA DI RIEDEL
Si tratta di una patologia rara caratterizzata da una notevole fibrosi della ghiandola tiroide, con
conseguente aumento di consistenza alla palpazione.

GOZZO NON TOSSICO - STRUMA
Si tratta di una tiroide patologicamente ingrossata in maniera diffusa o nodulare, senza alterazione
del quadro ormonale, che pu talvolta dare disfagia (compressione esofagea), dispnea
(compressione tracheale), disfonia (compressione del nervo laringeo inferiore), fino alla sindrome
mediastinica. Si pu avere unevoluzione verso un quadro di ipertiroidismo con tireotossicosi.
Si hanno forme endemiche, conseguenti a deficit di iodio, con difetto di produzione degli ormoni
tiroidei e conseguente stimolazione compensatoria della ghiandola TSH-mediata, forme
sporadiche e forme familiari, conseguenti a difetti dellormonogenesi.
Dopo aver valutato lassetto ormonale (fT3, fT4, TSH), si possono eseguire indagini di diagnostica
per immagini per la valutazione della morfologia (ecografia del collo, TC del torace per la
valutazione del gozzo retrosternale) e della funzionalit (scintigrafia tiroidea) della ghiandola.
Fondamentale lesecuzione di un agoaspirato (FNA) per la DD con processi neoplastici.
Oltre alla prevenzione del gozzo endemico mediante supplementazione della dieta con iodio, si ha
indicazione alla somministrazione in cronico di levotiroxina (Eutirox, Tirosint) al fine di inibire la
secrezione di TSH e conseguentemente lo stimolo gozzigeno (terapia destrumigena). Ormai, per,
si ritiene sia meglio soprassedere a tale terapia per evitare la condizione di lieve ipertiroidismo
82

Enrico B.

iatrogeno ad essa conseguente. In caso di gozzi voluminosi con sintomi da compressione indicata
la tiroidectomia totale con successiva terapia sostitutiva.

CARCINOMI TIROIDEI
Si tratta di patologie rare, pi frequenti in soggetti giovani, maschi, irradiati a livello del collo,
solitamente a origine dallepitelio ghiandolare, con produzione di tireoglobulina. Solitamente si
manifestano con un nodulo palpabile non funzionante ed eventualmente linfoadenopatie locali.
Nelle fasi avanzate si possono avere sintomi da invasione degli organi circostanti.
Il reperto ecografico suggestivo per nodularit maligna (massa irregolare, ipoecogena, con
microcalcificazioni, assenza di capsula e vascolarizzazione caotica) richiede lesecuzione di un
citologico (FNA) con referto TIR1 (campione inadeguato), TIR2 (ad alta probabilit benigno), TIR3
(dubbio), TIR4 e TIR5 (ad alta probabilit maligno).
Si distinguono:
- carcinoma papillare (15%), giovanile, con calcificazioni intratumorali e tendenza alla
diffusione per via linfatica
- carcinoma follicolare (75%), dellet adulta (>40aa), difficilmente distinguibile
dalladenoma tossico, con tendenza alla diffusione sia linfatica sia ematica (polmoni, ossa).
- carcinoma indifferenziato o anaplastico (5%, anziano), notevolmente invasivo e a prognosi
infausta, spesso inoperabile
- carcinoma midollare (5%), ad origine dalle cellule C, producente calcitonina, notevolmente
aggressivo. Spesso associato ad altre neoplasie endocrine nella sindrome MEN-2 e
pertanto richiede una valutazione delle mutazioni di RET (vedi dopo). Essendo una
neoplasia neuroendocrina, sono possibili sindromi paraneoplastiche.
Il protocollo terapeutico dei carcinomi papillare e follicolare prevede: tiroidectomia totale +
radicalizzazione con radioiodio + terapia soppressiva con levotiroxina. A 6-12 mesi si interrompe la
soministrazione della levotiroxina e si valutano il quadro ecografico e la tireoglobulina sierica. In
caso di negativit, il paziente in remissione e pu iniziare la terapia sostitutiva con levotiroxina e
un protocollo di follow up annuale (Tg+US). In caso di recidiva, indicata una valutazione
mediante scintigrafia con iodio total body con nuova terapia radiometabolica.
Il protocollo terapeutico del carcinoma midollare tiroideo prevede: tiroidectomia totale +
linfadenectomia + terapia sostitutiva con levotiroxina. Il follow up viene eseguito mediante
valutazione della calcitonina plasmatica. Le metastasi sono trattate chirurgicamente.

Patologie delle paratiroidi e dellosso
Losso rappresenta il principale deposito di calcio e fosfati dellorganismo e un suo continuo
rimodellamento mediante erosione e apposizione di osso permette il mantenimento di un buon
trofismo scheletrico e di costanti livelli di calcio e fosfato a livello plasmatico. Tali livelli sono
controllati da un sistema ormonale comprendente tra gli altri il paratormone (PTH), la (1,25)OH
2
-
vitamina D e la calcitonina. Anche altri ormoni agiscono sul metabolismo fosforocalcico: estrogeni,
corticosteroidi (inibizione della produzione di matrice osteoide), ormoni tiroidei (stimolazione del
catabolismo osseo). Alterazioni di questo sistema, in particolare del paratormone, si ripercuotono
a livello sistemico e a livello del tessuto osseo.
PTH: rene: riassorbimento Ca, escrezione Pi, attivazione vit. D; stimolazione del riassorbimento osseo
Vit. D attiva: intestino: assorbimento Ca e Pi; rene: riassorbimento Ca e Pi
CT: riduzione del riassorbimento osseo, rene: escrezione Ca e Pi, intestino: riduzione dellassorbimento Ca e Pi.

IPERPARATIROIDISMO
Liperparatiroidismo una condizione patologica caratterizzata da livelli di PTH eccessivamente
elevati in maniera costante nel tempo. Si distinguono un iperparatiroidismo primario, in cui la
83

Enrico B.
secrezione di PTH indipendente da ogni controllo (PTH e Ca
++
aumentati, Pi ridotto), e un
iperparatiroidismo secondario, in cui il PTH viene secreto in elevate quantit in risposta ad un
quadro di ipocalcemia cronica (PTH e Pi aumentati, Ca
++
ridotto). Quando la paratiroide,
cronicamente stimolata da una condizione di iperparatiroidismo secondario, diventa in grado di
produrre PTH in maniera indipendente, si parla di iperparatiroidismo terziario (PTH, Pi e Ca
++

aumentati).
IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Come gi detto, liperparatiroidismo primario caratterizzato da unaumentata secrezione di PTH
incontrollata, conseguente solitamente a unadenoma paratiroideo, nell80% dei casi singolo (F:M
3:1). Questo pu inserirsi in un quadro familiare come una MEN1 e MEN2A (vedi dopo). I
carcinomi paratiroidei sono estremamente rari (2%).Laumento incontrollato del PTH causa
aumentato riassorbimento osseo e renale di calcio in maniera diretta e intestinale indirettamente
per stimolazione dellattivazione della vitamina D a livello renale, con ipercalcemia e ipercalciuria
da sovraccarico. Inoltre, si ha stimolazione dellescrezione renale di fosfati con iperfosfaturia e
ipofosfatemia. Lacidosi tubulare distale (tipo 1, vedi nefrologia) causata dalliperparatiroidismo
aggrava lipercalcemia, per aumento del calcio ionizzato, e favorisce la deposizione di cristalli di
fosfato e ossalato di calcio con conseguente nefrocalcinosi e nefrolitiasi. Si pu anche avere
diabete insipido nefrogenico (vedi prima). Losso va incontro a riassorbimento subperiostale con
conseguente sviluppo di osteite fibrosocistica (di Von Recklinghausen) o comunque osteopenia nei
casi pi lievi.
Al giorno doggi, pi frequentemente liperparatirodismo primario viene diagnosticato in fase
paucisintomatica; tuttavia, sono pi frequenti alterazioni vascolari (ipertensione arteriosa) e
metaboliche (diabete mellito) che causano un aumentato rischio cardiovascolare. Inoltre,
maggiore il rischio di sviluppare ulcera peptica e pancreatite (vedi gastroenterologia). Le condizioni
di ipercalcemia sono caratterizzate da alterazioni neuropsichiatriche e muscolari (astenia), allECG
si ha unaccorciamento del QTc (vedi la parte di nefrologia).
La valutazione mediante scintigrafia paratiroidea (con
99
Tc sestaMIBI oppure per sottrazione)
permette la localizzazione del tessuto adenomatoso, specialmente in caso di localizzazioni
ectopiche (collo, intratiroidea, intratoracica).
Il trattamento di prima scelta quello chirurgico di paratiroidectomia, ad oggi indicato sia nelle
forme sintomatiche sia in quelle asintomatiche (<50aa, calcemia 1mg/dl, VFG<60ml/min, T-score
< -2,5): si esegue la rimozione delladenoma se visibile, oppure di tutte e quattro le paratiroidi con
innesto di una a livello dellavambraccio (per favorire un eventuale reintervento). In fase
intraoperatoria fondamentale la valutazione del PTH sierico pre- e post- resezione della
ghiandola, che in caso di dimezzamento dei valori conferma la rimozione effettiva delladenoma.
Nellimmediato postoperatorio bisogna porre attenzione allipocalcemia reattiva da hungry bone
syndrome e allipomagnesemia.
Il trattamento medico ha esclusivamente fine palliativo e prevede idratazione, somministrazione
di fosfati, vitamina D, bifosfonati e cinacalcet (Mimpara, Parareg, inibitore della secrezione di
PTH).

IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO E TERZIARIO
Come gi detto, liperparatiroidismo secondario caratterizzato da unaumentata secrezione di
PTH in conseguenza ad uno stato cronico di ipocalcemia, conseguente ad IRC (VFG<60ml/min) o
insufficiente assorbimento intestinale per ipovitaminosi D o insufficiente introito.
Lautonomizzazione della secrezione paratiroidea, conseguente ad ipoparatiroidismo secondario
inveterato, configura il quadro di iperparatiroidismo terziario.
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Enrico B.

Il trattamento delliperparatiroidismo secondario non pu prescindere dal trattamento della
patologia sottostante; in caso di iperparatiroidismo terziario necessaria la paratiroidectomia.
Nei pazienti con IRC losso pu andare incontro ad alterazioni patologiche di varia natura
conseguenti a diverse cause:
- osteite fibrosocistica da aumentato riassorbimento corticale di osso da iperparatiroidismo
- osteomalacia da ridotta produzione di (1,25)diidrossi-vitamina D
- osteosclerosi da iperfosfatemia
- osteoporosi da uremia
Questo quadro deve essere prevenuto riducendo lapporto di fosfati anche mediante
somministrazione orale di chelanti del fosforo (sevelamer Renagel, Renvela; calcio carbonato,
magnesio carbonato), di vitamina D attiva (paracalcitolo - Zemplar, calcitriolo Rocaltrol) e di
cinacalcet (Mimpara, Parareg).

IPOPARATIROIDISMO
Lipoparatiroidismo una condizione patologica, caratterizzata da livelli di PTH costantemente
ridotti nel tempo. Questo porta ad unincapacit a mantenere livelli di calcemia adeguati (ridotta
mobilizzazione dallosso, ridotto riassorbimento renale, ridotto assorbimento intestinale vitamina
D-mediato), con conseguente ipocalcemia, e ad eliminare i fosfati con le urine, con conseguente
iperfosfatemia. Lipocalcemia grave pu causare crisi tetaniche, parestesie e convulsioni. AllECG si
ha allungamento del QTc (vedi parte di nefrologia).
La causa pi frequente di ipoparatiroidismo iatrogena, conseguente ad interventi di
tiroidectomia con rimozione o danno alla vascolarizzazione delle paratiroidi. Si hanno anche forme
familiari ad eziologia autoimmune (APS) o per resistenza dei tessuti periferici allazione
dellormone (pseudoipoparatiroidismo). Cause pi rare sono le patologie infiltrative quali il morbo
di Wilson e la sarcoidosi. Attenzione allipoparatiroidismo funzionale da ipermagnesemia.
Non essendo attualmente disponibile una terapia sostitutiva, lapproccio terapeutico prevede la
supplementazione con calcio carbonato (3g/die po, che riduce anche lassorbimento di fosfati) e
vitamina D attivata (0,5-1g/die) sine die. Durante le crisi ipocalcemiche fondamentale la
somministrazione di calcio gluconato o cloruro di calcio ev.

OSTEOPOROSI
Losteoporosi una malattia metabolica dellosso, diffusa, caratterizzata da una riduzione della
densit ossea per riduzione della massa ossea (componente minerale e matrice osteoide), con
conseguente rischio di frattura da aumentata fragilit. Tale densit influenzata dal picco di massa
ossea raggiunto entro i 30 anni e dalla quantit di massa ossea perduta da l in avanti. Si
distinguono forme primitive e forme secondarie. La valutazione viene eseguita mediante
densitometria ossea a doppio raggio X (DXA) con confronto del numero di deviazioni standard dai
valori di una popolazione normale giovane (T-score): valori -2,5DS sono indicativi di osteoporosi,
valori tra -1DS e -2,5DS sono indicativi di osteopenia.

OSTEOPOROSI PRIMITIVA
costituita principalmente dallosteoporosi involutiva senile, anche se esiste una forma idiopatica
giovanile.
Losteoporosi senile colpisce frequentemente le donne dopo la menopausa. Questo deriva dal
fatto che la riduzione del tasso di estrogeni induce uno squilibrio tra il riassorbimento e
lapposizione di tessuto osseo a favore della prima. Tuttavia, fondamentale nella patogenesi il
ridotto picco di massa ossea raggiunto durante la prima et adulta. A questo si aggiungono deficit
dietetici di vitamina D e calcio in et avanzata. In questo modo, si ha una riduzione della densit
85

Enrico B.
ossea, particolarmente evidente a livello delle vertebre, del collo del femore e delle ossa del polso.
Con let la patologia va aggravandosi, di pari passo con un aumentato rischio di dolorose fratture
spontanee o secondarie a traumi minimi (incidenza 10-20/1000 >75aa).
Losteoporosi nel maschio sembra essere pi frequente di quanto si pensasse un tempo, in quanto
frequentemente asintomatica e non riconosciuta. Essa conseguirebbe alla riduzione dei livelli
plasmatici di testosterone ed estradiolo. Losso trabecolare risulta solamente eroso, mentre si ha
riassorbimento endosteale (struttura ossea pi resistente rispetto a quella dellosteoporosi
postmenopausale).
Nellosteoporosi primaria i livelli di calcio, fosforo, ALP e PTH sono nella norma, cosa che permette
una DD con le forme secondarie. La valutazione del rischio di frattura basata su DXA e condizioni
cliniche predisponenti (et, familiarit, fratture pregresse, assunzione di glucocorticoidi, artite
reumatoide, fumo, alcol, presenza di osteoporosi secondaria) resa possibile dallalgoritmo FRAX.
Ai pazienti con osteoporosi senile devono essere raccomandati alcuni cambiamenti di stile di vita
per ridurre il rischio fratturativo, quali eseguire attivit fisica regolare, esporsi al sole, smettere di
fumare, ridurre il consumo di alcol, ridurre i fattori di rischio di cadute.
Il trattamento farmacologico prevede la supplementazione sine die con calcio carbonato (1g/die) e
vitamina D (800-1000UI/die) e somministrazione di farmaci che inibiscano il riassorbimento osseo,
in particolare i bisfosfonati (clodronato, etidronato, alendronato, risedronato, ibandronato,
zoledronato, pamidronato), che promuovono lapoptosi osteoclastica. Data la loro attivit tossica
sulla mucosa esofagea (vedi gastroenterologia) vanno assunti al mattino a stomaco vuoto unora
prima della colazione, mantenendo una posizione ortostatica. Esiste anche la possibilit di
somministrazione endovenosa ogni tre mesi (ibandronato 3mg) o una volta allanno (zoledronato
5mg), migliorandone la compliance. Altri farmaci possono aumentare lapposizione ossea
(analoghi del PTH, teriparatide - Forsteo) o avere entrambi gli effetti (ranelato di stronzio Osseor,
Protelos). Altri farmaci validi nel contrastare losteoporosi nelle donne sono gli estrogeni (terapia
sostitutiva ormonale) e il raloxifene (Evista, Optruma), che un modulatore selettivo del recettore
degli estrogeni (SERM), con attivit estrogenica a livello osseo e antiestrogenica a livello
mammario e uterino. Di recente introduzione il denosumab (Prolia, Xgeva), anticorpo monoclonale
diretto contro RANKL, con inibizione della differenziazione osteoclastica. La DXA deve essere
ripetuta ogni 1,5-2 anni.

OSTEOPOROSI SECONDARIA
Quadri di osteoporosi possono derivare da altre patologie endocrine e non, tra cui quadri di
eccesso di corticosteroidi (OC OB), ormoni tiroidei (OB e OC), PTH (OB e OC), PRL e di
riduzione degli ormoni sessuali (OC) e del GH (OB e OC). Inoltre, neoplasie con azione osteolitica
(mieloma multiplo e metastasi ossee), patologie gastrointestinali (sindromi da malassorbimento
IBD, celiachia, intolleranza al lattosio, insufficienza pancreatica), patologie reumatologiche (AR,
LES, SA, SScl), diabete mellito, IRC, quadri di immobilizzazione (per riduzione della stimolazione
meccanica allossificazione) e assunzione di farmaci (corticosteroidi, levotiroxina, eparina, sali di
litio, SSRI, farmaci ormonali inibitori dellaromatasi, GnRH-analoghi, SERM).
Di particolare importanza da ricordare i quadri di ipercorticosurrenalismo patologico (sindrome di
Cushing) o iatrogeno (prednisone >5mg/die per >3mesi), gravati da un maggiore rischio di frattura
rispetto allosteoporosi senile, ma risolvibili mediante risoluzione del quadro alla base o
sospensione della terapia.
Il trattamento non pu prescindere dallapproccio terapeutico alla patologia di base. Per il resto, la
terapia si avvale degli stessi presidi farmacologici (pi frequentemente: calcio, vitamina D e
bifosfonati). In caso di terapia cronica con corticosteroidi indicato un trattamento profilattico con
calcio, vitamina D ed eventualmente bifosfonati o teriparatide (Forsteo).
86

Enrico B.


OSTEOMALACIA E RACHITISMO
Losteomalacia e il rachitismo rappresentano rispettivamente la forma adulta e infantile di una
malattia metabolica dellosso derivante da una riduzione relativa della componente minerale
dellosso rispetto alla matrice osteoide, con conseguente alterazioni dellossificazione. La forma
infantile caratterizzata da deformit scheletriche (coxa vara, rosario rachitico, sternum
carinatum) mentre la forma adulta da dolori ossei diffusi e astenia. Tale quadro pu essere dovuto
a una riduzione della disponibilit di vitamina D in tutte le sue forme o in una ridotta disponibilit
di fosfati:
- ipovitaminosi D: ridotta esposizione solare, ridotto introito, malassorbimento. Ipocalcemia,
ipofosfatemia ([
2+
]

[]

< 30 35 20 25).
- riduzione della 25-idrossilazione epatica: epatopatie croniche, colestasi cronica, induttori
del CYP450.
- riduzione dell1-idrossilazione renale: IRC, ipocalcemia, iperfosfatemia, iperPTH.
- ipofosfatemia: assunzione di chelanti del fosforo, rachitismo ipofosfatemico familiare.
Nei deficit di vitamina D indicata la supplementazione con il metabolita carente, nelle forme da
ipofosfatemia la supplementazione con fosfato inorganico.

Patologie della ghiandola surrenale
La ghiandola surrenale suddivisa in zone specializzate nella produzione di ormoni differenti,
regolati in maniera differente: la corticale contiene al suo interno la parte glomerulare, produttrice
di mineralcorticoidi (aldosterone) sotto stimolo del SRA, la parte fascicolata, produttrice di
glicocorticoidi (cortisolo) sotto stimolo dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e la parte
reticolata, produttrice di androgeni. La midollare produce invece catecolamine (adrenalina e
noradrenalina).
LHPA fondamentale per la sopravvivenza dellorganismo, in quanto permette il mantenimento
dellomeostasi metabolica (lipolisi periferica, gluconeogenesi epatica, catabolismo muscolare e
osseo) e la risposta dellorganismo allo stress (aumento gittata cardiaca, volemia, ipertensione,
aumento del metabolismo muscolare, alterazioni comportamentali, risposta immunomodulatoria).
Esso mostra un ritmo pulsatile con oscillazioni circadiane (picco h6-10, nadir h24).
Patologie funzionanti della ghiandola surrenale sono anche responsabili della maggior parte dei
casi di ipertensione endocrina, ovvero una parte di quel 5-10% di ipertensioni secondarie, non
essenziali. Esse devono essere sospettate in caso di paziente iperteso giovane (<30aa), senza altri
fattori di rischio, refrattario alle terapie antiipertensive. Le principali cause surrenaliche di
ipertensione sono liperaldosteronismo e il feocromocitoma. A seguire, la sindrome di Cushing, le
iperplasie surrenaliche congenite. Cause endocrine extrasurrenaliche sono distiroidismi,
acromegalia, iperparatiroidismo primitivo.

SINDROME DI CUSHING
La sindrome di Cushing un quadro clinico raro (prevalenza 39/10
6
F:M 3:1) determinato da una
iperproduzione cronica di cortisolo. Questa pi comunemente (80-90%) causata da una terapia
cronica con cortisonici o ACTH (sindrome di Cushing iatrogena). Le forme endogene di sindrome di
Cushing possono essere ACTH-indipendenti (primitive, 15%), ovvero derivare da
uniperproduzione incontrollata di cortisolo a livello surrenalico (10% adenomi, 5% carcinomi, 1%
iperplasia surrenalica bilaterale), oppure ACTH-dipendenti (85%), ovvero secondarie ad
uniperstimolazione da parte di ACTH prodotto in maniera incontrollata da parte di un adenoma
ipofisario (malattia di Cushing, 70%) o come sindrome paraneoplastica ACTH- (10%) o CRH-
secernente (5%) da microcitoma polmonare, ca ovaio, ca pancreas, timoma, NET.
87

Enrico B.
Lipercortisolismo cronico induce nel paziente un aspetto tipico: la paziente si presenter con
unobesit di tipo centrale, tipicamente distribuita a livello del tronco, delladdome e del collo
(riempimento delle fossette sopraclaveari e gibbo di bufalo), con facies lunare, pletorica.
Laumento del catabolismo proteico causa lassottigliamento di cute e sottocutaneo (frequenti
ecchimosi) con la tipica formazione di strie rubrae, ipotrofia muscolare prossimale e, a livello
osseo, osteoporosi. Altre alterazioni si hanno per virilizzazione (irsutismo, seborrea, acne) e
alterazioni del comportamento (calo della libido, irritabilit, depressione).
Questo quadro, associato alle alterazioni del metabolismo glicidico e lipidico e allipertensione
arteriosa, configurano il quadro di sindrome metabolica (vedi dopo). Inoltre, si ha un aumento in
circolo di fattori della coagulazione con trombofilia. Questo rende conto dellelevato rischio di
eventi cardiovascolari in tali pazienti (protratto a 5 anni dalla cura). La linfopenia, inoltre,
responsabile nei casi gravi di aumentata suscettibilit alle infezioni.

Si tratta di un quadro di difficile diagnosi, data la sovrapposizione dei sintomi con numerosi altri
stati morbosi e quadri di ipercortisolismo funzionale (pseudo-Cushing). Alterazioni che devono fare
pensare ad un possibile ipercortisolismo sono: alterata omeostasi glicidica, quadro di linfopenia
associato a neutrofilia, alcalosi metabolica ipokaliemica, con osteoporosi (fratture ossee),
ipercalciuria e nefrolitiasi.
indicato valutare per sindrome di Cushing: pazienti con ipertensione o osteoporosi precoci,
pazienti con segni maggiormente specifici (propensit alle ecchimosi, presenza di striae rubrae,
facies lunare, miopatia prossimale) o con pi segni e sintomi indicativi, bambini con ritardo di
sviluppo e aumento ponderale, incidentalomi surrenalici (vedi dopo).
La prima valutazione viene effettuata con test di I livello, di screening, ovvero:
- valutazione del cortisolo libero urinario nelle 24h (UFC): ripetuto 2 volte se positivo
- cortisolo salivare alle ore 24: ripetuto 2 volte se positivo
- test di inibizione con desametasone (test di Nugent): desametasone (Capital) 1mg alle ore
23-24, valutazione della cortisolemia alle ore 8-9. Positivo se >1,8g/dl.
- test di inibizione con desametasone prolungato (test di Liddle I): desametasone 0,5mg x
4/die x 2 giorni, valutazione della cortisolemia. Positivo se >1,8g/dl
Per escludere una diagnosi di sindrome di Cushing necessario che almeno due test di I livello
siano negativi (attenzione ai falsi negativi da assunzione di induttori enzimatici epatici). Qualora
invece uno di questi fosse positivo, necessario procedere con test di II livello, di conferma:
- cortisolemia alle ore 24. Positivo se >7-8g/dl
- test con desametasone e CRH: si segue il protocollo del test di Liddle I ma al termine si
somministra alle ore 8 CRH 1g/kg sc e quindi si valuta ripetutamente la cortisolemia.
Positivo se >1,4g/dl.
Una volta confermata la diagnosi di sindrome di Cushing, necessario procedere con la diagnosi
differenziale, mediante dosaggio dellACTH plasmatico alle ore 8: questo sar elevato (>20g/l)
nelle forme ACTH-dipendenti, ridotto (<10g/l) nelle forme ACTH-indipendenti, che richiederanno
un approfondimento TC o RM dei surreni. Nelle forme dubbie e nelle forme ACTH-dipendenti
vengono quindi eseguiti vari test (desametasone 8mg, CRH, desmopressina) per differenziare le
forme ipofisarie (rispondenti ai test di stimolo e inibizione) dalle forme paraneoplastiche (non
rispondenti ai test di stimolo e inibizione). Le prime richiederanno una RM della regione sellare, le
seconde una valutazione pi completa (TC torace-addome, octreoscan, PET). Nei casi dubbi si pu
procedere a un cateterismo dei seni petrosi con determinazione del gradiente di ACTH basale e
dopo CRH.
Data lelevata morbilit di questa condizione, necessario instaurare prontamente la terapia
specifica:
88

Enrico B.

- in caso di malattia di Cushing lintervento di prima scelta ladenomectomia per via
transnasosfenoidale (poco efficace nei macroadenomi) o, eventualmente, una
emiipofisectomia in caso di secrezione nettamente lateralizzata. La radioterapia un
intervento di seconda scelta. La rimozione dello stimolo adrenocorticotropo continuativo
precipita un quadro di ipocortisolismo (<2g/dl, criterio di buona riuscita dellintervento).
Dopo un mese dallintervento si esegue un test di Nugent che, se alterato, indice di
persistenza o recidiva
- in caso di adenoma surrenalico indicato lintervento di adrenalectomia, spesso risolutiva.
In caso di carcinoma, alladrenalectomia segue una terapia con mitotane (Lysodren, 3-
10g/die, adrenolitico). Latrofia indotta dallinibizione dellACTH sul surrene controlaterale
fa s che dopo lintervento sia richiesta una terapia sostitutiva temporanea
- in caso di sindrome di Cushing paraneoplastica fondamentale il trattamento della
patologia di base.

La terapia medica ha uno scopo palliativo, temporaneo, e si avvale di:
- inibitori della sintesi dei glucocorticoidi: ketoconazolo (200-1600mg/die), metopirone (750-
2000mg/die), aminoglutetimide, mitotane, etomidato
- inibitori della sintesi di ACTH: analoghi della SST (pasireotide - Signifor), antagonisti
dopaminergici (cabergolina 1-3mg/settimana - Dostinex)
In casi estremi, di mancata risposta ai trattamenti chirurgici, radioterapici e farmacologici, risulta
necessario procedere a adrenalectomia bilaterale con introduzione di terapia sostitutiva.

MALATTIA DI ADDISON
La malattia di Addison un quadro clinico raro, ma pi frequente della sindrome di Cushing
(prevalenza 93-140/10
6
), determinato da un ipocorticosurrenalismo totale, con ipoaldosteronismo,
ipocortisolismo e ipoandrogenismo. Nei paesi industrializzati questo causato prevalentemente
da un processo autoimmune (80-90%) che colpisce la corticale del surrene, in pi della met dei
casi in un quadro di sindrome autoimmune polighiandolare (APS I, II, IV, vedi dopo). Sono
riscontrabili in circolo anticorpi anti-corteccia e anticorpi anti-21-idrossilasi. La progressione
graduale e la patologia si manifesta quando la massa surrenalica funzionante inferiore al 10%.
Altre cause possono essere infettive (TBC, HIV, CMV), neoplastiche maligne, emorragiche (sdr. di
Waterhouse-Friederichsen), trombotiche su base autoimmune (LES, PAN, APS), infiltrative
(sarcoidosi, amiloidosi, emocromatosi), genetiche, oppure essere iatrogene per adrenalectomia
chirurgica o farmacologica.
Lipocorticosurrenalismo cronico si manifesta con sintomatologia subdola (astenia ingravescente,
riduzione dellappetito, calo ponderale, disturbi dellumore). Lipocortisolismo e
lipoaldosteronismo causano iponatriemia e ipovolemia (ipotensione, marcata astenia) oltre a
iperkaliemia, ipercalcemia, acidosi metabolica. Liperproduzione di ACTH causa iperproduzione di
ormone melanocitostimolante (MSH), con conseguente pigmentazione cutanea (zone fotoesposte
e stimolate meccanicamente) e mucosa (morbo bronzino). Si ha tendenza allipoglicemia.
Qualora si abbia uninsufficienza corticosurrenalica acuta il quadro grave ed eclatante, con shock
ipovolemico e iperkaliemia con induzione di aritmie cardiache.

La diagnosi nelle forme autoimmuni andrebbe fatta precocemente, quando il patrimonio
ghiandolare non ancora pressoch esaurito. Tuttavia, non cos semplice, data la mancanza di
sintomi specifici (sospettare in caso di iperpigmentazione cutanea non altrimenti spiegabile).
In caso di sospetto clinico si effettua una valutazione (ore 7-9) di: cortisolo, ACTH, attivit reninica
(PRA v.n. <3ng/dl/h), aldosterone (v.n.>5g/l) plasmatici e cortisolo libero urinario delle 24 ore. In
89

Enrico B.
caso di valori normali o inizialmente alterati in soggetti a rischio (presenza di anticorpi
anticorteccia/anticorpi anti-21-idrossilasi) necessario procedere con un test dinamico allACTH
(tetracosactide, Synacthen 250g ev): in caso di malattia di Addison latente, si avr una mancata
risposta del cortisolo. In caso di mancata presenza di autoanticorpi sar necessario andare a
valutare altre patologie, in particolare la TBC (valutazione mediante PPD o Quantiferon) e
ladrenoleucodistrofia (misurazione di acidi grassi a catena corta).

Il trattamento durante la crisi addisoniana deve essere pronto e prevede la somministrazione di
idrocortisone (Flebocortid Richter, Solucortef) 100mg x 4 ev, quindi 50mg x 4 ev il secondo giorno
e poi po a scalare. In pi necessaria la supplementazione con fludrocortisone (Florinef) e la
somministrazione di liquidi sotto forma di soluzione fisiologica e glucosata (1l la prima ora e quindi
500ml ogni ora per 2-3 ore).
Nellinsufficienza surrenalica cronica il trattamento prevede:
- idrocortisone 15-20mg/die po oppure cortisone acetato 25-37,5mg/die, frazionato con
dose maggiore al mattino. importante ricordare la necessit di una supplementazione
della dose (2-3x) in corso di stress importante (febbre, infezioni, interventi chirurgici, parto,
attivit fisica intensa, stress psichico importante). Monitoraggio clinico e DXA.
- fludrocortisone 50-200g/die al mattino. Monitoraggio pressorio, idroelettrolitico, PRA.
La supplementazione con deidroepiandrosterone (DHEA) non indicata ma sembra migliorare lo
stato generale di benessere del paziente.

IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO
Liperaldosteronismo primitivo, ovvero uniperproduzione autonoma di aldosterone da parte della
corteccia surrenalica, rappresenta una causa non cos infrequente di ipertensione (~10%). Esso
causato nella maggior parte dei casi (60-70%) da uniperplasia surrenalica bilaterale (idiopatica o
familiare) e nel rimanente 30-40% dei casi da un adenoma surrenalico aldosterone-secernente
(sindrome di Conn, un tempo si riteneva che queste percentuali fossero invertite). I carcinomi
surrenalici aldosterone-secernenti sono rarissimi.
Il quadro di iperaldosteronismo causa una ritenzione di sodio e liquidi, con conseguente
ipervolemia ed ipertensione, e perdita di potassio e idrogenioni (ipokaliemia, pi spesso
slatentizzata da diuretici, e alcalosi metabolica). Lattivit reninica plasmatica (PRA) soppressa.
Tale quadro stimola la secrezione di ormoni natriuretici, con conseguente natriuresi e formazione
di edemi. Tale quadro rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare ulteriore rispetto
allipertensione arteriosa.
In caso di sospetto diagnostico, lesame da effettuare in prima istanza il rapporto
aldosterone/PRA, che si presenter elevato (>30-50, almeno in 3 giorni diversi dopo >5 minuti di
ortostatismo) in caso di iperaldosteronismo primitivo. Esso deve essere valutato in corso di dieta
normosodica, con correzione delleventuale ipokaliemia ed interruzione da 3 settimane dei
farmaci antiipertensivi.
La conferma si ha con esecuzione di test di soppressione al fludrocortisone (Florinef 0,1mg x4/die +
NaCl 600mg x 4/die x 4 giorni, negativo), carico di sale ev (SF 2l in 4h, mancata soppressione); altri
test sono il carico di sale po (NaCl 6g x 3gg, mancata soppressione dellaldosterone urinario) e il
test con captopril (25-50mg po, mancata soppressione).
In caso di adenoma surrenalico individuato alla TC (o mediante cateterismo venoso), il
trattamento di prima scelta ladrenalectomia laparoscopica, previa normalizzazione del quadro
idroelettrolitico e pressorio mediante somministrazione di spironolattone (Aldactone 100-
400mg/die). La normalizzazione della pressione arteriosa, per, si ottiene solamente nel 60-75%
dei casi.
90

Enrico B.

In caso di forme di iperplasia surrenalica bilaterale la terapia cronica con spironolattone
(Aldactone 25-100mg/die, effetto collaterale: ginecomastia) o canreonato di potassio (Kanrenol,
Luvion 100-200mg/die).
Cause di iperaldosteronismo secondario (con alti livelli di PRA) sono: ipertensione nefrovascolare, presenza di reninoma, sindromi
edemigene (cirrosi epatica, insufficienza cardiaca, sindrome nefrosica).
FEOCROMOCITOMA
Il feocromocitoma una rara (2-8/10
6
/anno, 30-50aa) neoplasia neuroendocrina della midollare
del surrene, secernente catecolamine, responsabile di una minima parte delle ipertensioni
arteriose secondarie (0,1%). Viene detto malattia del 10% in quanto nel 10% dei casi
extrasurrenalico, nel 10% dei casi bilaterale (MEN-2) e nel 10% dei casi maligno/metastatico.
Le forme extrasurrenaliche, clinicamente identiche, sono dette paragangliomi. In un quinto dei
casi familiare (MEN-2, VHL, NF-1).
Il quadro clinico, derivante da ipertono adrenergico, caratterizzato quasi sempre da ipertensione
arteriosa, stabile o parossistica, con crisi ipertensive improvvise (cefalea, cardiopalmo,
sudorazione, PAO anche 200/120mmHg). Si pu avere aumento del metabolismo basale con
intolleranza al caldo, sudorazione, perdita di peso. Le catecolamine inibiscono la secrezione
insulinica e pertanto nella met dei casi si hanno alterazioni dellomeostasi glicidica.
In caso di sospetto di feocromocitoma o paraganglioma il primo test da effettuare la valutazione
delle metanefrine urinarie delle 24h (metaboliti delle catecolamine, ripetuto 2 volte: elevato VPN e
buon VPP). Nei casi dubbi si pu eseguire il test di inibizione con clonidina (Catapresan, 300g po),
alterato in caso di secrezione ectopica di catecolamine. La cromogranina A plasmatica risulta
elevata nell80% dei casi ma aspecifica (altri NET, terapia cronica con IPP, IRC).
La localizzazione della neoplasia richiede in primo luogo lesecuzione di TC con mdc/RM
delladdome, eventualmente estesa a collo, torace e pelvi (in caso di negativit). Eventualmente, si
pu eseguire una scintigrafia total-body con
123
I-MIBG, un precursore della noradrenalina captato
selettivamente e, in caso sia negativa ma si abbia forte sospetto, loctreoscan.
Il trattamento chirurgico di adrenalectomia laparoscopica. Esso richiede una terapia
anticatecolaminergica per ridurre il rischio di crisi ipertensive intraoperatorie. Essa si effettua con
doxazosina (Cardura) + calcioantagonista ed eventualmente un -bloccante (propranololo -
Inderal, atenololo Tenormin, Atenol), sempre in seconda battuta per evitare crisi ipertensive.
Il rischio di recidiva piuttosto elevato (15%), con possibilit di cancerizzazione.

INCIDENTALOMI E NEOPLASIE CORTICOSURRENALICHE
Con il termine di incidentaloma surrenalico si indica una massa surrenalica di ndd, asintomatica,
rinvenuta incidentalmente durante lesecuzione di indagini strumentali per altri motivi (ecografia,
TC o RM addome). In caso di TC delladdome la frequenza di riscontro del 3-4%, pi
frequentemente in femmine, in rapporto con let. Dal momento che tali masse potrebbero
rappresentare anche neoplasie maligne che si gioverebbero di un pronto intervento terapeutico, il
problema della gestione di tali reperti occasionali piuttosto rilevante. Nella stragrande
maggioranza dei casi (80-90%), infatti, si tratta di adenomi non funzionanti del surrene, in una
piccola percentuale di casi sono adenomi modicamente funzionanti, rarissimamente si tratta di
carcinomi surrenalici (1%, incidenza 1-2/10
6
/anno) e feocromocitomi (4%). La diagnosi
differenziale si avvale dellesecuzione di indagini TC con mezzo di contrasto o a strato sottile
(HRTC). Lesioni a washout lento (>15s) del mezzo di contrasto e di dimensioni >4-6cm sono dei
sospetti carcinomi. Alla RM, gli adenomi si presentano con unelevata componente lipidica.
Ogni incidentaloma merita di essere valutato per la possibile presenza di sindrome di Cushing e di
feocromocitoma. In caso di sintomi suggestivi, importante la valutazione di iperaldosteronismo e
alterazioni degli ormoni sessuali. Le forme funzionanti e le forme ad alto sospetto di malignit
91

Enrico B.
devono andare incontro ad adrenalectomia (eventualmente seguita da chemioterapia adiuvante
con mitotane - Lysodren), le forme dubbie a follow up dopo 3-12 mesi.

IPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA [IN PI]
Si tratta di una sindrome derivante da differenti patologie ereditarie AR con difetti nella steroidogenesi, conseguente
ipersecrezione di ACTH e stimolo iperplastico alle ghiandole surrenali. Portando ad un accumulo di ormoni a monte della tappa
deficitaria, spesso si hanno alterazioni sessuali e dello sviluppo genitale. Si distinguono:
- deficit di 21-idrossilasi: la pi frequente (1-3/15.000), accumulo di 17-idrossiprogesterone, androstenedione e DHEA. Si
hanno una forma con virilizzazione e perdita di sali, e una forma con virilizzazione semplice.
- deficit di 11-idrossilasi: accumulo di 11-desossicorticosterone, desossicorticosterolo e androgeni. Iperandrogenismo,
ipertensione, ipokaliemia.
- deficit di 3-idrossisteroido deidrogenasi: accumulo di pregnenolone e DHEA, ipocortisolismo, ipoaldosteronismo,
ipotestosteronismo. Sindrome da perdita di sali, lieve virilizzazione
- deficit di 17-idrossilasi/17,20liasi: ipogonadismo, iperaldosteronismo.
- deficit di 20,22 desmolasi: ipocortisolismo, ipoaldosteronismo, ipogonadismo. Incompatibile con la vita.
Complesse terapie sostitutive e correzione chirurgica dei genitali in base al sesso assegnato.

Patologie endocrine delle gonadi
IPOGONADISMO MASCHILE
Riassunto dello sviluppo e della funzione dellapparato genitale maschile:
8
a
-9
a
settimana EG: testosterone stimola differenziazione gonadica, quindi riduzione dei livelli e minipubert neonatale (2-3 mesi)
che si ritiene serva per settare i recettori androgenici. Bassi livelli di FSH, LH e testosterone fino alla pubert, quindi la produzione
pulsatile di GnRH stimola il rilascio di FSH e LH, incremento di testosterone e spermiarca. Si hanno modifiche dei genitali esterni, dei
peli, aumento della sudorazione, scatto staturale, aumento di volume prostatico, maturazione laringea, trofismo di massa ossea,
muscolare, sostiene la libido e la capacit erettile. Il testosterone viene metabolizzato in DHT (5-reduttasi prostata e annessi
cutanei) e in estradiolo (aromatasi adipe). Viaggia legato alla SHBG e allalbumina nel sangue per il 98%.
Lipogonadismo maschile una condizione clinica caratterizzata da compromissione della capacit
testicolare di produrre ormoni androgeni e/o spermatozoi. Solitamente, la spermatogenesi la
prima funzione ad essere perduta, per maggiore suscettibilit delle cellule del Sertoli.
Le manifestazioni cliniche variano a seconda della tempistica con cui si instaurato: se congenito,
si avr pseudoermafroditismo (mancato sviluppo dei caratteri sessuali primari); se prepuberale si
avr mancata pubert con aspetto eunucoide (adipe sottocutaneo, mancato sviluppo dei caratteri
sessuali secondari e dellaccrescimento dei caratteri sessuali primari); se postpuberale si avr
regressione dei caratteri sessuali secondari e una riduzione della libido.
Esso pu conseguire ad una patologia primariamente interessante il testicolo (ipogonadismo
primitivo, /=testosterone, FSH/=LH) o ad un deficit di gonadotropine ipofisarie (ipogonadismo
ipogonadotropo o secondario,testosterone, FSH/LH). Unaltra frequente causa di ipogonadismo
secondario liperprolattinemia.
Tra le forme di ipogonadismo primitivo congenito, oltre a quelle genetiche (sdr di Klinefelter, sdr di
Down, distrofia miotonica), la principale costituita dal criptorchidismo (vedi andrologia), in cui
compromessa solamente la funzione spermatogenetica (FSH, = testosterone e LH). Tra le forme
acquisite importante ricordare lorchite postparotitica, con conseguente atrofia e fibrosi
parenchimale da ischemia dovuta alledema infiammatorio, e il varicocele (vedi andrologia). Anche
in questi casi a essere compromessa la funzione delle cellule del Sertoli e non quella delle cellule
del Leydig. La torsione del funicolo spermatico (vedi andrologia) pu provocare ipogonadismo
globale se non trattata prontamente.
Il trattamento degli ipogonadismi primitivi con deficit di testosterone (confermato con una
seconda misurazione) si avvale della terapia sostitutiva con testosterone in forme a
somministrazione transdermica (gel, cerotti), orale o intramuscolo depot. Le forme gel e a cerotto
mimano meglio le fluttuazioni circadiane dellormone nellorganismo. Si noti che la storia di
carcinoma prostatico rappresenta una controindicazione assoluta alla somministrazione di
androgeni, in quanto la crescita tumorale androgeno-dipendente (vedi andrologia).
92

Enrico B.

In caso di ipogonadismo ipogonadotropo raccomandato un trattamento con gonadotropine per
6-18 mesi prima dellintroduzione della terapia sostitutiva con testosterone (analoga a quella
dellipogonadismo primitivo). La fertilit pu essere indotta dalla somministrazione pulsatile di
GnRH (5-20g/2h sc mediante microinfusori), di gonadotropina corionica umana hCG (1000-
2500UI x 2/sett) e gonadotropina menopausale umana hMG o rhFSH (150UI x 3/sett).


IPOGONADISMO FEMMINILE
Riassunto del ciclo femminile:
fase follicolare: dal g1 di comparsa del flusso mestruale al g14 (ovulazione). Inizialmente prevale FSH che stimola lo sviluppo del
follicolo, poi picco LH permette lovulazione, aumento dei livelli di estradiolo (fb positivo su LH) e di spessore dellendometrio.
fase luteale: dal g15 al successivo g1, con formazione del corpo luteo. Riduzione di LH e FSH, lieve riduzione estradiolo, elevazione
del progesterone (eventualmente mantenuto dal corpo luteo nella prima fase della gravidanza).
Estrogeni: sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari, effetto sulla crescita e sul mantenimento del trofismo osseo,
distribuzione ginoide delladipe (sottocutaneo), azioni su equilibrio idroelettrolitico, coagulazione, psiche.
Progesterone: attivit riguardanti linizio della gravidanza, modulazione del comportamento sessuale, stimolazione della ghiandola
mammaria, aumento della temperatura basale.
Lipogonadismo femminile o insufficienza ovarica una condizione clinica caratterizzata da
compromissione della capacit ovarica di produrre ormoni, di formare follicoli e corpi lutei. Le
manifestazioni cliniche derivano non tanto da unalterazione quantitativa quanto da una
disorganizzazione temporale della funzione ovarica, evidente con le alterazioni della regolarit
mestruale (oligo-amenorrea).
Esso pu conseguire ad una patologia primariamente interessante lovaio (ipogonadismo
ipergonadotropo o primitivo) o ad un deficit di gonadotropine ipofisarie (ipogonadismo
ipogonadotropo o secondario FSH/LH). Altre cause frequenti di ipogonadismo secondario sono
liperprolattinemia (inibizione della secrezione pulsatile di GnRH), liperandrogenismo e i
distiroidismi, oltre a patologie sistemiche gravi e a condizioni funzionali (stress, attivit fisica
intensa).
Lamenorrea, ovvero la prolungata assenza di cicli mestruali, pu presentarsi come assenza del
menarca (amenorrea primaria, entro i 16aa con mancato sviluppo dei caratteri sessuali se di
origine endocrina) oppure come scomparsa del ciclo a menarca avvenuto (amenorrea secondaria,
>3-6 mesi). Oltre allipogonadismo primitivo e secondario, si pu avere amenorrea per patologie
uterovaginali (sdr di Rokitansky con aplasia vaginale, sdr di Asherman con distruzione
dellendometrio basale, isterectomia, terapia con progestinici). La prima evenienza da escludere in
caso di amenorrea la gravidanza (intrauterina ed ectopica).
Tra le cause di ipogonadismo primitivo si hanno patologie congenite (disgenesia, sdr di Turner X0,
sdr dellovaio resistente) e acquisite (iatrogene e autoimmuni, soprattutto in quadri di APS, vedi
dopo).
Il trattamento prevede la terapia sostitutiva combinata con estrogeni (estradiolo valerato o
estradiolo emiidrato, continuativi, dosati in base al deficit) e progestinici (didrogesterone,
medrossiprogesterone acetato, megestrolo, 10 giorni su 31, dosati in base al dosaggio degli
estrogeni), con composizione differente dalla pillola anticoncezionale estroprogestinica. Nel
trattamento dellinfertilit per ipogonadismo secondario si devono somministrare gonadotropine.

ANDROGENIZZAZIONE FEMMINILE
Si tratta di un quadro clinico derivante dalleccesso di androgeni, di origine surrenalica (DHEA e
DHEA-S) o ovarica (androstenedione e testosterone) nella donna. A seconda della gravit del
quadro si pu avere ipertricosi (eccesso di peli nelle zone normalmente dotate di peli nella
femmina), irsutismo (presenza di peli in zone normalmente dotate di peli nel maschio) o virilismo
(alterazione dei caratteri sessuali secondari verso un fenotipo maschile).
93

Enrico B.
Le forme di origine surrenalica derivano da sindrome di Cushing (vedi prima), neoplasie virilizzanti
e iperplasia surrenalica congenita virilizzante.
Le forme ovariche possono derivare da rare neoplasie secernenti ovariche oppure dalla
frequentissima (10%) sindrome dellovaio policistico (PCOS). Si tratta di una condizione
caratterizzata da anovulariet cronica con oligomenorrea, iperandrogenismo (androstenedione,
con insulinoresistenza) e ovaio microcistico per alterata maturazione follicolare. Qualsiasi causa
che elevi gli androgeni pu sostenere il quadro della PCOS, con inibizione dellFSH e secrezione
abnorme di LH. Il trattamento prevede la somministrazione di antiandrogeni (ciproterone
acetato), progestinici o estroprogestinici e, in caso di ricerca della gravidanza, induzione
dellovulazione mediante clomifene (Clomid, Omifin, Serofene) o gonadotropine. Pu essere
opportuna lassunzione di norme igieniche volte a limitare linsulinoresistenza ed eventualmente
la somministrazione di metformina (Glucophage, Metfonorm, Metbay).

ALTERAZIONI DELLO SVILUPPO SESSUALE [IN PI]
Gonade primitiva indifferenziata a livello mesonefrico (42gg EG), dotti di Wolff (vie spermatiche, testosterone-dipendente) e di
Mller ( dal terzo superiore della vagina in su, regrediscono in presenza di prodotti del chr Y con testicolo funzionante, ormone
antimlleriano). Genitali esterni maschili DHT-dipendente, femminile di default. Completa differenziazione entro 80gg EG.
Le alterazioni dello sviluppo sessuale per alterazioni del sesso cromosomico o fenotipico (pseudoermafroditismi) vengono indicati
come disorders of sex development (DSD). Tra i pi importanti si ricordano:
- sdr di Klinefelter (47,XXY), relativamente frequente (1-2/1.000). Si ha disgenesia dei tubuli seminiferi, con testicoli piccoli e
duri e ipogonadismo ipergonadotropo (elevato FSH). Il fenotipo maschile con ginecomastia nella met dei casi (alto RR
ca mammario), ridotta libido, aspetto eunucoide. Non si ha trattamento se non supplementazione di testosterone.
- sdr di Turner (45,X0 o anomalie dellX): femmine di bassa statura, mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari e
ipoplasia dei caratteri sessuali primari con ipogonadismo ipergonadotropo (elevato FSH). Si associano malformazioni
interne, in particolare renali (50%), coartazione aortica (10%). Sono indicati un trattamento sostitutivo prima estrogenico
e poi estroprogestinico dalla pubert.
- ermafroditismo vero, DSD ovotesticolare: presenza contemporanea di tessuto testicolare e ovarico allinterno dello stesso
individuo (ovotestis), con utero e gradi variabili di virilizzazione-femminilizzazione. Origina da un mosaicismo XY/XX
- disgenesia gonadica: individui con cariotipo normale ma atrofia gonadica, ipogonadismo ipergonadotropo e conseguente
mancato sviluppo dei caratteri sessuali.
- difetti della steroidogenesi: esposizione delle gonadi immature (<12 sett EG) a stimoli androgeni nelle femmine (iperplasia
surrenalica congenita virilizzante, 21-idrossilasi, 11-idrossilasi) o a mancato stimolo androgeno nel maschio (iperplasia
surrenalica congenita ipoandrogenica, 17-idrossilasi, 3-idrossisteroidodeidrogenasi). Difetti della 5-reduttasi
periferica causano alterato sviluppo dei genitali esterni maschili ma non dei genitali interni, alla pubert si ha
virilizzazione
- resistenza agli androgeni (sdr di Morris): soggetti genotipicamente maschi ma con sviluppo di genitali esterni femminili e
testicoli normali, orientamento psichico femminile (testosterone nn, estradiolo aumentato).
Si possono poi avere alterazioni dello sviluppo puberale, con anticipo o ritardo dello stesso, sia nei maschi sia nelle femmine, dovuti
a varie cause:
- ritardo puberale: in occidente viene considerato un ritardo puberale qualora si abbia uno sviluppo lento o ritardato dei
caratteri sessuali in et >13,4aa nelle femmine e >14aa nei maschi. Pu derivare da un fattore costituzionale (pi
frequentemente nel maschio, associato a ritardo di crescita) o da un ipogonadismo. Nelle forme costituzionali
sufficiente lattesa, ma si pu optare per un trattamento attivante la pubert (testosterone im nei maschi, estrogeni a
basso dosaggio po o td nelle femmine) in caso di et >14aa con sviluppo osseo soddisfacente. Negli altri casi necessario
il trattamento della patologia di base
- pubert precoce: viene definita come lo sviluppo di pubert <8aa nelle femmine e <9aa nei maschi. Pu derivare da
anticipazione della secrezione oscillante di GnRH ipotalamico (pubert precoce vera, idiopatica o da patologie del SNC)
oppure da produzione di sostanze ormonali in periferia (hCG, steroidi sessuali, pseudopubert precoce, spesso
neoplastica), con inibizione dellasse fisiologico e mancata maturazione della funzione di produzione dei gameti. Si ha
unaccelerazione della crescita staturale ma una saldatura precoce delle cartilagini di coniugazione. In caso di pubert
precoce vera necessaria la somministrazione continuativa di analoghi del GnRH (leuprorelina, triptorelina) che
inibiscano la secrezione di FSH e LH, nelle altre forme necessario il trattamento della patologia di base. Si possono poi
avere quadri isolati di sviluppo precoce del pelo pubico (pubarca) o delle mammelle (telarca), condizioni benigne
(escludere quadri di pubert precoce vera)

Alterazioni staturali [in pi]
Si possono avere alterazioni dellaccrescimento a causa endocrina e non endocrina. Si ricordi comunque che la determinazione
dellaltezza dellindividuo regolata in maniera poligenica ed fortemente influenzata dallereditariet.

IPOSTATURISMO
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Enrico B.

Si definisce come unaltezza inferiore al terzo percentile normalizzato per et e sesso. SI hanno cause:
- non endocrine: idiopatiche (familiari) nella maggior parte dei casi, costituzionali (con ritardo puberale), nato piccolo per
let gestazionale, sindromi dismorfiche (sdr di Turner, sdr di Down, sdr di Prader-Willi), displasie scheletriche
(osteogenesi imperfetta, sdr di Crouzon, acondroplasia), malnutrizione, patologie croniche pediatriche (patologie
cardiologiche, pneumologiche, ematologiche, IRC), malassorbimento
- endocrine: deficit di GH (armonico, lesioni ipotalamiche o ipofisarie, alterazione della secrezione di GHRH, resistenza
periferica), ipotiroidismo (disarmonico, GH, effetto diretto sulle cartilagini), diabete mellito di tipo 1 (IGF-1), sindrome
di Cushing (GH, IGF-1, effetto diretto sulle cartilagini).
Dopo aver effettuato diagnosi (per deficit di GH sono richiesti appositi test di stimolo) necessario trattare la patologia di base, in
deficit di GH (ipotalamico o ipofisario) si instaura un trattamento con rhGH sc giornalmente, da protrarsi fino al termine della
crescita. Esso anche indicato nel trattamento della sdr di Turner e IRC.

IPERSTATURISMO
Si definisce come unaltezza superiore al 97 percentile normalizzato per et e sesso. Si hanno cause:
- non endocrine: genetiche (familiari), costituzionali, sindromica (sdr. di Marfan, Klinefelter, McCune-Albright)
- endocrine: macrosomia da diabete materno, adenoma ipofisario GH-secernente (gigantismo), sindromi virilizzanti,
ipertestosteronismo, tireotossicosi, ipogonadismo (aspetto eunucoide).
Oltre ai trattamenti specifici, qualora si rivelasse necessario bloccare laccrescimento staturale, indicata la somministrazione di
ormoni sessuali nel maschio e nella femmina, che promuove la saldatura delle cartilagini di coniugazione.

Diabete mellito
Il diabete mellito una condizione patologica caratterizzata da una persistente iperglicemia e da
una pi diffusa alterazione del metabolismo, con conseguente danno polidistrettuale, a livello
microvascolare (retinopatia diabetica, nefropatia diabetica, neuropatia diabetica) e
macrovascolare (aterosclerosi accelerata).
I due principali tipi di diabete sono il diabete mellito di tipo 1 e il diabete mellito di tipo 2. Si hanno
poi altre forme di diabete quali tipi specifici e il diabete mellito gestazionale (vedi dopo).
Tre sono i test in grado di definire la presenza di diabete mellito o di condizioni di rischio: la
valutazione della glicemia a digiuno, la valutazione della glicemia a 2 ore dal test al carico orale di
glucosio (oral glucose tolerance test OGTT, 75g), i valori di emoglobina glicata sierica HbA1c:

Normale Rischio (1 conferma) Diabete mellito (1 conferma)
Glicemia a digiuno <100mg/dl 100-125mg/dl
IFG- impaired fasting glucose
126mg/dl
OGTT 75g, 2h <140mg/dl 140-199mg/dl
IGT impaired glucose tolerance
200mg/dl
HbA1c <5,7% 5,7-6,4% 6,5%
In presenza di sintomi tipici (poliuria, polidipsia, calo ponderale) una glicemia casuale 200mg/dl sufficiente per porre diagnosi.

LOGTT deve essere eseguito in caso di IFG, diabete gestazionale oppure in caso di glicemia a
digiuno normale in: soggetti ultraquarantacinquenni, adulti con BMI25kg/m
2
o adolescenti con
BMI>85 percentile e condizioni di rischio (familiarit, etnia, diabete gestazionale o macrosomia
fetale, ipertensione, dislipidemia, malattie CV, sedentariet, condizioni di insulinoresistenza
sindrome dellovaio policistico, acanthosis nigricans).

DIABETE MELLITO DI TIPO 1
Il diabete mellito di tipo 1 o diabete giovanile o diabete insulinodipentente (IDDM) una patologia
ad eziologia autoimmune che esordisce precocemente, prevalentemente durante let giovanile.
La risposta autoimmunitaria porta alla distruzione delle cellule delle isole del Langherhans, con
conseguente deficit di secrezione insulinica. Spesso associato ad altre patologie ad eziologia
autoimmune e mostra una spiccata componente eredofamiliare, su cui agirebbero insulti
ambientali non ancora identificati. Rappresenta il 3-6% di tutti i casi di diabete, in Italia ha una
prevalenza di circa 1/1000, lincidenza quasi tripla in Sardegna rispetto al resto della nazione.
In circolo si possono avere autoanticorpi diretti contro le cellule insulari (ICA), contro linsulina
(IAA) e contro la glutammato decarbossilasi (anti-GAD).
95

Enrico B.
La carenza di insulina impedisce laccumulo di glucosio a livello intracellulare sotto forma di
glicogeno e linibizione della gluconeogenesi epatica, con conseguente quadro di iperglicemia che,
qualora superi la soglia renale di 180mg/dl, porta a perdita urinaria di glucosio (glicosuria) e di
elettroliti, associati ad acqua (poliuria, calo ponderale). Si ha un quadro di iperosmolalit
plasmatica. Lorganismo libera nel sangue prodotti del catabolismo proteico e lipidico
(dimagramento), con conseguente chetoacidosi. La manifestazione clinica si ha quando ormai la
riserva -cellulare pressoch esaurita (20%) per fattori intercorrenti anche banali (infezioni virali)
ed solitamente eclatante, sotto forma di una crisi chetoacidosica fino al coma (vedi dopo). Una
volta effettuata la diagnosi e iniziato il trattamento insulinico iniettivo, si ha una fase transitoria,
della durata massima di un anno, di remissione della patologia in cui il soggetto torna ad essere
compensato con una terapia insulinica minima o nulla (luna di miele).
Esiste una forma particolare di diabete autoimmune ad insorgenza nelladulto (>40aa), dovuto ad
un insulto -cellulare pi graduale nel tempo, detta latent autoimmune diabetes of the adult
(LADA), anche detto non insulin requiring autoimmune diabetes (NIRAD).

DIABETE MELLITO DI TIPO 2
Il diabete mellito di tipo 2 o diabete dellanziano o diabete non-insulinodipentente (NIDDM) una
frequente patologia ad eziologia multifattoriale (genetica ed ambientale) che esordisce durante
let adulta, caratterizzata da una resistenza periferica agli effetti dellinsulina (insulinoresistenza),
a cui si accompagna un insufficiente aumento di secrezione insulinica (insulinodeficienza). In
particolare, sembra che fattori quali lobesit, let avanzata e uno stile di vita sedentario
contribuiscano a ridurre la sensibilit dei tessuti allormone. Unalterazione di rilascio di ormoni
secretagoghi (incretine, GLP-1 e GIP), associata ad un danno diretto sulla -cellula dovuto
alliperglicemia, sembra essere alla base dellinsulinodeficienza. Rappresenta il 95% di tutti i casi di
diabete mellito e la sua prevalenza in costante aumento (mondiale 7%, Italia 3-4%).
La resistenza periferica allinsulina porta ad aumentati livelli di glucosio sia basali (resistenza
epatica) sia postprandiali (resistenza muscolare). La presenza di livelli di insulina non ridotti tende
a prevenire linsorgenza di chetoacidosi. Linsorgenza della patologia subdola, quasi sempre
asintomatica fino a quando linsorgenza di complicanze dovute alla vasculopatia diabetica non
porta alla diagnosi (vedi dopo). Si ritiene che tra linsorgenza della patologia e la diagnosi
intercorra un lasso di tempo di circa 4-6 anni.

CONDIZIONI SPECIFICHE DI DIABETE MELLITO
Si hanno rare condizioni di diabete mellito specifico, di cui le principali derivano da:
- alterazioni genetiche della funzione cellulare: diabete MODY (maturity onset diabetes of
the young), con caratteristiche cliniche del diabete mellito di tipo 2 (non
insulinodipendente) ma a insorgenza giovanile (<25aa), senza evidenza di autoimmunit.
Se ne conoscono varie forme, a trasmissione AD.
- alterazioni genetiche del recettore insulinico
- danni estesi al pancreas: pancreatiti acute e croniche, si ha perdita sia delle cellule
insulinosecernenti sia delle cellule glucagonosecernenti, per questo si ha una minore
tendenza alla chetoacidosi. Inoltre, si ha unipersensibilit compensatoria allinsulina, con
conseguente instabilit glicemica con crisi ipoglicemiche
- patologie endocrine: da eccesso di ormoni della controregolazione (cortisolo, GH,
glucagone), con iperinsulinemia compensatoria e consumo della riserva insulare, o da
inibizione della secrezione insulinica da eccesso di catecolamine, SST, ipokaliemia,
ipocalcemia, o da riduzione della tolleranza al glucosio (tireotossicosi)
96

Enrico B.

- farmaci: glucocorticoidi, levotiroxina, -bloccanti (insulinoresistenza), tiazidici
(ipokaliemia), estroprogestinici (insulinoresistenza)

DIABETE MELLITO GESTAZIONALE
Il diabete mellito gestazionale (GDM) consiste in una condizione di IFG, IGT o diabete franco
insorta durante il corso della gravidanza (incidenza 7%). I valori per indicare una corretta
tolleranza glicidica sono differenti: la glicemia basale deve essere <92mg/dl. In tal caso indicata
lesecuzione di un OGTT (75g) con prelievi dopo 1 (v.n. <180mg/dl) e 2 ore (v.n. <153mg/dl).
La diagnosi di GDM richiede uno stretto controllo delle abitudini di vita dietetiche e di attivit
fisica, con stretta sorveglianza glicemica. In caso di mancato compenso entro 2 settimane,
indicata la terapia insulinica pi o meno intensiva. Si ritiene sia un fattore di rischio importante per
lo sviluppo futuro di diabete mellito della donna.

COMPLICANZE ACUTE DEL DIABETE MELLITO
Il diabete mellito pu manifestare delle complicanze acute conseguenti ad unimprovviso
scompenso dellequilibrio glicemico per fattori intercorrenti acuti (infezioni, IRA) o a terapia
inefficace. Esse sono differenti a seconda della tipologia di diabete mellito del paziente.

CHETOACIDOSI DIABETICA
La chetoacidosi diabetica un quadro di acidosi metabolica ad elevato anion gap per laumento
della presenza di acidi non misurati, i corpi chetonici (>5mmol/l) accompagnato da iperkaliemia da
ridistribuzione intracellulare degli idrogenioni. Essa pi tipica del diabete mellito di tipo 1 non
compensato e ne rappresenta spesso il quadro di esordio alla diagnosi, a rapida evoluzione. Deriva
dallalterato equilibrio tra insulina e ormoni della controregolazione a favore di questi ultimi, con
conseguente iperglicemia (ridotto consumo periferico) e aumentata lipolisi, con produzione di
corpi chetonici (acetoacetato e -idrossibutirrato) per deficit del metabolismo ossidativo. Il
compenso polmonare (respiro di Kussmaul) e renale non sono sufficienti, inoltre si ha perdita di
acqua e sali con conseguente iperosmolalit plasmatica. La riduzione della funzionalit cardiaca e
la vasodilatazione indotte dallacidosi metabolica portano al collasso cardiocircolatorio. Si hanno
alterazioni dello stato di coscienza fino al coma chetoacidosico.
Il trattamento prevede: idratazione (SF 4-5l in 8h), correzione dellacidosi (somministrazione di
bicarbonato), dellipokaliemia (10-30mEq/h) e delliperglicemia (insulina umana regolare ev 4-
6UI/h dopo linizio dellidratazione).

COMA IPEROSMOLARE
Il coma iperosmolare un quadro di alterazione marcata dello stato di coscienza conseguente ad
un drammatico aumento dellosmolarit plasmatica (>300mOsm/l), che nel diabete dovuta ad
una marcata iperglicemia (>600mg/dl) con poliuria e perdita di elettroliti (iperkaliuria e
ipernatriuria), non compensato da un adeguato introito idrico (riduzione del senso della sete e
ridotto accesso allacqua dei pazienti anziani) e conseguente disidratazione. Esso pi tipico del
diabete mellito di tipo 2 non compensato, raramente ne rappresenta il quadro di esordio alla
diagnosi e si instaura in qualche giorno.
Il trattamento prevede: idratazione (SF 4-5l in 8h), correzione dellacidosi (somministrazione di
bicarbonato), dellipokaliemia (10-30mEq/h) e delliperglicemia (insulina umana regolare ev 4-
6UI/h dopo linizio dellidratazione).

ACIDOSI LATTICA
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Enrico B.
Lacidosi lattica un quadro di acidosi metabolica ad elevato anion gap per laumento della
presenza di un acido non misurato, il lattato (>5mmol/l) accompagnato da iperkaliemia da
ridistribuzione intracellulare degli idrogenioni. Nel paziente diabetico di tipo 2 essa
prevalentemente dovuta alla terapia con biguanidi (metformina) in caso di insufficienza epatica o
renale. Il quadro clinico pu giungere al coma lattacidosico.

COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE MELLITO
La storia clinica del diabete mellito non compensato vede la comparsa di complicanze croniche,
conseguenti allalterazione del metabolismo del soggetto, per cui si ha un danno ossidativo
prodotto dalliperglicemia cronica, in particolare a livello delle cellule endoteliali, con un quadro di
disfunzione endoteliale. Inoltre, si ha attivazione di vie alternative di metabolizzazione del glucosio,
con accumulo di polioli e di proteine iperglicosilate (AGE: advanced glycation end-products). Si ha
un danno diretto a livello dei vasi sanguigni di piccole dimensioni (microangiopatia diabetica),
caratterizzato dalla ialinosi di parete dei vasi, particolarmente rilevante a livello di retina, rene e
sistema nervoso periferico. Nei vasi di dimensioni maggiori il danno dato da una precoce
formazione di placche aterosclerotiche, rapidamente progressive (macroangiopatia diabetica).
Si ricordi inoltre che i pazienti diabetici presentano un rischio globale cardiovascolare
particolarmente elevato, anche per la compresenza di pi fattori di rischio, e che hanno una
maggiore suscettibilit alle infezioni batteriche e micotiche.

RETINOPATIA DIABETICA
La retinopatia diabetica caratterizzata inizialmente da alterazioni della permeabilit e della
vascolarizzazione retinica (retinopatia non proliferante), con iniziale stravaso di materiale proteico
ed essudati duri (retinopatia n.p. lieve/moderata) e quindi danno ischemico agli assoni retinici ed
essudati cotonosi (retinopatia n.p. grave). Questo stato di ischemia porta alla produzione di fattori
di crescita, con conseguente formazione di neovasi, che essendo delicati si rompono facilmente
dando origine ad emorragie e distacchi retinici (retinopatia proliferante). Se non trattata, in caso di
interessamento della macula pu portare a cecit completa il paziente.
Viene raccomandata una visita oculistica di controllo entro 3-5 anni dalla diagnosi in caso di
diabete mellito di tipo 1 (in quanto la diagnosi precoce e lo sviluppo di tale complicanza richiede
tempo) ed immediatamente dopo la diagnosi in caso di diabete mellito di tipo 2 (in quanto non si
pu conoscere il tempo che intercorso tra lesordio della patologia e la diagnosi). I pazienti
vengono tenuti sotto controllo una volta ogni due anni se non affetti o una o pi volte allanno a
seconda della gravit del quadro. Indicata la fotocoagulazione laser della retina.

NEFROPATIA DIABETICA
La nefropatia diabetica caratterizzata inizialmente da una microalbuminuria (30-300mg/24h),
senza riduzione della VFG, che nel 30% dei casi progredisce verso la condizione clinicamente
manifesta, con macroalbuminuria (>300mg/24h), ipertensione e riduzione della funzione renale
fino allIRC terminale. Anche in questo caso, la valutazione della microalbuminuria deve essere
effettuata entro 3-5 anni dalla diagnosi in caso di diabete mellito di tipo 1 ed immediatamente
dopo in caso di diabete mellito di tipo 2. Il trattamento a base di ACE-inibitori o sartani. Si veda la
parte di nefrologia per dettagli.

NEUROPATIA DIABETICA
Il diabete mellito caratterizzato da un danno a livello del sistema nervoso periferico,
conseguente alla microangiopatia dei vasa nervorum, che a seconda del distretto prevalentemente
interessato pu causare quadri di:
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Enrico B.

- mononeuropatie, frequentemente a livello dei nervi cranici, con deficit motorio acuto
- radiculopatie, a sintomatologia prevalentemente dolorosa a distribuzione dermatomerica
- neuropatie motorie prossimali
- polineuropatie distali, sono la forma pi frequente di neuropatia diabetica. Possono
interessare la componente sensitivomotoria, con ipoanestesia e parestesie (anche
dolorose, refrattarie alla terapia) a calzino o a guanto (pi precocemente viene perduta
la pallestesia, quindi la sensibilit nocicettiva, tattile e propriocettiva). Inoltre, si ha un
deficit stenico. Talvolta (20%) pu essere colpita la componente autonomica, con
ipotensione ortostatica, perdita del controllo sullapparato cardiocircolatorio, alterazioni
della motilit gastrointestinale e dello svuotamento della vescica. Si ricordi la possibilit di
ischemia miocardica acuta silente in pazienti diabetici per perdita della sensibilit dolorifica
cardiaca.
Anche in questo caso la valutazione deve essere effettuata entro 3-5 anni dalla diagnosi in caso di
diabete mellito di tipo 1 ed immediatamente dopo in caso di diabete mellito di tipo 2. Si avvale di
test di barestesia con monofilamento Semmes-Weinstein 10g, pallestesia con diapason 128Hz,
somestesia con batuffolo di cotone e pin prick, ROT achilleo. In caso di positivit devono essere
escluse altre cause di neuropatia.
Il trattamento del dolore da polineuropatia diabetica prevede lutilizzo di farmaci quali ATC
(amitriptilina - Laroxyl, imipramina - Tofranil), SNRI (duloxetina - Cymbalta), antiepilettici
(gabapentin Neurontin, pregabalin - Lyrica, carbamazepina - Tegretol) e oppioidi (tramadolo -
Contramal, ossicodone - Oxycontin).

PIEDE DIABETICO
La sindrome del piede diabetico una complicanza del diabete mellito caratterizzata dal contributo
di polineuropatia sensitiva (ridotta sensibilit a traumi), motoria (deformit dellarco plantare) ed
autonomica (alterata vasomotilit e sudorazione), macroangiopatia diabetica (AOCP, alterata
irrorazione) e complicanze infettive nel determinare lesioni ulceronecrotiche alle estremit acrali
dellarto inferiore. Questo causa di notevole morbilit per la frequente necessit a ricorrere ad
amputazioni. fondamentale un controllo regolare ogni anno dello stato di vascolarizzazione degli
arti inferiori nei pazienti diabetici, volto a riconoscere i segni di AOCP, e unispezione regolare
dello stato delle estremit inferiori. consigliabile lutilizzo di una protesi plantare e lesecuzione
di manovre di riperfusione periferica in caso di AOCP.

TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO
Il trattamento del diabete mellito, sia esso di tipo 1 o di tipo 2, non pu prescindere da
raccomandazioni sullo stile di vita del paziente che prevedono sostanzialmente norme di tipo
dietetico e di tipo fisico. Ovviamente, in caso di diabete di tipo 1, il trattamento non potr
prescindere da una terapia insulinica, mentre in caso di diabete di tipo 2 si potr (secondo la
maggior parte delle linee guida si deve) iniziare solamente con cambiamenti dello stile di vita, per
poi eventualmente instaurare una terapia farmacologica (vedi dopo).
Ogni paziente affetto da diabete dovrebbe seguire le norme di una sana alimentazione, applicabili
indistintamente a tutti i soggetti. Ovvero, esso non deve seguire una dieta specifica, deve seguire
la dieta che dovrebbero seguire tutte le persone (limitare lassunzione di colesterolo e di grassi -
in particolare di origine animale - di cibi ad elevato indice glicemico, di proteine animali e di
zuccheri semplici, di sale e alcol, aumentando il consumo di frutta, verdura e legumi). In caso il
paziente sia obeso o sovrappeso, sar necessaria una restrizione calorica, senza differenze di tipo
qualitativo rispetto ad una sana alimentazione (50% carboidrati complessi, 20% proteine, 30%
lipidi). Ovviamente, a tali raccomandazioni si aggiungono le raccomandazioni specifiche per le
99

Enrico B.
eventuali comorbidit: restrizione proteica in caso di IRC, restrizione salina in caso di ipertensione,
restrizione lipidica in caso di dislipidemia.
Inoltre, nel paziente ben compensato raccomandabile lesecuzione di almeno 150 minuti di
attivit aerobica moderata e 90 minuti di attivit aerobica intensa la settimana, con lo scopo di
ridurre il rischio cardiovascolare e migliorare il controllo metabolico (aumento del consumo di
glucosio e riduzione dei livelli di acidi grassi, colesterolo totale e trigliceridi). Si ricordi che nel
diabete mellito di tipo 1 lesecuzione di attivit fisica deve andare di pari passo con un
aggiustamento della terapia (riduzione dellinsulina prima dello sforzo e assunzione di un piccolo
spuntino glicidico per limitare il rischio di ipoglicemia).
Tuttavia, tali raccomandazioni spesso non sono sufficienti ad ottenere un compenso metabolico
duraturo nel paziente affetto da diabete mellito di tipo 2, in parte perch laderenza dei pazienti a
tali raccomandazioni non ottimale, in parte perch la malattia tende ad avere un decorso
progressivo. Si potr quindi instaurare una terapia medica a base di farmaci ipoglicemizzanti orali
(OHA). Con il progredire della malattia si tender a somministrare pi ipoglicemizzanti orali in
combinazione oppure a somministrare una terapia insulinica, secondo vari schemi (vedi dopo),
eventualmente combinati con OHA.
La decisione del tipo di strategia terapeutica da intraprendere in un singolo caso si basa su
differenti variabili: il grado di scompenso metabolico del paziente al momento della valutazione, la
condizione clinica generale del paziente e la sua storia, i precedenti tentativi terapeutici in base al
momento dalla diagnosi (associazione graduale: stile di vita OHA OHA combinata (2 o 3)
OHA+insulina t. insulinica intensiva).
Ci che si deve sempre tenere a mente quando si instaura una terapia farmacologica nel
trattamento del diabete mellito che essenziale ridurre il rischio di ipoglicemia (<70mg/dl)
conseguente alla terapia: nei pazienti diabetici le crisi ipoglicemiche sono particolarmente
protratte per il fatto che si ha unalterazione della secrezione degli ormoni della
controregolazione, linsulina in circolo non si riduce in quanto somministrata esogenamente o
stimolata farmacologicamente, la coscienza dello stato di ipoglicemia (sintomi di allarme) si riduce
di episodio in episodio. Il trattamento della crisi ipoglicemica prevede limmediata assunzione di
carboidrati a rapido assorbimento (tavolette, caramelle, succo di frutta dolce) ed eventualmente la
somministrazione parenterale di glucagone o soluzione glucosata.

FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI
Allinterno della categoria dei farmaci ipoglicemizzanti orali (NB: i mimetici/analoghi del GLP-1 non
sono orali ma vengono somministrati sc) si ha tutta una serie di classi farmacologiche, con
differente profilo di efficacia, sicurezza e con tutta una serie di controindicazioni. Si ricordi che il
compenso glicemico in tali pazienti viene valutato primariamente sulla base del raggiungimento di
alcuni livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e che lefficacia dei vari farmaci viene pertanto valutata
sui livelli di riduzione dellHbA1c sierica.
Nella popolazione generale diabetica lobiettivo di ottenere livelli di HbA1c <7%; tuttavia,
inizialmente sarebbe opportuno cercare di ottenere un compenso metabolico ottimale
(HbA1c<6,5%), specie in pazienti giovani, in quanto si notato come un migliore compenso
metabolico allinizio della storia clinica della malattia abbia delle ricadute benefiche anche a
distanza di anni. In pazienti con lunga durata di malattia (>10aa) gli obiettivi potrebbero essere
meno severi (HbA1c 7-8%), in quanto bisogna cercare di minimizzare gli effetti collaterali della
terapia, in particolare le crisi ipoglicemiche. Bisogna porre attenzione anche al miglioramento delle
iperglicemie postprandiali e alla riduzione del peso corporeo, fattori di rischio cardiovascolare
importanti.
100

Enrico B.

Ogni classe farmacologica agisce su uno o pi fattori patogenetici del diabete mellito di tipo 2:
lacarbosio riduce lassorbimento di glucosio a livello enterico, riducendo pertanto i picchi
iperglicemici postprandiali; le sulfaniluree e i glinidi hanno azione secretagoga per linsulina,
agendo quindi sulla insulinodeficienza (richiedono per una funzione residua della cellula ); le
biguanidi e i tiazolidinedioni agiscono riducendo linsulinoresistenza (migliorano lutilizzazione
periferica del glucosio, riducendo la produzione epatica di glucosio; non inducono ipoglicemia),
mentre gli inibitori della DPP-IV e gli analoghi del GLP-1 agiscono sul deficit incretinico. Pertanto,
lacarbosio e i secretagoghi dellinsulina saranno indicati nel trattamento di pazienti con
prevalente iperglicemia postprandiale, mentre i farmaci insulinosensibilizzanti in pazienti con
prevalente iperglicemia al mattino. In particolare:
- biguanidi: metformina (500-3000mg/die; Glucophage, Metfonorm, Metbay, Zuglimet).
Pu dare disturbi gastrointestinali e indurre acidosi lattica in caso di grave compromissione
generale (insufficienza cardiaca, renale, respiratoria, epatica). Rappresenta il farmaco di
prima scelta per tutti. Induce anche calo ponderale, fattore positivo.
- sulfaniluree (di 2
a
generazione): glibenclamide (Gliben), gliclazide (Diamicron),
glimepiride (Amaryl), glipizide (Minidiab), 3 volte al giorno, ai pasti. Possono dare
ipoglicemia (azione indipendente dalla glicemia) in caso di assunzione non seguita da un
pasto, o in caso di associazione con altri farmaci (accumulo). Danno aumento ponderale.
- glinidi: repaglinide (Novonorm; subito prima dei pasti). Pu dare ipoglicemia, ma meno
frequentemente delle sulfaniluree (minore durata dazione, meccanismo dipendente dalla
glicemia). Talvolta si ha aumento ponderale, moderato.
- inibitori dell-glucosidasi: acarbosio (Glicobase, Glucobay). I carboidrati non assorbiti
possono fermentare ad opera della flora intestinale, con conseguente flatulenza e senso di
tensione addominale.
- tiazolidinedioni: pioglitazone (Actos). Come gi ricordato non induce ipoglicemia, ma pu
causare aumento ponderale, con ridistribuzione sottocutanea delladipe viscerale ed
edema (rischio di insufficienza cardiaca). Sembra connesso ad un rischio di fratture ossee
(riduzione della BMD) e carcinoma vescicale (controindicato in caso di rischio). Lefficacia
del trattamento massima a 6-12 mesi.
- inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (DPP-IV): saxagliptin (Onglyza), sitagliptin (Januvia,
Tesavel, Selevia), vildagliptin (Galvus, Jalva, Xiliarx). Aumentano lievemente i livelli di GLP-
1, con effetti sulle alterazioni di rilascio di insulina e riduzione del rilascio di glucagone. Non
inducono ipoglicemia e sono particolarmente efficaci nel controllo delliperglicemia
postprandiale.
- mimetici/analoghi del GLP-1: exenatide (Byetta, Bydureon), liraglutide (Victoza),
somministrati sc. Sono pi potenti degli inibitori della DPP-IV ed hanno anche azioni
benefiche quali ritardo dello svuotamento gastrico con riduzione dellappetito e riduzione
ponderale (possono dare nausea). Non inducono ipoglicemia.
Pertanto, in caso di alto rischio di ipoglicemia sono controindicate le sulfaniluree e le glinidi, in
caso di insufficienza renale sono controindicate le sulfaniluree (accumulo, rischio ipoglicemia) e le
biguanidi (rischio acidosi lattica), in caso di neuropatia sono controindicate le sulfaniluree, in caso
di obesit sono controindicate le sulfaniluree e sarebbero da evitare i tiazolidinedioni.
Qualora la monoterapia con ipoglicemizzante orale non sia sufficiente, indicata lintroduzione di
una terapia di combinazione, che pu prevedere lassociazione diretta con linsulina oppure con un
altro ipoglicemizzante orale. Combinazioni indicate sono:
- normopeso o lieve sovrappeso con prevalente iperglicemia a digiuno: metformina +
pioglitazone/sulfanilurea
101

Enrico B.
- normopeso o lieve sovrappeso con prevalente iperglicemia postprandiale: metformina +
inibitore DPP-IV/glinide/acarbosio
- sovrappeso: metformina + mimetico/analogo GLP-1

TERAPIA INSULINICA
Come gi detto, la terapia iniettiva insulinica rappresenta una necessit fondamentale nel
trattamento cronico del diabete mellito di tipo 1 mentre nel diabete mellito di tipo 2 pu essere
necessaria in caso di resistenza alla terapia ipoglicemizzante orale. Risulta inoltre essenziale nel
trattamento delle complicanze acute del diabete (vedi prima).
Le tipologie di insulina a disposizione del medico sono:
- insuline ad azione rapida: insulina umana regular (Actrapid, Humulin R, Insuman) e gli
analoghi lispro (Humalog), aspart (Novorapid) e glulisina (Apidra). Per quanto riguarda gli
analoghi, la loro attivit inizia rapidamente (10-20min), raggiunge un picco attorno a unora
dalla somministrazione e termina entro 4 ore. La loro cinetica fa s che servano a ridurre
liperglicemia postprandiale, che il rischio di ipoglicemia sia inferiore e che il dosaggio possa
essere variato in base allassunzione glicidica (per 10-15g ~1U) ed in base alla glicemia.
Linsulina regular ha una cinetica un po pi lenta con inizio dazione entro 1 ora, picco a 2-
3 ore e durata fino a 8 ore, esponendo ad un maggior rischio di iperglicemia precoce e
ipoglicemia tardiva. Preferibilmente, andrebbero somministrate a livello sottocutaneo
addominale.
- insuline ad azione ritardata: insulina umana isofano (NPH, Humulin I, Protaphane) e gli
analoghi detemir (Levemir) e glargine (Lantus). La loro attivit inizia lentamente (2-4 ore) e
mantiene un plateau (pu dare o meno un picco) per circa 20-24 ore. La loro cinetica fa s
che servano a ridurre liperglicemia a digiuno, garantendo un tono di attivit insulinica di
fondo. Preferibilmente, andrebbero somministrate a livello del sottocutaneo gluteo.

Nel diabete mellito di tipo 1 necessario adottare una terapia insulinica intensiva sin dalla
diagnosi (riduzione delle complicanze a lungo termine). Questa prevede un protocollo basal-bolus
con iniezione di una dose di insulina ad azione ritardata la sera e iniezioni di insulina ad azione
rapida ai pasti. Unalternativa particolarmente efficace, ma che richiede la completa
collaborazione del paziente, la terapia insulinica continuativa sottocutanea mediante
microinfusori (preferibilmente con analoghi rapidi e modulazione del profilo basale).
Nel diabete mellito di tipo 2 il trattamento insulinico pu rendersi necessario in condizioni
contingenti di stress (infezioni, traumi, interventi chirurgici, infarto miocardico acuto) oppure
come terapia cronica qualora si abbia un fallimento secondario della terapia con ipoglicemizzanti
orali (quasi sempre presto o tardi nella storia naturale della malattia). Si cerca solitamente di
evitare gli schemi di terapia insulinica intensiva, qualora possibile (spesso richiesto nelle fasi
avanzate della malattia). Si pu optare per:
- iniezione serale di insulina ad azione ritardata (basale), in caso di prevalente iperglicemia a
digiuno
- terapia triiniettiva con iniezione di insulina ad azione rapida prima dei pasti, in caso di
prevalente iperglicemia postprandiale

VALUTAZIONE DEL CONTROLLO METABOLICO IN CORSO DI TERAPIA
Il controllo dellefficacia della terapia nellimmediato pu essere valutato mediante la misurazione
dei valori di glicemia a digiuno e dopo i pasti.
Lautomonitoraggio del profilo glicemico essenziale nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo
1, per laggiustamento della terapia insulinica intensiva, mentre lautocontrollo glicemico nel
102

Enrico B.

diabete mellito di tipo 2 dovrebbe essere prescritto solamente in casi strettamente necessari, con
lobiettivo principale di riconoscere le situazioni a potenziale rischio di ipoglicemia.
La valutazione invece sul lungo termine della terapia, specialmente nel diabete mellito di tipo 2,
viene data dai valori di emoglobina glicata HbA1c plasmatici, che correlano con il grado di
compenso metabolico dei 2-3 mesi precedenti. Questa deve essere valutata da 2 a 4 volte allanno
a seconda della stabilit del compenso.

Sindromi ipoglicemiche
Le sindromi ipoglicemiche sono caratterizzate dalla presenza della triade di Whipple:
1. sintomi e segni aspecifici:
- inizialmente di attivazione ortosimpatica, assenti nel caso di ricorrenti crisi
ipoglicemiche del diabetico, hypoglycemia unawareness: sudorazione fredda,
tremori, tachicardia, palpitazioni
- successivamente di neuroglucopenia, manifesti per livelli sempre minori di glicemia
in caso di crisi ripetute, per attivazione di meccanismi di compenso: difficolt di
concentrazione, disturbi visivi, cefalea, astenia, irritabilit, convulsioni, coma
2. riduzione della glicemia, con valori variabili <45-75mg/dl, dipende dallefficienza della
risposta dellorganismo al digiuno (variabile a seconda del sesso) e dalla soglia per la
comparsa dei sintomi. Si ritiene che 70mg/dl sia la soglia per la risposta degli ormoni della
controregolazione.
3. risoluzione della sintomatologia a seguito di somministrazione di glucosio, per os oppure
30-60ml glucosata 33% ev a bolo (oppure con glucagone - Glucagen 1mg im/ev)
Espongono il soggetto al rischio di eventi cardiovascolari (aritmie, ischemia, infarto miocardico
acuto), nervosi (deficit neurologici focali, turbe dellequilibrio, convulsioni, coma) e traumi.

quindi necessario stabilire la causa di tali episodi sindromici. Fondamentale lanamnesi, per
poter comprendere le modalit di insorgenza dei sintomi (a digiuno, postprandiali), la loro durata
e caratteristica, la prontezza o meno della risposta alla somministrazione di glucosio, la presenza di
condizioni predisponenti o di spiegazioni alternative alla sindrome ipoglicemica (assunzione di
farmaci, altre patologie, consumo di alcool, familiarit per diabete, tipologia di lavoro svolto).
Pu essere indicata la valutazione dei livelli di glucosio, insulina, peptide C durante crisi
ipoglicemica provocata in ospedale: test del digiuno prolungato delle 72h, con valutazione ripetuta
dei valori insulinici (elevati in caso di insulinoma), test del pasto misto, con valutazione dei valori
insulinici postprandiali (in caso di sindrome ipoglicemica postprandiale).

Nelladulto si possono avere sindromi ipoglicemiche in soggetti apparentemente sani, pi
frequentemente dovute ad un eccesso di insulina (funzionale o da insulinoma), oppure in pazienti
noti, pi frequentemente ad eziologia iatrogena (farmaci, soprattutto insulina e secretagoghi
dellinsulina sulfaniluree, glinidi), oppure per deficit degli ormoni della controregolazione o
quadri di grave patologia sistemica (ridotta produzione epatica di glucosio) o neoplastica (elevato
consumo di glucosio).
Linsulinoma una neoplasia neuroendocrina rara (incidenza 4/10
6
), talvolta facente parte di un
quadro di MEN-1, che si manifesta con sindromi ipoglicemiche postprandiali.
Forme funzionali caratterizzate da eccesso di insulina possono essere dovute a ipertrofia
cellulare (nesidioblastosi o noninsulinoma pancratogenous hypoglycemia syndrome NIPHS), da
bypass gastrodigiunale (rilascio massiccio di insulina in risposta ad un picco precoce di glicemia,
postgastric bypass hypoglicemia PGBH), da autoanticorpi anti-insulina e anti-recettore insulinico.
103

Enrico B.
Oltre al trattamento sintomatico della crisi e allassunzione di pasti glicidici, in caso di secrezione
eccessiva di insulina sono indicati il diazossido (Hyperstat, Proglicem) e gli analoghi della SST
(octreotide Longastatina, Sandostatina, lanreotide - Ipstyl), che ne inibiscono il rilascio. In caso
di insulinoma indicata la pancreasectomia parziale.

Obesit
I soggetti affetti da obesit sono caratterizzati da un aumento di volume del tessuto adiposo
conseguente a ipertrofia ed iperplasia adipocitaria.
Questo viene stimato dallOMS mediante lindice di massa corporea (body mass index BMI), ovvero
il rapporto tra la massa in kilogrammi del paziente e il quadrato della sua altezza in metri.


Sottopeso Normale Sovrappeso (G1) Obesit (G2) Obesit grave (G3)
BMI (kg/m
2
) <18,5 18,5-24,9 25-29,9 30-39,9 40

Inoltre, importante la disposizione del grasso corporeo, in particolare la presenza di tessuto
adiposo viscerale (obesit centrale), valutabile mediante la misura della circonferenza vita: valori
>88cm nelle femmine e >102cm nei maschi espongono a maggior rischio di eventi cardiovascolari
e di diabete mellito di tipo 2. Si noti che in pazienti con BMI>35kg/m
2
non si ha aggiunta di
informazioni sul rischio cardiovascolare globale data dalla misurazione della circonferenza vita.
Si tratta di un quadro la cui prevalenza sta aumentando in modo notevole, soprattutto a causa
della diffusione di abitudini alimentari occidentali ipercaloriche, per cui circa il 30% della
popolazione obesa negli USA.
Lobesit pu avere eziologia:
- essenziale: la pi frequente, ad eziologia multifattoriale con relativo eccesso di introito
rispetto ai consumi (poca attivit fisica, tanto cibo). Si ha un alterato controllo del
comportamento alimentare (sistema leptina/grelina), unalterata funzione del tessuto
adiposo (aumento delladipe viscerale con aumento di tessuto adiposo ectopico
muscolare, pericardico ed epatico) e conseguenti alterazioni endocrine (rilascio di leptina,
adipochine proinfiammatorie). Tutto questo porta a una serie di effetti avversi:
infiammazione cronica, ipertensione, dislipidemia, insulinoresistenza, aterosclerosi, stato
trombofilico, sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSAS), che espongono ad un
aumentato rischio cardiovascolare.
- sindromica: sdr. di Prader-Willi (obesit centrale, ipostaturismo, ipogonadismo
ipogonadotropo, DMT2), sdr. di Down (obesit generalizzata, ipostaturismo, ritardo
mentale), sdr. di Albright
- endocrina (non sempre vere obesit): sdr. di Cushing (ridistribuzione), ipotiroidismo
(mucopolisaccaridi), ipogonadismo, deficit di GH, insulinoma, nesidioblastosi
- iatrogena da farmaci: psicofarmaci (ATC, litio, antipsicotici, acido valproico),
glucocorticoidi, insulina
- psicogena: bulimia nervosa e disturbo da alimentazione incontrollata (binge eating
disorder). Utile la compilazione di un diario alimentare per individuare comportamenti
patologici di assunzione del cibo

Lobiettivo del trattamento dellobesit, in particolare dellobesit essenziale, quello di una
riduzione del peso corporeo del 10%, mantenuta nel tempo, nellarco di tempo di 6 mesi. Questo
deve essere ottenuto introducendo una dieta ipocalorica, secondo le abitudini di una corretta
alimentazione. La valutazione del dispendio energetico dellindividuo, e quindi delle sue necessit
metaboliche, resa possibile calcolandone il metabolismo basale a seconda di sesso, et e peso
104

Enrico B.

corporeo e moltiplicandolo per un coefficiente in base al livello di attivit fisica. Una dieta
ipocalorica deve prevedere la restrizione giornaliera dellintroito calorico di circa 500-1000kcal
rispetto al dispendio energetico, con una composizione normale (55% carboidrati, 15% proteine,
30% grassi, prevalentemente mono- e polinsaturi). A questo si deve aggiungere un aumento
dellattivit fisica aerobia (mezzora di camminata al giorno, esercizio 2 volte a settimana), che
deve essere il pi possibile regolare per permettere il mantenimento della perdita di peso. Lunico
farmaco approvato per il trattamento dellobesit, soprattutto nelle fasi iniziali della dieta
lorlistat (Xenical, 120mg x3/die prima dei pasti) che, inibendo la lipasi pancreatica, riduce
lassorbimento lipidico, ma causa steatorrea e meteorismo. Nei casi particolarmente gravi
(BMI>35-40kg/m
2
) con fallimento degli altri approcci terapeutici, si ha la possibilit di effettuare
interventi di chirurgia bariatrica con restrizione gastrica (bendaggio gastrico regolabile,
gastroplastica verticale, sleeve gastrectomy) o induzione di malassorbimento (bypass digiunoileale,
diversione biliopancreatica). Questi ultimi sarebbero gravati da tutta una serie di complicanze
nutrizionali, anche gravi, quali anemie carenziali, malnutrizione protidica, osteopenia, e pertanto
richiedono supplementazione.

Dislipidemie
Le dislipidemie sono condizioni caratterizzate da unalterata composizione quali-quantitativa delle
lipoproteine plasmatiche. Queste sono particelle costituite da lipidi e apolipoproteine (ApoA,
ApoB, ApoE), che svolgono una funzione essenziale di trasporto dei lipidi (trigliceridi, colesterolo,
acidi grassi) allinterno del torrente circolatorio. A seconda del rapporto tra la componente
proteica e quella lipidica, si distinguono cinque classi lipoproteiche: chilomicroni (ApoB-48, ApoE),
lipoproteine a bassissima densit (VLDL, ApoB, ApoE), lipoproteine a densit intermedia (IDL,
ApoB,ApoE), lipoproteine a densit bassa (LDL, ApoB-100), lipoproteine ad alta densit (HDL,
ApoA). Le prime contribuiscono prevalentemente al trasporto dei trigliceridi, le seconde al
trasporto del colesterolo.
Bassi livelli di HDL-C correlano con un aumentato rischio cardiovascolare, cos come aumentati
livelli di LDL-C. Le LDL ossidate hanno un ruolo fondamentale nella formazione delle placche
ateromasiche e nella conseguente complicanza di esse (rottura, disfunzione endoteliale,
trombosi).

Esistono rare forme ereditarie o primitive di dislipidemia e comuni forme acquisite, secondarie
all'eccessiva assunzione di grassi dalla dieta o per la presenza di altre patologie che alterano il
metabolismo lipoproteico (classificazione clinica e genetico-metabolica).
Le dislipidemie possono quindi essere classificate in fenotipi (classificazione di Fredrickson WHO)
in base allaspetto del siero, alla classe lipoproteica prevalente e ai livelli di trigliceridi e
colesterolo:

I. Iperlipidemia esogena, siero cremoso per presenza di chilomicroni,
ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia
IIA. Ipercolesterolemia, siero limpido per presenza di LDL, ipercolesterolemia
IIB. Iperlipidemia combinata, siero limpido-torbido per presenza di LDL e VLDL,
ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia
III Malattia della banda larga, siero torbido per presenza di -VLDL,
ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia
IV Iperlipidemia endogena, siero limpido-torbido per presenza di VLDL,
ipertrigliceridemia
V Iperlipidemia mista, siero cremoso per presenza di chilomicroni e VLDL,
105

Enrico B.
ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia

Da un punto di vista clinico, oltre alla distinzione in forme primitive e secondarie, di pi
immediata utilit la classificazione biochimico-terapeutica in ipercolesterolemie,
ipertrigliceridemie e dislipidemie miste.
Clinicamente, si parla di ipercolesterolemia quando CT>200mg/dl, ipertrigliceridemia quando
TG>200mg/dl. Sono consigliabili livelli di LDL-C<160mg/dl e livelli di HDL-C>35mg/dl (60mg/dl
ideale). La stima dei valori di LDL-C a digiuno (con TG 50-250mg/dl) pu essere ottenuta dalla
formula di Friedewald:
= +

DISLIPIDEMIE FAMILIARI
Le dislipidemie familiari o ereditarie o primitive sono frequentemente accompagnate dallo
sviluppo precoce di aterosclerosi e complicanze cardiovascolari. Devono essere sospettate in caso
di dislipidemie precoci con storia familiare e qualora siano state escluse le forme di iperlipemia
secondaria e da farmaci. Possono avere uneziologia monogenica o poligenica. Sono:
- iperchilomicronemia familiare: una forma molto rara (1/10
6
) dovuta ad unalterata
funzione della lipoproteinlipasi (LPL) extraepatica o del suo ligando (ApoC-II). Si manifesta
con pancreatite acuta ricorrente, epatosplenomegalia e depositi lipidici cutanei e retinici.
- ipertrigliceridemia familiare (200-500mg/dl): AD con aumento delle VLDL (IV), si manifesta
nellet adulta assieme ad altre componenti della sindrome metabolica.
- disbetalipoproteinemia familiare: rara (1/10.000), AR a penetranza incompleta per
presenza di allele E2 di ApoE, con -VLDL (III). Si manifesta con aterosclerosi coronarica e
periferica e depositi lipidici palmari e cubitali. Diagnosi in caso di CT>400mg/dl,
TG>400mg/dl e banda larga allelettroforesi
- ipercolesterolemie familiari autosomiche dominanti e autosomiche recessive: la forma
monogenica frequente nella forma eterozigote (1:500) ed dovuta ad unalterata
funzione del recettore LDL o del suo ligando (ApoB-100). Si manifesta con depositi lipidici
tendinei, coronaropatia e grave ipercolesterolemia (LDL-C) giovanile. Diagnosi in caso di
LDL-C>190mg/dl e familiarit/xantomi. La forma poligenica comune, di lieve entit, senza
presenza di xantomi, da diagnosticare qualora siano state escluse le cause secondarie.
- iperlipidemia familiare combinata, frequente (1-2%), si manifesta in et adulta con vari
fenotipi, caratterizzati da iperproduzione di ApoB-100 e VLDL. Diagnosi in caso di LDL-
C>160mg/dl e/o TG>200mg/dl e familiarit.

DISLIPIDEMIE SECONDARIE
Si pu avere un quadro di dislipidemia anche secondariamente a cattive abitudini alimentari
(assunzione eccessiva di grassi insaturi, colesterolo, alcol), a patologie sistemiche o allassunzione
di farmaci (-bloccanti ed estrogeni). In particolare ricordiamo:
- dislipidemia secondaria a diabete mellito: nel caso del diabete di tipo 1 deriva
dallattivazione della lipolisi e dallinibizione dellattivit della LPL (rara in quanto corretta
dalla terapia insulinica), nel diabete di tipo 2 deriva dalliperproduzione epatica di VLDL in
conseguenza allaumento di acidi grassi circolanti (rara in caso di compenso metabolico)
- dislipidemia secondaria a ipotiroidismo: si ha riduzione del catabolismo delle LDL e talvolta
riduzione della lipolisi (ipertrigliceridemia)
- dislipidemia secondaria a sindrome di Cushing e eccesso di GH: si ha accumulo di VLDL e
LDL per iperinsulinismo
106

Enrico B.

- dislipidemia secondaria a nefropatie: nella sindrome nefrosica consegue alla perdita di
proteine con ipersintesi compensatoria di apolipoproteine (ipercolesterolemia, lieve
ipertrigliceridemia, aumento VLDL e LDL), nella IRC si ha ipertrigliceridemia e riduzione
delle HDL-C
- dislipidemia secondaria ad epatopatie: in caso di colestasi si ha ipercolesterolemia, mentre
in caso di danno epatocellulare si ha ridotta biosintesi di apolipoproteine

TRATTAMENTO DELLE DISLIPIDEMIE
Il trattamento delle dislipidemie si avvale in prima battuta di modifiche nello stile di vita, ovvero
dellassunzione di una corretta alimentazione e dellesecuzione di esercizio fisico aerobio in
maniera costante. Eccezion fatta per le gravi forme familiari, necessario valutare il compenso del
paziente dopo 3-6 mesi dallassunzione di tali modifiche comportamentali per decidere se sia
necessario anche un intervento farmacologico. I farmaci a disposizione sono:
- statine: atorvastatina (Lipitor, Torvast, Totalip), fluvastatina (Lescol), pravastatina
(Selectin, Vasticor), rosuvastatina (Crestor), simvastatina (Simvacor, Zocor). Inibiscono
la sintesi endogena di colesterolo, favorendo la rimozione delle LDL-C (dose-dipendente) e
aumentando i livelli di HDL-C. Leffetto sulla trigliceridemia pi modesto (10-25%). Sono
i farmaci di prima scelta in caso di ipercolesterolemia; la terapia deve essere protratta a
lungo termine con la dose minima efficace. Non sembrano essere indicati in pazienti >75-
80 anni per aumentata tossicit.
- fibrati: bezafibrato (Bezalip), clofibrato (Clopir), fenofibrato (Lipsin), gemfibrozil
(Lopid). Attivano la LPL e inibiscono la produzione delle VLDL, riducendo la
concentrazione plasmatica di trigliceridi (40%) ed elevando in maniera sensibile i valori di
HDL-C (15-20%). Sono i farmaci di prima scelta in caso di ipertrigliceridemia. Lassociazione
con statine deve essere cauta per possibile epatotossicit e miotossicit
- resine leganti gli acidi biliari: colesevelam, colestipolo (Colestid), colestiramina
(Questran). Stimolano leliminazione epatica di colesterolo, riducendo i livelli di LDL-C.
Non hanno effetto sulle HDL-C ma aumentano i trigliceridi. Inoltre, sono associate a
disturbi gastrointestinali
- ezetimibe (Zetia, Ezetrol): inibisce in maniera selettiva lassorbimento intestinale di
colesterolo, riduce i livelli di LDL-C (20-30%) e trigliceridi (20-50%), innalza i livelli di HDL-C
(15-25%). La sua associazione con statine e fibrati sicura
- acido nicotinico (Niaspanor): riduce il rilascio di VLDL, riducendo le LDL-C e i trigliceridi ed
innalzando i livelli di HDL-C.
- acidi grassi poliinsaturi
3
: riducono i livelli di trigliceridi e innalzano le HDL-C, ma
innalzano lievemente i valori di LDL-C.

Sindrome metabolica e rischio cardiovascolare globale
Con il termine di sindrome metabolica si indica una condizione clinica caratterizzata dalla presenza
di pi alterazioni endocrino-metaboliche e sistemiche causa di aumentato rischio cardiovascolare
e di sviluppo del diabete mellito di tipo 2. Alla base di tutte queste alterazioni metaboliche si
avrebbe forse uno stato di iperinsulinismo associato a insulinoresistenza, anche se non sembra
esservi un fattore eziopatogenetico unificante sottostante.
I nuovi criteri ATP-III emessi dallNIH nel 2002 prevedono la presenza di almeno tre delle seguenti
condizioni:
- obesit addominale, definita come un girovita >102cm nei maschi e >88cm nelle femmine
- ipertrigliceridemia, 150mg/dl o in trattamento
107

Enrico B.
- ridotti livelli di colesterolo HDL, <40mg/dl nei maschi e <50mg/dl nelle femmine o in
trattamento
- ipertensione arteriosa, definita come PAS130mmHg o PAD85mmHg o in trattamento
- iperglicemia a digiuno (IFG), 100mg/dl o in trattamento

Il trattamento della sindrome metabolica rappresenta comunque un obiettivo secondario rispetto
alla cessazione dellabitudine al fumo e alla riduzione del colesterolo LDL e della pressione
arteriosa per la riduzione del rischio cardiovascolare globale.
Il primo approccio alla sindrome metabolica prevede una modifica dello stile di vita, con
assunzione di abitudini dietetiche salutari e lesecuzione di attivit fisica aerobica regolare. In
seconda battuta indicata la terapia farmacologica.
Tuttavia, nellultimo periodo sono state avanzate diverse critiche al concetto di sindrome
metabolica, in quanto non stato identificato alcun fattore patogenetico comune sottostante e il
suo valore in quanto marcatore di rischio cardiovascolare non sembra essere maggiore della
somma dei singoli fattori. Inoltre, il trattamento non differisce dal trattamento delle singole
condizioni cliniche prese separatamente.
Molto pi valido ed efficace sembra quindi lutilizzo delle carte del rischio cardiovascolare globale
(progetto cuore, PROCAM, Framingham, AIFA nota 13), compilate da vari enti in base a vasti studi
di popolazione, che permettono di stratificare i pazienti in base a tutta una serie di fattori di
rischio cardiovascolare, ovvero: sesso, et, fumo, ipertensione arteriosa, dislipidemia
(ipercolesterolemia: CT>200mg/dl; LDL-C a seconda 0 fdr >160mg/dl, 1-2fdr >130mg/dl, >3fdr
>90mg/dl; ipertrigliceridemia TAG>150mg/dl e HDL-C basso <40mg/dl M, <50mg/dl F), diabete
mellito, obesit addominale (vita >102cm M >88cm F), menopausa precoce, sedentariet.
Tali carte indicano il rischio di un individuo di avere un evento ischemico miocardico entro i 10
anni successivi. Viene considerato accettabile un rischio <5%. A parit di fattori di rischio, per, i
diabetici hanno un rischio molto maggiore. Le tabelle di rischio non sono disponibili al di sotto dei
35 anni di et perch non stato dimostrato quali valori siano da considerare come fattori di
rischio.

Sindromi da neoplasie endocrine multiple
Le sindromi da neoplasie multiple endocrine o multiple endocrine neoplasia MEN sono delle
sindromi ad eziologia genetica AD, caratterizzate dalla presenza nello stesso paziente di processi
neoplastici primitivi di due o pi ghiandole endocrine.

La MEN-1 o sindrome di Wermer si presenta in pazienti che hanno ereditato un allele mutato del
gene MEN1 (1/30.000), codificante per la proteina oncosoppressore menina. La mutazione
somatica del secondo allele porta allo sviluppo di neoplasie. Si hanno: adenomi paratiroidei nel
90% dei casi, tumori neuroendocrini del tratto gastroenterico (gastrinomi 40%, insulinomi 10%),
adenomi ipofisari (30% PRL, GH). Si hanno anche altre neoplasie neuroendocrine (25% adenomi
corticosurrenalici non funzionanti) e cutanee (in particolare angiofibromi nell85%). Quasi tutti i
pazienti entro i 40 anni presenteranno quindi segni di iperparatiroidismo primitivo.

La MEN-2 o sindrome di Sipple si presenta in pazienti che hanno ereditato un allele mutato del
protooncogene RET, in due forme (MEN-2A 80-90% e MEN-2B 5%) caratterizzate dalla presenza
costante di carcinoma midollare tiroideo e dalla presenza di feocromocitoma in un caso su 2,
spesso bilaterale.
- MEN-2A: carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma (50%), iperplasia/adenoma
paratiroideo, eventualmente m. di Hirschprung (megacolon congenito agangliare)
108

Enrico B.

- MEN-2B: carcinoma midollare della tiroide, neurinomi mucosi multipli (costanti),
feocromocitoma (50%), ganglioneuromatosi intestinale, aspetto marfanoide

Tumori neuroendocrini
I tumori neuroendocrini (NET) sono rare (incidenza 2-3/100.000) patologie tumorali che colpiscono
le cellule del sistema neuroendocrino diffuso, che possono secernere (~30% dei casi) ormoni di
varia natura e marker comuni a tutti i tumori neuroendocrini (cromogranina A, neurofisina, enolasi
neuronospecifica NSE). Queste sono poste pressoch ovunque nellorganismo: ipofisi, tiroide,
paratiroidi, surrene, pancreas, tratto gastrointestinale, cute, polmoni, prostata...
Circa due terzi delle neoplasie neuroendocrine si sviluppa a livello gastroenteropancreatico, un
terzo a livello polmonare, le altre localizzazioni sono sporadiche. La nuova classificazione del WHO
si basa sulla localizzazione e sul grado di differenziazione, in particolare sulla proliferazione. Essa
permette distinguere le forme di basso grado (NET G1 Ki67<2%; NET G2 Ki67 2-20%), dette tumori
neuroendocrini, e le forme di alto grado (NET G3 Ki67>20%), dette carcinomi neuroendocrini. Si
noti che tale nomenclatura non sta ad indicare che i NET G1 e G2 siano delle neoplasie benigne.
Le neoplasie neuroendocrine possono essere associate a sindromi quali le MEN, la malattia di Von
Hippel-Lindau, la neurofibromatosi 1 (malattia di Von Recklinghausen), ma sono pi
frequentemente sporadiche.
Sindromi specifiche da NET funzionanti del tratto gastroenteropancreatico:
- Sindrome di Zollinger-Ellison (gastrinoma, 60% maligno): ipersecrezione acida gastrica,
ipergastrinemia, ulcere multiple
- Sindrome di Verner-Morrison (VIPoma, 60% maligno): diarrea acquosa con ipokaliemia e
ipocloridria, acidosi metabolica.
Altre neoplasie funzionanti possono essere linsulinoma, il glucagonoma e il somatostatinoma.
Oltre alle manifestazioni specifiche a seconda dellormone prodotto, si ha la sindrome da
carcinoide, presente in caso di metastasi epatiche e dovuta alla produzione dei mediatori
vasodilatatori (serotonina, istamina, callicreina) con flushing, diarrea secretoria, fibrosi valvolare
cardiaca alle camere di destra.
Lo screening in caso di sospetto di diagnosi viene effettuato mediante misurazione sierica della
cromogranina A (attenzione ai falsi positivi da terapia con IPP) e misurazione urinaria delle 24 ore
dellacido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA, metabolita della serotonina, falsi positivi con frutta
esotica e FANS). Inoltre, saranno da ricercare gli ormoni specifici in caso di sintomi da neoplasia
funzionante. Quindi si proceder a ricerca mediante ecoendoscopia, TC/RM e scintigrafia con
octreotide marcato (octreoscan).
Il trattamento di prima scelta la rimozione chirurgica, che si pu avvalere di chemioterapia
tradizionale, con farmaci biologici e somministrazione di octreotide (Longastatina, Sandostatina,
eventualmente sotto forma di terapia radiorecettoriale).

Unaltra distinzione quella di sede, con relativa stadiazione TNM. Si distinguono:
- NET gastrici: i pi frequenti. La diagnosi EGDS con conferma istologica su biopsia. Si
distinguono in tre tipi:
o Tipo I (75-80%): piccolo, spesso multicentrico ed infiltrante, consegue alla
iperproduzione di gastrina in seguito ad acloridria da gastrite cronica atrofica.
Colpisce preferenzialmente femmine (3:1) >60 anni. Moderatamente benigno.
indicata una resezione endoscopica con follow-up EGDS con mappatura bioptica a
1/2 anni.
o Tipo II (6%): piccolo, spesso multicentrico ed infiltrante, associato a gastrinoma,
eventualmente in un quadro di MEN1. Colpisce preferenzialmente soggetti di
109

Enrico B.
mezza et. Generalmente benigno. Oltre alla resezione locale indicata la
valutazione della MEN1.
o Tipo III (14%): forma sporadica isolata, ampia (>1cm) ed infiltante, non associata ad
ipersecrezione di gastrina. Colpisce preferenzialmente maschi (3:1) di mezza et. In
un quarto dei pazienti si associa a diffusione linfonodale locoregionale. Per questo
richiede un approccio aggressivo, solitamente combinato chirurgia + chemioterapia
- NET dellintestino tenue: seconda localizzazione pi frequente, rappresentano la prima
causa di neoplasia a livello del piccolo intestino. Possono essere funzionanti o non
funzionanti. Le forme non funzionanti come sempre si manifestano tardivamente per la
paucisintomaticit. La diagnostica si avvale di esami endoscopici (ileocolonscopia), di esami
di imaging (entero-RM/TC) e di medicina nucleare (octreoscan SPECT/dotanoc PET, con
analoghi della SST). Data la diagnosi frequentemente in stadio avanzato, raramente
eseguibile una resezione radicale. Fondamentale il trattamento con analoghi della SST,
eventualmente anche sotto forma di terapia radiometabolica.
- NET colorettali: pi frequentemente a localizzazione rettale, pi spesso asintomatici. La
diagnosi endoscopica, con esecuzione di ecoendoscopia e prelievo bioptico. Nelle forme
limitate indicata la resezione sottomucosa; nelle forme localmente diffuse si ha
indicazione alla resezione rettale anteriore. Nelle forme di alto grado indicata la
chemioterapia e la terapia radiometabolica e non con analoghi della SST.
- NET pancreatici: si distinguono in funzionanti e non funzionanti. Le forme non funzionanti
si presentano solitamente in stadio pi avanzato in quanto paucisintomatiche. La
diagnostica si avvale di ecoendoscopia con prelievo bioptico o di metodiche di medicina
nucleare (octreoscan SPECT/dotanoc PET). Per le piccole lesioni indicata la
pancreasectomia subtotale con linfadenectomia; altre opzioni terapeutiche sono la terapia
radiometabolica a base di analoghi della SST e, nelle forme G3 chemioterapia.

Sindromi poliendocrine autoimmuni
Le sindromi poliendocrine autoimmuni o autoimmune polyendocrine syndromes APS sono rare
sindromi a patogenesi autoimmune (a base genetica), caratterizzate dalla presenza nello stesso
paziente di processi autoimmunitari precoci a carico di due o pi ghiandole endocrine, spesso
associate ad altre manifestazioni autoimmuni non endocrinologiche (vitiligine, alopecia, AR, LES;
anemia perniciosa, epatiti autoimmuni). Se ne distinguono quattro tipi:
- APS-1 o APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy):
candidosi mucocutanea, ipoparatiroidismo, sindrome di Addison, da mutazione di AIRE,
responsabile delleducazione timica dei linfociti T nei confronti degli antigeni self
- APS-2 o sindrome di Schmidt: sindrome di Addison costante, tiroidite di Hashimoto, morbo
di Graves-Basedow, diabete mellito di tipo 1
- APS-3: tiroidite di Hashimoto/morbo di Graves Basedow (costanti), diabete mellito di tipo
1, almeno una patologia autoimmune extraendocrina (anemia perniciosa, celiachia,
vitiligine, alopecia, miastenia gravis), senza insufficienza surrenalica (se no APS-2)
- APS-4: due autoimmuni non comprese in APS-1, APS-2 e APS-3

Gastroenterologia
Proff. Rizzetto, Smedile, Astegiano.

Epatiti
110

Enrico B.

Le epatiti sono processi infiammatori diffusi del parenchima epatico che possono avere
uneziologia varia: pi spesso essa virale, ma si hanno anche casi di epatite da danno tossico
(alcolico o da farmaci), da patologie metaboliche e da accumulo, autoimmuni, ischemiche.
Il danno acuto a livello dellepatocita evidenziato dallaumento delle transaminasi, indici di
necrosi epatocitaria. Esse sono la aspartato transaminasi (AST, anche detta transaminasi
glutammico-ossalacetica GOT) e la alanina transaminasi (ALT, anche detta transaminasi
glutammico-piruvica GTP). Si noti che esse non sono specifiche e possono risultare aumentate
anche in caso di infarto miocardico acuto, emolisi (AST>ALT, LDH), rabdomiolisi.
Qualora le transaminasi permangano aumentate per pi di sei mesi si pu parlare di epatite
cronica.
Si possono anche avere livelli lievemente aumentati degli indici di colestasi, ovvero la
gammaglutamil transpeptidasi (GGT) e la fosfatasi alcalina (ALP). Si noti che la prima pu essere
elevata anche per danno da farmaci, alcolismo oppure in maniera idiopatica. La seconda pi
specifica di colestasi ma pu essere aumentata in pazienti giovani (accrescimento osseo), in
gravidanza, o in corso di patologie con rimodellamento osseo (malattia di Paget).

EPATITI VIRALI
Il fegato pu essere colpito da processi infiammatori conseguenti ad infezione acuta o cronica da
parte di virus: si distinguono i virus epatitici maggiori (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV), aventi come
principali cellule bersaglio gli epatociti, e i virus epatitici minori (EBV, CMV, HSV, VZV, rosolia,
febbre gialla, febbri emorragiche), che possono interessare secondariamente il parenchima
epatico.
In corso di epatite virale acuta si ha un rialzo notevole degli indici di necrosi epatica (AST/ALT,
solitamente 10x) e in misura minore degli indici di colestasi (ALP/GGT). In caso di sviluppo di
sintomi, dopo un periodo prodromico con sintomatologia simil-influenzale, si possono avere ittero
e dolore a livello dellipocondrio destro. Un caso su mille porta ad epatite fulminante, con rapida
insufficienza dorgano e necessit di un trapianto di fegato immediato quoad vitam (vedi dopo).
I virus epatitici maggiori si distinguono a seconda della modalit di trasmissione in virus epatitici a
trasmissione orofecale (HAV e HEV), che non possono cronicizzare e quindi dare complicanze a
lungo termine, e in virus epatitici a trasmissione parenterale (HBV, HCV, HDV), che invece possono
dare uninfezione cronica in una percentuale di casi variabile a seconda del virus e dare
complicanze a lungo termine in caso di epatite virale cronica (>6 mesi) quali la cirrosi epatica e
lepatocarcinoma (vedi dopo).
Il danno, sia in caso di epatite acuta sia in caso di epatite cronica, sembra essere dato pi dalla
risposta immunitaria sostenuta nei confronti del virus che non dalle propriet citolitiche del virus
stesso.

INFEZIONE DA HAV
Il virus dellepatite A un picornavirus a RNA a trasmissione orofecale che in grado di causare
unepatite acuta (incubazione 2-4 settimane), ma non di cronicizzare. Nei paesi in cui gli standard
igienico-sanitari sono elevati la prevalenza bassa. Esiste un vaccino, consigliato nelle persone a
rischio, con richiamo a 6-12 mesi, protettivo per circa 10 anni a partire da 2 settimane
dallimmunizzazione. Linfezione pu decorrere in maniera asintomatica, sintomatica
autolimitante (8 settimane), con componente colestatica protratta (>10 settimane) o recidivante,
con pi episodi di epatite acuta. Rarissimi i casi di epatite acuta fulminante HAV.
Marcatori diagnostici: IgMHAV, indici di infezione acuta (<4mesi) e quindi IgGHAV perenni,
indici di infezione pregressa.

111

Enrico B.
INFEZIONE DA HEV
Il virus dellepatite E un calicivirus a RNA a trasmissione orofecale che in grado di causare
unepatite acuta (incubazione 30-40gg), ma non di cronicizzare. La malattia frequente in paesi
asiatici e africani, rara in occidente. Attualmente non disponibile un vaccino. Linfezione pi
frequentemente sintomatica autolimitante (poche settimane), mentre linfezione di donne gravide
a termine porta ad epatite acuta fulminante in un terzo circa dei casi.
Marcatori diagnostici: IgMHEV (<3mesi, basso titolo), HEV-RNA, indici di infezione acuta, e quindi
IgGHEV persistenti, indici di infezione pregressa.

INFEZIONE DA HBV
Il virus dellepatite B un hepadnavirus rivestito a DNA circolare a doppio filamento (42nm). In
superficie mostra lantigene Australia, o HBsAg (indice di infezione). Il nucleocapside invece
costituito dallantigene core o HBcAg, di cui un frammento viene rilasciato in forma solubile
(HBeAg, indice di infezione attiva). Le diverse tempistiche di riscontro in circolo di tali antigeni e
delle varie specie anticorpali dirette contro di essi di fondamentale importanza per distinguere le
diverse fasi della malattia (vedi dopo). Se ne conoscono 8 genotipi maggiori (A-H), di cui il tipo A
comune nellEuropa Nordorientale e Africa, i tipi B e C in Asia, il tipo D nellEuropa mediterranea
(anche in Italia), il tipo E in Africa, i tipi F e H in Centroamerica. Negli Stati Uniti si hanno i tipi ABC.
HBV ha trasmissione parenterale (sangue, rapporti sessuali, verticale); in grado di causare
unepatite acuta (incubazione 2-4 mesi) e linfezione pu cronicizzare. La vaccinazione,
obbligatoria in Italia (due richiami a 1 e 6 mesi), efficace nel 95% dei bambini ed in tassi minori
negli adulti; ha ridotto notevolmente lincidenza di infezione. Inoltre, lo screening del sangue per
trasfusioni ha quasi azzerato il rischio di contagio per tale via, un tempo prima causa di infezione.
In caso di madre HBsAg+ si somministrano immunoglobuline iperimmuni al neonato per ridurre le
probabilit di contagio.

Linfezione acuta (HBV-DNA, HBsAg, HBeAg) pi frequentemente paucisintomatica. Pu essere
autolimitante (<3 mesi, IgMHBc e quindi anti HBe e anti-HBs), oppure ancora pu sfuggire al
controllo del sistema immunitario e cronicizzare (5-10% negli adulti, 90% nei neonati; persistenza
di HBV-DNA, HBsAg, HBeAg, AST/ALT). Al mondo si ritiene che si abbiano 400 milioni di portatori di
HBsAg e per questo ritenuto il principale fattore eziologico dellepatocarcinoma (HCC). Si noti,
per, che non sempre linfezione cronica da HBV si traduce in unepatite cronica da HBV, in quanto
il danno epatico dipende dallintensit della risposta immunitaria diretta contro il virus.
Inizialmente, si ha la fase di immunotolleranza (elevati livelli di HBV-DNA, HBsAg e HBeAg, AST/ALT
n.n.), seguita da una fase di immunoclearance, dovuta alla risposta immunitaria diretta contro
lantigene E. Ad essa si accompagna unepatite remittente, con rialzo di AST/ALT ma asintomatica.
Spesso si ha la sieroconversione anti-HBe. Si ha quindi la fase di immunocontrollo (anti-HBe; HBV-
DNA sotto forma di ccc-DNA e HBsAg bassi, AST/ALT n.n.), senza epatite cronica. Si ha un portatore
HBsAg inattivo (60%), con eventuale sieroconversione anti-HBs (0,7-2,5/100/anno) e passaggio allo
stato di infezione occulta (rischio di HCC mantenuto), che richiede comunque un trattamento
profilattico in caso di terapie immunosoppressorie, per scongiurare la riattivazione.
In caso di mancato immunocontrollo si possono avere:
- epatite cronica HBeAg positiva: si ha danno infiammatorio epatico per risposta contro il
virus wildtype (elevati livelli di HBV-DNA e HBsAg) e possibile sieroconversione anti-HBe (8-
10/100/anno), oppure progressione verso la cirrosi e lHCC
- epatite cronica HBeAg negativa/anti-HBe positiva: deriva dalla mancata clearance del virus
per la formazione di quasispecie HBeAg difettive (mutazione puntiforme nonsenso del gene
precore), con danno infiammatorio epatico sostenuto (intermittente, persistente,
112

Enrico B.

intercorrente). Rappresenta la forma pi frequente di epatite cronica HBV-correlata.
asintomatica nella quasi totalit dei casi, ma progredisce in un quarto dei casi entro 10 anni
verso la cirrosi e lHCC.

Dal momento che il DNA virale si integra a livello nucleare, nessun trattamento attualmente
disponibile in grado di eradicare linfezione: lo scopo finale del trattamento quello di portare i
soggetti allo stato di infezione occulta, oppure di portatore HBsAg inattivo; tuttavia, viene
considerato come obiettivo valido da perseguire una riduzione della DNAemia, in quanto bassi
livelli di HBV-DNA si associano ad una riduzione del danno immunomediato e di progressione.
I farmaci utilizzati nel trattamento dellepatite cronica HBV-correlata fanno parte di due classi:
- interferoni, di prima scelta, ad attivit direttamente antivirale e di modulazione della
risposta immunitaria, sotto forma di IFN-peghilato (180g/sett sc x 48 settimane), gravati
da effetti collaterali quali la sintomatologia simil-influenzale, discrasie ematiche e possibile
slatentizzazione di psicosi. Hanno lobiettivo di favorire la sieroconversione anti-HBe in
presenza di virus wildtype. Si ottiene sieroconversione anti-HBe nel 30% dei pazienti e anti-
HBs nel 10%.
- antivirali orali: comprendono lamivudina (Epivir, Zeffix), telbivudina (Sebivo), adefovir
(Hepsera), entecavir (Baraclude) e tenofovir (Viread). Soprattutto quelli di vecchia
generazione sono gravati dallo sviluppo di resistenze per mutazioni del gene della
retrotrascrittasi virale (minime per entecavir e tenofovir), valutabili mediante il riscontro di
una DNAemia persistente. La terapia deve essere protratta a vita e si ottiene
sieroconversione anti-HBe nel 30-50% dei pazienti e anti-HBs nel 10%. indicata in
particolare nei pazienti con infezione da virus mutato; in grado di far regredire la fibrosi
epatica iniziale e di impedire la progressione e lo scompenso della cirrosi. Inoltre, tale
terapia fondamentale al momento del trapianto in quanto riduce e quasi azzera il rischio
di reinfezione dellorgano impiantato
Il trattamento indicato in pazienti con malattia attiva (elevazione AST/ALT), fibrosi importante o
DNAemia elevata (>2000UI/ml). La fase di immunotolleranza di solito non richiede trattamento,
ma solamente un follow up ogni 3-6 mesi. I portatori di infezione occulta richiedono controlli clinici
pi diradati nel tempo (ecografia ogni 2 anni per rischio HCC).

INFEZIONE DA HDV
Il virus dellepatite D o virus delta un virus a RNA, difettivo, che richiede la presenza di HBV per
infettare gli epatociti. Se ne conoscono 8 genotipi maggiori, di cui il tipo 1 quello pi diffuso
(Europa, America settentrionale, Africa, Asia). La vaccinazione HBV efficace nella protezione
dallinfezione da HDV, non potendo tale virus replicarsi in assenza di infezione da HBV.
La sua trasmissione avviene per via parenterale. In caso di coinfezione HBV-HCV si ha pi spesso
epatite acuta autolimitante, la cronicizzazione dellinfezione rara; in caso di sovrinfezione da HDV
in pazienti con infezione HBV cronica (pi spesso portatore HBsAg inattivo), si ha unepatite acuta
particolarmente grave (talvolta fulminante) e, nel 70% dei casi, unepatite cronica a rapida
progressione.
Marcatori diagnostici: IgM/IgGHDV e HDV-RNA, indici precoci di infezione acuta (1-2 settimane)
o perduranti in caso di infezione cronica. La ricerca di IgGHDV deve essere effettuata di routine
nei pazienti portatori di HBsAg.
Il trattamento si avvale di IFN-peghilato (180g/sett sc per pi di 1 anno, risponde poco). Il
trapianto di fegato deve essere preceduto da profilassi antivirale (lamivudina Epivir, Zeffix,
entecavir - Baraclude, tenofovir - Viread) e IgHBsAg che, impedendo la reinfezione da parte di
HBV, impedisce anche linfezione da HDV.
113

Enrico B.

INFEZIONE DA HCV
Il virus dellepatite C un flavivirus a RNA, altamente variabile (6 genotipi, >100 sottotipi). I
genotipi 1, 2, 3 sono quelli pi frequenti nei paesi industrializzati (Europa, America, Giappone,
Australia), mentre gli altri nei paesi in via di sviluppo (4 Nord Africa, 5 Cina e 6 Africa). I vari
genotipi mostrano una diversa suscettibilit alla terapia specifica (vedi dopo). Al momento, non
disponibile alcun vaccino protettivo contro HCV.
HCV ha trasmissione parenterale (sangue, rapporti sessuali, verticale); in grado di causare
unepatite acuta che, se sintomatica, tende spesso ad autolimitarsi. Nella maggior parte dei casi
(80%), per, linfezione cronicizza (prevalenza in Italia 3%). Linfezione cronica da HCV rappresenta
la causa pi frequente di epatite cronica, cirrosi e HCC nel mondo occidentale, avendo soppiantato
HBV. Linfezione cronica spesso asintomatica e pu manifestarsi per la prima volta con
complicanze extraepatiche quali linsorgenza di linfomi non-Hodgkin (FCL, CLL, MZL),
crioglobulinemia mista (10-15%, vasculite, sindrome nefrosica, vedi nefrologia), tiroidite
autoimmune, sdr di Sjgren, oppure alterazioni del metabolismo conseguenti ad insulinoresistenza
(vedi endocrinologia). In caso di positivit sierologica anti-HCV fondamentale la valutazione
quantitativa dellHCV-RNA mediante RT-PCR: valori elevati sono indicativi di infezione cronica da
HCV. Questa si accompagna a livelli di AST e ALT elevati ma, in una minoranza dei casi, anche le
forme senza segni biochimici possono avere un danno epatico. La progressione, influenzata da
fattori quali et, sesso e altri agenti di danno epatico (fumo, alcol, cannabis, HIV, obesit), pu
essere rapida (<20aa), intermedia (20-30aa) o lentissima.
Il trattamento, che ha come scopo leradicazione dellinfezione (sustained viral response, negativit
di HCV-RNA a 6 mesi), si avvale della somministrazione combinata di interferone peghilato e
ribavirina (Rebetol, Copegus, Virazole); la risposta dipende dal genotipo virale (migliore per i
genotipi 2 e 3 70-80%, minore per il genotipo 1 - 45%). Altri farmaci di nuova introduzione sono il
boceprevir (Victrelis) e il telaprevir (Incivo), gravati tuttavia dalla precoce insorgenza di resistenze
virali e di vari effetti collaterali (anemia e nausea; rash cutaneo e prurito col telaprevir, disgeusia
col boceprevir). Vengono utilizzati in associazione con IFN e ribavirina nelle infezioni da HCV-1. La
risposta anche influenzata dallo stadio di progressione della malattia, dalla presenza di
comorbilit e dal genotipo IL-28B. Una negativizzazione precoce dellHCV-RNA in corso di terapia
(<4 settimane, rapid virological response) il miglior predittore di eradicazione della malattia.
- Infezione acuta da HCV: IFN (24sett) alla diagnosi, oppure IFN + ribavirina (24 sett) dopo 12
settimane di attesa. La risposta virale sostenuta presente nella quasi totalit dei casi
- Infezione cronica da HCV (fibrosi F2-F4):
o HCV-1: prima linea triplice terapia (IFN + ribavirina + boceprevir/telaprevir), se
nave valutazione HCV-RNA a 4 settimane: RVR 24sett; altrimenti 48sett
o HCV-4 (o HCV-1 il primo mese): duplice terapia (IFN + ribavirina), valutazione HCV-
RNA a 12 settimane: se risposta, proseguire a 48sett, altrimenti sospendere
o HCV-2/3: duplice terapia (IFN + ribavirina) per 24 settimane senza valutazione
intermedia
Dal momento che la risposta alla terapia influenzata dal peso del soggetto, nelle infezioni
croniche si pu attendere del tempo (6 mesi-1 anno) per permettere al paziente di applicare quei
cambiamenti comportamentali volti al dimagrimento.

EPATOPATIA ALCOLICA
Labuso di alcol rappresenta una delle principali cause di epatopatia. Il danno deriva
principalmente dallazione tossica esercitata dallacetaldeide, prodotto intermedio del
metabolismo delletanolo, a livello centrolobulare (etanolo alcol-deidrogenasi acetaldeide
114

Enrico B.

aldeide deidrogenasi acetato). La tossicit dellacetaldeide sia diretta, per induzione della
perossidazione lipidica, sia indiretta immunomediata. Inoltre, si ha induzione di steatosi per blocco
dellossidazione. Lepatocita va quindi incontro a necrosi o apoptosi. Il rilascio di citochine
profibrogeniche, associato allinibizione delle metalloproteinasi, porta allo sviluppo di fibrosi che,
se sostenuta, evolve in cirrosi (25-30% dei bevitori).
Si possono avere vari quadri di epatopatia alcol-correlata:
- Epatite alcolica acuta: pu essere un quadro di esordio o di riacutizzazione, conseguente
allingestione di ingenti quantit di etanolo o ad astinenza acuta. Si ha danno cellulare con
elevazione di AST e ALT (AST>ALT), piastrinopenia e leucocitosi neutrofila, in pi della met
dei casi associati a ittero, febbre e ascite. un quadro che pu portare anche a morte il
paziente nel giro di un mese: il rischio stimabile mediante score (Maddrey, Glasgow
GAHS) che tengono conto tra gli altri del tempo di protrombina e della bilirubinemia.
- Epatopatia alcolica cronica: un danno cronico epatico da alcol si manifesta quasi sempre
sotto forma di steatosi epatica, una condizione asintomatica (epatomegalia non dolente),
in cui per si pu avere induzione di una risposta infiammatoria con danno epatocitario e
fibrosi reticolare (chicken-wire) in un quadro di steatoepatite alcolica (alcoholic
steatohepatitis ASH). In circa il 40% pazienti, la fibrosi progredisce in cirrosi.
Il trattamento e la prevenzione si basano principalmente sulla cessazione dellabuso di etanolo,
talora con ausili farmacologici. Il danno epatico pu infatti regredire (non in caso di cirrosi
conclamata). Farmaci di supporto sono i glucocorticoidi e agenti antiossidanti (vitamina E).

EPATOPATIE STEATOSICHE NON ALCOLICHE
Qualora laccumulo di grasso a livello epatocitario (steatosi, macrovescicolare) non sia
accompagnato anamnesticamente da una storia di assunzione significativa di alcol (140g/sett nelle
femmine e 210g/sett nei maschi) andr sotto il nome di steatosi epatica non alcolica (non-
alcoholic fatty liver disease NAFLD). In caso la steatosi induca una risposta infiammatoria con
necrosi (spesso senza elevazione di AST e ALT, ALT>AST), si parler di steatoepatite non alcolica
(non-alcoholic steatohepatitis NASH, 15-20%). Questa potr portare a fibrosi (40%),
eventualmente progressiva (10-15%), e predisporre allinsorgenza di HCC. La distinzione viene
eseguita dopo valutazione di un campione bioptico del grado di attivit della NAFLD. La causa
principale di NASH il quadro tipico della sindrome metabolica (vedi endocrinologia).
Linsulinoresistenza induce lipolisi a livello periferico e iperproduzione di VLDL-TG a livello epatico,
con conseguente accumulo. La prevalenza correla quindi in maniera notevole con il tasso di
benessere economico di un paese, raggiungendo valori attorno al 50% nei paesi occidentali.
difficile porre diagnosi di NAFLD/NASH per il fatto che non si hanno marcatori specifici.
Solitamente. si ha il riscontro di uniperecogenicit epatica (fegato brillante) allecografia,
pertanto la diagnosi basata su tale riscontro e sui reperti anamnestici e dellesame obiettivo.
Il trattamento non pu prescindere da cambiamenti dello stile di vita, sia per quanto riguarda la
dieta sia per quanto riguarda lesercizio fisico, eventualmente associati al trattamento
farmacologico dei singoli fattori della sindrome metabolica. Nei casi gravi pu essere indicato un
intervento di chirurgia bariatrica (vedi endocrinologia). Il trapianto frequentemente seguito da
recidiva entro pochi anni.

EPATOPATIE DA ACCUMULO DI METALLI PESANTI
Il fegato pu essere interessato da patologie ad eziologia genetica caratterizzate da un accumulo
in vari tessuti di metalli pesanti, in particolare il ferro (emocromatosi) e il rame (malattia di
Wilson). Tale accumulo rappresenta motivo di danno epatico cronico, con conseguente possibilit
di fibrosi e progressione verso la cirrosi epatica.
115

Enrico B.

EMOCROMATOSI
Lemocromatosi una patologia genetica caratterizzata da un accumulo di ferro a livello di vari
tessuti (fegato, gonadi, pancreas, miocardio, articolazioni, cute). Questo pu derivare dalla
mutazione di diversi geni, coinvolti nellomeostasi marziale a livello intestinale, macrofagico,
epatico; in particolare, nella forma giovanile si hanno mutazioni dellemojuvelina o dellepcidina
(proteina che inibisce luscita del ferro dalle cellule), mentre le forme dellet adulta sono legate
alle mutazioni di HFE, del recettore della transferrina TfR2 o della ferroportina.
La forma pi frequente quella adulta dovuta alla presenza in omozigosi dellallele mutato di HFE,
con penetranza comunque bassa (10-30%, minore nelle femmine in quanto esposte a perdita
durante i flussi mestruali). Si possono avere forme con riduzione della tranferrina libera plasmatica
(incremento di saturazione della transferrina circolante), con aumento della ferritina plasmatica
(incremento dei depositi tissutali), oppure con danno tissutale (maggiore in presenza di altri fattori
di danno). fondamentale la diagnosi precoce, prima che si manifestino alterazioni parenchimali
irreversibili. Una volta escluse le cause di iperferritinemia secondaria (alcolismo, stato
infiammatorio, neoplasie, sindrome metabolica, NAFLD, necrosi epatica), in caso di saturazione
della transferrina elevata (>0,45) sar necessario eseguire una valutazione per le mutazioni di HFE
nel sospetto di unemocromatosi. Qualora tali test siano negativi e liperferritinemia inspiegata
persista, sar necessario eseguire una valutazione RM o istologica di accumulo marziale epatico. In
caso di accumulo epatocitario confermato, testare per altre cause di emocromatosi; in caso di
accumulo marziale a livello delle cellule del Kuppfer, testare per malattia della ferroportina.
In caso di diagnosi confermata di emocromatosi il trattamento prevede lesecuzione ripetuta di
salassi (500ml x1-2/sett) fino a raggiungere i target: ferritina <50ng/ml e SatTf%<30%. Di solito
sono richiesti 1-2 anni per raggiungere tale stato. In seguito, i salassi saranno ridotti (1 ogni 4-6
mesi) per mantenere un corretto equilibrio marziale. Nelle forme gravi e giovanili indicata in
associazione o in monoterapia la terapia chelante con deferoxamina ev (Desferal).

MALATTIA DI WILSON
La malattia di Wilson una patologia genetica AR, dovuta al deficit di una pompa di membrana
deputata al trasporto transcellulare del rame. Si ha quindi una riduzione dei livelli di
ceruloplasmina libera nel plasma e accumulo del metallo a livello di vari tessuti, da cui le varie
manifestazioni della malattia, in particolare:
- fegato: epatomegalia con danno epatocellulare (elevazione AST/ALT), possibile epatite
fulminante, possibile cirrosi. Valutazione bioptica.
- encefalo: disturbi motori (distonia, tremori, disartria, disfagia), alterazioni psichiatriche.
Valutazione RM, anche nel follow-up
- cornea: presenza di anello di Kayser-Fleischer dorato peri-irideo (90% SNC, 50% fegato)
La diagnosi viene effettuata in presenza di almeno due delle seguenti condizioni: presenza di
anello di Kayser-Fleischer, sintomi neurologici tipici, ipoceruloplasminemia (<20mg/dl). In altri casi
si possono valutare la cupremia (ridotta) e la cupruria (aumentata). La valutazione bioptica del
fegato importante per la diagnosi e la stadiazione.
Il trattamento varia a seconda del quadro clinico del paziente: in caso di paziente asintomatico o
con disturbi neuropsichiatrici indicato il trattamento con acetato di zinco (Wilzin, 150mg/die po),
in grado di impedire lassorbimento enterico del metallo e favorirne lespulsione mediante il
turnover epatocitario, gravato di meno effetti collaterali della penicillamina (Pemine), indicata nel
trattamento della patologia epatica conclamata (900-1800mg/die e poi a dose ridotta).
Il follow-up clinico-laboratoristico deve essere effettuato una volta ogni 6 mesi. Il trapianto di
fegato rappresenta come sempre il trattamento di elezione in caso di epatopatia scompensata.
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Enrico B.


EPATOPATIE AUTOIMMUNI
Due sono le principali patologie ad eziologia autoimmune che colpiscono il fegato:
- Epatite autoimmune - EAI: insorge in soggetti suscettibili solitamente in seguito ad
uninfezione virale o allassunzione di un farmaco, con sintomi sistemici e di epatite acuta.
Si tratta di una patologia rara (10/100.000) che colpisce prevalentemente le femmine (F:M
3-4:1). Avendo un decorso cronico, evolve spesso in cirrosi.
La diagnosi viene effettuata sulla base di uno score (IAIHG) che valuta la presenza di
autoanticorpi aspecifici (ANA, SMA, LKM1) e specifici (soluble liver Ag/liver-pancreas
SLA/LP, in un terzo dei casi), di ipergammaglobulinemia, la presenza di quadro bioptico
compatibile (necrosi periportale) e lassenza di epatite virale.
Il trattamento corticosteroideo (prednisone - Deltacortene, metilprednisolone Medrol,
budesonide) deve essere instaurato prontamente: si inizia a dosi immunosoppressorie
(1mg/kg) e quindi a scalare, proseguendo per 2-3 anni con una terapia di mantenimento. Si
pu introdurre lazatioprina (Immunoprin, 1mg/kg) con funzione steroid-sparing
(prednisone 30mg/die).
- Cirrosi biliare primitiva CBP: insorge in soggetti suscettibili, esposti a fattori di rischio
(fumo, IVU ricorrenti) con segni e sintomi di colestasi (elevazione di ALP/GGT). Si tratta di
una patologia rara ma con prevalenza regionale nettamente differente (6-400/10
6
) che
colpisce prevalentemente le femmine (F:M 10:1). In assenza di trattamento la colestasi
cronica provoca cirrosi e un aumentato rischio di HCC (valutazione US+AFP 2 volte
allanno). Si pu porre diagnosi di CBP in presenza di due criteri su tre dei seguenti:
autocorpi antimitocondrio (AMA, positivi nel 95% dei casi); ALP 1,5x persistente (>6 mesi);
quadro bioptico compatibile (proliferazione e poi perdita dei duttuli biliari). Il trattamento
prevede la somministrazione giornaliera di acido ursodesossicolico (Deursil, 13-15mg/kg)
che migliora la colestasi. Lunico trattamento valido il trapianto epatico in caso di
patologia avanzata.

DANNO EPATICO DA FARMACI
Talvolta i farmaci sono responsabili dellinduzione di un danno a livello del tessuto epatico,
principale deputato al loro metabolismo (idrossilazione fase I; coniugazione fase II). Questo
dipende dallinterazione tra tipologia di farmaco, condizioni generali del soggetto e copresenza di
fattori precipitanti. Il danno pu avere un meccanismo dose-dipendente (tossico) oppure
idiosincrasico (immunomediato - allergico, da stress ossidativo). Talvolta si pu avere induzione
di una slatentizzazione di un processo autoimmunitario classico.
A seconda delle modalit di danno si possono distinguere quadri simil epatitici (necrosi della zona
III acinare), steatosici (deficit della ossidazione degli acidi grassi, acidosi lattica), colestatici (non
da ostruzione), trombotici, con gravit da minima a estrema.
La diagnosi di esclusione e si basa su vari criteri: sequenzialit temporale (il danno si verificato
dopo lassunzione del farmaco), la sospensione del farmaco ha indotto la normalizzazione dei
parametri (<6 mesi), la riesposizione al farmaco ha reindotto danno epatico, farmaco
notoriamente epatotossico, presenza di fattori di rischio (alcolismo, et >55aa, politerapia),
esclusione di altre cause, presenza di manifestazioni extraepatiche (rash, febbre, artralgia,
eosinofilia). Il trattamento non pu prescindere dalla pronta interruzione del farmaco imputato
del danno epatico. In caso di danno tossico da paracetamolo indicato somministrare N-
acetilcisteina (Hidonac). Le forme da ipersensibilit possono essere trattate con terapia
corticosteroidea. Indicato il trattamento sintomatico e la supplementazione di vitamina K. Nelle
forme fulminanti indicato il trapianto in urgenza.
117

Enrico B.

Ittero e colestasi
Lelevazione dei livelli di bilirubina nel siero (v.n. 1-1,5g/dl) rappresenta un segno di disfunzione
epatica nel catabolizzare (per aumentato apporto come in corso di emolisi/rabdomiolisi, alterato
metabolismo, epatopatia) o nel secernere tale molecola (ostruzione delle vie biliari). Si parla di
ittero qualora tali livelli superino la concentrazione di 2,5g/dl con conseguente assunzione di
colorazione giallastra delle sclere prima (subittero) e della cute poi (ittero conclamato).
La valutazione si avvale dellesecuzione di esami di laboratorio (emocromocitometrico, marker di
colestasi, marker di emolisi, indici di funzionalit epatica, sierologia virale) e dellesecuzione in
prima istanza di unecografia delladdome (eventualmente seguita da colangio-RM).
Metabolismo della bilirubina, proveniente dal gruppo eme (Hb, Mb, citocromi): eme rottura dellanello biliverdina
riduzione bilirubina non coniugata/indiretta (legata allalbumina) captazione epatocitaria ATP-dipendente (legata alle
ligandine) glucuronazione (UGT, bilirubina diretta) trasporto verso i canalicoli ATP-dipendente e di qui allintestino
deconiugazione (glucuronidasi batterica) urobilinogeno (20% riassorbito ed escreto con le urine).

ITTERO DA AUMENTATA PRODUZIONE
Detto anche ittero emolitico, deriva da unaumentata distruzione eritrocitaria (oppure in corso di
rabdomiolisi) conseguente ad anemia emolitica, eritropoiesi inefficace, trasfusione di emazie
concentrate. Gli epatociti sono sovraccaricati di bilirubina non coniugata, non riescono a
metabolizzarla tutta e quindi si innalzano i livelli sierici della stessa (ittero da bilirubina indiretta).
Si innalzano anche i livelli di LDH.

IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI
Si tratta di forme di iperbilirubinemia-ittero dovuta a disfunzioni a livello epatocitario
geneticamente determinate, nel metabolismo della bilirubina o nella sua escrezione.

IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI CON DIFETTO DEL METABOLISMO BILIRUBINICO
Sono caratterizzate da uniperbilirubinemia indiretta isolata. Si hanno:
- Sindrome di Crigler-Najjar tipo 1: ittero neonatale grave, con accumulo a livello dei nuclei
della base (kernittero), per completa inattivit di UGT. Prognosi infausta (20-25aa).
- Sindrome di Crigler-Najjar tipo 2: ittero meno grave, senza kernittero, per mutazione in
eterozigosi di UGT. Prognosi buona.
- Sindrome di Gilbert: frequente (5-8%), con iperbilirubinemia moderata (<6g/dl) per
riduzione dei livelli di UGT e ittero tardivo in concomitanza con fattori di stress. Diagnosi in
caso di iperbilirubinemia isolata in assenza di altre alterazioni, ripetuta 2-3 volte.

IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI CON DIFETTO DELLESCREZIONE BILIRUBINICA
Si tratta delle sindromi di Dubin-Johnson e di Rotor, caratterizzate da uniperbilirubinemia diretta
isolata. Littero si manifesta solo in caso di gravidanza o terapia con estroprogestinici. Nella
sindrome di Dubin-Johnson si ha accumulo epatocitario di bilirubina, nel quadro di black liver.

ITTERO DA RIDOTTO METABOLISMO
Sono delle condizioni in cui la capacit epatocitaria di metabolizzare la bilirubina ridotta per
cause acquisite. Si hanno quadri acuti e quadri cronici.
Dopo la nascita frequente una condizione di iperbilirubinemia non coniugata, conseguente al
ritardo di maturazione del sistema metabolico (ittero fisiologico del neonato) o per predisposizione
genetica in seguito allassunzione di latte materno, contenente sostanze inibenti lUGT (ittero da
latte materno). Anche lassunzione di alcuni farmaci interferenti con il metabolismo della bilirubina
pu causare iperbilirubinemia indiretta.
118

Enrico B.


ITTERO DA RIDOTTA ESCREZIONE
Detto anche ittero colestatico, da forme epatocanalicolari e duttali (calcolosi biliare, stenosi
infiammatorie e neoplastiche, compressione esterna carcinomi della testa del pancreas),
caratterizzato da un innalzamento della bilirubinemia diretta e di altri costituenti biliari, in
particolare i sali biliari (responsabili probabilmente del forte prurito associato a colestasi). Si
innalzano anche i marcatori sierici di colestasi, ovvero ALP e GGT. La ridotta escrezione di bile a
livello duodenale causa steatorrea e malassorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, E, K). Nella
colestasi cronica, la riduzione dellescrezione biliare di colesterolo causa dislipidemia con
eventuale formazione di xantomi e xantelasmi.


Calcolosi biliare
Con il termine di calcolosi biliare si intende la formazione di concrezioni solide (calcoli) di varia
natura (colesterinica 75% o calcio-bilirubinica 25%) a livello colecistico (colelitiasi) o delle vie
biliari (coledocolitiasi). La prevalenza circa doppia nelle femmine (18,9%) rispetto ai maschi
(9,5%). Fattori di rischio sono let, la familiarit, la pluriparit, il sovrappeso, la sedentariet.
Il sintomo tipico (20% dei casi di colelitiasi, il restante asintomatico) la colica biliare,
caratterizzata da un ipocondrio destro dolente e dolorabile in maniera continua, talvolta con
irradiazione a livello della scapola destra, eventualmente accompagnato da nausea e vomito.
Si ha un innalzamento degli indici di colestasi (ALP, GGT, bilirubina coniugata) e di danno epatico
(AST, ALT). La colecistite e la colangite acuta si accompagnano ad elevazione degli indici di flogosi.
La diagnosi di colelitiasi sempre possibile mediante ecografia, mentre il decorso delle vie biliari
extraepatiche non sempre completamente esplorabile. In questi casi, indicata lesecuzione di
una colangio-RM (sensibilit >5mm) o di unecoendoscopia.

COLELITIASI
La formazione di calcoli biliari a livello della colecisti decisamente pi frequente di quella a
localizzazione canalicolare, in conseguenza del fatto che in tale organo si hanno una stasi e una
concentrazione della bile.
Nel caso dei calcoli colesterinici, vari fattori facilitano la precipitazione dei calcoli:
- aumento della concentrazione di colesterolo al di sopra della soglia di saturazione
- riduzione del contenuto di acidi biliari e fosfolipidi, con minore solubilit del colesterolo
- ridotta motilit colecistica, con stasi biliare
I calcoli pigmentati sono solitamente secondari ad uno stato di emolisi cronica con aumento del
carico di bilirubina al fegato (calcoli neri) oppure a colangiti croniche (calcoli marroni).
La maggior parte delle colelitiasi permane asintomatica e, pertanto, la diagnosi occasionale. Si
ritiene che la colecistectomia profilattica non sia indicata in tali casi, eccezion fatta per i quadri di
colecisti a porcellana (concrezioni calcifiche a livello della parete dellorgano) e di poliposi, per
laumentato rischio di sviluppo di carcinoma della colecisti (vedi dopo).
Sia i casi sintomatici sia quelli asintomatici possono sviluppare complicanze derivanti dallo stimolo
infiammatorio cronico, con episodi di colecistite subacuta e cronica. In caso di ostruzione del dotto
cistico ed idrope della colecisti si pu avere una colecistite acuta da stimolo flogistico meccanico,
chimico ed infettivo (E. coli, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Clostridium). Il paziente si
presenta con addome acuto e segno di Murphy positivo (arresto dellinspirazione durante
palpazione dellipocondrio destro).
Si pu avere un empiema della colecisti per presenza di contenuto settico allinterno dellorgano,
con febbre alta con brivido e leucocitosi neutrofila. In questo caso, fondamentale instaurare
119

Enrico B.
unantibioticoterapia e procedere con la colecistectomia prima che si abbia una perforazione
dellorgano con peritonite, sepsi e morte nel 30% dei casi.
Una complicanza pi rara la formazione di una fistola duodenale, con possibile ileo biliare da
blocco dei calcoli a livello della valvola ileociecale.
Il trattamento in caso di calcolosi colesterinica prevede solitamente lesecuzione di una
colecistectomia laparoscopica (<1% complicanze maggiori) con esplorazione del dotto biliare per
eventuale estrazione di calcoli migrati. In casi altamente selezionati (calcoli colesterinici puri <1cm
con colecisti funzionante) pu essere indicata la somministrazione di acido ursodesossicolico
(Deursil 10-15mg/kg/die) per almeno un anno, con dissoluzione del calcolo.



COLEDOCOLITIASI
Si tratta di unevenienza rara nelle forme primitive, mentre pi frequente lostruzione delle vie
biliari da un calcolo ad origine dalla colecisti. Le forme sintomatiche sono molto pi frequenti, con
colangite acuta batterica (triade di Charcot: dolore, febbre con brivido, ittero). necessario
instaurare prontamente unantibioticoterapia e procedere rapidamente al drenaggio in caso di
forme purulente. Limpegno di un calcolo a livello della papilla di Vater pu causare una
pancreatite acuta ostruttiva per blocco del drenaggio del dotto di Wirsung (vedi dopo).
La colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) con papillosfinterotomia necessaria
per la rimozione dei calcoli impegnati a livello del coledoco mediante cestello di Dormia e per
lintroduzione di un sondino nasobiliare in caso di colangite suppurativa. In caso di mancato
successo della procedura endoscopica, pu essere indicata una colecistectomia laparoscopica o, in
casi selezionati, una litotrissia extracocorporea ad onde durto (ESWL, vedi urologia).

Malattie da rarefazione delle vie biliari
Anche dette colangiopatie, sono caratterizzate dalla progressiva distruzione dei dotti biliari, intra-
o extraepatici, con colestasi cronica (incremento ALP e GGT) e conseguente danno epatico con
fibrosi progressiva fino alla cirrosi. Leziologia di tali patologie pu essere congenita (atresia delle
vie biliari, m. di Caroli) oppure acquisita (cirrosi biliare primitiva, rigetto, colangite sclerosante
primitiva).

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA - CBP
Si tratta di una colangiopatia ad eziologia autoimmune, in cui fattori ambientali inducono la
perdita della tolleranza in soggetti predisposti; frequente lassociazione con altre patologie
autoimmuni quali la tiroidite di Hashimoto (vedi endocrinologia) e la sdr. di Sjgren. Sono colpiti i
dotti biliari intraepatici di piccole dimensioni (antigene: piruvato deidrogenasi anticorpi anti-
mitocondrio AMA, 90% dei casi). Si tratta di una patologia relativamente rara (incidenza 0,3-
58/100.000), che colpisce nove volte su dieci una femmina. La sintomatologia aspecifica, con
astenia e prurito. Dopo anni dallinsorgenza della patologia si possono manifestare ittero e deficit
multivitaminici (A, D, E, K). Alla biopsia epatica si possono notare le diverse fasi della malattia:
inizialmente si ha uninfiammazione granulomatosa degli spazi portali con distruzione dei dotti
biliari intraepatici (stadio I), seguita da una proliferazione reattiva dei dotti superstiti (stadio II) e
quindi da necrosi porto-portale e porto-centrale con fibrosi (stadio III) fino alla cirrosi (stadio IV).
La terapia si avvale di acido ursodesossicolico (Deursil, 13-15mg/kg/die sine die). La terapia
immunosoppressoria non sembra avere efficacia; il trapianto indicato in caso di cirrosi
scompensata.

120

Enrico B.

COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA CSP
Si tratta di una colangiopatia ad eziologia autoimmune (p-ANCA frequentemente presenti), in cui
fattori ambientali inducono patologia in soggetti predisposti (nell80% dei casi associata ad una
patologia infiammatoria cronica intestinale, vedi dopo). Sono colpiti i dotti biliari di dimensioni
maggiori, con ectasie ed aumentato rischio di sviluppo di colangiocarcinoma (RR 161x,
monitoraggio con ecografia e CA 19-9, vedi dopo). Si tratta di una patologia rara (incidenza
1,3/100.000), che mostra una leggera preferenza per il sesso maschile (2:1). La sintomatologia a
lungo aspecifica, seguita da un episodio acuto di ostruzione delle vie biliari o di colangite (febbre,
dolore, prurito, ittero).
La diagnosi viene effettuata mediante colangiopancreatografia-RM (CPRM) oppure, meno
frequentemente, mediante ERCP, utile anche per lesecuzione di manovre di dilatazione con
stenting delle vie biliari. Il trapianto indicato in caso di cirrosi scompensata, anche se gravato dal
rischio di recidiva (un terzo dei casi).

Insufficienza epatica acuta
Con il termine di insufficienza epatica acuta si indica una improvvisa perdita della capacit
biosintetica, metabolica ed escretoria epatica per necrosi/apoptosi massiccia degli epatociti su
fegato in precedenza normale (differente dal rapido sviluppo di insufficienza epatica da
scompenso di unepatopatia cronica). Si hanno ittero, coma epatico con edema cerebrale, diatesi
emorragica e insufficienza multiorgano (MOF) in conseguenza ad uno stato di sepsi.
I fattori eziologici coinvolti sono principalmente sovradosaggio di paracetamolo, epatiti fulminanti
(HBV, HAV, HEV, EBV, HSV, autoimmuni, m. di Wilson), avvelenamento da Amanita phalloides e
lischemia (shock). In caso sia possibile, fondamentale instaurare una specifica terapia (N-
acetilcisteina Hidonac 10g/die ev in caso di intossicazione da paracetamolo, terapia antivirale in
caso di epatite virale acuta, sostegno del circolo in caso di shock). Quasi la totalit dei pazienti non
sopravvive (90%), si ha indicazione al trapianto epatico urgente (<24h dal coma, con sopravvivenza
del 70-80%). Si hanno vari criteri di indicazione al trapianto: MELD30 (vedi dopo), criteri di Londra
(INR6,5 oppure 3 tra: et<10/>40, non virale, ittero precoce, INR>3,5, bilirubinemia >17,5mg/dl).

Cirrosi
La cirrosi il punto di arrivo irreversibile di una fibrosi progressiva del parenchima epatico
conseguente ad un danno infiammatorio cronico, di qualsiasi natura esso sia. Lincidenza di cirrosi
in Italia di 30-60/100.000, prevalentemente ad eziologia virale (HCV) ed esotossica.
Essa caratterizzata dalla presenza di aree di fibrosi porto-portale e porto-centrale, dovuta alla
deposizione di collagene da parte delle cellule di Ito per stimolazione citochinica, inframezzate da
aree di proliferazione epatocitaria, in cui per larchitettura microvascolare persa (macro- e
micro- noduli di rigenerazione). Le conseguenze di tale sovvertimento parenchimale sono
linsufficienza epatica e lipertensione portale (dovuta anche al circolo iperdinamico da
vasodilatazione generalizzata), responsabili delle complicanze della patologia (vedi dopo).
fondamentale quindi distinguere un quadro di cirrosi compensata, priva di tali conseguenze e
generalmente paucisintomatica (prurito, epatomegalia), da una cirrosi scompensata, con
complicanze e netto peggioramento della qualit e dellaspettativa di vita del paziente.
Segni che possono far sospettare una cirrosi epatica: presenza di spider naevi (scompaiono con la
digitopressione) a livello cutaneo, caput medusae (circolo collaterale delle vene superficiali
periombelicali), ippocratismo digitale, ginecomastia, presenza di ecchimosi e porpora, eritema
palmare (in particolare a livello delle eminenze tenar e ipotenar), lesioni da grattamento, ascite,
edemi declivi, alterazioni dello stato di coscienza. A livello laboratoristico non si hanno pi
alterazioni degli indici di citolisi epatica (AST/ALT, inversione AST>ALT), in quanto non c pi nulla
121

Enrico B.
da distruggere, ma saranno ridotti gli indici di funzionalit epatica (ipoalbuminemia, riduzione
della pseudocolinesterasi, allungamento dellINR) e si avr leucopiastrinopenia da splenomegalia
(vedi dopo).
La gravit della patologia viene valutata mediante due score fondamentali e la valutazione delle
complicanze (vedi dopo):
- Indice di Child-Pugh: valuta INR/PT, albuminemia, bilirubinemia, presenza di ascite ed
encefalopatia. La somma dei punteggi (min 5 max 15) d gradi A (6), B (7-9), C (10).
Sopravvivenza a 5 anni: A 75%, B 40%, C 20%



1pt 2pt 3pt
INR (PT sec) <1,7 (0-4) 1,7-2,3 (4-6) >2,3 (>6)
Albumina >3,5g/dl 3-3,5g/dl <3,0g/dl
Bilirubina <2,0mg/dl 2,0-3,0mg/dl >3,0mg/dl
(Bilirubina in CBP e CSP) <4,0mg/dl 4,0-10,0mg/dl >10mg/dl
Ascite No Facilmente
controllabile
Scarsamente
controllabile
Encefalopatia No Moderata Avanzata
- Model for end-stage liver disease (MELD): valuta bilirubinemia, INR, creatininemia e, a
seconda del punteggio, stabilisce la mortalit a 3 mesi (per trapianto MELD>15)
3,78 ln() +11,2 ln() +9,57 ln() +6,43
<9 1,9% 10-19 6% 20-29 19,6% 30-39 52,6% 40 71,3%

IPERTENSIONE PORTALE
La comparsa di ipertensione portale segna il passaggio chiaro verso uno stato non pi reversibile di
fibrosi epatica. Essa definita come una pressione portale >10mmHg (v.n.6-10mmHg), oppure
come un gradiente tra vena porta e vena cava inferiore (hepatic venous pressure gradient HVPG)
>5mmHg, clinicamente significativa se >10mmHg, con rischio di sanguinamento da varici
gastroesofagee se >12mmHg (v.n. 2-5mmHg). Altri segni ecografici di ipertensione portale sono
dati da unaumentato calibro della vena porta (>13mm), una ridotta elasticit con la respirazione,
la presenza di splenomegalia, la riduzione del flusso portale.
La pressione portale viene solitamente misurata mediante valutazione della pressione di
incuneamento delle vene sovraepatiche (wedge hepatic vein pressure WHVP): viene introdotto un
catetere a livello venoso sistemico e di qui nelle vene sovraepatiche. A tale livello viene gonfiato
un palloncino e misurata la pressione alla punta del catetere, corrispondente alla pressione a
monte del circolo portale (in misura paragonabile alla valutazione delle pressioni delle camere
sinistre cardiache mediante catetere di Swan-Ganz). La valutazione ecografica pu mostrare la
presenza di dilatazioni della vena porta e di circoli collaterali.
Inizialmente, il processo di fibrosi perisinusoidale (capillarizzazione dei sinusoidi epatici) causa un
aumento delle resistenze intraparenchimali (ipertensione portale intraepatica sinusoidale, si ha
anche una componente funzionale di aumento del tono vasocostrittore). In seguito, entra in gioco
anche la componente di ipervascolarizzazione splancnica conseguente alla vasodilatazione tipica
del circolo iperdinamico (con riduzione del volume efficace circolante e iperattivazione del SRAA),
che causa un aumentato afflusso a livello della vena porta.
Laumento delle resistenze e liperafflusso fanno s che il sangue dreni nella vena cava bypassando
il fegato mediante lapertura di shunt portosistemici (esofagogastrici, emorroidari, vene
paraombelicali di Sappey caput medusae, sistema di Retzius della parete addominale). Tale
passaggio comporta per lesclusione del filtro di primo passaggio epatico, con conseguente
122

Enrico B.

messa in circolo di sostanze potenzialmente tossiche (responsabili dellencefalopatia
portosistemica, vedi dopo).
Laumento di pressione nella vena porta, con stasi del circolo a monte e apertura di tali circoli
collaterali, favorisce linsorgenza di complicanze quali la formazione di un trasudato peritoneale
(ascite), di varici gastroesofagee (sede di possibile rottura con emorragia massiva), di passaggio in
circolo di metaboliti neurotossici (encefalopatia portosistemica), di conseguenze emodinamiche
sistemiche (sindrome epatorenale, sindrome epatopolmonare) e di sequestro splenico di elementi
figurati del sangue per splenomegalia (in particolare, trombocitopenia).

La valutazione delleventuale presenza di varici gastroesofagee mediante EGDS (F1 lineari, F2
tortuose, F3 un terzo del volume, F4 complicate) indispensabile in tutti i pazienti con cirrosi
epatica, ripetuta ogni 1-3 anni, in quanto la mortalit in caso di loro sanguinamento elevata (7-
15%). Si noti che raramente si possono avere varici in sedi ectopiche (ad esempio, coliche). Segni
prognostici negativi di sanguinamento in caso di varici sono: la dimensione, la presenza di segni
rossi e di cirrosi di grado avanzato (Child C), la precedente emorragia. Lintervento preventivo
prevede lintroduzione di una terapia antipertensiva che agisca a livello splancnico a base di -
bloccanti (propranololo - Inderal, nadololo - Corgard) con obiettivo una FC di 50-55/ (in caso di
intolleranza pu essere utilizzato lisosorbide mononitrato). Dopo un anno di terapia si riesegue
unemodinamica epatica. In caso di varici con aumentato rischio di sanguinamento (Child C, segni
rossi, dimensioni medio-grandi) si ha indicazione allesecuzione di una legatura endoscopica delle
varici mediante lacci elastici posti alla base delle stesse (dopo la formazione dellescara e la caduta
c rischio di sanguinamento)
In caso di sanguinamento attivo il trattamento deve essere pronto, mediante iniziale
somministrazione di farmaci vasoattivi (analoghi della SST, terlipressina - Glipressina) e antibiotici
(prevenzione della peritonite batterica spontanea: norfloxacina Norflox 400mg x2/die x 7gg o
ceftriaxone Rocefin, 2g/die) e introduzione di un sondino di Sengstaken-Blakemore
(introduzione nasale, ancorato allo stomaco con un palloncino e con un secondo palloncino a
livello esofageo) che tamponi lemorragia (non pi di 24-48h). Essenziale in seguito la sclerosi delle
varici coinvolte mediante iniezione di cianoacrilato.
In caso di episodi ricorrenti (o refrattari alla terapia in urgenza) pu essere indicata lesecuzione di
uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS): esso viene eseguito mediante
cateterismo venoso, con perforazione di un ramo della vena porta e liberazione di uno stento
metallico che pone in comunicazione tale ramo portale con una vena sovraepatica.

Oltre che dalle epatopatie croniche e dalla cirrosi epatica, un aumento della pressione a livello
portale si pu avere anche in corso di patologie primariamente interessanti la vascolarizzazione
epatica, ovvero:
- Trombosi della vena porta, a livello preepatico, con minima compromissione della
funzionalit epatica per presenza di circoli ilari collaterali. Risulta necessario tentare la
terapia anticoagulante
- Trombosi delle vene sovraepatiche (sdr di Budd-Chiari), a livello extraepatico. una forma
rara (1/10
6
), solitamente secondaria a uno stato di trombofilia (congenita o acquisita). Si ha
apertura di circoli collaterali ed edema da stasi. Necessaria la terapia anticoagulante a vita.
Talvolta risulta indispensabile la generazione di una TIPS.

ASCITE
Lascite consiste nella formazione di un versamento peritoneale, con aumento ponderale ed
eventuale distensione addominale, ed presente in quasi il 60% dei pazienti cirrotici a 10 anni
123

Enrico B.
dalla diagnosi. La presenza di ascite indice di un quadro sottostante grave ed espone a
complicanze sistemiche (alterazioni dellequilibrio idroelettrolitico, IRC, peritonite batterica
spontanea, versamento pleurico), con mortalit elevata a breve termine (50% a 2 anni).
Essa consegue allaumento della pressione a livello del circolo portale con saturazione delle
capacit di drenaggio linfatico (ipotesi delloverflow) e allattivazione del SRAA e secrezione di ADH
conseguenti alla riduzione della volemia efficace da vasodilatazione splancnica (con ipoperfusione
relativa renale, ipotesi dellunderfeeding).
Cause di ascite di origine non ipertensiva portale (20%) possono essere: carcinomatosi peritoneale
(10%), insufficienza cardiaca, sindrome nefrosica, infezione tubercolare, pancreatite.
In tutti i casi in cui leziologia del versamento sia dubbia (asciti di nuova insorgenza, segni di
infezione, ospedalizzazione, deterioramento clinico), indicata lesecuzione di una paracentesi
esplorativodiagnostica, con analisi biochimica (albumina, proteine totali, bilirubina), citologica
(conta leucocitaria con formula, eritrociti, eventuale presenza di cellule neoplastiche) e
batteriologica (batterioscopico e colturale, eventuale ricerca BAAR). La valutazione del gradiente
siero-ascite della concentrazione di albumina (SAAG) permette di differenziare i versamenti di
origine ipertensiva portale (>1,1g/dl) da quelli ad origine non ipertensiva (<1,1g/dl). La presenza di
leucocitosi neutrofila del liquido ascitico (>250-500cell/l) indicativa di peritonite batterica
spontanea (PBS). Questa una complicanza dellascite dovuta a passaggio della flora polimicrobica
intestinale a livello peritoneale senza apparente perforazione. Il trattamento richiede la
somministrazione di cefalosporine di III generazione (cefotaxima 3-6g/die ev in 2-3 volte x 5-7gg).
Alternative: amoxicillina-clavulanato (Augmentin, 1-2g x 3/die ev 500mg x 3/die po),
ciprofloxacina (Ciproxin, 200mg ev x2/die x 7gg). Dopo due giorni dallinizio della terapia, la
valutazione della riduzione dei neutrofili mediante paracentesi diagnostica indica la sensibilit
(>20%) o meno allantibioticoterapia. In caso di resistenza sono indicati i carbapenemici,
eventualmente associati alla vancomicina (Vancocina). La somministrazione ripetuta di albumina
(1,5g/kg al giorno 1 e 1g/kg al giorno 3) previene lIRA. In seguito ad un primo episodio di PBS
necessario introdurre unantibioticoprofilassi continua con norfloxacina (Norflox 400mg/die),
ciprofloxacina (Ciproxin) o cotrimossazolo (Bactrim).

Il trattamento dellascite deve tendere alla riduzione della ritenzione idrosalina del paziente (calo
ponderale), con utilizzo di una dieta modicamente iposodica (4,5-7g/die di sale, ottenibile non
salando gli alimenti) e restrizione idrica. Nel caso di versamenti lievi la perdita di liquidi deve
essere graduale (<1kg/die) e pu essere ottenuta con somministrazione di un diuretico
antagonista dellaldosterone (spironolattone Aldactone, dose iniziale 50-100mg/die, massimo
200-400mg/die), associato eventualmente a furosemide (Lasix, dose iniziale 25-50mg/die max
160mg/die), a dosaggi crescenti. In caso di versamento di importante entit, con segni da aumento
della pressione addominale, indicata lesecuzione di una paracentesi evacuativa seguita da
infusione di plasma-expanders (se >5l indicata linfusione di 8g di albumina umana per ogni litro
rimosso).
In caso di ascite refrattaria (>3 paracentesi evacuative/mese) si pu valutare il posizionamento di
una TIPS, gravata da un peggioramento dellencefalopatia portosistemica (vedi dopo) e possibile
insufficienza cardiaca. Non indicata in caso di quadri di cirrosi particolarmente grave,
encefalopatia ricorrente, patologie cardiorespiratorie gravi.

ENCEFALOPATIA EPATICA
Lencefalopatia epatica (o portosistemica) consiste in un deterioramento subclinico (e. latente,
presente in tutti i cirrotici sotto forma di alterazioni EEG) o sintomatico (e. manifesta) delle
funzioni cerebrali in conseguenza ad uno stato di cirrosi (direttamente, 20% dei pazienti, per TIPS
124

Enrico B.

50% dei pazienti) o di insufficienza epatica acuta (<26 settimane dallesordio); in assenza di altre
cause di danno encefalico (metaboliche, tossiche, infettive, vascolari). A seconda della gravit si
distinguono encefalopatie epatiche di:
- Grado 1 e 2: confusione, disorientamento nei tre assi, alterazioni del tono dellumore, del
ritmo sonno-veglia, presenza di asterixis; di entit pi o meno grave
- Grado 3: stato stuporoso, letargia
- Grado 4: coma epatico

Lencefalopatia in corso di insufficienza epatica acuta solitamente grave, con edema cerebrale e
convulsioni nel 20-30% dei casi, frequentemente mortale (80%). Il trattamento deve essere volto
alla prevenzione di un danno organico (ischemico, emorragico, da ipertensione endocranica), in
modo tale da rendere possibile il trapianto epatico.
In caso di cirrosi epatica, lencefalopatia pu essere scatenata da condizioni infettive (in
particolare, PBS), squilibri idroelettrolitici (ipokaliemia, alcalosi), alterazioni dellalvo ed emorragia
digestiva (in particolare emorragia delle varici esofagee), quadro di ipossia periferica (ipotensione,
ipovolemia, anemia), somministrazione di BDZ. Essa dovuta a varie cause: accumulo di tossine
non metabolizzate dal fegato (per insufficienza epatica e shunt portosistemici), in particolare
lammoniaca, che causa aumento della glutammina, disfunzione mitocondriale, danno astrocitario
e disfunzione neuronale e di falsi neurotrasmettitori (mercaptani).
In corso di encefalopatia portosistemica fondamentale eliminare le cause scatenanti, effettuare
clisteri e somministrare disaccaridi (lattulosio Laevolac) e rifaximina (Normix), per ridurre la
permanenza intestinale di scorie e flora batterica dannose per lorganismo. Inoltre, importante
ridurre lapporto proteico in maniera energeticamente bilanciata.

Neoplasie epatiche
CARCINOMA EPATOCELLULARE HCC
Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta la principale neoplasia maligna epatica primitiva (la
prima in assoluto sono le localizzazioni metastatiche di altre neoplasie maligne), frequentemente
una complicanza della cirrosi epatica (80% dei casi di HCC), specie di origine virale (HBV-HCV). Il
virus dellepatite B, integrandosi a livello genetico, ha potere oncogeno diretto. Le aflatossine
(contaminanti dei cereali) sono un altro importante fattore di rischio per lo sviluppo di HCC.
Rappresenta una delle pi frequenti neoplasie maligne (6
a
), con 12.000 nuovi casi allanno in Italia.
In Occidente colpisce maggiormente tra i 40 e i 70 anni, mentre nei paesi orientali giovanile.
Data la sua stretta correlazione con le epatiti croniche e la cirrosi epatica, fondamentale nei
pazienti cirrotici un follow-up ecografico semestrale per la diagnosi precoce della neoplasia (1-
2cm). La diagnosi viene avvalorata da alti livelli di -fetoproteina (AFP>200-400ng/ml), utilizzata
anche nel follow up dei pazienti con HCC per la diagnosi precoce di recidiva. Tuttavia, tale marker
aspecifico; pu essere elevato in gravidanza, epatiti virali o in caso di neoplasie testicolari.
La diagnosi certa per nodi ipoecogeni >1-2cm in pazienti cirrotici con notevole enhancement e
washout precoce alla TC/RM con mezzo di contrasto. In caso di negativit di tali metodiche,
indicata lesecuzione di un esame istologico su agobiopsia (invasione stromale). Per i noduli di
dimensioni inferiori necessario un follow-up ecografico ogni 3 mesi (per massimo 1-2 anni).
La valutazione dello stadio dipende dallo stato generale del paziente, oltre che dallo stato della
malattia. Ci si basa sulla classificazione di Barcellona (Barcelona Clinic Liver Cancer BCLC), che
tiene conto del performance status, del Child e dalle possibilit di trattamento del tumore.

Classificazione TNM-7 (2010) delle neoplasie epatiche
T1 Unico tumore senza invasione vascolare N0 Assenza di diffusione linfonodale
T2 Unico tumore con invasione vascolare o multipli <5cm N1 Presenza di diffusione linfonodale regionale
125

Enrico B.
T3a
T3b
Tumori multipli >5cm
Uno o pi tumori che invadono vasi maggiori venosi
M0
M1
Assenza di diffusione metastatica a distanza
Diffusione metastatica a distanza
T4 Tumori che invadono direttamente organi adiacenti,
(esclusa la colecisti), o rottura del peritoneo viscerale


Nei pazienti con fegato non cirrotico la segmentectomia lindicazione di scelta.
In caso di pazienti con fegato cirrotico e neoplasia precoce (stadio BCLC 0/A, secondo i criteri di
Milano 1 nodo <5cm o 3 nodi 3cm) trapianto e resezione chirurgica danno risultati
sovrapponibili (sopravvivenza 75% a 5aa); sono possibili trattamenti regionali (ablazione a
radiofrequenza RFA, noduli 2-3cm o chemioembolizzazione arteriosa tumorale TACE, noduli
5cm) in attesa del trapianto, oppure RFA nei pazienti non operabili. Nello stadio BCLC B indicato
un trattamento con TACE/RFA di tipo palliativo. Nello stadio BCLC C indicata la chemioterapia
con sorafenib (Nexavar), che prolunga da 7 a 11 mesi la sopravvivenza. Nello stadio terminale
(BCLC D) indicata la sola terapia palliativa.

NEOPLASIE BENIGNE DEL FEGATO
Il fegato pu essere colpito anche da processi neoplastici benigni, tra cui:
- angiomi: sono piuttosto frequenti (prevalenza 1-2%) e quasi sempre di riscontro casuale in
quanto asintomatici. Nelle forme tipiche sufficiente lecografia con m.d.c. (enhancement
centripeto) per porre diagnosi, mentre nelle forme atipiche necessaria la RM.
necessario un trattamento solamente nei casi dubbi e nelle forme emorragiche.
- iperplasia nodulare focale (FNH): rara, dovuta a proliferazione attorno ad una cicatrice
parenchimale, di riscontro occasionale, pi frequente nelle femmine giovani adulte. La
diagnosi RM con m.d.c. superparamagnetico o bioptica nei casi dubbi. Il trattamento
necessario solamente nelle forme sintomatiche/complicate
- adenoma epatocellulare: rara neoplasia capsulata, singola, tipica di donne in trattamento
con estroprogestinici. La diagnosi richiede un intervento esplorativo per via laparoscopica o
laparotomica, si hanno dubbi su una possibile trasformazione maligna della lesione. Il
trattamento si avvale in prima battuta della sospensione della terapia estroprogestinica
associata ad un follow up ecografico frequente; le forme di grandi dimensioni, che non
rispondono alla sospensione dei farmaci e sono sintomatiche richiedono una rimozione.
- iperplasia nodulare rigenerativa (RNH): si tratta di una proliferazione nodulare di parte del
parenchima epatico senza la fibrosi tipica della cirrosi. Si ha in pazienti con trombosi
portale o in terapia con farmaci (antiretrovirali, testosterone, chemioterapici, azatioprina).
Frequentemente si ha ipertensione portale con varici esofagee. Lunico approccio quello
del follow up e della prevenzione di emorragie digestive.

Neoplasie maligne delle vie biliari
Sono costituite dal colangiocarcinoma e dal cancro della colecisti.

COLANGIOCARCINOMA
Il colangiocarcinoma una neoplasia maligna primitiva che colpisce le vie biliari intra- od
extraepatiche. In questultimo caso si pu avere un colangiocarcinoma peri-ilare, a livello della
confluenza del dotto cistico nella via biliare principale (tumore di Klatskin, suddiviso in base alla
localizzazione secondo Bismuth-Corlette), e un colangiocarcinoma distale. Istologicamente, si pu
effettuare un grading a seconda della differenziazione maggiore o minore.
Si tratta di una neoplasia rara (<6/100.000, pi frequente nei maschi) in Occidente e in Giappone,
mentre tassi elevati si hanno nei paesi orientali. Le forme extraepatiche sono pi frequenti nei
126

Enrico B.

paesi a bassa incidenza, le forme intraepatiche nei paesi ad alta incidenza. La prognosi pessima,
con sopravvivenza media inferiore a 6-12 mesi.
I fattori di rischio principali, presenti in un 40% dei casi, sono la CSP, le litiasi biliari, le anomalie
della giunzione biliopancreatica e le infezioni (HCV, HBV, schistosomiasi). Fondamentali per la
patogenesi sono infatti la flogosi cronica e la colestasi, con stimolo alla proliferazione dei
colangiociti e danno ossidativo (specie radicaliche dellazoto). Spesso le forme extraepatiche si
mostrano con un ittero colestatico senza sintomatologia dolorosa, mentre le forme intraepatiche
danno sintomi sistemici aspecifici (malessere, calo ponderale, affaticabilit, disturbi
gastrointestinali) e dolore sordo in ipocondrio destro. Agli ematochimici, oltre
alliperbilirubinemia, si ha un aumento degli indici di colestasi (ALP, GGT).
Le forme intraepatiche alla TC/RM con m.d.c. mostrano un enhancement tardivo; richiesta una
conferma istologica per la DD con metastasi epatiche su biopsia epatica o su campione chirurgico
(la resezione indicata in caso non vi sia evidenza di altra localizzazione tumorale).
Le forme extraepatiche sono valutate mediante CPRM; richiesta una conferma
anatomopatologica su campioni citologici o istologici prelevati in corso di ERCP.
Per la valutazione alle indicazioni chirurgiche essenziale la stadiazione secondo il TNM, differente
a seconda della sede. La PET con
18
FDG essenziale per la valutazione dellN e dellM.
Lunico trattamento valido la chirurgia (raramente resezione locale, pi frequentemente
lobectomia), applicabile in meno della met dei pazienti per diagnosi tardiva, con o senza chemio-
e radioterapia adiuvanti. Nelle forme correlate alla CSP si ha indicazione al trapianto epatico.
Nelle forme non operabili sembra avere una qualche efficacia una polichemioterapia con derivati
del platino (oxaliplatino Eloxatin/cisplatino Platamine) con gemcitabina (Gemzar),
associati a erlotinib (Tarceva) o cetuximab (Erbitux). La palliazione richiede linserzione di stent
biliari per risolvere lostruzione colestatica.

Classificazione TNM-7 (2010) dei colangiocarcinomi
Intraepatici Extraepatici peri-ilari Extraepatici distali
Tis Cis, intraduttale Cis Cis
T1 Singolo senza invasione vascolare Confinato allo strato muscolare o fibroso Confinato
T2 Singolo con invasione vascolare (T2a)
o multipli (T2b)
Invasione del tessuto adiposo (T2a) o del
parenchima epatico (T2b)
Invasione al di l della parete del
dotto biliare
T3 Perforazione del peritoneo viscerale o
invasione locale extraepatica
Invasione unilaterale di rami della v.
porta o della. epatica
Invasione di colecisti, pancreas,
duodeno o altri organi adiacenti
T4 Invasione periduttale Invasione bilaterale di v. porta, a. epatica
o rami biliari.
Invasione del tripode celiaco o della.
mesenterica superiore
N0 Assenza di diffusione linfonodale Assenza di diffusione linfonodale Assenza di diffusione linfonodale
N1 LN locoregionali coinvolti LN locoregionali coinvolti (dotto cistico,
dotto comune, a. epatica, v. porta)
LN locoregionali coinvolti
N2 - LN distanti coinvolti (periaortici,
pericavali, a. mesenterica superiore o
tripode celiaco)
-
M0 Assenza di metastasi a distanza Assenza di metastasi a distanza Assenza di metastasi a distanza
M1 Diffusione metastatica a distanza Diffusione metastatica a distanza Diffusione metastatica a distanza

CANCRO DELLA COLECISTI
Il cancro della colecisti una neoplasia maligna primitiva che colpisce tale organo (fondo 60%,
corpo 30%, collo 10%), pi spesso in seguito a colecistiti croniche o in colecisti con pareti calcifiche
(colecisti a porcellana) o adenomatose. Esso pu presentarsi in una forma esofitica polipoide
oppure in una forma piatta infiltrante. Nella maggior parte dei casi si tratta di un adenocarcinoma
ben differenziato. La patologia si presenta di solito paucisintomatica; si manifesta in fase ormai
avanzata (dolore, ittero, calo ponderale). La diagnosi precoce difficoltosa, solitamente il sospetto
127

Enrico B.
viene posto in caso di reperto ecografico di irregolarit di parete colecistica. Gli esami TC/RM sono
utili nella conferma diagnostica, mentre la PET nella stadiazione, eseguita secondo il TNM.
Lunico trattamento valido la chirurgia radicale, applicabile in meno di un quinto dei pazienti,
con chemio- e radioterapia adiuvanti. La sopravvivenza media inferiore a 6 mesi.

Classificazione TNM-7 (2010) del cancro della colecisti
Tis Cis N0 Assenza di diffusione linfonodale
T1
T2
Invasione di lamina propria (T1a) o tonaca muscolare (T1b)
Invasione di connettivo perimuscolare
N1 Interessamento linfonodale a livello del dotto cistico, del
dotto biliare comune, della. epatica e/o della v. porta
T3

Perforazione del peritoneo viscerale, invasione epatica o
di un organo adiacente o dei dotti biliari extraepatici
N2 Interessamento linfonodale a livello periaortico,
paracavale, della. mesenterica superiore o del t. celiaco
T4 Invasione della v. porta o della. epatica o di pi organi
adiacenti
M0
M1
Assenza di diffusione metastatica a distanza
Diffusione metastatica a distanza: LN extraregionali o
MTS polmonare (M1a), altro (M1b)
Trapianto epatico
Il trapianto ortotopico di fegato (OLT) rappresenta lintervento terapeutico di prima scelta in tutta
una serie di epatopatie complicate, in particolare per le forme fulminanti. Esso rappresenta un
trapianto salvavita, in quanto la funzione epatica non vicariabile. A 5 anni la sopravvivenza dei
soggetti trapiantati di circa il 75% (mortalit precoce per rischi connessi allintervento e infezioni,
tardiva per recidiva e neoplasie). La necessit assoluta di tale organo ha portato negli anni
allestensione dei criteri di inclusione dei donatori (donatori viventi con tecnica dello split liver,
donatori a cuore non battente - con maggiori complicanze postoperatorie, criteri meno stringenti
nei donatori a cuore battente).
Lindicazione principe allOLT la cirrosi epatica gravemente scompensata (ascite, encefalopatia,
sanguinamenti digestivi, PBS, sindromi epatorenale ed epatopolmonare, HCC), seguita
dallinsufficienza epatica acuta. La valutazione viene effettuata da un collegio polispecialistico a
livello dei singoli centri trapianti, possibilmente prima di un prevedibile scompenso (Child, MELD).
In caso di HCC si hanno i criteri di Milano: 1 lesione 5cm, 3 lesioni 3cm, non invasive n diffuse.
Indicazioni: cirrosi su base virale (HBV/HCV/HDV/HIV), esotossica, colestatica, autoimmune, NASH, farmacologica, da accumulo, da
cause vascolari, HCC su cirrosi, malattia di Caroli, carcinoide, policistosi epatica.
Controindicazioni: rischio anestesiologico (insufficienza cardiorespiratoria), AIDS, neoplasie maligne extraepatiche (<5aa) o
intraepatiche invasive o diffuse, MOF, sepsi, dipendenza da sostanze, scarsa compliance o malattie neuropsichiatriche gravi.
Fasi dellintervento:
- Prelievo dal donatore, con induzione di ischemia fredda (4C)
- Back table, messa a punto dellorgano
- Trapianto: espianto dellorgano malato, sutura dei vasi (cava, porta, arteria epatica),
riperfusione, anastomosi biliare.
Complicanze chirurgiche: stenosi dellanastomosi biliare (precoci, 50%), stenosi/kinking delle
anastomosi vascolari (pi frequentemente della vena porta), trombosi dellarteria epatica, primary
non-function (mancata ripresa di funzionalit dorgano da necrosi coagulativa, richiede ritrapianto
urgente).
Terapia immunosoppressoria: inibitori delle calcineurine (ciclosporina - Sandimmun o tacrolimus
Advagraf, nefrotossiche) + corticosteroidi, azatioprina (Immunoprin), micofenolato mofetile
(Cellcept), inibitori di mTOR (sirolimus - Rapamune, everolimus Afinitor). Si ha prima una
terapia induttiva e quindi una terapia di mantenimento. Servono a prevenire il rigetto iperacuto
(ad oggi molto raro), acuto (infiltrato infiammatorio periportale e subendoteliale <2 settimane o
entro 12 mesi, trattabile con corticosteroidi o immunosoppressori a pieno dosaggio), cronico
(distruzione e scomparsa dei dotti biliari; 5% >6mesi).
Il trattamento immunosoppressorio espone a complicanze infettive (batteriche nellimmediato
post-trapianto, virali dopo 3 mesi, opportunistiche pi tardi) e neoplastiche.
128

Enrico B.

Terapia antivirale: in caso di trapianto in pazienti portatori di infezione cronica da HBV indicata
una terapia continuativa con antivirali e immunoglobuline iperimmuni anti-HBs. La reinfezione con
HCV costante dopo il trapianto ma la recidiva dellepatopatia meno frequente (trattata con IFN e
ribavirina).

Patologie esofagee
Lesofago pu essere colpito da tutta una serie di processi patologici, in particolare da patologie
infiammatorie (esofagiti di varia natura), patologie funzionali (della motilit, reflusso non erosivo)
e neoplastiche.
Patologie esofagee quali la malattia da reflusso gastroesofageo, i disturbi della motilit esofagea,
lesofagite eosinofila e lipersensibilit viscerale rappresentano la principale causa di dolore
toracico non cardiaco, spesso indistinguibile dal dolore toracico tipico. Bisogna porre attenzione
alla diagnosi differenziale in quanto farmaci antianginosi (nitrati) possono migliorare la
sintomatologia di una patologia esofagea e farmaci antisecretivi possono migliorare la
sintomatologia di una coronaropatia.

MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO MRGE/GERD
Si tratta di una patologia cronica assai frequente (incidenza stimata in Italia ~3%), la pi frequente
tra quelle coinvolgenti lalto apparato digerente. Essa consiste nella manifestazione di tutta una
serie di sintomi e complicanze esofagee ed extraesofagee conseguenti al reflusso di materiale
gastrico in esofago.
Si ha uno squilibrio tra i fattori protettivi la mucosa esofagea (saliva, peristalsi e svuotamento
gastrico, competenza dello sfintere esofageo inferiore, resistenza intrinseca della mucosa
giunzioni strette, turnover cellulare, secrezione di muco e ioni bicarbonato) e i fattori lesivi per
essa (volume del reflusso, pH, pepsina, bile, enzimi pancreatici). Un fattore cruciale sembra essere
dato dalla eccessiva frequenza e durata dei temporanei rilasciamenti dello sfintere esofageo
inferiore (SEI/LES, v.n. 25mmHg) e dalleventuale presenza di ernia iatale. Si noti che non sempre
la MRGE associata a reflusso acido.
La tipica sintomatologia esofagea quella caratterizzata da pirosi e rigurgito, le forme atipiche si
presentano con dolore toracico. Spesso alla sintomatologia esofagea si associano sintomi
extraesofagei, che possono anche presentarsi in maniera isolata: tosse cronica, laringite, asma,
erosione dello smalto dentale con sviluppo di carie. Nella valutazione clinica del paziente
fondamentale porre attenzione a segnali di allarme, che richiedono una valutazione mediante
EGDS, ovvero: anemizzazione, disfagia, anoressia e calo ponderale, et di comparsa >50aa,
sintomatologia prolungata e refrattaria alla terapia.
La valutazione endoscopica, oltre a permettere la diagnosi differenziale con altre situazioni
patologiche che potrebbero essere responsabili della sintomatologia, consente di valutare la
presenza o meno di erosioni della mucosa, ovvero di aree di esofagite. Questa viene valutata
secondo la classificazione di Los Angeles:
Grado A. Una o pi lesioni <5mm senza interessamento delle pliche mucose
Grado B. Una o pi lesioni 5mm senza interessamento dellapice delle pliche mucose
Grado C. Una o pi lesioni che si estendono lungo pi pliche, senza interessare la parete
dellorgano in tutta la sua circonferenza
Grado D. La lesione interessa la parete dellorgano in tutta la sua circonferenza
Pi frequentemente non si ha unerosione della mucosa (65-70%), tuttavia si ha una tendenza alla
progressione verso forme erosive, indipendentemente dal trattamento. A tali forme associata la
metaplasia colonnare dellesofago distale o esofago di Barrett, che richiede una valutazione
endoscopica e bioptica (vedi dopo).
129

Enrico B.
Spesso la diagnosi viene anche effettuata seguendo un criterio ex adjuvantibus, somministrando la
terapia antisecretoria (IPP) a dose doppia rispetto a quelle standard per 1-2 settimane e valutando
il dimezzamento della frequenza e della intensit della sintomatologia.
Altre indagini specialistiche per la valutazione in caso di sintomi atipici, resistenza alla terapia, EGDS non significativa sono:
- pHmetria esofagea delle 24 ore: un tempo indagine gold standard, permette la valutazione dei soggetti con reflusso acido
e senza reflusso acido (correlandoli con un diario in cui il paziente annota la sintomatologia), ma non permette la
valutazione del reflusso non acido. Solitamente viene considerato significativo un reperto di pH<4 per >5% del tempo
della misurazione oppure corrispondenza sintomi-reflusso acido >50%
- pH impedenzometria esofagea delle 24 ore: tale indagine permette di valutare la presenza, entit ed estensione orale di
reflussi acidi e non acidi
- bilimetria esofagea delle 24 ore: permette la valutazione specifica del reflusso duodenogastroesofageo
Il trattamento si avvale della somministrazione di farmaci inibitori della pompa protonica (IPP/PPI)
al mattino una ventina di minuti prima di colazione (nelle terapie a pieno dosaggio si prescrive
anche una dose prima di cena), in grado di ridurre la sintomatologia e di permettere la guarigione
delle erosioni esofagee nella maggior parte dei casi dopo 1-2 mesi di trattamento. Tale
trattamento riduce inoltre linsorgenza di complicanze. Il controllo della sintomatologia
extraesofagea non per soddisfacente. Il trattamento con IPP, tuttavia, non curativo in quanto
pi del 65% dei pazienti mostra una ricomparsa precoce dei sintomi dopo la sospensione della
terapia. In tali pazienti pu essere indicata la somministrazione di una terapia a lungo termine o di
una terapia al bisogno. Inoltre, nelle forme non erosive-funzionali, si ha unelevata percentuale di
non-responders (40%). Altri farmaci che vengono eventualmente associati ai PPI sono gli
antagonisti del recettore H
2
dellistamina (inibitori della secrezione acida, specie notturna), il
baclofene (Lioresal, inibitore del rilasciamento del LES), i procinetici (aumentano il tono del LES).
In caso di terapie protratte con IPP fondamentale leradicazione delleventuale infezione da
Helicobacter pylori, per scongiurare unestensione della gastrite a tutto lo stomaco.
Lipocloridria pu causare poliposi gastrica iperplastica, ipocalcemia, ipovitaminosi B
12
, deficit
marziale e aumentare il rischio di gastroenteriti (in special modo da C. difficile).
In caso di reflussi ingenti e nei casi refrattari si pu avere indicazione allesecuzione di interventi
chirurgici con tecniche antireflusso (fundoplicatio sec. Nissen).

ESOFAGO DI BARRETT
Con il termine di esofago di Barrett si indica un quadro di metaplasia della mucosa esofagea
distale, da epitelio pavimentoso pluristatificato a epitelio colonnare semplice (di tipo gastrico o
intestinale specializzato). Tale metaplasia dovuta allesposizione cronica della mucosa al
contenuto gastrico (acido cloridrico, bile, pepsina ed enzimi pancreatici), con conseguente risposta
infiammatoria (esofagite) e rilascio di fattori di proliferazione cellulare. Esso relativamente
frequente nella popolazione generale ed pi frequente nei maschi adulti (M:F 2-3:1), bianchi.
LEGDS pu mostrare un quadro tipico di spostamento della giunzione squamo-colonnare (linea Z),
con mucosa iperemica in direzione craniale, altamente indicativo di tale condizione, ma richiede
sempre una conferma istologica (assenza, presenza di metaplasia gastrica o intestinale
specializzata con cellule mucipare caliciformi; valutazione del grado di displasia) su biopsie
multiple a quadranti. A seconda dellentit dellestensione craniale della metaplasia si distinguono
un esofago di Barrett lungo (>3cm), corto (<3cm) e ultracorto (<1cm); oppure si indicano la
massima estensione craniale di una lesione che interessa la mucosa in tutta la sua circonferenza
(C) e la massima estensione craniale in toto (M).
Viene considerata una lesione preneoplastica predisponente allo sviluppo nel lungo periodo (20-30
anni) di adenocarcinoma esofageo (vedi dopo), in particolare la metaplasia intestinale
specializzata, con un rischio maggiore per le forme pi estese e con displasia di grado elevato. Al
momento non stata evidenziata unutilit della diagnosi precoce di esofago di Barrett nella
prevenzione delladenocarcinoma esofageo; tuttavia, nei pazienti con diagnosi di esofago di
130

Enrico B.

Barrett indicato un monitoraggio EGDS: ogni 3 anni in caso di assenza di displasia, annualmente
in caso di displasia di basso grado, ogni 3 mesi in caso di displasia di alto grado.
Il trattamento quello della MRGE (IPP a dosaggio pieno, eventuale chirurgia antireflusso);
tuttavia, non ancora dimostrata la possibilit di una reversibilit della metaplasia. Trattamenti di
ablazione endoscopica sono in fase di studio. Nelle forme con displasia di alto grado sembra
indicata lesofagectomia preventiva (40% dei campioni chirurgici presenta aree neoplastiche).

ESOFAGITI INFETTIVE
Solitamente lesofago viene interessato da processi infettivi in soggetti immunodeficienti o
immunodepressi. Tali processi infettivi possono essere sostenuti da funghi (Candida), virus (HSV,
CMV, VZV, HIV) o batteri (S. aureus, S. epidermidis, S. viridans). Si hanno solitamente odinofagia,
disfagia e dolore toracico.
La pi importante da un punto di vista epidemiologico lesofagite da candida o mughetto, che
pu insorgere come infezione opportunistica o in caso di precedente antibioticoterapia a largo
spettro. Terapia: ketoconazolo 200-300mg/die po o fluconazolo (Diflucan) 100-400mg/die po, per
2-3 settimane. Le forme virali richiedono una terapia specifica: aciclovir (Zovirax) per HSV e VZV,
ganciclovir (Citovirax) o foscarnet (Foscavir, Virudin) per CMV. Lesofagite da HIV pu essere
trattata con corticosteroidi (prednisone - Deltacortene 40mg/die po x 2 sett, poi a scalare per 1
mese).

ESOFAGITE EOSINOFILA
Si tratta di una forma infiammatoria con infiltrato eosinofilo cronico (senza vasculite) con
odinofagia, disfagia, pirosi e rigurgito. Nel 50% dei casi si ha eosinofilia. La conferma della diagnosi
endoscopica istologica. Si hanno forme ad eziologia idiopatica ed altre allergiche. Il trattamento
a base di corticosteroidi sistemici e topici.

ALTRE CAUSE DI ESOFAGITE
Uninfiammazione esofagea pu conseguire anche ad altre cause:
- ingestione di caustici, piuttosto frequentemente (incidenza in Italia: 15.000/anno), per
danno diretto della mucosa (le basi causano un danno maggiore degli acidi in quanto sono
in grado di penetrare in profondit). In acuto (4 settimane) assolutamente controindicata
lEGDS per il rischio di perforazione. Successivamente, lapproccio alle stenosi cicatriziali
endoscopico.
- radiazioni ionizzanti (esofagite attinica), in seguito a radioterapia localizzata a livello
mediastinico, specie in associazione con chemioterapici antineoplastici radiosensibilizzanti.
In acuto pu essere utile lutilizzo di lidocaina gel, in cronico lapproccio alle stenosi
cicatriziali endoscopico
- patologie sistemiche: epidermolisi bollosa, pemfigo, lichen planus, malattia di Behet

DISTURBI DELLA MOTILIT ESOFAGEA
I disturbi della motilit esofagea possono coinvolgere la porzione craniale di muscolatura striata
esofagea oppure la porzione media-distale di muscolatura liscia.
Le forme craniali sono dovute a patologie di interesse neurologico interessanti i sistemi motori
(ictus, m. di Parkinson, SLA), i nervi cranici o il muscolo striato (miopatie infiammatorie, distrofie
muscolari e miotoniche, miastenia gravis) e causano disfagia orofaringea, associata a rischio di
polmonite ab ingestis.
La motilit esofagea distale pu essere invece alterata in senso di ridotta funzione contrattile
(ipomotilit esofagea) oppure in senso di contrattilit abnorme (ipermotilit esofagea). La
131

Enrico B.
diagnostica si avvale dellesame contrastografico (pasto baritato) e della manometria esofagea,
eventualmente ad alta risoluzione.

I disturbi da ipomotilit esofagea possono interessare il corpo dellesofago o lo sfintere esofageo
inferiore, con pirosi e rigurgito. Si hanno forme idiopatiche e forme associate a patologia
sistemica, in particolare patologie autoimmuni quali sclerodermia (70% dei pazienti, anche nella
variante CREST), polimiosite, dermatomiosite e patologie caratterizzate da neuropatia autonomica
(diabete mellito, 60%).

Tra i disturbi da ipermotilit esofagea si distinguono lacalasia e i disturbi spastici dellesofago.
Lacalasia una rara malattia (8/10
6
) caratterizzata da un ipertono dello sfintere esofageo
inferiore, con conseguente accumulo di cibo a livello esofageo e ipomotilit del corpo dellesofago
per riduzione dei neuroni del plesso di Auerbach. Tale disturbo compromette notevolmente le
capacit di alimentazione di chi ne affetto per la disfagia totale (lentamente ingravescente ma
sin da subito per solidi e liquidi, DD neoplasia esofagea), senso di blocco della progressione del
bolo, rigurgito. Il LES si apre soltanto quanto la pressione idrostatica del cibo a monte supera la
pressione esercitata da esso. Esistono forme idiopatiche (forse autoimmuni) e forme secondarie a
malattia di Chagas (Tripanosoma cruzi). La somministrazione di calcioantagonisti (nifedipina
Adalat 10-20mg) o di nitrati (isosorbide dinitrato Carvasin 5-10mg) permette di ridurre il tono
del LES facilitando il passaggio di cibo ai pasti. Si ha la possibilit di un trattamento endoscopico di
dilatazione con palloncino (rischio 1-2% di rottura desofago) o di un trattamento chirurgico
laparoscopico di miotomia cardiale (sec. Heller) con successiva plastica antireflusso. Nei pazienti
anziani pu essere indicato un trattamento palliativo con iniezione di tossina botulinica a livello
del LES (durata 1 anno).
I disturbi spastici dellesofago sono disturbi ad eziologia ignota ad insorgenza nellet adulta con
dolore toracico e disfagia. Si hanno lo spasmo esofageo diffuso, con incoordinazione dellattivit
contrattile esofagea, e lesofago a schiaccianoci, con aumentata ampiezza della contrazione
esofagea. Il trattamento si avvale di calcioantagonisti e nitrati.

NEOPLASIE ESOFAGEE
Le neoplasie primitive dellesofago rappresentano la terza neoplasia del tratto digerente. La
maggior parte di esse sono rappresentate dal carcinoma squamocellulare e dalladenocarcinoma.
Questultimo andato scalzando il primo come incidenza, in special modo tra i soggetti caucasici.
Le manifestazioni cliniche sono tardive, perci la diagnosi avviene a patologia avanzata in circa la
met dei casi. I sintomi principali sono la disfagia (inizialmente solo per i solidi, quindi anche per i
liquidi), eventualmente accompagnata da odinofagia, e il conseguente calo ponderale per
riduzione dellintroito calorico. In caso di diffusione locale con invasione delle strutture circostanti
si possono avere tosse e disfonia.
Labitudine al fumo e labuso alcolico rappresentano fattori di rischio in special modo per la forma
squamocellulare. Lobesit, forse in parte per fattori indipendenti dallaumentata frequenza di
ernia iatale e MRGE, rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo delladenocarcinoma. Fattori
dietetici (assunzione di mat, infusi di erbe, verdure in salamoia, nitriti/nitrati) possono
predisporre allinsorgenza di carcinoma squamocellulare dellesofago.
Per ladenocarcinoma, tuttavia, il principale fattore di rischio rappresentato dal reflusso
gastroesofageo; fattori che ne aumentano la frequenza (assunzione di farmaci anticolinergici)
rappresentano fattori di rischio, fattori che ne riducono lacidit (infezione da H. pylori) esercitano
unazione protettiva. Il reflusso predisporrebbe allo sviluppo di metaplasia colonnare (esofago di
Barrett, vedi prima), che nella forma intestinale specializzata con cellule mucipare caliciformi
132

Enrico B.

presenta un rischio di trasformazione neoplastica dello 0,5% annuo. In caso di displasia di alto
grado, il rischio di sviluppare un adenocarcinoma a 5 anni del 50%.
La diagnosi viene posta tipicamente con esecuzione di unEGDS, che permette anche una
tipizzazione istologica su campione bioptico e citologico. La stadiazione TNM deve essere eseguita
mediante TC toracoaddominale, ecoendoscopia e PET con
18
FDG.

Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma esofageo e della giunzione esofagogastrica
Tis Displasia di alto grado N0 Assenza di diffusione linfonodale
T1 Invasione di lamina propria o muscularis mucosae (T1a) o
sottomucosa (T1b)
N1
N2
1-2 LN locoregionali coinvolti
3-6 LN locoregionali coinvolti
T2 Invasione della muscolare propria N3 >6 LN locoregionali coinvolti
T3 Invasione dellavventizia M0 Assenza di diffusione metastatica a distanza
T4 Invasione delle strutture adiacenti: pleura, pericardio,
diaframma (T4a), aorta, corpi vertebrali, trachea o altre
strutture non resecabili (T4b)
M1 Diffusione metastatica a distanza (fegato, polmoni,
pleura, ossa, surreni)
Lapproccio curativo richiede lesecuzione di una esofagectomia con linfadenectomia
locoregionale, che comunque permette una sopravvivenza di un paziente su tre a 5 anni negli stadi
iniziali di malattia (stadi I e II), che rappresentano la minima parte dei casi. possibile lutilizzo di
una radiochemioterapia neoadiuvante per rendere operabili lesioni altrimenti non operabili. La
radioterapia viene anche utilizzata nei casi non operabili, prolungando di poco la sopravvivenza.
La terapia palliativa deve essere volta a consentire lalimentazione per via orale grazie allutilizzo di
dilatazioni endoscopiche delle stenosi neoplastiche o lablazione di porzioni tumorali. Altrimenti,
possibile lesecuzione di una gastrostomia percutanea (PEG). possibile una radioterapia palliativa
per la riduzione del dolore e della disfagia.

Patologie gastriche
GASTRITE
La gastrite uninfiammazione cronica della mucosa gastrica, con infiltrato infiammatorio.
Essa nella maggior parte dei casi non d mostra di s, oppure pu dare dispepsia (vedi dopo). Le
forme atrofiche di corpo e fondo possono associarsi a deficit di vitamina B
12
(per carenza di fattore
intrinseco di Castle, anemia perniciosa) oppure a deficit marziale (per ridotto assorbimento da
acloridria).
Tuttavia, essa pu non essere evidente alla EGDS, pertanto la conferma anatomopatologica
essenziale, mediante valutazione della presenza di infiltrato infiammatorio (eventualmente con
formazione di follicoli linfatici), alterazioni della mucosa (fibrosi della lamina propria con perdita di
ghiandole, iperplasia dellepitelio ghiandolare e atrofia mucosa) fino alla metaplasia intestinale
con cellule mucipare caliciformi. Questultimo aspetto si associa ad un aumentato rischio di
sviluppo di neoplasie gastriche (vedi dopo).

La forma pi frequente di gastrite quella data da infezione cronica da Helicobacter pylori, a
maggiore prevalenza nelle situazioni caratterizzate da uno scarso tenore igienico (50% della
popolazione mondiale, 20-30% nei paesi industrializzati). Esso sopravvive allambiente acido dello
stomaco penetrando nello strato mucoso e producendo ureasi, in grado di produrre ammoniaca e
bicarbonato, tamponando gli idrogenioni attorno a s. Altri fattori di virulenza sono i flagelli, le
adesine e le tossine, con attivit tossica diretta sulle cellule oppure indiretta per induzione di una
risposta immunitaria sostenuta. Esso pu causare gastrite antrale, non atrofica, e pangastrite
atrofica. La prima associata allo sviluppo di ulcera duodenale, mentre lultima a ulcera gastrica e
carcinoma dello stomaco.
La diagnosi pu essere effettuata su campione bioptico (test rapido allureasi, istologico, colturale)
oppure mediante ricerca degli antigeni specifici su feci (ELISA con mAb). Esiste anche il test del
133

Enrico B.
respiro (
13
C-urea breath test), in cui viene fatta ingerire dellurea marcata con un isotopo non
radioattivo del carbonio e viene misurata la CO
2
esalata, valutando la presenza di tale isotopo. In
caso di infezione, lurea viene idrolizzata con formazione di bicarbonato e quindi emissione di
anidride carbonica marcata con il respiro. Si noti che tutti questi test sono altamente sensibili e
specifici, a patto che il paziente non stia assumendo una terapia con PPI o antibiotici. La sierologia
meno accurata ma non risente di tali fattori confondenti

Altri agenti eziologici responsabili di gastrite sono virus (CMV, HSV, negli immunodepressi),
Streptococcus spp e Staphylococcus spp, TBC, Candida, oppure farmaci (FANS, bifosfonati,
corticosteroidi po) e altre sostanze chimiche. Si ha anche la gastrite atrofica autoimmune, che
colpisce le cellule parietali di corpo e fondo.
Il trattamento della gastrite con infezione comprovata da H. pylori prevede leradicazione
dellinfezione mediante una politerapia antibiotica protratta per 14 giorni, associata a IPP:
claritromicina (Klacid) 500mg/die + metronidazolo (Deflamon, Flagyl) 500mg/die o amoxicillina
1g/die. Nelle forme resistenti si associano sali di bismuto (De Nol).

ULCERA PEPTICA
Si tratta di una lesione a tutto spessore della mucosa gastrica (ulcera gastrica) o duodenale (ulcera
duodenale) che raggiunge la sottomucosa, valutata mediante EGDS. Sono patologie frequenti
(4%), con maggior rappresentazione dellulcera duodenale in giovani adulti. La loro manifestazione
tipica lepigastralgia correlata col pasto: lulcera gastrica viene aggravata dal pasto, lulcera
duodenale viene alleviata dal pasto. Complicanze sono lemorragia digestiva (vedi dopo) e la
perforazione.
Tali lesioni derivano da un alterato equilibrio tra i fattori protettivi per la mucosa (strato di muco,
presenza di bicarbonati, turnover cellulare, flusso ematico della lamina propria) e i fattori
aggressivi per la mucosa (presenza di acidi e di enzimi proteolitici pepsina). La produzione di
prostaglandine essenziale per il controllo di tutti i fattori protettivi, per questo una sua inibizione
mediante lassunzione di FANS pu portare a danni alla mucosa (pi tossici: ketoprofene Oki e
piroxicam Feldene).
Linfezione da H. pylori responsabile di gran parte delle ulcere gastriche (80%, gastrite atrofica
con danno infiammatorio e riduzione dei meccanismi di difesa) e duodenali (90%, gastrite antrale
con ipersecrezione acida). Cause pi rare sono lipersecrezione acida gastrica da gastrinoma
(sindrome di Zollinger-Ellison, con ulcere multiple, vedi endocrinologia) e liperplasia delle cellule
G. Lulcera gastrica deve essere biopsiata a quadranti sui margini per la possibile presenza di aree
neoplastiche.
Il trattamento prevede leventuale eradicazione dellinfezione da H. pylori e la somministrazione di
IPP. La somministrazione cronica di FANS indicazione allintroduzione di una terapia con IPP a
basso dosaggio.

GASTROPARESI
Si tratta di un disturbo della motilit gastrica caratterizzato da un ritardato svuotamento, con
conseguente epigastralgia, nausea, vomito e sensazione di gonfiore. Oltre alla forma idiopatica, la
causa pi frequente di gastroparesi la neuropatia autonomica del diabete mellito. Inoltre,
sembra vi sia una reazione infiammatoria cronica contro i neuroni del plesso mienterico locale. Nel
bambino, rara, si pu osservare secondariamente a stenosi ipertrofica del piloro (talvolta in
associazione con sdr. di Turner o PKU).

NEOPLASIE GASTRICHE
134

Enrico B.

ADENOCARCINOMA GASTRICO
Ladenocarcinoma gastrico la neoplasia maligna primitiva pi frequente dello stomaco, dellet
adulta (50-70aa). Esso relativamente raro in Occidente (incidenza 25-35/100.000), mentre
molto pi frequente in Giappone e Corea, probabilmente per le differenti abitudini alimentari. La
diagnosi solitamente tardiva, quando la neoplasia in fase gi avanzata e la sopravvivenza a 5
anni del 25-35%. Esso deve essere sospettato in pazienti ultracinquantenni con dispepsia di
nuova insorgenza accompagnata da sintomi e segni di allarme (vedi dopo), indicazioni allEGDS.
Sintomi tardivi sono il vomito e lemorragia cronica (vedi dopo) oppure sintomi di diffusione
metastatica.
Fattori di rischio per lo sviluppo delladenocarcinoma gastrico sono lassunzione di nitriti e nitrati,
una dieta ipersodica, labitudine al fumo di sigaretta e linfezione da H. pylori, in particolare in caso
di pangastrite atrofica associata a metaplasia intestinale. Leradicazione del batterio ne riduce il
rischio. Si hanno poi condizioni precancerose, che aumentano il rischio di sviluppare un
adenocarcinoma gastrico quali lulcera gastrica (basso rischio, necessita di una conferma bioptica
e un follow-up EGDS), la gastroresezione (6-15% dei casi), i polipi adenomatosi gastrici (sporadici o
sindromici, devono essere resecati), la gastrite cronica atrofica autoimmune, la gastropatia di
Mntrier (rara).
Si hanno quindi delle lesioni precancerose, alterazioni istologiche su cui si instaura il processo
neoplastico, ovvero: gastrite atrofica, eventualmente associata a metaplasia intestinale
(specialmente dellintestino crasso) e displasia dellepitelio ghiandolare (neoplasia intraepiteliale).
Le cellule neoplastiche inizialmente non superano la membrana basale, costituendo un carcinoma
in situ, quindi invadono la lamina propria e infiltrano gli strati della parete dellorgano. Sono
possibili quindi la diffusione linfonodale e la metastatizzazione per via ematica e peritoneale.
Istologicamente, si distinguono una forma intestinale espansiva, a prognosi migliore, e una forma
diffusa infiltrativa, a prognosi peggiore (spesso con mutazione della E-caderina).
Una volta posta la diagnosi mediante esame bioptico, necessario procedere alla staziazione TNM
mediante esecuzione di TC addome, ecoendoscopia e TC/PET.

Classificazione TNM-7 (2010) delladenocarcinoma gastrico
Tis Ca. in situ senza invasione della lamina propria N0 Assenza di diffusione linfonodale
T1 Invasione di lamina propria o muscularis mucosae (T1a) o
sottomucosa (T1b)
N1
N2
1-2 LN locoregionali coinvolti
3-6 LN locoregionali coinvolti
T2 Invasione della muscolare propria N3 >6 LN locoregionali coinvolti (7-15 N3a; >15 N3b)
T3 Invasione della sottosierosa, senza invadere il peritoneo
o strutture adiacenti
M0
M1
Assenza di diffusione metastatica a distanza
Diffusione metastatica a distanza
T4 Invasione del peritoneo viscerale (T4a) o delle strutture
adiacenti (T4b)


Il trattamento delle forme precoci (superficiali) prevede la gastrectomia con linfoadenectomia,
rimozione di grande e piccolo omento e di eventuali organi aderiti, seguiti da radio-chemioterapia
adiuvante. La sopravvivenza a 5 anni elevata (80-90%); nelle forme avanzate la sopravvivenza
medio-bassa (<40%) e pu essere di utilit una chemio-radioterapia neoadiuvante. Il follow up
EGDS a 6 mesi dallintervento.
Gli interventi palliativi tendono a creare un passaggio valido del chimo a livello gastroduodenale,
mediante dilatazione o resezione laser.

ALTRE NEOPLASIE GASTRICHE
Lo stomaco sede di unampia variet di altre neoplasie. Tra queste, la pi frequente neoplasia
maligna il linfoma gastrico (MALToma/MZL) associato allo stimolo antigenico cronico da
135

Enrico B.
infezione da H. pylori. Nelle forme a basso grado, infatti, leradicazione dellinfezione induce la
regressione del linfoma. Negli altri casi, si procede con gastrectomia e/o chemioterapia.
Si hanno poi le neoplasie neuroendocrine (vedi endocrinologia), i polipi neoplastici (una minoranza,
adenomatosi o amartomatosi, devono essere rimossi), i tumori stromali gastrointestinali (GIST,
derivanti dalle cellule di Cajal ed esprimenti c-Kit, dal comportamento biologico scarsamente
prevedibile).

Patologie intestinali
DIARREA
Con il termine di diarrea si indica un aumento del peso fecale (>200-250g/24h), solitamente
associato ad un aumento della frequenza delle evacuazioni e ad una riduzione della consistenza
delle feci. Si distinguono diarree acute (<4 sett), frequenti e prevalentemente conseguenti a
tossinfezioni o gastroenteriti infettive, e diarree croniche (>4 sett), con prevalenza del 5% nei paesi
industrializzati ed eziologia da patologia cronica (malattie infiammatorie croniche intestinali,
celiachia, malassorbimento e maldigestione) oppure da parassitosi. Da un punto di vista
patogenetico si distinguono:
- diarree secretorie: la secrezione netta di cloro o bicarbonato nel lume intestinale (per
cAMP) trattiene acqua nelle feci (>1000ml/24h). Cause: tossinfezioni batteriche e
gastroenteriti infettive, farmaci (antiacidi contenenti magnesio, antibiotici, FANS),
neoplasie neuroendocrine (VIPoma, vedi). Si hanno perdite fecali di cloro, sodio,
bicarbonato (acidosi metabolica), acqua. Si ha ipokaliemia da iperattivazione del SRAA
- diarree osmotiche: la presenza di sostanze non assorbibili ad azione osmotica nel lume
intestinale favorisce la presenza di acqua nelle feci (500-1000ml/24h). Cause: assunzione di
lassativi osmotici anche per via alimentare (PEG, lattulosio, lassativi salini) o da
malassorbimento (es. intolleranza al lattosio, fase iniziale post-resezione intestinale). Non
si hanno squilibri idroelettrolitici
- diarree da maldigestione: la mancanza di enzimi pancreatici o di sali biliari impedisce la
digestione e conseguentemente lassorbimento dei nutrienti, che permangono a livello del
lume intestinale, con conseguente aumento del volume e della fluidit fecale.
- diarree infiammatorie: un danno mucosale (infettivo, tossico, autoimmune) causa rapida
proliferazione degli enterociti, con orletto a spazzola immaturo. Acqua permane nel lume
sia in conseguenza al mancato assorbimento di elettroliti, sia alla mancata scissione di
disaccaridi. Inoltre, linfiammazione produce mediatori della secrezione intestinale, con
emissione di sangue e proteine
- diarree motorie: laumentata rapidit di propulsione del contenuto enterico (alterazioni
SNA diabete, amiloidosi, ipertiroidismo) causa ridotta capacit di assorbimento
dellacqua.
Il test del digiuno, eseguito impedendo lassunzione di cibo per bocca al paziente, permette di
differenziare le forme di diarrea osmotica (riduzione delle scariche) dalle forme secretorie (alvo
inalterato). Lesame delle feci pu mostrare la presenza di pus, muco, sangue. Lesame
microscopico pu confermare tale valutazione macroscopica, ma pu essere sostituito dal
dosaggio di lattoferrina e calprotectina fecali (indici di presenza di leucociti). Esistono un esame di
ricerca antigenica virale su card (EIA) e pu essere indicato lesame colturale. Si pu ricercare la
tossina di C. difficile.

GASTROENTERITI INFETTIVE
Le infezioni del tratto digerente sono molto frequenti, in particolare nei paesi in via di sviluppo
rappresentano unimportante causa di mortalit infantile, conseguente allo stato di denutrizione e
136

Enrico B.

squilibrio idroelettrolitico. Si distinguono enteriti in cui lagente patogeno un batterio, o una
tossina prodotta da esso, ed enteriti virali.
In sintesi, tra le enteriti batteriche e le tossinfezioni ricordiamo:
- Vibrio cholerae: richiede unelevata carica infettante e d diarrea secretoria per produzione di una tossina che stimola
ladenilato ciclasi, con produzione di cAMP e feci liquide (ad acqua di riso)
- Escherichia coli enteropatogeno EPEC: aderendo causano una perdita di microvilli con conseguente diarrea
infiammatoria.
- Escherichia coli enterotossigeno ETEC: produce due enterotossine che agiscono innalzando i livelli di cAMP e cGMP
causando una diarrea secretoria (d. del viaggiatore)
- Escherichia coli enteroemorragico EHEC: produce tossine Shiga-like, che causa necrosi degli enterociti con dissenteria
ematica. Pu causare HUS (vedi prima). Non indicato ATB.
- Escherichia coli enteroaggregante EAEC: aderisce alla mucosa causando una perdita di microvilli con diarrea
infiammatoria. Pu causare HUS.
- Escherichia coli enteroinvasivo EIEC: produce diarrea infiammatoria per aumentato turnover della mucosa.
- Campylobacter jejuni: infezione il cui rischio aumenta con uso di IPP, d diarrea infiammatoria e pu essere associato a
mialgie ed artralgie. Pu causare sdr. di Guillain-Barr.
- Salmonella spp: infezione il cui rischio aumenta con uso di IPP; si ha invasione degli enterociti e dei macrofagi, con
moltiplicazione intracellulare e produzione di tossine. Si ha anche una tossinfezione, con conseguente produzione di
diarrea infiammatoria. La febbre tifoide (patologia a interesse sistemico) deriva da uninfezione gastrointestinale da S.
typhi e S. paratyphi
- Shigella spp: sufficiente una bassa carica infettante, si ha produzione di una tossina in grado di distruggere gli enterociti,
con conseguente dissenteria bacillare, con ulcerazioni del colon.
- Yersina enterocolitica: invade gli enterociti e causa diarrea infiammatoria. Si possono avere manifestazioni extraintestinali
quali artrite, eritema nodoso, uveite, sdr. di Reiter, pancardite, tiroidite, glomerulonefrite...
- Clostridium difficile: produce due enterotossine che danneggiano la mucosa (colite pseudomembranosa) con conseguente
diarrea infiammatoria. Si tratta solitamente di uninfezione opportunista, che insorge in particolare in pazienti che hanno
effettuato in precedenza antibioticoterapia ad ampio spettro per almeno 5-10 giorni. La gravit variabile, fino a forme
fulminanti con megacolon tossico, ileo paralitico e setticemia. Il trattamento si avvale di metronidazolo e vancomicina po.
Gli agenti eziologici principalmente coinvolti nelle enteriti virali sono i Rotavirus, per danno del
citoscheletro microvillare e diarrea mucosa infiammatoria. Limmunit non protettiva. Altri virus
coinvolti sono i Calicivirus, gli Adenovirus e gli Astrovirus. CMV d enterite grave, fino a
sanguinamento massivo e perforazione, solo nei pazienti immunodepressi o immunodeficienti.

MALDIGESTIONE E MALASSORBIMENTO
La maldigestione una condizione caratterizzata da unalterata capacit di trasformazione
chimico-enzimatica dei nutrienti in molecole assorbibili attraverso i meccanismi di trasporto della
mucosa enterica, con conseguente ridotto assorbimento; pu essere dovuta in particolare a
patologie pancreatiche e delle vie biliari.
Il malassorbimento invece una condizione caratterizzata da una ridotta capacit di far passare
tali molecole nutritizie dal lume intestinale al circolo ematico a livello della mucosa enterica; esso
pu essere dovuto a maldigestione, riduzioni della superficie di assorbimento (resezioni ileali),
alterazioni della mucosa (malattia di Crohn, celiachia), difetti del trasporto intracellulare.
Digestione e assorbimento dei glicidi: amido amilasi salivare/ptialina + amilasi pancreatica maltosio, lattosio, saccarosio
disaccaridasi dellorletto a spazzola glucosio, galattosio, fruttosio cotrasportatori per glucosio/galattosio e sodio; canale per
fruttosio.
Digestione e assorbimento dei protidi: proteine pepsina gastrica + tripsina/chimotripsina pancreatica oligopeptidi peptidasi
dellorletto a spazzola amminoacidi trasportatori specifici
Digestione e assorbimento di lipidi e vitamine A, D, E, K: lipidi lipasi salivari/gastriche bile (emulsione) + lipasi/colipasi
pancreatiche micelle di colesterolo, fosfolipidi, acidi grassi, vitamine liposolubili ingresso per diffusione.
I malassorbimenti generalizzati si manifestano con steatorrea e calo ponderale; la celiachia si
associa a deficit marziale e ipocalcemia; lileite terminale da malattia di Crohn porta a deficit di
vitamina B
12
. Il deficit di nutrienti specifici causa i quadri associati allo stesso.
Per la diagnosi di malassorbimenti generalizzati pu essere utile somministrare al paziente 100g di
lipidi al giorno per tre giorni e quindi valutare quantitativamente i lipidi nelle feci di tre giorni
(normalmente <7g). Oppure, si pu valutare come aumentato peso fecale delle 24 ore (>250-
300g/die in caso di dieta occidentale), ripetuto. Si hanno poi test del respiro (
2
H breath test) in cui
137

Enrico B.
viene valutata lesalazione di deuterio in seguito a somministrazione di nutrienti marcati (glucosio,
lattosio). La celiachia dovuta ad unipersensibilit, in soggetti predisposti (familiarit, HLA-
DQ2/DQ8), alle proteine del glutine (grano, orzo, segale, avena, farro, spelta, kamut). Tale
esposizione e la risposta immunitaria che ne consegue causano una distruzione graduale dei villi
dellintestino tenue, a partire dal duodeno, con riduzione della capacit assorbente. Essa pu
manifestarsi con quadri di astenia, malnutrizione, deficit di accrescimento, diarrea cronica, dolori
addominali. Altre manifestazioni frequenti sono una dermatite erpetiforme, le afte orali, gli aborti
ripetuti, artralgie. Per la diagnosi di celiachia indicativa la presenza di IgA (misurate anche nella
forma totale per evitare un falso negativo da deficit genetico di IgA) anti transglutaminasi e
antiendomisio (95% dei pazienti), a cui deve seguire una EGDS con biopsia duodenale. Si ha un
rischio di 43 volte di insorgenza di linfoma del piccolo intestino. Il trattamento deve prevedere
leliminazione del glutine dalla dieta.



STIPSI
Con il termine stipsi o stitichezza si indica una riduzione della frequenza delle evacuazioni (<3/sett)
o una difficolt allespletamento delle stesse. Si parla di stipsi cronica oltre i 6 mesi di durata della
sintomatologia. Si ha una stipsi primitiva, funzionale, e stipsi secondarie allassunzione di farmaci
(oppiacei, anticolinergici, antipsicotici, antiparkinsoniani) o a patologie sistemiche (diabete
mellito, ipotiroidismo, IRC, ipercalcemia, ipermagnesemia, ipokaliemia, sclerodermia, patologie
neuropsichiatriche).
La stipsi cronica funzionale frequente (11-19%) ed definita secondo i criteri di Roma III:
- sintomi persistenti da almeno 6 mesi, negli ultimi 3 mesi presenza di almeno due dei seguenti sintomi tra: <3 evacuazioni
a settimana, sforzo evacuativo, feci di consistenza aumentata (caprine), sensazione di evacuazione incompleta,
sensazione di ostruzione anale, esecuzione di manovre manuali facilitanti levacuazione
- rara presenza di feci di consistenza ridotta, se non dopo aver assunto un lassativo
- criteri insufficienti per la diagnosi di sindrome dellintestino irritabile (vedi dopo)
Fattori favorenti linsorgenza di stipsi sono lassunzione di una dieta povera di scorie (riduzione
della massa fecale) e labitudine a rimandare la defecazione (riduzione della sensibilit
dellampolla rettale). La stipsi pu essere causata da un rallentato transito colico per riduzione
delle onde propulsive, unalterazione della meccanica della defecazione (per cause anatomiche o
funzionali), una sindrome dellintestino irritabile stitica (vedi dopo).
Dopo aver valutato clinicamente il paziente, lesecuzione di esami diagnostici indicata in caso di
pazienti ultracinquantenni o con condizioni di allarme (valutazione morfologica colonscopia),
oppure in pazienti che non hanno risposto alla terapia (valutazione funzionale: studio del tempo di
transito intestinale, manometria retto-anale, defecografia, EMG perineale). Negli altri casi
indicato direttamente un approccio terapeutico.
Questo inizialmente si basa su un approccio conservativo, con modificazione delle abitudini
alimentari (aumento dellassunzione di fibre, eventualmente mediante integrazione 30g/die,
idratazione 1,5l/die), somministrazione quotidiana di lassativi osmotici non salini (prima scelta:
lattulosio, sorbitolo, mannitolo, macrogol, PEG). Altri lassativi utilizzabili possono essere i lassativi
stimolanti di contatto (bisacodile, picosolfato di sodio, antrachinonici) e il solfato di magnesio, che
hanno un rapido effetto ma devono essere utilizzati non troppo frequentemente (2-3 volte a
settimana). Nelle forme con dissinergia pelvica indicata lesecuzione di cicli di riabilitazione
pelvica mediante biofeedback.
Trattamenti chirurgici sono riservati alle forme refrattarie, dopo valutazione funzionale, e possono
consistere in: neuromodulazione sacrale, colectomia con ileorettoanastomosi, correzione di
rettocele o prolasso (rischio di incontinenza e impellenza).
138

Enrico B.


SINDROME DELLINTESTINO IRRITABILE
La sindrome dellintestino irritabile (SII irritable bowel syndrome IBS) un frequente disturbo
funzionale dellintestino, caratterizzato da dolore addominale o sensazione di fastidio addominale
(3 volte/mese per almeno 3 mesi consecutivi) associato ad alterazioni dellalvo (frequenza o
consistenza), che migliora almeno in parte con la defecazione (criteri di Roma III). Si distinguono
forme stitiche, forme diarroiche e forme miste. Nei paesi industrializzati si ritiene che la
prevalenza sia del 10-15%, con una preferenza per le giovani femmine (2:1, 20-40aa).
Si ritiene che ad essa contribuiscano alterazioni della motilit (aumento della contrattilit, in
particolare colica) e della sensibilit (ipersensibilit) enterica, che agiscono in soggetti
psicologicamente predisposti (disturbi dansia). Studi recenti stanno valutando linfluenza del
contenuto intestinale (gas, componenti dietetici e succhi digestivi, flora intestinale) e delle
componenti infiammatorie (gastroenteriti, malattie infiammatorie croniche intestinali).
La diagnosi essenzialmente clinico-anamnestica, dopo aver escluso la presenza di sintomi e segni
di allarme ed eventualmente avendo escluso alcune delle patologie organiche che pi
frequentemente possono essere coinvolte in una sintomatologia di questo tipo.
Il trattamento deve prevedere innanzitutto una rassicurazione del paziente da parte del medico,
con consigli riguardo ai cambiamenti comportamentali che sarebbe opportuno il paziente
assumesse, in particolare per quanto riguarda la dieta (non assumere fibre insolubili in grandi
quantit, ridurre lassunzione di lattosio). A questo si pu aggiungere, nel caso delle forme
prevalentemente stitiche, lassunzione di agenti formanti massa (fibre solubili, Psyllium, PEG).
Si hanno quindi farmaci di primo livello quali antidiarroici (loperamide Imodium), antispastici
(cimetropio bromuro - Alginor, otilonio bromuro Spasmomen, trimebutina Debridat,
mebeverina - Duspatal) e probiotici. Nelle forme resistenti o particolarmente invalidanti per il
paziente possono essere indicati antidepressivi (ATC, SSRI), antibiotici non assorbibili (rifaximina
Normix, soprattutto nelle forme diarroiche), antagonisti 5-HT
3
(alosetron, nelle forme
diarroiche), agonisti 5-HT
4
(prucalopride, nelle forme stitiche). Altri farmaci sperimentali sono la
mesalazina (Asacol), il sodio cromoglicato, i modulatori del canale del cloro (lubiprostone,
linaclotide, nelle forme stitiche).

MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI IBD
MALATTIA DI CROHN
La malattia di Crohn una patologia caratterizzata da uno stato di infiammazione cronica
granulomatosa non necrotizzante, con interessamento a tutto spessore, di tratti della parete del
canale alimentare. Pi frequentemente, le lesioni si localizzano a livello dellileo terminale con o
senza interessamento del colon (70-95%); pi rara la localizzazione esclusiva al grosso intestino (5-
10%); rarissima la localizzazione in altre aree. Oltre a causare lesioni ulcerate penetranti della
mucosa con aspetto a selciato (fissurazioni), la patologia pu portare alla formazione di stenosi
fibrotiche, perforazioni o fistole (entero-enteriche o con altri organi, per interessamento
aderenziale della sierosa).
Si tratta di una patologia rara (prevalenza 50-70/100.000) ad esordio solitamente giovanile (<35aa)
ed eziologia idiopatica. Si ritiene che su soggetti predisposti (NOD2/CARD15) agiscano fattori di
rischio ambientali, di cui gli unici noti sono il fumo di sigaretta (RR 2,5-3x) e lappendicectomia, nel
favorire una risposta immunitaria abnorme (in particolare cellulomediata) agli stimoli antigenici
presenti allinterno del canale alimentare.
Potendo colpire qualsiasi punto del tratto digerente e potendo dare quadri anatomoclinici
differenti, mostra una sintomatologia ampiamente variabile a seconda della sede. Le localizzazioni
classiche si manifestano con diarrea cronica intermittente (subocclusione in caso di stenosi) e
139

Enrico B.
dolore addominale (talvolta allesordio simil-appendicitico in fossa iliaca destra). Ad esso si
associano manifestazioni aspecifiche di uno stato flogistico cronico (febbricola ricorrente, astenia)
e calo ponderale (malassorbimento, anoressia, aumentato consumo). Si possono anche avere
manifestazioni extraintestinali di natura immunitaria quali eritema nodoso, uveiti, arteriti,
spondilite anchilosante.

Agli ematochimici si pu notare un innalzamento degli indici di flogosi, leucocitosi, anemia di varia
natura (sideropenica, da deficit di folati e B
12
, da stato infiammatorio cronico). indicata anche la
valutazione della presenza di calprotectina e lattoferrina fecali, indici di flogosi locale. Gli anticorpi
anti-Saccaromyces cerevisiae (ASCA) sono notevolmente specifici della malattia di Crohn e, se
presenti, sono un forte punto a favore della diagnosi. La diagnosi viene eseguita mediante
ileocolonscopia con conferma visiva e bioptica delle lesioni. Lo studio delle lesioni a tutto spessore
e degli annessi anche reso possibile dalle metodiche di entero-TC e di entero-RM.
Landamento della patologia tipicamente cronico con periodi di parziale remissione alternati a
riacutizzazioni, con spiccata tendenza alla recidiva dopo trattamento. Landamento pu essere
monitorizzato mediante lutilizzo di indici di attivit della malattia (Crohns disease activity index),
basati sullintensit della sintomatologia (sensazione soggettiva, dolore, scariche diarroiche), dati
clinici (presenza di massa addominale, peso corporeo, assunzione di antidiarroici, manifestazioni
extraintestinali) e laboratoristici (ematocrito). Le forme gravi di riacutizzazione possono richiedere
lospedalizzazione.

Il trattamento si avvale di una terapia farmacologica e di un approccio chirurgico alle complicanze
della patologia.
In caso di malattia in fase acuta opportuno somministrare corticosteroidi ev a dosaggio
immunosoppressorio, o budesonide topica po (Entocir, Rafton, 9mg/die). Nelle forme refrattarie
di recente stata introdotta una terapia con farmaci inibitori del TNF quali linfliximab ev
(Remicade) e ladalimumab sc (Humira).
Nella fase di mantenimento vengono utilizzati immunosoppressori quali lazatioprina
(Immunoprin) e la 6-mercaptopurina (Purinethol, Ismipur), se possibile interrompendo il
corticosteroide. Possono essere utili anche la sulfasalazina (Salazopyrin En) e la mesalazina
(Asacol).
Pu essere opportuna una terapia antibiotica ad ampio spettro (metronidazolo Flagyl,
Deflamon, ciprofloxacina Ciproxin) per ridurre la carica batterica a livello intestinale.
La chirurgia, come detto, ha lunico scopo di correggere le complicanze stenosanti e fistolizzanti
della malattia, mediante resezioni limitate il pi possibile per risparmiare la superficie dellorgano,
evitando le complicanze derivanti dallaccorciamento dellintestino. Nel caso di stenosi possibile
evitare la resezione in toto, procedendo alle cosiddette stritturoplastiche (sec. Heineke-Mikulicz,
sec. Finney, enteroenteriche), che hanno lo scopo di aumentare il lume a livello del tratto
stenotico. In caso di colite, lapproccio chirurgico demolitivo, con colectomia subtotale o totale
con ileorettoanastomosi. Nelle forme estese al retto lutilizzo dei farmaci antagonisti del TNF- ha
permesso di evitare una gran parte di interventi demolitivi con ileostomia. Nelle complicanze
fistolose perianali indicato il drenaggio con setoni e un intervento demolitivo solo in caso di
andamento invalidante.

RETTOCOLITE ULCEROSA - RCU
La rettocolite ulcerosa una patologia caratterizzata da uno stato di infiammazione cronica di
mucosa e sottomucosa dellintestino crasso, che si presenta edematosa ed iperemica con
140

Enrico B.

formazione di ulcere superficiali, che si localizzano costantemente a livello del retto e si possono
estendere oralmente al colon senza soluzione di continuit.
Tali lesioni ulcerose si manifestano tipicamente con rettorragia e tenesmo. Le forme con ampio
coinvolgimento del colon possono dare diarrea (anche notturna) mucosanguinolenta, dolenzia
addominale diffusa e manifestazioni sistemiche di flogosi, compreso il calo ponderale (anoressia,
aumentato consumo). Si possono anche avere manifestazioni extraintestinali (30%) di natura
immunitaria quali eritema nodoso, uveiti, spondilite anchilosante, colangite sclerosante. Alla
diagnosi la patologia pu presentarsi: limitata al retto (10-15%), estesa fino al sigma (30-40%), fino
al colon discendente (20%), fino al colon trasverso (15%), pancolite (15%).
Si tratta di una patologia rara (prevalenza 90-120/100.000) ad esordio solitamente giovanile
(<40aa) ed eziologia idiopatica. Si ritiene che su soggetti predisposti (familiarit) agiscano fattori di
rischio ambientali non noti nel favorire una risposta immunitaria abnorme agli stimoli antigenici
presenti allinterno del canale alimentare. Si noti come quelli che sono considerati i principali
fattori di rischio per lo sviluppo della malattia di Crohn, ovvero il fumo di sigaretta e
lappendicectomia, rappresentano un fattore protettivo per lo sviluppo di rettocolite ulcerosa.

Agli ematochimici si pu notare frequentemente unanemia sideropenica anche grave. Nelle fasi di
riacutizzazione grave possibile avere ipoalbuminemia da perdita intestinale di proteine.
indicata anche la valutazione della presenza di calprotectina e lattoferrina fecali, indici di flogosi
locale. Meno frequente linnalzamento degli indici di flogosi, la leucocitosi e la trombocitosi. La
diagnosi differenziale deve tener conto delle gastroenteriti acute e pertanto richiede lesecuzione
di esami colturali e parassitologici. La diagnosi viene eseguita mediante ileocolonscopia, che
permette la visualizzazione e la caratterizzazione bioptica delle lesioni, oltre alla valutazione
dellestensione della patologia. La colon-TC e la colon-RM non hanno ancora indicazione.
Landamento della patologia tipicamente cronico con periodi di remissione alternati a
riacutizzazioni, solitamente ben controllate dalla terapia. Tuttavia, un 10-20% dei pazienti si
presenta refrattario ai trattamenti, con una patologia costantemente in fase attiva. La gravit
della patologia pu essere monitorizzata mediante lutilizzo dei parametri di Truelove-Witts, basati
sullintensit della sintomatologia (frequenza di scariche diarroiche e di sanguinamento), dati
clinici (presenza di febbre, tachicardia) e laboratoristici (anemia, elevazione della VES). Le forme di
riacutizzazione grave richiedono una terapia medica piuttosto intensiva. Si possono avere forme
fulminanti (1-2%) con emissione di grandi quantit di feci sanguinolente e quadro di sepsi, che
spesso richiedono un intervento chirurgico in urgenza. Si pu avere linsorgenza di un megacolon
tossico (fattori precipitanti: ipokaliemia, assunzione di antidiarroici, colonscopia in fase acuta),
ovvero una dilatazione acuta di un segmento colico (>6cm) da parte di gas, con elevato rischio di
perforazione.
Sul quadro di flogosi cronica della mucosa colica si pu instaurare una displasia di basso o di alto
grado, fattore predisponente per lo sviluppo delladenocarcinoma del colon-retto, che si verifica
solitamente dopo decenni dalla diagnosi (a 20 anni 3-10%, vedi dopo). Per questo indicata
lesecuzione di una sorveglianza colonscopica a partire da 7-10 anni dalla diagnosi ogni 1-3 anni,
con esecuzione di biopsie mirate e casuali. In caso di displasia di alto grado indicata la resezione
del colon, per lelevata probabilit di avere un adenocarcinoma in altra sede.

Il trattamento si avvale di una terapia medica e di un approccio chirurgico nel caso di forme
refrattarie ai farmaci e in caso di complicanze della patologia.
In caso di malattia in fase acuta indicata una terapia di induzione della remissione, che si avvale
di aminosalicilati (mesalazina Asacol >3g/die) somministrati in maniera combinata in forme po
a rilascio controllato e in forme topiche sotto forma di schiume (proctiti), clismi, gel e schiume
141

Enrico B.
(coliti sinistre). Nelle forme refrattarie si utilizzano corticosteroidi a bassa biodisponibilit
(beclometasone) per via topica (Klostenal, Topster 3mg/die) o per os (Clipper 5-10mg/die), o
eventualmente corticosteroidi sistemici (prednisone - Deltacortene 50mg/die o metilprednisolone
- Medrol 40mg/die e poi a scalare). Altri farmaci utilizzabili possono essere gli immunosoppressori
azatioprina (Immunoprin 2-2,5mg/kg/die) e 6-mercaptopurina (Purinethol 1-1,5mg/kg/die) oppure
gli inibitori del TNF (infliximab - Remicade, adalimumab - Humira). Nelle forme gravi e fulminanti
essenziale il ricovero con nil per os per intraprendere lo schema di Oxford di induzione della
remissione con corticosteroidi ev, infusione di liquidi ed eventualmente trasfusione di emazie
concentrate, eparina a basso peso molecolare e terapia topica con mesalazina o corticosteroidi.
Talvolta indicato introdurre unantibioticoterapia. Qualora non si avesse risposta entro 5 giorni
indicato il tentativo di recupero con antagonisti del TNF o ciclosporina (Sandimmun) ev,
altrimenti necessario procedere alla colectomia.
Una volta ottenuta la remissione necessario instaurare una terapia cronica di mantenimento a
base di mesalazina a rilascio controllato (Asacol 1,6-2,4g/die) o, nelle forme limitate al retto,
mesalazina supposte. Non sono indicati i corticosteroidi, mentre nelle forme ad alto tasso di
recidiva possono essere impiegati gli immunosoppressori antimetaboliti.
Il trattamento chirurgico potenzialmente curativo (in quanto la patologia interessa
esclusivamente lintestino crasso) ed indicato nelle forme complicate da comparsa di displasia
mucosa di alto grado, refrattarie alla terapia o steroido-dipendenti. Lintervento di prima scelta,
eseguito se possibile per via laparoscopica, prevede lasportazione del colon e del retto in toto
(proctocolectomia) e lesecuzione di una anastomosi ileo-anale dopo confezionamento di una
tasca ileale, inizialmente protetto da una ileostomia (2-3 mesi). Tale intervento frequentemente
causa di incontinenza fecale notturna ma raramente diurna. La diarrea tende ad autolimitarsi dopo
il primo anno. Qualora il retto sia interessato dalla patologia solamente in misura lieve indicata
una colectomia con anastomosi ileorettale canalizzata immediatamente. In caso di fallimento di
tali approcci necessario procedere a intervento demolitivo con ileostomia permanente.

PATOLOGIA DIVERTICOLARE
La diverticolosi caratterizzata dalla presenza di estroflessioni pi o meno ampie (extra-o
intramurali) di mucosa e sottomucosa a livello della parete dellintestino crasso (diverticoli), nei
paesi occidentali pi frequentemente a livello del colon discendente e sigmoideo (90%). Questo
dovuto allo sfiancamento dello stato muscolare del viscere in corrispondenza dei punti di
discontinuit dati dallingresso dei vasi arteriosi a livello delle tenie coliche, conseguente ad un
aumento della pressione endoluminale (scarso contenuto fecale con aumentata attivit di
segmentazione, stipsi). La prevalenza aumenta con let, raggiungendo il 60% negli
ultraottantenni.
Nella maggior parte dei casi (80%) la diverticolosi non sintomatica e pertanto di riscontro
occasionale (colonscopia o indagini di imaging). La presenza di sintomatologia conseguente a
diverticolosi prende il nome di patologia diverticolare. I sintomi possono essere simili a quelli
presenti nella IBS (dolore addominale alleviato dallevacuazione con alterazioni alvine, vedi prima)
o consistere in un dolore in fossa iliaca sinistra. Una piccola percentuale di casi (5%) va incontro a
complicanze della malattia diverticolare, ovvero:
- diverticolite (20%), una infiammazione della parete del diverticolo conseguente a
microlesioni endoluminali con peritonismo localizzato, temporanea ostruzione dellalvo e
sintomatologia della fase acuta
- perforazioni coperte con eventuale ascessualizzazione
- fistolizzazione
142

Enrico B.

- emorragia con rettorragia spesso grave conseguente a lesioni delle arterie sottomucose.
Nell80% dei casi si interrompe autonomamente, ma frequentemente recidiva
- colite segmentaria associata alla diverticolosi, patologia infiammatoria cronica che
predispone alla formazione di fistole e stenosi
Le forme non complicate vedono come indagine di prima scelta per la diagnosi la colonscopia (o
eventualmente il clisma a doppio contrasto), mentre nelle forme complicate sono indicati le
indagini di imaging (US, TC, RM). La colonscopia trova indicazione anche nelle forme di emorragia
importante.
Il trattamento prevede modifiche dietetiche, con assunzione di alimenti ricchi di fibre ed
eventualmente di altri presidi tipici della terapia della IBS. Nelle forme complicate sono indicate
una antibioticoterapia associata a dieta liquida ed eventualmente controllo dellemorragia.
La chirurgia trova indicazione in una piccola percentuale di casi refrattari o recidivanti in elezione
(emicolectomia sinistra con anastomosi, senza stomia protettiva) e in urgenza nei casi complicati
(in particolare nella perforazione) con emicolectomia sinistra e formazione di una stomia
protettiva temporanea (reintervento di canalizzazione).


PATOLOGIA ANORETTALE
Il tratto rettoanale svolge le essenziali funzioni di continenza fecale ed evacuazione delle feci,
grazie allazione congiunta di recettori in grado di percepirne la distensione e il contenuto e di
muscoli in grado di consentirne la continenza (sfintere anale interno, esterno, muscolo
puborettale) e levacuazione (muscolatura dellampolla rettale).
Tale tratto pu essere interessato da numerose patologie, alcune delle quali piuttosto frequenti,
con sintomatologia dolorosa, emorragica (ematochezia, proctorragia), di ingombro con difficolt
evacuativa (vedi prima), di incontinenza. Tra queste si ricordano:
- malattia emorroidaria, caratterizzata da emorragia o prolasso del plesso emorroidario
superiore, in seguito a fattori predisponenti quali stipsi, obesit, ipertono dello sfintere
anale interno. Il dolore si verifica in caso di edema, ematoma o trombosi. La diagnosi si
basa su EO e rettoscopia. Il prolasso delle emorroidi interne pu essere di grado 1 (prolasso
interno), 2 (prolasso durante la defecazione con riduzione spontanea), 3 (riduzione
manuale), 4 (non riducibili). Il trattamento si basa sullassunzione di misure dietetiche per
contrastare la stipsi e lesecuzione di bidet caldi, eventualmente associate allassunzione di
flavonoidi. Interventi chirurgici possono essere la sclerosi, la legatura elastica e
lemorroidectomia radicale (sec. Milligan-Morgan), questultima con convalescenza di 14gg.
- prolasso mucoso del retto, ovvero uno scivolamento caudale della mucosa rettale
conseguente a defecazione difficoltosa, che causa dolore gravativo e difficolt evacuative.
La diagnosi anoscopica. Il trattamento si avvale delle misure dietetiche adatte a
contrastare la stipsi e della legatura elastica.
- intussuscezione rettale, ovvero uno scivolamento del retto nel canale anale o del sigma nel
retto, con conseguente sintomatologia dolorosa e difficolt evacuative. Tuttavia, ci si
ricordi che in 2-4 pazienti su dieci manca qualsiasi tipo di sintomatologia. Il ricorso alla
chirurgia da valutare attentamente caso per caso.
- rettocele, erniazione del retto in vagina o della vagina in retto, con conseguente difficolt
evacuativa. Lintervento chirurgico da riservarsi ai casi gravi.
- ragade anale, ovvero una fissurazione (quasi sempre posteriore) della porzione squamosa
del canale anale, probabilmente dovuta ad ipertono sfinteriale e stipsi, che si manifesta
con dolore intenso ed ematochezia. Il trattamento volto a ridurre il tono dello sfintere
anale mediante bidet caldi, applicazione topica di trinitroglicerina, dilatazioni anali. Nelle
143

Enrico B.
forme refrattarie pu essere indicata la sfinterotomia/sfinteroclasia. Attenzione alle forme
sintomatiche di neoplasia anale avanzata.
- proctiti, caratterizzate da rettorragia mucopurulenta; se ne ha una forma idiopatica e
forme infettive (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, T. pallidum, HSV, HPV, CMV). Importante
la forma postattinica. Il trattamento eziologico per le forme infettive, antiinfiammatorio
(corticosteroidi e mesalazina Asacol) per le altre forme.
- ascessi perianali, sono dovuti allinfezione delle ghiandole anali o di una ragade, con
conseguente formazione di una tumefazione calda e dolente (pulsante), con febbre. Si pu
avere la formazione di un tramite fistoloso (a livello intra- , inter-, trans- ed extrasfinterico)
con drenaggio di materiale purulento e riduzione della sintomatologia dolorosa. Bisogna
porre attenzione alla presenza di ascessi profondi pelvirettali (US/TC/RM). necessario un
urgente drenaggio dellascesso, con conseguente ricerca del tramite fistoloso con
drenaggio protratto mediante filo di seta. Conseguentement,e si pu effettuare
fistulotomia o fistulectomia.
- incontinenza fecale, ovvero il mancato controllo dellevacuazione e dellemissione di gas.
un disturbo frequente e dalleziopatogenesi complessa. Tra le cause si hanno la lesione dei
nervi pudendi in seguito al parto, o gli interventi di chirurgia anale. Oltre alle misure
dietetiche, pu essere indicata la somministrazione di loperamide (Imodium) ed
eventualmente nei soggetti motivati una riabilitazione del pavimento pelvico mediante
biofeedback (aumento del tono dello sfintere anale esterno).

NEOPLASIE EPITELIALI INTESTINALI
Lintestino colpito da neoplasie prevalentemente a livello del colon e del retto. Si hanno forme
benigne, forme premaligne e forme maligne. Il processo di oncogenesi per il carcinoma del colon-
retto infatti stato dimostrato essere multi-step.
Con il termine di polipo si indica una lesione della mucosa intestinale a crescita esofitica verso il
lume del viscere. A seconda dellaspetto della zona di contatto con la parete intestinale, si
distinguono forme peduncolate, con zona di contatto pi piccola delle dimensioni della lesione, e
forme sessili, in cui la zona di contatto corrisponde con la zona di massima estensione della
lesione. Tali lesioni possono rappresentare una patologia non neoplastica (IBD, noduli iperplastici)
oppure una neoplasia (benigna o maligna).

NEOPLASIE BENIGNE
La patologia neoplastica benigna dellintestino deriva dallespansione del compartimento
proliferativo delle cripte ghiandolari e pu prendere la forma di:
- polipi adenomatosi, distinguibili in tubulari, tubulovillosi e villosi a seconda del loro aspetto
istologico. Si noti che la presenza di un alto grado di displasia rappresenta gi una lesione
neoplastica maligna confinata allepitelio (carcinoma in situ, vedi dopo)
- adenomi serrati, costituiti da accumuli di cellule neoplastiche a livello delle cripte, con
conseguente deformazione a denti di sega delle stesse
Tali alterazioni polipoidi sono solitamente asintomatiche e la loro identificazione e resezione
endoscopica lo scopo del programma di screening per la prevenzione del carcinoma del colon-
retto (vedi dopo). Quelli di dimensioni maggiori possono dare stillicidio ematico con conseguente
anemizzazione da deficit marziale, oppure alterazioni alvine, dolore e sintomi di massa (occlusione
intestinale, prolasso). Si ricordi che le forme villose sono associate a ipokaliemia per aumentata
secrezione con muco. In caso di esecuzione di una polipectomia preventiva, il soggetto viene
comunque considerato a maggior rischio e dovr essere sottoposto a sorveglianza mediante
colonscopia.
144

Enrico B.


Esistono patologie ereditarie caratterizzate dalla presenza di polipi multipli, che vanno sotto il
nome di poliposi:
- poliposi adenomatosa familiare (FAP), patologia AD (incidenza 1/10.000) causata nel 90%
dei casi da una mutazione di APC, caratterizzata dalla comparsa precoce (<40aa) di
numerosi (>100) polipi adenomatosi a livello di tutto il tratto gastro-intestinale. Esistono
forme attenuate con minore numerosit delle lesioni e manifestazione pi tardiva. Si noti
che tale condizione caratterizzata dal 100% di rischio di sviluppare un adenocarcinoma
nel corso della propria vita; per questo indicato come trattamento la rimozione chirurgica
di tutto il colon e, preferenzialmente, anche del retto e della mucosa del canale anale. Il
trattamento radicale prevede la formazione di un pouch ileale che vicari le funzioni del
retto, suturato manualmente a livello del canale anale e lesecuzione di una ileostomia
temporanea protettiva. Lalternativa rappresentata dalla sutura diretta dellileo al retto
mediante suturatrice automatica, che richiede per un follow-up pi intensivo per il rischio
di sviluppare una patologia a livello della mucosa risparmiata. Si noti che il rischio di
sviluppo di neoplasie a livello del tenue elevato e pertanto richiesta una sorveglianza
mediante EGDS.
- poliposi amartomatose ereditarie, sono rappresentate dalla sindrome di Peutz-Jeghers
(mutazione di STK1) e dalla poliposi giovanile (mutazione di PTEN), sono gravate da un
rischio variabile di sviluppo di neoplasia maligna digerente e pertanto indicata
lesecuzione ripetuta di EGDS e colonscopie. Lapproccio alle forme con polipi multipli a
livello del colon la stessa della FAP; in caso di polipi >1,5cm a livello del tenue indicata
la resezione del tratto interessato.

NEOPLASIE MALIGNE
La principale neoplasia epiteliale maligna primitiva dellintestino rappresentata
dalladenocarcinoma del colon-retto (CRC, 95%). Essa rappresenta la terza neoplasia maligna nel
maschio e la seconda nella femmina, essendo anche tra le prime cause di mortalit in oncologia.
Let superiore ai 50 anni, la familiarit o presenza di forme ereditarie, la presenza di IBD,
acromegalia, lobesit, lesposizione a diete ricche di grassi e di carne rossa e povere di fibre
alimentari, lassunzione di alcol e labitudine al fumo rappresentano i principali fattori di rischio
per lo sviluppo di CRC.
L80% dei CRC sporadico; il 12% deriva da condizioni di familiarit non meglio identificate,
mentre una piccola percentuale deriva da forme ereditarie.
Tra le forme ereditarie si hanno la gi ricordata poliposi adenomatosa familiare (FAP, 1%),
associata costantemente allo sviluppo di adenocarcinoma del colon-retto, e la sindrome di Lynch o
hereditary non-polyposis colon cancer (HNPCC, 3%). Questultima gravata dallinsorgenza
precoce (<44aa) di CRC nell80-85% dei casi, a livello del colon destro. Per questo richiede
unattenta sorveglianza con pancolonscopia dallet di 22 anni.

La patogenesi delladenocarcinoma del colon-retto avviene attraverso un processo sequenziale,
per cui si ha uniniziale iperproliferazione del compartimento di espansione delle cripte mucose,
con conseguente displasia cellulare e formazione di un adenoma (80% polipo adenomatoso, 20%
adenoma serrato). Laccumulo di mutazioni e la conseguente maggiore displasia cellulare porta al
passaggio della neoplasia benigna in maligna (adenocarcinoma). A tale processo istologico
multistep corrisponde un processo di accumulo di mutazioni genetiche altrettanto sequenziale.
Nel CRC sono stati identificati tre differenti meccanismi di oncogenesi, ciascuno correlato in
maggior misura con unorigine differente della neoplasia:
145

Enrico B.
- instabilit cromosomica (~85%), coinvolta preferenzialmente nelle forme sporadiche e
familiari (FAP) del colon sinistro. La prima mutazione genetica data dallinattivazione di
APC, con iperattivazione della via di WNT (ridotta degradazione mediata dalla -catenina) e
iperproliferazione cellulare. In seguito si accumulano mutazioni a carico di K-RAS (polipo
adenomatoso), p53, SMAD4, PIK3CA e delezione 18q (adenocarcinoma)
- instabilit dei microsatelliti (~15%), coinvolta preferenzialmente nelle forme familiari
(HNPCC) del colon destro. La prima mutazione genetica causa la perdita dei meccanismi di
controllo e riparazione del DNA (DNA mismatch repair, hMLH1/2), con conseguente
accumulo di mutazioni, alterazione di WNT e perdita di geni oncosoppressori
- ipermetilazione dei promotori, coinvolta preferenzialmente nelle forme a derivazione dagli
adenomi serrati. Lipermetilazione dei promotori degli oncosoppressori media la perdita
della loro funzione (tra cui la MGMT, metil-guanina metil-transferasi), con conseguente
accumulo di mutazioni, in particolare di BRAF.
Questa sequenza di eventi richiede un intervallo di tempo piuttosto lungo per portare
alladenocarcinoma, il che rende possibili manovre di prevenzione secondaria, mirate alla diagnosi
delle lesioni precancerose (50aa), con loro rimozione (prevenzione dello sviluppo del CRC) o alla
diagnosi precoce delladenocarcinoma (60aa).
Sulla popolazione generale a rischio generico (et>50-60aa) vengono proposti due test di I livello:
- ricerca di sangue occulto nelle feci (Hb feci o fecal occult blood test FOBT), ha scopo di
individuare precocemente la lesione neoplastica evidenziandone leventuale stillicidio
ematico occulto. Tale test pu essere effettuato con metodica biochimica (test al guaiaco
gFOBT, su tre campioni di feci), meno specifica, o con metodica immunochimica (iFOBT, su
un unico campione di feci), pi sensibile e specifica.
- sigmoidoscopia flessibile, richiede una preparazione con clisma, ha scopo di individuare la
presenza di polipi adenomatosi, adenomi serrati o adenocarcinomi a livello di retto e
ultimo tratto del colon (regione pi frequentemente interessata dalla patologia)
Qualora tali esami si rivelassero positivi, essenziale lesecuzione di una pancolonscopia con
preparazione intestinale e sedazione, che permette la valutazione dellintestino crasso nella sua
interezza per lidentificazione di masse non ancora rilevate (ricerca dello stillicidio ematico, ricerca
di lesioni nel colon prossimale, pi frequenti in caso di sigmoidoscopia positiva) e per
lasportazione endoscopica delle lesioni. anche possibile lesecuzione di una colonscopia virtuale
mediante metodica TC, dopo apposita preparazione, che permette lo studio del colon in toto in
maniera meno invasiva, ma non permette lasportazione delle eventuali lesioni, che richiede una
successiva colonscopia.
La rilevazione di polipi ad una prima colonscopia pone i pazienti a maggior rischio e richiede una
sorveglianza mediante la ripetizione di una colonscopia pi o meno precocemente a seconda dei
casi (3-10 anni).

Qualora nonostante il programma di screening si abbia lo sviluppo di un adenocarcinoma, esso
viene solitamente diagnosticato in stadio avanzato (sopravvivenza a 5 anni 50%). Questo dovuto
al fatto che gli adenocarcinomi sono scarsamente sintomatici: essi possono manifestarsi con
unanemia da carenza di ferro per stillicidio ematico o con calo ponderale. Le forme distali
tendono a dar segno di s pi precocemente con ematochezia, sensazione di corpo estraneo,
tenesmo rettale. Altri sintomi possibili sono un dolore addominale crampiforme e alterazioni
alvine. In caso di sospetto diagnostico, la prima manovra da eseguire sar lesplorazione rettale,
seguita sempre dallesecuzione di una pancolonscopia. In presenza di un polipo sospetto
(irregolare, ulcerato) la conferma della diagnosi sar su campione bioptico.
146

Enrico B.

Una volta confermata la diagnosi essenziale procedere alla stadiazione TNM mediante
esecuzione di TC addomino-pelvica per indirizzare il trattamento. Semplificando, le forme
localizzate rappresentano lo stadio I (T1/2 N0M0) e lo stadio II (T3/T4 N0M0); le forme con
diffusione linfonodale lo stadio III; le forme con diffusione metastatica a distanza lo stadio IV.

Classificazione TNM-7 (2010) delladenocarcinoma del colon-retto
Tis Ca. in situ senza invasione della muscularis mucosae N0 Assenza di diffusione linfonodale
T1
T2
Invasione della sottomucosa
Invasione della muscolare propria
N1 1-3 LN locoregionali coinvolti: 1 (N1a); 2-3 (N1b); depositi
neoplastici pericolici-perirettali (N1c)
T3 Invasione dei tessuti pericolici-perirettali N2 >3 LN locoregionali coinvolti: 4-6 (N2a); >6 (N2b)
T4 Invasione del peritoneo viscerale (T4a) o delle strutture
adiacenti (T4b)
M0
M1
Assenza di diffusione metastatica a distanza
Diffusione metastatica a distanza: 1 organo (M1a), >1
organo/peritoneo (M1b)

Lapproccio chirurgico prevede, previa legatura dei peduncoli vascolari alla radice:
- ampia rimozione della lesione, a seconda della sede
o emicolectomia destra comprendente ultimo tratto dellileo terminale e colon
trasverso (resecato parzialmente o in toto)
o emicolectomia sinistra, eventualmente estesa al colon trasverso
o resezione anteriore del retto con margine di resezione distale di 2cm (1cm in caso
di radio-chemioterapia neoadiuvante); la amputazione addominoperineale (sec.
Miles) con colostomia riservata ormai alle neoplasie in sede sfinteriale non
rispondenti ai protocolli neoadiuvanti.
- linfoadenectomia locoregionale estesa: LN pericolici, mesenteriali, periaortici, paracavali
- eventualmente resezione degli organi infiltrati.
In seguito allesame istopatologico dei linfonodi asportati, si orienta il trattamento verso
lesecuzione o meno di una chemioterapia adiuvante (pi frequentemente 5-FU/levofolinato;
indicata negli stadi II e III).

Unaltra neoplasia maligna intestinale il carcinoma squamocellulare dellano, rara e associata
allinfezione da parte di ceppi HPV oncogeni (HPV-16). Le manifestazioni cliniche sono comuni a
quelle delle altre patologie dellano e pertanto importante porre attenzione nel processo di
diagnosi differenziale. A seconda dellestensione locale il trattamento pu consistere in una
tumorectomia (forme superficiali) o in un protocollo combinato di radio-chemioterapia (forme
invasive). La sopravvivenza a 5 anni del 50-70%.

A livello dellintestino tenue la maggior parte delle lesioni maligna; si tratta di adenocarcinomi,
neoplasie neuroendocrine (vedi endocrinologia), linfomi e GIST. Fattori di rischio sono le forme
familiari (FAP, HNPCC, sdr. di Peutz-Jeghers), il morbo di Crohn e la celiachia. Il trattamento
chirurgico prevede resezione ampia con asportazione del mesentere e dei linfonodi in esso
contenuti.

Patologie pancreatiche
PANCREATITE ACUTA
La pancreatite acuta un quadro di infiammazione acuta del parenchima pancreatico
conseguente allinappropriata attivazione in loco delle proteasi pancreatiche (tripsina,
chimotripsina, elastasi), con autodigestione del tessuto e danno ischemico da danno endoteliale
con vasocostrizione. A seconda dellentit del danno ischemico si pu avere un aumento della
permeabilit con pancreatite edematosa, caratterizzata da un infiltrato interstiziale, oppure una
147

Enrico B.
pancreatite necrotica (20-30%), con necrosi eventualmente estesa al tessuto adiposo circostante
lorgano. Le aree di necrosi di maggior volume vanno a costituire delle pseudocisti pancreatiche.
Nel 10-15% dei casi la produzione esagerata di mediatori dellinfiammazione pu precipitare una
sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS).

Tale patologia (incidenza 5/100.000) si presenta preferenzialmente in soggetti di mezza et (40-
60aa) ed dovuta pi frequentemente a litiasi biliare, con conseguente reflusso o ostruzione dei
dotti pancreatici. Nei pazienti alcolisti, lassunzione di etanolo pu essere responsabile di
riacutizzazioni di pancreatiti croniche, probabilmente per ipertono dello sfintere di Oddi e per
stimolazione al rilascio di enzimi pancreatici. Tra le altre cause di pancreatite cronica importante
ricordare la forma iatrogena conseguente a ERCP o ad interventi chirurgici. Cause meno frequenti
sono lassunzione di farmaci, le infezioni virali (parotite, coxsackievirus), il pancreas divisum e la
fibrosi cistica.

Il quadro infiammatorio responsabile di addome acuto (dolente ma trattabile) con dolore
continuo tipico a barra (ai due ipocondri), spesso irradiato al dorso, accompagnato da nausea e
vomito. Ad esso si possono associare segni di peritonismo conseguente allo spandimento degli
enzimi pancreatici e ileo paralitico. Nelle forme gravi si pu avere la formazione di un versamento
peritoneale (ascite pancreatica) e ittero ostruttivo per compressione del coledoco a livello della
testa del pancreas. Si pu valutare il rischio di aggravamento della condizione clinica del paziente
mediante sistemi a punti (Glasgow, APACHE II).
Agli ematochimici si pu osservare un aumento (almeno 3x) dellamilasi (poco specifiche) e della
lipasi. La gravit del processo data dalla valutazione di PCR, LDH, calcio, albumina, ematocrito.
La diagnosi si avvale di esami strumentali di prima istanza, ovvero una RX addome in bianco (ileo
paralitico) e una ecografia delladdome (colestasi, litiasi biliare, alterazioni dellecogenicit del
pancreas, presenza di raccolte fluide e pseudocisti). In seconda istanza idicata lesecuzione di
una TC addome con mdc per la valutazione dellestensione della necrosi. In caso di eziologia
litiasica biliare indicata lesecuzione di una ERCP con intento terapeutico.
Il trattamento deve prevedere nil per os per pi giorni, posizionamento di SNG, terapia con IPP ed
analoghi della SST (octreotide Longastatina, Sandostatin), con necessit di reintegrazione
calorica ed elettrolitica pi o meno completa ev. La terapia analgesica si avvale di farmaci oppioidi
quali la meperidina (Demerol, 100mg x 4-8/die im) e la pentazocina (Pentafen, Talwin 30mg x 4-
6/die im). Utili anche i FANS.
Essenziali la correzione degli squilibri idroelettrolitici e il sostegno della volemia, oltre al
monitoraggio della saturazione emoglobinica con eventuale ossigenoterapia. Nelle forme biliari e
nelle forme gravi necessaria instaurare una antibioticoprofilassi.
Tra le complicanze, le pseudocisti asintomatiche non necessitano di trattamento ma di controllo
ecografico; le aree di necrosi infette richiedono un drenaggio endoscopico o percutaneo, la rottura
del dotto di Wirsung lintroduzione di una protesi per via endoscopica.

PANCREATITE CRONICA
La pancreatite cronica un quadro in cui unostruzione dei dotti pancreatici induce
uninfiammazione cronica del parenchima, con conseguente fibrosi acinare. Si ha quindi una
graduale insufficienza del pancreas esocrino (maldigestione) e, successivamente, di quello
endocrino (diabete). Le cause che possono portare a pancreatite cronica sono varie: stenosi della
papilla di Vater o dei dotti pancreatici, compressione estrinseca dei dotti (tessuto pancreatico
ectopico duodenale), risposta autoimmune diretta contro i dotti o contro gli acini, ostruzione del
dotto per precipitazione di sostanze o iperviscosit del secreto, presenza di malformazioni
148

Enrico B.

(pancreas divisum, per drenaggio della maggior parte della ghiandola attraverso la papilla
duodenale minore, con aumentata resistenza al deflusso).

Tale patologia (incidenza 10-15/100.000) si presenta preferenzialmente in soggetti maschi (3:1) di
mezza et (40-60aa), ma ne esistono forme ad eziologia eredofamiliare con manifestazione
precoce. I fattori di rischio possono essere di varia natura: tossicometabolica (alcol, fumo,
iperlipemia, ipercalcemia, farmaci), idiopatica, genetica, autoimmune (isolata o associata a sdr di
Sjgren, IBD, CBP), pancreatite acuta ricorrente, ostruttiva (pancreas divisum, trauma).

Nelle fasi iniziali il quadro infiammatorio e ostruttivo responsabile di un dolore addominale a
barra (ai due ipocondri), esacerbato dai pasti. Con il progredire della patologia si ha una riduzione
del dolore ed iniziano a manifestarsi i segni di insufficienza pancreatica, con un quadro di
maldigestione (steatorrea, meteorismo, alterazioni alvine) e di intolleranza glicidica fino al diabete
mellito (50-70%). Si ha calo ponderale (ridotto introito, maldigestione e malassorbimento,
scompenso metabolico). Tra le complicanze si pu avere la formazione di pseudocisti e cisti da
ritenzione, ostruzione duodenale, ittero colestatico, trombosi della vena splenica con ipertensione
portale, adenocarcinoma pancreatico.
Agli ematochimici in fase cronica non riacutizzata lamilasi e la lipasi sono normali. Si pu valutare
la steatorrea mediante misurazione dei grassi fecali delle 48h dopo alimentazione ricca di lipidi
(v.n. <7g/24h) o il peso fecale (v.n. <250g/24h). Unaltra valutazione importante quella
dellelastasi fecale, che risulta ridotta in caso di insufficienza pancreatica (<200g/g feci).
Importante la valutazione del compenso metabolico mediante valutazione della glicemia a digiuno,
post-prandiale e un OGTT (con misurazione di insulinemia e C-peptide).
Il sospetto diagnostico viene valutato in prima istanza dallecografia addominale, che permette di
apprezzare la presenza di calcificazioni intraparenchimali e di valutare le dimensioni del dotto
pancreatico. Esami di seconda istanza sono la TC con mdc, che permette la valutazione delle
calcificazioni e delle eventuali complicanze, e la CPRM, che permette la visualizzazione ottimale
del dotto di Wirsung. Metodiche di seconda istanza sono lecografia endoscopica e la ERCP (con
intento terapeutico)

Il controllo della sintomatologia dolorosa richiede lastensione dal fumo di sigaretta e
dallassunzione di alcol e si avvale in prima linea di FANS eventualmente associati a tramadolo. Nei
casi di dolore importante si possono utilizzare oppioidi. Approcci complementari allanalgesia
prevedono la somministrazione di antidepressivi (ATC, SSRI), enzimi pancreatici po (Creon),
antiossidanti. In caso di pancreatite autoimmune indicata la somministrazione di corticosteroidi
a dosaggio immunodoppressivo per 2-3 settimane e quindi a scalare.
Linsufficienza pancreatica esocrina viene trattata mediante supplementazione con estratti
pancreatici po (Creon 30000-40000U/pasto 20000U/colazione). Il diabete viene trattato
mediante terapia insulinica sostitutiva con stretto monitoraggio della terapia per instabilit della
glicemia e possibili episodi ipoglicemici (carenza associata di glucagone, vedi endocrinologia).
Dal punto di vista eziopatogenetico il trattamento pi frequentemente indicato la sfinterotomia
endoscopica pancreatica in corso di ERCP, con eventuale rimozione di ostruzioni intraluminali o
dilatazione di stenosi/compressioni estrinseche con stenting dei dotti pancreatici. Endoscopica
anche la tipizzazione delle lesioni sospette (su guida ecografica) e il drenaggio delle cisti da
ritenzione (gastrocistostomia). Nelle forme con dolore incoercibile, sospetto di neoplasia o
fallimento del trattamento endoscopico indicato un intervento chirurgico che pu prevedere una
pancreatico-digiunostomia o una resezione duodenale (della coda oppure di corpo e testa
duodenocefalopancreasectomia).
149

Enrico B.

NEOPLASIE PANCREATICHE
Il pancreas pu essere colpito da differenti neoplasie, di cui la pi frequente ladenocarcinoma.
Si hanno poi delle neoplasie cistiche e i tumori neuroendocrini (NET) (vedi endocrinologia).

ADENOCARCINOMA DUTTALE PANCREATICO
Ladenocarcinoma duttale pancreatico rappresenta la stragrande maggioranza delle neoplasie
maligne pancreatiche (95%). Non si tratta di una neoplasia particolarmente frequente (incidenza
18/100.000) ma gravato da una mortalit notevole (22% di sopravvivenza a 1 anno). Colpisce
preferenzialmente i maschi anziani (>60aa). Fattori predisponenti sono la familiarit, la pancreatite
cronica, il diabete, lobesit. Tra i fattori ambientali rientrano labitudine al fumo (20-25% dei casi),
una dieta iperlipidica e iperproteica e lesposizione a solventi e nickel.
Anche ladenocarcinoma pancreatico mostra un processo di cancerogenesi multistep con
accumulo di mutazioni genetiche, passando per neoplasie pancreatiche intraepiteliali (PanIN) a
basso grado (PanIN 1, mutazione di K-RAS e di ERB-B2) e poi ad alto grado (PanIN2/3, perdita di
p16, mutazioni di p53, SMAD, BRCA2) di displasia, fino a raggiungere lo stadio di adenocarcinoma
invasivo. Al processo di cancerogenesi si associa una intensa reazione desmoplastica dovuta alla
presenza di fattori profibrogenici, con conseguente chemioresistenza.
La localizzazione pi frequente quella cefalica (60-70%), che tende a manifestarsi pi
precocemente dando ittero ostruttivo indolente e pancreatite acuta/cronica con fibrosi
pancreatica. Le forme di corpo (10-15%) e coda (5-10%) tendono a manifestarsi tardivamente per
effetto massa o in seguito ad invasione degli organi circostanti.
Lindagine di prima istanza lecografia addominale, che pu evidenziare delle vie biliari e un
dotto di Wirsung dilatati, in un 30% dei casi una colecisti distesa (segno di Curvoiser-Terrier) ed
eventuali secondariet epatiche. La visualizzazione della lesione primitiva difficoltosa e per
questo indicata lesecuzione di una TC con mdc delladdome e di unecografia endoscopica con
agoaspirato. Tali metodiche permettono anche la stadiazione TNM, che correla con la prognosi ma
non con lindicazione o meno alla chirurgia.

Classificazione TNM-7 (2010) delladenocarcinoma del pancreas
Tis Ca. in situ (anche PanIN III) N0 Assenza di diffusione linfonodale
T1 Neoplasia limitata, <2cm N1 Presenza di diffusione linfonodale locoregionale
T2 Neoplasia limitata, >2cm M0 Assenza di diffusione metastatica a distanza
T3 Neoplasia con estensione extrapancreatica ma senza
invasione vascolare maggiore
M1 Diffusione metastatica a distanza (fegato, peritoneo;
polmone, pleura, ossa)
T4 Neoplasia con invasione vascolare maggiore (tronco
celiaco, arteria mesenterica superiore)


La resezione pancreatica con chemioterapia adiuvante lintervento di scelta, ma solo una piccola
percentuale di pazienti risulta operabile (assenza di invasione vascolare maggiore). Nelle forme
senza metastasi a distanza indicato un approccio radio-chemioterapico neoadiuvante, nella
speranza di rendere la neoplasia resecabile. Le forme metastatiche sono esclusivamente indicate a
trattamenti palliativi (protesi biliare endoscopica, interventi di derivazione biliare).

NEOPLASIE CISTICHE PANCREATICHE
Le neoplasie cistiche pancreatiche rappresentano una minima parte delle neoplasie pancreatiche
(1%). Esse devono essere differenziate dalle pseudocisti, che per insorgono in seguito a una
pancreatite acuta. La valutazione si basa su ecografia, TC/RM, ecografia endoscopica (che nelle
forme dubbie permette un agoaspirato). Si distinguono:
150

Enrico B.

- tumore mucinoso cistico (TMC): il pi frequente, si localizza solitamente alla coda. Ha un
comportamento tanto pi maligno quanto pi di grande. Colpisce donne solitamente
oltre i 50 anni di et. Alla FNA il contenuto presenta unelevata concentrazione di antigene
carcinoembrionario (CEA). Richiede un intervento chirurgico.
- cistoadenoma sieroso (TSC): spesso asintomatico o per effetto massa, presenta una tipica
cicatrice centrale a stella. Insorge in femmine oltre i 60 anni di et ed generalmente a
prognosi benigna, pertanto va trattato solo in caso sia sintomatico o aumenti rapidamente
di volume
- tumore papillare mucinoso intraduttale (IPMT): si tratta di una neoplasia epiteliale del
dotto di Wirsung (solitamente cefalica), mucino-secernente. Causa dilatazione duttale
segmentaria ostruttiva con pancreatite cronica, preceduta o meno da episodi pancreatitici
acuti. Insorge prevalentemente in uomini oltre i 60 anni di et. In endoscopia il reperto di
una papilla duodenale maggiore con muco visibile estremamente indicativo. Dato il
potenziale di malignit, indicata la resezione chirurgica.



Altri quadri di interesse gastroenterologico
DISPEPSIA
La dispepsia un frequente (15-25%) corredo sintomatologico, aspecificamente riferibile come
difficolt digestiva, quali pirosi, epigastralgia, sensazione di distensione addominale postprandiale,
nausea e vomito. Spesso a tali sintomi si aggiungono sintomi tipici di MRGE (vedi prima) o di
sindrome dellintestino irritabile (vedi prima). Tale sintomatologia pu avere una causa organica,
dimostrabile mediante EGDS (MRGE 30-40%, ulcera peptica 10%, neoplasie 1-2%) o mediante
esami ecografici e di laboratorio (patologie biliari e pancreatiche), oppure funzionale (da disturbo
postprandiale o da dolore epigastrico 50-60%). In questultima forma sembrano essere coinvolte
alterazioni della motilit e della sensibilit gastro-duodenale e della secrezione acida, che si
instaurano su un substrato psicologico favorevole. Si noti che linfezione da H. pylori non pu di
per s essere considerata una causa organica di dispepsia.
Lapproccio al paziente in caso di condizioni di allarme (>50aa con disfagia, odinofagia,
anemizzazione-sanguinamento, calo ponderale, storia di ulcera gastrica, fattori di rischio) che
possano sottendere una neoplasia dellalto tratto digerente richiede lesecuzione di una EGDS. In
caso di pazienti senza tali condizioni di allarme, in Italia (H. pylori >20%, bassa prevalenza di
carcinoma gastrico) indicata la ricerca di H. pylori e leventuale eradicazione, ed eventualmente
in seguito una terapia protratta con IPP prima di prendere in considerazione lesecuzione di una
EGDS. Nelle forme funzionali essenziale rassicurare il paziente in modo esaustivo e
somministrare IPP, procinetici ed eventualmente antidepressivi a basso dosaggio.

EMORRAGIE DIGESTIVE
Le emorragie del tratto digerente si distinguono a seconda della sede in:
- emorragie digestive superiori, al di sopra del legamento di Treitz (esofago, stomaco,
duodeno), caratterizzate da ematemesi (emissione di vomito rosso oppure color caffeano,
richiede il posizionamento di SNG) e melena (emissione di feci picee maleodoranti), con
mortalit attorno all8-10%
- emorragie digestive inferiori, al di sotto del legamento di Treitz (digiuno, ileo, colon, retto),
caratterizzate da ematochezia (emissione di sangue da solo) e proctorragia (emissione di
feci miste a sangue), valutabili mediante esplorazione rettale.
151

Enrico B.
Si pu anche avere un sanguinamento occulto, evidenziabile soltanto con lesecuzione di esami
appositi (Hb feci, vedi prima), per stillicidio ematico di un qualsiasi tratto dellapparato digerente,
che pu manifestarsi con unanemia ipocromica microcitica da carenza marziale.
In caso di emorragia profusa prima di qualsiasi altra manovra diagnostico-terapeutica essenziale
valutare il quadro generale del paziente (pressione arteriosa sistemica, frequenza cardiaca, quadro
di shock) ed eventualmente trasfondere emazie concentrate e correggere gli squilibri
idroelettrolitici. La valutazione clinica si basa sulle caratteristiche dellemorragia e sulla tipologia di
paziente (et, comorbilit, ecc). In seguito al sospetto di unemorragia alta o bassa, si procede con
differenti iter diagnostici.

EMORRAGIE DIGESTIVE SUPERIORI
Il primo esame diagnostico da effettuare lEGDS, da eseguire in urgenza (<6h) in caso di
alterazione dei parametri vitali e necessit di trasfusione. Essa permette oltre alla diagnosi di sede
e di natura anche lesecuzione di manovre terapeutiche di emostasi perch, anche se nella
maggior parte dei casi lemorragia si arresta autonomamente, si ha comunque una mortalit
dell8-10%. Le cause principali di emorragia digestiva superiore sono:
- ulcera peptica (vedi prima), la causa in assoluto pi frequente (45% complessivamente,
leggermente pi frequente in caso di ulcera duodenale). Le forme associate ad assunzione
di FANS sono pi frequenti per lazione antiaggregante degli stessi. fondamentale la
somministrazione di IPP, che facilita larresto del sanguinamento, prima di intervenire
eventualmente con manovre di emostasi endoscopica.
- gastrite erosiva da assunzione di FANS, alcol e stress, generalmente autolimitante.
Rappresenta un altro 25% delle emorragie digestive superiori.
- varici gastroesofagee, in corso di ipertensione portale (vedi prima). Sono unevenienza
grave di scompenso del paziente cirrotico, con possibile precipitazione di un quadro di
encefalopatia portosistemica e mortalit elevata (20%). Rappresentano il 10% delle
emorragie digestive superiori e il rischio elevato di risanguinamento (60% <1aa) richiede un
trattamento profilattico.
- lesioni di Mallory-Weiss della mucosa esofagea a livello della linea Z per conati di vomito
protratti (in particolare negli alcolisti). Rappresentano un 5-10% delle emorragie digestive
superiori e solitamente si arrestano autonomamente.
- neoplasie (3%), causano solitamente sanguinamento cronico manifesto o occulto
- altre cause: esofagiti, malformazioni arterovenose, fistola aorto-enterica

EMORRAGIE DIGESTIVE INFERIORI
Il primo esame diagnostico da effettuare la ileocolonscopia dopo adeguata preparazione
intestinale. In caso di sanguinamento palese non localizzabile pu essere eseguita una
arteriografia selettiva dei rami arteriosi del tripode celiaco, con eventuale procedura di
vasocostrizione/embolizzazione endovascolare. In caso invece di sanguinamento oscuro
(persistente positivit dellHb feci) non localizzabile con la colonscopia, necessario eseguire
ulteriori accertamenti con test che permettano la visualizzazione dellintestino tenue, ovvero:
enteroscopia con videocapsula, enteroscopia con doppio pallone in sedazione profonda,
enteroscopia intraoperatoria, entero-TC o entero-RM.
Varie sono le cause di sanguinamento digestivo inferiore:
- patologie anorettali (vedi prima), le pi frequenti, in particolare le emorroidi interne e le
ragadi anali, con ematochezia al termine della defecazione
- malattia diverticolare (vedi prima), ne rappresenta il 40%. Nella maggior parte
abbondante (sanguinamento arterioso) ed autolimitante.
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Enrico B.

- angiodisplasie, delle zone di mucosa caratterizzate da unanomala vascolarizzazione,
responsabili di emorragie ricorrenti (20% dei casi di sanguinamento digestivo inferiore) in
pazienti anziani. Il trattamento prevede la diatermocoagulazione laser endoscopica o, nei
casi refrattari, la resezione chirurgica.
- neoplasie del colon retto (vedi prima), da sospettare in particolar modo in caso di pazienti
anziani con sanguinamento occulto cronico (stillicidio)
- coliti: IBD, gastroenteriti emorragiche autolimitanti (Salmonella, C. jejuni, Shigella, EHEC, Y.
enterocolitica, C. difficile, E. histolytica), ischemica, vasculitica (PAN, porpora di Schnlein-
Henoch, LES, AR, m. di Behet)
- diverticolo ileale di Meckel: malformazione intestinale con persistenza di parte del dotto
onfalomesenterico che, in caso sia costituito da mucosa gastrica (50%), pu causare
ulcerazioni della mucosa ileale, con sanguinamento (melena o rettorragia) solitamente ad
esordio giovanile. Si ha indicazione alla resezione chirurgica.

ADDOME ACUTO
Il quadro clinico di addome acuto indica un grave dolore addominale di improvvisa insorgenza, che
pu essere causato da patologie addominali (traumi, peritoniti, pancreatite acuta, occlusione
intestinale, rottura aneurismatica, infarto mesenterico, cause ginecologiche, in primis rottura di
gravidanza extrauterina) o extraaddominali (IMA, polmonite, TEP, PNX, rottura desofago,
intossicazione da piombo e veleno di aracnidi), anche potenzialmente letali.
Lorientamento sul sospetto diagnostico deve derivare dallanamnesi (alterazioni del dolore,
dellalvo, sintomi associati) e dallEO (borborigmi, peristalsi metallica, soffi vascolari, segno di
Blumberg peritonismo, segno di Murphy colecistite, dolore in fossa iliaca destra alla palpazione
del punto di McBurney e della fossa iliaca sinistra/segno di Rovsing appendicite).
Gli esami di laboratorio oltre a valutare lo stato generale del paziente, possono indirizzare verso
una patologia infettiva (indici di flogosi, leucocitosi), pancreatitica (amilasi, lipasi), epatobiliare
(AST/ALT/GGT/ALP/bilirubina), cardiaca (TnI, CPK), ginecologica (test di gravidanza).
Nellinquadramento sono anche indicati esami strumentali: ECG, RX addome (livelli idroaerei
ostruzione intestinale; pneumoperitoneo perforazione di visceri), RX torace, ecografia
(valutazione di versamenti, ostruzione delle vie biliari, colelitiasi, gravidanza ectopica). In caso di
sospetti diagnostici multipli indicata lesecuzione di TC addominale con m.d.c.
Il trattamento prevede nil per os, supporto del paziente a seconda del quadro (infusioni
idroelettrolitiche, trasfusione di emazie concentrate, antiemetici, posizionamento SNG, IPP,
antibiotici ad ampio spettro), analgesia moderata (oppioidi) e risoluzione del quadro che ha
causato laddome acuto.
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