Febbre di origine

indeterminata

Vicoforte, 1/04/2004

Dr. Livio Perotti

 La temperatura normale
 Temperatura rettale < 37,6°C al mattino e
< 38,1°C alle ore 16.
 La temperatura orale è 0,4°C inferiore alla
rettale
 La temperatura timpanica è 0,8°C inferiore
alla rettale
 La temperatura più affidabile è l’esofagea
inferiore
 L’ascellare è inaffidabile
Febbre vs. Ipertermia vs. Iperpiressia
Febbre:
 Aumento della temperatura corporea in
concomitanza con un innalzamento del punto
termostatico ipotalamico per azione di citochine
e prostaglandine: i neuroni vasomotori sono
attivati e si ottiene vasocostrizione
(conservazione del calore interno). Inoltre
aumenta la produzione di calore con brividi e
aumentata attività metabolica epatica.
Febbre vs. Ipertermia vs. Iperpiressia
Ipertermia:
 Aumento della temperatura corporea senza
innalzamento del punto termoregolatore
ipotalamico. Il corpo riceve più calore di quanto ne
possa eliminare.
 Colpo di calore da sforzo, tirotossicosi,
feocromocitoma
 Negli anziani, fattori predisponenti: antistaminici,
diuretici, antiparkinson, ambienti disagiati
 Il paziente è caldo ma asciutto; presenta
allucinazioni, delirio, è midriatico; rabdomiolisi; non
risponde agli antipiretici; è a rischio di morte a
breve.
Febbre vs. Ipertermia vs. Iperpiressia
Iperpiressia:
 Aumento della temperatura corporea oltre
41,5°C
 Neuropeptidi encefalici funzionano
abitualmente da antipiretici ed evitano che
si superi tale limite
 L’iperpiressia si ha in soggetti con gravi
sepsi o lesioni del SNC (emorragia
cerebrale, trauma, affezioni ipotalamiche)
 Febbre Simulata (Factita)

 Per lo più intermittente

 Dissociazione tra polso e temperatura
 Assenza di variazioni nictemerali, di brividi
e sudorazione
 Febbre troppo elevata
 Ipertermia abituale
 Temperatura sino a 38°C con massimo
alla sera, che dura anni.
 La temperatura normale si assesta a livelli
superiori alla media.
 Tipica di giovani donne asteniche,
cefalalgiche, dispeptiche
 Diagnosi possibile dopo un adeguato
periodo di osservazione
Febbre / Ipertermia da farmaci
Meccanismi
Effetto pirogeno diretto del farmaco
Perturbazione del centro termoregolatore
Meccanismo immuno- allergico
Caratteristiche cliniche e biologiche
Febbre intermittente o continua
Brividi
Mialgie
Leucocitosi > 10.000
Eosinofilia (1/4 dei casi), ipotensione, cefalea, rash,
dispepsia
 Febbre / Ipertermia da farmaci
Cause
Psicotropi: Anfetamine, triciclici, cocaina, LSD, carbamazepina
Clorpromazina, Aloperidolo

Cardiovascolari: Alfametildopa, Nifedipina, Diltiazem

Antibiotici: Penicillina, Cotrimoxazolo, Vancomicina,

INI, ASA, Ibuprofene

Antineoplastici: Bleomicina, 6 MP, Clorambucil, Idrossiurea

Diversi: Cimetidina, Metoclopramide, Allopurinolo, Folati

Interferon
 Ipertermia maligna
In individui con un’anomalia congenita del reticolo
sarcoplasmatico muscolo- scheletrico, alotano o altri
anestetici inalati o succinilcolina causano un rapido
aumento del calcio intracellulare, aumento del
metabolismo muscolare, rabdomiolisi, rigidità, acidosi,
insufficienza cardiorespiratoria, morte.

Sindrome neurolettica maligna

Fenotiazine, butirrofenoni, aloperidolo, fluoxetina, triciclici,
metoclopramide inibiscono i recettori centrali dopaminergici
ipotalamici, causando un’aumentata produzione di calore,
sregolazione autonomica, rigidità muscolare .
 F.U.O.
(Febbre di origine sconosciuta)
 Febbre > a 38,3 °C in più occasioni, nel corso
di 3 settimane, di cui non si riconosca la
causa nonostante i comuni accertamenti
clinici e laboratoristici.
 Si distingue in
 FUO CLASSICA

FUO NOSOCOMIALE
 FUO NEUTROPENICA
FUO ASSOCIATA ad HIV
(Petersdorf 1961, Durack, 1991)
 FUO CLASSICA
Situazione del P. Non neutropenico
Non HIV

Durata della febbre durante 3 giorni di osservazione in

gli accertamenti Ospedale (di cui 2 durante
incubazione di culture
microbiche) o 7 gg a casa,
in cui è stato visitato 3 volte
Esempi Infezioni, tumori,
infiammazioni, farmaci
 FUO NOSOCOMIALE
Situazione del P. Ospedalizzato
Non febbre al momento del
ricovero
Durata della febbre durante 3 giorni (di cui 2 durante
gli accertamenti incubazione di culture
microbiche)
Esempi Tromboflebite, sinusite,
colite da Ch. Difficile,
farmaci
 FUO NEUTROPENICA
Situazione del P. Neutrofili < 500/ μL o che
scenderanno a tale livello
entro 2 giorni
Durata della febbre durante 3 giorni (di cui 2 durante
gli accertamenti incubazione di culture
microbiche)
Esempi Candidosi, Aspergillosi,
Ascesso perianale
 FUO ASSOCIATA AD HIV
Situazione del P. HIV confermato

Durata della febbre durante 3 giorni se in Ospedale (di

gli accertamenti cui 2 durante incubazione
di culture microbiche)
oppure 4 settimane se
ambulatoriale
Esempi Infezioni da TBC o Myc.
Atipici (avium…)
LNH, farmaci
 Cause di FUO
(Petersdorf,91)

30% 26%

8%
12% 24%

Infezioni Infiammazioni Tumori

Miscellanea Ignote
FUO in pazienti ospedalizzati: 2,9% (anni ’66- 2000)

Infezioni 28%
Infiammazioni 21%
Nessuna diagnosi 19% (1/2 recupera spontaneam)
Tumori 17%
Arterite temporale Horton 16%
TVP 3%
Esami culturali microbiologici indispensabili
TAC e scintigrafia molto utili
Biopsia epatica utile
Aspirato midollare inutile
A comprehensive evidence- based approach to FUO
(Mourad O, Arch Intern Med 2003, Sept. Oct; 139(2):49
 INFEZIONI
 TBC
 EBV
 Ascessi intra-addominali (retroperit., paraspin.)
 Osteomieliti
 Endocarditi (HACEK: Hemophilus, Actinobacillus,
Cardiobacterium, Eikenella, Kinghella), Legionella,
Coxiella, Chlamydia, Funghi.
 Istoplasmosi
 Malaria
 Lyme
 Leishmaniosi
 Lyme
 Malattia da spirocheta, trasmessa da zecche
 Stadio I: Inizia con un eritema migrante sulla zona
morsicata
dopo 3- 30 giorni, che si espande scolorandosi al centro
 Stadio II: Giorni o settimane dopo segni variabili di
infezione diffusa: febbre, cefalea, arto- mialgie, astenia,
linfoadeno-splenomegalia, meningite, segni neurologici.
 Stadio III: Dopo mesi: poliartrite cronica erosiva, blocco
A-V, encefalite, demenza

 Diagnosi sierologica dopo 15 gg.

 Terapia antibiotica (Doxiciclina, Amoxicillina)
Two-year life cycle of Ixodes dammini in the northeastern U.S.
Erythema (chronicum) migrans
 Ricketziosi
 Coccobacilli Gram- intracellulari trasmessi da
pidocchi o zecche
 Dopo 10 giorni: Febbre, cefalea, mialgie,
nausea, petecchie
 Interessa il microcircolo sistemico e polmonare
 Edema, trombosi, SNC, reni
 Morte entro 8- 15 gg. dai sintomi
 Serologia IFI positiva 7- 10 dai sintomi
 Terapia: Doxiciclina
Chest radiograph of 39-year-old man with acute upper lobe
tuberculosis
Tuberculosis of the spine
Epithelioid cell granuloma containing Langhans' giant cells
 Tumori associati a FUO
 Hodgkin
 LNH
 Leucemia (preleucemia, fasi aleucemiche)
 Carcinoma renale
 Epatoma
 Ca. colon
 FUO DA CAUSE INFIAMMATORIE
(Connettiviti, vasculiti, mal. Ipersensibilità, malattie
granulomatose)
 Still dell’adulto
 Horton
 Wegener
 Poliarterite nodosa
 Artrite reumatoide
 LES
 Takayasu
 Crohn
 Sarcoidosi
 Epatite granulomatosa
 Alveolite allergica
 Malattia di Still dell’adulto
Criteri maggiori

• Febbre > 39 intermittente per almeno una settimana

• Artralgie da almeno 2 settimane, fugace, non erosiva
• Eruzione maculopapulosa rosea sincrona con la febbre
• Leucocitosi (>10.000) con neutrofilia

Criteri minori
1. Faringodinia
2. Linfoadenopatia e/o splenomegalia
3. Aumento transaminasi e LDH
4. ANA e FR negativi
Necessari almeno 5 criteri, di cui almeno 2 maggiori
Criteri diagnostici Arterite di Horton

 Età > 50 anni

 Cefalea di recente insorgenza
 Dolorabilità alla palpazione, o
ingrossamento o ridotta pulsatilità dell’arteria
temporale
 VES alta
 Biopsia arteria temporale positiva

(Necessari 3 criteri su 5)
Temporal artery
Temporal artery biopsy (A)
Temporal artery biopsy (B)
Nodules (B)
Nodules (A)
Computed tomographic scan of a spleen with sarcoidosis
 FUO nell’anziano

 Arterite gigantocellulare (Horton/ polimialgia

 TBC
 Ca. colon
 Cause miscellanee di FUO

 Dissezione aortica
 Farmaci
 Gotta
 Cirrosi epatica
 Embolia polmonare ricorrente
 Infarto o necrosi tessutale
 Tumori cerebrali
 Encefaliti
 EBV
 Sindrome d’infezione grave di
Purtilo,malattia linfoproliferativa infamtile,
che può essere fulminante o cronica.
 Poliadenopatia, epatosplenomegalia.
 Linfo- monocitosi, iper-gamma
 Citopenia di una linea
 Tassi elevati di Ac anti- VCA e anti EA,
senza anti- EBNA
 Necessaria biopsia per DD neoplasia linfat.
Chest radiograph of right lower lobe abscess in 60-year-old
alcoholic (A)
Chest radiograph of right lower lobe abscess in 60-year-old
alcoholic (B)
Hepatic abscess
Endoscopic features of active ulcerative colitis
 Le febbri intermittenti
 Sottogruppo di FUO classica, con un intervallo
libero tra 2 accessi febbrili di 2 giorni (De Kleijn)
oppure 15 giorni o più (Knockaert).
 I pazienti sono più giovani che nella FUO tipica.
 L’affezione dura da maggior tempo.
 Le forme infettive sono rare.
 La causa rimane indeterminata dopo le varie
indagini nel 22- 50% dei casi.
 La prognosi sembra buona.
 FUO Intermittenti neoplastiche
 Data da pirogeni sintetizzati dal tumore, o da
prodotti di necrosi tumorale
 I tumori danno più spesso febbre continua
 Febbre di media entità, senza brividi, con sudori
 Assenza di infezione all’esame clinico e
laboratoristico
 Assenza di meccanismo allergico (farmaci,
trasfusioni, radio- chemioterapia)
 Assenza di risposta a terapia antibiotica a largo
spettro per 7 gg; rapida risposta al Naprossene.
 Febbri Intermittenti Infettive
 Da foci infettivi: urinari, biliari, diverticolite,
infezione di protesi, endocardite infettiva,
endocardite su valvola protesica o P.M., TBC,
Yersinia su cirrosi, malaria, Lyme, E.B.V.
 Diagnosi: culture, eco, TAC, punture mirate,
ERCP, scintigrafia con GB, PPD
 In caso di febbre, presentarsi immediatamente
al DEA per emocromo, PCR, emocultura con
richiesta del Curante.
 Febbri intermittenti infiammatorie
 Febbre mediterranea famigliare
 Malattia di Still dell’adulto
 Horton, vasculiti, connettiviti, AR
 Crohn, colite ulcerosa, sarcoidosi
 Febbri da farmaci
 Polmoniti da ipersensibilità, alveolite
allergica
Febbre Mediterranea Familiare
 Malattia ereditaria autosomica recessiva, che
interessa particolarmente ebrei, arabi, armeni,
turchi, greci. E’ dovuta a mutazioni del gene
MEFV (cromosoma 16) che codifica una
proteina anti- infiammatoria (marenostrina o
pirina).
 Febbre accessuale (39- 40) con brividi, a
recessione spontanea in 1- 3 giorni.
 Ricorre dopo un intervallo di 7gg/ 1 anno
 Diagnosi dopo almeno 3 episodi
 Febbre Mediterranea Familiare
 Peritonite parossistica benigna
 Pleurite con scarso essudato
 Poliartrite prevalente agli arti inferiori
 Eritema erisipelatoide degli arti inferiori
 Mialgie, splenomegalia.
 Esordio prevalente in infanzia
 Sindrome infiammatoria cronica latente che può
esacerbare malattia infiammatoria intestinale cronica,
A.R., vasculiti.
 Evoluzione verso l’amiloidosi, soprattutto renale, a
meno che si instauri un trattamento con colchicina 1
mg/die
 Esami nelle Febbri Intermittenti in
assenza di indizi clinici
 VES, emocromo, PCR, quadro proteico,
transaminasi, ALP, gGT, creatinina,
glicemia, Ca, Na, K, LDH, Quick, PTT,
esame urina, urocultura, emoculture,
HIV, PPD, Vidal Wright, Lue, (Yersinia,
Borrelia, ANA, FR, crioglobuline, TSH,
markers tumorali)
 RX torace
 Eco addome

Rousset H, La Revue du Praticien, 2002; 52: 176

 Terapia ex juvantibus
Sospetto di:

 TBC: triplice AB senza rifampicina

 Horton, sarcoidosi: cortisonici
 Febbre med. familiare: colchicina
 Malaria: clorochina per 7 giorni
 Probabile infezione non determinata:
tetracicline per 3 settimane (?)
 FUO in adults: 40 years on
 Extensive history, meticolous physical
examination, standard set of laboratory tests.
 P.E.T is a new valuable total body scintigraphy
in the search for the site of origin of fever.
 In view of the rather good long- term prognosis,
a wait-and-see strategy may be more
appropriate than a systematic stage approach.

Knockaert DC; J Intern Med 2003; 253:263