Aderența și complianța la

tratament. Monitorizarea
tratamentului. Farmacovigilența
Complianta la tratament
• administrarea tratamentului asa cum a fost prescris de către medic
Factori:
• Perseverenta pacientului
• Influente sociale si de mediu
• ex. Tratamentul polimedicamentos (vârstnici) – frecvent asociat cu
noncomplianța
• Sex, etnie, educație, convingeri
Non-complianța – factori
• Complexitatea regimului – incurcarea/gresirea dozelor
• Neintelegerea importantei respectarii tratamentului perceput fie ca
ineficient, fie ca periculos
• Perceptia pacientilor asupra barierelor in calea compliantei – ex nu
sunt dispusi sa faca modificari ale stilului de viata recomandate ca
parte a terapiei
Strategii pentru imbunatatirea compliantei
• AIDES
• Assessment- evaluarea comprehensiva a medicamentelor
prescrise
• Individualizare – in colaborare cu pacientul
• Documentare – furnizarea de materiale informative scrise,
potrivite pacientului, pentru imbunatatirea comunicarii
• Educarea- informatii precise, exacte, corecte si actualizate
potrivite pentru nevoile pacientului
• Supravegherea - continua, dupa initierea regimului terapeutic
CONCORDANȚA
• Trecerea de la conceptul paternalistic la cel al alianței terapeutice
• Implică acordul în cunoștință de cauză al pacientului asupra regimului
ce urmează a fi administrat
Monitorizarea terapeutica
• Subiectiv
• Obiectiv
• Prin biomarkere surogat
• Monitorizarea farmacodinamica – greu de realizat
• Monitorizarea concentratiei plasmatice – in masura in care este direct
corelată cu efectul medicamentului
MONITORIZAREA TERAPEUTICA PRIN
CONCENTRATIA PLASMATICA
Criterii pentru a putea fi folosita ca marker util al efectului
clinic final (endpoint)
• Efectul clinic final si alte efecte farmacodinamice (surogat)
sunt dificil de monitorizat
• Relația dintre concentrația plasmatică și efect este
predictibilă
• Ex. Fenitoina
• Indice terapeutic îngust, pentru celelalte este irelevant
MONITORIZAREA TERAPEUTICA PRIN EFECT
• Abordarea optimă
• Ex. Controlul frecvenței ventriculare în tratamentul fibrilației
atriale - dozare corespunzătoare
• Uneori nu este practică
• dacă obiectivul clinic este un eveniment viitor impredictibil sau
ireversibil , ex: prevenirea evenimentelor CV prin tratament cu
• Nu poate fi evaluat la momentul începerii tratamentului, de ex:
tratamentul AB al unei infecții respiratorii
MONITORIZAREA TERAPEUTICA PRIN EFECT
• În aceste situații se alege un obiectiv/marker surogat – util în a
anticipa reușita sau nereușita tratamentului
• Direct legat de obiectivul clinic final (clinical endpoint) – dacă este
un pas intermediar obligatoriu în procesul fiziopatologic (ex.
Colesterol seric – marker surogat pentru evenimente
cardiovasculare)
• Indirect legat de obiectivul clinic final - dacă indică progresia
procesului fiziopatologic, dar nu este un element cheie în progresia
către obiectivul (ex – PCR ca marker surogat în inflamație).
• Când markerul surogat este o caracteristica biologica, este numit
marker biologic
EFECTE ADVERSE
• Efect advers la medicament – reacție nedorită și dăunătoare apărută
după administrarea unui medicament sau a unei combinații de
medicamente în condiții normale de utilizare și care este suspectată a
avea legătură cu medicamentul
• De obicei impune oprirea sau reducerea dozei medicamentului

• Eveniment advers – reacție dăunătoare care a pare în timpul

tratamentului, indiferent dacă medicamentul este suspectat a fi cauza
acestuia sau nu

• Efect secundar – orice efect prous de medicament, altul decât cel pentru
care a fost administrat, indiferent dacă este benefic, neutru, sau dăunător
• De obicei mai puțin dăunător, predictibil și nu impune întotdeauna
întreruperea tratamentului
• Ex. Edem pedal – vasodilatatoare
EFECTE ADVERSE
• Toxicitate medicamentoasă descrie efectele adverse care apar în
urma creșterii concentrației plasmatice peste intervalul
terapeutic, neintenționat sau intenționat (supradozare)

• Abuzul de medicamente – utilizare inadecvată a drogurilor

recreaționale sau a medicamentelor
• Dependență
• Leziuni fizice (rinichi, ficat, inima)
• Psihice
•
 Reacţii adverse

 Toxice
 anomalii şi malformaţii
congenitale după
tratamentul mamei pe
parcursul sarcinii
 teratogen – anomalii
severe
 Alergice
 Idiosincrazice
 Tipuri de reacţii adverse alergice

• Tip I: reacţii de tip anafilactic (IgE)

• Tip II: citotoxic (IgG)
• granulocitopenii, trombocitopenii, anemii hemolitice, PAR
• Ex.: hidralazina- Sd. Lupoid
• Alfametil dopa – anemie hemolitica autoimuna
• Tip III: formare complexe imune atg-atc
• vasculite, GN, boala serului
• Tip IV: reacţii de tip intârziat
• dermatita de contact
Reacţii de tip anafilactic (I)
• IgE
• bronhospasm, angioedem, urticarie, şoc anafilactic

Tratament
Adrenalina
Cortizon
Sd. Stevens-Johnson
• Reacție de hipersensibilitate de tip întârziat (tip IV)
• Piele și mucoase
• Forme:
• Sd. Stevens-Johnson -formă minoră de epidermoliză toxică, mai puțin
de 10% din suprafața corpului
• 10-30%
• Epidermoliză toxică – mai mult de 30% din suprafața corpului
Sd. Stevens-Johnson
• Cea mai frecventa cauza AB, urmate de analgezice, antitusive, NSAID,
combinatii pentru raceala, psihoepileptice, medicatia antiguta
• Dintre AB: peniciline si sulfamide, ciprofloxacina
• Anticonvulsivante:
• Fenitoina
• Carbamazepina, oxcarbazepina (Trileptal)
• Valproic acid
• Lamotrigine
• Barbiturice
Sd. Stevens-Johnson
• SJS la anticonvulsivante apare in general in primele 60 de zile de
tratament
• Antiretrovirale: nevirapina si alti inhibitori non-nucleozidici de revers
transcriptaza, indinavir
• Modafinil (Provigil)
• Allopurinol Mirtazapine [23]
• Antagonisti TNF-alpha (eg, infliximab, etanercept, adalimumab)
• Cocaina
• Sertraline
• Pantoprazole
• Tramadol
Sd. Stevens-Johnson
• Debutează de obicei cu semne nespecifice de infecție
tract respirator superior
• Prodrom 1-14
• Leziuni cutanate și mucoase se dezvoltă rapid - 2-4
săptămâni, tipic nonprurigioase
 Leziunile
• Macule – papule – vezicule – bule
• Placi, eritem confluent
• Centrul leziunilor – vezicular,
purpuric sau necrotic
• Aspect tipic: ȚINTĂ (targetoide – 2
culori)

2-zoned atypical targetoid lesions and bullae

• Urticarial lesions typically
are not pruritic. Infection
may be responsible for the
scarring associated with
morbidity.
• Although lesions may occur
anywhere, the palms, soles,
dorsum of the hands, and
extensor surfaces are most
commonly affected.
Desquamation on the foot is
shown in the image below.

heetlike desquamation on the foot in a patient with toxic

epidermal necrolysis
• Extensive
sloughing on
the back
• severe eye
involvement
associated with
Stevens-Johnson
syndrome.
• Note corneal
neovascularization
and
conjunctivalization
of the ocular
surface
FARMACOVIGILENŢA
2011
 FARMACOVIGILENŢA

Totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare şi

prevenire a reacţiilor adverse la medicamente

informaţii asupra siguranţei medicamentelor

prin identificarea şi monitorizarea RA care apar
după autorizarea de punere pe piaţă
 Istoric - TALIDOMIDA

Anii 1960 > 10000 copii cu malformaţii (amelie

şi focomelie)
 ISTORIC

~ Sec. XIX - primele studii metodice asupra RA

~ Anii 1960 - începuturile activ. Fvig. (teratogenitatea talidomidei)

~ Anii 1970- anticoncepţionalele orale şi tromboembolismul venos

(controverse epidemiologice)

Ultimile decenii:
1982 → benoxaprofen (necroză hepatică, fotosensibilizare)
2001 → cerivastatina (rabdomioliza)
2003 → troglitazona (toxicitate hepatică)
2010 → sibutramina (efecte adverse cardiovasculare)
 FARMACOVIGILENŢA - obiective

• detectarea precoce a R.A. neidentificate în studiile clinice

• stabilirea relaţiilor de cauzalitate între administrarea medicamente şi
apariţia R.A.
• monitorizarea frecvenţei R.A cunoscute (din prospect)
• identificarea factorilor de risc (comorbidităţi)
• analiza datelor
• difuzarea informaţiilor între autorităţile competente şi specialişti
Reacții adverse grave

• Se finalizează cu deces sau pun în pericol viaţa

• Conduc la spitalizare prelungită

• Conduc la infirmitate sau malformaţii congenitale

6-7%- RA grave, 0,3%-fatale

Cauze ale morbidităţii ridicate în relaţie cu
consumul de medicamente

Numărul mare de medicamente prescris

Creşterea continuă a numărului de noi molecule
autorizate
Lipsa experienţei clinice pentru noile medicamente
Promovarea ,,agresivă” a noilor produse
medicamentoase
Creşterea numărului de raportări
 Reacţii adverse grave/fatale. Date statistice

Studiul Juntti (2002): 75 de decese din 1511 au fost cauzate de

reacţii adverse (cel mai frecvent la citotoxice şi anticoagulante)-
4,96 % mortalitate

Studiul Ebbesen (2001): 733 decese/13992 administrări- 5,23%

mortalitate

Studiu Australian (2003): 4% dintre spitalizări - datorate reacţiilor

adverse (cel mai frecvent la anticoagulante şi opioide)

Canada: 7% din spitalizări sunt datorate RA., 1,6% fatale

Se estimează ca 2/3 din RA pot fi evitate

Consecinţe directe şi indirecte ale RA severe
• deces
• cresc durata spitalizării - cresc costurile cu îngrijirea pacientului
• pierderi mari pentru companiile farmaceutice
• afectează calitatea vieţii pacientului (tb.gi., hepatită toxică,
colită pseudomembranosă..)
• pierderea încrederii pacientului în medic
 Factori de risc
- polipragmazie
- copii, vârstnici, sarcina
- sexul feminin
- comorbidităţi (boli neoplazice, imunosupresie, ciroză,
diabet)
- disfuncţii de organ (IC, IR, IH)
- malnutriţie
- excesiv de alcool, tutun
- enzimopatii (reacţii idiosincrazice)
- subiecţi atopici (alergii)
- medicamente expirate sau degradate
 Cercetarea unei noi molecule

 Studii preclinice (Faza 0, durata 2-3 ani)

Studii

farmacologice toxicologice farmacocinetice

Beneficiu / risc
Negativ
Pozitiv

Renunţarea la dezvoltarea
Studii clinice moleculei
Studii preclinice pentru determinarea siguranţei

Toxicitatea directă
(organe)

Afectarea sistemică Reversibilitatea efectului

Doza de iniţiere Relaţia doză-efect

studiu clinic (farmacologic, toxic)
 Tipuri de studii pre-clinice
 Toxicitatea acută pe 2 specii de mamifere
 toxicitatea acută pentru doze repetate
 efectele asupra sistemului cardiovascular, nervos central şi respirator
 evaluarea genotoxicităţii (in vitro)
 studii de farmacocinetică (ADME)
 studii asupra reproducerii
Studiile de carcinogenitate nu sunt cerute în mod normal

• Observaţii:
• > 30% din efectele nedorite nu pot fi prezise preclinic
• Cele mai bune concordanţe (animal-om) : reacţiile adverse
cardiovasculare, hematologice, gastro-intestinale
• Cele mai reduse concordanţe: R.A. cutanate, toxicitatea hepatică
• Dificil de anticipat: reacţiile adverse idiosincrazice
• Peste 30% din efectele toxice nu pot fi prezise de datele non-
clinice. Concordanta rozatoare-om este de 43% si mai mare
(63%= neroyatoare/om.
• TGN1412- anticorp monoclonal dezvoltat ca imunomodulator
- Administrat în doze repetate la maimuţă: NOAEL (no
observed adverse effect level) la 50 mg/kg/săptămână- timp
de 4 săptămâni
- Administrat la 6 voluntari la doze de 500 de ori mai mjici
decît la maimuţăn - efecte devastatoare de ordin toxic
Clasele de medicamente cele mai implicate în RA
Clasa Exemple de RA
Antimicrobiene Diaree, rash, prurit
Antineoplazice Supresie medulară, alopecie, greaţă, vomă
Anticoagulante Hemoragie, vânătăi
Cardiovasculare Aritmii, edeme, stop cardiac
Hipoglicemiante Hipoglicemie, diaree, discomfort gastro-intestinal
AINS Ulceraţii şi sângerare gastro-intestinală, IR
Analgezice opioide Constipaţie, sedare, ameţeală
Diuretice Hipokaliemie, hiperuricemie, hiperglicemie
Agenţi de diagnostic Hipotensiune, nefrotoxicitate, reacţii alergice
Psihotrope Ameţeli, tulburări de echilibru, halucinaţii, sindrom
neuroleptic malign, sindrom serotoninic
Sistem Exemple de RA
SNC Sistemele cele mai
Anxietate, afectate
depresii, de RA
reacţii extrapiramidale, ataxie, hiperactivitate,
insomnie, oboseală, vertij, distonie
Cardiovascular Angină, aritmii, sincopă, hemoragie, tromboză, embolism
Endocrin Ginecomastie, hipotiroidism, supresie suprarenală
Gastrointestinal şi Gastrită, dispepsie, disfagie, colită, anorexie, hematemeză,
hepatic pancreatite, ascite, icter, hepatite toxice
Renal şi genitourinar Retenţie urinară, nefrită interstiţială, hematurie, dismenoree, vaginite

Hematologic Discrazie sanguină, anemie, trombocitopenie

Dermatologic Prurit, urticarie, alopecie, purpură, rash, peteşie
Metabolic Osteoporoză, acidoză, alcaloză
Musculo-scheletal Artralgii, mialgii, neuropatie, rabdomioliză
Respirator Bronhospasm, rinite alergice, dispnee, depresie respiratorie, fibroză
pulmonară, epistaxis, hemoptizie
Senzorial Ototoxicitate, tinitus, tulburări de vedere
 Criterii de clasificare

predictibilitate
mecanism

localizare caracteristici clinice şi experimentale

 Criteriul predictibilităţii
a. Reacţii adverse aşteptate
rezultatul unui efect farmacodinamic diferit de efectul farmacologic
principal al medicamentului
Se manifestă la majoritatea subiecţilor trataţi (sunt previzibile)
Exemple: sedare (antihist. H1).
efecte secundare = colaterale = reacţii nedorite farmacologic (side
effects of drugs) - uscăciunea gurii (antidepresive)

Alte exemple: greaţa (citostatice), somnolenţa (anxiolitice, hipoglicemia

(antidiabetice), constipaţia (opioide), hipertensiune (IMAO), tulburări
de motilitate (macrolide), bradicardie exagerată (betablocante).
 Criteriul predictibilităţii

b.Reacţii adverse neaşteptate

nu sunt consecinţa unui efect farmacodinamic cunoscut al
moleculei
apariţie imprevizibilă
apar la un număr restrâns de subiecţi
Exemple: (tahicardia după glicozide cardiotonice, reacţia
alergică la peniciline, anemiile hemolitice imune…)

Nu sunt incluse în prospectul medicamentului. Sunt cele

urmărite în mod particular prin activitatea de FV
 Criteriul unor caracteristici clinice şi experimentale
(Rawlins şi Thompson)
Reacţii adverse de tip A Reacţii adverse de tip B
(farmacologice) (idiosincrazice, alergice)
incidenţă >1% incidenţă <1%o
cauze: exacerbarea efectului cauze genetice, imunologice
farmacologic principal sau
secundar
legătură directă doză-efect fără legătură directă doză-efect
reproductibile experimental nereproductibile experimental
mortalitate redusă mortalitate crescută
Conduită: reducerea dozelor Conduită: oprirea medicaţiei
Reacţii adverse de tip A
 Fialuridina şi toxicitatea hepatică severă
(R.adversă tip A rezultată din exacerbarea unui efect
farmacologic secundar)
fialuridina (medicament experimental pentru hepatita B)  perfecţionarea testelor
pentru predicţia R. adverse derivate din farmacologia secundară a produsului

Inhibarea
ADN-polimerazei In 1993, în timpul studiilor de fază II
5 decese,
2 transplanturi hepatice
Depleţie de ADNmt
din 15 pacienţi
Defecte mitocondriale
Efectele au apărut la săptămâni după oprirea tratamentului
 Reacţii adverse de tip B - organe afectate
Organ, sistem Tip de reacţie Exemple
Reacţie anafilaxie peniciline
generalizată
Reacţie hipersensibilitate temafloxacină
generalizată
Piele Necroliză toxică AINS
epidermală
Ficat Hepatită Halotan
Sistem hematologic Anemie aplastică Remoxiprid, clozapina
SNC Sindrom Guillain-Barre Zimeldina
Rinichi Nefrită intestiţială Peniciline
Organ, sistem Tip de reacţie Exemple
Reacţie generalizată anafilaxie peniciline
Reacţie generalizată hipersensibilitate temafloxacină
Piele Necroliză toxică AINS
epidermală
Ficat Hepatită Halotan
Sistem hematologic Anemie aplastică Remoxiprid, clozapina
SNC Sindrom Guillain-Barre Zimeldina
Rinichi Nefrită intestiţială Peniciline
Plamâni Pneumopatie Dapsona
Inimă Cardiomiopatie Tacrolimus
Anormalităţi fetale Toxicitate reproductivă Etretinat
 Rolul metabolizării în apariţia reacţiilor adverse de tip B
- reacţii idiosincrazice: cauzate de detoxifierea inadecvată a metaboliţilor
chimici reactivi (MCR) distrucţii tisulare
- reacţii mediate imunologic  cauzate de legarea de macromolecule
endogene Medicament

FazaI/II Bioactivare (<1%)

Bioinactivare TERATOGENITATE
Acizi
nucleici
CARCINOGENITATE
Metabolit sisteme
inactiv de aparare Metaboliti
chimic reactivi Enzime NECROZA
Detoxifiere APOPTOZA
absenta Proteine
Eliminare renala sistemelor de aparare HIPERSENSIBILIZARE
(enzimopatii)
 Rolul virusurilor în apariţia reacţiilor adverse de tip B
Infecţie virală Medicament utilizat Consecinţa
Epstein Barr ampicilină Rash la 95% din pacienţi
HHV6 sulfasalazină hipersensibilitate
HIV cotrimoxazol, sulfadiazină, hipersensibilitate
dapsonă, clindamicină,
primachină, tioacetazonă
HIV/ cotrimoxazol Rash cutanat (50% din
Pneumocystis carini pacienţi)
HIV abacavir, nevirapina, efavirenz, Rash 8-40% din pacienţi
delavirdina

Inhibitori protează Afectare hepatică

 Reacţii adverse de tip C

• greu de identificat şi validat

• inducerea de maladii după utilizarea îndelungată a unui
medicament
• Ex : creşterea incidenţei cancerului hepatic după utilizarea
îndelungată a contraceptivelor orale ??
 Locul Farmacovigilenţei în cercetarea medicamentului

Faza 4 (după autorizare =post-marketing)

Obiectiv -semnalarea eventualelelor RA identificate prin

prescrierea medicamentului la un număr mare de pacienţi

Este posibilă şi identificarea unor potenţiale noi indicaţii terapeutice

Noi indicaţii terapeutice identificate prin studii clinice de fază 4

DCI sau clasa Prima indicaţie Altă indicaţie

terapeutică
Lidocaina anestezic antiaritmic
Diazepam tranchilizant anticonvulsivant
Acid acetil- analgezic prevenirea
salicilic antipiretic cancerului de colon
antiinflamator
antiagregant
Anti-H1 antialergic sedativ, hipnoinductor
Retrase din terapie în urma activităţii de farmacovigilența
SM Acţiune Motivul retragerii

Talidomida hipnoinductor, Teratogenitate(focomelie)

Antilepros, Continuă să fie utilizată ca antilepros
antiemetic
Cisaprid prokinetic ,,torsade ale vârfurilor”

Dietilstilbestrol estrogen de sinteză Carcinogenitate vaginală tardivă

Interzis la gravide !
Terfenadina anti-H1 Hepatotoxicitate
Troglitazona antidiabetic Hepatotoxicitate
Cerivastatina Hipocolesterole- Rabdomioliză
 SM Acţiune Motivul retragerii
Rofecoxib AINS Creşterea riscului
(Vioxx) cardiovascular
Valdecoxib AINS Sindrom Stevens-Johnson
Lumiracoxib AINS Toxicitate hepatică
Rimonabant anorexigen Tendinţe suicid
Efalizumab anti-psoriazică Leucoencefalopatie
 Organizarea activităţii de Farmacovigilența
Sistemul OMS
- 1962: primul program pilot - 10 ţări (Centre naţionale de
farmacovigilenţă)
- 1971 :Centrul Mondial de Farmacovigilenţă (Geneva)
- 1978 :WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring
(Uppsala Monitoring Centre, Suedia )- 12 centre naţionale
- după 1978: alte centre naţionale
- prezent: peste 80 state membre/ 200.000 raportări anuale de reacţii
adverse

Upsalla Monitoring Centre (UMC)

 Rolul UMC

culege şi analizează notificările transmise de centrele naţionale

informează centrele naţionale asupra deciziilor luate
materiale informative (WHO Pharmaceutical Newsletter, Bulletin
Uppsala Reports, grupul de discuţii vigimed)
asigură training pentru 25 de cursanţi din 2 în 2 ani
Modul 1. Monitorizarea Raportărilor spontane şi managementul
unui centru de monitorizare
Modul 2. Practici utilizate în farmacoepidemiologie
Modul 3. Comunicarea în farmacovigilenţă
 Rolul Centrelor Naţionale de farmacovigilenţă

Tehnic – detectarea RA
Informativ- transmiterea informaţiilor către centrul
internaţional
Colaborarea UMC-Centre Naţionale de Farmacovigilenţă
Raport de RA
neobişnuită Centrul Naţional
UMC
(semnal iniţial) -Colectare
-Procesare
Detecţia tuturor -Evaluare
pacienţilor
la care s-a mai Bayesian logic systemIncludere în WHO
regăsit RA International database
asociată (Vigibase)
medicamentului
în cauză

Consolidarea semnalului Analiza ştiinţifică Raport UMC

(sau infirmare) (Panel specialişti)

Centre Naţionale Companie

producătoare
 Farmacovigilenţa: De la semnal la decizie
• Inputs Procesare Outputs
raportări spontane procesare semnal Decizia
studii epidemiologice evaluare semnal Comunicare
trialuri clinice risc/beneficiu Modificare informaţii produs
date preclinice avizare experţi Publicare
Decizia
 CIOMS Working Groups
The Council for International Organisation of Medical Sciences
• Organism non-guvernamental înfiinţat în 1949
• 6 grupuri de lucru CIOM I-CIOM VI
• Responsabilităţi
- colectează şi diseminează opinii ale experţilor în
domeniul noilor descoperiri din biologie şi medicină
- facilitează comunicarea între Agenţiile de reglementare
şi companiile farmaceutice
- armonizează şi propune noi proceduri în activitatea de
farmacovigilenţă
 Organizarea Farmacovigilentei în UE
Organisme implicate

EMEA = Agenţia Europeană a Medicamentului

Agenţiile Naţionale ale Medicamentului şi Centrele

Naţionale de farmacovigilenţă

DAPP = Deţinătorii de Punere pe Piaţă

Personalul medical şi farmaceutic

 EMEA
• Rol principal: promovarea şi protejarea sănătăţii în UE

• Activităţi:
- evaluează ştiinţific calitatea produselor medicamentoase
- autorizează punerea pe piaţă
- coordonează siguranţa post-autorizare
- asigură expertiză ştiinţifică
- introduce atenţionări, contraindicaţii, informaţii asupr R.a.
- introduce modificări de posologii, indicaţii
- retrage produse
 Reglementări de APP în UE

• Industria farmaceutică-sector înalt reglementat

• APP se realizează:
- Procedură naţională (produs comercializat doar într-o ţară membră)
- Procedură recunoscută mutual (autorizare dată de o Autoritate naţională
şi acceptată de un alt stat membru)
- Procedură centralizată (autorizare dată de Comisia Europeană)
 Reglementarea activităţii de Farmacovigilență în UE
• Directiva 2001/83EC

• EMEA (,,Agenţia,,) şi Comisia Europeană de Fv elaborează colectarea,

verificarea şi schimbul de informaţii asupra Fv în cadrul EU (articolul 105)

• EMEA este consiliată de un comitet ştiinţific: Committee for Medicinal

Products for Human Use (CHMP) în cadrul căruia funcţionează
Pharmacovigilance Working Party

• Standardizarea terminologiei în raportarea, înregistrarea şi monitorizarea

R. adverse Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
 Medical Dictionary for Regulatory Activities
(MedDRA)
• Vocabular de termeni medicali şi de alţi termeni relevanţi în
dezvoltarea şi utilizarea medicamentelor de uz uman
• Diferă de WHO-ART, HARTS; COSTART- includ termeni care se
referă doar la RA

• sindroame patologice
• reacţii adverse
• clasificarea internaţională a bolilor
• diagnostic, semne şi simptome
• investigaţii clinice şi de laborator

MEDRA> 60000 termeni

Rezultate ale activităţii de farmacovigilență coordonată de EMEA
Medicament R.adversă Rezultat
Tramadol Reacţii psihiatrice Atenţionare
Chinolone Tendinite, rupturi ale Atenţionare
tendoanelor
Tacrolimus Cardiomiopatie hipertrofică Atenţionare, reducerea
dozei
Cispaprid Reacţii cardiovasculare retragere
Olanzapina Hiperglicemie, diabet Atenţionare, monitorizare
Aspirină Syndrom Reye sub 16 ani Etichetă cu atenţionare
Linezolida Neuropatie optică Atenţionare şi
recomandarea
monitorizării
 Rezultate ale activităţii de farmacovigilență coordonată de EMEA
Medicament R. adversă Rezultat
Nimesulid toxicitate - restricţionarea dozelor la 2x100mg/zi
hepatică - utilizare max. 15 zile
- contraindicată asocierea cu alte toxice hepatice
Celecoxib cardiotoxicitate Contraindicat la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică sau boală cerebrovasculară
Piroxicam -limitarea indicaţiilor la osteoartrită, artrită
gastrointestinal reumatoidă, spondilită anchilopoetică
e şi cutanate -abandonarea utilizării ca analgezic în dureri
acute şi inflamatorii acute sau în gută
-restricţionare la o doză max: 20 mg/zi, max. 2
săpt.
Rezultate ale activităţii de farmacovigilență coordonată de EMEA
Medicament R. adversă
Telitromicina - leziuni hepatice severe
- agravarea misteniei gravis
- tulburări de vedere
Garenoxacina - scăderea TA, hipoglicemii
- lipsa dovezilor privind
superioriatea faţă de alte FQ
Rimonabant depresie, tendinţă de suicid
Rezultat
- utilizarea doar în infecţii respiratorii cu
bacterii rezistente
- schimbarea atenţionărilor în
contraindicaţii: miastenia gravis,
conducerea de vehicule
-respectarea ghidurilor terapeutice
-retragerea produsului
-initial contraindicat la depresivi
RETRAS In 2008
 Rezultate ale activităţii de farmacovigilență coordonată de EMEA
Medic. R. adversă Rezultat
Salbutamol Afectare Obstetrică
cardiacă - c.i. ca tocolitic la pacientele cu boală cardiacă
ischemică
-utilizarea la gravidele aflate în travaliu prematur, sub
monitorizarea funcţiei cardiovasculare
Afecţiuni respiratorii
- Pacienţii cu boală cardiacă severă trebuie avertizaţi să
solicite consult medical dacă prezintă dureri
precordiale
Olanzapina Accidente - creşterii mortalităţii (x2 comparativ cu placebo) şi a
cardiovasc. riscului de accidente cerebrovasculare (x3)
- Modificarea prospectului
Atribuţiunile ANM -urilor în activitatea de FV
măsuri pentru încurajarea medicilor să raporteze CNFV reacţiile
adverse suspectate

solicită medicilor să urmărească raportarea cu prioritate a

anumitor reacţii adverse grave sau neaşteptate suspectate

Informează EMEA asupra reacţiilor adverse grave suspectate

Informează DAPP

În situaţii de urgenţă, poate bloca distribuirea produsului

medicamentos
 Obligaţiile DAPP

Raportarea către CNFV după maxim 15 zile a reacţiilor adverse grave

aduse în atenţia sa

Activitate continuă de FV
rapoarte periodice de siguranţă (PSUR- periodic safety update report)
rapoarte ale studiilor post-autorizare sponsorizate de companie
(concluzii ale informaţiilor de la investigatori)
 PSUR- (periodic safety update report)
- Sursă importantă de identificare a unor semnale de siguranţă noi şi de
monitorizare a profilului risc-beneficiu
- UE: la 6 luni pentru primii 2 ani de la autorizare, anual pentru următorii
3 ani
- SUA : trimestrial în primii 3 ani apoi anual
- Japonia: raport după supravegherea unei cohorte de sute de pacienţi, 6
luni după autorizare, apoi raport anual
 PSUR- (periodic safety update report)

Paşi în evaluarea unui PSUR (Procedura electronică standard Lundbeck)

- introducerea informaţiei asupra reacţiei adverse
- colectarea de date (surse diverse)
- procesarea cazului
- analiza datelor
- revizuirea medicală şi evaluarea riscului
 Training-ul personalului implicat în elaborarea şi
procesarea PSUR
• Product training. Obiectiv: cunoaşterea farmacologiei, mecanismului
de acţiune şi a riscurilor cunoscute pentru produsul medicamentos

• Clinical training. Obiectiv: cunoaşterea caracteristicilor pacienţilor

ţintă pentru produsul respectiv

• Pharmacovigilance training. Obiectiv: înţelegerea conceptelor şi a

metodelor utilizate în studiile de farmacovigilenţă

• MedDRA training. Obiectiv: înţelegerea termenilor din dicţionar

 Articolul 103 din Directiva 2001/83/EC
DAPP trebuie să aibă o persoană calificată, responsabilă de
farmacovigilenţă, rezident al Spaţiului Economic European

Responsabilităţile persoanei calificate în FV:

stabilirea şi întreţinerea unui sistem care să asigure colectarea
rapidă a informaţiilor despre RA post-autorizare
pregătirea rapoartelor obligatorii către autorităţile competente
răspunde cererilor autorităţilor asupra informaţiilor necesare
evaluării raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos
 Raportările personalului sanitar

ANM

Centrul OMS DAPP

EMEA

State europene State membre

EMEA şi Centrul internaţional OMS pot solicita

-introducerea RA în prospect
-retragerea de la comercializare
-restrângerea indicaţiilor
 Elemente în identificarea şi analiza
sistematică a reacţiilor adverse
Obţinerea informaţiei - raportări individuale sau ale unui grup de
medici sau farmacişti, care sunt colectate de către centrul naţional

Analiza informaţiilor : specialişti ai CNFV, EMEA, OMS

Comunicarea informaţiilor : publicaţii, mijloace mass-media, circulare

 Studii şi metode de farmacovigilenţă
A. Metode de generare a unei ipoteze  detectarea RA neaşteptate
pentru molecule noi
 Notificările spontane
 Monitorizarea evenimentelor nedorite legate de prescrierea unui
nou medicament (prescription event monitoring)

B. Metode de testare a unei ipoteze dovedirea unei suspiciuni

 Studii caz-control
 Studii caz-încrucişate
 Notificările (raportări) spontane

- Formulare Tip: fişa de raportare (România), cardul galben (GB),

MedWatch (SUA)

- realizate de către medici, farmacişti, chiar pacienţi (în unele ţări)

Avantajul metodei: detectarea reacţiilor adverse grave şi

neaşteptate (care nu apar în prospect) pentru toate
medicamentele şi pe toată perioada autorizării
 Monitorizarea evenimentelor nedorite legate de prescrierea
unui nou medicament (prescription event monitoring)

- aplicată în Marea Britanie şi Noua Zeelandă

• Identifică R.a. neobservate în cursul studiilor clinice pentru noile
medicamente
• Reţetele cu medicamente noi (după eliberare) Unitatea de Cercetare
a Siguranţei Medicamentului (Drug Safety Research Unit)  elaborează
,,formularul verde,, pe care-l retrimte medicului prescriptor
• Medicul prescriptor monitorizează toate evenimentele eventual
apărute pe perioada monitorizării (inclusiv suprapunerea unei sarcini,
decesul, etc.)
 Determinarea rolului unui medicament în
apariția unei reacții adverse
• Stabilirea relaţiei de cauzabilitate
– Disparitia la oprirea medicatiei
– Reaparitia la o noua administrare
– Relatie doza-efect
– Absența unei etiologii alternative
– Istoric
– Raportări anterioare
 1. Afectare hepatică
• Analize
- Alanin aminotransferaza ALT (SGPT)
- Aspartat aminotransferaza AST (SGOT)
- Fosfataze alcaline
- Bilirubinemia totală şi conjugată

Creşterile valorilor au origine hepatică?

- Da, dacă ALT este crescut
- Da, dacă fosfatazele alcaline sunt crescute (concomitent cu ALT şi bilirubinemia)
- Nu, dacă numai AST este crescut
- întâlnită şi în: miocard, muşchi scheletici, rinichi, pancreas, ţesut cerebral, splină
- indicator mai puţin specific al funcţiei hepatice
 Cauze non-medicamentoase sau non-hepatice

• alcoolism SGOT/SGPT >2

• inf. bacteriene (septicemie)
• IC dreaptă (la originea unei congestii hepatice)
• IC stângă sau cădere tensionala (hipoxie hepatică  transaminasemie
crecută brusc care revine rapid la normal)
• viral (A, B, C, etc)
• colestatică: obstrucţii căi biliare
 • icter şi/sau creşterea transaminazelor de peste 2N
şi/sau creşterea fosfatazelor alcaline de mai mult de 1,5N impune

- oprirea tuturor medicamentelor care nu sunt indispensabile

- urmărirea săptămânală a evoluţiei enzimelor hepatice
- căutarea şi a altei cauze: infecţie virală în caz de atingere citolitică
obstrucţie biliară în caz de atingere colestatică
 Argumente în favoarea rolului medicamentului
(10% din afectările hepatice)
• Cert - dacă la readministrare RA reapare. Dacă RA implică un risc vital, nu
se acceptă readministrarea
• Probabil- dacă principalele cauze non-medicamentoase au fost excluse
• Exclus:
- altă cauză identificată
- secvenţă cronologică incompatibilă
- debut înaintea administrării M sau
- la mai mult de 15 zile de la oprirea medicaţiei (cazul afectării
citolitice) şi la mai mult de o lună (afectare colestatică)
 2. Afectare hematologică

2.1. Neutropenie şi agranulocitoză

2.2. Trombopenie
2.3. Hipereozinofilie
2.4. Anemie hemolitică
 2.1. Neutropenie şi agranulocitoză
• Neutropenia-PNN sub 1500/mm3 (severă: PNN sub 500/mm3)
• Agranulocitoza: Neutropenie severă asociată cu semne clinice
(febră, alterarea stării generale, ulceraţii bucale)

• Conduită
- oprirea medicaţiei
- căutarea unei infecţii
 2.1. Neutropenie şi agranulocitoză
Argumente în favoarea rolului medicamentului
- Neutropenie izolată, fără atingerea altor linii celulare (celule roşii,
plachete)
- Eliminarea cauzelor non-medicamentoase (infecţii virale,
bacteriene, toxice chimice)
Majoritatea neutropeniilor severe, acute, izolate şi reversibile
sunt de origine medicamentoasă
Clase de medicamente : pirazoli, antidepresive, antitiroidiene de
sinteză, D-penicilamina, betalactamine, sulfamide, AINS
 2.2. Trombopenie
• Număr plachete <100.000/mm3 (risc hemoragic <30000)
Dacă există un sindrom hemoragic- purpură trombopenică
Conduită: hemoragie sau risc hemoragic: oprirea medicaţiei

Argumente în favoarea rolului medicamentului (cazuri rare)

-trombopenie în lunile care urmează debutului primului tratament sau în
săptămâna următoare după reintroducerea medicamentului
- se corectează în 6 săptămâni de la oprirea medicaţiei
- au fost eliminate cauze non-medicamentoase: aplazie medulară,
hemopatii, hepatopatii, infecţii HIV, purpura trombopenică autoimună
(PTAI-cauza cea mai frecventă)
 2.3. Hipereozinofilie
• Număr eozinofile > 450/mm3
• Criterii de gravitate - >1500/mm3 mai mult de 6 luni - risc de reacţii
alergice, bronhospasm, edem Quinke

Argumente în favoarea rolului medicamentului

- excluderea unei parazitoze, dermatite atopice, alergie
rinofaringiană sau respiratorie
- apariţia şi agravarea treptată în săptămânile 2-4 de la debutul
medicaţiei
- regresia la oprirea medicaţiei
 2.4. Anemie hemolitică
• Mecanisme de apariţie
1. Autoimună: sub acţiunea medicamentului se produc auto-anticorpi
anti-eritrocitari
2. Imuno-alergică: producerea de anticorpi anti-medicament care după
legare de globulele roşii provoacă liza acestora prin activarea
complementului
3. Prin deficit de glucozo 6-fosfat dehidrogenază sau prin
methemoglobinemie
 2.4. Anemie hemolitică

Caracteristici:
-% hemoglobina < 12 g/100 ml (femeie), 13 g/100ml (bărbat)
-scăderea haptoglobinei
-creşterea fierului seric
 Argumente în favoarea rolului medicamentului
în apariţia anemiei hemolitice
Anemie hemolitică Anemie hemolitică imuno-
autoimună alergică
Instalare progresivă Debut brutal, hipotensiune,
Prezenţa auto-anticorpilor şoc, IRA
anti-eritrocitari Absenţa autoanticorpilor
antieritrocitari
Rar date de medicamente Toate sunt
(derivaţi de dopamină). medicamentoase
Majoritatea sunt idiopatice (betalactamine, tetracicline,
tolbutamida, chinina,
chinidina, rifampicina,
sulindac, ibuprofen)
Regresie lentă Spitalizare de urgenţă
Anemia hemolitică prin
deficit de G6PD sau
methemoglobinemie
Debut brutal
Toate medicamentele cu
caracter oxidant:
furazolidona,
nitrofurantoina,
nifuroxazid, metronidazol,
niridazol, sulfametoxazol...
 3. Reacţii cutanate

• Sunt cele mai frecvente RA (toxidermii cutanate)

3.1. Urticaria
3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze
3.3. Eritrodermii
3.4. Purpura vasculară
3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă
3.6. Erupţii buloase
 Urticaria
• Erupţie caracterizată prin papule edematoase, pruriginoase,
mobile şi fugace care durează minute-ore
• Gravitate doar prin localizare (angioedem) sau prin asociere cu
manifestări anafilactice
• Etiologie: produse de contrast ioduraţi, derivate de sânge,
vaccinuri, seroterapie, anestezice, betalactamine, tartrazina
(colorant alimentar)
• Conduită: oprirea mediaţiei, antiH1, adrenalină şi
corticosteroizi (forme grave)
 Erupţii eritematoase maculopapulare difuze
• Macule de talie mică (mm), uneori infiltrate (maculopapule) care se
instalează după câteva zile pe un teritoriu important al corpului
• Semne de gravitate: confluenţa leziunilor şi evoluţia spre
eritrodermie
• Adult: cauze medicamentoase (10%-săruri de aur, 3-5%-peniciline
orale de grup A, 4%-sulfamide, 2%-antiH2, IEC, AINS
• Copii: cauze virale
 Erupţii eritematoase maculopapulare difuze
• Conduită
- oprirea medicaţiei (risc de evoluţie spre o toxidermie buloasă)
- administrarea de antihistaminice calmează pruritul, nu şi evoluţia
Argumente în favoarea rolului medicamentului
- Apariţia la 5-10 zile de la debutul tratamentului
Factori favorizanţi: HIV, mononucleoza, LLC
 Eritrodermii

• Afectarea ansamblului tegumentului. Piele infiltrată,

eritematoasă
• Prognostic grav (dezechilibru hidroelectrolitic, caloric) –
spitalizare obligatorie
• 5% din toxidermii

Argumente în favoarea rolului medicamentului

- Excluderea eczemei de contact, a psoriazisului şi
limfoamelor T epidermotrope
- apariţia la 15-30 zile de la debutul tratamentului
 Eritrodermii

Medicamente incriminate:
- antiepileptice (carbamazepina, fenitoina)
- salazopirina
- sulfamide antibacteriene
- pirazoli
- sărurile de aur
- peniciline
- allopurinol
 Purpura vasculară
• Peteşii infiltrate, predominant pe membrele inferioare. Fără
echimoze şi sindrom hemoragic. Plachete, trombocite normale
• 50% - idiopatice
• 40% -infecţioase (purpura streptococică a copilului)
• 10% -medicamentoase:
 Purpura vasculară
• Sulfamide
• Pirazoli
• Hidantoine
• derivaţi de tiouracil
• peniciline

Argumente în favoarea rolului medicamentului

- apariţia la 7-21 zile de la debutul tratamentului
 Fotosensibilitatea medicamentoasă

• Reacţie cutanată exagerată după expunere la

lumină
• Dată de absorbţia de energie luminoasă de către
medicament
- fototoxică sau
- fotoalergică (imunitară)
 Fotosensibilitatea medicamentoasă

Argumente în favoarea rolului medicamentului:

- expunere solară recentă
- excluderea unor cauze non-
medicamentoase: porfirii, lupus,
fotosensibilitate de contact: parfum,
cosmetice...)
• amiodarona
• Sulfamidele
• Tetraciclinele
• Fq
 Erupţii buloase

• Leziuni circumscrise (>5mm), în relief, cu

conţinut lichid
• Argument în favoarea rolului
medicamentului
-apariţia la 1-3 săptămâni de la debutul
tratamentului
 Erupţii buloase

• Sulfamide
• Barbiturice
• Carbamazepină
• Fenitoină
• Betalactamine
• AINS
• paracetamol
 Erupţii buloase
Syndromul Lyell-aspect de arsură extinsă.
Histologic: necroză epidermică profundă
• Mortalitate ridicată (>20%)
Conduită
- oprirea imediată a medicaţiei
- corticoterapia  contraindicată (complicaţii
infecţioase)
Sindromul Stevens Johnson
Leziuni muco-cutanate buloase
Gravitate mai redusă comparativ cu S. Lyell
 Insuficienţă renală acută

• Deteriorarea rapidă a funcţiei renale, cu scăderea debitului

filtrării glomerulare, creşterea creatininemiei (peste
150mmoli/l), uree plasmatică peste 17mmoli/l
• IRA funcţională şi IRA organică
• Diagnosticare: anurie, dozare clearence creatinină
 Insuficienţă renală acută

Argumente în favoarea rolului medicamentului

- excluderea cauzelor infecţioase, neoplazice, obstrucţii renale
- ameliorarea IR la oprirea tratamentului
- IRA funcţională: Medicamente care antrenează o hipoperfuzie
renală (diuretice) sau care modifică hemodinamica intrarenală
(IEC, AINS)
- IRA organică: toxicitate directă (aminoglicozide, citotoxice,
amfotericina)

- 20% din cazurile din serviciile de nefrologie

- rare în ambulator
 Tulburări digestive
Disfagia şi simptome esofagiene- asociate cu ulceraţii
esofagiene
- apariţia durerii la minute-câteva ore după administrare, în
special seara la culcare
- frecvente după capsule, gelule, AINS
- Prevenire: administrarea cu multă apă
- Alte cauze: candidoze esofagiene (post antibioterapie),
obstrucţii esofagiene (fibre laxative la vârstnici)
Dureri epigastrice-AINS, corticosteroizii la doze mari
 Tulburări digestive
Dureri biliaropancreatice - hipocolesterolemiante,
estrogeni, colestiramina (formare de minicalcului)
Constipaţie
- Modificatoare directe ale bolului intestinal: hidroxid Al,
sucralfat, colestiramina
- Medicamente cu acţiune pe SN autonom: clonidina,
morfinice, atropinice, antidepresive triciclice,
neuroleptice
Diaree şi colită pseudomembranoasă – Antibiotice
 Reacţii adverse respiratorii

- rar medicamentoase
Dispneea acută
- Laringiană -foarte rar medicamentoasă
- Bronşică (beta 1 blocante non-cardioselective)
Alveolita pulmonară: bleomicină (10% din pacienţi)
Tuse : IEC
 Modificari ale tensiunii arteriale

Hipotensiunea arterială
- permanentă sau ortostatică:
- toate antihipertensivele
- derivaţii nitraţi
- Fenotiazine
- antidepresive imipraminice
- IMAO
 Modificari ale tensiunii arteriale

Hipertensiunea arterială
- estroprogestative - 5% din femeile tratate
- ciclosporină - 60% din persoanele supuse unui transplant de organe
- mineralocorticoizi + regim bogat în sare
- IMAO + alimente sau băuturi alcoolice (bere, vin)
- antidopaminergice (metoclopramid, sulpiride)
- în caz de feocromocitom
 Reacţii adverse cardiace
Tulburări de ritm- antiaritmicele, cardiotonice, psihotrope

Tulburări de conducere - beta-blocante, antiaritmice, inhibitoare de

calciu, digitalice, antracicline

Afectarea miocardului (cardiopatie ischemică)

- antihipertensive, vasodilatatoare (reducerea debitului sanguin
coronarian)
- ergoalcaloizi (inducerea de spasme coronariene)
 Reacţii adverse cardiace

Insuficienţa cardiacă
-prin acţiune directă inotrop negativă: beta-blocante, blocante ale
canalelor de Ca (care?), antiaritmice
- indirect (prin retenţie hidrosodată): estroprogestative,
glucocorticoizi, AINS
 Reacţii neurologice
Vertij
- beta1--blocante – prin bradicardie şi hipotensiune ortostatică
- aminoglicozide – ?
- afectarea funcţiei periferice vestibulare

Convulsii
• la epileptici: penicilinele de semisinteză (doze ridicate şi IR),
clorpromazina, lidocaina, izoniazida, litiul
• la non-epileptici - sindrom de abstinenta (benzodiazepine)
 Reacţii neurologice

Sindrom parkinsonian
• neuroleptice, antidopaminergice

Tremor – antidepresive, acid valproic