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CASO CLINICO

M.I, anni 61

Anamnesi familiare:
Familiarita’ positiva per ipertensione arteriosa ed ictus cerebri (madre a 48
anni) e per diabete mellito tipo 2 (padre).

Anamnesi patologica :

9 Paziente affetto da ipertensione arteriosa da più di 20 anni, in


trattamento plurifarmacologico (irbesartan 300 mg, idroclorotiazide 25 mg
e amlodipina 10 mg) con scarso controllo dei valori pressori.

9 Cardiopatia ischemica (infarto miocardico acuto nel 1998).

9 Riscontro di ipokaliemia da vari anni, trattata con supplementazioni


orali di potassio (KCl)

9 Obesita’ (BMI=30 kg/mq)

Nel giugno 2007 si recava al PS per comparsa di stato soporoso e


ipertermia.
Gli accertamenti eseguiti evidenziavano:
- Severa ipertermia (TC 41°C)
- Marcata ipokaliemia (K=2,47 mEq/l)
- Alcalosi metabolica
- Fibrillazione atriale
- Calcemia ai limiti superiori (10,5 mg/dl)

Il paziente una volta stabilizzato viene inviato presso la nostra


clinica per accertamenti

Quali ipotesi diagnostiche formulereste?


IPOTESI DIAGNOSTICHE

Ipercortisolismo

Iperaldosteronismo

Feocromocitoma

Iperparatiroidismo

Ipertiroidismo

Ipertensione arteriosa essenziale

Altro

QUALI ESAMI RICHIEDERESTE?

9 Cortisolo plasmatico 9 Catecolamine plasmatiche

9 Cortisolo libero urinario 9Catecolamine urinarie

9 Test di soppressione con


9 Metanefrine urinarie
desametasone

9 Rapporto Aldosterone / 9 Calcio totale e ionizzato


Attività reninica plasmatica

9 TSH, FT3, FT4 9 PTH


RISULTATI
ƒ Cortisolo plasmatico: 21,7 mcg/dl
Cortisolo libero urinario: 132 mcg/24ore
Cortisolo dopo soppressione con desametasone: 1 mcg/dl

ƒ Rapporto Aldosterone/attività reninica plasmatica 560

ƒ Catecolamine plasmatiche : Noradrenalina 164 pg/ml (v.n. 78-521)


Adrenalina 103 pg/ml (v.n. 10-196)
Dopamina 34 pg/ml (v.n. <50)
ƒ Catecolamine urinariche: Noradrenalina 35,7 mcg/24ore (v.n.12-85,5)
Adrenalina 12,5 mcg/24ore (v.n. 1,7-22,4)
Dopamina 235 mcg/24ore
Metanefrine urinarie: 102 mcg/24ore (v.n. 52-341)
Normetanefrine urinarie: 248 mcg/24ore (v.n. 88-444)

RISULTATI

ƒTSH: 1,35 mcU/ml (v.n. 0,35-3,5)


FT3: 3,1 pg/ml (v.n. 2,2-4,2)
FT4: 1,2 ng/dl (0,7-1,75

ƒ Calcio totale: 9,8 mg/dl (v.n. 8,5-10,5)


Calcio ionizzato: 4,9 mg/dl (v.n.4,5-5,3)
PTH: 42 pg/ml (v.n. 10-65)
Ipertensione arteriosa resistente Ipokaliemia

SOSPETTO
IPERALDOSTERONISMO
PRIMARIO

Alcalosi metabolica Fibrillazione atriale

Familiarità per HT e CVD in età giovane

ITER DIAGNOSTICO
NEL SOSPETTO IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

Screening

Quali esami richiedereste?

¾ Aldosterone e attività reninica plasmatica ARR

¾ Test al captopril

¾ Ecografia addome e Doppler arterie renali

¾ TC/RMN addome
ARR = aldosterone / PRA
Hiramatsu Arch Int Med 1981

Rappresenta il migliore test di screening e la sua


applicazione ha aumentato drasticamente il numero di
casi diagnosticati, in maggioranza normokaliemici.

Problemi aperti:
- cut-off
- postura
- bilancio elettrolitico (Na e K)
- farmaci
- conservazione prelievo

Aldosterone /PRA: possibili interferenze

FALSI POSITIVI • Beta Bloccanti


• Eccesso di sale nella dieta

FALSI NEGATIVI • Diuretici


• AIIRA
• ACE-I
• Dieta iposodica

NON EFFETTO • Alfa Bloccanti


• Calcio Antagonisti
(falsi negativi?)

Gordon R, JEI 1995


Mulatero P, Hypertension 2002
Studi sull’iperaldosteronismo primario
utilizzando ARR come test di screening

Kaplan NM, J Hypertens 2004

1 I
D E FG H
f g h i
,9 e
C Cut-off
d
,8 c
B
A
A: 75 a: 70
,7 b B: 60 b: 50
C: 50 c: 40
,6 D: 45 d: 35
a
E: 40 e: 30
SE

,5
F: 35 f: 25
G: 30 g: 20
H: 25 h: 10
,4
I: 20 i: 5

,3

,2

,1

0
0 ,1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,9 1

1-SP

SE: Sensibilità SP: Specificità


Journal of Hypertension 2006
ITER DIAGNOSTICO - Screening

TEST POSITIVO
ARR = aldosterone / PRA > 40

aldosterone > 15 ng/dl PA probabile

aldosterone 9–15 ng/dl PA molto raro


aldosterone < 9 ng/dl PA improbabile

Giacchetti, J Hypertension 2006


Gallay, Am J Kidney Dis 2001
Mulatero, Hypertension 2002

Attività plasmatica reninica (PRA)


Aldosterone plasmatico (Aldo p)

PRA PRA PRA


Aldo p Aldo p Aldo p
Aldo-PRA ratio ≥40 Valutare

Ricercare cause di
Aldo p≥15 ng/dl • Iperplasia surrenalica

Ipertensione secondaria congenita

• Ipertensione renovascolare • AME


Ricercare
• Uso di diuretici • Tumori producenti DOC
Iperaldosteronismo • Sindrome di Cushing
• Tumore secernenti renina
• Ipertensione maligna Primario • Deficit 11-ß-OHSDH

• Coartazione aortica • Mutazioni attivanti MR


• Sindrome di Liddle
TEST AL CAPTOPRIL

La sensibilità dell’ ARR


dopo test al captopril è
minore rispetto all’ARR
in ortostatismo,
presenta invece una
maggiore specificità.
Il migliore cut-off dopo
2 h dall’assunzione di
50 mg di captopril è 30

Giacchetti G, Journal of Hypertension 2006

CHI
SOTTOPORRE
A SCREENING?

• Ipokaliemia spontanea o indotta


da terapia farmacologica

• Ipertensione resistente alla terapia


medica (> 3 farmaci)

• Familiarità positiva per


ipertensione o eventi
cerebrovascolari in giovane età
(parenti di 1° grado con età <50 aa)

• Presenza di adenoma surrenalico

• Ipertensione stadio 2 e 3
IPOKALIEMIA…
criterio indispensabile per sospettare iperaldosteronismo?

NO

Prevalenza di Iperaldosteronismo Primario


nei Diversi Gradi di Ipertensione

Mosso L, Hypertension 2003

Rossi GP, JACC 2006


Primary Aldosteronism in Diabetic Subjects with Resistant
Hypertension
Guillermo E. Umpierrez, M.D.1, Paul Cantey, M.D., M.P.H.1, Dawn Smiley,
M.D.1, Andres Palacio, M.D.1, Diana Temponi, M.D.1, Karen Luster, M.D.1
and Arlene Chapman, M.D1

Prevalenza di iperaldosteronismo primario


pari al 14%

CHI SOTTOPORRE A SCREENING PER


IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

Ipertensione resistente
Ipertensione con ipokaliemia spontanea o da bassa dose di diuretico
Familiarità positiva per ipertensione o eventi cerebrovascolari in giovane età
Incidentaloma surrenalico
Ipertensione grado 2 – 3

? Tutti i pazienti ipertesi di nuova diagnosi anche di grado 1 ?


? Diabetici con ipertensione resistente ?
Il paziente era in terapia con sartanico, diuretico e calcioantagonista,
sostituiti con calcioantagonista e alfa bloccante 2 settimane prima del
ricovero c/o la nostra clinica

PA= 170/105 mmHg

PRA soppressa (0,1 ng/ml/h) e aldosterone plasmatico elevato (56ng/dl).


Rapporto Aldosterone/PRA > 40

Formulereste diagnosi di iperaldosteronismo primario


o
richiedereste ulteriori esami?

E’ necessario un
TEST DI CONFERMA

Quali ulteriori esami effettuereste?

9 Test al carico salino


9 Test al captopril
9 Test al fludrocortisone
9 TC
9 RMN
Diagnosi di Iperaldosteronismo primario

Test di conferma
• TEST AL FLUDROCORTISONE
Fludrocortisone acetato 0.1 mg/6h
NaCl 20-30 mmol ogni 8h 4 giorni

Supplementi di KCl
Aldosterone > 6 (5?) ng/dl = PA

• TEST AL CARICO SALINO


NaCl 0.9% 2 litri in 4 ore e.v.
Aldosterone > 7.0 ng/dl (5?) = PA
< 7.0 = escluso PA

Controindicato in pz con insufficienza cardiaca congestizia,


e ipertensione severa non controllabile

Altri test di conferma

Carico Orale Salino supplementi orali di Na+ (300mmol/die)+ K+


per 3 giorni
se uAldo > 12 μg/ 24h il terzo giorno +
uNa+ > 200 mEq/ 24h

PA Confermato

Test al Captopril ARR post 50 (25) mg di captopril: se > 30


PA confermato
indicato nei pazienti in cui è controindicato carico salino
Aldo prima e dopo FST and SLT Analisi di regressione lineare per Aldo
nei pz con EH e PA post iv SLT e Aldo post FST

p<0.0001
r=0.78

J Clin Endocrinol Metab 2006

Esaminando le due curve in


relazione all’intake di sodio,
l’accuratezza del carico
salino è maggiore rispetto a
quella del test al captopril
nei pz con intake sodico
<130 mEq/die, questa
P=0.054
differenza non si evidenzia
nei pazienti con diete a più
elevato introito di sodio
Analisi delle curve ROC per test al carico salino ev (ο) e per test al carico
salino in pazienti con ARR≥ 40 in ortostatismo (•)

1
L Cut off
H h I i l
,9
G g A: 16 a: 16
F f b: 14
,8 B: 14
C: 12 c: 12
,7 D: 10 d: 10
E e
E: 8 e: 8
,6 F: 7,5 f: 7,5
D G: 7 g: 7
d
SE

,5 H: 6 h: 6
C c I: 5 i: 5
B L: 4,5 l: 4,5
,4 b
a
,3
A

,2

,1

0
0 ,1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,9 1
1-SP

Giacchetti G et al, J Hypertens 2006

Nel nostro paziente, il carico salino


mostrava un aldosterone plasmatico
alla quarta ora di 10 ng/dl.

DIAGNOSI DI IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

Diagnosi definitiva
o
effettuereste altri esami
?
ITER DIAGNOSTICO DEL PAZIENTE
Paziente con
ipertensione arteriosa resistente, ipokaliemia,
alcalosi metabolica , fibrillazione atriale, familiarità
SOSPETTO IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

Test di SCREENING positivo


ARR = 280 + ALDO= 56 ng/dl

TEST di CONFERMA positivo


Aldo dopo 4 h carico salino ev > 10 ng/dl

Iperaldosteronismo Primitivo

DIAGNOSI di SOTTOTIPO

Diagnosi di sottotipo

Imaging

Criteri clinici

Cateterismo selettivo delle vene


surrenaliche
Diagnosi di sottotipo – Imaging

• TC STRATO SOTTILE (con mdc, sezioni 2.5-3 mm)

esame di prima scelta


scarsa sensibilità diagnosi di microadenoma (<10 mm)
errata diagnosi di APA in pz con nodulo non secernente in BAH

• RMN

sensibilità inferiore rispetto alla TC


solo macroadenomi

• SCINTIGRAFIA con 6-b-[131I]-iodometil-19-


norcolesterolo (NP-59) + soluz. Lugol + DEX

frequenti falsi + o risultati dubbi

La TAC addome mostrava

“Due minuti espansi rispettivamente in sede surrenalica


destra (1 cm di diametro circa) e sinistra (0,5 cm di diametro circa)
Diagnosi di sottotipo – Criteri clinici
Pz M.I.
• Ipokaliemia si
• Aldosterone > 25 ng/mL si
• < 50 anni ?
• Ipertensione di grado 3 o resistente si
• Aldosterone urinario > 30 µg/24h ?

Elevata probabilità di APA


Young WF, Endocrinology 2003

Diagnosi di sottotipo – Cateterismo

Cateterismo venoso surrenalico: prelievo di Aldosterone e cortisolo


sangue refluo vv. surrenaliche, vv. renali, cava

Vena surrenalica dx

Vena surrenalica dx
- Gold standard
- v. surrenalica dx: difficoltà cateterizzazione
AVS rappresenta il gold standard per la
diagnosi di sottotipo

ma alcune questioni sono ancora dibattute…

CRITERI
DIAGNOSTICI?

A CHI ?
COME ?

COME effettuare AVS


Letteratura concorde su
• Tra 8.00 e 11.30-12.00 h per ridurre al
minimo bias causato dal ritmo circadiano
• Tempo di cortisolo e aldosterone con paziente
supino da almeno 3 ore per eliminare
l’effetto dell’ortostatismo

• Radiologo interventista esperto


• Simultaneo o sequenziale → stessa accuratezza

Letteratura disconcorde su
NO (Rossi, J. of Hypert 2006,
Magill, JCEM 2001)
• Stimolazione con ACTH

SI (Harvey, Surgery 2006,


Young, Surgery 2004,
Espiner, JCEM 2003
CRITERI DIAGNOSTICI
¾ Criteri per effettivo incannulamento
> 1,1 Rossi, JCEM 2001

> 5 after ACTH Young,


Surgery 2004
Cortisolo v. surrenalica/cortisolo IVC
> 3 Daunt, Radiographics 2005

>3 pre ACTH e


>5 after ACTH Harvey,
¾ Criteri di lateralizzazione Surgery 2006

Aldosterone/Cortisolo lato
Aldosterone/cortisolo controlaterale

> 2 GP Rossi, JCEM 2001


> 4 (>3 e <4 overlap) Young WF, Surgery 2004
> 4 A. Harvey, Surgery 2006

Confronto tra TC e cateterismo nella diagnosi di APA

• Successful AVS was determined by at least a 3-fold


elevation in adrenal vein cortisol levels compared with
the IVC.

• The diagnoses of APA and PAH were based on the


assumption that the ratio of dominant to nondominant
normalized aldosterone would be 4 or greater, and the
nondominant normalized aldosterone would be less
than or equal to the normalized aldosterone in the IVC.

Magill J Clin Endocrinol Metab 2001


Confronto tra TC e cateterismo nella diagnosi di APA

Magill J Clin Endocrinol Metab 2001

Confronto tra TC e cateterismo nella diagnosi di APA

Magill J Clin Endocrinol Metab 2001


Diagnosi APA / BAH mediante CT

Paziente con APA destro Paziente con BAH

Un approccio più pratico che considera la ridotta


disponibilità di questa metodica è l’utilizzo selettivo del
cateterismo delle vene surrenaliche

Clinical Endocrinology (2007) 66, 607–618

Surgery 2004; 136:1227-35


Iperaldosteronismo Primitivo

Normale
Micronodularità TC strato sottile Nodo ipodenso
Masse bilaterali unilaterale >1cm

>40 anni
Bassa p APA Alta p APA considerare < 40 anni

Cateterismo venoso surrenalico

NON lateralizzazione Lateralizzazione

Terapia medica Surrenectomia

Young WF

Iperaldosteronismo Primitivo

Età < 40 anni


Entrambi i surreni normali
Nodulo surrenalico > 1 cm
Surrene controlaterale normale

Masse bilaterali
Qualsiasi alterazione in pz > 40 anni
Micronoduli in pz < 40 anni

AVS
Surrenectomia Terapia medica

Mulatero, JCEM 2008


Paziente MI

•Cortisolo V. Surrenalica sn/Cortisolo V. Cava= 2,5


•Cortisolo V. Surrenalica dx/Cortisolo V. Cava= 2,3

•Aldo/Cortisolo V. Surrenalica sn
=0,35
Aldo/Cortisolo V. Surr. Controlaterale

•Aldo/Cortisolo V. Surrenalica dx
=4,86
Aldo/Cortisolo V. Surr. controlaterale
Lateralizzazione dx: APA dx

Iperaldosteronismo Primario da adenoma dx

Possiamo considerare concluso l’iter diagnostico?

NO !
Data la familiarità per ipertensione e accidenti
cerebrovascolari in età giovanile

ESCLUDERE GRA
( Glucocorticoid-remediable-aldosteronism)

Ricerca del gene chimerico (long-PCR e Southern blot)

NEGATIVO
Richiedereste ulteriori esami?

STUDIO DELLE COMPLICANZE

Effetti dell’ Aldosterone


Genomici e non genomici

• Fibrosi renale
• Infiammazione

• Aterosclerosi vascolare
• Infiammazione • Infiammazione
• Rimodellamento
• Fibrosi miocardica
vascolare
• Ipertrofia
• Ridotta vasodilataz.
• Alterazioni ritmo
• Disfunzione endotelio
• Alterata funzione
sistolica e diastolica •Riduzione della
sensibilità insulinica e
alterato metabolismo
glucidico
Effetti dell’aldosterone sul metabolismo del glucosio

Aldosterone L’insulina determina


un aumanto dose
Riduzione dell’insulino dipendente della
sensibilità nel muscolo e produzione
negli adipociti: surrenalica di
Adrenal gland aldosterone

Muscle
Pancreas
Adipocytes

Riduzione della funzione


• Inibizione dell’ mRNA recettori
dell’insulina (IR) B-cellulare:
• Riduzione dell’affinità dei IR negli • l’ipokaliemia riduce la
adipociti secrezione pancreatica
• Down regulation glucotrasportatori di insulina
• Fibrosi • fibrosi Giacchetti, TEM 2005
Prevalenza della Sindrome Metabolica in pazienti con
Iperaldosteronismo primario e Ipertensione essenziale

P<0.01

100%
90%
80%
p<0.05
70%
60%
PA EH 50% 45%
PA
40%
30% EH
Fallo et al, J Clin Endocrinol Metab 2006 30%
20%
10%
0%
PA EH

Giacchetti et al, submitted

Eventi cardiovascolari in pazienti con


Iperaldosteronismo Primario vs Ipertesi Essenziali

% p=0.001 p=0.005 p=0.0001

PA EHT PA EHT PA EHT


Infarto del Fibrillazione
Stroke Atriale
Miocardio
Milliez P et al. J Am Coll Cardiol 2005
EFFETTI DELL’ECCESSO DI ALDOSTERONE SUL CUORE

G. P. Rossi; AJH 2006


Danno renale nell’Iperaldosteronismo Primario
Risultati dallo studio PAPY

P=0.002

Rossi GP et al., Hypertension 48:232-238, 2006

Paziente M.I.

9 Un ecocardiogramma mostrava la presenza di ipertrofia del


ventricolo sinistro (LVMi pari a 160 g/mq), anomalie della
cinetica segmentaria settale e laterale, signficativa dilatazione
dell’atrio sn e lieve dilatazione delle camere cardiache destre.
Insufficienza mitralica-lieve moderata.

9 Un doppler dei tronchi sovraortici rilevava la presenza di


ispessimento miointimale carotideo bilateralmente

9Si rilevavano cisti renali bilaterali, la maggiore delle quali di 4


cm di diametro.

9 Funzionalità renale: creatinina 1,1 mg/dl, Clearance della


creatinina 126 ml/min, microalbuminuria (157 mg/24h)
Paziente M.I.
Profilo metabolico
All’E.O:
¾ Obesità prevalentemente centripeta (BMI 39 Kg/mq, circonferenza
vita109 cm)

Esami ematochimici:
¾ Colesterolo totale 243 mg/dl,
¾ Colesterolo HDL 32 mg/dl,
¾ Trigliceridi 187 mg/dl
¾ Glicemia 112 mg/dl

Il paziente, già ad elevato rischio cardiovascolare per pregresso IMA e


diagnosi di Iperaldosteronismo primario presenta anche
SINDROME METABOLICA

Richiederesti ulteriori esami?

Considerando
i valori di glicemia a digiuno,
la familiarità per diabete e
i possibili effetti deleteri dell’iperaldosteronismo sul metabolismo glucidico

CURVA DA CARICO ORALE DI GLUCOSIO:


Glicemia: 115 → 176 mg/dl
Insulina: 8 → 112 mIU/mL

INTOLLERANZA GLUDICA E IPER-RISPOSTA INSULINEMICA


TERAPIA DELL’IPERALDOSTERONISMO
PRIMARIO

Adenoma Chirurgia

Iperplasia
Terapia medica
Bilaterale

GOAL TERAPEUTICI

Normalizzazione dei valori pressori ed


eletrolitici

Eliminare o contrastare gli effetti


genomici e non genomici mediati
dall’aldosterone (cardio- e cerebro-
vascolari, renali, metabolici)
TERAPIA CHIRURGICA

La surrenectomia per via laparoscopica rappresenta


l’opzione terapeutica di scelta nelle forme di ipersecrezione
monolaterale

Consente normalizzazione dei livelli di potassio e dell’asse


renina-angiotensina-aldosterone nel 100% dei pazienti

Miglioramento dei valori pressori in un’elevata percentuale


dei casi (quasi il 100%)

Percentuale di guarigione variabile (dal 30 al 70%)

Riduzione del danno d’organo

TERAPIA MEDICA
Farmaci di prima scelta: antagonisti del recettore
dei Mineralocorticoidi
Farmaco Dose/die
• Spironolattone(Aldactone) 50-400 mg
• Canrenone (Luvion) 50-200 mg
• K Canrenoato (Kanrenol) 50-200 mg

In attesa dell’ EPLERENONE : antagonista recettoriale selettivo

Farmaci di seconda scelta:


Amiloride, Diuretici tiazidici a basse dosi,
ACE inibitori, sartanici, calcioantagonisti, alfa e beta-bloccanti…
Farmaci di tutte le classi possono essere aggiunti per controllare
PA ma nessuna contrasta il danno d’organo mediato
dall’aldosterone
TAKE HOME MESSAGES
• L’iperaldosteronismo primario (PA) rappresenta la più frequente causa
di ipertensione arteriosa secondaria.

• Il rapporto ARR costituisce il migliore test di screening.

• Il carico salino è un valido test di conferma.

• Il cateterismo venoso delle vene surrenaliche è il gold standard per la


diagnosi di sottotipo.

• Pazienti con PA sviluppano complicanze cardiovascolari, metaboliche e


renali di maggiore entità e più frequentemente rispetto agli ipertesi
essenziali.

• La diagnosi è fondamentale per indirizzare il paziente ad una terapia


specifica medica ed in una percentuale di essi alla risoluzione della
patologia tramite surrenectomia.