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Lezione introduttiva alla nefrologia Stefoni 13-03-2013 Prof.

Alcune cose sono cambiate in ambito medico (impiego della stampa, coinvolgimento dei media, internet), altre no, come la necessit per i pazienti di essere trattati e trattati bene, e la necessit, per il medico, di essere preparato e aggiornato, e quindi studiare sempre. Il rispetto per i pazienti la cosa a cui dobbiamo tenere di pi. La nefrologia una branca della medicina che studia le nefropatie mediche. La parola nefrologia, nonostante esista da oltre 50 anni, non ancora entrata nelluso corrente, e spesso viene confusa con altre discipline. Le nefropatie, come tutte le malattie mediche, vanno inquadrate con un ordine (che utile seguire anche in sede di esame). Ogni malattia va inquadrata, e questo serve anche per avere lordine mentale quando riferiremo quello che sappiamo sulla malattia che ci viene chiesta. Di una malattia bisogna quindi dare la definizione, poi parlare delleziologia (delle cause), della patogenesi con caratteristiche anatomo-patologiche, il quadro clinico, il quadro di laboratorio, la diagnosi, la terapia e la prevenzione. Le diapositive saranno disponibili per tutti. Questo ordine, in apparenza molto semplice, spesso allesame non viene seguito: se lo seguiamo rigorosamente, vedremo che sar pi facile esporre una malattia, anche se di essa ci ricordiamo poco, e poi ci servir anche pi avanti quando saremo medici, per inquadrare meglio le malattie e ordinarle. Questanno le medicine specialistiche sono inserite al terzo anno, che uno svantaggio perch non abbiamo ancora la preparazione per poterle capirle a pieno (e quindi bisogna prenderle cos come vengono somministrate, anche perch sono fatte molto semplificate), per c il vantaggio che si comincia a mettere un po le mani su qualcosa di pratico a livello medico. La nefrologia una volta si occupava di malattie dellet giovane, dei bambini e dellet adulta, si associava comunemente, nellimmaginario di tutti, con la presenza di gonfiore, di edemi, di urine rosse, ma sempre pazienti tendenzialmente giovani o adulti. Con il passare degli anni e con laumentare della durata della vita, la nefropatia in realt diventata sempre di pi una malattia delladulto e dellet avanzata. Rispetto ad altre discipline, la nefrologia ha il bello che ha permesso la sopravvivenza del paziente anche quando la funzione dei reni abolita. Questo avviene tramite la dialisi o rene artificiale, che una volta era una cosa molto rara, ma adesso in molti la fanno e vivono in dialisi, ed diventata una forma di vita artificiale a cui ormai ci si abituati, oppure tramite il trapianto renale, che ha raggiunto dei risultati veramente eclatanti. Ci pu essere il trapianto renale del solo rene, il trapianto di rene e fegato, il trapianto di rene e cuore, oppure di rene, cuore e fegato. Contrariamente a quello che si sente sui giornali e a quello che lopinione pubblica vuole credere, l'Italia per quanto riguarda la terapia sostitutiva per insufficienza renale, sia dialitica che trapiantologica, allavanguardia a livello mondiale. I risultati italiani sono tra i migliori che ci sono al mondo, in particolare quelli di Bologna. possibile anche la interazione tra forme di vita artificiale e forme di vita naturale: il ragazzo in diapositiva ha fatto 31 anni di dialisi prima di riuscire a fare un trapianto, con risultati buoni, ed attualmente ha una funzione renale pienamente soddisfacente. Il concetto che si deve passare che la nefrologia, una volta che i reni hanno perso la loro funzione, permette al paziente di vivere comunque. Per quel che riguarda la qualit della vita di questi pazienti, vediamo una diapositiva esemplificativa: una paziente trapiantata, nonostante dopo l'intervento avesse avuto moltissime complicanze, ha avuto ben tre gravidanze dopo il trapianto (14 anni tra il primo e ultimo figlio!), e quale metro per misurare la riabilitazione biologica dellindividuo pu essere migliore di quello di potersi

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riprodurre? La qualit di vita quindi molto buona, e la nefrologia una branca modernissima della medicina, in continua evoluzione. Quali possono essere i sintomi con cui pu manifestarsi una nefropatia medica? I sintomi possono essere molto diversi, possono essere sporadici (i reni hanno spesso la simpatica abitudine di ammalarsi senza dare particolare segno di se, e poi il paziente pu trovarsi linsufficienza renale cronica in realt senza essersi accorto prima di avere problemi a questi organi). Una volta cerano dei pazienti giovani che andavano in coma ad es. al cinema, perch avevano una vita normale e andavano in coma nel corso della loro vita normale. I sintomi pi frequenti possono essere: macroematuria (visione di urine contenenti sangue, urine colorate rosse o nere), microematuria (presenza di sangue nelle urine, visibile soltanto al microscopio), gonfiore (molto diffuso soprattutto nei giovani, poi magari si scopre che un problema facendo le analisi ematochimiche per lattivit sportiva, perch si trova la creatinina alta), proteinuria (albuminuria, un tipico primo sintomo), pressione alta, alterazione della diuresi, malessere generale, dolori in sede lombare, nessun sintomo o pi dei sintomi precedenti contemporaneamente. Le considerazioni generali non verranno chieste allesame, per le cose dette da adesso in poi s. Tante volte pu essere in discussione il fatto stesso che ci sia o non ci sia una nefropatia. Quando il paziente viene da noi in ambulatorio, il paziente ha alcune esigenze, che sono: sapere se ha questa malattia, sapere come sta andando la malattia (se essa in un momento stabile o instabile e sta cambiando), quali sono le prospettive per il futuro. Il paziente vuole soprattutto capire e sentirsi dire queste tre cose, e queste sono quindi anche le cose che dobbiamo capire noi. La prima cosa capire se c una nefropatia oppure no. Lesame chiave, per sapere se un paziente ha una malattia renale, lesame delle urine. Questo esame ci dice se il paziente ha una nefropatia oppure no. Questo esame molto banale, costa poco e si fa subito, ma in realt ci pu dire moltissimo. Oggi la gente in realt non lo fa pi, lo fa poco, spesso fa lecografia senza fare lesame delle urine! Nel referto di un esame delle urine normale non troviamo sangue, non ci sono proteine n sedimenti particolari; se invece un esame patologico, si possono trovare sangue, proteine e qualcosa nel sedimento. Una volta capito se la nefropatia c oppure no, bisogna capire la natura della nefropatia. Abbiamo detto che il rene un organo che ci dice poco, se non continuamente inquadrato e monitorato. Per capire la natura della nefropatia, lesame chiave (in genere, ovviamente questo non valido per tutti i casi) la biopsia renale. La biopsia renale ci dice se un rene normale oppure se ha delle alterazioni. un esame da fare con grande attenzione ed in maniera selezionata. Come facciamo a capire come sta andando la malattia, ovvero se c' ancora il tempo per far qualcosa? L'esame chiave per capire come sta andando la valutazione del danno renale, e questa si fa tramite la clearance della creatinina. Valori normali sono un filtrato di 80-120 ml/min di acqua, se meno di 80 comincia ad essere patologico. Consideriamo ora l'aspetto della storia naturale della nefropatia. La storia naturale di una malattia quello che succede in condizioni standard, ovvero quello che ci si aspetta che succeda nella malattia. Ad esempio, quando viene l'influenza si pu avere mal di gola, male alle ossa, febbre, quindi il paziente si mette a letto con la tachipirina, e pian piano i sintomi si alleviano. Anche per le nefropatia c' una storia naturale. La storia naturale delle nefropatie dovrebbe cominciare con la prevenzione. In nefrologia

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difficile procedere ad una prevenzione efficace, anche se bisogna dire che le malattie renali classiche, con il corso degli anni, sono molto diminuite. Ad un certo momento si instaura la nefropatia, e una volta che si instaurata viene trattata, e a questo punto le strade sono due: la malattia pu guarire oppure pu non guarire. Se la nefropatia non guarisce, pu portare piano piano ad una riduzione della funzione renale. Una volta che si sia avuta questa riduzione della funzione renale (prima che avvenga possono passare mesi o addirittura anni, con variabilit a seconda della nefropatia), il passo successivo cercare di rallentare questa evoluzione del danno, quindi rallentiamo la velocit con ci la funzione renale si riduce, ma a volte, malgrado tutti questi accorgimenti, si raggiunge il grado di insufficienza renale cronica. L'insufficienza renale cronica, una volta, per il paziente significava di non poter sopravvivere. Per la storia naturale delle nefropatie, dalla met degli anni 50 in poi, cambiata, perch ci sono delle soluzioni che permettono la sopravvivenza del paziente: dialisi (emodialisi o dialisi peritoneale), trapianto renale. Queste soluzioni sono intercambiabili tra di loro, cio un paziente in dialisi pu fare un trapianto, pu riperdere la funzione renale e ritornare all'insufficienza renale cronica, fare poi di nuovo la dialisi e fare un altro trapianto (ci sono pazienti che fanno pi di un trapianto). La storia naturale quindi cambiata rispetto al passato. Caso del signor Franco. E' venuto a conoscenza della sua malattia in modo casuale, da ragazzo frequentava l'antistadio di Bologna, una pista di atletica, e faceva tutti i giri che voleva e poi tornava a casa. Un bel giorno lo fermarono, perch questo non si poteva pi fare se non si era iscritti ad una societ, per un discorso di assicurazione (se uno cade e si fa male, ecc...). Gli stato quindi richiesto di portare un certificato medico. Il medico, prima di poter rilasciare il certificato, gli ha dovuto prescrivere un esame del sangue, un esame delle urine e un elettrocardiogramma. Nell'esame delle urine c'erano due crocette, delle microematurie. Il medico ci d poco peso, ridendoci sopra. Il signore, non soddisfatto, va da un medico a pagamento, che anch'esso la prende sotto gamba. In breve, ha passato 6 medici pi un ricovero all'ospedale maggiore, e nessuno gli ha diagnosticato quello che aveva. Il medico dell'ospedale maggiore addirittura gli disse di andare tranquillo, che tanto la microematuria era nata con lui e se la sarebbe portata dentro la tomba. Il paziente va quindi a casa tranquillo e sereno, ma passano un paio di mesi e non soddisfatto rif un esame delle urine. Le due crocette questa volta erano gi diventate 3, e il paziente si iniziava a preoccupare. Un altro medico gli disse che due teste erano meglio di una, e non avendo inquadrato subito il problema gli disse di andare alla nefrologia del S.Orsola. In nefrologia lo visitano, capiscono subito quale fosse il problema, gli fecero una biopsia e da l salt fuori una diagnosi tremenda: glomerulonefrite, quindi incurabile, non c'era pi niente da fare. Il paziente and avanti circa un altro anno, le analisi peggioravano sempre e alla fine dovette andare in dialisi. Dopo 6 mesi, gli proposero di fare un trapianto da cadavere. Ha accettato, riuscito a sapere per vie traverse che era il rene di una ragazza di 25 anni che era morta per ictus. Questo rene ha funzionato per un po' pi di 20 anni, ma dopo 17-18 anni ha iniziato a perdere un po' di colpi, e quindi dovuto tornare in dialisi. Si fatto un altro anno di dialisi, dopodich gli hanno proposto un altro trapianto. Bisogna notare che c' gente che aspetta trapianti per 10-15 anni, lui stato molto fortunato perch dopo 6 mesi ha fatto il primo e dopo un anno il secondo. Al secondo trapianto aveva gi 61 anni, quindi gli dissero subito che non gli avrebbero potuto dare un rene di un soggetto giovane. I reni dei giovani un tempo si tenevano per i giovani, perch sono perfetti. A quei tempi si prelevavano i reni di soggetti di massimo 45-50 anni, poi piano piano si arrivati a fare prelievi anche da soggetti di 65-70 anni! I reni vengono prelevati, vengono esaminati per vedere se sono buoni, e poi li trapiantano a seconda della necessit. Per sopperire un po' all'anzianit di questi donatori (cadaveri), hanno deciso di darglieli tutti e 2 (la prima volta gliene diedero

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uno solo, l'altro rene della ragazza and ad un'altra persona), prendendoli da una persona di 55 anni, tutto sommato abbastanza giovane, quindi con reni in discreto stato, ma ovviamente non perfetti come quelli della ragazza di 25 anni. A distanza di 13 anni il signore ancora qui, e a 72 anni di et, dal punto di vista renale, sta andando avanti bene senza problemi. Il paziente stato in sala operatoria 10 volte, l'unico intervento che non ha fatto stata l'appendicite, perch quando ha fatto il secondo trapianto, prima ancora di montare i due reni, il chirurgo si accorto che aveva l'appendicite infiammata, quindi gliel'hanno tolta direttamente. Il paziente in dialisi stava senza bere, per non avere liquidi da espellere, ed era una situazione molto difficile da sostenere, ma col trapianto gli cambiata la vita. Quando faceva dialisi non riusciva ad arrivare al terzo piano del condominio senza dover recuperare il fiato, appena fatto il trapianto in settembre, per natale andato in montagna facendo 2 settimane di sci, dalle 8.30 della mattina fino alle 2 del pomeriggio senza soste. Quindi tra dialisi e trapianto c' una differenza incredibile in termini di qualit di vita, una una vita artificiale l'altra una vita naturale. Noi impariamo molto dai nostri pazienti, questo paziente si definito fortunato, nonostante tutti i problemi che ha avuto. Bologna all'avanguardia in ambito di nefrologia, fin dagli anni 60 c'era la dialisi, nel 66 a Bologna stato fatto il secondo trapianto renale mai fatto in Italia, e non pi tardi di 4-6 mesi fa abbiamo raggiunto la cifra di 2000 trapianti renali, fatti nell'arco di circa 40 anni. Soprattutto in fase iniziale, negli anni 70, non stato facile fare trapianti. Classificazione (nosografia) delle nefropatie E' un argomento di esame. Si possono classificare secondo dei criteri eziologici, cio in base alla causa (batterica, virale, ecc..., ma questi non sono soddisfacenti), ci possono essere dei criteri patogenetici (immunologici o non immunologici, anche questi non soddisfacenti), oppure ci sono criteri funzionali (i reni funzionano ancora oppure non funzionano pi?, ma anche questo non il massimo come criterio), criteri cronologici (forma acuta o forma cronica, anche questo aiuta ma non un criterio chiaro), criteri clinici (sindrome nefritica e sindrome nefrosica, anche questi sono parziali). In realt, il criterio migliore quello anatomo-patologico, ed molto semplice: se pensiamo che nel rene ci sono fondamentalmente 4 distretti (glomeruli, tubuli, interstizio e vasi), ciascuno di questi distretti pu ammalarsi. Se si ammalano i glomeruli avremo le nefropatie glomerulari, se si ammalano i tubuli avremo le nefropatie tubulari, se si ammala l'interstizio si parla di nefropatie interstiziali, se si ammalano i vasi avremo le nefropatie vascolari. La classificazione su base anatomo-patologica quella che risponde maggiormente all'esigenza di classificare in maniera adeguata le nefropatie. Argomenti che verranno svolti a lezione: nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica, malattie glomerulari (primitive o secondarie, primitive=colpiscono il rene primitivamente, secondarie= lo colpiscono nel corso di altre malattie generali), sindrome nefritica, sindrome nefrosica, nefropatie tubulo-interstiziali, forme vascolari (comprese le vasculiti), problemi funzionali (insufficienza renale acuta e insufficienza renale cronica, che possono colpire tutte le malattie dette fin ora), nefropatie ereditarie, rene e gravidanza, dialisi e trapianto renale. Le lezioni di nefrologia sono molto semplificate, si consiglia di venire a lezione, l'esame di nefrologia mediamente va bene.

(6/03/2013 - Prof. Gaetano La Manna) Legenda: [testo] = parafrasi o aggiunta per completare il senso Prima Ora Introduzione al corso [Per la prima volta questo corso integrato distaccato dalla cardiologia e dalla pneumologia. I docenti si alterneranno per affrontare tematiche diverse a seconda delle loro competenze.] [Oggi verranno affrontate le nefropatie ischemiche, un argomento che andrebbe trattato in seguito, per consentire alla prossima lezione e quindi al prof. Stefoni che il direttore della nefrologia, di poter fare lui stesso la lezione introduttiva. Facendo due ore su questa particolare problematica viene quindi anticipata una parte del programma che in qualche modo pu essere svincolata dal resto.] NEFROPATIE ISCHEMICHE Le nefropatie ischemiche sono dei moteplici quadri di nefropatia che hanno un andamento cronico nella maggioranza dei casi: alcune possono avere un andamento cronicizzato o un andamento sub-acuto, o anche acuto ma [successivamente] evolvere in un quadro cronico. [Esse] sono causate da un persistente ridotto apporto di ossigeno al distretto renale. Vi sono delle condizioni che implicano un ridotto apporto di ossigeno. La classificazione di questi quadri vede in prima istanza la nefroangiosclerosi ipertensiva (cio il danno renale che si realizza in corso di

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ipertensione arteriosa). Il secondo aspetto la nefropatia ateroembolica (la includiamo in questo gruppo anche se ha un andamento acuto perch ha lo stesso meccanismo, cio il meccanismo fisiopatologico riconducibile ad un danno ischemico). Lipertensione renovascolare, lipertensione maligna e le sindromi cardio-renali [sono altri quadri che causano un ridotto apporto renale di ossigeno]. INTRODUZIONE ALLIPERTENSIONE ARTERIOSA [Il fatto che il primo organo a subire gli effetti dellipertensione sia il cuore non significa che questa patologia dipenda unicamente dal cuore, infatti il quadro molto pi complesso di come si riteneva in passato.] La pressione arteriosa da un punto di vista clinico (quello che vi pu interessare) rappresenta una sommatoria tensiva che si realizza nellorganismo allinterno del distretto vascolare, che rappresentata dalla funzione di pompa e dalla funzione di contenimento che esercitano le resistenze periferiche. Ci che si realizza tra questi due fattori, la pompa cardiaca e le resistenze periferiche che sono il blocco iniziale e il blocco terminale, rappresentato dalla pressione arteriosa che ha due fasi: sistolica e diastolica, in relazione alla sistole e alla diastole del ventricolo sinistro. In un individuo lesito finale una sorta di equilibrio che si instaura tra fattori ipotensivanti e fattori ipertensivanti, che sono in qualche modo in equilibrio. Nellorganismo abbiamo una serie di molecole come lossido nitrico (non sto ad entrare nel dettaglio) e le prostacicline che hanno un effetto ipotensivante, cos come una minore frequenza cardiaca o una minore contrattilit cardiaca [possono] avere un effetto ipotensivante. E poi abbiamo invece dei fattori che aumentano la pressione arteriosa determinando o un aumento della sistole, e quindi della gittata cardiaca, o in qualche modo aumentando le resistenze periferiche. Quando questo equilibrio viene rotto da qualche cosa si ha ipertensione arteriosa. Importanza del rene nellipertensione Quando parliamo di aumento della funzione di pompa il cuore ha un ruolo fondamentale, [ma] quando noi ci riferiamo alle resistenze periferiche laltro organo che gioca un ruolo fondamentale il rene (insieme a tanti altri fattori). Il rene in qualche modo lorgano che modula maggiormente lattivit di resistenza periferica attraverso il sistema Renina-Angiotensina. Il rene responsabile di una serie di azioni che, attraverso il sistema Renina-Angiotensina, agiscono sulle resistenze periferiche e quindi determinano una vasocostrizione della muscolatura liscia. [Il rene influisce sulle resistenze periferiche anche agendo sullomeostasi del sodio: il rene il responsabile del riassorbimento di acqua e sodio]. Una differenza fondamentale [infatti] sar tra le ipertensioni sodio-sensibili e sodio-nonsensibili. Il rene agisce anche a livello del microcircolo avendo unattivit che promuove in maniera significativa una grande produzione di sostanze come il sistema Callicreina-Chinina, prostaglandine e ossido nitrico. Inoltre il rene subisce leffetto di organi centrali o anche un effetto neurotropo che fa s che le risposte che il rene d possano essere modulate in funzione per esempio dellatteggiamento cardiaco. [Per esempio] sul rene agisce il fattore natriuretico atriale il quale inibisce il riassorbimento di sodio a livello del tubulo distale. Il rene, come vedremo, risponde cercando di mantenere un volume efficace, quindi agisce controllando la volemia attraverso il VFG, attraverso il riassorbimento di acqua e di elettroliti e la secrezione. Lequilibrio che abbiamo visto prima un equilibrio complesso che vede il cuore e il rene (con la mediazione del fegato e del polmone che intervengono soprattutto fornendo molecole con attivit vasoattiva) [come i principali agonisti]. Lipertensione in sintesi leffetto di uno squilibrio tra fattori ipotensivanti e fattori ipertensivanti nel quale [sia il cuore sia il rene hanno una funzione importante].

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In sintesi Il rene deputato sostanzialmente al mantenimento dellomeostasi dei fluidi interna allorganismo, cio al controllo della volemia. Il rene importante perch regola la concentrazione di elettroliti e in particolare di uno fondamentale come il sodio. [Inoltre] il rene ha unazione spiccata sulle resistenze periferiche. [quindi il rene fondamentale per determinare i farrori] che agiscono sulla pressione arteriosa. Definizione di ipertensione arteriosa Lipertensione arteriosa rappresenta la pi comune patologia cardiovascolare e costituisce il principale fattore di rischio di morbilit e mortalit: stiamo parlando della patologia pi diffusa. Anche se alcuni non la ritengono una patologia, [bens] quasi un meccanismo inevitabile correlato allinvecchiamento. Quindi una condizione che consegue alla modificazione dei tessuti che si ha con linvecchiamento. Cos che intendiamo per Ipertensione? Innanzitutto una condizione che distribuita in tutto il mondo e che ha una distribuzione gaussiana, cio [esiste] comunque un nucleo inferiore di individui beneficiati dalla natura che non svilupperanno mai ipertensione arteriosa; vi [] invece una coda di persone che la svilupperanno precocemente. Oggigiorno assistiamo al fenomeno della anticipazione delle patologie, per cui la quota di pazienti che tende ad anticipare il danno ipertensivo maggiore rispetto a quello che si pensava qualche anno fa. Fattori di rischio Classicamente definiamo lipertensione arteriosa oggigiorno come una pressione arteriosa maggiore di [140 mmHg (sistolica) e maggiore di 90 mmHg (diastolica)]. Questa la definizione classica, [ma non ] quella che accettiamo normalmente nella routine clinica. Non pi quella che accettiamo normalmente, in quanto si sono realizzate una serie di valutazioni che uniscono allipertensione unaltra serie di fattori che vanno a determinare il rischio in un determinato soggetto: [sono] fattori di rischio o altri elementi che sono in relazione appunto a quando lipertensione si manifesta e in che contesto va a manifestarsi. Pertanto il rischio viene stratificato in base a una serie di altri elementi tra cui linsieme dei fattori di rischio o la presenza/assenza di un dato danno dorgano gi conclamato: [questi fattori] contribuiscono a peggiorare il danno che lipertensione stessa pu dare [Quindi anche un individuo con una pressione arteriosa apparentemente nella norma (come 120-80), ma che abbia anche una malattia cardiovascolare o renale associata pu essere considerato un individuo a rischio grave]. [Quindi sono stati identificati tutti questi fattori che uniti al livello pressorio vanno a determinare una condizione di maggiore rischio: questo viene chiamato danno globale, cio che interpreta tutta una serie di altri fattori]. [Quali sono i fattori di rischio che consideriamo? Let: per gli uomini unet maggiore di 55 e per le donne unt maggiore di 65. Essere fumatori. La presenza di una dislipidemia, soprattutto unipercolesterolemia marcatamente LDLemica (cio con una componente HDL minore). Una familiarit per eventi cardiovascolari in et precoce. Lobesit, quindi la sindrome metabolica associata allipertensione: questa viene valutata in base alla misura della circonferenza. Il riscontro di una persistente proteina C borderline o appena elevata, che un fattore che spesso si associa a malattia vascolare cronica o a sindrome metabolica cronica. Il diabete mellito. La presenza di un[alta] concentrazione sierica dellomocisteina: liperomocisteinemia dovuta alla carenza della 5-metiltetraidrofolato reduttasi, enzima che trasforma lomocisteina in metionina.]

Perch liperomocisteinemia considerata un fattore di rischio? Forse perch lomocisteina si accumula nei vasi? N.D.S. (Nota Dello Sbobinatore) Danno dorgano provocato dallipertensione Quali sono gli organi bersaglio che vengono considerati maggiormente? Sono il cuore, lencefalo e il rene. Larteriopatia periferica rappresenta non il danno dorgano, ma il quarto fattore che esprime il danno vascolare con la contestualizzazione di quei quadri di arteriopatia obliterante degli arti inferiori come evento finale del decorso di una vasculopatia polidistrettuale. Concetto poco chiaro. Forse significa Anche larteriopatia periferica causata dallipertensione, ma non da considerarsi un vero e proprio danno dorgano: si tratta di un danno vascolare che conduce ad arteriopatie obliteranti degli arti inferiori. N.D.S. Classificazione delle ipertensioni arteriose Vi sono tantissimi tipi diversi. [Esiste] una forma primaria (o primitiva, essenziale) che [rappresenta] la stragrande maggioranza delle forme di ipertensione arteriosa. A questa si associano delle forme secondarie, le quali sono conseguenti ad alterazioni renali (e noi vedremo queste), ma assieme a queste vanno considerate le forme su base endocrina e altre. Forme secondarie: Malattia renale, che si realizza come nefroangiosclerosi ipertensiva. La forma renovascolare Altre cause Ma oltre a queste cause di ipertensione secondaria abbiamo altri quadri come: La coartazione aortica. Lipervolemia quindi il sovraccarico idrico. Alcuni farmaci che possono determinare ipertensione. Alcuni disordini di carattere neurologico come la sindrome delle apnee ostruttive notturne, ecc. Tra le forme secondarie vanno aggiunte: Lipertensione sistolica che quella ipertensione che connaturata con let, che fa riferimento alla calcificazione, alla presenza di un irrigidimento dellarco aortico. Lobesit Alcuni disturbi psico-sociali [come] lo stress. Le ipertensioni nella gravidanza (che vedremo in una lezione a parte). Ipertensione essenziale unipertensione che vede nella sua origine due fattori di fondo. Da una parte lipertensione essenziale un ipertensione sempre debolmente iper-reninemica (cio vi sempre una lieve attivazione del sistema Renina-Angiotensina) [non sempre evidente in esami di laboratorio], ma vi sempre una componente renale. Il secondo aspetto che questa relazione associata ad un disturbo della eliminazione del sodio (il quale viene eliminato in maniera ridotta). Riassorbimento di sodio

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[Il rene in generale riassorbe praticamente tutto il sodio filtrato (99,8%)]. Lintake alimentare del sodio non raggiunge i 100 mEq al giorno, che una quantit limitatissima. [Ci sono, semplificando, due tipi di nefroni nel rene: quelli corticali e quelli iuxtamidollari. La differenza che i nefroni corticali non hanno il meccanismo di moltiplicazione controcorrente, questi non hanno infatti i vasa recta associati. Circa il 90% (nelluomo non sicura la percentuale esatta) dei nefroni sono nefroni corticali]. Questi nefroni non fanno niente di speciale, riassorbono tutti la stessa cosa, tant che [ minima la differenza tra uno che assorbe molto sodio (99,7%) e uno che ne assorbe poco (98%)]. La grande parte [del riassorbimento] viene fatta dal tubulo contorto prossimale: circa il 75-80% della quota idrica viene riassorbita in quella sede compreso il sodio e compresa gran parte degli elettroliti. [Successivamente] ci sono sedi in cui viene effettuato un meccanismo di eliminazione e di riassorbimento, fino ad arrivare [al tubulo contorto distale che sebbene sia la porzione che assorbe di meno esso assorbe la quota decisiva] e fa la differenza attraverso la pompa ENaC su cui agisce specificatamente il meccanismo Renina-Angiotensina-Aldosterone. Laldosterone agisce su ENaC aumentando il riassorbimento di sodio. Ipertensioni sodio dipendenti e sodio indipendenti [Esistono ipertensioni sodio dipendenti e sodio indipendenti: quindi ci sono soggetti ipertesi la cui pressione arteriosa non si modifica se viene ridotto il sodio e viceversa]. Da cosa dipende questa differenza? Lipertensione arteriosa determinata da una serie di stimoli esterni al rene e dallo stimolo renale. Ipertensione sodio dipendente [Se lipertensione legata al sodio significa che in fondo il meccanismo che genera lipertensione lipervolemia], perch la mancata escrezione di sodio [determina] un aumento del volume circolante che quello che provocher laffaticamento del cuore e lincremento delle resistenze periferiche. Questo il meccanismo con cui si genera lipertensione arteriosa, perch il cuore far pi fatica a muovere la massa circolante e tutto questo agir sulle resistenze periferiche. Abbiamo a livello del micrtocircolo il sistema Renina-Angiotensina attivato, questo genera una disfunzione endoteliale e stress ossidativo. Questo genera una serie di reazioni renali che sono la vasocostrizione, sono lischemia (conseguente alla vasocostrizione) e la reapresenza di una sorta di pre-stadio infiammatorio che [determina] un infiltrato cellulare. Tutto questo provoca arteriolosclerosi e una riduzione del numero di nefroni funzionanti. Tutto questo meccanismo, un meccanismo che lipertensione provoca nel rene, determina in sintesi una minore escrezione di sodio, essendo minori le unit funzionali attive ed essendo lo spazio interstiziale modificato o da uno stato edemigeno o da un aumento della componante di tipo infiammatorio (fibrosi, aumento dei proteoglicani, presenza di materale amorfo, ecc.). Questo meccanismo fa s che quel [circa] 2% di sodio che dovrebbe essere eliminato non viene eliminato. Se noi abbiamo un grave quadro di arteriolosclerosi, quindi le unit funzionali sono molto ridotte e molto danneggiate questo meccanismo diventa peggiore, per cui il sodio viene eliminato in maniera peggiore. Questo ci che genera le forme sodio sensibili, cio dando meno sodio si corregge lipertensione, perch la presenza di arteriolosclerosi e la riduzione del numero di nefroni non consente di eliminare quella piccola quota di sodio che pur deve essere eliminata. Altrimenti abbiamo le forme sodio indipendenti, che dipendono da altre cause. Quindi in altre parole, quando c danno renale, quando c gomerulosclerosi, quando c alterazione endoteliale e del parenchima renale, le ipertensioni diventano sodio sensibili perch si riduce la capacit di eliminare il sodio. Ipertensioni sodio indipendenti Nelle forme iniziali la modificazione dellapporto del sodio non determina delle variazioni nella sua

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escrezione ma bisogna andare a cercare delle altre cause che abbiano generato lipertensione arteriosa. Ci sono diverse ipotesi. Ipotesi genetica C una componente genetica nellindurre lipertensione arteriosa. Sostanzialmente ci sono soggetti che [sono predisposti ad avere] questo tipo di alterazioni (anticipazione). Ipotesi congenita [Studiando il numero di nefroni nel bambino pretermine si visto che alcuni individui possono essere predisposti perch hanno un basso numero di nefroni]. [La crescita del rene inizia alla quarta settimana col mesonefro e prosegue fino a circa 3 anni]. [Quindi] un bambino continua a sviluppare unit funzionali [fino a tre anni]. [Studiando un babbuino in cui sia stata provocata la nascita anzi tempo si visto che la crescita del rene tende ad arrestarsi prima del dovuto e quindi c un minore pool di nefroni.] NB: [Tra soggetto e soggetto c una grande variabilit del numero di nefroni ( si va dai 600.000 ad un 1.200.000 per rene). Quindi un soggetto pu avere in un rene quello che un altro soggetto ha in entrambi]. [Ci sono] diversi studi che documentano come in bambini nati molto precocemente (22-24esima settimana) vi una tendenza a sviluppare precocemente ipertensione arteriosa e questo [dipende] dal basso numero delle unit funzionali. Talora questo basso numero non dipende solo dallessere pretermini ma dipende [anche] da caratteristiche congenite [del] soma. Ipotesi di danno renale acquisito C anche una serie di [ipotesi di] danno acquisito che adesso non vi sto a dire nel dettaglio: tanti fattori possono essere implicati. Teoria unificatrice Da una parte una predisposizione genetica che parte dellindividuo, [dallaltra] dei fattori ambientali che caratterizzano la sua condizione. A questo si possono unire tre fattori di fondo: Da una parte dei difetti renali per lomeostasi del sodio (soggetti che [presentano precocemente] quellalterazione che si verifica in condizione di insufficienza renale cronica, quindi una ridotta eliminazione di sodio rispetto alle necessit dellorganismo [e che qiondi hanno] un pool sodico di base che maggiore rispetto a quello di cui lindividuo necessiterebbe). [Dallaltra] dei fattori che implicano un aumento delle resistenze periferiche, quindi un iper-reninismo indipendente dallomeostasi del sodio. [infine] vi sono dei difetti che possono [determinare], anche legati a malattie sistemiche, lo stato infiammatorio a carico della muscolatura liscia o un ipertono su base neuro-vegetativa che puo determinare un danno a questo livello. [Quindi lipertensione arteriosa causata dallinsieme di questi fattori], ciascuno dei quali pu avere un suo ruolo diverso, pu implicare uno spessore della parete arteriolare, pu implicare una vasocostrizione (un aumento della reattivit vascolare), pu [inoltre] determinare condizioni a carico del volume circolante o della funzione di pompa. Istologia di queste alterazioni Abbiamo una serie di danni che si realizzano [a questo livello]. Unipertrofia mio-intimale che si contestualizza come lesioni sclerotiche, fibrose che caratterizzano sia il glomerulo che i vasi Arterioloslerosi sia [a livello delle] arterie di piccolo calibro e di medio calibro.

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11 Latrofia tubulare e la fibrosi interstiziale (si tratta di danni pi importanti).

NB: [Nellimmagine sulle slide si vede unarteriola in cui il lume quasi completamente obliterato dalla presenza di un ispessimento mio-intimale che occlude il circolo]. Quella (riferito a quale immagine? N.D.S.) la nefroangiosclerosi, quello il quadro tipico della ipertensione e del danno renale conseguente alla nefroangiosclerosi. Diagnosi ipertensione arteriosa Lipertensione arteriosa si studia attraverso questa serie di esami [che vedete sulle slide]. Uno tra questi esami [al giorno doggi] il pi importante di tutti secondo qualsiasi linea guida di qualsiasi societ cardiologica, endocrinologica, [ecc.]. Si tratta della microalbuminuria. La microalbuminuria la quantit di albumina escreta per litro di urine. Sono quantit che in passato non venivano quasi prese in considerazione. 200mg/L di albumina nelle urine [rappresentano] una condizione che evidenzia lo stato di ipertensione nel circolo glomerulare. Perch in fondo lipertensione arteriosa si pu in qualche modo esemplificare come una sofferenza nellemodianamica glomerulare. Tutto quel meccanismo che ho detto prima (sodio, resistenze periferiche, volemia) si riperquotono tutti sul meccanismo dellautoregolazione renale. Immaginatevi un rene che riceve una grande quantita di pressione e che ha la necessit di mantenere il flusso plasmatico renale costante. Lo fa attraverso un gioco [di pressioni e vasocostrizioni]. Questo gioco di pressioni determina delle vasocostrizioni continuative per mantenere costante il flusso che vengono rivelate da una maggiore eliminazione di albumina. E infatti la microalbuminuria non segno di danno renale, ma segno di unipertensione arteriosa che sta determinando il danno dellorgano pi sensibile di tutti allipertensione arteriosa che il rene. Cio diventa il segno premonitore di tutto il danno cardiovascolare. Il rene sar sempre lorgano spia di qualsiasi processo emodinamico presente nellorganismo. NB: Un millimetro cubo di rene riceve nove volte [la quantit] di sangue che riceve [un millimetro cubo di cervello, che il secondo organo che riceve pi sangue]. Per cui [il rene] ha unenorme sensibilit verso ci che emodinamicamente significativo. Gli esami che facciamo sono quelli: ECG, fundus oculi, ecc. Ciascuno di questi ha un significato particolare. Terapia (questa parte mi interessa di meno) I principi su cui ci si basa per trattare lipertensione arteriosa sono questi, cio il peso, la dieta, la restrizione del sodio (dove serve), lattivit fisica e la riduzione del consumo di alcool (non perch aumenti la pressione ma perch lalcool incide sulla malattia metabolica, cio sul quadro di ispessimento delle arteriole). I farmaci agiscono sia [a livello centrale] sia sulla gittata cardiaca sia sul tono vagale sia come vasodilatatori, questi particolarmente a livello renale oppure sulla natriuresi. Le classi di farmaci sono i diuretici tiazidici, i diuretici antialdosteronici, calcio antagonisti (diidropiridinici e non diidropiridinici), betabloccanti, gli ACEinibitori, gli antagonisti del recettore dellangiotensina II (ARBs) e i diuretici dellansa. Seconda Ora Testi consigliati LHarrison un ottimo testo, per un testo sintetico che non ha un valore didattico per la nefrologia. Noi usiamo come testo il Garibotto (costa circa 30) [che usa le stesse classificazioni, diapositive e percorsi mentali che utilizziamo a lezione]. NB: So che vi siete informati su come vanno quelli del quarto anno, io sono abbastanza buono ma

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normalmente vengo considerato abbastanza esigente quando faccio lesame: le cose che dico poi le voglio sentir dette. Lipertensione arteriosa secondaria Adesso parliamo della forma renovascolare o nefrovascolare. Forma nefrovascolare Lipertensione nefro-vascolare una malattia che interessa circa il 5% delle ipertensioni, e se prima [si parlava] di arteriolosclerosi (quindi danno periferico, danno vascolare e endoteliale, meccanismi che implicavano un ispessimento miointimale periferico) in questo caso la differenza sta invece in questa definizione: si tratta di un danno ischemico in cui per lalterazione una ridotta perfusione del rene a causa di una lesione vascolare stenosante larteria renale principale o uno dei suoi rami principali. Quindi si tratta di un danno che si realizza a carico di arterie di diametro e di portata ematica importante: le arterie principali, larteria renale o un suo ramo collaterale. Distinguiamo una occlusione sintomatica e una occlusione asintomatica: quando una stenosi inferiore all80%, non implica unalterazione del flusso ematico tale da determinare le reazioni [sintomatiche] che vedremo se invece la stenosi maggiore dell80%. Ora, c un bellissimo lavoro fatto da un importante e anche caro amico nefrologo che si chiama Abuelo e lavora a Providence, un lavoro pubblicato sul New England nel 2006 che rettifica questo aspetto, perch questo come se noi cercassimo di individuare cause causali, eziopatogenetiche in un sistema ideale. Poi nella realt succede qualcosa che pu modificare questo aspetto. Concetto poco chiaro. Forse significa [...] lavoro pubblicato sul New England nel 2006 che rettifica questo aspetto che sarebbe sempre valido in un sistema ideale, ma nella realt questo confine tra occlusioni sintomatiche e asintomatiche non poi cos netto. N.D.S. Modelli di Goldblatt Ci sono due modelli [per studiare lipertensione nefrovascolare], furono studiati da uno dei padri della fisiologia, un ebreo che viveva negli Stati Uniti che nel 1934 fece alcuni esperimenti su diversi animali. Utilizz il gatto, il cane, e anche il ratto. Fece degli esperimenti che sono tuttora chiave nello spiegare tutte le ipertensioni arteriose, ma in particolare questa. [Questi sono i modelli di Goldblatt]: uno il modello one clip, two kidneys e laltro il modello one clip, one kidney. Egli prese un animale sperimentale e applic una clip sullalrteria renale per ridurre il flusso che raggiungeva il rene e lo applic in presenza di un rene controlaterale non clippato [e anche su un animale monorene]. In natura noi possiamo avere entrambe queste due condizioni [simulate da questi modelli]. Queste condizioni sono il 5% anche se si ritiene che siano maggiori, perch molte sono sottostimate o non diagnosticate, sono la displasia fibromuscolare e laltro la unilaterale malattia renovascolare aterosclerotica, cio la stenosi ateromasica dellarteria renale. Sono il 5% di cosa? Non chiaro. Forse intende dire che il 5% della popolazione presenta queste alterazioni. N.D.S. Quindi unostruzione che sia o per fibrodisplasia o per ateromasia. La prima condizione, la fibrodisplasia muscolare, o intimale o miointimale, ecc., la pi frequente causa di ipertensione nel bambino e nella donna giovane. La stenosi ateromasica invece tipica di alcune condizioni che di solito sono [per esempio un] paziente anziano con sindrome metabolica, diabetico e con una serie di fattori di rischio. Per ci sono tutta unaltra serie di di condizioni [che non riusciremo a trattare tutte] altrimenti ci mettiamo

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tanto tempo: quello che mi interessa e vi chiedo sono le prime. NB: [La condizione one clip, one kidney presuppone di essere monorene. Esempi possono essere il trapianto di rene o altre situazioni in cui si monorene acquisito su base chirurgica. Tuttavia si pu essere monorene non acqusito, ma congenito Inoltre non bisogns sottovalutare che circa il 2-3% della popolazione non sa di avere un solo rene funzionante, una condizione molto pi frequente di quello che si immagina]. Sistema di autoregolazione renale Il rene ha una necessit: mantenere la pressione di perfusione glomerulare costante. Quando si realizza una stenosi si ha una caduta della pressione arteriosa che perfonde il glomerulo. Se cala la perfusione cala [anche] la funzione, quindi se c una riduzione della PA dovremmo avere un incremento della creatinina [nel plasma] che lindice che esprime la funzione. Il rene per mantenere il filtrato glomerulare riduce lampiezza [dellarteriola efferente], applicando una pressione dopo il glomerulo, in modo che nel glomerulo si mantenga la pressione di filtrazione tale da poter esplicare la funzione escretoria che il rene svolge. Quindi quando noi abbiamo una stenosi, il rene reagisce secernendo renina e attivando una molecola come angiotensina II la quale ha unazione eletiva sullarteriola efferente, riduce il calibro della efferente e mantiene il filtrato glomerulare costante. In questo importante articolo scritto dal mio amico Abuelo si sostiene che questo effetto dipende molto dal soggetto, cio noi abbiamo un soggetto che se c arteriolosclerosi, un danno, et avanzata, condizioni emodinamiche non sperimentali come quelle che Goldblatt fece prendendo un animale [sano]. Perch questi meccanismi vengono resi molto pi di difficoltosi, si realizzano prima, con valori di perfusione del rene minori, per cui quell80% oggigiorno tendiamo a dire basta un 60% per determinare in un soggetto anziano, magari gi iperteso, perch soprattutto il meccanismo dellefferente che il pi importante in questo contesto limitato molto dalla presenza di una nefroangiosclerosi, la portata del rene gi limitata di base. Non molto chiaro. Probabilmente significa I modelli di Goldblatt sono da considerarsi come sistemi ideali, mentre nellessere umano possono intervenire ulteriori variabili come aterosclerosi, danno dorgano, et avanzata, ecc. che rendono lautoregolazione renale meno efficace e quindi una compromissione del flusso anche solo del 60% in un soggetto anziano, iperteso, ecc. pu determinare comunque un aumento della creatinina plasmatica, quindi una diminuzione della funzione renale N.D.S. NB: Quando la percentuale [della stenosi aumenta oltre un certo livello] i meccanismi di compenso non riescono pi a mantenere il flusso costante e pertanto si ha una sorta di caduta rapida del flusso sanguigno. [Si considerano tre fasi nel tempo]. Se lui metteva una clip la pressione cresceva. I livelli di renina erano alti nella prima fase e poi si [riducevano], questo quello che succede anche nellipertensioni essenziali, noi spesso non rileviamo lipereniniso perch dopo un po il meccanismo ipertensivante si slatentizza, si scorpora la presenza di renina che spontaneamente cala, ma la pressione rimane alta. Lui prov a togliere la clip dopo poco tempo e la pressione si normalizzava quasi immediatamente, era un effetto molto rapido. Se per lui aspettava del tempo e quindi andava avanti, quattro o cinque mesi, [quando poi] toglieva la clip, prima che la pressione si normalizzasse passava del tempo. Se lasciava la clip per molto tempo vedeva invece che la pressioe non tornava pi indietro. Queste sono chiamate le fasi dellipertensione renovascolare. Sono tre fasi diverse: La prima la fase iperreninemica La seconda la fase legata agli effetti lenti dellangiotensina II La terza la fase della nefroangiosclerosi ipertensiva o della cronicizzazione.

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[Si tratta di] un meccanismo ischemico. Si crea unischemia a livello del glomerulo, per mantenere la perfusione del glomerulo si ha un ipereninismo, questo determina un aumento dellangiotensina II e unazione a livello dellarteriola efferente che mantiene il filtrato glomerulare costante, quindi la funzione renale costante. [Tuttavia] la presenza in circolo di angiotensina II e di renina, che non hanno unazione elettiva e selettiva sulla arteriola renale eferente ma ce lhanno su tutte le arteriole quindi aumenta la pressione. Quindi per mantenere il filtrato costante, per salvare la funzione renale, per far s che il soggetto possa continuare a depurare, lorganismo paga uno scotto: lipertensione arteriosa, che un meccanismo associato, legato quasi al compenso fisiologico che diventa fisio-patologico. Questo meccanismo provoca da una parte vasocostrizione, ma c anche lazione dellaldosterone che determina riassorbimento di acqua e sodio e quindi un ulteriore meccanismo ipervolemico. Effetti lenti dellangiotensina II Langiotensina non solo un fattore emodinamicamente attivo, anche un fattore di crescita e in quanto tale promuove indirettamente una sorta di infiammazione. Quindi gli effetti lenti dellangiotensina II sono di tipo cellulare: le cellule aumentano, producono matrice, si ha un ispessimento del mesangio, linterstizio si modifica, la struttura glomerulare si modifica, tutto viene alterato. Quindi si hanno tutti questi fattori: proteinuria, accumulo di matrice extracellulare, proliferazione cellulare, infiammazione. Questo meccanismo finch verde (sullo schema delle slides) reversibile, solo che ha bisogno di tempo. Quindi lui toglieva la clip, questo meccanismo si interrompeva e piano piano la quota di cellule in pi veniva riassorbita, la matrice mesangiale veniva degradata, lo stato infiammatorio passava e il rene recuperava. Ma se quel processo non viene bloccato si passa al gradino inferiore: quello della fibrosi che un fenomeno irreversibile. Stenosi fibrodisplasiche e ateromasiche Le stenosi possono essere principalmente suddivise in due forme: la forma da fibrodisplasia muscolare e la forma da atermomasia arteriosa. La forma da fibrodisplasia muscolare determina la stenosi pura e la si [distingue] perch non ostiale. [Ci significa] che non collocata dove c la turbolenza del flusso, che la sede dove invece si ha la maggiore deposizione ateromasica (allinizio dellarteria renale flusso turbolento aumentata deposizione di placca e di calcio stenosi). Ma essendo una fibrodisplasia abbiamo che la stenosi lontano, pi spostata verso il rene, magari a met strada. Questo caratterizza tipicamente la morfologia, la struttura delle forme fibrodisplasiche mentre quelle ateromasiche sono ostiali. Laltro aspetto che differenzia queste due [forme] che nella forma su base stenosante si ha una maggiore presenza di insufficienza renale cronica. [Significa] che il soggetto che riceve questo danno ha gi spesso delle alterazioni vascolari perch gi spesso un iperteso, o gi spesso un diabetico, gi spesso un paziente che ha una sindrome metaboloca (ipercolesterolemia), quindi ha gi delle alterazioni e questo indica una pi rapida evoluzione verso il danno renale cronico di cui parleremo unaltra volta. Non molto chiaro. Forse con la forma su base stenosante intendeva la forma ateromasica, e quindi il concetto potrebbe essere spessoin un individuo con una stenosi causata da ateromatosi vi sono anche ulteriori alterazioni vascolari, ipertensione, diabete, sindrome metabolica, ecc. perci probabile che levoluzione verso la cronicizzazione del danno renale avvenga pi rapidamente N.D.S Caratteristiche dellipertensione nefrovascolare Lipertensione renovascolare unipertensione severa, resistente ai comuni farmaci, ha una componente diastolica elevata, ha una comparsa in et giovanile (fibrodisplasia) o in et pi avanzata. Le caratteristiche che la rendono quasi inequivocabile sono:

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15 Lasimmetria renale (spesso il danno ischemico coincide con una riduzione del volume di un rene, il
rene pi piccolo quello ischemico*).

La ricorrenza di edema polmonare acuto (perch sono soggetti che tenderanno a sviluppare quella
ritenzione di acqua e sodio che legata allaldosterone e quindi tenderanno ad avere delle forme ipervolemiche che ogni tanto [provocano uno scompenso cardiaco], la tendenza alliperaldosteronismo secondario pu essere un segno di ipertensione). Lipokaliemia ( una conseguenza delliperaldosteronismo secondario, quindi se uno ipokaliemico vuol dire che riassorbe sodio ed elimina potassio). La presenza di un peggioramento in corso di terapia con ACEinibitori ([perch ostacolando la produzione di angiotensina si va a togliere il meccanismo di compenso e la creatinina cresce da 1 a 5 (qual lunit di misura? N.D.S.) in 2-3 giorni, migliora la pressione ma peggiora la funzione renale]). *C un interssante teoria: [Inizialmente il rene pi grande il sinistro, ma col passare degli anni diventa quello pi piccolo]. Langolo che larteria renale fa rispetto al rene sinistro, non essendoci il fegato, pi acuto per cui il rene sinistro sottoposto a unischemia maggiore rispetto al rene destro, [quindi durante la vita entrambi i reni tendono a ridursi di volume ma quello sinistro si ridurr maggiormente]. I modelli di Goldblatt in sintesi La prima fase leffetto emodinamico dellangiotensina II, la seconda quella degli effetti lenti e reversibili e la terza fase quella degli effetti lenti e irreversibili (se la stenosi dura eccessivamente si sviluppa fibrosi e la pressione resta costante anche dopo la rimozione della clip). Diagnosi Si fa leco-doppler delle arterie renali per documentare la stenosi. Poi bisogna quantificare se la stenosi emodinamicamente significativa. Gli esami che si possono fare sono tanti, oggigiorno si fa la risonanza magnetica. [Langiografia si riserva per la terapia (PTCA o posizionamento di uno Stent), infatti il mezzo di contrasto direttamente tossico per il rene]. Nei centri pi raffinati si pu fare una scintigrafia col captopril: si fa una scintigrafia vasale e poi si somministra il captopril, se il farmaco togliendo il meccanismo di compenso determina un peggioramento della funzione renale si documenta che la stenosi emodinamicamente significativa e si posegue [con la terapia]. Ateroembolia [Si tratta di uninsufficienza renale acuta, rara, grave e che evolve sempre in una forma cronica]. [ causata dal] distacco di una placca ateromatosa. Cause di distacco di una placca ateromatosa [Solitamente si tratta di] un rilascio dopo anipolazione aortica. Per esempio: un soggetto ha avuto un infarto, o stato studiato con una coronografia per unangina, pu succedere che [il catetere centrale] passando sulla parete cominci unopera di distacco di placche ateromasiche. I cristalli di colesterolo si rompono in cristalli di struttura estremamente piccola. Questa la forma pi frequente, in realt [si pu avere ateroembolia] anche a seguito di terapia anticoagulante (che pu determinare una destabilizzazione della placca), ma anche dopo traumi, o anche [spontaneamente]. Meccanismo del danno [Si formano microemboli dalla rottura dei cristalli di colesterolo] che si disperdono e contaminano tutto il flusso vascolare arterioso, coinvolgendo il rene e periferia. E vanno ad occludere una porzione del circolo che esattamente quella terminale perch sono di dimensioni infinitesimali, ma non cos piccole da passare attraverso il circolo capillare. Questo determina una reazione che particolare perch il cristallo non viene percepito come un corpo estraneo, o perlomeno come qualcosa di non self. Per cui la reazione ha caratteristiche eosinofile (gli

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eosinofili sono acidi che determinano un tentativo di eliminare i grassi, quindi di sciogliere questo tipo di condizione occludente che si realizzata inglobando questi cristalli) per una reazione blanda perch non una reazione da vero e proprio corpo estraneo. Questi cristalli sono inglobati da una reazione fibrosa, che per di difficilissima rimozione. Per cui il flusso viene bloccato per tanto tempo. Il quadro gravissimo, il paziente presenta insufficienza renale acuta con oliguria [gi dalle] immediate fasi post-manovra, e questo quadro non coinvolge solo i due reni ma anche tutto il flusso periferico. Noi notiamo queste occlusioni a carico di tanto organi: la cute, il sistema nervoso, laddome, il muscolo, ecc. Si hanno come delle necrosi ulcerate che sono tanto maggiori quanto il distretto vascolare di irrorazione pi piccolo. [Per esempio: le lesioni] sono gradualmente pi gravi [verso] il quinto dito rispetto al primo dito che invece meno coinvolto. [Si evidenziano macchie ipocromiche e ipercromiche a livello della cute (macchie ipostatiche)]. [Si notano lesioni anche a livello della retina il cui microcircolo simile a quello del rene]. [La prognosi del paziente grave, si pu avere una severa insufficienza renale, talvolta il paziente deve essere sottoposto a dialisi. Poich sono coinvolti tutti i distretti vascolari si pu andare incontro a sofferenza cardiaca che pu dare una morte cardiaca improvvisa]. Terapia Si tratta con prostaciclina in infusione continua, dopamina (quindi vasodilatatori periferici), statine, LDLaferesi (se si riesce a farla per tempo) e come terapia si usano corticosteroidi perch la rimozione facilitata [se si contrasta] ledema che linfiammazione pu provocare. Non tratter lipertensione maligna o accelerata.

Nefropatie ereditarie Manna 13-03-2013

Prof. La

La quantit e la prevalenza di nefropatia ereditaria presente nella popolazione che ha un'origine renale elevatissima (arriviamo ad una frequenza di 1 su 200 nati vivi).

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Distinguiamo, nelle patologie ereditarie, quelle che hanno una genesi nel glomerulo (patologie glomerulari), che definiamo in due tipologie, a seconda del meccanismo che le porta avanti: glomerulopatie ereditarie e glomerulonefriti ereditarie (-ite vuol dire infiammazione, -patia invece tipicamente un processo degenerativo). Vi sono poi le nefropatie tubulo-interstiziali, che riguardano la componente tubulointerstiziale, distinte a loro volta in nefropatie cistiche e nefropatie tubulari. All'interno di questi blocchi, distinguiamo le varie forme. Le glomerulopatie ereditarie sono ad esempio la sindrome di Alport e la malattia di Fabry, ed assieme a queste abbiamo altre nefropatie come la thin membrane (nefropatia a membrane sottili) e la nefropatia glomerulo-cistica, che appartengono al gruppo delle nefropatie glomerulari. Vi sono poi le glomerulonefriti ereditarie, che riproducono le forme non ereditarie: c' quindi una componente di glomerulonefriti, come ad es. la glomerulosclerosi segmentaria e focale, la quale una nefropatia che viene riscontrata in alcuni ceppi familiari e viene trasmessa per via ereditaria. Queste forme sono riscontrabili anche come forme che non hanno una solida base ereditaria, anche se esprimono sempre un certo grado di familiarit. Il secondo blocco quello delle nefropatie tubulo-interstiziali, suddivise in forme cistiche e forme tubulari. Le forme cistiche sono le pi frequenti, e vi fanno parte ad es. la malattia policistica renale, mentre le forme tubulari non le tratteremo, perch sono tipicamente ad appannaggio del pediatra nefrologo, in quanto sono nefropatie che vengono individuate in fase precoce della vita.

Sindrome di Alport Per sindrome di Alport intendiamo una sindrome trasmessa su base ereditaria in cui il danno si rivela a carico del collagene di tipo IV, che uno dei principali componenti delle membrane basali. Nella fattispecie, il componente fondamentale della membrana basale glomerulare. La membrana glomerulare composta da 5 strati: l'epitelio formato da podociti, sotto i podociti troviamo la membrana basale, composta da tre strati (lamina rara esterna, lamina densa e lamina rara interna), e sotto ancora troviamo la lamina fenestrata (una ulteriore barriera dell'endotelio, la quale ha una fenestratura particolare). I pori sono sulla membrana podocitaria, sono proprio dei buchi all'interno del citoplasma solo nell'endotelio, la membrana basale glomerulare con i 3 strati dobbiamo immaginarla con una sorta di gelatina che interposta tra questi due strati, ed ha una carica tendenzialmente negativa in relazione alla presenza di acido sialico, che tende a determinare una maggiore clearance delle proteine a carica positiva, ed a respingere le molecole che hanno una tendenziale carica negativa. Questo gel interno (membrana basale glomerulare) ha come componente principale il collagene di tipo IV. Questa nefropatia caratterizzata, come tutti i quadri di tipo ereditario, da un quadro sindromico. Con quadro sindromico si intende un quadro in cui i sintomi apparentemente sono disconnessi l'uno dall'altro, i segni e i sintomi non sono concatenati in un processo fisiopatologico, e in questo caso abbiamo una nefropatia progressiva, che va ad associarsi ad una sordit neurosensoriale, che si associa poi a delle alterazioni oculari, tre cose che apparentemente sono completamente lontane l'una dall'altra.

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una glomerulopatia ereditaria tipicamente geneticamente eterogenea. La frequenza di 1 su 5000 nati vivi. causa dell'1-2% dei casi di uremia terminale, il che non poco! A Bologna abbiamo circa 190-200 nuovi casi all'anno di uremia terminale, vuol dire che ogni anno abbiamo dai 2 ai 4 casi nuovi di questa patologia. Ha una prevalenza nettamente maggiore, ma non esclusiva, per i soggetti di sesso maschile. Vi sono tre forme, che giustificano questa prevalenza a carico del sesso maschile: l'80% della sindrome di Alport una nefropatia ereditaria X linked, quindi ovviamente una patologia che ha un'espressivit maggiore nel maschio, che ha un solo cromosoma X. Perch si presenti nella donna occorre invece l'omozigosi. Vi poi una seconda forma, legata al cromosoma 2, che divisa in due tipologie: una recessiva (15%) e una dominante (circa 5%). Dal punto di vista genetico quindi una sindrome molto complessa, sono state identificate pi di 300 diverse mutazioni in cui l'esito finale che quando si d vita ad una proteina troncata, l'effetto clinico sicuramente peggiore. Il collagene IV un tri-trimero, ovvero un trimero formato da tre strutture, che a loro volta sono un trimero. Questo trimero fatto dall'assemblamento di tre trimeri, in cui uno alfa1-alfa 1-alfa2, il secondo alfa3-alfa4-alfa5, il terzo alfa5-alfa5-alfa6. Abbiamo quindi 6 geni, che producono 6 catene alfa (alfa1, alfa2, alfa3, alfa4, alfa5, alfa6), queste si assemblano in maniera particolare nel modo detto sopra. Le catene alfa1 e alfa2 sono prodotte dai geni COL4A1 e COL4A2, collocati sul cromosoma 16. Sul cromosoma 2 abbiamo i geni COL4A3 e COL4A4, che producono le catene alfa3 e alfa4. Sul cromosoma X abbiamo i geni COL4A5 e COL4A6, che producono le catene alfa5 e alfa6. Due ulteriori informazioni, utili da dire all'esame: il collagene di tipo IV un collagene che ha delle sedi specifiche dove possiamo ritrovarlo, e sono ovviamente tutte le membrane basali (di varia tipologia). Il collagene di tipo I, quello pi abbondante nell'organismo, formato solo da catene alfa1 e alfa2. Pertanto le catene alfa1 e alfa2 sono catene ubiquitarie, e mutazioni a carico di queste catene sono incompatibili con la vita perch vanno ad interessare, oltre al collagene IV, anche il collagene I che presente in numerosissimi distretti. Il collagene IV abbina al collagene strutturale dell'organismo (il tipo I), altre catene, che sono appunto quelle dette prima (alfa3, alfa4, alfa5 e alfa6), che hanno una elezione, ovvero si trovano solo in alcuni organi, e guarda caso le troviamo nel rene, nell'occhio e nell'orecchio, insieme ad altre sedi come ad es. i polmoni, in cui per evidentemente non provocano il danno strutturale che si manifesta nel momento in cui queste catene sono alterate. Le catene alfa5 e alfa6 le troviamo espresse anche nella cute. Perch vi questa diversificazione? Il processo di costituzione del collagene di tipo IV un processo che avviene successivamente alla fase embrionale, ed un processo definito di switch isotipico: quando un bambino in sede intrauterina, ha anche in sede renale, come in tutte le altre sedi, collagene di tipo I. Alla nascita inizia un processo di sostituzione del collagene di tipo I, che si trasforma in collagene di tipo IV, modificando la propria struttura ed acquisendo delle componenti nuove che sono legate alle catene proteiche dall'alfa 3 all'alfa6 prodotte dai rispettivi geni. Perch si verifica questo? Non lo sappiamo esattamente, ma l'ipotesi principale che quando un bambino nella pancia della madre, prima di nascere, la depurazione del feto fatto dai reni materni, quindi i reni del feto producono il liquido amniotico, non sono deputati alla depurazione, e hanno delle pressioni di perfusione molto base. Quando il bambino viene staccato dalla madre ed inizia la perfusione dei vari organi, in quel momento aumentano improvvisamente le pressioni di filtrazione, e inizia questo processo motivato dalla necessit di irrobustire molto le membrane basali glomerulari, attraverso questa trasformazione del collagene I in collagene IV, che presenta catene molto pi ricche di ponti disolfuro, i quali creano una specie di legame pi stretto, che

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aumenta la resistenza alla pressione di filtrazione che il rene deve sopportare per la depurazione. Aumentano le pressioni osmotiche, aumentano le pressioni oncotiche, c' urea che prima non c'era perch la smaltiva la madre, vi quindi alla nascita una serie di modificazioni improvvise che determinano il processo di switch isotipico che porta alla formazione di collagene IV. Quadro clinico I sintomi sono ematuria, perch il collagene ha meno capacit ritentiva e lascia passare delle strutture che normalmente non passerebbero. Questi pazienti si caratterizzano esattamente per una microematuria persistente. Questo tipo di paziente potrebbe essere tranquillamente visto da un medico di medicina generale, il quale pu etichettare questo tipo di quadro come una banale cistite, ovvero uno ha qualche crocetta di sangue me non gli si d importanza. La differenza, per, che questa una microematuria persistente, cio in tutti gli esami delle urine che si fanno anche a distanza di tempo c' sempre questo segno. Questa microematuria persistente pu a volte dare dei quadri di macroematuria transitoria. Nelle femmine portatrici, ovvero che sono in condizioni di eterozigosi, succede che vi una penetranza incompleta della patologia, per cui il quadro clinico normalmente non si manifesta, ma a livello urinario c' microematuria intermittente, ovvero qualche volta troviamo nelle urine dei segni di microematuria. Questo il quadro tipico che troviamo nelle forme X linked. Il cromosoma X ha un ruolo fondamentale, perch le catene alfa5 si trovano in due dei trimeri sostitutivi (alfa3-alfa4-alfa5 e alfa5-alfa5-alfa6), quindi le alterazioni del cromosoma X determinano un quadro pi grave, perch mutilano la formazione del collagene su due trimeri, non su 1 come succede nell'alterazione del cromosoma 2 quando abbiamo alterazioni a carico dell'alfa 3 e dell'alfa4, che vanno ad alterare solo un trimero. Infatti la patologia ha un andamento pi grave nella forma X linked. Oltre all'ematuria, che cosa associamo a questo quadro? Proteinuria e ipertensione. Quando un quadro renale tende a peggiorare, cio ci sono segni di evolutivit nella patologia renale, compaiono questi due segni, insieme. Il paziente quindi ha prima una microematuria persistente ma lui sta bene, poi ad un certo punto improvvisamente compaiono sia proteinuria che ipertensione, e da quel momento la storia della malattia diventa storia clinica, perch questi due sintomi sono gi qualcosa di pi visibile. L'ipertensione ha un andamento evolutivo di severit con l'et, e la proteinuria anch'essa un segno di aggravamento, che pu diventare nefrosico con l'aumentare del tempo (anche se raro che lo faccia). Il quarto segno l'insufficienza renale cronica, presente nel 90% dei casi all'et di 40 anni, quindi quando arrivano verso i 40 anni i reni di questi pazienti smettono di funzionare. Le manifestazioni extrarenali sono, ad esempio, dei deficit uditivi: una particolare sordit neurosensoriale che caratterizza i toni alti (tra 2000 e 8000 hz), che espressione del fatto che questo stesso collagene un collagene di supporto all'organo del Corti. Questa sordit neurosensoriale presenta un audiogramma particolare, caratteristico. Questo aspetto sindromico si associa circa al 45% dei casi, e ha una progressione abbastanza lenta, che invisibile e si caratterizza per questo tipico audiogramma. Quando si vede questo audiogramma tipico in un paziente con una nefropatia, si pu confermare che questo paziente ha la sindrome di Alport, proprio perch l'audiogramma ha questo aspetto a cascata verso i toni alti. Oltre al quadro uditivo, abbiamo anche il quadro visivo, che si caratterizza per la presenza di una serie di alterazioni a carico del cristallino e della retina, definite come lenticno anteriore (pu essere anche posteriore). Un lenticono un'aspetto cuneiforme del cristallino, una particolare conformazione che il paziente percepisce come difficolt visive, difficolt nel mettere a fuoco le immagini, legata ad una

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particolare curvatura del cristallino, che se bilaterale d il quadro della sferofachia. Queste manifestazioni oculari sono pi tardive, mentre le alterazioni uditive sono pi precoci e quindi le andiamo a ricercare gi nei soggetti giovani. Ovviamente queste alterazioni visive sono caratterizzate dal fatto che il collagene IV componente basale del cristallino ed presente anche nella retina, ma le alterazioni retiniche non danno deficit visivi. Sono presenti anche altre anomalie, che per non descriviamo. Diagnosi Per fare la diagnosi a questi soggetti, la possibilit di individuare geneticamente questo quadro una possibilit complicata, sia per la eterogeneit delle mutazioni (oltre 300 tipi diversi di mutazione possono portare a questa patologia), inoltre si tratta di geni molto grandi che richiedono moltissimo tempo per il sequenziamento. Normalmente quindi ci si basa su criteri clinici, come il linkage (indagine anamnestica), ovvero andare ad individuare nella famiglia la penetranza della malattia, oppure l'esame delle urine che evidenzia la microematuria persistente, l'esame audiologico che ha un pattern caratteristico, l'esame oculistico (che presente in una percentuale abbastanza bassa di casi). Si pu inoltre tentare di utilizzare la biopsia per andare a ricercare alterazioni della catena alfa5 nella cute (oltre ad una biopsia renale), perch abbiamo detto che una delle sedi dove sono espresse le catene alfa5 e alfa6 anche la cute. Decorso clinico Il decorso clinico un decorso che viene definito per lustri, cio che ogni 5 anni succede qualcosa. Di solito si ha ematuria gi a 5 anni, danno uditivo attorno ai 10 anni, verso i 15 anni c' la comparsa di ipertensione arteriosa e proteinuria, poi insufficienza renale attorno ai 20 anni, e a partire dai 25 anni c' danno renale avanzato, e gi a 40 anni i reni smettono di funzionare. Dopo il 25 anno, inoltre, cominciano a comparire anche le alterazioni visive. Per quanto riguarda le donne portatrici sane, alcuni studi recenti hanno messo in evidenza non certo l'insorgenza della malattia, per c' una particolare predisposizione di questi soggetti all'ipertensione arteriosa, quindi anche loro non sono esenti da effetti negativi legati alla presenza di queste mutazioni, perch la penetranza una co-penetranza dei geni in questo tipo di patologia: essendoci un allele normale, esso fa s che il quadro sia meno importante. Ci possono essere poi dei processi di lyonizzazione (inattivazione casuale di uno dei due cromosomi X nelle cellule somatiche), che aumentano la penetranza dei quadri patologici: se viene inattivato il cromosoma contenente il gene mutato si avr un quadro migliore, mentre se a rimanere attivo quello col gene mutato si avr un quadro peggiore. Solo una piccola minoranza delle femmine raggiunge la condizione di insufficienza renale. Aspetti istologici Importante da ricordare la presenza delle foam cells, ma soprattutto le irregolarit della membrana basale glomerulare. L'impregnazione argentica una tipica colorazione che si usa per vedere le membrane basali glomerulari, possiamo vedere come essa sia assottigliata e debolmente colorata con l'argento, mentre in altre zone pi spessa. VI sono quindi regioni in cui essa inspessita e altre in cui essa molto assottigliata, in sostanza la membrana basale glomerulare presenta irregolarit tipiche di questa sindrome.

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Le foam cells sono cellule tipiche di tanti processi patologici, e si ritrovano anche in questo caso. L'immunofluorescenza documenta la presenza di alterazioni a carico della distribuzione della catena alfa5, che in alcune zone appare completamente assente (in un maschio con penetranza completa), in altre inspessita. La microscopia elettronica mostra alterazioni dello spessore della membrana basale glomerulare, che normalmente 350nm, ma in queste condizioni patologiche varia da 1200 a 100 nm; vediamo introflessioni della membrana, assottigliamenti. Vi sono poi granuli elettrondensi che caratterizzano questo processo, abbiamo una membrana molto alterata con dei granuli che caratterizzano questo quadro.

Malattia di Fabry Vari specialisti potrebbero parlarci di questa sindrome, il quadro sistemico ma noi la affrontiamo in nefrologia perch una delle complicanze pi importanti la nefropatia. Definizione ed epidemiologia Questa malattia ha frequenza di 1 su circa 120000 maschi, ed una malattia che relativa anch'essa al cromosoma X, ed legata all'accumulo lisosomiale di sfingolipidi, pi precisamente di globotriaosil-ceramide (detta anche Gb3) nei lisosomi. Fisiopatogenesi L'enzima che, se mancante, porta all'accumulo di Gb3 l'alfa-galattosidasi A. La sfingosina viene trasformata, ma se non viene trasformata dalla alfa-galattosidasi A tende ad accumularsi. Queste proteine Gb3 si accumulano in vari distretti, in particolare: epitelio, miocardio, gangli delle radici dorsali, cellule neuronali, cellule del sistema nervoso autonomo, parete dei vasi. Attraverso questi meccanismi vengono quindi coinvolti anche i reni, sia dal punto di vista epiteliale che da quello vascolare. Genetica Questa una patologia che ha una trasmissione legata al cromosoma X. Nel caso in cui sia il padre ad averla, esso avr dei figli maschi sani e invece tutte le figlie femmine saranno affette. Nel caso in cui il gene mutato venga trasmesso dalla madre, avremo invece il 50% dei figli affetti, indipendentemente dal fatto che siano maschi o femmine. Anche in questo caso possono essere presenti dei fenomeni di lyonizzazione che possono modificare la penetranza della malattia. Quadro clinico Questa malattia presenta un quadro clinico molto particolare, di solito queste persone vengono viste da una lunga serie di specialisti prima di arrivare ad una diagnosi. Il sintomo chiave del quadro clinico il dolore, un dolore molto intenso: una certa quantit di questi pazienti arriva addirittura a suicidarsi per il dolore, perch non riesce a sopportarlo. E' un dolore tipico, perch caratterizza la zona palmare delle mani, o la zona plantare dei piedi, tutte sedi di terminazione nervosa. Questi dolori molto intensi spesso si associano ad un altro tipo di sintomatologia, che spesso viene scambiata con sintomatologia infettiva, tant' che la manifestazione quella di febbri improvvise che non hanno giustificazione, che si associano a questo tipo di quadro. Insieme a questi sintomi, il paziente solitamente appare affaticato, e per la natura stessa del dolore che avverte pu presentare dei segni di stress psico-fisico. Inoltre, questo tipo di quadro

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pu avere un aspetto puntiforme (avere delle manifestazioni di qualche minuto), oppure il dolore pu durare anche dei giorni. Per quanto riguarda la cute, il segno tipico l'angiocheratoma, che ha delle dislocazioni abbastanza tipiche: tipicamente d delle lesioni cosiddette a calzoncino da bagno (vedi foto sulle slide). Il medico che la identific, Fabry, era un dermatologo che XIX secolo la identific, pensando appunto che fosse una malattia cutanea. Questo angiocheratoma dato da lesioni maculopapulari che hanno la caratteristica di non essere sensibili alla pressione, cio se noi le comprimiamo non scompaiono. Spesso si associano inoltre segni di desquamazione cutanea. Le lesioni cutanee possono manifestarsi anche in altre sedi, come ad esempio nel palmo della mano o la bocca. Assieme al segno dell'angiocheratoma, questi quadri possono avere un effetto destituente sul tessuto cardiaco, dando una cardiomiopatia caratterizzata dall'accumulo in sede endoteliale di Gb3. Nelle immagini vediamo il sarcomero che presenta questo tipo di accumuli. Dal punto di vista cardiaco, abbiamo inoltre dei disturbi della conduzione, pu esserci ipertrofia del ventricolo sinistro, dilatazione della parete cardiaca, quadri aritmici o che modificano la struttura delle valvole cardiache, determinando prolasso e rigurgito. L'ipertrofia del ventricolo sinistro un evento che caratterizza il peggioramento di questo quadro. Una caratteristica tipica l'inversione della T con incisure, e questo un referto che presenta caratteristiche assolutamente tipiche di questa alterazione. Non tanto l'inversione della T in quanto tale, ma la profondit che assume nelle derivazioni pre-cvordiali, associate ad un intervallo P-R corto. Questo un aspetto molto caratteristico. Per quanto riguarda i segni cerebrovascolari, sono pazienti che hanno una endoteliopatia e quindi possono verificarsi patologie dell'endotelio, con maggiore rischio di trombosi, TIA, aneurisma e ischemia dell'arteria basilare, e tutta un'altra serie di sintomi cerebro-vascolari da leggere da soli. Si ha deposito di Gb3 anche a livello cerebrale, con alterazioni della massa bianca. Le alterazioni cerebrali danno alcuni segni che sono particolarmente invalidanti per il paziente, uno dei quali il tinnito (un rumore che il paziente percepisce costantemente). Il tinnito una delle cause del suicidio, perch la presenza costante di questo suono, anche quando si deve cercare di dormire, diventa una condizione invalidante terrificante e per la quale non vi sono rimedi. Questo quadro si riuscito a trattare grazie all'aiuto della biologia molecolare. Tinnito, vertigini e ipoacusia possono generare problemi di carattere psichiatrico. A livello oculare, viene coinvolta la rete mirabile retinica, e uno dei segni tipici, oltre alle lesioni a carico della retina, anche la cosiddetta cornea verticillata, che rappresenta non comunque un quadro patognomonico (perch una caratteristica presente anche in altre patologie, non un segno che ci permette di distinguere questa malattia da altre), ma uno dei segni che si associano in questi quadri. Per quanto riguarda il rene, vengono accumulati depositi di Gb3, sia a livello delle cellule epiteliali (podociti, vi saranno delle inclusioni citoplasmatiche podocitarie) che endoteliali, e il quadro si trasformer in una proteinuria e una moderata ematuria. Essendo coinvolto prevalentemente il tubulo, il danno si pu manifestare con una tipica alterazione che la presenza di diabete insipido nefrogenico. Il diabete insipido nefrogenico una tubulopatia che si pu inquadrare come conseguenza di questo quadro patologico. L'insufficienza renale terminale la causa pi frequente di morte prematura nei pazienti affetti da malattia di Fabry.

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Quadro istologico Il quadro istologico caratterizzato da addensamenti all'interno di cellule epiteliali, troviamo accumuli nell'endotelio, inspessimenti tipici di queste condizioni, granuli che si trovano in sede podocitaria. Vi possono essere dei sintomi di carattere anche gastrointestinale, oppure a livello di altri epiteli, in particolare a carico delle vie respiratorie. Terapia una malattia per cui esiste una terapia. L'algasidasi alfa e beta sono prodotti della biologia molecolare che possono essere utilizzati per ridurre l'intensit dei sintomi sia renali che cardiaci, e vengono somministrati periodicamente in quanto rappresentano in forma sintetica l'enzima che in grado di convertire la ceramide nei prodotti successivi. Quello che dobbiamo sapere di questa patologia, in sostanza, soprattutto la tipologia di accumulo, dove si ha questo accumulo e i segni clinici.

NEFROLOGIA, 27-03-2013 Allora, finiamo in questa prima ora, le malattie ereditarie e parliamo di quelle cistiche. Abbiamo fatto quelle glomerulari, parliamo di quelle cistiche. Le forme cistiche hanno una prevalenza elevatissima nella popolazione. Tant che la malattia policistica dominante delladulto rappresenta l8% delle casistiche internazionali, da noi forse qualche numero in pi, della popolazione attualmente in dialisi. La patologia cistica, stata definita da poco, nel 1954. E rappresenta, in questa prima classificazione, gi molte malattie di quelle CHE OGGI definiamo malattie policistiche. sono legate a difetti genici e possono inserirsi in quadri pi complessi contentendo anomalie poligeniche o cromosomiche. Questo lelenco di malattie [slide n4] che possono essere classificate come cistiche, ci occuperemo oggi della ADPKD che la forma dominante e della nefronoftisi giovanile, che insieme alla malattia cistica della midollare rappresentano quelle pi frequenti, di quella recessiva ve ne parleranno in pediatria, le altre sono forme rare. Che cos la malattia policistica dominante nelladulto? Vedete, questa condizione in cui le dimensioni del rene vengono incrementate per la presenza di alterazioni di carattere cistico, che coinvolgono tutto il parenchima renale. Quali sono le caratteristiche generali di queste alterazioni? Innanzitutto hanno una trasmissione autosomica dominante, in realt vedremo che lipotesi genetica pi accreditata quella di una forma a trasmissione autosomica dominante. (?) Hanno una penetranza incompleta, gi questo dice qualcosa sul fatto che sia dominante, perch raro che una malattia dominante abbia penetranza incompleta e ha una espressivit fenotipica variabile,che vuol dire che il n delle cisti e la grandezza delle cisti molto variabile. nel 90% dei casi una malattia

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ereditariamente trasmissibile nel senso che si evidenzia lindagine genetica positivamente (?), nel 10% dei casi invece una mutazione de novo . Ha una incidenza estremamente variabile, di 1 caso su 200 nati vivi, fino a 1 caso su 1000. Un caso su 200 tantissimo, vuol dire che a bologna, dove ogni anno nascono varie migliaia di bambini, c una prevalenza molto ampia. In realt, questa una prevalenza pi tipica dei paesi del Nord Europa, mentre nella nostra zona siamo su 1 su 400 nati vivi. Quali sono le alterazioni genetiche che caratterizzano questa sindrome? Sono due, la forma PKD1 sul braccio corto del cromosoma 16, PKD2 localizzata sul braccio lungo del cromosoma 4. Si ipotizza la presenza di una forma PKD3, che non stata identificata. La si ritiene presente in quanto vi sono delle forme che non sembrano essere riconducibili n alla forma di tipo 1 n alla forma di tipo 2. La forma di tipo 1 ha una aggressivit maggiore e si caratterizza quindi per una incidenza nel determinare un danno renale consistente maggiore rispetto alla forma PKD2. Quali sono le proteine alterate? Le proteine alterate sono la policistina 1 e policistina 2, in realt parliamo di un complesso poli proteico. La policistina 1 espressa nellepitelio glomerulare e nei dotti epatici, infatti parliamo di malattia epatorenale, in quanto le cisti sono presenti anche a livello del fegato. Per la struttura diversa del fegato, poich non ha una struttura organizzata in maniera complessa come quella del rene (ha due polarit, una vascolare e biliare), la malattia policistica non provoca delle alterazioni funzionali del fegato. Pu dare nel tempo sindromi da ingombro; pu determinare a livello epatico un tale numero di cisti che implicano la necessit di rimuovere e trapiantare questo soggetto per lingombro che queste cisti danno a livello addominale. Qual la funzione di questa proteina? Funzione in qualche modo recettoriale, che regola la conformazione dellepitelio del tubulo nei suoi rapporti tra cellula/cellula e cellula/matrice. Fa parte di un complesso poliproteico, una proteina pi piccola che ha integrali di membrana , con una media tra 7 e 11 domini intermembrana, mentre questa ha una media di 4/6 domini intermembrana . Sono proteine strutturali di membrana, la prima ha una lunga catena peptidica che si allontana dalla superficie della membrana basale della cellula, mentre la proteina policistina 2, ha due domini capitali, -cio di inizio e di fine della proteina- che sono entrambi intracellulari. Questa proteina ha la struttura di un canale del Calcio, quindi si capisce il significato di questo complesso poliproteico in quanto vi una struttura che se viene stimolata in qualche modo, trasferisce un segnale alla policistina 2, la quale un canale del Calcio che va in entrare Ca allinterno della cellula e determina qualche cosa. Quindi siamo di fronte a una proteina che trasmette delle informazioni che regolano i rapporti tra matrice extracellulare e fra cellula e cellula. Questa una rappresentazione schematica di quello che ho detto prima, vedete che lNH2 terminale esterno, e il COOH terminale della policistina 1, questa proteina che ha questa grande estroflessione extracellulare, intracellulare. La policistina 2 invece ha il COOH che si lega allaltro COOH terminale (della policistina 1), e ha lNH2 allinterno anchesso della cellula. Per farla vedere in maniera pi schematica questo laspetto di questo complesso macromolecolare. Da una sindrome estramamente complessa, questa immagine mostra solo due cose, il fatto che determina una iperespressione e iperattivazione di diversi geni. Si sta lavorando su geni che sono di interesse terapeutico: questi sono NTOR, dove c la bandina blu sotto, vi una overexpression, c un aumento dellespressione di queste proteine; invece le proteine verdi, esprimono una normoespressione. Vedete come ci sono due punti, oggetto di molta attenzione: NTOR e il recettore della vasopressina, che sono due proteine su cui si sta lavorando. Vi sono dei trial in corso che usano inibitori di NTOR per ridurre la grandezza delle cisti, oppure c unaltra classe di farmaci, bactani (?), sono inibitori delle acquaporine che agiscono sui recettori della vasopressina e anche essi sembrano determinare una riduzione delle cisti. Questi farmaci consentono delle diuresi giornaliere dai 8 ai 10 lt, quindi i pz in trial devono integrare enorme quantit di acqua libera per ridurre lampiezza. Le terapie per le malattie genetiche sono particolarmente complicate e implicano conseguenze non semplici. Dopo questa digressione, torno agli elementi fondamentali della sindrome. E una sindrome che provoca delle cisti. Che cosa sono delle cisti? Sono formazioni rotondeggianti che originano dal tubulo, possono essere dei fattori occasionali e hanno un contenuto al loro interno che pu essere di vario colore, in genere citrino, ma pu assumere diversi colori a seconda della storia delle cisti, che pu infettarsi, pu venire a contatto con dei capillari e quindi pu prendere un colorito ambrato o anche marrone scuro. Queste cisti sono di ampiezza molto diversa luna dallaltra, alcune raggiungono i 20 cm, e avere una cisti di 20 cm significa raddoppiare le dimensioni del rene, per cui hanno una grande variabilit. Laltro aspetto che la cisti un fenomeno fisico che deriva

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dallallargamento di una certa sede di un tubulo. Se noi abbiamo un tubulo, in una certa zona inizia ad aumentare la tensione di parete nel punto in cui si realizza la cisti, quindi vi sono delle forze che in qualche modo determinano un aumento della tensione allinterno del tubulo, il quale contiene la preurina prima e nelle varie concentrazioni la formazione dellurina. In questo contesto quando la dimensione di questo tubulo raggiunge i 200 micrometri, per motivi fisici si ha il collabimento di queste aree: la forza si scarica in questo punto e si ha il collabimento fino alla chiusura della cisti. Quindi si ha il collabimento delle pareti di ingresso e uscita della cisti che conseguente alla dilatazione progressiva della cisti, quando raggiunge queste dimensioni. Un altro elemento fondamentale che la distingue da altre patologie come la nefronoftisi che la cisti nella malattia policistica pu originare da qualsiasi parte del tubulo, e questo un fatto abbastanza strano, non ben compreso. Quindi la cisti pu andare dalla sede del glomerulo, quindi dalla capsula di Bowman, fino ad arrivare al dotto collettore. Questo un fatto da punto di vista ontogenetico piuttosto difficile da comprendere, perch la parte prossimale del tubulo deriva dal punto di vista embriogenetico dalla gemma mesenchimale, mentre il dotto collettore deriva dallabbozzo uretrale, sono due strutture diverse fin dalla fase embrionaria che implicano stipiti cellulari completamente diversi. Questo fatto fa capire come questo danno, sia un danno che innanzitutto che si caratterizza per una grande eterogeneit e che il meccanismo di genesi della cisti sia pi un meccanismo meccanico, che non legato alle alterazioni che vi ho mostrato prima, tant che la prima attenzione dei medici nel tentativo di ridurre la cisti. Quindi, le cisti possono essere in qualsiasi sede del tubulo, ma vi dico anche unaltra cosa importante: interessano non tutti i nefroni, ma una quantit molto limitata, il 3-5%. Questo un elemento interessante, perch una malattia dominante che interessa solo il 3-5% dei nefroni rara, dovrebbe essere un disturbo a carico di tutte le cellule. Infatti vedete che sono intercalate in maniera focale con aree in cui la struttura nefronica del tutto normale. E poi come ho detto, sono cisti presenti in pi organi. Come si realizza questo meccanismo? Abbiamo un paziente affetto, e immaginiamo che una cellula contraria e i rapporti con le altre cellule siano anomali, anche che i rapporti con la matrice siano anomali, e che la sua collocazione non sia corretta, magari sia semplicemente ruotata. Pensate che il rene, nella sua grande struttura fatto per riassorbire circa il 98% dei fluidi e degli elettroliti. Quindi sostanzialmente una struttura che ha il compito di trasferire dal centro del tubulo al sangue la maggioranza di ci che passa allinterno del tubulo. Pensate che questo meccanismo sia invertito, cio che questa cellula non abbia contratto rapporti adeguati con le cellule e la matrice; qui la sua una collocazione anomala, per cui i meccanismi di riassorbimento di acqua e sodio, di reintegro della preurina ,130 litri di acqua corporea al giorno, che normalmente vengono effettuati, siano inefficaci e in quella sede si realizzi una turbativa di flusso e invece di portare dentro, porta fuori e genera un spinta pressoria che provoca lallargamento della sede. Ci sono difetti nel rapporto tra cellula/cellula e cellula/matrice che portano ad una alterazione dellepitelio tubulare e della sua struttura. Si devono evidenziare due aspetti importanti: il primo che il rapporto alterato con altre cellule, legato a due aspetti che vediamo istologicamente. Sono cellule che tendono a perdere la inibizione da contatto non in maniera totale, ma lepitelio tende a sovrapporsi, tant che alcuni ricercatori la definiscono una lesione precancerosa, preneoplastica o paraneoplastica, e ci rappresenta una caratteristica tipica di questo tipo di tessuto. Il secondo aspetto, che nella malattia policistica vi una aumentata incidenza di neoplasie renali, per cui il paziente ha 4 volte in pi la possibilit di sviluppare una neoplasia cistica rispetto al normale. una sindrome borderline in questo senso. Unalterata struttura, una malrotazione, dei fenomeni di accumulo cellulare che modificano la struttura del tubulo, e questo impulso alla dilatazione che a un certo punto raggiunge una struttura tale per cui si ha il collabimento dei due foci di ingresso e uscita e si ha la formazione della cisti. La secrezione di fluidi un progredire di questi aspetti e la proliferazione cellulare per la perdita dellinibizione da contatto non determina solo degli agglomerati ma magari aumenta il numero di cellule per cui si ha una tendenza espansiva, le cellule hanno una replicazione maggiore, quindi vanno a presentare delle forze che vanno verso la formazione di distretti cistici. Ipotesi del doppio colpo Si tratta della presenza si una mutazione germinale o germinativa che si associa ad una mutazione somatica. La mutazione germinativa da sola non in grado di determinare una mutazione che si associa contestualmente ad una mutazione somatica successiva, legata ad un evento casuale o a tanti fenomeni che possono verificarsi. La presenza di questo aspetto, che quella mutazione che si non si sarebbe espressa in presenza di quel gene sano, si vada ad esprimere. Questo giustifica il fatto che ci sia solo il 3-5% dei nefroni

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coinvolti, che vi sia una eterogeneit, per cui abbiamo dei soggetti che manifestano la sindrome regolarmente a 40-50 anni con esito terminale e a 90 anni pazienti che non hanno sviluppato uninsufficienza renale cos grave da essere giunti in dialisi. In realt per non sappiamo tutto di questa sindrome, e vediamo che in certi ceppi famigliari ha una particolare aggressivit e in altri ceppi di meno, e anche che le mutazioni de novo sono meno gravi rispetto a quelle famigliari. Questo perch probabilmente vi sono dei geni modulatori, infatti la teoria del doppio colpo non sufficiente a spiegare quello che noi vediamo. Esistono dei fattori che noi non conosciamo che amplificano il doppio colpo, nonostante questo abbia una base importante. Dal punto di vista clinico, questa sindrome si caratterizza per il fatto che il paziente presenta dolore al fianco dovuto alla espansione delle cisti. Il rene non innervato, o per lo meno non innervato da fibre sensitive, ma da due tipologie di fibre motorie, di tipo a e di tipo b. Quelle di tipo a arrivano e innervano la met anteriore afferente del glomerulo, e gi questo vi dice molto su questa diversit di comportamento dellafferente con quella efferente, ma a parte questaspetto il dolore deriva sempre, quando il rene coinvolto, dalla distensione della capsula renale e dal coinvolgimento dei recettori muscarinici della capsula che si attivano per distensione. Abbiamo dolore al fianco e poi cominciano dei sintomi dovuti al momento in cui la cisti coinvolge qualche piccolo vaso. Quindi abbiamo la microematuria intermittente, data da piccoli vasi coinvolti nella cisti e delle vere e proprie macroematurie quando delle arteriole si sono svuotate in una cisti e questa si rotta allinterno del rene. Un altro sintomo importante lipertensione arteriosa, che un comunque un meccanismo che dipende da diversi fattori, tra cui quello fondamentale lipe-reninismo che come vi dicevo nella prima lezione presente in questi pazienti. Un altro quadro importante linfezione da ???, la cisti infetta, che si pu realizzare e comporta febbre e dolore legati alla presenza di una infezione e il tutto va a determinare un serio danno quando provoca linsufficienza renale cronica che la risultante , non tanto dellalterazione del singolo nefrone essendo pochi quelli coinvolti, ma di quella compressione che le cisti esercitano sulla restante parenchima renale. Quindi, in sintesi la malattia policistica renale un parenchima renale distrutto nella sua struttura, modificato per la presenza di cisti che determinano un ingombro tale da avere una modificazione stabile dellemodinamica e che piano piano riducono la funzione renale. Da qui, diviene chiaro che tutto il nostro sforzo nel ridurre la dimensione delle cisti, bloccare il meccanismo espansivo delle cisti. Lipertensione un segno precoce e di peggioramento, quando il rene sviluppa ipertensione arteriosa anticipa quello che il meccanismo di progressione del danno renale. Insieme allipertensione, vanno ad associarsi alcune delle manifestazioni di questa sindrome. La formazione e laccrescimento delle cisti renali determina una compressione meccanica dei vasi renali, questa determina uno squilibrio emodinamico che si traduce in un aumento del rilascio di renina e angiotensina. Nellangiotensina abbiamo 3 elementi in gioco: renina e angiotensina sono fattori di crescita e solo molecole attive, laldosterone una molecola che ha un effetto importante sulle pompe sodio potassio ATPasi, particolarmente collocate nel tubulo contorto distale. Qui abbiamo unalterazione dei meccanismi di riassorbimento di acqua e sodio, e uno stimolo allipertensione arteriosa. Questo provoca nel tempo una serie di azioni che si traduce in aumento della fibrosi, in un aumento della matrice extracellulare, in una ritenzione di acqua e sodio, e in un ulteriore accrescimento delle cisti che incarcerate sempre di pi, non lasciano passare fluidi quindi crescono. Tutto questo porta prima allo sviluppo dellipertensione arteriosa e poi allo sviluppo di malattia renale cronica. Quali sono le caratteristiche sindromiche? Sono molto importanti perch il paziente non muore per una insufficienza renale cronica, ma per rottura di un aneurisma cerebrale. Sono tutte alterazioni che coinvolgono dilatazioni: aneurisma cerebrale, diverticoli del colon, ernia iatale, prolasso della mitrale, sono modificazioni di struttura che per la maggior parte ricordano una tendenza a costituire formazioni in cui si ha una dilatazione aneurismatica. Se sarete dei medici di famiglia, dovete sapere che al di l del quadro renale, questo un paziente che nel tempo dovr fare una risonanza magnetica cerebrale perch avr un elevato rischio di sviluppare aneurisma cerebrale e quindi di coagulo emorragico cerebrale ed emorragia cerebrale a causa dellipertensione. Diagnosi In questo la genetica non ci aiuta perch sono geni enormi, in particolare PKD1. Ha 11 domini intermembrana, una lunghissima catena proteica, con una serie di zone ripetute. una proteina che ha dimensioni enormi, per cui occorrono, per poterlo studiare in una persona ,due anni. E difficile che si possa aspettare cos a lungo, per cui in questi casi noi ci basiamo ancora sulla indagine di tipo strumentale e la presenza di cisti indicativa. Ora se quello che vi ho fatto vedere prima, cio un rene picchettato di cisti, una immagine abbastanza chiara che documenta sicuramente la presenza di una malattia come questa, in

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realt la letteratura ci dice che la diagnosi molto complessa, perch bastano, diciamo delle protocisti, anche due cisti rispetto al negative. In questi casi la quantit di cisti molto limitata, chiaro che in questo caso con queste classificazioni si va ad escludere una certa quota di pazienti che presentano la sindrome in maniera incompleta, con un numero molto basso di cisti. Che tipo di peggioramento dobbiamo aspettarci? Circa una riduzione della funzione renale, che va dal 4 ai 6 ml al minuto di clearance della relascina per anno. Quindi una perdita abbastanza considerevole, in questo quadro che fa s che il paziente giunga alla dialisi attorno alla quarta-quinta decade della propria vita, dopo il 40esimo anno, quando la manifestazione si presenta nella sua forma pi evidente, in alcuni casi incompleta, arrivando a 90 anni. Queste sono alcune immagini ecografiche: questo rene pieno di cisti, e questa una tac in cui possiamo vedere il rene, con cisti enormi, con parechima renale ridotto. I il resto sono tutte cisti, e questo un fegato in cui sono presenti delle alterazioni. Non ve la chiederemo, vi dico solo che la nefronoftisi una patologia ereditaria che la pi importante causa di insufficienza renale giovanile. Ne esistono 8-9 forme, anche se in realt siamo a 11 alterazioni, perch ogni anno se ne aggiungono altre diverse (nefronoftisi NPH+1, NPH+2, fino a NPH+11). Le forme pi frequenti sono da 1 a 5, si associano in vario modo, le cisti sono pi piccole e interessano alcune porzioni del nefrone, in particolare lasse corticale e la zona di passaggio fra lasse corticale e la midollare, e sono dal punto di vista della fisiopatologia dei difetti di concentrazione. La turba principale quindi una nefropatia sodio-disperdente per lincapacit del rene di riassorbire quello che deve riassorbire.La proteina coinvolta la nefrocistina, una proteina del ciglio. VASCULITI DI INTERESSE RENALE Le malattie nefrologiche sono quadri veramente importanti e impegnativi: una vasculite un quadro che pu mettere a rischio la vita di una persona in pochi giorni, quindi importante che voi la comprendiate bene. Il rene in tutte le malattie immunologiche sempre lorgano pi rappresentato, senza fare riferimento ai disturbi articolari che non implicano gravi problematiche dal punto di vista dellesitus. Cosa una vasculite? un quadro patologico a carattere sistemico e multiorgano che caratterizzata da fenomeni flogistici che interessano lendotelio e anche il difetto perivascolare, cio larea attorno al vaso. Quindi sono dei quadri infiammatori che interessano grandi e piccoli vasi. Quali sono le sedi in cui si pu realizzare un danno endoteliale? Sono tutte: grandi e medie arterie, piccole arterie, arteriole, capillari e anche le venule. Se noi facciamo riferimento alla tipologia di vasi che vengono coinvolti in una vasculite, vi mostro questa immagine, dove il punto di riferimento sede dove si realizza il danno. Ogni vasculite quindi ha una caratterizzazione, definita alla Chapel Hill Consensus Conference del 1994, in cui furono definiti questi criteri. Si assume che una vasculite sia inquadrabile in base alla sede ove avviene il danno, questa sede pu essere selettiva, in altre la linea va dalla piccola arteria alla vena (granulomatosi di Wegener o sindrome di Churg-Strauss) e ci sono delle zone pi selettive, ad esempio nella porpora di Henloch- Schonhein, che si caratterizza appunto per le arteriole e le venule. Quali sono le forme che interessano il rene? Le arteriti, cio le vasculiti dei grandi vasi, quindi la forma a cellule giganti o la arterite di Takayasu non hanno interessamento tipicamente renale. Il danno renale deriva dalle vasculiti dei vasi medi, in particolare tre: -poliarterite nodosa [non parleremo della malattia di Kawasaki che interessa il bambino molto piccolo, di qualche mese o qualche anno, e che verr quindi svolta dal collega pediatra] -vasculite granulosa primaria del SNC, che una vasculite anchessa rara, che non d interessamento tipicamente renale, essendo selettiva del distretto nervoso. Grande implicazione, vi nelle vasculiti dei piccoli vasi. Questo perch la vascolarizzazione del rene ordinatissima: abbiamo le arteriole renali, che si diramano nei rami secondari, nelle interlobari, nelle arciformi, nelle arcuate che vanno nelle interlobulari, da cui dipartono le arteriole afferente e efferente. Quando si realizza una alterazione a carico di questi distretti, il rene da immediatamente dei segnali. Quali sono i due grandi ambiti? -Vasculiti pauciimmuni o anca-associate - Vasculiti da immunocomplessi

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Quelle pauciimmuni (chiamate cos perche non si individuava la causa) sono legate ad ANCA associati: gli ANCA sono anticorpi. Le vasculiti da immunocomplessi invece(ne faremo alcune) comprendono vasculiti primitive e secondarie, come quelle in corso di LES e altre patologie che possono avere LES o sclerodermia da impronta vasculitica che danno il pattern di questo tipo. Nella medicina tendiamo a semplificare tutto, in realt potremo affrontare questi quadri come malattie sistemiche con coinvolgimento renale oppure potremo affrontarle dal punto di vista della loro impronta clinica che in questo caso quella di una vasculite. Facciamo una rappresentazione sintetica per darvi un quadro generale che approfondiremo. Le vasculiti di grandi vasi ci interessano marginalmente, perch non hanno un coinvolgimento renale, mentre ci interessano quelle dei vasi medi. La poliarterite nodosa una infiammazione necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni , questa patologia vedremo che lunica che forse clinicamente potremo riconoscere a occhio nudo se diventeremo dei bravi medici, in quanto il loro meccanismo di azione vedremo che coinvolge in primis arterie di medio calibro o un poco pi grandi, e ci determiner un aspetto clinico abbastanza caratterizzante.

Le vasculiti dei piccoli vasi sono divise nelle forme di ANCA associate e nelle forme di immunocomplessi. Le forme ANCA associati sono la GRANULOMATOSI DI WEGENER, LA MALATTIA DI CHURGSTRAUSS E LA POLIANGITE MICROSCOPICA. Sono queste tre forme molto importanti, e pi frequenti epidemiologicamente, estremamente gravi, quindi da riconoscere rapidamente. Al di la di quello che vi ho spiegato, quelle che dovete ricordare e che riprender anche dopo, sono le prime due, ossia delle alterazioni a carattere granulomatoso, mentre la poliangite microscopica non ha caratteristiche granulomatose, e questa una importantissima distinzione. Laltro aspetto che tutte queste sindromi hanno una associazione con le malattie sistemiche, in particolare la sindrome di Churg-Strauss e e la poliangite microscopica sono caratterizzate da un coinvolgimento dellapparato respiratorio,. Il terzo aspetto che ci tengo a ricordare, che dovete avere presente che il quadro istologico che caratterizza queste alterazioni, oltre alla presenza di granulomi, a livello renale una tipica alterazione che si chiama glomerulo nefrite necrotizzante con crescence . E una tipica alterazione che caratterizza le forme glomerulari ad andamento rapidamente progressivo, si ha formazione di una crescence, cio di una proliferazione della capsula di Bowman che invade e schiaccia la matassa glomerulare ; in termini meno tecnici la crescence viene definita semiluna, allinterno del glomerulo. Le vasculiti da immunocomplessi che pi prettamente interessano il rene sono tre: la porpora di HenochSchonlein, la vasculite crioglobulinemica essenziale, langite cutanea leucocito plastica. Queste tre forme sono fondamentali perch principalmente determinano un danno renale. Tutte e tre prevedono, la presenza di complessi antigene-anticorpo, quindi la presenza di un sito antigenico che viene riconosciuto. In termini sintetici determinano un danno in relazione alla quantit di antigene presente e ai reticoli che gli anticorpi formano e che vanno a depositarsi sulla parete dellendotelio provocando lattivazione del complemento e quindi il danno endoteliale. Le forme da immunocomplessi sono di due tipologie, che originano da antigeni esogeni e da antigeni autologhi. Quali sono gli antigeni esogeni? Possono essere di varia natura: possono essere prodotti da una componente della parete cellulare di un batterio, da un sito antigenico di un virus, da una tossina. Quindi abbiamo lassociazione di queste vasculite a una serie di importanti agenti batterici virali, protozoali e una serie di antigeni non microbici. Tipicamente gli antigeni esogeni di tipo farmacologico che danno una vasculite, possono dare anche questo quadro, ma pi frequentemente danno la forma di vasculite leucocitoplastica che consegue tipicamente invece a reticoli antigeni-anticorpo in cui il sito antigenico sia rappresentato da una sostanza esogena di carattere chimico, come un farmaco o come strutture di questo genere. Prevalentemente sono antigeni microbici; le forme da sostanza chimica possono dare anche questo tipo di vasculite, ossia la vasculite di Henoch-Schonlein e tipicamente la forma leucocitoplastica.

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In pi abbiamo degli antigeni autologhi i quali sono quelli che vedremo dopo e che danno le forme ANCAassociate. La reazione con cui il complesso antigene-anticorpo determina il danno vede lattivazione della reazione del complemento, quindi una alterazione che determina una lisi necrotizzante dellepitelio, per cui si ha una soluzione di continuit che si traduce in un importante danno della parete. Ci determina il meccanismo fisiopatologico di realizzazione della lesione vasculitica. Se facciamo riferimento alle forse ANCA-associate, noi abbiamo due tipi di antigeni ANCA: i cosidetti pANCA e i c-ANCA. Questi ultimi sono tipicamente diretti contro la proteinasi 3 e i p-ANCA sono diretti contro la mieloperossidasi. In realt i c-ANCA sono molto specifici, i p-ANCA sono non specifici e fanno parte di un pattern molto complesso di antigeni citoplasmatici che sono predominanti su unaltra serie di antigeni che caratterizzano questo tipo di quadri. Cosa vuol dire p-ANCA o c-ANCA.? p-ANCA vuol dire perinuclear e c-ANCA citoplasmatic, questo va a caratterizzare come si distribuisce questa positivit. Gli studi che sono stati fatti non sono cos chiari da poter dire esattamente di cosa si tratta, lipotesi pi probabile questa: per perinuclear, si ha un quadro perinucleare, che il quadro pi diffuso, quando il DNA delle cellule viene attratto da proteine che fungono da catodo per la caratteristica della negativit del DNA. Quindi proteine che hanno effetto catodico, che attirano il DNA esternamente e vengono riconosciuti da anticorpi diretti contro alcune componenti, in questo caso mieloperossidasi, e che hanno questo aspetto pi concentrato. Quello del c-ANCA citoplasmatico un pattern pi diffuso della proteinasi 3, la cui origina non stata bene identificata. Quali sono le malattie a cui si associano questi pattern? I c-ANCA sono tipici della malattia di Wegener , MENTRE I P-ANCA si positivizzano in diversi quadri come la MALATTIA DI CHURG-STRAUSS E LA POLIANGITE MICROSCOPICA. Grande importanza si ha per i c-ANCA che caratterizzano la malattia di Wegener, MINORE SPECIFICIT dei pANCA che si trovano in altri quadri, ad esempio POSSONO ESSERCI IN CASI DI LUPUS. Questo tipo di pattern caratterizza la malattia di Churg Strauss e la poliangite microscopica. In questo caso non abbiamo una vera e propria deposizione di complemento: questi neutrofili vengono attivati dalla presenza di anticorpi, vanno a collocarsi al di sotto dellendotelio e provocano una reazione chemiotattica che li attira verso di s e provoca linfiammazione. Il danno non cos significativo in queste forme a livello strutturale, nonostante il quadro sia molto grave comunque. I SINTOMI: Le vasculiti possiamo dire che abbiano dei sintomi generali abbastanza comuni. A questi sintomi, si associano delle caratterizzazioni di ogni vasculite: i sintomi generali sono il malessere, astenia, perdita di peso, febbre (sintomi aspecifici generali). Laltro aspetto di interessamento multisistemico che interessando i piccoli vasi, spesso danno delle alterazioni cutanee e dolori articolari . Le alterazioni cutanee che caratterizzano la vasculite sono le petecchie. Pi petecchie danno la porpora. Quali sono i sintomi dorgano specifici? In primis il rene, che lorgano pi coinvolto e il quadro clinico e istopatologico di riferimento una glomerulonefrite necrotizzante. Successivamente abbiamo il polmone che presenta un quadro di alveolite emorragica, poi le manifestazioni neurologiche, con le mononeuriti, poi le manifestazioni gastroenteriche, con la colite ischemica, e infine manifestazioni cardiologiche che in alcuni casi si palesano come sindromi coronariche. -Poliarterite nodosa: pu presentare i sintomi sopra descritti, ma si connota per la formazione di microaneurismi. Quando si fa una TAC con mezzo di contrasto si individuano quelle lesioni dette a collana di perle: vediamo una serie di restringimenti, con delle formazioni aneurismatiche che caratterizzano delle piccole arterie, quindi a carico di piccoli distretti. Come vedremo, una forma in cui laspetto cutaneo lunico che differisce dai quadri descritti in precedenza (ossia della porpora con petecchia). Questa forma qui NON D PORPORA CON PETECCHIA, perch la lesione non riguarda il capillare nella sua estremit o la parte pi piccole del micro circolo, ma le arterie un attimo prima di arrivare nella sede.E UNA LESIONE ISCHEMICA definita non come porpora, ma come LIVEDO RETICULARIS, cio una alterazione , un reticolo pallido. Questo per indicare il fatto che la lesione ha interessato dei vasi pi grossi, il sangue non

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passa pi, per cui il quadro un quadro di sottocute che si caratterizza per una sostanziale ischemia della parte terminale. Il quadro clinico quello della livedo reticularis . A cosa si associa? La perdita di peso, la livedo reticularis; sono coinvolti tutti i microcircoli, quindi il paziente pu presentare mialgie, astenie, dolore testicolare, mono e polineuropatia. Questa sindrome, nei 30-40% dei casi associata a una positivit per lantigene australia, per lHBS-AG, e quindi spesso associata a forme non clivate di patologie di HBV. Sapete che il virus HBV pu essere o clivato oppure pu persistere e in questi soggetti vi un elevato rischio di presentare quadri di questo genere. Un altro aspetto che le cellule coinvolte sono i polimorfonucleati. Questo non centra niente, non sono polimorfonucleati nel contesto di ANCA associati, per presenta a livello cutaneo un accumulo di questo tipo di cellule. Questa una lesione ischemica: allinterno del vaso vi una grande reazione, ci sono un sacco di cellule che quasi annullano, rendono ischemico il vaso. La poliarterite nodosa coinvolge anche il tessuto perivascolare, quei picchi e quei nuclei che vedete nella maggioranza dei casi sono dei polimorfo nucleati che hanno invaso il tessuto attorno e hanno causato un ispessimento dellendotelio, proprio a indicare un sovvertimento della sua struttura, che appare laminata, stracciata. Questa la livedo reticularis, va ad indicare una struttura in cui laspetto della petecchia non compare assolutamente, un quadro pi rosso, con una chiazza interna pi chiara. Questi invece sono i microaneurismi, vedete come allinterno di questo riquadro si siano formate delle dilatazioni aneurismatiche: non hanno proprio laspetto di collana di perle, in alcuni casi pi evidente, ma si vedono rigonfiamenti e stenosi. -Granulomatosi di Wegener : la pi frequente e impegnativa, interessa tutto lendotelio ma anche le mucose, quindi quelle intestinali, respiratorie, periorbitarie. Le lesioni possono essere diffusissime, ci accorgiamo di questa sindrome per la presenza di granulomi o di situazioni anomale che anticipano in qualche modo la presenza dellinsufficienza renale. una reazione di tipo infiammatorio che ha carattere granulomatoso, che provoca infiltrati che interessano diversi distretti ma che principalmente sono a carico del rene e del polmone. Un granuloma produce una lesione cavitata, prima si ha necrosi caseosa poi si ha svuotamento e quindi la realizzazione di strutture di questo genere. Si hanno delle ulcere ovali, sinusite e rinite con secrezioni nasali purulente o ematiche, perforazione del setto nasale, quindi deformazione tipica del naso deformato a sella . Si ha un quadro a livello renale particolarmente importante con delle necrosi che rivelano delle fibrosi reattive come in questo caso, granulomi con cellule giganti e tutto quanto stato detto prima e alterazioni a carico dei vasi con necrosi dei capillari. Questo un classico appunto, aspetto a sella del naso, inoltre locchio non normale, vi una lesione del sesto nervo e in questo caso, per esempio il granuloma nella sclera e in questo caso il granuloma collocato in sede nella mucosa dietro allocchio e quindi comprime locchio, di conseguenza la persona ruota locchio verso una determinata area. Questi sono granulomi a carico del polmoni, ci sono lesioni cavitate importanti a livello polmonare e quindi il quadro renale rimane quello della glomerulonefrite necrotizzante. -Vasculite di Churg-Strauss: vasculite che se la forma di Wegener associata patognomicamente ai cANCA anche se, vi dico chiaramente, non abbiamo una positivit del 100% ma dell85% quindi un 15% di vasculiti siero negative dal punto di vista degli ANCA. In questo caso la siero negativit maggiore, in quanto la quantit di positivit dei P-ANCA circa il 50%. Quale la caratteristica di questa sindrome? Presenta una marcatissima eosifinilia; anticipata da sindromi asmaticheformi nel soggetto molto anziano, che ad un certo punto sfociano in mali asmatici terrificanti, resistenti alle terapie con steroidi anche ad altissimo dosaggio. Quindi lassociazione di una vasculite con stato di male asmatico, che interessa soggetti con grande anzianit, diversa dal Wegener, che interessa soggetti pi giovani e che possono colpire anche in questo caso, insieme con questi distretti, polmoni e reni anche distretti periferici, cute, paranasali ecc. Queste sono cose che vi ho detto, c una parte prodromica in cui vi malattia atopica, una eosinofilia ematica e tissulate una fase vasculitica che la terza fase. Queste sono le caratteristiche istologiche. - poliangite microscopica: una vasculite che rispetto alle altre, ripetendo alcune cose anche per aiutarvi nellidentificarla, ha una positivit per i p-ANCA e non granulomatosa, si associa come la forma di ChurgStrauss a una lesione significativa a carico dellapparato polmonare. Infatti la caratteristica in questa

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alterazione quella di associarsi in maniera importante ad una alveolite emorragica, tipica dei soggetti giovani. Quindi: Wegener si ha in adulti di et avanzata, ma non soggetti vecchi, dai 50 anni in poi; ChurgStrauss in anziani, non sotto i 65 anni; poliangite microscopica in soggetti giovani dai 15 ai 25 anni. Queste due caratteristiche sono mortali, perch lalveolite emorragica non consente la respirazione,perch implicano alterazione degli scambi in maniera difficile da contrastare. Anche in questo caso le cellule coinvolte sono i polimorfo nucleati, tipicamente non da ipertensione arteriosa. Questo un tipico quadro respiratorio in cui lalveolite emorragica caratterizza la alterazione, questa la lesione glomerulare che caratterizza tutte queste glomerunefriti e queste sono le semilune, la proliferazione di cellule che si ha partendo dalla capsula di Bowman che va a comprimere e a soffocare il glomerulo. La forma leucocitoplastica una forma che si caratterizza per lassociazione di antigeni esogeni, tipicamente farmaci o sostanze chimiche; essa una vasculite che si caratterizza per ipersensibilit, cio coinvolge una tipologia di immunit di tipo 4. E la pi benigna tra le vasculiti: basta allontanare la causa per far regredire spontaneamente il quadro, solo che spesso non si capisce qual la causa, perch possono essere antigeni esogeni come farmaci che magari il paziente assume senza saperlo e quindi non facile da individuare la fonte. In tutti i modi una lesione che quando viene individuata, che una volta somministrata la terapia, pu essere trattata allontanando la causa. I farmaci che la possono causare sono tantissimi, penicillina, sulfamidici, possono dare questo quadro. Pu dare delle forme isolate anche solo cutanee oppure pu associarsi ad alterazioni dei vari organi. Concludiamo con la -porpora di Henloch-Schonlein: la vasculite da immuncocomplessi principale, che non implica una trombocitopenia, che interessa i piccoli vasi e che d un coinvolgimento sistemico che spesso comporta lesioni cutanee, quadro gastroenterologico e renale. Colpisce i soggetti giovani, addirittura bambini. Il bambino riferisce dolore addominale, talora pu avere delle artralgie, che si associano sempre alle vasculiti, e assieme al dolore addominale si associa insufficienza renale e lesioni cutanee. Questo tipo di vasculite istologicamente assomiglia molto a un quadro di glomerulonefrite che faremo successivamente, la sindrome di Berget (?), o la glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA. Questa una glomerulonefrite che non ha unimpronta vasculitica, nasce come una normale glomerulonefrite, per spesso una distinzione che viene chiesta in sede desame, cio quali sono le glomerulonefriti che possono presentare un quadro simile alla forma che dicevo prima, e appunto dovrete ricordare che si tratta della porpora di Henloch-Schonlein. Qual la caratteristica? E la deposizione di immunocomplessi in cui la immunoglobulina IgA, quindi la porpora di Henloch-Schonlein, tra le altre forme, riconosce come componente del complesso antigene-anticorpo una IgA. La sua clinica rappresentata da alterazioni cutanee, da una porpora che adesso vi far vedere, coliche addominali (che il sintomo che il bambino inizialmente presenta in questa sindrome), nefrite (che ha un quadro in cui limmunofluorescenza si caratterizza per una positivit per le IgA), e assieme a questi quadri si associano delle artriti, che coinvolgono soprattutto le grosse articolazioni. Esistono diverse classi, questa ve la mostro solo per farvi vedere, non vi verr chiesta perch da specializzandi in nefrologia, vi sono diversi quadri che ne rappresentano levoluzione, e queste sono le lesioni petecchiali , del colore rubino vivo della petecchia in fase florida, che si caratterizza per questa immagini confluenti: quando ne abbiamo una sola la petecchia, quando abbiamo una serie di immagini confluenti abbiamo il quadro della porpora. Queste sono le glomerulonefriti che evidenziano anchesse questo aspetto di crescence, questa immunofluorescenza che mostra i depositi di IgA. La vasculite per sua natura una alterazione immunologica che non risponde alla terapia col singolo steroide, ma necessita dellassociazione steroide-immunosoppressore. Quindi il trattamento avviene associando steroidi, ma sono efficaci solo nelle forme leucocitoplastiche , mentre normalmente si associano steroidi e citofosfamide, steroidi e carbagedrina ???, steroidi e altri immunosoppressori come per esempio lacido ???, o il ???, e ci sono anche qui alcuni schemi di trattamenti.

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NEFROLOGIA DEL 27/03 Modificazioni strutturali del rene in gravidanza:anatomici cardiocircolatori della fisiologia renale e ormonali Abbiamo aspetti anatomici macrostrutturali e microstrutturali. Aumento dimensioni e volume del rene aumento del parenchima del 30 % e aumenta la lunghezza del tubulo prossimale. Aspetti microscopici rappresentati da neoangiogenesi e fenomeni di rigenerazione non presenti nellinvecchiamento. Aspetti cardiocircolatori: La donna in gravidanza aumenta il numero dei globuli rossi ma cambia il rapporto fra la loro massa e la massa di plasma Riduzione della pressione arteriosa media Aumento del volume circolante Aumento della gittata cardiaca Affermazione non consequenziali non si pu avere riduzione della pressione arteriosa con aumento della gittata e del volume. Il rene in risposta modifica la sua fisiologia :aumenta il fpr e aumenta il filtrato glomerulare si modifica la secrezione e il riassorbimento dei tubuli (funzione tubulare) ed inoltre vi un aumento dei trombossani e prostaglandine ed unattivazione del sistema renina angiotensina aldosterone. Le prime tre asserzioni ci dicono essenzialmente che il livello di creatinina si abbassa ad es. da 0.7 a 0.6,le altre affermazioni non sono esattamente in linea con ci che avviene; il sistema renina angiotensina aldosterone dovrebbe portare ad un aumento della pressione arteriosa sistemica le prostaglandine invece

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hanno un effetto ipotensivo e vasodilatatorio. La variet dei fattori prodotti dal rene in gravidanza da sola non giustifica comunque leffetto ipotensivo netto .Fatto provato sperimentalmente . Losmolalit media nella donna non gravida molto maggiore di quella gravida ,femomeno dimostrato sperimentalmente ,testimoniando un aumento del volume circolante efficace. Riassumendo ci che avviene in gravidanza: Aumento della gittata cardiaca Ritenzione sodio e acqua Riduzione pressione arteriosa In gravidanza avviene lo shunt placentare Esso quella condizione per cui larteria ombelicale che porta il 20% della gittata cardiaca che irrora lutero Vi un punto nella placenta in cui madre e feto si contattano individui geneticamente diversi ,il contatto avviene anche per via ematica perch vi un punto nella placenta in cui si contrappone il corion alla decidua in cui il sincizio trofoblasto componente del corion invade la decidua e scava la decidua materna fino ad incontrare le arterie intraendometriali e avviene un contatto fra due individui geneticamente diversi che non si respingono. Se venisse trapiantato il rene del figlio nella madre essa lo rigetterebbe immediatamente,ci non avviene perch le cellule immature del feto esprimono un complesso maggiore di istocompatibilit che diverso da quello della madre che formato da antigeni di 1(abc) e 2(dr dp dq) classe quelli di classe a e dp e dr sono i piu importanti . Le cellule del feto esprimono antigeni di prima classe c e non esprimono il 2 legame e si realizza un legame tolerogenico fra i t della madre con le cellule del feto mediato dalle cellule nk. Le cellule fetali sostituiscono le cellule contrattili dei vasi che irrorano la placenta comportandosi da parassita ed assicurandosi sempre la stessa quantit di flusso sanguigno. PATOLGIA IN GRAVIDANZA Ipertensione e Anomalie urinarie Anomalie urinarie Glicosuria che puo portare a diabete gestazionale (condizione reversibile). Ostruzione delle vie urinarie intrinseca od estrinseca(relate a condizioni anatomiche) Uropatia ostruttiva che conduce alla litiasi Cistiti pionefriti pielonefriti(da ritenzione urinaria) Nefropatia prerenale da iperemesi gravidica Necrosi tubulare acuta da aborto settico Necrosi corticale /tubulare da placenta pervia o dal suo distacco Sindrome emolitica uremica post-partum condizione conseguente a sepsi IPERTENSIONI 4 tipologie Pu essere primitiva o secondaria Si pu avere una gravidanza nel soggetto iperteso ,possiamo averne una gestazionale oppure pre-eclampsia(gestosi gravidica)nel terzo mese di gravidanza oppure un quadro di pre-eclampsia che si realizza su una paziente cronica(affetta diabete mellito ipertensione endometriosi lupus,dializzati). Spesso il riscontro di una ipertensione in gravidanza loccasione di diagnosticarne una primitiva secondarie per cui se si riscontra velocemente si cerca di verificare cause che possono provocare lipertensione . Lipertensione nefrovascolare la principale causa di ipertensione nella donna giovane e infatti spesso asintomatica e si adattata fin da bambina e quindi la gravidanza loccasione di fare diagnosi(altre cause iperaldosteronismo primitivo coartazione aortica feocromocitoma). L ipertensione gestazionale non si associa a atropenia che non trova conferme in indagine e che regredisce dopo il parto (pi soggette multipare e obese coloro che hanno una familiarit alle ipertensione).

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E una slatentizzazione di una condizione che la donna ritrover in seguito . Gestosi gravidica :quadro patologico che compare nel terzo trimestre di gravidanza caratterizzato dalla comparsa di ipertensione arteriosa e proteinuria ed edemi con decorso ingravescente fino alla possibilit di crisi eclamptiche. Questa leclampsia perch quando fu scoperta si vide che le donne affette sviluppavano delle crisi mio cloniche. Condizione che interessa il 3 5% delle gravidanze che ha il picco di et di 25 e34 anni una patologia che interessa in particolare la prima gravidanza. Nella pre-eclampsia non avviene limpianto delle cellule endoteliali a livello delle arterie spiraliformi non avviene la placentazione ossia la placenta non si forma adeguatamente. La cura principale bloccare questa sintomatologia ad es la mamma fa le scale la madre mentre fa le scale vaso costringe le arterie che irrorano la placenta ed il feto risponde scernendo vasodilatatori e si genera una instabilit emodinamica e si consiglia di stare fermi e non creare quelle oscillazioni emodinamiche. Quindi in questi casi succede unanomala vasocostrizione che porta ad unattivazione del sistema coagulativo ed ancora a attivazione immunitaria e di fattori ischemizzanti. La dose di angiotensina 2 aumenta per ogni aumento della pa nelle donne normali ma non in quelle preeclampsiche che si comportano come donne non in gravidanza. Lischemia placentare fetale genera reazioni che porta allemissioni i circolo di radicali e tromboplastina causando danno endoteliale e il rene lorgano pi colpito. Si genera quindi un aumento della pressione arteriosa che porta a proteinuria che causa edema ed il tutto genera la crisi eclampica (onda cerebrale anomala). La disfunzione delle cell endoteliali genera danni a livello di pi organi quali rene (proteinuria edema riduzione del gfr) sangue (trombocitopatia emolisi coagulopatie)fegato (sindrome particolare chimata hellp con alterazioni della funzionalit epatica e steatosi )cervello (convulsioni e eccitabilit). Tutto generato dalla placentazione insufficiente che si ripercuote attraverso la risposta fetale su organi e apparati . I sintomi della gestosi gravidica sono unepatopatia ,pancreatopatia nefropatia neuropatia ,vascolopatia con pressione sistolica elevata con pa diastolica elevata proteinuria che puo raggiungere range nefrosico con edema declive e elevati valori di acido urico dolore epigastrico sotto costale ed una iposomia del feto che si risolve in 15gg.ci sono casi di pre-eclampsia successivi al parto .Ci sono anche sintomi complementari non cos frequenti come Aspetti istologici :abbiamo 2 tipologie di aspetti renali e placentari Dal punto di vista placentare abbiamo edema villoso con una maturazione accelerata dei villi placentari che sono meno numerosi ma pi grandi ad indire una errata placentazione,si hanno degli aspetti legati allo stato ipertensivo che implica dei flussi vorticosi maggiori anche degli aspetti. Dal punto di vista renale abbiamo formazione di necrosi coagulativa con deposizione di fibrina in sede endoteliale e mesangiale e ci possono essere delle componenti di natura autoimmune con deposizione di immunoglobuline e complemento. MICROANGIOPATIA E VASCULITI Cosa una microangiopatia? La microangiopatia non una vasculite (infiammazione che coinvolge il vaso e tessuto perivascolare)bens uninfiammazione che si limita allendotelio vascolare coinvolge linterno del vaso nelluno lammalto il vaso nellaltro lammalato il sistema coagulativo due cose distinte il vaso interessato secondariamente alla alterazione del sistema coagulativo . La microangiopatia un quadro patologico caratterizzato da flogosi endoteliali con anemia e piastrinopenia da consumo ed insufficienza multi organo. Esse vengono distinte in sindromi emolitica uremica e porpora trombotica trombocitopenica ,le seu sono tipiche del bambino in et pedriatica e neonatale le ttp invece caratterizza soggetti adulti dopo il 50 esimo anno di et. Esse dal punto di vista clinico sono la stessa cosa e sintomi sono chiarissimi comprendono anemia emolitica che si associa a trombocitopenia e insufficienza renale acuta con danno renale acuto con forte anemizzazione associata a piastrinopenia

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Le seu sono caratterizzate da fattori ambientali il pi frequente la presenza di shiga toxin o shiga like toxin le quali hanno una azione che quella di determinare una minore capacit di metabolizzazione del fattore di von willebrand.inadeguata proteolisi dei multimeri del vwf o presenza di ab contro metallo proteasi che scinde la fattore scinde il fattore di von willebrand che una lunga catena che viene scissa dalla stessa metalloproteasi e si inattiva quando passa da dimero a monomero. Il fattore rimane troppo attivo o per mancanza congenita della metallopreoteasi oppure qualcosa che ne impedisce il corretto funzionamento. Nella ttp il danno legato ad una mancanza primitiva della metallo proteasi che chiamata adams 13. Eventi patogenetici nei pazienti affetti danseu tpp: Presenza di un fattore ambientale potenzialmente tossico per lendotelio

Lendotelio innesca un areazione infiammatoria che legata alla presenza di un fattore di vw che permane attivo per pi tempo Il vwf fa si che vengano formati dei legami fra piastrina e piastrine e piastrina ed endotelio

Si formano dei filamenti di fibrina che si comportano come delle lame che sezionano gli ertrociti al loro passaggio nel vaso .In questi pazienti si deve rimuovere la causa del danno che pu essere la tossina shiga oppure nei casi congeniti il fattore ambientale con plasma fresco oppure antiaggrganti e vasodilatatori come le prostacicline Nefrologia 10/04/2013 Prof. Stefoni L'insufficienza renale acuta L'insufficienza renale acuta uno dei quadri pi interessanti della medicina perch riguarda l'insufficienza di un organo che per coinvolge, in maniera spesso drammatica, tutto l'organismo. un quadro che pu essere benigno o pu essere anche drammatico, legato a molte cause (dalle pi semplici alle pi complesse), ed un quadro che ha subito una variazione nel tempo grazie al fatto che adesso disponibile la dialisi non artificiale in alcune forme. anche un settore in cui tutti quelli che fanno i medici si avvicinano con molta cautela: siccome il paziente in insufficienza renale cercano velocemente di affidarlo al nefrologo.

Definizione L'insufficienza renale la riduzione della capacit dei reni di espletare due specifiche funzioni: escretoria ed endocrina. Possiamo avere un'insufficienza renale acuta (IRA), che insorge in ore o giorni e pu essere reversibile, e un'insufficienza renale cronica (IRC) che insorge in mesi o anni ed irreversibile.

Epidemiologia L'IRA responsabile dell'1-2% dei ricoveri in ambito ospedaliero; si verifica nel 7% di tutti i ricoveri ospedalieri, dal momento che i pazienti possono avere delle altre patologie che possono provocare un'IRA; ancora pi importante: nelle Unit di Terapia intensiva una complicanza nel 30-50% dei casi. un elemento prognostico molto sfavorevole poich va ad aumentare sia la morbilit che la mortalit. Oggi sempre di pi si tende a parlare di insufficienza renale acuta ma anche di insufficienza multi-

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organo, nel senso che nei pazienti gravi sono diversi gli organi che possono contemporaneamente avere dei problemi.

Fisiopatogenesi L'IRA viene distinta in 3 forme: 1) Pre-renale o Funzionale 2) Post-renale o Ostruttiva 3) Renale o Organica (Ndr: il prof sottolinea che con questa schematizzazione che si deve iniziare ad esporre l'argomento all'esame) Semplificando al massimo possiamo dire che il danno che avviene a livello della circolazione configura il quadro di IRA pre-renale, il danno che avviene a livello delle vie urinarie configura il quadro post-renale e il danno a livello del rene stesso configura il quadro renale. Infatti, continuando nella semplificazione, basta ricordare che per produrre l'urina occorre che ci sia l'afflusso di sangue al rene, la funzionalit del rene e la possibilit per l'urina neo formata di defluire nelle vie urinarie.

La forma Pre-renale, che si verifica nel 70-80% dei casi, legata soprattutto alla riduzione della pressione arteriosa e/o del volume circolante (dopo ci torniamo per spiegarlo meglio). La forma Post-renale (10-20% dei casi) , ovviamente, legata solamente all'ostruzione delle vie urinarie. La forma Renale (5-10% dei casi) dipende da lesione organiche a livello parenchimale e quindi dei glomeruli, vasi, tubuli e dell'interstizio.

Adesso vediamo ognuna delle tre forme nel dettaglio.

IRA Pre-renale (Funzionale) Quali possono essere le cause dell'abbassamento della pressione arteriosa e del volume circolante che causano l'insufficienza renale acuta? 1) Riduzione della pressione arteriosa: pu dipendere o da un difetto della pompa cardiaca che spinge un po' meno (calo della Gittata Cardiaca) per i motivi pi vari (vizio valvolare, tamponamento cardiaco, infarto del miocardio, aritmie) oppure da un'imponente vasodilatazione che riduce le resistenze periferiche come ad esempio quella causata dallo shock settico. (RICORDA: PA = GC x R). 2) Riduzione del volume circolante: tutte quelle cause che provocano una riduzione del liquido circolante all'interno dell'apparato circolatorio ovvero emorragie, perdita di plasma in caso di ustioni e traumi estesi perch in queste situazioni la quantit di plasma che dai vasi si porta nel tessuto interstiziale, sottraendosi alla circolazione, molto alta, disidratazione che molto infida in soggetti come i bambini e gli anziani in cui si pu instaurare senza che ci siano segni chiari e pu avvenire con diverse

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modalit quali la diarrea (la gente moriva di colera principalmente per l'imponente diarrea che causava disidratazione e quindi IRA), il vomito e la sudorazione eccessiva , oppure sequestro nel terzo spazio (ovvero l'interstizio) quando ci sono degli edemi o nell'acidosi.

Il concetto che dobbiamo avere che l'IRA Pre-renale un'alterazione della funzione renale come risposta fisiologica o parafisiologica alla insufficiente perfusione renale, con parenchima integro e quindi con reni perfettamente funzionanti. Pu regredire rapidamente o lentamente se trattata in maniera appropriata. Se non trattata o non trattabile, invece, pu evolvere nella forma acuta ORGANICA. Questo fa s che i pazienti con questo disturbo debbano essere seguiti molto attentamente per evitare complicazioni. Ovviamente il rene ha dei meccanismi di adattamento a questa situazione. Nel grafico sopra riportato, abbiamo in ascissa la pressione in mmHg. Quando la pressione all'incirca sopra i 100 mmHg sono buoni sia il flusso plasmatico renale (FPR) che la velocit di filtrazione glomerulare (GFR). Quando invece la pressione scende sotto un certo valore la funzionalit renale peggiora, come testimonia il calo sia di FPR che di GFR. I meccanismi di autoregolazione consistono in continui adattamenti fra l'arteriola afferente, l'arteriola efferente, il glomerulo ed il tubulo. Questi meccanismi tendono a contrastare il calo della pressione. (Ndr: il prof non si addentrato molto nella descrizione dei vari meccanismi ma ha anzi detto che basta ricordare che essi esistono. Ha invece dato grandissima importanza allo schema seguente, auspicando che all'esame venisse ricordato e

spiegato)

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In seguito alla riduzione del volume circolante o della pressione arteriosa, il rene reagisce con una vasocostrizione della corticale che comporta una diminuzione del flusso ematico corticale ovvero del flusso che arriva ai glomeruli e, di conseguenza, diminuisce anche il filtrato glomerulare (VFG) e si ha oliguria (sintomo chiave dell'IRA). Contemporaneamente per, a fronte di questa vasocostrizione della corticale c' una vasodilatazione a livello midollare con conseguente aumento del flusso ematico midollare (tale vasodilatazione proprio una reazione compensatoria rispetto alla vasocostrizione della corticale, ma il prof non entra nello specifico dei meccanismi altrimenti non ne usciamo). L'aumento del flusso comporta un aumentato riassorbimento di H20 e Na+ e anche questo porta all'oliguria, ma quest'oliguria sar caratteristica poich il peso specifico delle urine normale perch la parte midollare, quella che provvede al riassorbimento dell'acqua e del sodio, funziona bene.

Passiamo ora all'aspetto CLINICO. Il quadro clinico variabile ed comune negli anziani, nei bambini e negli adulti con vomito/diarrea di grande entit. In realt l'IRA funzionale si frequente a domicilio ma ancor pi importante il fatto che spesso si verifichi in pazienti gi ricoverati in ospedale: il paziente magari ha una forma febbrile, si disidrata e non viene sufficiente idratato. (ricorda i dati epidemiologici dati all'inizio). Quindi la clinica varia anche a seconda di dove ricoverato il paziente. Il quadro clinico della forma classica un quadro clinico benigno: il paziente non si sente bene, urina poco (ed questa la cosa che insospettisce) e spesso all'anamnesi risultano episodi recenti di vomito o diarrea. Il paziente non malato di reni, ma ha un problema extra-renale che gli crea problemi a livello renale. La diuresi sempre sicuramente ridotta (<500 cc)

Quali sono i dati di LABORATORIO che possono aiurarci nella diagnosi? Nel sangue i cataboliti azotati (urea e creatinina) sono maggiormente presenti, ma non in maniera drammatica (cos dice il prof), e ci sono degli squilibri elettrolitici perch ovviamente il rene perde la sua capacit di mantenere l'omeostasi.

Cos'altro ci pu essere utile per la diagnosi differenziale con le altre forme di insufficienza renale? All'analisi delle urine il peso specifico normale, tendenzialmente alto, l'osmolarit alta ed bassissimo il Na+ perch aumentato il flusso e il sodio viene riassorbito.

La diagnosi si basa soprattutto sull'anamnesi, in cui la prima cosa che colpisce l'oliguria soprattutto se associata a vistose perdite di fluido quali diarrea, vomito, emorragia. La clinica, lo abbiamo gi detto, variabile. L'esame di laboratorio principale da fare in accordo con l'anamnesi l'esame delle urine (costa poco e dice moltissimo) e se con questo si rileva un peso specifico delle urine normale, possiamo subito orientare la diagnosi verso la forma funzionale ed iniziare la terapia.

La terapia ovviamente dipende dalla causa scatenante l'IRA e quindi avr l'obiettivo di riportare a livelli accettabili la pressione sanguigna o il volume circolante.

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Generalmente questi effetti vengono ottenuti principalmente con l'infusione endovenosa di liquidi.

Prognosi: se abbiamo fatto la diagnosi velocemente, altrettanto rapidamente abbiamo instaurato la giusta terapia e se il paziente risponde bene alla terapia attuata potremo avere la completa guarigione. Se invece l'insufficienza renale perdura troppo a lungo pu evolvere o verso la forma ACUTA ORGANICA oppure verso la forma CRONICA.

IRA Post-renale (Ostruttiva) Quali possono essere le cause dell'ostruzione? Distinguiamo le ostruzioni delle vie urinarie superiori (che devono essere bilaterali oppure monolaterali se il soggetto ha un solo rene funzionante, cosa molto importante nel paziente trapiantato) e le ostruzioni delle vie urinarie inferiori (ovvero dalla vescica in gi). In questo campo, la collaborazione con l'urologo fondamentale. In generale l'ostruzione delle alte vie urinarie pu essere o intrinseca al tubulo (un ostacolo meccanico all'interno del lume impedisce la progressione dell'urina) o estrinseca al tubulo (che viene compresso dall'esterno con conseguente riduzione del lume).

Per quanto riguarda invece le ostruzioni delle basse vie urinarie, sono da ricordare soprattutto la stenosi uretrale (che pu aversi anche come conseguenza di patologie sessuali che provocano uretrite) e tutte le varie alterazioni della prostata tra le quali spicca l'ipertrofia benigna per l'elevata frequenza con cui si osserva nei pazienti anziani.

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(Ndr: al prof non interessa che vengano ricordate tutte. Da ricordare sono: per le alte vie urinarie i calcoli, coaguli, l'aneurisma, la fibrosi retroperitoneale e le neoplasie e per le basse vie urinarie stenosi uretrale e ipertrofia prostatica benigna)

Le frecce mostrano le vie urinarie dilatate dall'urina che si accumula perch il suo passaggio ostacolato dall'ostruzione. (Ndr: nessuno all'esame chieder la lettura di un'ecografia). Rx con mezzo di contrasto che rimane bloccato prima della vescica. Probabilmente c' una neoplasia che si estende ad ostruire entrambi gli sbocchi degli ureteri. Cosa comporta questa ostruzione? Nella fase inziale l'ostruzione silente nel senso che non sono visibili macroscopicamente alterazioni a carico del parenchima renale che risulta riconoscibile. Al contrario nella fase pi tardiva, il parenchima renale viene sovvertito poich l'urina non defluisce. Spesso pu succedere che uno solo dei due reni vada incontro a questa evenienza e l'altro funzioni per cui il soggetto non si accorge di avere l'insufficienza renale pur avendo un rene ridotto nelle condizioni dell'immagine di destra. Ovviamente in questo caso non si parla di insufficienza renale totale perch il rene funzionante riesce a svolgere il lavoro, ma parliamo comunque di insufficienza renale monolaterale che porta ad atrofia. Questa situazione pi frequente di quanto si pensi e pu anche avere un'origine iatrogena in seguito ad interventi sul bacinetto renale (viene legato un uretere per svolgere l'operazione e ce lo si dimentica cos).

La clinica variabile ed correlata alla malattia di base (sono tante le malattie che possono dare questo quadro clinico). A differenza del quadro Pre-renale, in questo caso anche la diuresi ha comportamenti variabili: possiamo avere anuria (che tipica della forma ostruttiva), ma anche oliguria e anche alternanza di fasi di oliguria con fasi di poliuria per l'instaurazione di meccanismi a valvola.

Analisi di LABORATORIO: sostanzialmente molto simile a quello che riscontriamo nella forma pre-renale. Abbiamo maggiore quantit di urea e creatinina nel sangue, le analisi delle urine sono aspecifiche e variabili generalmente rapportabili anche a quadri infettivi con sedimento.

La terapia ovviamente consiste nella rimozione dell'ostacolo.

Deve passare il concetto che qui abbiamo un semplice problema idraulico per cui non ci si pu affidare ad una terapia medica ma bisogna intervenire chirurgicamente.

Anche in questo caso per giungere alla diagnosi importante fare una buona anamnesi a cui rapportare il quadro clinico e gli esami di laboratorio visti in precedenza, ma soprattutto essenziale avvalersi di esami strumentali quali l'ecografia e la radiografia (viste in precedenza) che permettono fisicamente di caratterizzare meglio la natura dell'ostruzione.

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La prognosi pu essere la guarigione se rimuoviamo l'ostacolo in tempi brevi o l'insufficienza renale cronica (ricorda la foto del rene atrofico vista prima) se il problema non viene corretto. Insufficienza Renale Acuta (II) Partiamo con la seconda parte dellinsufficienza renale acuta che riguardava quel disegnino che vi ho fatto. Abbiamo parlato della forma funzionale o prerenale che colpisce il circolo, postrenale o delle vie urinarie e laltra forma, quella renale, che colpisce il rene con le lesioni organiche. Questo uno schema fatto meglio: c il rene, con la parte pre-renale a livello del circolo, la parte postrenale a livello delle vie urinarie e la parte organica, che quella che colpisce il rene allinterno del parenchima. Le cause di I.R.A. sono: nella forma prerenale il calo della pressione arteriosa e del volume circolante

Nella forma postrenale lostruzione delle vie urinarie, quindi criteri della dinamica dei fluidi La forma renale riguarda le lesioni organiche a livello del parenchima renale, il quale si
suddivide in 4 componenti: i glomeruli, i vasi, i tubuli e linterstizio. Quindi lesioni organiche a livello di queste 4 parti del parenchima [lIRA una domanda molto frequente allesame] Una volta inquadrate le tre forme di IR, la forma prerenale, postrenale e renale od organica, vediamo qual la forma pi diffusa. La forma pi diffusa quella caratterizzata dalle lesioni a livello dei tubuli. I tubuli possono essere colpiti dalle lesioni organiche per il 70% dei casi (sono numeri orientativi che vi servono per avere idea dellordine di grandezza), i glomeruli nel 15% dei casi, i vasi nel 10%, linterstizio nel 5%. Linsufficienza renale acuta organica da Necrosi Tubulare Acuta (lesione dei tubuli) la forma pi frequente, a livello di circa il 70%, ed caratterizzata dalla necrosi dellepitelio tubulare [ talmente diffusa che in alcuni libri, quando si parla di IRA organica si va direttamente a parlare della necrosi tubulare, e dai paesi anglosassoni soprattutto come la forma di IRA organica]. Le parti pi diffuse colpite dalla necrosi sono le parti ad attivit metabolica pi valida, pi intensa, e sono il tubulo prossimale e la parte spessa ascendente dellansa di Henle. Se vogliamo fare una rappresentazione schematica di cosa succede nellinsufficienza renale acuta organica da necrosi tubulare, (slide 38) si ha o perdita della polarit cellulare

o con indebolimento della adesione cellula-cellula, o poi c perdita di sostanza cellulare, o formazione di cilindri o
e retro-diffusione di liquido tubulare nellinterstizio renale.

Pensiamo semplici: a seguito a una serie di eventi che andremo a vedere, si ha una sofferenza delle cellule tubulari, quindi una necrosi tubulare, con le cellule che tendono a staccarsi tra di loro, tendono a perdere le connessioni con la membrana basale a cui sono legate e a precipitare allinterno del tubulo e a ostruire i tubuli stessi; quindi una forma meccanica. Questo porter a delle conseguenze, come la retrodiffusione del filtrato perch il tubulo non ha pi il suo epitelio di protezione.

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Guardiamo unaltra immagine molto ricca, che pu mandarvi un po fuori strada. Alla sinistra c il rilascio di sostanze vasoattive, il distacco delle cellule dalla membrana basale, la perdita del contatto cellula-cellula e la precipitazione di queste allinterno del tubulo. Mentre nella forma funzionale la struttura del rene non alterata, nella forma organica la struttura renale, in questo caso dei tubuli, viene ad essere profondamene alterata. Classificazione La Necrosi tubulare acuta viene ad essere classificata [ricordarsi limportanza delle classificazioni] in due forme: Forma ischemica

Forma tossica

La forma ischemica riconosce come cause le stesse dellIRA pre-renale quando non vengono corrette. Avevamo detto, soprattutto nel bambino molto piccolo e nellanziano, bisogna correggere velocemente le cause della forma funzionale, rappresentate dalla perdita di Pressione Arteriosa a seguito di problemi cardiaci, infarto, aritmie, shock, quindi con vasodilatazione e calo della pressione, oppure con perdita del volume circolante, che si ha in emorragie, ustioni, disidratazioni, anche a seguito delle ustioni (una delle forme pi gravi per le quali arriva spesso ad IRA) e nel sequestro (del 3spazio). Nei casi urgenti si vede che c sempre qualcuno che mette il liquido, perch non si perda del Volume circolante. Se si ha il sangue a disposizione, meglio, ma anche mettere un liquido come plasma o semplice soluzione fisiologica va bene, perch il paziente non deve svuotarsi, perch altrimenti un grosso problema. Molte delle manovre, che vedremo poi quando tratteremo le varie cause, che si hanno in soggetti con sindrome da schiacciamento sono finalizzate a proteggere il rene, perch lorgano che sente prima di tutti i problemi con le conseguenze pi devastanti. Dal punto di vista istologico (slide 42) , si ha il distacco delle cellule dei tubuli, le cellule si possono appiattire, possono andare allinterno dei tubuli, il glomerulo si vede che abbastanza integro, vedete i tubuli dilatati, ci sono degli infiltratati interstiziali, la struttura tubulare sovvertita e non facilmente identificabile. Nella slide 43, si vede che gli edemi interstiziali sono ancora maggiori, ci sono delle membrane basali denudate, in quanto le cellule sono andate in necrosi, si sono staccate e sono precipitate ed rimasta la membrana, per cui il funzionamento non pu che essere compromesso; si vede lepitelio appiattito e la membrana basale nuda. Quello che vi deve restare che il tubulo, che solitamente viene tagliato, nei preparati istologici, in sezione trasversale, non facilmente identificabile, le cellule si staccano e rimane il sostegno senza le cellule, e senza le cellule non c funzione. [il paziente in IR va seguito con grande attenzione, se il problema viene corretto il paziente reagisce molto bene, se non viene corretto le cose prendono unaltra piega e pu avere conseguenze molto pi gravi, tra cui una volta la morte, oggi il ricovero in ospedale e la necessit di dialisi.] La forma tossica si ha per azione lesiva di sostanze che possono essere esogene , che provengono dallesterno, o endogene, che provengono dallinterno e che diventano tossiche se presenti in quantit abnormi.

Le sostanze esogene sono tante, pu essere tutto, qualsiasi sostanza che il paziente puo avere assunto
con metabolismo tossico indiretto o con metabolismo tossico diretto:

- Antibiotici, soprattutto gli aminoglicosidi - Antiblastici per cure tumorali, gli anestetici, la ciclosporina, che un farmaco immunodepressore,
che si usa in trapianti renali per far attecchire lorgano, impedisce il rigetto, ma che al tempo stesso ha unazione nefrotossica [non c farmaco che faccia bene ma che non faccia anche male]

- Mezzi di contrasto radiologici 42

43 - Solventi organici come il glicole etilenico o il tetracloruro di carbonio (tentati suicidi) - Veleni, insetticidi, diserbanti, funghi - Metalli pesanti (mercurio, arsenico, bismuto, uranio, cadmio) - Eroina, anfetamine
Slide 47: questo un quadro da avvelenamento da glicole etilenico, che provoca un rigonfiamento, prima della rottura, a livello delle cellule dei tubuli.

Le sostanze endogene sono: - lemoglobina libera che si ha con lemolisi (esempio: errore a livello trasfusionale.) - mioglobina che si pu avere quando il paziente in tetano, rottura muscolo oppure per traumi
(esempio: incidente stradale grave, sindromi da schiacciamento)

- bilirubina in caso di epatite acuta, in cui bilirubina si alza molto e supera i 30-40 mg/dl, o ittero
ostruttivo. quando queste sostanze si liberano in eccesso. Questo un quadro di necrosi tubulare acuta da mioglobina (slide 49), queste macchie rosse allinterno dei tubuli, la cui strutture assolutamente irriconoscibile e pieni di mioglobina, con qualche infiltrato a livello interstiziale. La slide 50 presenta un quadro macroscopico in un paziente che non sopravvissuto per problemi ematologici molto gravi. Meccanismo patogenetico [Vengono spiegati degli schemi che il professore ha piacere che noi ricordiamo e sappiamo dire allesame] Per la Necrosi tumorale acuta ischemica Abbiamo detto diminuzione del volume e calo della pressione a cui segue vasocostrizione corticale, come nella forma funzionale. Alla vasocostrizione corticale, corticale che larea del rene in cui sono i glomeruli, diminuisce la circolazione e il flusso ematico, diminuisce il filtrato glomerulare e si ha loligo-anuria. Nella forma funzionale alla vasocostrizione corticale faceva seguito la vasodilatazione della midollare e questo compensava (il rene un ottimo adattatore fino a che c equilibrio). Qui invece alla vasocostrizione fa seguito una vasocostrizione midollare e, dato che non arriva sangue alla midollare, si ha necrosi tubulare, il quale precipita allinterno dei tubuli, si ha ostruzione tubulare e oligo-anuria. Inoltre la necrosi tubulare comporta il distacco delle cellule dalla membrana basale e dalla parete tubulare. La parte del tubulo che resta membrana nuda, per cui lultrafiltrato non ha pi un ostacolo, entra in contatto con la membrana basale e si riversa allesterno: si ha la retrodiffusione con oligo-anuria. Loligoanuria che si ha unoligoanuria diversa da quella che abbiamo nella forma funzionale, perch l il peso specifico era normale, qui invece risulta ridotto. [questo consente diagnosi differenziale tra forma funzionale e forma renale ischemica] Nella forma tossica Oltre alla ischemica che comporta gli stessi meccanismi della forma ischemica (vasocostrizione a livello corticale, della midollare, la riduzione del flusso etc.) , c lazione diretta allepitelio tubulare: la sostanza tossica filtrata dal glomerulo arriva nel tubulo dove provoca una notevole devastazione con oligoanuria. Guarigione Lepitelio tubulare stabile, cio una volta distrutti tendono a rigenerare. Come vi vede dalla slide 53, le frecce mettono in evidenzia i fenomeni mitotici e indicano il processo di rigenerazione, sempre se il paziente arriva vivo [se anuria da 7-10 giorni il paziente pu non sopravvivere].

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44 Decorso clinico
Schematicamente si distinguono 4 fasi per il decorso clinico: 1. Fase oligurica, in cui il paziente urina poco

2. Fase diuretica precoce, in cui lurina comincia a riprendere 3. Fase diuretica tardiva, in cui comincia a urinare di pi 4. Fase della convalescenza dimostra che dalla necrosi tubulare si pu guarire e il paziente torna
normale

La fase oligurica tipicamente caratterizzata da una oliguria che pu durare dai 7 ai 30 giorni, quindi
un periodo variabile. anurico (precisamente oligo-anurico) e questo dice la differenza rispetto alla forma funzionale, in cui ci possono essere quadri in cui la diuresi conservata. Non urinando si ha ritenzione di tutti i cataboliti, in particolare quelli azotati, si trattiene lacqua ( un paziente pu accrescere di peso anche introducendo poca acqua per il fatto di non urinare) iperpotassiemia e un acidosi, con un quadro clinico che drammatico. Il quadro clinico da IRA uno dei pi seri perch, a causa del fatto che c urina dappertutto per essere chiari ci sono complicanze serie:

- Depressione del sistema immunitario, con conseguenti infezioni, per cui la prima norma per
questi pazienti metterli in ambienti puliti. La pulizia in questi pazienti essenziale

- Complicanze cardiache per sostanze tossiche e per liperpotassiemia - Complicanze neurologiche con alterazioni dei movimenti e della sensibilit - Complicanze gastrointestinali. Una volta spesso si ricorreva in emorragie a livello
gastrico; una volta non cerano i farmaci come gli inibitori della pompa che tamponavano i problemi, per cui una volta luremico che sanguinava dallo stomaco era un uremico che facilmente si poteva perdere.

- Alterazioni ematologiche perch si ha una forte anemia. Lanemia vi deve sempre

insospettire: un sintomo di accompagnamento sia nella forma acuta sia nella cronica. LIR si accompagna spesso ad anemia e buona parte dei sintomi che il paziente ha vi sono collegati. Si ha anemia perch spesso il paziente sanguina e perch le sostanze tossiche causano depressione a livello midollare, con una ridotta produzione dei globuli rossi.

Il quadro diventa velocemente drammatico. Siamo nella fase oligurica. Pu essere utile, in questi casi, fare una diagnosi differenziale.

Ci aiuta molto il peso specifico, che nella forma funzionale in genere alto, alto non nel senso patologico ma normale, superiore a 1013, mentre nella forma organica pi basso di 1013. Losmolarit ovviamente maggiore nella forma funzionale e minore nella organica e il sodio urinario, nella forma funzionale, basso perch il tubulo, rimasto integro, riassorbiva; nella forma organica moderatamente alto perch il tubulo non c pi e non riesce a riassorbire il sodio. La fase diuretica precoce pu venire dopo 7-8-10 giorni dallinizio della fase di oligo-anuria e il paziente incomincia ad urinare un po di pi e arriva a 1-2 litri nellarco di 4/5 giorni. Delle volte c il dubbio che, quando lanuria si protrae, viene il sospetto che sia un residuo di una forma corticale, cio necrosi

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della zona corticale: se dopo sette giorni la diuresi aumenta quasi in forma esponenziale e rapidamente, questo ci consente di fare la diagnosi. Quindi aumento della diuresi, osmolarit che diminuisce perch la diuresi ancora inefficace, escrezione di prodotti azotati bassa, un filtrato glomerulare basso e un aumento dellurea e della creatinina, cio delle sostanze azotate, che si accumulano. La necrosi tubulare non solo un problema renale, ma un ripasso di medicina interna, perch il paziente in IR pu avere dei problemi infettivi, cardiologici, ematologici, neurologici, gastrici. La fase diuretica tardiva pu cominciare dopo 4-6 giorni dalla ripresa della diuresi. La diuresi aumenta rapidamente fino a 4-5 litri, fino a 20-25 litri, e questo provoca un aumento del filtrato, una diminuzione di urea e creatinina, una poliuria perch la concentrazione tubulare non ancora a posto e una diuresi osmotica. una fase molto pericolosa perch pu perdere elettroliti, soprattutto potassio, pu disidratarsi e tornare nella fase di oliguria, pu avere una iponatriemina e una ipopotassiemia con tutte le conseguenze che si possono avere. Questo per segnalarvi che la fase oligurica un brutto problema perch il paziente non urina e bisogna dializzarlo altrimenti non sopravvive ( il motivo che mandava a morte negli anni passati), nella fase diuretica precoce incominciava, in quella tardiva bisogna fare attenzione perch il paziente potrebbe avere dei problemi da perdita di liquidi e di potassio. La fase della convalescenza pu durare settimane o mesi. Queste tre fasi, di cui vi ho parlato fino ad ora, possono durare per vario tempo a seconda della forma: nella forma classica non grave la fase oligurica dura 5-6 giorni, poi fa 3-4 giorni di diuresi precoce, poi 8-10 giorni di diuresi tardiva, quindi siamo a 20-21 giorni dal momento dellinizio, se le cose vanno bene. Poi la convalescenza richiede settimane o mesi perch lepitelio tubulare deve rigenerare, assestare e riprendere appieno le sue funzioni, per cui si ha una normalizzazione dellemodinamica (non c pi la vasocostrizione corticale e midollare) e la perfusione renale, molto importante, dato che prende 1/5 della gittata, si normalizza, il filtrato pu tornare normale o minimamente ridotto (ma in genere diventa normale) . Quello che pu residuare , al limite, un difetto nella concentrazione e questi pazienti, con il passare del tempo tendono ad urinare un po di pi, ad avere una diuresi pi abbondante.

Meccanismi di ripresa della funzionalit renale dopo necrosi tubulare

Corretta lipoperfusione si normalizza il flusso e il filtrato aumenta. Si rigenera lepitelio tubulare, i tubuli, pian piano, si disostruiscono e si ha uno stop alla retrodiffusione, si corregge lipoperfusione e si ha una ripresa della diuresi.

Terapia e prognosi
Il trattamento ideale dellIRA da necrosi tubulare rappresentato dalla terapia dialitica per far sopravvivere il paziente. Le altre forme devono susseguirsi in maniera fisiologica. Non bisogna fare molti diuretici, perch con il diuretico si pu avere eliminazione di acqua, ma non una ripresa della diuresi. La terapia pu essere conservativa e allora dobbiamo stare attenti che il paziente non si infetti, bisogna trasfonderlo se necessario, o sostitutiva con lemodialisi o la dialisi peritoneale, perch, non urinando per molto tempo, necessario una terapia che sostituisca la funzionalit renale. La prognosi sostanzialmente benigna. Allinizio riservata, grave. importante il ruolo della dialisi: pi che mai salvavita, dato che questi pazienti non urinando possono avere dei gravi problemi e non sopravvivere. importante capire quali sono le indicazioni assolute per fare la dialisi: - Quando il paziente fortemente iperidratato, quindi quando ha problemi di scompenso

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cardiocircolatorio da iperidratazione;

- Quando il potassio molto alto, superiore a 6 mEq/l, quindi problemi cardiaci; - Quando luremia molto alta e pu causare nausea, vomito, quindi la cosiddetta uremia clinica
La dialisi in questi casi si rende essenziale. Per chiudere parliamo di una forma particolare di necrosi tubulare acuta: la Necrosi Tubulare Acuta da Rabdomiolisi. La rabdomiolisi costituisce nella distruzione delle fibre muscolari che rilasciano nel sangue sostanze nefrotossiche, come la mioglobina, di cui abbiamo parlato prima con le forme da schiacciamento. Non tutto per pu dipendere dallo schiacciamento; sta crescendo di importanza, dato che rappresenta il 15% di IRA negli Stati Uniti nei pazienti ricoverati. Le cause:

o Danni muscolari a seguito di ischemia acuta, traumi, ustioni, shock elettrico, o Stress muscolari, esercizio fisico, colpi di calore, o Sostanze tossiche come il veleno di serpente, alcol, cocaina, eroina, amfetamine, ecstasy, o Farmaci, [in questa diapo (63) ci sono i motivi per cui sta diventando cosi frequente] come
le statine, fibrati e altri. [casi clinici: un medico di 50 anni che ha fatto 100 km in bicicletta e si fatto una forma renale acuta da rabdomiolisi. Tutto sommato ha una evoluzione benigna, dato che ha capito velocemente il problema. Lo abbiamo idratato e non labbiamo neanche dializzato.] Nella scorsa lezione vi avevo parlato di un signore che aveva avuto una IRA da rabdomiolisi da statine e se voi vedete, allinizio, c, a parte il grafico della febbre, vi avevo preparato il quadro clinico. Nei primi giorni siamo nella fase delloligo-anuria, come si vede nelle colonnine che rappresentano la diuresi: stato in oligoanuria per sette giorni. Poi c la fase diuretica precoce (6 giorni), e poi la diuretica tardiva, che durata per alcuni giorni e in cui la diuresi ha raggiunto quasi i 3000 ml/die. La fase diuretica tardiva non altamente spettacolare, perch questi soggetti dializzando (si vede perch c scritto sotto HD) e questo paziente ne ha dovute fare 5, hanno una depurazione delle sostanze tossiche, per cui, quando si nella fase di sblocco della diuresi, questa meno eclatante perch hanno meno sostanze tossiche da rimuovere. Se tu ne hai molte da rimuovere, devi fare un fiume dacqua, ma se ne hai poche, perch lhai coperte con la dialisi, ne fai di meno. Trattamento

Lidratazione c sempre; ove possibile, alcalinizzare le urine per evitare lacidosi; emodialisi intensiva (anche se ci sono delle forme benigne)

comunque la prognosi resta molto seria, per cui bisogna cercare di evitarla. Come si vede molte di queste forme, a parte da sindromi da schiacciamento, possono essere di uso quotidiano, come da alcool e abuso di droghe.

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Semeiotica nefrologica. molto importante bere dell'acqua. Capiremo che la semeiotica ci serve per inquadrale la nosologia, ci serve per parlare in termini tecnici. Noi parliamo in termini tecnici e scientifici se no non ci capiamo. Devono essere termini semplificati per i pazienti. Una della cose che vorrebbe imparassimo che non smettessimo di bere La nefrologia una branca sviluppata da molti anni, non nuova per la nefrologia in senso stretto di malattie renali e per cui esiste un trattamento naturale o artificiale parliamo di 1967, anno in cui si fabbrica la macchina per la dialisi e si fa il trapianto di reni [1966 primo trapianto renale in Italia, Wikipedia]. Siamo abbastanza nuovi come et Nei reni delle mummie troviamo calcoli per cui evidente che un organo soggetto a patologia da sempre cos come per tutti gli organi (credo che questo sia il senso). Medicina 2013, i pazienti vanno dove ci sono i sintomi. Un paziente asintomatico non fa accertamenti capiremo poi perch. Comunque il paziente asintomatico fa un esame per altri motivi, per un qualche cosa che gli serve al momento: deve fare la visita sportiva, deve fare degli esami per lassunzione da qualche parte. Trova un reperto in questi esami che non regolare. Oppure il paziente ha segni e sintomi tipici di malattia renale. Il sintomo renale per eccellenza il dolore renale. Per i sintomi che portano dal medico dolore renale, ematuria e pochi altri. Oppure il paziente ha una sintomatologia sistemica quindi che coinvolge pi organi che per ha come riferimento il rene. importante raccogliere i dati anamnestici del paziente. Anche importante sapere le malattia e i farmaci che assume. Dobbiamo considerare che i pazienti che ad esempio assumono molti farmaci antinfiammatori non steroidei per motivi vari: o emicranie persistenti, o per dolori che costringono a posizioni particolari, spesso questi farmaci non li considerano farmaci veri e propri ma li prendono sempre. Per cui il farmaco non pi inteso come farmaco ma come profilassi di qualcosa che potrebbe venire. Quindi magari il ragazzo che viene e fa una terapia con i FANS non te la dice nemmeno. Quindi a volte lanamnesi la raccogli in tempi che non sono immediati. E spesso i pazienti non che vanno proprio dal medico. Buona salute fino a ieri quando... (frase lasciata a met da lei). A parte le donne incinte o gli ipocondriaci, le persone non vanno volentieri in ospedale per cui spesso si evita di andare dal medico. Sono stanco, sono astenico per cui ho lo stress. Ho mal di testa per cui avr certamente una cefalea di un certo tipo.

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I sintomi: Il dolore renale puro il primo che vi metto. I sintomi veramente renali sono dolore, disturbi minzionali e dei sintomi extrarenali. Il dolore renale un dolore che ospedalizza o medicalizza. un dolore intenso, senza posizione antalgica in cui il paziente assolutamente prostrato dal male. Pu avere una sintomatologia parasimpatica di accompagnamento per cui avere nausea, vomito. un dolore importante che medicalizza o ospedalizza. Il dolore renale puro si ha solo in 3 occasioni: la colica renale, la rottura di rene e la pielonefrite acuta. Il mal di schiena non un dolore renale, o meglio possono avere avuto una colica renale ma in quel momento non ce lhanno. Il dolore renale non fa stare fermo, proprio prostrato dal dolore. proprio qualcosa che ospedalizza o medicalizza. Andate a giugno o a luglio al pronto soccorso e ne vedete 20 o 30 al giorno. Il paziente non beve, ha caldo, cose che possono determinare lo spostamento di un calcolo. I disturbi minzionali sono quelli che spesso noi donne abbiamo sperimentato. un bruciore a urinare. Stranguria che vuol dire, indica dolore o difficolt alla minzione. Poi abbiamo sintomi gastrointestinali, cio extrarenali che possono coinvolgere vari apparati. Poi se noi andiamo a chiedere alledicolante cosa servono i remi ci risponde a fare pip per cui: alterazioni del ritmo, del colore, della composizione del volume sono i sintomi bersaglio renali. La presenza di ematuria o di disturbi a livello dellesame delle urine del ritmo, urinare poco, molto, di notte, spesso, avere urine pi colorate. Sono i sintomi che portano dal nefrologo perch il paziente va dove ci sono i sintomi. Quindi il paziente nefropatico che ha dolore va sicuramente in ospedale. I punti evocati alla palpazione sono questi e vi ho messo come ricordo la manovra di Giordano. un piccolo di taglio sulla zona lombare del paziente non quando ha la colica perch se vi trova vi riconosce vi cerca e sicuramente vi fa qualche guaio! presente in tutti i libri di nefrologia per evocare dolore renale sulla capsula. Il dolore dato dalla distensione della capsula renale. Ci sono recettori muscarinici, molto primitivi, sensibili alla distensione. Pertanto cosa fa distendere la capsula? Il calcolo. (5 secondi di quel che dice non si capiscono).. il calcolo va nelluretere. Quindi il dolore descritto, un dolore importante, al fianco, che si irradia anteriormente sino agli organi genitali e d nausea e vomito di accompagnamento. qualcosa di estremamente doloroso perch ho una ostruzione acuta. La domanda classica : quando uno ha un calcolo ostruttivo, ostruente, di un rene, che lha completamente bloccato, il rene uriner o no? Si perch c' l'altro rene. Ovviamente dovete rispondere si a meno che non abbia un monorene. La sabbia renale ha un dolore pi attenuato per vi posso garantire che un dolore estremamente importante. Analizzeremo ora quei dati, quei sintomi che sottendono ad anomalie della diuresi e della minzione. La disuria la difficolt allemissione dell'urina. Ostacolo alleliminazione dellurina a livello vescicale, prostatico o uretrale. una difficolt a urinare. La pollachiuria aumenta la frequenza dell'urina. La stranguria spesso associata alla pollachiuria quando abbiamo ad esempio al cistite. Abbiamo un bruciore a urinare e uriniamo poco e spesso. Questa levenienza della cistite. [Ad ogni modo la stranguria un dolore alla minzione]. Il tenesmo si ha sempre associato spesso a questa sintomatologia. Dopo aver svuotato la vescica ce la sentiamo piena ed qualcosa di reale per motivi che ad esempio uriniamo poco e spesso e c un edema a

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livello della mucosa delluretra e non riusciamo a svuotare la vescica. Questo un sintomo abbastanza evidente. Ora oliguria e anuria. L'oliguria va da s. Loliguria una diuresi inferiore a 500ml al giorno, anuria minore di 50ml. Questa forma si pu verificare cos come tale. Nella fase di IRA o nella fase di scompenso renale in IRC. Come vi ho detto quando abbiamo una IRC terminale il paziente non riesce a produrre urina perch i reni non funzionano quindi anurico. Queste sono 2 parole chiavi da usare. La poliuria diuresi maggiore di 3L al giorno. Pu avere cause psicogene, oppure uno beve moltissima acqua o legata a disturbi centrali o periferici. Centrali ad esempio non si produce ADH e non c la concentrazione nel nefrone e si elimina una quantit enorme di acqua. Al contrario non a livello centrale ma a livello periferico diuresi osmotica legata alleliminazione del glucosio con le urine. Oppure diuresi mista quando il paziente urina acqua, una diuresi acquosa che per anche legata a problemi centrali (non ne sono sicuro, nella registrazione non si sente benissimo, comunque credo sia questo il senso). Le cause sono molte. Quella che vi posso fare vedere la diuresi idrica per lipertensivo (??), la forma osmotica per malattie renali oppure la diuresi mista nelle fasi finali di diabete mellito e nellinsufficienza renale e nelluropatia (??). Andiamo avanti Nicturia. Vuol dire urinare di notte. Urinare di notte un sintomo abbastanza frequente che pu venire a tutti se ceniamo tardi la sera o se beviamo una birra in pi. sintomo anche di una insufficienza renale cronica. un sintomo per cui un paziente si alza a urinare perch la funzione compromessa e per tanto durante la notte siamo sdraiati, la pressione atmosferica non sul nostro corpo, noi riempiamo rapidamente la vescica per un maggiore ritorno di sangue e quindi abbiamo una produzione di urina la notte maggiore che durante il giorno. un sintomo sempre da chiedere. Ai pazienti anziani con 2-3 di creatina, chiedere sempre se urina la notte. Molto importante, rappresenta un sintomo che non fa diagnosi ma la va a completare. Enuresi. l'emissione involontaria di urina in genere notturna, senza dolore o tenesmo, con perfetta integrit della vescica durante il giorno. Lenuresi vuol dire fare pip a letto ed unaltra cosa che avviene ed fisiologico quando avviene nelle fasi di svezzamento dal pannolino. Dopo che il bambino non ha il pannolino fa qualche disastro tra virgolette nei primi tempi poi impara ad autoregolarsi perch la vescica dei bambini un organo di muscolo liscio che tende a riempirsi di pi perch ne contiene poca poi aumenta pian piano la capacit vescicale. Avere l'enuresi sintomo di avere un mal funzionamento della vescica che per integra durante la veglia. Spesso sottintende a una patologie che si chiama reflusso vescico-ureterale. Il paziente ha questo sintomo per se noi guardiamo la televisione sottovalutato perch sino poco tempo fa cera la pubblicit che diceva mamma, mamma il bambino in campeggio, ci sono i pannolini Huggies. [non so cosa volesse ben dire con sta cosa]. L'incontinenza a urinare qualcosa che avviene in varie patologie e il paziente perde involontariamente le urine perch il detrusore della vescica ha perso il suo tono e quindi perde le urine. Avviene in genere in et avanzata per patologie diciamo midollari o altre patologie. quindi in genere nel paziente anziano. Ritenzione urinaria si ha quando c' una ostruzione e la vescica si riempie progressivamente di una quantit di urina che non riesce ad urinare.

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L'iscuria paradossa, questo termine abbastanza non frequente, quando la vescica colma al massimo e perdiamo qualche goccia di urina per traboccamento. La vescica piena. Come facciamo a capire questa cosa? Semplicemente mettendo un catetere vescicale al paziente che supera lostacolo e quindi superando lostacolo troviamo la vescica. un sintomo abbastanza difficile da individuare confuso spesso in passato con lanuria. Il paziente ha dolore alla minzione come se non riuscisse a trattenerla. Quindi ha questa sintomatologia qui. Dopo questa carrellata sui sintomi passiamo all'esame delle urine che rappresenta lesame pi semplice e ripetibile per valutare la presenza di nefropatia o la funzione renale. Deve essere fatto al mattino dopo riposo notturno eliminando la prima minzione per limitare la concentrazione batterica e messa in provette coniche con un fondo conico e vanno a farsi esaminare. Se per caso dobbiamo prenderla sulle 24 ore si comincia la mattina prima di un esame, si raccoglie tutta in un recipiente e poi se ne portano dei campioni, 1, 2, 3 campioni a seconda di quel che se ne deve fare ricordandosi la quantit di urina altrimenti non serve a niente. Quindi bisogna avere una idea della quantit almeno. Lesame il pi semplice che si fa al mondo per anche questo un esame che costa poco, si fa poco, noi che lo facciamo spesso quando dobbiamo fare la nostra visita di idoneit al lavoro non viene neanche chiesto e quindi un esame che viene usato poco ma si pu fare anche con gli stick.

L'aspetto dellurina normalmente limpido. Se torbido vuol dire che ci sono disciolti delle cellule o dei sali minerali. L'aspetto come se vi sia pus all'interno o delle cellule disciolte. Lodore tipicamente sui generis e se abbiamo una infezioni delle vie urinarie lodore tipicamente ammoniacale perch i batteri producono NH4, ammonica, per tanto la parte volatile sar quello dellodore dellammoniaca per cui lo sentiamo una volta e ce lo ricordiamo. Il colore in genere giallo paglierino ma possiamo avere colorazioni variabili. Rosso: ematuria, emoglobinuria; arancione per la bilirubina; verde per gli itteri intensi; nero per alcaptonuria, blu colorate con il metilene, bianche per piuria o chiluria. Le urine che spesso vediamo sono quelle rosse e quelle bianche anche se qualcuno con glomerulonefrite ha detto urine color coca cola che il colore classico dellematuria renale. L'esame fisico normalmente tra 1015 e 1025. Se poteste scegliere se avere un valore specifico di 1008 e 1033, ammesso che entrambi non vanno bene perch sottintendono cose non belle, quale scegliereste? 1033. Perch? Perch il rene ha ancora la capacit di concentrazione, pu essere dato da IRA, un colpo di calore, dalla disidratazione probabilmente restituendo dellacqua riusciamo ad andare bene. 1008 vuol dire che il rene incapace di concentrare le urine uguale abbiamo una IRC. 1008 cronico, non che se mangiate del cocomero e avete 1008 allora avete IRC. Se lo avete cronicamente vuol dire IRC. Lipostenuria comporta ad avere delle urine chiare, piuttosto chiare. [Il peso specifico minore i 1010 ipostenuria, sopra 1030 iperstenuria, lei non lha detto, era nella slide. Lo lascio per completezza]. Il pH delle urine in genere acido. Diventa basico quindi alcalino se sono presenti sostanze come lammoniaca per eliminazione delle vie urinarie. Esiste un solo germe in grado di resistere a pH acido che il BK, il bacillo della tubercolosi, sono germi alcol acido resistenti. Se troviamo delle infezioni delle vie urinarie a pH acido, fortemente acido, 5-5,5, facilmente legato a una tubercolosi renale o a germi tipo micobatteri. Il pH lo possiamo vedere con lo stick come fanno le signore nel bagno di casa. Glicosuria. Normalmente non c il glucosio nelle urine. Lo troviamo solo nel tubulo prossimale. Se presente nelle urine vuol dire che abbiamo una necrosi tubulare se la glicosuria bassa oppure abbiamo il diabete.

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Avere la glicosuria oltre ad avere il diabete, la cui diagnosi non si fa sullurina ma su altri esami, indica che abbiamo dello zucchero nelle urine e i batteri che sono saprofiti delle urine sono molto contenti di ci e infettano le vie urinarie. Quindi il diabetico predisposto a infezioni delle vie urinarie. Correlate quello che sapete con quel che vi detto nel senso che se faremo la lezione delle vie urinarie sapremo che il diabetico pi predisposto. La proteinuria vuol dire proteine disciolte nelle urine. Le proteine non devono esserci nelle urine; ammessa una proteinuria cosiddetta fisiologica da 0 a 15mg/dl che una cosa come 0,015g/dl [lei dice 0,015mg/dl, ma non ha senso, 0,015g/dl] nelle urine fresche. Va poi tutto valutato perch esiste una proteinuria cosiddetta da sforzo. Lo sforzo non correre dietro a un tram ma far un allenamento estremo. Cosa vuol dire? Ad esempio se potessimo fare urinare Bolt sul traguardo - mi faccia le urine- trovo che ha 50mg va beh. Se per Bolt, dopo il riposo notturno, che ha dormito 12 ore, ha 1g di proteinuria ha sicuramente una nefropatia. Quindi tutto va correlato con quello che noi sappiamo. Quindi, ho fatto una generalizzazione ma non va sottovalutata. Esiste un range fisiologico che per se viene superato... La proteinuria pu essere selettiva. In primo caso sono albumine. Non selettiva, vediamo che il tracciato ha pi un aspetto a collinetta, tutte le frazioni sono presenti. Mista. Vuol dire tubulare e glomerulare, ho un danno di tubulo e glomerulo. Mentre nella proteinuria di Bence Jones che nei nostri libri e nel vostro libro presente con il termine fuorviante di proteinuria patologia. La proteinuria sempre patologica. In questo caso questa una proteina prodotta solo in condizioni patologiche che sono il mieloma, lamiloidosi. Quindi se vi dico che la proteinuria patologica -la proteinuria sempre patologica- ma in questo caso il termine, laggettivo fuorviante che ci han voluto mettere da guardare perch prodotta solo in quei casi l. Quindi molto importante nel nostro parlare capire quello che stiamo dicendo. Le cause di proteinuria sono tante glomerulare, tissutale (?), tubulare, le vedrete durante tutto il corso. Lematuria vuol dire sangue nelle urine. Nellesame urine a fresco possiamo avere una ematuria microscopica che spesso indicata come crocette di urina. Il paziente dice: ho 3 croci nelle urine, 4 croci nelle urine. Adesso indicata con un numero, emazie su campo. E quindi invisibile a occhio nudo mentre la macroscopica visibile a occhio nudo. Ho poi delle diapositive da farvi vedere. (vedi slides). Comunque lematuria pu essere di 2 colori, basta un the carico per dire che le urine non sono brillantissime. Gi un arancione cominciamo a tendere. Lematuria rossa, color rosso vivo se lematuria bassa, vescicale o talmente tanta che parte da dietro da un grande vaso che non pu essere ossidata perch lematuria vera glomerulare color coca cola. Il paziente lha gi visto su internet, lo sanno a memoria, ho avuto le urine color coca cola. Prima avevano variabili colorimetriche la poltroncina di casa che era di un color cos, marroncina- adesso color coca cola, tutti lo sanno. Perch il sangue non visto rosso dappertutto per vi ricordate il glomerulo? Lungo il tubulo si applica lematina che color della lavagna. Quindi quando ci dicono color fondo di caff, color coca cola, noi dobbiamo entrare che c unematuria alta quindi probabilmente unematuria glomerulare. Mostrando la slides: questa ematuria, quella acqua e questa urina. Cos la pseudo ematuria? La pseudo ematuria lemissione di urine colorate di rosso. Ho detto colorate proprio per dire colorate, non c sangue dentro ma ci sono dei pigmenti mioglobina, emoglobina libera che si hanno sempre in cose bruttissime rabdomiolisi, emolisi, ecc. - ma che non sono globuli rossi. Come facciamo la diagnosi? Abbiamo i nostri campioni e li dividiamo: nellematuria vera la nostra provetta conica avr nella parte che c sotto, verticale, conica, impilati i globuli rossi, li vedremo rosso amaranto di sotto. Nella pseudo ematuria non ho i globuli rossi, la nostra provetta sembra abbia lo smalto attorno perch i

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pigmenti si depositano attorno allurina. una diagnosi che si fa in laboratorio, o nella vostra attivit clinica perch il paziente venuto l. Per se vogliamo fare la nostra diagnosi facciamo analizzare le urine. chiaro che le ematurie sono tante, spesso glomerulari o delle vie urinarie. Come vi ho detto quando non sono molto rosse sono a lavatura di carne, una espressione poetica. Se noi compriamo la carne e la mettiamo sotto l'acqua, io non credo, forse qualcuno lo fa e c questo sangue, questo aspetto di rosso che esce dellacqua. Pigmenturia come vi dicevo sono le sostanze che modificano il colore delle urine. Allora perch una rapa rossa o la rifampicina possa colorare le urine dovete mangiare almeno 5 casse di rape rosse o 2 kili di rifampicina. Non li ho mai visti per ve lo diciamo perch pu essere possibile. Dovete essere proprio di nicchia per fare diagnosi di rapa rossa. La piuria lemissione di urine torbide, contenenti pus. Adesso ho un po di belle cose da farvi vedere: Vetrino 1: Cosa possiamo dire di questa immagine? Che bassa, probabilmente vescicale. Perch? I globuli rosso sono tondi, non hanno perso la loro struttura sferica quindi non provengono da glomeruli e tubuli. Questa una ematuria pura. una ematuria probabilmente vescicale. Vetrino 2: Questo sedimento schifoso, di urine schifose perch contengono globuli rossi, globuli bianchi, batteri. Questa una infezione delle vie urinarie. Il sedimento sporco, carico di cellule. I globuli rossi sono quelli che vedete l, come sono invece pi discoidi, hanno perso la loro integrit di superficie per cui una ematuria alta. Abbiamo i globuli bianchi, cellule di sfaldamento. Vetrino 3: Questo invece un cilindro, i cilindri sono limmagine a stampo del tubulo renale. Si formano perch la proteina di Tamm Horsfall che una proteina presente a livello delle vie urinarie, si va a legare con le sostanze che sono contenute nellurina. In questo caso un cilindro eritrocitario. Ho unematuria e ho dei tubuli che si sono riempiti con questi cilindri, lo vedo, vedo che nelle urine vengono eliminati. Ne abbiamo di diversi tipi. Serie di vetrini sui cilindri: Quelli sono cilindri lipidici, gli altri granulari. Ne abbiamo di vari tipi perch a seconda di quello che disciolto nelle urine possibile che si formino i cilindri. Sono sempre segno di un danno renale grave perch ci sono le proteine, i globuli rossi, il cilindro lipidico, il cilindro cereo. In genere sono segno di un danno renale avanzato. Vetrino 4: Questo invece non siamo in biglietteria (???), ma fosfato di calcio. Questo un cristallo di fosfato di calcio. Il fosfato di calcio una delle principali cause di litiasi renale, uno dei principali componenti dei calcoli renali. Vetrino 5: Questi invece sono di acido urico. Sono molto differenti. I calcoli in genere sono di colore pi scuro e sono legati per lo pi a una alterazione del metabolismo dellacido urico e nei grandi mangiatori di proteine. Erano frequenti nei nobili che andavano a caccia e mangiavano un sacco di carne perch non avevano nemmeno tante possibilit di conservarla (?). Spesso erano gottosi, avevano al gotta. Vi siete chiesti perch questi qua potevano avere le scale basse (???) [ha fatto un discorso che non si capisce e non si sente sulla gotta, sui nobili con le armature e sui loro cavalli]. Vetrino 6: Anche qui triplo fosfato di calcio. piuttosto raro vederlo, questo tipo di calcolo perch non

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frequentissimo. Vetrino7: Cistina. Questo invece un altro stato piuttosto raro. una malattia metabolica famigliare, congenita che porta alla formazione di calcoli di cistina in maniera costante, in maniera continua, ed un deposito amminoacidico. Porta a insufficienza renale cronica in 10-15 anni, insomma il giovane adulto ha IRC. Le masse renali. Qui possiamo avere diverse possibilit nel senso che nei bambini ci pu essere un tumore benigno, un tumore tutto sommato benigno che per per la sua collocazione renale pu portare anche a nefrectomie in et precoci, oppure il rene policistico nel bambino, displasia, nelladulto il rene policistico. Ho una diapositiva che sicuramente vi rimarr impresso. Normalmente i reni non si palpano. Questa manovra di Guyon una manovra, diciamo, per esclusione: si mette una mano sotto alla zona lombare dietro il paziente, con laltra si preme verso il davanti per cercare diciamo di trovare la posizione del rene. In generale a meno che uno non sia fortemente magro i reni non si palpano perch abbiamo davanti lintestino, dietro ileo ileo-psoas che sono muscoli molto potenti. Per abbiamo una situazione. La signora ha un rene policistico bilaterale. I reni sono quelle 2 grosse masse che sembrano dei grappoli duva e vanno diciamo oltre a ingrandirsi copiosamente a dare un aspetto addominale decisamente esagerato. Qui vedete 17Kg di rene di una signora. Quello che vedete l il fegato che era compresso. Qual il problema? Oltre all'aspetto fisico non riusciamo pi a mangiare perch va comprimere tutta la zona addominale. Quindi quando dico che i reni non si palpano pensate a questa signora. Si palpano ma non qualcosa di simpatico, in dialisi per lalternativa era tenerseli, non vivere pi. Soffio addominale. possibile in paziente molto magro con un orecchi allenato e uno stetoscopio che funziona molto bene. In genere non si sente quasi nulla perch a livello addominale abbiamo borborigmi e altre condizioni per possibile, patognomonico della stenosi dell'arteria renale perch la stenosi dellarteria renale fa che soffi il sangue durante il passaggio lungo la zona stenotica. Sintomi extrarenali: ledema o il classico gonfiore delle gambe. Voi vi sentirete dire cos. Edema. Ledema una presenza costante di alcune patologie a volte importanti a volte non importanti. Ledema della donna con le varici di un certo tipo, la donna che non ha [non si capisce la parola] di un altro tipo. Per ledema del nefrologo un edema molto importante che sottolinea il fatto che c qualcosa che esce insieme allacqua e va a depositarsi in varie parti del corpo. Dove inizia ledema? Generalmente a livello periorbitale ma non perch ma perch qua c spazio. Voi qui potreste valutare laccumulo di acqua a livello dellocchio. Ci svegliamo, ci guardiamo allo specchio mamma mia, oddio dopo qualche ora ci riguardiamo allo specchio e non c pi. Il problema non che sparito. Lacqua non va in salita va nelle zone delle corpo (in basso), nelle gambe, nelle caviglie. Il paziente si deve allentare le scarpe da tennis non perch ha la vescica ma perch il collo del piede gli andato in contro. Questi sono i sintomi iniziali per cui pu diventare sempre pi evidente: a livello delle gambe, a livello del cuore un versamento pericardico, a livello delladdome, a livello diciamo polmonare causando lanasarca. Quando un paziente sdraiato ledema tende a distribuirsi. Se vediamo che ha le gambe asciutte controlliamo dietro alle cosce perch va dietro ledema, si dispone. Il paziente sdraiato, si muove poco, ha poca massa muscolare, ha poca tensione muscolare, facile che troviamo ledema anche posteriore. Cosa c nelledema? Nell'edema ci sono proteine che si sono mosse insieme all'acqua. Questo un bambino che ha gli occhi piuttosto gonfi. Probabilmente non un bambino longilineo di suo

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per proprio gonfio questo bambino a livello periorbitale. Inoltre c il segno della fovea. Se noi prendiamo le gambe e mettiamo le dita dentro, lo toccate, lo visitate, vedete il segno del dito. Perch? Cosa c sotto? C' qualcosa che si modella ed appunto l'acqua. L come dire i degni che avete quando siamo in ospedale, il paziente ha i calzettini leggerissimi da ospedale che hanno lelastico. I segni del calzino, dellelastico indica che sotto c qualche cosa. Non preoccupiamoci dei gambaletti da donna che lelastico non potente. Il problema quando a livello della caviglia il segno della fovea. Lipertensione arteriosa. Mi sembra lapalissiano che la pressione arteriosa determinante di edema ma ci sono tanti motivi soprattutto di tipo renale per avere la pressione alta. Il meccanismo non solo quello dellarteria renale ma anche il riassorbimento di sodio che in altre condizioni aumenta e pu essere uno dei primi segni di insufficienza renale. Ecco questa signora invece ha il LES. Ha un eritema a farfalla che tipico del lupus. Spesso la donna lupus va dal dermatologo. Come vi ho detto allinizio si va dove c il sintomo. Il sintomo leritema, lacne rosata, non posso stare al sole, ho leritema. Va dal dermatologo che trova dermatite leucocitoblastica. Cosa vuol dire? I leucocito sono arrivati sin sotto al derma e quindi attenzione a fare una diagnosi sierologica di lupus. Questo un eritema a farfalla, credo sia un fotomontaggio perch la ragazza ha un viso troppo beato per quello che ha per me. Questa invece la porpora. Sono delle piccole emorragie di capillari, sono spesso legate a vasculiti dei piccoli vasi. diversa dall'orticaria, cio dalla reazione allergica, anche se le caratterizza - pu assomigliare perch ha distribuzione alle gambe, alladdome - perch si diversifica per la clinica: orticaria, dispnea, unallergia, ha un quadro pruriginoso. Queste sono a capocchia di spillo: vasculiti. Questa la sclerodermia, una patologia molto grave e molto debilitante, sistemica, che porta a deviazioni anche delle ossa con laspetto diciamo di deviazione delle falangi ed ha manifestazioni renali nelle fasi finali. Sindrome CREST nelle fasi finali della sclerodermia. Arriviamo infine a un punto nodale: qual il valore normale della creatinina? 0,6-1,2 mg/dl. Sono i 3 parametri fondamentali: azotemia 0,15-0,50g/L, clearence creatinina, il volume di plasma filtrato nellunit di tempo dal rene 125ml/min, valore puramente teorico. Se voi andate a fare il vostro prelievo adesso ci offre questo valutazione a gratis che fa impazzire le persone perch magari ci dice che il 55%, 60 ecc... Normalmente da 75-80ml/min in su considerato normale. Tutto va sempre attagliato con quello cha abbiamo di fianco. Perch dico questo? Perch una donna alta 1,45 avr una creatinina un po inferiore alluomo di 2 metri che ha una massa muscolare sviluppata perch la creatinina un enzima del muscolo, una sostanza endogena utilizzata per valutare la funzione renale. Se uno non ha la massa muscolare, la creatinina sar sempre bassa, non ha creatinina di per s. Esistono formule molto complicate per la creatinina. Utilizziamo spesso questa che richiede veramente poco. La valutazione renale della creatinina, il volume delle urine diviso lemissione plasmatica di creatinina. Laltra formula nuovissima lequazione di Cockroft. Vedi sopra. Le altre formule sono complesse e sono pi ostili e le lascerei a chi vuole essere pi fine e se le va a cercare. Tra parentesi come dico sempre i reni sono stati oggetti di tante curiosit. Una delle curiosit stata che i giapponesi hanno detto che il rene sinistro ha pi nefroni del destro. Punto. Nel senso che non ha nessun significato questa cosa. La si trova nelle relazioni autoptiche e non ha nessun significato. Lesame pi semplice e ripetibile che nessuno vi sgrida se lo fate lecografia. L'ecografia, in qualunque modo, ciascuno di voi la far una volta nella vita, le donne di pi perch vanno in

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gravidanza e fanno le ecografie gestazionali. Lecografia si fa in qualunque ambulatorio, non richiede mezzo di contrasto, richiede solo la vescica un po' piena perch dobbiamo studiare bene il rene e quindi d delle idee di massima. I reni sono 1 o 2, dilatazione cio idronefrosi o meno, calcoli o meno, aspetto della grandezza, diametro renale, della lunghezza e larghezza del rene. Ovviamente se un paziente molto grasso o un apparato motore (ben sviluppato), insomma, ha un quadro un po pi complicato si devono utilizzare altri tipi di mezzi per sicuramente lesame pi semplice. Poi abbiamo lecografia quella con lo studio doppler. Lo studio doppler cosa serve? Serve per studiare il flusso nell'arteria e nella vena renale. il gold standard per la stenosi dellarteria renale. Abbiamo quella col mezzo di contrasto, che usa un mezzo di contrasto zuccherino quindi che non ha nulla a che fare con il mezzo di contrasto iodato e sostanze gassose in soluzione che vengono eliminate per via respiratoria. Dura circa 3 secondi e individua lesioni renali e vascolari. Quindi molto utilizzata. [Attualmente la usa una dottoressa al padiglione 5 di routine]. Lecografia renale questa, quello che vedete di sopra il fegato. Rene con corticale pi scura, la parte pi chiara la pelvi renale. Questa una voluminosa cisti renale. La cisti renale rappresenta una delle pi frequenti cause di visita nefrologica. La cisti renale rappresenta una senescenza del rene. Se ci mettiamo con un macchinino l fuori in via Massarenti facciamo lecografia a tutti i 55enni in su, oltre a far dei soldi, troviamo le cisti quasi a tutti. un segno un po di senescenza del rene ma questo non dice che vada sottovalutata, anzi. La cisti va guardata. Unecografia allanno va fatta sempre. La cisti pu essere liquida come la maggior parte dei casi, contiene sostanze sierose oppure pu contenere sangue e la densit la rileva la radiografia (si sente malissimo) oppure riempirsi di materiale solido tipo neoplasia quindi attenzione, fare sempre un follow up di una ecografia con cisti anche se il paziente non si hanno sintomi. ovvio poi che se passa da 3cm a 9 qualcosa non va. Slide 71: questo era per dare lidea della fase precoce e della fase tardiva (sta parlando del contrasto). Rapidamente da lidea del wash out. Quasi tutti scompare la condizione. Questo un addome diretto. I reni li vediamo in controluce ai lati dei muscoli ileo psoas. Questo una urografia, un vecchio ricordo, ormai non si fa pi. Un esame vecchio che per vi fa vedere il rene destro pi piccolo del sinistro e lo vedete che ha meno parenchima rispetto allaltro. Ora non soltanto un falso negativo perch c il fegato. Questurografia fatta bene, il paziente ha una pulizia intestinale buona e noi lo vediamo dietro che un rene un po pi piccolino. Qui invece lurografia vi mostra le vie urinarie ed normale. La zona pi scura lansa intestinale per cui manca un uretere. La scintigrafia un esame di medicina nucleare che si fa con radioisotopi, tecnezio 99, e mostra come funziona. Quando la usiamo? Al di l dellaspetto delle scintigrafie che si fanno nel corso del follow up, di scintigrafie e PET, indica se abbiamo un rene pi piccolo dellaltro. Cosa pu succedere? Un paziente ha una ecografia con un rene piccolo, uno di 12,5cm e laltro di 4cm perch ha avuto una alterazione della funzione renale, una pielonefrite comunque con un rene grinzo. Questo rene ipertensivante. Labbiamo visto, labbiamo studiato che d pressione altissima al paziente. Per capire se togliendo quel rene, perch la tentazione quella il rene laltro funziona bene, ha 0,9 di creatinina il paziente quindi dopo d solo ipertensione laltro rene pu sopportare di fatto (lasportazione)? Cosa faccio? Controllo se il piccolo rene funziona. Funziona per il 5% e mi resta quindi il 95 posso togliere questo rene che mi d fastidio. Se funziona ancora al 35% non so perch la funzione renale sarebbe bassa (ho aggiustato un po io quel che si sentiva) e laltro rene ha subito anche lipertensione sistemica. Questo vedete il rene normale, quello il rene escluso, uno non funziona per niente, tutta laltra funzione la fa laltro rene quindi quel rene l me lo posso anche togliere.

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Questa una arteriografia solo per farvi vedere quanti vasi sono dentro al rene. Nel rene passano 180 litri in media di sangue al giorno per ottenere 1 litro di urina. Se sento dire che il rene serve solo a fare la pip mi viene il sangue al naso perch filtra, riassorbe e produce quindi non solo di parte il mio appello accorato ma anche perch da l partono molti a fare (studiare credo intendesse) il rene. Questa una TC, la TC non specifica per il rene, direi una stupidaggine. Qui i reni si notano lateralmente tra fegato e pancreas. un esame che si fa per tanti motivi quindi tende ad essere ripetitiva. Qui abbiamo l'uroTC che attualmente la TC che va proprio a interessare la zona delle vie urinarie con fase minzionale che pu essere di valido aiuto nelle ostruzioni renali. Questa la TC di un voluminoso carcinoma del rene sinistro. Questa immagine che ha praticamente bloccato il rene e ovviamente sar da togliere insieme al suo carcinoma Qui vediamo una arteria renale, bisogna avere un po di fantasia, non proprio nettissima, questo un rene pi piccolo. Il rene destro pi piccolo del sinistro. C una stenosi dellarteria renale, questa una arteriografia, no, unangioRMN . un esame anche questo non troppo invasivo che usa mezzi di contrasto troppo specifici per il sistema vascolare rispetto a una arteriografia che pi invasiva. Per finire lesame per vedere la natura, la qualit delle lesioni renali, la biopsia renale. La biopsia renale si fa in vivo ovviamente e si fa in day hospital oltre che da ricoverati e serve per vedere un frammento del rene e analizzarlo. Vedrete che alcune patologie hanno aspetti simili ma aspetti istologici differenti. Questa la microscopia ottica, questo un glomerulo. La parte bianca il polo urinario molto buono. Quello pi grosso la capsula del Bowman e tutto attorno abbiamo i capillari glomerulari. [in questo punto non si capisce dalla registrazione ma descrive semplicemente il glomerulo] Questo una microscopia elettronica che vi sembrer molto bella ma in realt un bruttissimo quadro istologico. In questo glomerulo limmunofluorescenza per le IgG e questo vuol dire che su tutto il glomerulo son presenti immunocomplessi. una glomerulonefrite acuta. Questo aspetto lo chiama a cielo stellato per il quadro istologico molto brutto perch c un danno da immunocomplessi su tutto il glomerulo. La microscopia elettronica si fa con il microscopio elettronico. Quelli ad esempio sono i pedicelli delle cellule della membrana basale che sono alterate in corso di glomerulonefrite.

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NEFROPATIE GLOMERULARI Sono malattie che al contrario dell'IRA raramente si riescono a guarire, ma che sono una buona fetta delle malattie di interesse nefrologico. Abbiamo fatto dei grossi passi in avanti nel trattamento e nella prevenzione di queste malattie e per questo sempre meno persone si ammalano di nefropatie glomerulari. Si parler oggi delle nefropatie glomerulari come di quelle malattie che interessano prevalentemente il glomerulo, chiaro che dopo un po' la lesione si espande anche ad altre zone. La professoressa dice che sulle diapositive possiamo gi studiare abbastanza dato che lei ha un approccio schematico. Sono la terza causa per importanza che porta all'insufficienza renale terminale. La Prima causa rappresentata dalle nefropatie vascolari e la seconda dal diabete. -Riepilogo Anatomia del Glomerulo Se tagliamo il glomerulo vediamo le anse capillari che entrando si sfioccano e poi si riuniscono a formare l'arteriola efferente. Possiamo notare la capsula di Bowman che si continua col tubulo. Se guardate le slides si vede che il foglietto viscerale formato dalle cellule epiteliali che nella suddetta diapositiva hanno un colore rosa, queste ultime poggiano sulla membrana basale (raffigurata in verde) che a sua volta rivestita all'interno dalle cellule dell'endotelio. A sostegno dei capillari si trovano le cellule mesangiali che hanno anche una funzione macrofagica(rappresentate in blu). Possiamo notare anche la macula densa che fa parte del tubulo contorto distale che si poggia sulle cellule juxtaglomerulari. Quete ultime due strutture sono alla base dei molti meccanismi di regolazione del nefrone, come il feedback tubulo glomerulare. Tra un capillare e l'altro del glomerulo non continua la membrana basale, bens troviamo intercalate delle cellule mesangiali che opportunamente stimolata si contrae e chiude o allarga le fenestrature del capillare, inoltre pu intrufolarsi fra le cellule endoteliali, come vedremo nelle nefropatie membrano-proliferative. Il citoplasma dell' endotelio tutto fenestrato ed il primo setaccio. Nella fotografia al microscopio elettronico vediamo i podociti, che hanno delle ramificazioni interdigitate fra loro che poggiano sulla membrana basale. Nella sindrome di Alport la mancanza di alcune catene di collageno altera la struttura della lamina densa (che costituita da collageno) della membrana basale. Le lamine esterna e interna della membrana basale sono formate da glicoproteine come la laminina, la fibronectina, oppure dei proteoglicani che danno a questa struttura una carica negativa. Le cariche negative inoltre allontanano i pedicelli e fanno in modo che non vengano a sovrapporsi. In alcune patologie la Membrana basale si slamina. Fra un pedicello e l'altro si trovano dei pori di circa 200300 angstrom, quindi pi piccoli delle fenestrature dell'endotelio che arrivano a 700800 angstrom. Perch passano le molecole attraverso questa struttura? Passano in base alla grandezza e in base alla carica, inoltre passano a seconda della loro configurazione, infatti alcune proteine si rescono a srotolare e passano attraverso i pori, al contrario delle proteine pi globose. -Classificazione Possiamo classificare le nefropatie in base: alla causa che le ha generate (Eziologia) al meccanismo con cui avviene la lesione(Patogenesi) alla clinica(segni e sintomi clinici) -In base alla Causa: Forme Primitive: Che colpiscono primitivamente il rene, cio che il rene il primo organo colpito. Pu essere causata da un batterio, un virus, un protozoo. Forme Idiopatiche: a eziologia sconosciuta. Forme Secondarie: (o sistemiche) Che si instaurano in seguito o durante altre patologie. Non dunque una malattia che colpisce elettivamente e

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primariamente il rene, ma colpisce tutto l'organismo e il rene sta male in seconda. Forme Genetiche: sia ereditarie che seguenti a mutazioni che avvengono durante la gestazione Le forme Primitive le faremo quasi tutte, di quelle secondarie ne faremo qualcuna, secondarie al LES, alla crioglobulinemia, al diabete, alla gravidanza (sottolinea il fatto che l'abbiamo gi fatta), amiloidosica. Alcune di quelle ereditarie sono gi state fatte, come la sindrome di Alport. -In base al Meccanismo: Meccanismo Ereditario Meccanismo Immunologico: Quelle su cui ci soffermiamo e possono essere: -da Immunocomplessi -da anticorpi anti membrana basale (AntiGBM) -da Alterazioni dell'immunit cellulare Meccanismo non Immunologico: Diabetica, Gravidica, Amiloidosica Gli antigeni che ci interessano dal punto di vista nefrologico possono essere esogeni, quindi che provengono dall'esterno oppure endogeni e ce ne sono molti (alludendo alle slides): Nucleari Citoplasmatici anti tireoglobulina Immunoglobuline antigeni tumorali Riferendosi alla slide che indica tutti gli antigeni ci suggerisce di usarla come ripasso alla fine dopo aver studiato tutto. Come si forma un immuno complesso? Ci sono degli immuno complessi che si formano in circolo e vengono chiamati immuno complessi circolanti, oppure che si formano in situ. Gli immunocomplessi circolanti si possono localizzare in vari parti del glomerulo e a seconda di dove vanno causano un danno pi o meno localizzato. Quelli in situ si vanno a depositarsi a livello dell' antigene. La Lesione causata dal fatto che gli immunocomplessi, sia circolanti che in situ, si depositino a livello di una struttura. Normalmente gli immunocomplessi si legano al complemento, vengono captati dalle cellule immunitarie che poi vanno nel fegato e nella milza e vengono eliminati. Noi produciamo continuamente immunocomplessi che diventano dannosi solo nel caso si formino in grandi quantit e per molto tempo. Il rene ne viene colpito perch necessariamente tutto il sangue viene filtrato da questo organo. La deposizione facilitata anche dal volume, dal peso, dalla configurazione e dalla carica di questi immunocomplessi. Inoltre ci sono dei fattori tissutali che ne favoriscono la deposizione se il flusso sanguigno rallentato oppure se l'attivit del sistema fagocitario diminuita, se i siti sono o no saturati. Si depositano soprattutto gli immunocomplessi piccoli o medi, cio che si formano in eccesso di antigene o al massimo con quantit uguali di antigene e anticorpo, al contrari oquelli formati da eccesso di anticorpo sono molto grandi e poco solubili quindi non riescono neanche ad entrare nel filtro glomerulare. Gli immunocomplessi in sito, si legano a strutture cellulari o a virus o batteri che si localizzano a livello glomerulare, e nel caso la membrana basale cambi carica si possono andare a localizzare anche a livello dei podociti, come vedremo. Come facciamo a dire che una malattia da immuno complessi? Troviamo nel sangue i suddetti immunocomplessi Troviamo il complemento consumato o attivato Facciamo una biopsia renale e li vediamo depositati con l'Immunofluorescenza Sulle slides vediamo le varie fotografie degli immuno complessi depositati nella parete. Nella prima non si pu dire con certezza la localizzazione, ma si pu dire che la

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disposizione degli immuno complessi simil-lineare. Nel caso invece ci siano degli anticorpi contro la membrana basale, quest'ultima tappezzata di anticorpi. E' tipica della sindrome di Goodpasture che colpisce anche il polmone perch la MB dei polmoni manifesta gli stessi caratteri antigeni. Si esmpime in maniera acuta e porta rapidamente all'exitus se non trattata. Nella fotografia al microscopio di un campione trattato con tecniche di immuno fluorescenza la disposizione dei complessi lineare, a fumo di sigaretta ed un reperto tipico di questa patologia. Perch gli anticorpi antiGBM causano patologia? Perch si attiva il complemento Si atttiva la coagulazione Si liberano ROS e si danneggia irreversibilmente il nefrone. Sulle slides la prof. Ci ha messo le varie cascate per farci un piacere nel ripasso ma non ce le ha spiegate per mancanza di tempo. Altre malattie sono causate dagli antigeni cellulari e non troviamo immunocomplessi, come la forma a lesioni minime, in cui si attivano le cellule T che producono fattori di permeabilit come il sirs e molti altri e cambia la struttura glomerulare, alterando la carica dei pedicelli che si appiccicano uno con l'altro e quindi lasciano passare l'albumina che viene persa in grandi quantit. Sulle slides c' una fotografia di paragone fra un glomerulo normale e uno con nefropatia a lesioni minime. -In base alla Clinica: Sindrome Nefritica (la faremo la prossima volta) Sindrome Nefrosica (la faremo la prossima volta) Forma Rapidamente evolutiva Forma Cronica (che arriva da noi gi mezzo in coma oppure non ha avuto nessun sintomo) Reperti urinari minimi (Presentazione pi frequente, magari in seguito a delle analisi di controllo per il lavoro. anche la pi difficile da identificare perch al contrario delle sindromi nefritiche e nefrosiche che hanno segni ben evidenti, queste sono silenti e a decorso subdolo) Per aiutarci nella diagnosi abbiamo supporti laboratoristici(creatinina, elettroliti, complemento, immunoglobuline, test coagulativi, test genetici, ANCA, esame delle urine), strumentali, fra cui il principe la biopsia che ci da la maggior parte delle informazioni, ma come contro ha il fatto che invasiva. La biopsia ci aiuta a distinguere patologie come quelle nefritiche, che altrimenti non sarebbero diagnosticabili. La biopsia si pu fare a tutti? No, non in tutti si pu fare. Controindicazioni: Rene unico Diatesi emorragica Cisti in un tumore Paziente non collaborativo (bisogna chiedere il consenso informato, cosa che un tempo non si faceva.) Ha iniziato a fare un sermone in cui pubblicizzava l'utilit e la bellezza della nefrologia, che ha spazio per noi e che bellissima, soprattutto se siamo interessati a fare pratica di laboratorio. Sindrome nefrosica Gioved abbiamo parlato di come si presentano le nefropatie (slide importante quella

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della presentazione clinica della scorsa lezione). Definizione: (-osica = degenerazione) sindrome clinica caratterizzata da diversi segni e sintomi; associata a nefropatie glomerulari. Quali sono i segni caratteristici delle sindromi nefrosiche? [Consiglio: imparare e studiare i sintomi ragionando sul meccanismo, dal punto di vista logico, piuttosto che a memoria]: dato essenziale la proteinuria (perdita di proteine) a cui ovviamente seguono le altre caratteristiche della malattia, ovvero: ipodisproteinemia nel sangue (si dice -dis perch le proteine non vengono perse tutte nella stessa quantit: si hanno diversi livelli per diverse proteine); edema: acqua trattenuta in eccesso oppure per perdita dai vasi; L'ipodisproteinemia stimola il fegato a produrre proteine; in eccesso per abbiamo lipoproteine aumento lipidi nel sangue iperdislipidemia; lipiduria: tutti questi lipidi nel sangue fanno si che parte di essi venga persa con le urine. I segni pi importanti, che ci permettono di inquadrare la sindrome e diagnosticarla sono i primi 3 (proteinuria, ipodisprotinemia e edema); alla proteinuria seguono poi, come conseguenza, tutti gli altri. Proteinuria Da dove nasce la proteinuria? I pedicelli delle cellule epiteliali della membrana di filtrazione sono carichi negativamente (presenza di glicosaminoglicani) e tra di essi si viene a creare un diaframma attraverso cui passano proteine (cariche positivamente) di determinate dimensioni (passaggio selettivo): le proteine fra i 70 e 150 kD vengono bloccate. Oltre i processi pedicillari delle cellule epiteliali, che formano una prima barriera, si trovano la membrana basale in mezzo e la lamina fenestrata sul versante endoteliale. La proteinuria correlata alle dimensioni e alla carica elettrica delle proteine che passano attraverso i pedicelli dell'epitelio e la membrana basale. La carica importante: le cellule caricate positivamente passano molto di pi delle altre e delle neutre (vedi grafico).

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Come si altera la membrana? Viene persa la negativit delle cellule quindi i pedicelli non riescono pi a rimanere staccati l'uno dall'altro e a mantenere il diaframma aperto: i pedicelli si uniscono, le cellule si rigonfiano, si ritraggono, si appiattiscono, si formano vacuoli all'interno. Vi dunque una modifica di questo sistema di setaccio per cui le cellule si distaccano dalla membrana basale perci le proteine in abbondanza passano senza filtro. Per questo nel sangue vi sono meno proteine; in particolare l'albumina la proteina a peso molecolare minore ed quella che passa di pi (in tutte le sindromi e a volte SOLO lei viene persa) ed aumenta la perdita a livello urinario. Il fegato ne produce ma non sopperisce alle perdite ed in pi le cellule tubulari non riescono, come dovrebbero, a riassorbire le proteine perse ma anzi vi , attraverso una serie di meccanismi, un aumento del catabolismo proteico. La proteinuria nefrosica maggiore di 3,5 g persi nelle 24h e pu essere selettiva o non selettiva a seconda che colpisca solo le albumine oppure anche le altre frazioni proteiche (l'abbiamo fatto in semeiotica); in certe nefropatie si perdono anche 20-30 g al giorno.. una bistecca. Iperdislipidemia Il fegato deve controbilanciare la perdita proteica quindi produce albumine, globuline, 1-globuline (che vengono tutte quante perse a livello renale), le 2 e le , che sono pi grandi e vengono perse di meno. Nella famiglia delle -2 e delle globuline ci sono le lipoproteine: (LDL e VLDL) colesterolo e trigliceridi si alzano molto di pi dei valori normali. I trigliceridi da 140-150 mg x dL (valori normali) arrivano fino a 1000-1200 mg; il colesterolo da 200 mg (valori normali) arriva fino a 600-800 mg (il siero diventa lattescente, opaco). All'aumentata sintesi epatica di queste lipoproteine si accompagna anche una diminuzione del catabolismo: con le proteine si perdono anche gli enzimi del catabolismo delle lipoproteine (lipasi lipoproteica e lecitin-colesterolo-acetil transferasi vengono perse). I segni dell'iperdislipidemia, oltre al siero lattescente e all'aterosclerosi (la cui genesi accelera), sono caratteizzati dai depositi di grasso sottocutanei (xantelasmi), presenti anche nelle dislipidemie familiari, a livello di viso ad esempio. Lipiduria Presenza di lipidi nelle urine, visibili come copri ovali e croci di malta alla luce polarizzata. Complicanza ulteriore: con le proteine si perdono i fattori anticoagulanti mentre rimangono alti i procoagulanti . Questa situazione causa dunque una tendenza alla coagulazione trombofilia

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Edema nefrosico Sintomo importante dovuto alla proteinuria ed alla ipodisproteinemia. un edema molle che si raccoglie nel sottocute e a volte nei visceri fra le pleure (idrotorace), a volte peritoneale: ci possono essere raccolte anche importanti (fino a 30 L d'acqua), alcuni pazienti vanno ultrafiltrati, dializzati per eliminare questi depositi. L'acqua non in circolo nel sangue ma nell'interstizio quindi il diuretico agisce poco. definito anasarca quando molto esteso. Nefrosarca: ingrandimento del rene, che diventa bianco, edema solo a livello del rene. Di solito questo edema molle non dolente (a meno che non ci sia anche una irritazione). Patogenesi dell'edema: due teorie. 1. teoria classica, dell'underfill: proteinuria meno albumina nel sangue con riduzione P oncotica uscita liquidi dai vasi e raccolta nell'interstizio (si rompe l'equilibrio di Starling) riduzione del volume plasmatico: ipovolemia produzione ormone antidiuretico + attivazione sistema renina-angiotensinaaldosterone + attivazione del sistema simpatico + inibizione del peptide natriuretrico atriale eliminazione del sodio diminuita per tentare di riassorbire l'acqua dall'interstizio tuttavia pi acqua viene riassorbita pi finisce nell'interstizio dato che non vi abbastanza P oncotica per trattenerla circolo vizioso: l'edema si mantiene. una ritenzione idrica dovuta ad un danno tubulare primitivo che fa si che ci sia un eccesso di perdita di sodio a livello di tubulo prossimale tentativo di ritenzione di sodio dal tubulo distale, che richiama acqua (che viene subito persa) aumento della pressione idrostatica edema. Secondo la professoressa pi indicata la prima teoria. Complicanze sindrome nefrosica Trombofilia: perdita fattori coagulanti e ritenzione di fattori procoagulanti trombosi arterie e vene: possibilit di avere trombosi venosa profonda ed embolia polmonare; in alcuni casi questa trombosi cos importante da colpire le vene e le arterie renali insufficienza renale acuta, che pu portare alla distruzione dei reni: Perdita di gammaglobuline: pazienti soggetti ad infezioni di qualsiasi tipo batteriche, virali provenienti anche dalla via cutanea cute che si rompe per via di vesciche e depositi d'acqua; Perdita di ormoni: proteine come tiroxina (ipotiroidismo), ormoni sessuali (ipogonadismo), corticosteroidi, vitamina D; Sindrome da malnutrizione proteica duratura (molti mesi); Aterosclerosi accelerata e rischio aumentato di patologie correlate . Trattamento di supporto Terapia sintomatica: si cerca di ripristinare il volume circolatorio adeguato, ridurre edema, ridurre la proteinuria no infusioni di albumina, inutile perch verrebbe subito persa ; meglio attuare una terapia diuretica mirata e cercare di prevenire danno renale conseguente alla patologia diuretici, dieta (poco sale), ridotto apporto di liquidi, somministrazione di Ace inibitori e anti anti-angio II (Anti-ATII-R) (ipotensivi che hanno azione sul tubulo che viene aiutato a riassorbire le proteine), profilassi anticoagulante, statine, profilassi antibiotica (per infezioni). Quali sono le malattie che si sviluppano in associazione a sindrome nefrosica? Glomerulonefriti associate a sindrome nefrosica: possono essere primitive e secondarie.

2. teoria dell'overfill (per sindromi nefrosiche in cui non c' ipovolemia): si ipotizza

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GN primitive a presentazione nefrosica: quelle che faremo oggi sono le GN a lesioni minime, GN segmentaria e focale, GN membranosa. La GN membranoproliferativa la faremo con le nefritiche. Le lesioni minime sono frequenti nei bambini e poco negli adulti, la segmentaria e focale un po' pi rappresentata negli adulti, la membranosa molto rappresentata negli adulti, la membranoproliferativa a presentazione nefrosica abbastanza rara (la sua presentazione infatti pi nefritica).

GN a lesioni minime: Definizione nefropatia caratterizzata da alterazioni a livello glomerulare minime: lesioni evidenziabili solo alla microscopia elettronica. Si manifesta nell'80% dei casi nei bambini da 2 a 6 anni (si pu presentare anche negli adulti anche se molto raramente), soprattutto nei bambini con storie di atopie (allergia). una malattia relativamente benigna perch risponde benissimo al cortisone e solitamente non recidiva. Microscopia ottica e immunofluorescenza sono negative, lesioni evidenziabili solo con microscopia elettronica.
La patogenesi legata all'alterazione dell'immunit cellulare: linfociti T e T regolatori. Studi recenti ipotizzano alterazioni di alcune proteine (nefrina, podocina, actina) che fanno parte della struttura dei pedicelli delle cellule podocitarie: sembra vengano prodotte molecole ad attivit permeabilizzante della parete capillare (SIRS, S oluble Immune Response Suppressor) che inducono alterazioni nella carica elettrica negativa delle cellule epiteliali e della membrana basale che diventano positive ed attraggono le proteine che sono cariche negativamente. Inoltre si ipotizza il rilascio di IL-13 dai linfociti T con attivazione delle molecole costimolatorie presenti nel podocita. La proteinuria nefrosica (>3,5 g/die) selettiva: si perdono solo albumina e tranferrina (basso PM). Nel 90% guariscono con terapia steroidea. Alcuni casi diventano tuttavia recidivi, pi grave la recidiva pi la prognosi diventa infausta. Prognosi a lungo termine comunque buona. Esistono forme primitive che colpiscono prevalentemente il rene e non hanno una causa esogena identificata (unica causa sarebbe proprio l'alterazione dell'immunologia T cellulare). Le forme secondarie sono invece associate a neoplasie, farmaci, allergie, in corso di infezioni, predisposizione genetica. Il glomerulo appare normale all'ottica: con una colorazione particolare notiamo soltanto che le cellule epiteliali sono leggermente pi gonfie (immagini). L'immunofluorescenza negativa. Al ME vediamo che i pedicelli hanno perso la loro struttura e sono tutti attaccati, si staccano dalla membrana basale e lasciano passare proteine. Rara progressione verso insufficienza renale cronica dopo la terapia steroidea. Fattori prognostici (favorevoli o non favorevoli): tempo di risposta agli steroidi, et (prognosi pi favorevole nei bambini), assenza/ comparsa e numero di recidive, durata del periodo di remissione. Prelevare biopsia per ME.

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nefrosica: proteinuria elevata, ipertensione arteriosa, insufficienza renale gi nelle fasi iniziali, vengono colpiti i glomeruli pi profondi (iuxtaglomerulari) con le anse molto lunghe (quelli che lavorano pi pi). Incidenza in aumento negli adulti, soprattutto ispanici e afroamericani. La malattia non risponde alla terapia con gli steroidi; il 50% dei pazienti entro pochi anni sviluppa insufficienza renale acuta (prognosi un po' pi favorevole se colpisce i bambini). Possono essere primitive, idiopatiche (10-35%) o idiopatiche ereditarie, oppure possono essere secondarie a situazioni di HIV, obesit, abuso di droghe, secondarie a nefriti (glomerulonefriti che si trasformano in sclerosanti aggravando di molto il proprio quadro clinico), a riduzioni della massa nefrotica (inefficace adattamento dei nefroni alla perdita di tessuto renale a causa di traumi, interventi chirurgici ablazioni renali, reflusso vescico-uretrale, ipertensione maligna). La patogenesi dovuta ad alterazioni immunologiche particolari: presenza di fattori circolanti permeabilizzanti prodotti dai linfociti (forse citochina cardiotrofina-1 famiglia delle IL-6), quindi anche questa sembra essere una malattia causata da alterazioni del sistema immunitario cellulare. Possono esserci forme ereditarie della malattia, dovute a mutazioni a carico di proteine quali la nefrina, la podocina e l'actina che si trovano nei podociti e servono a mantenere i pedicelli ben strutturati (vedi slide): nella membrana di filtrazione glomerulare i piedini dei podociti tendono ad attaccarsi l'uno l'altro proprio a causa di queste alterazioni perdendo la capacit di bloccare la fuoriuscita delle proteine. Nelle patologie secondarie, si possono avere diversi esiti a seconda della causa scatenante. Ad es. nell'obesit si ha una risposta adattativa dei nefroni che crea un'ipertensione all'interno dei nefroni iuxtaglomerulari, un aumento del flusso nel glomerulo: ipertensione nel glomerulo iperlavoro con produzione delle alterazioni descritte, a livello della parete di filtrazione. In altri casi si pu verificare un'attivazione infiammatoria con produzione di TGF-beta che stimola la proliferazione delle cellule del mesangio producendo danni di sclerosi, perdita di podociti (fusione e distacco dalla membrana basale) con alterata permeabilit alle proteine. Alla microscopia ottica vi sono 5 tipi di GSSF primitiva idiopatica (non li chieder mai). L'immunofluorescenza positiva ma non specifica: troviamo IgM o complemento (c3) in queste zone alterate da sclerosi. L'elettronica peculiare per: alterazione del citoscheletro dei piedini dei podociti, obliterazione dei capillari glomerulari e accumulo di matrice e sostanza simil-basale a livello della zona di sclerosi. Aspetto segmentario del glomerulo alla microscopia ottica (solo una parte del glomerulo colpita da sclerosi) e focale perch solo una parte di glomeruli viene colpita. In alcuni glomeruli vi sono trombi ialini ed alterazioni della parete dei vasi e iniziale fibrosi al polo vascolare. Quadro clinico grave: proteinuria non selettiva (indice diagnostico rispetto alla GN precedente), ipertensione, esordio con sindrome nefrosica nel 70% dei casi, evoluzione verso insufficienza renale cronica entro i 10 anni nel 50% dei casi. Fattori prognostici sfavorevoli sono la proteinuria marcata, l'ipertensione arteriosa, la non-risposta alla terapia steroidea, le lesioni estese anche a livello interstiziale e l'insufficienza renale gi al momento della diagnosi (creatinina alta). Proteinuria non selettiva, si perdono anche le IgG. Altra cosa da ricordare che colpisce anche i giovani e i giovani adulti dialisi (anche prima dei 30 anni) trapianto (nel 20-30% dei casi la malattia ritorna e distrugge il

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trapianto molto velocemente). Terapia: cortisone (risposta molto blanda) + altri immunosoppressori (non sono da sapere i dosaggi solo i nomi) ciclofosfamide, ciclosporina, prednisone... per altri sono in corso studi sull'efficacia (Tacrolimus). Alla sospensione dei farmaci recidiva subito.

GN membranosa: nefropatia glomerulare + sindrome nefrosica ma con

meccanismo differente: caratterizzata da presenza graduale e progressiva di depositi di immunocomplessi a livello sub-epiteliale, sotto i pedicelli. la pi frequente causa di nefropatia nell'adulto fra i 40 e 60 anni e nell'anziano. Rara nel bambino (5%). La causa nel 80% dei pazienti idiopatica; pu essere anche secondaria a lupus (malattie immunologiche), epatite B, diabete, farmaci, malaria, TUMORI un anziano che arriva in ospedale con una sindrome nefrosica ed gonfio, con proteinuria, iperdislipoproteinemia... pensiamo ad un tumore (colon, polmone)! Se leviamo il tumore il paziente guarisce anche dalla sindrome nefrosica (scoprendo il tumore gli salviamo la vita). Fattori genetici associati possono predisporre alla malattia. Ipotesi patogenetiche: la malattia legata a presenza di particelle antigeniche esogene o endogene contro cui si sviluppano anticorpi che formano immunocomplessi che si vanno a depositare sotto il tessuto epiteliale procurando una lesione tipica. Gli immunocomplessi attivano il complemento rilascio delle citochine che alterano la permeabilit alterazione piedini, membrana basale proteinuria ecc.. All'ottica si ha un ispessimento della membrana basale (perci la malattia viene definita membranosa); aspetto a spazzola della membrana basale (all'esterno) sotto l'epitelio: sono proprio gli immunocomplessi (anticorpo-antigene tumorale, il virus..) che possono formarsi in situ oppure arrivare dal circolo e depositarsi. Immunofluorescenza: positiva perch gli immunocomplessi li ritroviamo sia in circolo sia depositati si notano depositi parietali granulari diffusi di IgG. I depositi seguono bene tutto il decorso dei capillari, tutte le pareti glomerulari, non solo una zona (come nella sindrome segmentaria o focale) . In ME: immunocomplessi depositati in zolle sotto i piedini aspetto a spazzola; passando il tempo vengono inglobati dalla membrana basale e la ispessiscono. Sintomatologia: una sindrome nefrosica nel 60% dei casi con proteinuria che raggiunge dai 30 ai 60 g di proteine perse per giorno. A volte asintomatica (pochi casi). Ipertensione solo nel 10% dei pazienti. Pochi pazienti con insufficienza renale gi dall'esordio. Storia naturale: nel bambino vi una forma idiopatica che guarisce a 5 anni nel 50% dei casi, con funzione renale conservata ai 10 anni nel 90 % dei casi. Negli adulti un terzo guarisce, soprattutto se l'antigene pu essere rimosso; un terzo denota una proteinuria persistente, in un terzo si va verso il progressivo declino della funzione renale. Fattori sfavorevoli: sesso maschile, et avanzata, ipertensione associata, insufficienza renale all'esordio, una proteinuria sopra gli 8 g per pi di 6 mesi. La proteinuria associata al rischio di prognosi sfavorevole (evoluzione verso insufficienza renale): basso rischio proteinuria sotto i 4 g; medio rischio proteinuria tra i 4 e gli 8 g; alto

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rischio proteinuria sopra gli 8 g. Terapia: rimozione della causa (virus, tumore, farmaco); dieta lievemente ipoproteica per non affaticare il rene; Ace inibitori e anti-angio II (per stimolare il riassorbimento tubulare); tenere controllata la proteinuria e la funzione renale; in alcuni casi uso di steroidi/ciclofosfamide/ciclosporina. Risposta alla domanda sulla proteinuria: la proteinuria non selettiva. Sindrome Nefritica Malattia che colpisce i glomeruli, ad andamento acuto, a volte insidioso. La caratteristica principale l'ematuria. Proteinuria non nefrosica (meno di 3,5 g/die). Insufficienza renale gi all'esordio, ipertensione arteriosa e edema (differente rispetto alla sindrome nefrosica). Lesione glomerulare causa la riduzione della funzione glomerulare con macroematuria (all'esordio, diventa microematuria pi avanti) e proteinuria modesta. La riduzione del filtrato glomerulare provoca iperazotemia ed aumento della creatininemia uniti ad oliguria; inoltre la riduzione del filtrato glomerulare provoca una riduzione dell'escrezione di sodio che si accumula con l'acqua: la conseguenza ipervolemia con aumento pressione, scompenso cardiovascolare + edema modesto periorbitale e perimalleolare. Sintomi e quadro clinico: macroematuria all'esordio (urine rosso scuro fondo di caff, coca-cola, lavatura di carne) e microematuria durante il decorso; oliguria (specie all'esordio); edema periorbitale e perimalleolare; ipertensione improvvisa; ipervolemia Sovraccarico cardiocircolatorio soprattutto negli anziani che pu sfociare in edema polmonare acuto. Nei bambini l'ipervolemia causa ipertensione ed edema cerebrale rischio convulsioni. Segni di laboratorio: ematurie (macro o micro) proteinuria non nefrosica cilindri EMATICI (non ialini) urinari e globuli rossi nelle urine riduzione di velocit di filtrazione glomerulare aumento della creatinina Le forme primitive sono diverse: glomerulonefrite post-infettiva nefropatia a depositi i IgA glomerulonefrite membrano-proliferativa glomerulonefrite rapidamente progressiva Glomerulonefrite acuta post-streptococica (post-infettiva): non si vede pi nei nostri paesi. Nefropatia acuta che insorge, nella maggioranza dei casi, dopo 15 gg circa dall'infezione da streptococco beta-emolitico di tipo A (possibile anche infezione da pneumococco o da stafilococco). Colpisce prevalentemente in et pediatrica, picco tra 6-7 anni (rara sotto i 2 anni e dopo i 50); colpisce soprattutto maschi; pu essere

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sporadica o epidemica; meno frequente nei paesi civilizzati (per via della distribuzione di antibiotici). Frequente invece nei paesi in via di sviluppo. Fattori nefritogeni: lo streptococco possiede sostanze che fungono da antigene; colpisce tonsille o cute (molto frequente nei paesi sottosviluppati resifele). L'eziologia batterica ma la patogenesi immunologica: alcune parti dello streptococco fungono da antigeni contro cui si formano anticorpi che formano immunocomplessi circolanti che si vanno a depositare sotto l'epitelio. Quella che si genera una risposta infiammatoria mediata dal complemento con annesso reclutamento di neutrofili (dal punto di vista diagnostico questo molto importante alla biopsia). C' un periodo di latenza per formazione di anticorpi (l'anamnesi da parte del medico deve essere accurata per sapere dal paziente quando abbia eventualmente contratto l'infezione). Il quadro quello delle sindrome nefritica acuta: si presenta con oliguria, macroematuria, edema pallido non esteso come nelle sindromi nefrosiche al viso o perimalleolare, ipertensione. Esame urine ematuria (macro prima, micro dopo 2-3 gg), proteinuria non nefrosica, presenza di cilindri granulosi e globuli rossi nel sedimento. Incremento creatininemia (2-4 mg) e dell'azotemia, ipocomplementemia nella fase acuta (via classica C1-2-3-4) perch gli immunocomplessi agiscono proprio richiamando il complemento che viene cos consumato; presenza di immunocomplessi circolanti; tamponi faringei e cutanei positivi per streptococco. Quadro alla microscopia ottica: nefropatia caratterizzata da proliferazione diffusa: le cellule sono alterate proliferano in maniera diffusa le cellule endoteliali e del mesangio, in pi ci sar la presenza dei neutrofili che invadono il glomerulo (caratteristica peculiare); troviamo depositi sotto l'epitelio nel versante esterno di immunocomplessi; vi sono lesioni a livello dell'interstizio ( a volte). In microscopia ottica vediamo moltissime cellule che ostruiscono il lume dei capillari glomerulari: proprio per questo si forma poca urina. Visto l'alto numero di cellule i glomeruli aumentano di volume e con essi il rene che diventa edematoso (fino a 13-14 cm x7 cm x 4 cm) ;passano i globuli rossi (cilindri nei tubuli); neutrofili polimorfonucleati. Immunofluorescenza positiva proprio perch si tratta di un processo immunologico da immunocomplessi: questi si depositano a cielo stellato (pi benigno), a ghirlanda (festoni in certe aree lungo i capillari), mesangiali (solo nel mesangio). Per quanto riguarda la microscopia elettronica si notano depositi a cupola (humps), sotto l'epitelio; a volte anche sotto l'endotelio oppure sub-mesangiali. Decorso e prognosi: bambini 90% terapia antibiotica efficace. Negli adulti si pu virare nella sindrome nefrosica (molto grave, la lesione diventa importante anche a livello dei pedicelli); anziani complicanze cardiovascolari. Fattori sfavorevoli: sindrome nefrosica presente, insufficienza renale, ipertensione arteriosa; a volte vi la presenza di necrosi. Terapia mirata: antibiotico per distruggere il processo infettivo; terapia sintomatica: meno sale, diuretici, diete ipoproteiche, pochi liquidi, a volte cortisone (in caso non vi sia remissione spontanea).

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NEFROPATIE DA IMMUNOCOMPLESSI Abbiamo parlato la volta scorsa della sindrome nefritica, flogosi ed ematuria: abbiamo guardato la nefropatia post infettiva, o post streptococcica perch lo streptococco il pi frequente. Eziologia infettiva, patogenesi immunologica. Ora invece facciamo la nefropatia da depositi di IgA, o malattia di Berger. una malattia caratterizzata da episodi di macroematuria concomitante a fenomeni infettivi, associata a proteinuria. Questa nefropatia in italia la pi frequente, ha unimportanza epidemiologica molto alta. Sarebbe ancora pi frequente se tutti i pazienti con microematuria venissero biopsiati, perch sono trattati sommariamente con un po di cortisone. spesso quella che si sospetta quando la presentazione della nefropatia per reperti urinari isolati. pi frquente nel sesso maschile, nella seconda e terza decade, razza caucasica e asiatica. Eziologia non particolarmente nota. Ci sono delle forme sporadiche, e specialmente nella valcamonica ci sono forme familiari. Patogenesi qualche problema a livello delle mucose. Lematuria che compare si chiama appunto intrainfettiva, appena viene un raffreddore o una tracheite parte subito lematuria. ci sono delle IgA polimeriche delle mucose, e alcune monomeriche prodotte dal midollo. Di quelle polimeriche, le IgA1 sono particolari perch glicosilate. Quando sono deglicosilate, perdono il carattere self e contro queste IgA vengono prodotti molti anticorpi che si depositano a livello del mesangio. I complessi

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IgA + IgG si trovano anche a livello del glomerulo, e pi se ne formano meno il fegato riesce a clearare, quindi stanno in giro e si formano immunocomplessi. Simile alla sindrome di shenlay-enoch Il quadro clinico c lematuria, quasi sempre macroematuria, con cilindri pleiomorfi con cilindri granulosi. Compare tutte le volte che c uninfezione, negli intervalli tuttavia spesso c macroematuria. In un 50% dei casi la macroematuria non compare, ma c una microematuria persistente. Porter ad insufficienza renale cronica. Rarissimamente la sintomatologia diventa nefrosica, ovverso evolve verso la necrosi e si arriva pi rapidamente allinsufficienza renale, ma pi spesso NEFRITICA. Pu venire, ma rara in questo caso, con un quadro acuto. Laboratorio: fare la biopsia taglia la testa al toro, ma come si fa in laboratorio ? cerchiamo le IgA, che in molti casi troviamo alte nel sangue. Troviamo anche gli immunocomplessi, il complemento tuttavia non modificato. Si riscontra una proteinuria moderata(nel caso di nefrosi elevata). Globuli rossi pleiomorfi e cilindri granulosi sono caratteristici. Per confermare il tutto facciamo una biopsia, con in seguito una immunofluorescenza che caratterizzata appunto dai depositi nel mesangio di IgA, con a volte IgG ed IgE. Allottico c una proliferazione mesangiale che pu essere locale o diffusa a seconda dei glomeruli colpiti. Il glomerulo con le IgA lo si vede subito perch ha il mesangio espanso. Prima si vedeva pochissimo la cellula mesangiale, adesso molto pi espanso, sia come numero di cellule sia come matrice. Alla microscopia elettronica dimostra i depositi di IgA mesangiale e paramesangiale. Da ricordare soprattutto la mesangiolisi, secondario lassottigliamento della membrana basale. Nella post-infettiva i depositi si trovavano invece sotto lepitelio. Decorso pi i va avanti, pi raramente compaiono i fenomeni macroematurici, anche se la guarigione in meno del 10% dei casi. Dopo 20-25 anni i pazienti sono in insufficienza renale terminale. La domanda per la lode recidiva nel trapianto: il paziente che fa il trapianto a volte cos sfortunato che gli ritorna la nefropatia, cos come accade alla glomerulostenosi. Terapia Cortisone, immunosoppressori, ACEinibitori se ci sono fenomeni di ipertensione e proteinuria. Una forma pi rara la membrano-proliferativa, che troviamo anche nelle nefrosiche perch al 50% tale, ma al 50% nefritica. Lesioni a livello proliferativo delle cellule mesangiali ed endoteliali, con alterazioni della membrana basale. il 5% delle glomerulonefriti, senza prevalenza di sesso, si presenta principalmente nellinfanzia, nel bambino idiopatica ma nelladulto seguente ad epatite B o C. Tipo 1 la pi frequente, caratterizzata da un deposito di immunocomplessi sotto lendotelio e nel mesangio. Questo deposito scatenato dalla presenza da infezioni virali, batteriche o parassiti, alcune patologie autoimmuni e neoplasie(es. Lantigene neoplastico nellanziano che da la nefrosica membranosa). qui il complemento attivato anche nella via alterna, con richiamo di leucociti, piastrine ed alterazioni importanti. Questi immunocomplessi prodotti continuamente. C una proliferazione delle cellule mesangiali. Abbiamo ematuria, proteinuria e riduzione del filtrato. Tipo 2 ci sono dei depositi di immunocomplessi dentro la membrana basale. Si trovano i fattori nefritici, come c3, c4. Colpite soprattutto le femmine fra i 14 e 15 anni. Tipo 3 un misto fra le due. I pazienti hanno proteinuria ed ematuria, 35% sindrome nefrosica, 30% insufficienza renale terminale, 60% accompagnata da ipertensione. Nei bambini asintomatica. Al laboratorio troviamo bassi livelli di c3, perch il complemento consumato. Dal punto di vista istologico abbiamo caratteristiche importanti. Nella tipo 1 aumentano le cellule del mesangio e dellendotelio. Laumento della proliferazione della membrana basale le fa assumere un aspetto a doppio contorno, una specie di seconda membrana basale. Le immunofluorescenze sono positive per le immunoglobuline. Nella tipo 2 i depositi sono nella membrana basale. Al microscopio la troviamo non doppia, ma ispessita. il decorso progressivo verso linsufficienza renale, anche se lento. recidiva anche lei di trapianto, meno frequentemente dellIgA ma comunque recidivante. Terapia

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ACE inibitori, cortisone, immunosoppressori in generale. importante eliminare, quando si pu, lantigene CRESCENT:Ci sono quadri acuti, a rapida evoluzione, su cui il libro dice poco(in calce dopo la membrana proliferativa). Caratterizzato dalla rapida perdita della funzione renale, porta in una settimana o due a condizione di oliguria-anuria. un quadro istologico che presenta crescent, semilune, nel 50% dei glomeruli. Accade quando ci sono anticorpi contro la membrana basale glomerulare, o in tutte le malattie a patogenesi da immunocomplessi, vasculiti. Leziologia quindi varia, ma c un fattore scatenante che di solito lesposizione a solventi organici, farmaci tossici o ulteriore infezione batterica o virale. Si rompe la membrana basale dei capillari, fuoriesce della fibrina che richiama monociti e macrofagi e d un segnale di proliferazione delle cellule epiteliali, prevalentemente a partire dalla capsula. Si formano queste semilune cellulate, se agiamo in questa fase riusciamo a far guarire i glomeruli. Quando invece le lune da cellulate diventano fibrotiche, strozzano il glomerulo. Le malattie da anticorpi contro la membrana basale a volte colpiscono anche la membrana del polmone, in questo caso si tratta della sindrome di goodpasture. Si presentano emorragie a livello alveolare, 10-20% di tutte le nefropatie glomerulari. Si trova nella seconda terza decade, anche dopo, senza differenza nei maschi e nelle femmine solo che i maschi sono colpiti pi precocemente. lantigene di goodpasture una parte carbossilica del collagene di tipo 4, conto di questa si formano gli immunocomplessi, il seguito il solito processo flogistico, ma le semilune possono presentarsi anche a livello del polmone. Lesordio classico la sindrome nefritica acuta, lematuria e linsufficienza renale acuta. Raramente pi insidioso, c meno oliguria ma comunque un quadro di compromissione polmonare. Ad RX si vede nel polmone laspetto a vetro smerigliato, in laboratorio troviamo anticorpi contro la membrana basale. Nellurina troviamo cilindri eritrocitari. Facendo immunofluorescenza troviamo complemento ed IgG. In seguito alle malattie di immunocomplessi non troviamo gli anticorpi contro la membrana basale, ma i segni delle IgA o altre cose. O parte come anticorpi anti-membrana basale, o in seguito a qualsiasi patologia nefritica. Se viene scoperta allinizio e fermiamo il processo immunologico si risolve, dobbiamo usare plasmaferesi, anticoagulanti, immunosoppressori. NEFROPATIE GLOMERULARI SECONDARIE Sono quelle nefropatie in cui il rene non colpito primitivamente e da solo ma nell'ambito di una malattia sistemica che colpisce anche altri organi. In tante patologie c' il coinvolgimento renale. L'interessamento glomerulare una parte pi o meno importante della malattia principale. La nefropatia pu essere in questo contesto: pi o meno rilevante, pu essere altres la manifestazione clinica terminale di questa sintomatologia o a volte pu essere la prima espressione della malattia sistemica. A volte infatti arrivano dei pazienti che presentano alterazioni nefrologiche e non sanno ancora di avere una malattia sistemica. Individuare questo tipo di nefropatie nel contesto di una sintomatologia generale, lo si deve soprattutto ad una biopsia renale. LES una malattia sistemica autoimmune ad eziologia sconosciuta in cui il rene molto coinvolto. Si assiste alla formazione di anticorpi contro propri antigeni la cui deposizione sotto forma di autoanticorpi e immunocolplessi patogeni causa lesioni cellulari e tessutali. Da un punto di vista epidemiologico il picco di esordio tra i 30 e 40 anni, quindi soggetti giovani. Colpisce maggiormente le donne, soprattutto dopo la pubert. Nel maschio per colpisce in modo pi grave. Le popolazioni afroamericane e asiatiche sono colpite fino a dieci volte in pi : sicuramente c' un fattore predisponente/protettivo legato alla razza. Per quanto attiene alla prevalenza la nefropatia lupica una malattia abbastanza frequente: si manifesta clinicamente nel 50-70% dei casi. Se infatti facessimo biopsia in tutti i pazienti che hanno un LES anche solo cutaneo vediamo che molto spesso, fino ad un 90-95% dei casi,c' un coinvolgimento renale. una patologia importante

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soprattutto perch fra le forme secondarie la pi frequente: in una classifica di malattie che causano insufficienza renale acuta al quarto posto. La causa sconosciuta nella maggior parte dei casi, a volte l'eziologia farmacologica come anti ipertensivi o anti convulsivanti. Esistono dei fattori predisponenti: 1. Genetici: si visto che pi frequente nei gemelli omozigoti; esistono delle forme familiari in cui la probabilit di avere un familiare con la patologia del 1015%; ci sono degli antigeni di istocompatibilit che forniscono una predisposizione; in alcuni casi la nefropatie correlata ad un deficit del complemento. 2. Razziali 3. Ormonali: la nefropatia influenzata in senso predisponente dalla presenza degli estrogeni. Per questo motivo colpisce maggiormente il sesso femminile a partire dalla met della seconda decade, dopo comunque lo sviluppo ed raro che colpisca le donne prima della pubert giacch i livelli di estrogeni in questa fase sono pi bassi. 4. Ambientali: i pazienti spesso presentano fotosensibilit. Vi infatti una correlazione con raggi ultravioletti B e UVA PATOGENESI Vi una attivazione della auto-immunit ad opera dei Tool-Like-receptors capaci di riconoscere in prima battuta antigeni non self (come virus e batteri) e self (prodotti di cellule in necrosi/apoptosi). In situazioni patologiche essi riconoscono come estranei anche cellule self che non sono alterate/degenerate. Questi auto-anticorpi sono diretti contro alcune componenti cellulari come acidi nucleici e proteine intracellulari (istoni, cromatina, ribonucleoproteine). Vi una dis-regolazione della tolleranza agli autoantigeni mediata dalle cellule dendritiche che presentano gli antigeni self ai cloni linfocitari autoreattivi. Inizia cos da parte dei linfociti B e monociti la produzione di IL10 che a sua volta esalta la formazione di T Helper 2, di Interferone-alfa e TNF-alfa. Queste molecole stimolano la produzione delle immunoglobuline e quindi degli anticorpi auto reattivi. Vi una classificazione americana relativa alla sintomatologia: questi sono tutti i sintomi presenti nella malattia. Se ce ne sono almeno quattro la diagnosi certa; alcuni di questi sintomi sono ematologici quindi sintomi importanti. Il ruolo del laboratorio molto importante: 5. Confermare o escludere la diagnosi: spesso de un sospetto diagnostico 6. Monitorare l'attivit della malattia: seguire nel tempo l'evoluzione di questo tipo di patologie in pazienti che necessitano di sorveglianza anche nel momento in cui sembrano apparentemente guariti giacch queste possono riacutizzarsi/recidivare anche in assenza di una sintomatologia eclatante. 7. Identificare sottogruppi di rischio di determinate complicanze Quali gli elementi pi significativi da cercare in un esame di laboratorio ? 8. anticorpi anti-nucleo (ANA): esame disponibile in tutti i laboratori; se risulta positivo d sospetto di malattia ma non certezza in quanto non cos specifico (infatti questi anticorpi possono essere presenti anche in altre nefropatie). Per fare diagnosi di LES una volta ottenuta la positivit per questo test bisogna fare un esame successivo che quello determinante 9. anticorpi anti-DNA doppia elica: anch'esso disponibile in tutti i laboratori; se risulta positivo d certezza di LES (non parliamo ancora di nefropatia ma appunto di LES). un test ad elevata specificit

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anticorpi anti-antigeni nucleari estraibili (anti-ENA): come l'anti-Sm o Smith Antigen 11. gli anticorpi anti-fosfolipidi: diretti contro il complesso fosfolipide/ beta 2 glicoproteina (anti-cardiolipina). Spesso sono responsabili del fenomeno LAC (Lupus Anti-Coagulant: inibisce la frazione fosfolipidica dell'attivatore della protrombina) in cui si evidenzia una situazione di coagulazione. Capiter di vedere donne giovani che hanno degli aborti ripetuti in assenza di altre patologie: bisogna quindi escludere che ci sia questa patologia in maniera latente che pu essere causa di questo comportamento. 12. anticorpi anti frazione C1q del complemento.

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Esiste un algoritmo diagnostico: con sospetto clinico di LES se test ANA negativo vuol dire che quasi sicuramente non c' LES; se test ANA risulta positivo, bisogna fare il test degli anticorpi anti-DNA per confermare la presenza di LES.

Nel Lupus ci sono anche alterazioni a livello sierico oltre che a livello renale: 13. VES elevata 14. Riduzione del complemento sierico (C1q,C4,C3); prevale la via classica 15. Presenza di immuni complessi circolanti 16. Ipergammaglobulinemia 17. Citopenia: anemia, piastrinopenia, leucopenia 18. Crioglobulinemia e fattore reumatoide 19. Proteina C reattiva che un indice di flogosi Il quadro clinico molto tipico quando sono presenti la maggior parte dei sintomi come ad esempio a livello di cute, mucose, articolazioni e organi solidi. Quando la patologia si presenta in maniera completa determina un quadro clinico molto severo: infatti un tempo quasi l'80-90% dei pazienti moriva a causa della diffusione della patologia in molti organi; oggi grazie alle conoscenze immunologiche si riesce a bloccare i meccanismi auto aggressivi. QUADRO CLINICO LES: 1. Manifestazioni cutanee sono le pi caratteristiche: 20. Rash: SPECIFICO: eritema di solito a farfalla a livello delle guance, altre volte in generale colpisce le zone esposte ai raggi ultravioletti. Un tipo di rash particolare rappresentato dall'eritema discoide che poi vedremo. NON SPECIFICI: sono dei fenomeni correlati alle vasculiti come le porpore, fenomeno di Raynoud, le piccole ulcere a livello del cavo orale tipo afte Manifestazioni articolari: sono migranti, possono essere simmetriche, interessano anche le piccole articolazioni come quelle delle mani dei polsi e delle ginocchia. Di solito non sono erosive ma sono dolenti 22. Manifestazioni a carico del SNC e SNP: sintomatologia molto grave quando presente 23. Ischemia cerebrale, trombosi, stroke di solito sono eventi associati alla presenza del fenomeno LAC (anticorpi anti-fosfolipidi)

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Manifestazioni ematologiche: si presentano in generale con una pancitopenia (ovvero leucopenia, piastrinopenia) insieme ad un'alterazione trombotica come episodi di trombosi venosa profonda 25. Manifestazioni cardiovascolari: pericardite (spesso sintomo di esordio della malattia), alterazioni delle valvole con endocardite subacuta non batterica, ateriosclerosi generale, 26. Interessamento polmonare: versamento pleurico e pleuriti. Il polmone spesse volte coinvolto da fenomeni vasculitici quindi con delle emorragie alveolari 27. Interessamento muscolo scheletrico: miosite 28. Interessamento oculare: uveite e retinopatia

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PATOGENESI innescata dalla deposizione a livello glomerulare degli immuni complessi circolanti la cui azione diretta contro alcune componenti cellulari. Si innescano meccanismi che attivano il complemento: gli immuno complessi depositati possono attivare direttamente le cellule renali residenti determinando la produzione di citochine infiammatorie e chemochine per i leucociti circolanti, e possono interagire con i recettori per il frammento Fc delle Ig che sono presenti sui leucociti, determinando l'attivazione dei monociti macrofagi e delle cellule dendritiche. La risposta infiammatoria viene amplificata in situ dalla produzione ,a livello renale, dei componenti del complemento come il C3. Recentemente sono stati descritti anche anticorpi anti-C1q che si depositano a livello glomerulare e attivano il complemento. in pi questi complessi anticorpo-antigene sono in circolo. Importante ricordare che tra i danni mediati dalla deposizione di IC ci sono: 29. Lesioni micro vascolari non solo nei glomeruli (tipo di lesione prevalente giacch il glomerulo il bersaglio preferenziale degli immunodepositi) ma anche nei tubuli, nei vasi e nell'interstizio renale 30. Trombosi 31. Necrosi di alcune anse NEFRITE LUPICA la pi frequente fra le forme secondarie. Quando conclamata il quadro clinico molto severo. Nell'80% dei casi compare entro tre anni dalla diagnosi. Una lesione morfologica c' sempre anche se lesioni renali non sono cos conclamate. Dal punto di vista clinico il paziente quali tipi di sintomi ha? 32. Molte volte Il paziente ha solo dei reperti urinari minimi come microematuria (70%) e proteinuria (90%) ; per vediamo che il sedimento urinario caratteristico. 33. Altre volte il paziente si presenta con quadri clinici spaventosi di forme rapidamente evolutive caratterizzate come ben sappiamo da sedimento (presenza di proliferazioni epiteliali) 34. Altre volte invece si presente con una sindrome nefritica (20-30%) o nefrosica (30-40%) 35. Altre volte si presenta con ipertensione arteriosa importante da ricordare che anche le alterazioni minime urinarie sono caratteristiche perch non c' ematuria, microematuria o presenza di globuli rossi o proteine. Il sedimento che noi andiamo ad osservare in questa patologie tipico: stato chiamato sedimento 'telescopico' perch di solito contiene tutte le componenti che dovremmo aspettarci dalla sindrome nefrosica e nefritica: globuli rossi, bianchi, cilindri ematici e ialini.

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In cosa consistono le differenze con le altre patologie renali? Quali lesioni istologiche ci possono essere? Nella biopsia del quadro morfologico che andiamo a vedere sono presenti delle lesioni : ATTIVE cio fresche come la proliferazione, l'edema, alterazioni flogistiche delle anse capillari che risultando rigide vengono definite 'a fil di ferro' o 'wire loops', presenza di semilune cellulari. 37. CRONICHE: come la sclerosi, la necrosi, fibrosi. Sono lesioni completamente diverse.

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A volte nella stessa biopsia di fianco ad un segmento di rene con una lesione recente, ve ne un altro con evidenti segni di danno cronico. Questo spiega il fatto che lo stesso paziente pu avere delle fasi cliniche diverse e soprattutto ingravescenti e quindi passare da una forma a lesioni minime ad un'altra a lesioni pi gravi: il decorso del suo quadro clinico pu essere estremamente variabile. una classificazione anatomo-patologica della nefropatia: sono cinque le classi da ricordare: 38. Classe I: lesioni minime: appena accennate a livello mesangiale 39. Classe II: lesioni mesangiali pi pronunciate con alterazioni proliferative del mesangio 40. Classe III: lesioni proliferative focali e segmentarie 41. Classe IV: lesioni proliferative diffuse. Rappresenta una delle classi pi severe 42. Classe V: ha l'aspetto di una membrabosa qualsiasi: gli immunocomplessi sotto l'epitelio, l'ispessimento della membrana basale e poca proliferazione 43. Classe VI: caratterizzata da insufficienza renale cronica. Vetrini (slides) Nell'analisi con immunofluorescenza vi la contemporanea presenza di depositi immuni costituiti da IgG (prevalenti), IgA, IgM e complemento (C1q, C3, C4) definito 'Full House'. Tutte le possibili fluorescenze sono positive. La sintomatologia della classe 5 si esprime di solito con la sindrome nefrosica. L'immunofluorescenza della nefrosica semi lineare o granulare. DIAGNOSI Si fa principalmente con test anticorpi anti-DNA positivo. Di solito c' il complemento consumato (C4 e C1q di pi). DIAGNOSI DI RIACUTIZZAZIONE Si fa diagnosi di riacutizzazione quando si ha un: 44. deterioramento della funzione renale che normalmente in fase iniziale normale, solo dopo improvvisamente peggiora, quindi vuol dire che c' stata una riacutizzazione. Accompagnato da un aumento della creatitinemia del 30% rispetto ai valori precedenti 45. Raddoppio della proteinuria in un paziente con sindrome nefrosica o quando compare una sindrome nefrosica che prima non c'era: sono pazienti che in vanno abbandonati ma devono essere controllati periodicamente perch c' possibilit di recidiva anche se apparentemente essi sembrano guariti 46. Peggioramento del sedimento urinario

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Quale il decorso clinico? Se viene effettuata una diagnosi precoce a 5 anni i pazienti hanno una sopravvivenza del 90%. Se non viene effettuata una diagnosi precoce c' una frequente probabilit di passaggio da una forma istologica ad un'altra (da forme lievi a forme pi gravi). Esistono alcuni fattori sfavorenti: il sesso maschile, la razza nera, le lesioni tubulo-interstiziali, le lesioni vascolari, la proteinuria elevata con sindrome nefrosica, le lesioni di classe IV (proliferative diffusa) TERAPIA

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SPECIFICA: bisogna bloccare il processo di aggressione da parte degli IC tramite somministrazione di immunosoppressori, steroidi ad alte dosi, Ciclofosfamide oppure immunisoppressori che si usano anche nel trapianto. La plasmaferesi stata talvolta utilizzata per eliminare gli IC DI SUPPORTO: sempre con questi farmaci ma dosaggi inferiori. Si sta provando anche un nuovo farmaco chiamato RITUXIMAB che un anticorpo monoclonale contro i linfociti B (l'anti-CD20) NEFROPATIA DIABETICA

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una nefropatia caratterizzata dalla persistenza di proteinuria (>300 mg/die in almeno tre determinazioni separate di almeno 3-6 mesi in un paziente diabetico, in assenza di altre nefropatie, infezioni delle vie urinarie o insufficienza cardiaca, avendo escluso quindi le altre cause. (Pu esserci ad esempio un paziente cos sfortunato che si prende una nefropatia di altro tipo come una post infettiva o una nefropatia interstiziale; deve quindi essere una nefropatia che segue il diabete, cio da esso causata). un'altra nefropatia secondaria di grande interesse giacch sia il diabete di tipo I che di tipo II sono responsabili dell'insufficienza renale terminale come prima causa, insieme all'ipertensione. Quando viene manifestata clinicamente questa nefropatia? Di solito dopo 20-25 anni dalla comparsa del diabete sia di tipo I che di tipo II: dopo questo lasso di tempo le probabilit di insorgenza di questa nefropatia diventano minori perch o avr fattori protettivi o avr trattato bene dal punto di vista farmacologico il suo diabete. STORIA NATURALE: Cosa si intende per storia naturale? la descrizione degli eventi che precedono la comparsa della patologia e la descrizione della sua evoluzione del tempo senza che il paziente sia stato trattato (farmacologicamente o chirurgicamente) altrimenti la nefropatia non viene al paziente. Una volta che si instaura una nefropatie diabetica in 3-5 anni il paziente ha perso il rene, quindi l'importante evitare di far venire al paziente questa patologia (ad esempio trattando bene dal punto di vista farmacologico il diabete). La storia naturale della nefropatia diabetica fu descritta (in fase avanzata) per la prima volta nel 1936 da Kimelstiel e Wilson (forma nodulare indica il tipo di glomerulo sclerosi) e studiata attraverso biopsie, valutando le alterazioni che compaiono nelle varie fasi della sua evoluzione nefrologica.

Le prime fasi di questa nefropatia sono reversibili (dato importante dal punto di vista clinico). Non facile accorgersi dell'insorgenza di questa patologia giacch ci sono dei

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sintomi che possono portare il medico fuori strada nell'iter diagnostico: se la si diagnostica in tempo oggi possibile contenerla e anche a farla regredire. 1. Fase I: Ipetrofia-iperfunzione: segni di un aumento di filtrazione fino al 40% (a livello glomerulare) causato dall'iperglicemia che causa un aumento dell'osmolarit. Quindi compare Iperfunzione renale e iper filtrazione renale con poliuria e polidipsia. I reni risultano aumentati di volume come i glomeruli. Non ci si accorge facilmente dell'aumento in volume dei reni perch quando il medico legge i risultati delle analisi vede un valore di creatitinemia intorno a 0,6 o 0,8 e pensa che sia ottimo e una valutazione della velocit di filtrazione glomerulare intorno a 130 ml/min e pensa che si un valore ottimale anche questo. Invece l che il medico deve soffermarsi, soprattutto sull'unico segno clinico che il paziente pu avere: una leggera diminuzione della creatitinemia 2. Fase II: Nefropatia clinicamente silente: in due o tre determinazioni troviamo che il paziente sotto sforzo presenta una modestissima albuminuria, chiamata microalbuminuria dai 30 ai 300 mg/die : bisogna cercarla nel paziente diabetico con una leggera diminuzione in creatitinemia, un aumento della VFG e reni eventualmente aumentati in volume. un fase clinica individuata la quale ancora possibile tornare indietro giacch non ci sono ancora lesioni irreversibili a livello renale 3. Fase III: Nefropatia diabetica incipiente: la funzione renale risulta essere normale. Il medico pu accorgersi dell'incipit di questa nefropatia solo ha osservato la fase precedente perch solo in questo modo si accorge che i valori normali di filtrazione non sono indice di buona salute ma la conseguenza di un danno a livello dei reni che ha cos causato una riduzione della stessa filtrazione renale (da 130 il paziente passa a circa 100 ml/die di VFG). Siamo in una fase in cui c' micro albuminuria persistente, la pressione arteriosa pu essere aumentata o ancora normale ma a livello mesangiale c' un aumento della matrice. Cominciano delle lesioni che da qui in poi diventano irreversibili 4. Fase IV: Nefropatia conclamata: riduzione progressiva della VFG di circa 1ml/min al mese, comparsa di proteinuria dosabile e persistente con sindrome nefrosica, glomerulosclerosi diabetica, arteriosclerosi. Da questa fase non si torna pi indietro. 5. Fase V: Insufficienza renale cronica: riduzione costante della VFG, ipertensione arteriosa e uremia terminale (3-20 anni dopo l'inizio della nefropatia clinica)

Diagramma: ci fa vedere il filtrato glomerulare che nelle prime fasi aumenta di molto, poi torna normale (qui il medico potrebbe non accorgersi di nulla se non ha seguito il paziente nelle fasi precedenti giacch c' un quadro funzionale renale completamente normale) e infine diminuisce. EZIOPATOGENESI stata riconosciuta una certa familiarit/predisposizione genetica soprattutto per il diabete di tipo 2. Si assiste all'espansione mesangiale dovuta alla iperglicemia intracellulare a alla ipertensione glomerulare e mediata dalle solite citochine come il TGF beta, PDGF, VEGF. Meccanismo: la glicazione del glucosio genera i prodotti avanzati terminali della glicazione AGE mediante un legame non irreversibile ma REVERSIBILE (infatti la quota di zucchero glicato si misura con la emoglobina glicata). Gli ACE stimolano la produzioni di fattori di crescita e fattori fibrotici. Meccanismo patogenetici descritti di recente sono quelli legato all'attivazione del sistema renina-angiotensina: l'angiotensina II va su i suoi recettori e pu essere

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responsabile della attivazione a livello mesangiale, stimolando direttamente la proliferazione e la fibrosi a livello renale. La proteinuria un fattore dannoso non solo per il glomerulo ma anche per il tubulo e l'interstizio: lo zucchero in eccesso infatti va dappertutto. L 'pertensione arteriosa provoca un ulteriore danno endoteliale. QUADRO MORFOLOGICO Da quale lesione caratterizzato? 49. Glomerulo sclerosi diffusa o modulare che quella tipica di Kimelstiel e Wilson con delle lesioni essudative 50. Sclerosi a livello di tubuli, interstizio e i vasi Da ricordare: la glicazione del glomerulo e della struttura avviene anche sulla membrana basale sia dei glomeruli che dei tubuli. Infatti lo zucchero in eccesso aderisce dappertutto denaturando la membrana basale di queste strutture. Questa denaturazione stimola la produzione di anticorpi contro questa membrana basale alterata. Troviamo cos delle IgG depositate su pia sulla membrana basale dei glomeruli che su quella dei tubuli con aspetto lineare (immunofluorescenza a fumo di sigaretta) come la deposizione lineare della sindrome rapidamente evolutiva di Goodpasture. Dare un'occhiata alla classificazione anatomo-patologica della nefropatia diabetica (facoltativo) Vetrini (slides) PREVENZIONE: impedire l'iperglicemia quindi mantenere il paziente in euglicemia. (prevenire lisorgenza della nefropatia). Bisogna rallentare la progressione della micro albuminuria alla proteinuria e ritardare la progressione verso l'insufficienza renale. TERAPIA: controllo della glicemia (Hb glicata), della pressione arteriosa e della dislipidemia oltre che della proteinuria. Mettere il paziente in dieta oltre che in terapia adeguata migliorando l'alterata sensibilit periferica all'insulina nel diabete di tipo II o dando dell'insulina direttamente nel paziente con diabete di tipo I.

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Nefropatia in corso di amiloidosi (sul libro consigliato non c). Lamiloidosi una malattia sistemica che consiste nella deposizione di una sostanza amiloide nelle cellule e nei tessuti, che una sostanza costituita da proteine fibrillari. Non un deposito che si riferisce soltanto al rene ma qualcosa di generalizzato allorganismo (e quindi anche al rene). Lamiloidosi prende questo nome perch lo scopritore Virchow not la sua struttura simile a quella dellamido ma in realt non una sostanza fatta da carboidrati bens da proteine. E una proteina particolare e possiede caratteristiche peculiari come la colorazione con il rosso Congo; quando un paziente ha particolari sintomi (che dopo vedremo) si pu fare diagnosi di amiloidosi prelevando un po di grasso periombellicale e si colora il tessuto prelevato con il rosso Congo che appunto colora di rosso il preparato, mentre se lo si mette sotto la luce UV apparir colorato in verde. Questo risultato microscopico una conferma alla diagnosi clinica di amiloidosi. Tutte le forme di amiloide (anche se noi parleremo solo di due) contengono una componente, normalmente presente nel siero, che la SAP (Serum Amyloid Protein) che una proteina che impedisce alle fibrille di essere degradate (le fibrille si formano da meccanismi che descriveremo), legandole attraverso un meccanismo calcio-dipendente. Le fibrille sono filamenti proteici che si avvolgono su loro stessi e derivano da un precursore che varia a seconda del tipo di amiloide. I tipi di amiloidosi principali sono queste: (noi faremo solo i primi due tipi) Tipo Precursore Sindrome Clinica AA apoSAA Amiloidosi reattiva (secondaria a flogosi) Febbre familiare mediterranea Sindrome di Muckle-Wells (nefropatia, sordit, orticaria) Amiloidosi sistemica idiopatica Associata a mieloma, macroglobulinemia Polineuropatia familiare Amiloidosi sistemica senile Polineuropatia familiare Associata a dialisi

AL Catene leggere (AH) (Catene pesanti) ATT Transtiretina R AAp ApoA1 oA1 A2m2microglobulina

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Il tipo AA si forma in presenza di processi flogistici cronici, in seguito alla febbre familiare mediterranea che anchesso una patologia che comporta uan flogosi cronica. Laltro tipo di amiloide lamiloide AL che pu essere idiopatica (non si conosce la causa e sono circa il 5% dei casi) oppure secondaria alla produzione di catene leggere come nel mieloma (di solito il precursore fibrillare sono catene leggere mentre raramente possono essere catene pesanti). Esistono altre forme di amiloidosi come quella derivata dalla transtiretina (abbiamo un paziente in reparto con questa forma di amiloidosi, ha dovuto subire un intervento fegato-rene perch il rene si distrutto e il fegato era troppo amiloidosico per supportare la sua funzione). La forma data dalla beta2microglobulina che tipica di pazienti in dialisi, infatti questi soggetti hanno un continuo contatto tra sangue e filtro dellemodialisi e questo pu portare alla produzione di microglobulina che fa depositi di amiloide che si deposita dappertutto. La patologia interessa soprattutto il glomerulo: queste proteine passando da questa struttura si accumulano e si depositano nel glomerulo, ma anche nei vasi, nei tubuli e nellinterstizio (ma soprattutto nel glomerulo e nelle pareti dei capillari). NEFROPATIA AMILOIDEA EPIDEMIOLOGIA: Lamiloidosi AA e AL sono le forme preponderanti, la frequenza in Europa non elevata (1-5%) ma nei paesi dove sono pi frequenti malattie croniche, la frequenza di malattie croniche renali sale anche al 20 % (in paesi come Svizzera, Norvegia, Finlandia). LA NEFROPATIA DA AMILOIDE DI TIPO AA secondaria a patologie croniche che persistono come malattie reumatiche infiammatorie croniche (es.artrite reumatoide, colite ulcerosa, ecc): 66% ; Infezioni croniche (osteomielite, bronchiectasie, tubercolosi, sifilide, ecc.) : 10-20%; Neoplasie (Ca renale, linfomi, ecc.). E presente anche in pazienti con febbre meditteranea che consiste in una febbre ricorrente, con la produzione di una proteina che la pirina o la marenostrina; una malattia ereditaria autosomica recessiva che d quindi febbre ricorrente, dolori addominali, peritonite, artralgie, pleurite, e anche quindi nefropatia (che ci interessa). Le fibrille che formano lamiloide AA hanno come precursore una proteina prodotta dal fegato: una alffaglobulina che viene prodotta in maniera anomala e non viene degradata e ci comporta a un accumulo proteico con un meccanismo di ripiegamento che permette la formazione dellamiloide nelle cellule e fuori. L alterata degradazione proteolitica da parte di monociti macrofagi e deposizione tissutale di AA, favorita dallAmyloid Enhancing Factor che viene prodotto dalla milza e dai tessuti con depositi di amiloide. I glicosaminoglicani contribuiscono a stabilizzare le fibrille. Questa sostanza che si deposita interferisce e distrugge le componente vicine. LAMILOIDE AL formata invece da linfociti B in corso di mieloma multiplo (ad esempio) o anche in forma idiopatica. Il mieloma multiplo una patologia legata alla produzione da parte delle plasmacellule del midollo di immunoglobuline monoclonali (tutte dallo stesso clone che fa un picco nellelettroforesi sierica) tutte dello stesso tipo; poi da queste immunoglobuline si staccano delle catene leggere che sono prevalentemente Lambda e vanno in circolo e sono eliminate con le urine sottoforma di proteine di Bence-Jones. La precipitazione di catene leggere e quindi la formazione della sostanza amiloide dimostrata appunto dalla presenza della proteina di Bence-Jones nel 93% dei pazienti con mieloma e nel 66% dei pazienti con Amiloidosi Idiopatica AL. Raramente si trovano le catene pesanti che formano amiloide. Il quadro clinico laboratoristico ci dice che La parte fibrillare composta dalla regione variabile delle catene leggere e, meno frequentemente, k; c quasi sempre un picco monoclonale nellelettroforesi del siero e se andiamo a fare una biopsia midollare si noter (in un 20%d dei casi) una grande quantit di plasmacellule che producono le immunoglobuline. Nelle forme idiopatiche si visto che in un 5 % dei pazienti a distanza di alcuni anni insorge il mieloma conclamato. QUADRO CLINICO La nefropatia pu essere la prima manifestazione ma essendo una malattia sistemica ci non la regola e i sintomi generali sono: In rapporto alla malattia di base e al tipo di amiloidosi: - Astenia - Dimagramento - Epatosplenomegalia (diventano palpabili)

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- Malassorbimento - Macroglossia - Cardiopatia - Neuropatia Periferica - Porpora, papule, placche Di solito i pazienti con amiloidosi AL sono persone con pi di 50 anni. Come gi detto la diagnosi confermata dal prelievo di tessuto e colorazione con Rosso Congo (visto prima alla luce naturale e poi all UV). La sostanza amiloide si colora anche peculiarmente con il cristalvioletto, tioflavina T. E ben visibile una struttura fibrillare al microscopio elettronico. Il paziente ha una sindrome nefrosica, che si presenta allesordio nel 25% dei casi, mentre nella maggior parte dei casi si presenta nel corso della nefropatia. E una sindrome nefrosica importante che spesso pu dare una trombosi (derivata dallattivazione dei meccanismi pro coagulanti a causa della perdita dei fattori anti-coagulanti) delle vie renali. E possibile avere ipertensione, ma da ricordarsi soprattutto che i reni sono grandi, questa caratteristica la distingue da altre sindromi nefrosiche in cui i reni non sono molto grandi (unaltra nefropatia secondaria che da un aumento di reni nelle fasi iniziali soprattutto il diabete). Sapere che in questa nefropatia da amiloidosi i reni sono pi grandi importante perch pu capitare di vedere un paziente da in insufficienza renale cronica in cui i reni tipicamente sono rimpiccioliti, e allecografia si nota questo anche per un rene con lamiloidosi ma in proporzione questa forma tende a mantenere una grandezza del rene superiore a un rene in insufficienza renale dovuta ad altre condizioni (ovviamente dire un rene grande significa sempre in proporzione al contesto della patologia in cui ci troviamo.. in particolare ovvio che un rene di dimensioni maggiore alleco solitamente indica una insufficienza renale acuta e non una insufficienza cronica dovuta a amiloidosi: il rene da amiloidosi sar pi grande del tipico rene in insufficienza renale cronica dovuta a altre cause). Alla MICROSCOPIA OTTICA vediamo questo materiale amorfo depositato, inizialmente a livello mesangiale (come tutte le nefropatie glomerulari in cui per altre al deposito c sempre una iperproduzione cellulare al contrario della patologia amiloidea in cui non c produzione cellulare), poi impegna tutto il glomerulo con questa sostanza acellulare che sovverte larchitettura del glomerulo ad esempio andando a chiudere il lume dei capillari accumulandosi nelle pareti. Non c grande terapia per questa malattia. Si tende a rimuovere linfezione cronica o comunque la causa che produce la flogosi cronica. Per lamiloide in s non c molto da fare, esistono terapie modulanti la produzione con uso di colchicina, clorambucil, ciclofosfamide che per non hanno grandi effetti, tanto che poi solitamente si va incontro a insufficienza renale. Se uno ha AMILOIDE IN SEGUITO A MIELOMA si cerca invece di trattare il mieloma con la chemioterapia prima e poi il trapianto di midollo. ______________________________________________________________________________________ CRIOGLOBULINEMIA Forma crioglobulinemica di nefropatia. Di questa variante ne abbiamo parlato gia nel corso di altre malattie sistemiche come il LES dove il quadro peggiore se c la presenza di queste crioglobuline. Le crioglobuline sono degli agglomerati di immunoglobuline che si modificano e che hanno la caratteristica di precipitare in vitro a 4C (quindi a freddo) invece se si aumenta la temperatura si ridissolvono. La crioglobulinemia che anchessa una malattia sistemica pu essere: - PRIMITIVA o IDIOPATICA (Crioglobulinemia Mista Essenziale) - SECONDARIA (nel corso di connettiviti, infezioni, epatopatie, disordini linfoproliferativi e altre affezioni immunologiche) Di crioglobulinemia ce ne sono di 3 tipi. Quella che a noi interessa di pi il tipo2 . Il tipo 1 sono degli immunocomplessi formati da immunoglobuline tutte uguali (dello stesso tipo) e lo troviamo nel mieloma multiplo, nella sindrome di Waldestrom, nella leucemia linfatica cronica; il tipo 2 (che interessa di pi il rene rispetto al tipo 1) costituita da agglomerati di immunoglobuline IgMk monoclonale con attivit anti IgG reumatoide, prodotte dal fegato, a cui si aggrega una IgG policlonale (per cui questa forma chiamata mista perch formata da un agente monoclonale (IgMk) e uno policlonale (IgG)). Il tipo 2 si ha in caso di crioglobulinemia primitiva, Epatite C, leucemia linfatica cronica e linfomi. Il tipo 3 ha le componenti dellimmunocomplesso tutte policlonali (IgG policlonale + IgM policlonale). Schematizzando questa classificazione si ha:

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Tipo Tipo I (10-15%)

Composizione Ig monoclonale (IgM, IgG, IgA)

Patologie Neoplasie: Mieloma Multiplo (IgG,IgM), Leucemia Linfatica Cronica Macroglobulinemia di Waldenstrm

Tipo II (Mista) (50-60%)

IgG policlonale IgM monoclonale (con attivit anti IgG reumatoide: IgMk) Ig G policlonali Ig M policlonali

GN Criog. (Primitiva) 5% dei casi Epatite C Neoplasie: Leucemia Lifatica Cronica, Linfoma Infezioni: virali (HCV, HBV. CMV, EBV), batteriche (endocarditi, GN poststreptococcica), parassitarie (toxoplasmosi, schistosomiasi, malaria) LES, Malattie Reumatiche GN Primitiva (rara)

Tipo III (40-50%)

La nefropatia glomerulare allinterno di una sindrome clinica caratterizzata dalla presenza di crioglobuline nel sangue, ma anche da altri segni clinici come porpora cutanea, artralgie, compromissione polmonare, dolori addominali, epatosplenomegalia, neuropatia periferica. EPIDEMIOLOGIA: incidenza dell8-58 % (dato della forma mista), pi frequente nella 4 -5 decade di et ed pi frequente nel sesso femminile e nei paesi del bacino mediterraneo (probabilmente c uan predisposizione genetica). Le IgG policlonali si pensa che siano alterata forse a livello dellacido sialico che permette a queste immunoglobuline di aggregarsi alle IgMk reumatoidi. A seguito di una infezione o altri stimoli, le plasmacellule producono le IgMk reumatoidi (primum movens) e contro di queste avviene la produzione di IgG policlonali con acido sialico alterato che permettono la formazione di queste crioglobuline. Queste aggregazioni miste di immunoglobuline (immunocomplessi), precipitano a livello renale e persistono in circolo. La sindrome crioglobulinemica una malattia multi sistemica ad andamento cronico, la caratteristica principale anatomopatologica rappresentata da una VASCULITE LEUCOCITOCLASICA dei vasi di piccolo e medio calibro. In pazienti con HCV cronica, le crioglobuline sono presenti nel 30-50% e il 10-15% sviluppa la sindrome crioglobulinemica. Porpora cutanea (lesione rossastra non puriginosa che mantiene il colore alla digitopressione) soprattutto agli arti inferiori e alle natiche, intermittente, non pruriginosa, prevalente agli arti inferiori e natiche; iperpigmentazione; ulcere cutanea

Artralgie intermittenti alle caviglie e alle ginocchia

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Coliche addominali presenti nel 20% dei casi (vasculite intestinale: le crioglobuline si accumulano nei vasi e possono simulare una trombosi vasale con chiusura del vaso e ischemia con coliche) Compromissione polmonare: crisi asmatiche, emottisi, pleurite Epatosplenomegalia permanente e non dolente Neuropatia periferica: formicolii e parestesie arti superiori ed inferiori

A livello renale si ha: Sindrome Nefritica Acuta nel 25-30% dei casi

Sindrome Nefrosica nel 20 % dei casi Anomalie urinarie (ematuria e proteinuria) con insuff. renale progressiva (40%) Insufficienza Renale Acuta (5%) Ipertensione Arteriosa frequente allesordio 70-80%

Quindi clinicamente si pu avere un quadro vario con molti sintomi diversi quindi necessario fare la biopsia che lunica ci chiarisce cosa c. Ovviamente trovare nel sangue crioglobuline sai di avere la crioglobulinemia ma non sai a livello renale se presente una forma patologica correlata o a che stadio sia. QUADRO LABORATORISTICO Quasi sempre si ha HCV insieme a crioglobulinemia (50% dei casi) e di solito di tipo 2, c una attivazione del complemento delle volte anche con la via allterna, possibile presenza di catene leggere nelle urine sottoforma di proteine di Bence-Jones anche se non presente mieloma (15-20% dei casi), e il fattore reumatoide elevato. A livello renale vediamo al microscopio ottico, vediamo un quadro di membrana proliferativo di tipo 1 (caratterizzata da una alterazione proliferativa dellendotelio del mesangio e inoltre c un caratteristico ispessimento della membrana basale, che d quadri di doppio contorno perch le cellule del mesangio si infilano sotto lendotelio e formano delle pseudo membrane). A volte sono presenti dei trombi da crioglobuline precipitate che chiudono il vaso; crescents segmentarie e segni di vasculite. Allimmunofluorescenza troviamo depositi di IgM, con quote variabili di IgG, C3, C4 e fibrinogeno sia allinterno dei lumi capillari che nelle membrane basali, o nel mesangio. Alla microscopia elettronica vediamo presenza di monociti nei lumi dei capillari che contribuiscono allocclusione dei lumi; inoltre si notano depositi di crioglobuline che sono caratteristici con forma glomerulare, cristalloide detti a fingerprint che ricordano cio una impronta digitale. DECORSO E PROGNOSI I segni della nefropatia glomerulare compaiono alcuni mesi dopo la comparsa della malattia e persistono con microematuria e proteinuria. Durante il decorso clinico la nefrite pu presentare episodi di macroematuria in occasione delle riacutizzazioni della malattia, con presenza o meno di insufficienza renale acuta; nel 30% dei casi vi solo microematuria e proteinuria e la nefropatia ha un decorso indolente senza arrivare alla insufficienza renale cronica. Se c una forma nefritica, pu comparire anche una forma nefrosica e come tutte le volte si ha una condizione pi severa. Nel 10% dei casi la nefropatia pu evolvere nell insufficienza renale cronica. TERAPIA Si usano immunosoppressori, steroidi ad alte dosi, ciclofosfamide, si pu anche usare la plasmaferesi in modo da depurare il sangue dalle crioglobuline se c un quadro acuto. Se c la sindrome nefrosica si usano ACE inibitori per la proteinuria. Nelle fasi di mantenimento si usano steroidi e immunosoppressori a basso dosaggio e si cerca di eliminare lo

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stimolo iniziale come ad esempio la causa della flogosi.

NEFROPATIE INTERSTIZIALI

15/05/2013 Prof. Scolari

Introduzione Parliamo oggi delle nefropatie interstiziali; abbiamo visto le nefropatie vascolari, glomerulari, oggi facciamo le interstiziali. E un argomento interessante, bello, che incontrerete spesso anche nella vostra vita medica. Sono due lezioni: una oggi e la prossima sar mercoled prossimo con una mia collega(sempre con le mie slides). E un argomento interessante, bello, perch un tempo era addirittura sconosciuta; stata descritta per la prima volta alla fine dell800 in un caso di una bimba che poi mor in seguito a infezione da scarlattina, e aveva questo rene con lesioni particolari, a livello interstiziale (a livello midollare dicevano loro); una patologia che si scoperta come al solito facendo le biopsie; con le biopsie si visto anche quale dei distretti a livello renale era coinvolto. Definizione Come le definiamo queste nefropatie? Sono nefropatie con eziologia diversa e molto varie (pu avere molte cause) e coinvolge ovviamente linterstizio renale. Linterstizio renale (lo dice la parola stessa) vicino alle strutture, soprattutto vicino al tubulo. Quindi tubulo e interstizio lavorano insieme; tante volte una lesione sullinterstizio si ripercuote poi sul tubulo. In realt forse sarebbe meglio chiamarle nefropatie tubulo-interstiziali. Il tubulo variamente interessato, a seconda della pi o meno variabilit del danno. Sono importanti perch vedete i pazienti con insufficienza renale cronica terminale, un 20%-30%, hanno questo tipo di nefropatie. Poi per le forme croniche diremo anche alcune peculiarit che sono interessanti anche da un punto di vista clinico. Fisiopatologia Il rene normale ha i glomeruli, i vasi, i tubuli; linterstizio non si vede: quella parte virtuale o poco presente (che a forte ingrandimento poi qualcosa si vede). Sta quindi tra le strutture, sta tra i glomeruli, i vasi, i tubuli, quindi in mezzo che tiene incollato tutte queste strutture; il vuoto lasciato da queste strutture riempito dallinterstizio. Vi ricordo che linterstizio composto da sostanze e da cellule che sono anche importanti. Nella corticale per esempio abbiamo cellule interstiziali che producono leritropoietina; nelle patologie dellinterstizio quindi lanemia un sintomo abbastanza precoce, proprio per questa funzione. Nella corticale vi sono anche cellule che presentano lantigene, quindi simil-dendritiche, quindi sono cellule che rendono il rene molto immunogeno. Poi nella midollare vi sono altre cellule che producono molte prostaglandine, con effetti profibrotici e antiipertensivi (vasodilatatrice quindi). Vi sono anche simil-linfociti e periciti con funzione non molto nota. La sostanza tra queste cellule poca, virtuale e sono proteoglicani, proteine di connessione, eccetera. C il collageno presente, del tipo I, III, VI; e le membrane basali che contengono il collageno di tipo IV e V. Ci sono vasi linfatici, soprattutto nella corteccia e quindi le funzioni dellinterstizio sono proprio queste, di fare da tramite alle varie strutture che vengono separate e di produrre i vari ormoni che abbiamo detto. Quindi, guardiamo intanto come si possono presentare queste nefropatie. Le distinguiamo in 2 grossi gruppi: Forme acute: manifestazioni molto facili da diagnosticare, soprattutto quelle batteriche, perch hanno una sintomatologia molto eclatante. Il quadro morfologico proprio quello di un danno acuto: edema (sempre espressione di qualcosa di acuto), infiltrato infiammatorio, ci possono essere anche necrosi (espressione di un danno importante).

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Forme croniche: purtroppo spesso non hanno nessuna sintomatologia, quindi sono quelle responsabili spesso del fatto che il paziente arriva con dei sintomi cronici. Sono nefropatie ancor pi asintomatiche delle vascolari o glomerulari: il paziente arriva con 7-10 di creatinina e va in coma senza neanche accorgersene. Perch non danno segni cos eclatanti. C lanemia, s, ma viene piano piano e il paziente non se ne accorge perch si abitua. Questo importantissimo. Morfologicamente i reperti sono meno eclatanti perch non c ledema, ma c la fibrosi, non c la necrosi ma c latrofia; gli infiltrati non sono infiammatori, ma pi cronici (linfociti, monociti, cellule mononucleate). Eziologia Qui c un elenco di cause sia per le forme acute sia per le forme croniche. Oggi facciamo quelle infettive, la prossima volta ne farete altre particolari, soprattutto quelle da farmaci (il farmaco va usato quando serve, e attenzione a quando lo si usa!). Prima di parlare delle forme infettive batteriche legate al rene (pielonefrite) vi devo dire qualcosa delle forme infettive sulle vie urinarie basse e medie che vengono colpite prima del rene. Inserto: infezioni delle vie urinarie Cosa sono le infezioni delle vie urinarie? Sono dovute alla presenza di microrganismi nelle vie urinarie. Possono essere interessate le vie pi basse fino alla pelvi, fino al parenchima renale. Responsabili soprattutto i Gram- (poi li vedremo), una delle infezioni pi comuni. Colpisce spesso le donne con manifestazioni cliniche le pi varie, delle volte con sintomi eclatanti, altre volte asintomatiche. Non c corrispondenza tra sintomatologia e gravit della patologia. E questo importante. Epidemiologicamente: un 10% di tutta la popolazione almeno una volta ha avuto uninfezione delle vie urinarie; molto comune quindi, al primo posto tra le infezioni nosocomiali. E linfezione pi frequente nelle donne. Rapporto maschio/femmina 1:10, poi vedremo perch. Colpisce tutte le et: infanzia, et media. Donne e uomini si equivalgono dopo i 50 anni, anche se nellet avanzata forse le donne hanno ancora pi disturbi. Nella femmina quindi pi frequente linfezione delle basse vie (per esempio la cistite da luna di miele, o in gravidanza). Anche la necessit di mettere un catetere vescicale porta al rischio di infezione. Da che cosa sostenuta questa infezione? Il primo fattore identificativo la batteriuria, che diventa significativa quando supera le 100000 unit/mL valutata con lurinocoltura. Poi si valuta col sedimento, nel quale vedremo una leucocituria, quindi presenza di cellule infiammatorie oltre la batteriuria ovviamente. Germi responsabili: quasi tutti i gram- che provengono dallapparato gastroenterico. Fra i gram + vedete anche lenterococco oltre ad altri germi che si possono acquisire. Vi sono fattori favorenti questo tipo dinfezione, che sono legati ai batteri; per esempio il fatto che questi batteri abbiano pi o meno capacit di aderire alle strutture (epitelio uretrale, vescicale), al fatto che producono pi o meno tossine, ureasi (che alcalinizza le urine, rendendole un terreno di coltura per i batteri), o anche propriet motorie (ciglia). Vi possono essere anche fattori predisponenti nel paziente stesso, che pu presentare ad esempio delle lesioni, alterazioni della struttura del parenchima o della vescica, vi pu essere un ristagno urinario, o una concentrazione delle urine (che determinano una maggiore concentrazione anche dei batteri). Il sesso femminile per tanti ovvi motivi (uretra pi corta, lo sbocco uretrale vicino allorifizio anale, lattivit sessuale, le gravidanze), le possibilit di contaminazione maggiore. Per le infezioni delle basse vie urinarie vi ricordo la cistite acuta, caratterizzata da quei sintomi che abbiamo visto nella semeiotica, legati alla presenza dellinfezione, come la disuria in senso lato, la stranguria, la pollachiuria, il tenesmo. La cistite acuta di solito cos come venuta se ne va, di solito con la terapia adeguata. Vi invece anche la cistite acuta ricorrente, in cui vi un invasione di una nuova specie di batteri, (per motivi che vedremo pi avanti), oppure c una recidiva dellinfezione che stata curata male. E una malattia molto fastidiosa anche da curare, poich richiede un trattamento antibiotico specifico e protratto nel tempo. Poi ci sono le uretriti, di solito trasmesse con i rapporti sessuali: vi sono le forme gonococciche e non gonococciche (da altri patogeni). Una nota per ricordarvi come la sintomatologia tipica della cistite o della

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uretrite, se in presenza unurinocoltura negativa, molte volte dovuta allinfezione dei tessuti circostanti (vaginale, o legata a qualche altro batterio, virus, protozoi o altri microrganismi). DOMANDA: La cistite, che uninfezione della vescica, pu essere anche isolata o interessa anche le vie urinarie? RISPOSTA: No, pu essere anche isolata: infezione solo della vescica. Altrimenti ci pu essere anche infezione delluretrite, infezione cisto-uretritica. Di solito uninfezione vescicale comunque. La sintomatologia poi nella donna simile; nelluomo pi facile distinguere la forma vescicale da quella uretrale. Come avviene questinfezione? Quasi sempre per via ascendente, per la risalita di questi germi di origine fecale: colonizzano luretra, la vescica e delle volte possono arrivare anche pi su. Avvengono quindi delle modificazioni a livello della parete vescicale; c un ristagno o un residuo urinario (alterazioni che impediscono alla vescica di vuotarsi per bene), mancano nelle urine delle sostanze batteriostatiche che possono impedire la proliferazione dei batteri (es. ammoniaca che alza il pH, sostanze intrinseche dellepitelio vescicale). Diagnosi quasi sempre clinica. Sintomatologia quasi sempre eclatante, delle volte pu esserci anche macroematuria con febbre (quindi cistite emorragica, con urine colore rosso vivo, non coca-cola). Il laboratorio ci pu essere utile con lurinocoltura, che va sempre fatta in questi casi, ci pu dare la conferma di diagnosi indicando la significativit delle colonie batteriche (100000 unit/mL). Lurinocoltura molto importante da fare, anche se di solito viene fatta quando la sintomatologia gi iniziata; siccome la sintomatologia molto accentuata, si consiglia ancor prima di fare lurinocoltura una terapia antibiotica preventiva, da modificare eventualmente non appena arrivano i risultati dal laboratorio. Spesso la terapia da subito risolve molti problemi. Troviamo inoltre leucocituria, batteriuria, e delle volte anche delle cellule, per esempio le cellule poligonali, quelle tipiche dellepitelio uretrale o vescicale (a seconda della sede dellinfezione). Vedere delle cellule del tappeto di rivestimento delle vie urinarie un segno molto importante! Terapia: antibiotici molto importanti, guidati in molti casi dallantibiogramma. Molte volte queste cistiti resistono alla terapia antibiotica, quindi bisogna farla con grande attenzione, anche a cicli ripetuti (magari anche per 3-4 mesi); bisogna correggere inoltre anche i fattori predisponenti: tante volte se la cistite trasmessa per esempio coi rapporti sessuali occorre visitare anche il partner (delle volte lui che trasmette questo tipo di infezione). Questa una patologia apparentemente banale, ma pu rappresentare un ottimo substrato su cui si possono sviluppare altre infezioni, portandoci cos al quadro tipico della pielonefrite. DOMANDA DELLO STUDENTE: Pu essere utile eseguire un esame del sangue? RISPOSTA: Mah s, delle volte pu dare una leucocitosi, ma spesso no! E una sintomatologia abbastanza localizzata. In alcuni casi importanti puoi vedere anche un aumento della VES. DOMANDA DELLO STUDENTE: Per quanto riguarda i pazienti costretti ad utilizzare un catetere vescicale, si manifestano lo stesso i sintomi legati alla minzione (stranguria, tenesmo)? RISPOSTA: S, ci sono lo stesso questi sintomi, anche se ha il catetere. Ha comunque la necessit impellente di urinare. Anche se delle volte ci sono dei vecchietti che hanno il catetere da due mesi e non si accorgono di niente Per i pazienti che lo devono portare poco, non lo riescono a tenere il catetere quando c uninfezione vescicale di questo tipo; impossibile perch aggrava ulteriormente la sintomatologia. Ovviamente la prevenzione (stili di vita corretti, svuotare la vescica, sptt per le femmine) importante. Bisogna evitare di tenere la vescica per tanto tempo piena! Il mirtillo rosso sembrerebbe avere un effetto nel tenere la vescica libera da queste infezioni (come dato preventivo oggi). Lo stiamo provando e sembra molto utile. Alcuni informazioni aggiuntive: Le infezioni in gravidanza, attenzione perch sono favorite dal fatto che la peristalsi a livello vescicale piuttosto rallentata, quindi proprio per la relaxina che viene prodotta durante la gravidanza. Pu comparire un reflusso vescico-ureterale, proprio per la pressione del feto sulla vescica. Delle volte vi pu essere anche glicosuria, che favorisce la proliferazione batterica.

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Spesso questa batteriuria asintomatica, la signora gravida non la riferisce perch magari solo un senso di peso e pensa sia dovuta solo alla pressione del feto. Alcune di queste infezioni vengono misconosciute. DOMANDA DELLO STUDENTE: Possono queste infezioni trasmettersi dal tratto urinario al canale vaginale? Possono trasmettersi anche al feto? RISPOSTA: Certo, anche il contrario, cio dalla vagina al tratto urinario? E difficile che si trasmetti anche al feto, perch di solito protetto. Per linfezione per la donna pu essere importante perch diventare una pielonefrite e dopo sono cavoli amari, perch dobbiamo utilizzare anche lantibiotico. Nei pazienti che hanno il catetere il rischio di infezione del 10-15%, ed aumenta del 3-10% per ogni giorno di cateterizzazione. Il catetere va lasciato solo se non si pu fare altrimenti. La cateterizzazione inoltre responsabile del 30% di sepsi, quindi infezioni molto resistenti agli antibiotici. Fine dellinserto PIELONEFRITE Definizione Passiamo adesso alla PIELONEFRITE. E una nefropatia che pu essere acuta o cronica caratterizzata dalla presenza di questi batteri nel tessuto interstiziale negli ureteri o nella pelvi renale. I batteri sono pi o meno gli stessi che portano linfezione urinaria e linfezione arriva al rene nell80% per via ascendente, tutte le volte che c uninfezione delle basse vie urinarie. Questo un dato importante. Altre volte linfezione invece in corso di sepsi, o perch c uninfezione in giro. Eziologia Per avere una pielonefrite occorrono: fattori predisponenti e fattori scatenanti. Fattori scatenanti: infezione urinaria, pi la stasi e eventualmente la setticemia. Fattori predisponenti: meccanici (reflussi, importantissimi sptt nelle infezioni ricorrenti in giovani et fare la cistografia per vedere se ci sono diverticoli per esempio), metabolici (diabete, gotta), fisiologiche (gravidanza, et), farmaci (lassativi, FANS, steroidi). La midollare renale ha delle caratteristiche anche che se si alterano possono predisporre allinfezione. Il fatto che nella midollare non c un gran flusso di sangue, c una bassa tensione di ossigeno, quindi sono cellule pi predisposte ad infettarsi; il pH delle volte molto basso (una alterazione del pH pu portare ad infezione); vi unelevata concentrazione osmotica (favorisce linfezione); c delle volte anche produzione di ammoniaca che alza il pH. Patogenesi Come fanno i batteri ad attaccarsi alle varie strutture? Nel caso per esempio possono avere dei pili, o altre strutture che ne determinano la motilit e ladesione alle cellule tissutali; producono tossine che si legano a molecole di superficie delle cellule (per esempio CD14, che si lega a TLR), dando via alla produzione nucleare delle citochine infiammatorie, le quali agiscono con la produzione di sostanze IL che richiamano i neutrofili, danno alterazioni vascolari (aumento permeabilit dei vasi), produzione di chemochine e altre citochine responsabili prima delledema, poi della fibrosi, ovvero della cicatrice che rimarr in seguito a questo tipo di infezione. Ci sono meccanismi che se opportunamente interrotti impediscono la lesione. La pielonefrite acuta una nefropatia interstiziale batterica che colpisce linterstizio renale. Forma acuta Clinica La clinica dovete saperla perch importantissima ed diagnostica (sono rare le malattie con la clinica diagnostica, questa una di quelle). Vi sono i sintomi prodromici delle infezioni delle basse vie: stranguria, pollachiuria, tenesmo Vi sono sintomi peculiari dellinfezioni renale, che pu essere (ricordatevi) anche monolaterale perch sostenuta per esempio da un fattore meccanico ostruttivo da una parte sola! La sintomatologia tipica dellinfezione: febbre settica, alta (40-41), preceduta da brivido; di solito va gi

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per crisi poi si rialza nel giro di poco tempo con brividi e dolore al fianco e coi segni prodromici. Vi possono essere anche dolori riflessi (importanti per la diagnosi differenziale), da peritonismo: linfezione si trasmette al peritoneo, quindi il paziente potr presentare segni e sintomi tipici delle infezioni del peritoneo (nausea, vomito, stipsi, ileo dinamico, addome globoso, leucocitosi). Diagnosi differenziale a destra: Colica epatica Appendicite Diagnosi differenziale a sinistra: Diverticoli del sigma, colon discendente Bisogna guardare quindi le urine che sono: maleodoranti, torbide, biancastre (perch ci pu essere piuria), ematuria a volte e sedimento cilindri, cellule di sfaldamento, epitelio tubulare, cellule di transizione. Delle volte c anche contrazione della funzione renale (raramente). DOMANDA DELLO STUDENTE: Non capisco come fa il batterio dalla via ascendente a raggiungere linterstizio RISPOSTA: Va su dalla papilla, dai dotti collettori, da tubuli esce e va nelle cellule renali. Se rimane invece nelle cellule richiama le cellule infiammatorie che dai capillari peritubulari arrivano allinterstizio. Unaltra cosa molto importante: spesso le lesioni sono focali. Quindi ci sono delle zone indenni e altre zone con degli infiltrati polimorfonucleati o linfocitari (che formano dei veri e propri ascessi), con delle emorragie addirittura dellinterstizio (qui i batteri sguazzano mica male), ledema e necrosi del tubulo, quindi forse qui la membrana basale si rompe e il batterio pu andare nellinterstizio. Ci sono anche dei cilindri leucocitari che vengono eliminati. Imaging Se la clinica non sufficiente, con lECO-Doppler si vede la zona congesta, infiammata. Col mezzo di contrasto ad aria (metodo CERUS?!?), si vede la zona infiammata. Oppure con la TC senza mdc o con mdc. Qui vediamo la zona interessata dalla flogosi che fa quasi un cuneo. Quindi queste infezioni sono spesso focali e non sempre cos diffuse. Qui guardate il rene di destra che tutto interessato da questi foci, e qui il rene di sinistra che ne ha solo due importanti di questi foci. E uninfezione legata al fatto che i batteri vanno a colonizzare alcune parti del rene. Quando avviene per via ematogena, probabilmente la diffusione pi omogenea, ma raramente avviene. La forma cronica invece una reazione a evoluzione lenta, lentissima. Pochissimi segni. Dovuta ad uninfezione batterica associata quasi sempre a dei motivi per cui questinfezione si mantiene. Linfezione viene quindi continuamente rifornite, diciamo. Di solito legata a questi due fatti: o c un reflusso o unostruzione delle vie urinarie. Il reflusso una risalita dellurina dalla vescica sugli ureteri fino alle pelvi; pu essere mono o bilaterale, stadiato in gradi a seconda dellinteressamento: I grado, solo un pezzo delluretere II grado, lurina arriva fino alla pelvi; attivo durante la minzione (la contrazione vescicale fa risalire su lurina fino alla pelvi). Pu essere anche passivo (lurina risale anche senza la contrazione vescicale). III grado, uretere e pelvi cominciano a dilatarsi IV grado, dilatazione ampia V grado, dilatazione ancora pi grande con distruzione del parenchima. Perch c il reflusso? Perch lo sbocco ureterale alterato. Nello sbocco normale che da sullorificio vescicale vi un tunnel che sbocca in vescica che ha la funzione di chiudersi ogni volta che la vescica si contrae per impedire il reflusso. Se invece non c il tunnel il reflusso immediato. In pi anche lo sbocco alterato rimane beante lorificio allinterno del trigono urovescicale. Qui lurina passa facilmente in su,

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impedendo allurina di scendere, quindi dilata. Nella nostra casistica guardate questi reperti (vedi slides delle cistografie). Quadro clinico Purtroppo questa sintomatologia non da segno: possono passare anni prima che uno se ne accorga. Magari nellinfanzia il paziente poteva avere un pochino di bruciore. Magari sono difetti congeniti e i bimbi piccoli difficilmente segnalano questo problema, che passa spesso misconosciuto. Se non si fa la cistografia presto e non si corregge per tempo questo problema si passa alla distruzione completa del rene. Le forme ostruttive che impediscono la diuresi possono portare alla formazioni di calcoli che persistono a livello vescicale. Altro fatto che pu portare questinfezione cronica invece il contrario: la forma ostruttiva, cio la presenza di un ostacolo al passaggio dellurina nelle basse vie; le cause sono tra le pi varie: calcolosi, ipertrofia prostatica, neoplasie, vescica neurogena, stenosi, eccetera La nefropatia ostruttiva la vediamo bene, una volta che abbiamo il sospetto, anche con lecografia in cui vediamo la dilatazione della pelvi e dei calici e vediamo anche i calcoli che danno i coni dombra, oppure viene rivelato anche alla lastra (calcoli radio-opachi). In questa urografia si vedono addirittura dilatazione di pelvi e calici che assumono una forma convessa estroflessa dentro al parenchima che viene a poco a poco distrutto; un po durina passa, ma probabilmente a questo livello c unostruzione. Il quadro clinico molto variabile: 30% nessuna sintomatologia. Importante. Asintomatici fino alle fasi di insufficienza renale cronica avanzata. Questo un dramma per noi! Bisogna essere molto bravi per andare a scoprirla in tempo questa patologia. In un 30% il pz riferisce di avere avuto infezione urinarie in passato, o qualche problema (es. calcolosi). Segni clinici che dobbiamo tenere in grande considerazione: Nicturia Poliuria Il paziente dice: urino benissimo! Mi alzo 3-4 volte la notte a urinare! Eccolo l. Andare a indagare, perch vuol dire che il paziente non concentra le urine. Dovete scovarli voi questi segni, perch loro non lo sanno, sono abituati (magari son 20 anni che fanno cos!), finch lanemia non arriva a 7-8 di emoglobina e loro non tirano il fiato non se ne accorgono. Possono essere s un po stanchini, ma come sempre (magari fanno anche un lavoro pesante; spesso sono donne che sopportano di pi). Anemia precoce, importante Ipertensione arteriosa, qualche volta, ma negli stadi avanzati. Questa una sintomatologia molto sfumata. Vi prego di cogliere questo dato clinico importantissimo. Il laboratorio pu aiutare, perch si pu vedere la leucocituria (anche se quando la malattia gi iniziata), microematuria e proteinuria (possono esserci e non esserci), lurinocoltura pu essere positiva se linfezione c ancora, altrimenti no. Poi ci sono le indagini funzionali che oggi non si fanno pi: capacit di concentrazione e diluizione delle urine. Si guarda per il pH (spesso alcalino), il peso specifico (spesso basso, isostenuria), si pu perdere il sodio (il tubulo non riesce pi a trattenerlo, dato molto importante! Attenzione a mettere i pz in dieta iposodica). Ci pu essere una glicosuria normoglicemica, quindi una sindrome di Fanconi acquisita con laciduria e la fosfaturia da danno tubulare. Reperto morfologico: lecografia pu darvi un aiuto perch ci sono delle cicatrici, quindi ci sono delle lesioni focalizzate del parenchima in conseguenza dellascesso, con la corticalizzazione dei calici che sono sovvertiti. Quadro morfologico cronico: infiltrato linfomonocitario di solito, con la sclerosi (invece che ledema), fibrosi (invece della necrosi); vi sono dei cilindri dentro i tubuli che sono atrofici e dilatati; ancora qui la lesione focale. Terapia Antibiotico, guidato dallantibiogramma se c uninfezione tuttora sostenuta. Bisogna adeguarli alla funzione renale (per non creare dei danni da farmaco). Bisogna poi togliere, se si pu, il reflusso o lostacolo (ma per tempo, perch se le lesioni sono gi avvenute inutile togliere lostacolo).

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NEFROPATIE INTERSTIZIALI COMPLICATE: (IVU COMPLICATE) Clinicamente sono simili a cistiti e pielonefriti, ma pi spesso con sintomi aspecifici immunosistemici come nausea malumore, astenia e mal di schiena. Relazione spesso con ceppi di germi multidrug-resistent (es. ceppi di Klebsiella a C resistenti partiti dallAfrica che si sono trasferiti in molti paesi, anche da noi, e uno sta diventando molto diffuso: lindicazione di non trattare linfezione a chi non ha i sintomi anche se ha lurinocultura positiva, tranne nelle donne in gravidanza (in cui potrebbe svilupparsi facilmente ambiente favorente linfezione)). Fattori favorenti: LOCALI - Alterazioni anatomiche possono favorire le infezioni: malformazioni, diverticoli vescicali, cisti renali - Alterazioni funzionali: il reflusso vescico-uretrale o la vescica neurogena - Ostruzioni: calcoli, neoplasie o ipertrofia prostatica - Corpi estranei: catetere, stent endouretrale (posizionato un tubicino nelluretere per ostruzioni come stenosi delluretere per mantenere un calibro soddisfacente o dopo un intervento come il trapianto di rene per proteggere la cucitura sullanastomosi a livello vescicale) o nefrostomie. SISTEMICI: - Diabete mellito in primis (per la glicosuria del paziente che favorisce i batteri) - Malattie dismetaboliche - Immunosoppressione ( congenita, acquisita e anche iatrogena) - Insufficienza renale - Malattie debilitanti (perdita di autosufficienza di tipo minzionale) - Patogeni multi resistenti Ascesso renale: raccolta purulenta a livello della fascia renale che pu coinvolgere peritoneo, retroperitoneo e le strutture muscolari adiacenti. Allecografia si vedono zone scure che sono le raccolte di pus. I patogeni pi frequenti sono E. Coli e Streptococco Aureo. La terapia antibiotica deve essere elevata (8-10 g di Tazocin in infusione continua) per avere la certezza di colpire la zona infetta altrimenti a volte si pu arrivare anche alla necrosi. Sono patologie che ospedalizzano quindi se il paziente ha un ascesso grave viene sempre valutato ma a volte c gi una severa sepsi per fattori precedenti (in questi casi bisogna intervenire anche a livello chirurgico). FORME PARTICOLARI DI PIELONEFRITE PIELONEFRITE ENFISEMATOSA: Variante a decorso molto rapido, anche fulminante. Legata a patogeni che producono gas come E.Coli, K.pneumoniae, P.Aeruginosa, Proteus mirabilis. Pu portare alla perdita del rene. I sintomi sono quelli di una pielonefrite acuta ma talvolta laspetto del gonfiore, dato dallaccumulo di gas a livello della sepsi, pu far pensare a una massa renale. Mortalit elevata: 60% con solo terapia medica, con anche drenaggio e nefrectomia 20%. In ogni caso occorre diagnosi tempestiva. PIELONEFRITE XANTOGRANULOMATOSA: chiamata la grande simulatrice perch pur essendo di etiologia batterica (granulomi che si accumulano nel rene) ha l aspetto radiologico di una massa renale, il rene giallastro. La caratteristica che nella struttura piena di germi ci sono delle cellule lipidiche, che non chiaro ancora come mai si accumulino. Fondamentalmente la patogenesi una difettosa eliminazione dei batteri da parte dei macrofagi, unitamente ai danni provocati dallostruzione urinaria. In anamnesi spesso i pazienti hanno calcoli, uropatie ostruttive o diabete oppure ancora

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procedure urologiche. Clinicamente: dolore al fianco, malessere, rene ingrandito (se gli ascessi si estendono e si uniscono tra loro) con lesioni molto profonde, necrosi (con leucociti, macrofagi e plasmacellule). Allosservazione istologica sono evidenti e tipiche di questa forma le cellule con lipidi depositati. A livello radiologico si vedono irregolarit: zone che non captano il mezzo di contrasto, proprio come i tumori, quindi necessaria una diagnosi differenziale con la neoplasia. Ci spesso non facile da fare se non a cielo aperto, quindi talvolta il risultato una nefrectomia sospettando una neoplasia, poi allindagine successiva si vede che era una pielonefrite xantogranulomatosa. Nelle zone che non captano contrasto spesso presente una capsula, un cercine fibroso che circonda, ma non sempre. Comunque queste cisti molto grandi portano alla nefrectomia quasi sempre di un rene giallognolo e lipidico. La terapia generalmente chirurgica anche perch il parenchima renale viene distrutto. E possibile la parziale nefrectomia nelle forme infantili molto localizzate o nelle forme bilaterali. NEFROPATIE INTERSTIZIALI DA FARMACI: Alcuni farmaci cosidetti da banco hanno grosse controindicazioni. Farmaci che spesso il paziente non dice neanche di prendere perch sono assunti quasi abitualmente e con molta leggerezza. Si distinguono in acute e croniche. - ACUTE: Sono forme tubulo-interstiziali: il tubulo colpito per primo ma anche l interstizio per la stretta vicinanza. Quindi coinvolgimento infiammatorio interstiziale che porta a insufficienza renale acuta. Reazioni di ipersensibilit, non reazioni allergiche anafilattiche (immediate), qui le manifestazioni insorgono dopo qualche giorno. Le sostanze sono variabilissime: - Antibiotici: penicilline, chinolonici - Fans - Diuretici - Anticonvulsivanti - Gastroprotettori: prazolici - Altri: antiipertensivi, anti tubercolari. Patogenesi immuno-mediata: - cellulomediata: linfociti T attivati, monociti, eosinofili entrano e fanno danno - anticorpi anti-membrana basale tubulare: sostanze che si depositano sulla membrana basale modificandola, creano un non-self che porta alla reazione anticorpale. - IgE mediata (IgE alte in questi pazienti). La reazione sempre legata a danno interstiziale e le cellule tubulari non sono solo un bersaglio perch vanno a interagire ed amplificare la risposa infiammatoria. Il quadro importante ma di difficile diagnosi. Aspetto morfologico di edema interstiziale, infiltrati di linfociti evidenti, tubuli inspessiti, cellule tubulari degenerate, la rete alterata, la membrana basale pu essere anche rotta. L aspetto quello di invasione dirompente di linfociti in questa zona. Limmunofluorescenza con immunoglobuline marcate fa vedere che si depositano sulle membrane basali. Clinicamente: - febbre - artralgie - rush cutaneo maculo-papulare - dolore addominale - linfoadenopatia - eosinofilia

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Manifestazioni renali dopo giorni o settimane dallassunzione del farmaco: - dolore lombare - ematuria e leucocituria - proteinuria - insufficienza renale, variabile anche acuta Terapia: togliere il farmaco (non sempre facile individuarlo ma comunque degli ultimi giorni o settimane.) Somministrare il cortisone (1 kg/kg/die con decalage). Nelle forme acute severe pu essere necessaria dialisi. Prognosi: 80% restitutio ad integrum. Comunque generalmente il paziente col tempo migliora, ma dipende dallentit e la durata del danno. Un esempio di reazione di ipersensibilit viene fatto con un antibiotico che non si usa pi: la meticillina, un lattamico: ha patogenesi anticorpo mediata, dose dipendente ( secondo lei, invece le slide dicono che non dose dipendente ) Compare a seconda delle casistiche con incidenza del 2-20% La terapia rimuovere il farmaco. Rush come malattia esantematica. Non si usa pi questo antibiotico, ma si usa la penicillina. Magari il paziente ha avuto qualche problema assumento un antibiotico, porebbe non essere stato bene ma non aver avuto uno shock, solo una reazione immunoallergica con sintomi minori. E da chiedere e segnalare. A livello istologico abbiamo edemi, infiltrati interstiziali e lesioni tubulari. La clinica ha una triade che formata da rush in tronco, coscie e braccia, febbre ed eosinofilia. A livello renale: ematuria, leucocituria, proteinuria e alterazione della funzionalit renale fino ad insufficianza acuta nei casi pi gravi. Normalmente la terapia steroidea, previa rimozione del farmaco. Rush cutaneo nelle gambe molto rosso perch spesso il paziente si gratta. Simula quasi la malattia esantematica ma non ne ha le caratteristiche. Evidente differenza allistologico. Cellule di infiltrato infiammatorio in fibrosi evidenti. NEFROPATIA INTERSTIZIALE ACUTA DA FARMACI ANTINFIAMMATORI NON SEROIDEI: Anche i fans possono dare: 1) insufficienza renale acuta emodinamica 2) oppure forma da sindrome nefrosica. 1) Normalmente con ipotensione o vasodilatazione aumenta la produzione di prostaglandine dilatatrici per preservare il flusso renale e la filtrazione glomerulare, ma i FANS vanno ad inibire questa produzione quindi mai (a meno di condizioni particolari) utilizzare i FANS nello scompensato o nellipovolemico perch pu aggravare il quadro. Quando uno esce dalla sala operatoria piuttosto morfina. 2) Inoltre i fans inibiscono la cicloossigenasi, che procova conversione di acido arachidonico in leucotrieni, producendo lattivazione di linfociti T che non danno insufficienza ma un danno della barriera di filtrazione glomerulare, che sappiamo essere implicata nella sindrome nefrosica, cio nella proteinuria, alterando la barriera di filtrazione per infiltrazioni. Anche qui la clinica di ematuria e proteinuria. Il quadro clinico scompare una volta che tolgo i FANS. Quelli meno nefrotossici sono laspirina a basso dosaggio (= Cardioaspirina), lIbuprofene e il Sulindac. In ogni caso vanno assunti tutti con cautela e possibilmente non per periodi prolungati. FARMACI INIBITORI DI POMPA PROTONICA: cio gli omeprazoli, sono farmaci di cui diagnosticare il danno molto difficile perch spesso sono associati ad altri farmaci ( assunti gastroprotettori mentre si assumono altri farmaci). Tendono a dare peggioramento dellischemia renale nel caso di assunzione con i FANS. Anche se giustamente uno che assume laspirina prende anche il FANS perch gastroprotegge, quindi in queste somministrazioni bisogna sempre stare attenti alla funzione renale.

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Allosservazione istologica vediamo linfiltrato interstiziale di plasmacellule, linfociti ed eosinofili e limmunofluorescenza spesso negativa. Lesordio tipico insidioso con sintomi aspecifici come malessere e nausea. A livello laboratoristico abbiamo leucocituria (leucociti nel sedimento senza batteri), proteinuria tubulare ed eosinofilia. E possibile che a una nuova esposizione al farmaco i sintomi compaiano molto pi rapidamente. - CRONICA: le forme croniche sono delle patologie particolari caratterizzate da uninfiammazione persistente che esordisce in modo subdolo ma poi si instaura come insufficienza renale cronica caratterizzata da infiltrati cellulari infiammatori e fibrosi tubulo-interstiziale. I farmaci in questione sono analgesici, litio, acido aristolochico e altri, presi in modo protratto. Colpisce categorie particolari ad esempio lavoratori che adottano per molte ore al giorno una posizione viziata del corpo e che quindi sono costretti ad assumere ad esempio analgesici con una certa costanza. Segni e sintomi aspecifici: disfunzioni tubulari, proteinuria inferiore a 1 g al d, anemia precoce (paziente stanco), ipertensione, funzione renale alterata. Quello che si vede una precoce comparsa di cicatrici a livello renale: danni tubulointerstiziali che portano danno corticale che va incontro a cicatrici. La forma ad analgesici fu riscontrata allinizio in paesi come la Norvegia e la Svizzera in cui ci sono molti orafi, gioiellieri (posizione viziata del corpo). Persone che lamentano sempre malesseri, mal di testa e quindi si automedicano. In Italia anni fa cera un farmaco chiamato Salgon ( non sono sicura del nome e non lo trovo da nessuna parte) in scatoline metalliche tascabili, erano confettini bianchi che si potevano assumere anche senz acqua, come se fossero caramelline. Fu ritirato dal commercio perch dava non pochi problemi a livello renale. NEFROPATIA DA ANALGESICI: tra queste la pi frequente. ASA e soprattutto metaboliti della fenacetina si concentrano nel tessuto interstiziale midollare provocando: produzione di radicali ossidanti, ischemia per inibizione della sintesi di prostaglandine vasodilatatrici e interferenza col metabolismo del glutatione che inattiva i metaboliti della fenacetina. Si calcola che per avere danno renale siano necessari 10-15 kg ( abuso evidente) di farmaco nel corso della vita. Il danno pi importante che pu essere provocato da tutto ci la necrosi papillare: allindagine istologica vediamo aspetto ad anello con castone, la papilla ha necrosi perch in quella zona lischemia maggiore che va ad ostruire la pelvi renale. Alterazioni interstiziali con sclerosi glomerulare progressiva che indica un danno ormai irreversibile. Quindi linsulto che crea la necrosi papillare ischemico e spesso bilaterale. Le condizioni predisponenti sono il diabete (50% dei casi), lanemia falciforme, ovviamente labuso di analgesici, le ostruzioni e le malattie vascolari. Clinicamente: pu essere simulata la colica renale, ma poi analizzando si vede che non un calcolo ma tessuto. La terapia antibiotica e rimozione del materiale necrotico, con posizionamento di uno stent endouretrale. Clinica subdola con nicturia ( il paziente si alza a urinare ma non si preoccupa e non va dal dottore). DA ERBE CINESI: forma nuova (2002-2003 epidemia) legata alluso di preparati erboristici a scopo dimagrante a base di acido aristolochico. Pianta simile ad alcune piante come il finocchio etc... spesso usata insieme ad anoressizzanti. Per cui si somma il danno ischemico sullinterstizio e sulla corticale degli anoressizzanti + danno tossico al tubulo interstiziale dellacido aristolochico. Detta da erbe cinesi perch uno dei primi casi era un preparato proveniente proprio della Cina.

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Il quadro quello di una nefrite tubulo-interstiziale cronica a rapida progressione verso una insufficienza renale cronica molto rapidamente. Clinica con sintomi aspecifici ma gi allesordio riscontriamo grave insufficienza renale. LITIO: usato nella terapia del disturbo bipolare. Un intossicazione acuta a scopo suicidario o uno eccesso di terapia per uno sbaglio. - Pu dare una insufficienza renale molto severa (aritmia, ipotensione, confusione, crisi epilettiche, coma, fino a morte). Occorre fare una lavanda gastrica. - diabete insipido: a volte per il danno si pu avere sotto forma di diabete insipido nefrogenico (resistenza alla vasopressina) Linterferenza tra lacquaporina 2 e lADH riduce la capacit di controllare le urine dando al paziente poliuria e polidipsia. - una nefropatia cronica tubulo interstiziale, dipendente dalla durata dellesposizione e dose-dipendente. NEFROPATIA INTERSTIZIALE CRONICA DA METALLI PESANTI: ormai non ci sono pi ma una esposizione prolungata in passato dava dei danni. PIOMBO: ormai non c pi ma lesposizione a questi materiali determinava riassorbimento del Pb a livello dei tubuli prossimali dando il danno. CADMIO: frequente nelle industrie del vetro o leghe metalliche. Segnalata anche lesposizione in fumatori. Sintomo principale dolore osseo perch il cadmio si deposita nella matrice ossea determinando osteoporosi precoce. Non sintomi molto evidenti a livello renale: poliuria, disfunzione tubulare, aminoaciduria, ipercalciuria. NEFROPATIA INTERSTIZIALE CRONICA DA DISORDINI METABOLICI: - Nefropatia Interstiziale Ipercalcemica: (paratiroidi o neoplasia con danno osseo) necrosi delle cellule tubulari che vanno ad ostruire progressivamente il rene. - Nefropatia Interstiziale Ipopotassemica: (caso clinico di una giovane donna di 30 anni con storia poco chiara di abuso di varie sostanze, ha determinato ipopotassiemia severissima ( 1,8 di kaliemia), ricoverata per vomito, tremore, difficolt nella deambulazione ( quindi lisi muscolare), aveva emoglobina di 4 g/dl. Ma la paziente ha anche istiocitosi x, malattia misteriosa che porta cisti a livello polmonare, (anche cerebrale ma non in questo caso). E possibile che queste sostanze abbiano dato un peggioramento della condizione. Aveva gi una onda U allECG prominente. Ad oggi con 10 milliequivalenti allora di K, ha 2,8 di Kaliemia. Era probabilmente un fatto cronico perch aveva i depositi azzerati. Ancora in prognosi riservata. ) NEFROPATIA INTERSTIZIALE CRONICA DA URATI: deposito di cristalli con ostruzione locale, a cui consegue una reazione granulomatosa e fibrosi interstiziale. NEFROPATIA INTERSTIZIALE CRONICA IN CORSO DI MALATTIE IMMUNO-MEDIATE: Malattie immuno-mediate possono dare interessamento interstiziale cronico: sarcoidosi, sindrome di Sjogren e Lupus eritematoso sistemico. Sindrome TINU: descritta per la prima volta nel 75, contemporaneamente: - danno oculare: uveite (fotofobia, dolore oculare, riduzione acuit visiva) - coinvolgimento renale (dolore lombare, poliuria, necturia, ematuria etc..) - si associano talvolta disturbi generali come artralgia, febbre, perdita di peso, anoressia,astenia. 2 ipotesi di patogenesi: autoantigene comune alluvea e alle cellule tubulari renali che in questi pazienti sarebbe pi elevato. 22 maggio Proff. Brunocilla Fine lezione: Neoplasie Vescicali. NEOPLASIE VESCICALI INFILTRANTI: DERIVAZIONI URINARIE In caso di neoplasia vescicale infiltrante necessaria la terapia chirurgica. In questo caso si rendono necessarie le derivazioni urinarie verso lesterno, attraverso gli ureteri ( in realt non sono sempre utilizzati gli ureteri, si chiamano derivazioni anche quelle temporanee per le quali basta un tubulo nel rene attraverso la cute -stressando il termine di derivazione urinaria-):

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- o mediante anastomosi diretta degli ureteri alla cute, chiamata uretero-cutaneostomia. (tubo impiantato nella cute) - o con interposizione di un ansa intestinale isolata (condotti ileali o colici, tasche continenti, vesciche ortotopiche). Classificazione derivazioni: si distinguono in INCONTINENTI e CONTINENTI. INCONTINENTI:! urina esce allesterno continuamente. Presuppongono un sistema di raccolta (urostoma) alla cute direttamente o con interposizione di ansa intestinale(condotti ileale, digiunale, colico, ileocecale, gastrico) -per evitare infezioni-. CONTINENTI:! - ci sono quelle ortotopiche con minzione per uretram ( neovesciche ileali, coliche, sigmoidee) - oppure, quando non pu essere utilizzata luretra, quelle che richiedono autocateterismo intermittente attraverso uno stoma cutaneo (pouch indiana, di Kock e di Mainz sono i vari modelli). - infine ci sono derivazioni con intestino NON isolato al transito fecale (la continenza garantita quindi solo dallo sfintere anale sia per la minzione sia per la defecazione) (ureterosigmoidostomia o vescica rettale). INCONTINENTI: Urina veicolata direttamente allesterno in un urostoma, sacchetto con placca di colla speciale che non irrita la cute, con rubinetto per svuotarlo. - Ureterocutaneostomia: ureteri anastomizzati alla cute, con stomia singola o bilaterale, a seconda che gli ureteri abbiano sbocchi separati o uniti. Ormai non si fa pi, tranne che agli anziani per semplificare al massimo lintervento, perch sono frequenti le infezioni e la progressiva stenosi della stomia (50% dei casi). - Condotto ileale sec. Bricker: tuttora viene eseguito. Prelevata unansa di ileo terminale con la sua vascolarizzazione (molto importante conoscere la vascolarizzazione arteriosa del crasso e preservarla.), vengono anastomizzati gli ureteri da un lato e la cute dallaltro. + sistema di raccolta. Intervento abbastanza comune per preservare il rene da infezioni ascendenti. Innervazione molto complessa della vescica => non si pu fare un trapianto di vescica. Non si pu fare di plastica, (a differenza dellaorta) lurina macera (il sangue no). Bisogna ricostruire con quel che c. CONTINENTI: Quelle continenti invece sono un po storiche, si facevano fino agli anni 80 quando non cerano presidi di raccolta esterni. Si anastomizzavano gli ureteri nellampolla rettale (ureterosigmoidostomia) unione di urine e feci, ma cos il paziente assorbiva a livello dell ampolla lurina, poi si facevano commistioni ascendenti che se giungevano ai reni li infettavano dando insufficienze renali. Quindi il paziente comunque moriva. Reni con insulti di germi incredibili. (La continenza cera perch si usufruiva dello sfintere anale.) - Vescica rettale: Allora si pens di lasciare lampolla solo per le urine e deviare allesterno il sigma con le feci. Mentre una stomia fecale pu fare a meno del sacchetto ( si possono usare cristeri di pulizia) lurina no perch esce continuamente. Intervento in ogni caso stato abbandonato perch creava seri problemi anche psicologici siccome il paziente non poteva pi avere una regolare minzione ma anche defecazione. - Altro metodo quello di Gersumy: teneva luretere ma lo faceva sfociare direttamente nel sigma, transanale. 2 orifizi 1 sfintere. Anche questa tipologia fu abbandonata subito perch il risultato era quasi sempre che il paziente diveniva incontinente sia urinario che fecale. DERIVAZIONI URINARIE CONTINENTI: tasche continenti e neovesciche ortotopiche. - Si cap che era molto meglio derivare le urine in SERBATOI CONTINENTI. Dove? C una valvola continente? Si: la valvola ileociecale. Fu cos che si pens di ricostruire tasche continenti utilizzando il blocco ileociecale. Si riconfigura lintestino, si rinforza la valvola e si

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anastomizzata alla cute. Quindi non necessario un sacchetto ma c uno stroma che si svuota con cateteri. Questo tipo di intervento si fa quando non si pu utilizzare luretra. Invece quando si pu si fanno neovesciche ortotopiche: DERIVAZIONI URINARIE CONTINENTI CON MINZIONE PER URETRAM Prendere segmento di intestino e anastomizzarlo alluretra quando era possibile. Ci che si cerca di avere una buona capacit e di non avere contrazioni non inibite. Cosa che si ottiene detubularizzando lintestino: tagliare lintestino sul bordo anti-mesenterico (abolite le contrazioni peristaltiche). Poi il segmento va riconfigurato a mo di sfera (per contenere pi volume a parit di superficie). Aumentare il diametro inoltre utile per ottenere serbatoi a bassa pressione (legge di laplace), per evitare il relusso ai reni e per non sottoporre lo sfintere a troppa pressione. Importantissimo: La vascolarizzazione essenziale, la neovescica resta attaccata al suo meso. Questi che vengono fatti sono interventi con parte demolitiva e parte ricostruttiva (6-7 ore). - Problemi metabolici: il tessuto di ileo assorbe, quello di vescica no, quindi io ho una vescica fatta con tessuto che assorbe. Operazione che deve essere fatta a chi pu avere una perfetta funzione renale, perch altrimenti facile avere acidosi latente (questo un rischio soprattutto del primo anno dopo lintervento perch poi col tempo lepitelio della neovescica si trasforma e vengono spianati i villi intestinali in modo da assorbire il meno possibile). C controindicazione assoluta di questo intervento nei pazienti con insufficienza renale per via delle alterazioni elettrolitiche che il paziente non sarebbe in grado di controllare. - Un altro problema post-operatorio che manca il riflesso tra detrusore (-> Nucleo di Onuf, L5- S1 ed S2) e lo sfintere esterno, quindi ho incontinenza notturna. Solo notturna, non sempre perch continuo comunque ad avere il controllo in un centro alto, volontario (tono migliore nel giovane, serve comunque una ginnastica perineale per migliorare il tono). Quindi durante la notte il paziente si deve svegliare ogni 3 ore circa per non riempire troppo la neovescica che non reggerebbe la pressione. Di giorno col tempo il paziente si abitua a sentire un senso di ripienezza quando la neovescica piena. - Inoltre in questi pazienti c il problema sul versante intestinale. Malassorbimento di acidi biliari siccome mancano di 40-50 cm di ileo, che porta a diarrea. Complicanze: - Incontinenza: manca uno sfintere, danno iatrogeno allo sfintere esterno preservato malamente dal chirurgo, indebolimento del tono dei muscoli, perdita dei riflessi sfinterici con let. - Sovradistensione - Reflusso (quasi sempre) - Calcolosi secondarie - Ernia peristomale. - Ipercalciuria dopo 10-15 anni fratture patologiche.

IINSUFFICIENZA RENALE CRONICA (prima parte) IRC (user per brevit IRC per insufficienza renale cronica) pi grave della acuta, nel senso che abbiamo detto che insufficienza renale la perdita della funzione, acuta tendenzialmente reversibile in poche ore, pochi giorni; cronica, spesso subdola, spesso non ci sono segni e sintomi per cui il paziente arriva quando il quadro gi cronica, irreversibile, non si torna indietro da questa situazione, si pu solo peggiorare. Esempio: signore di 46 anni che arriva con anamnesi patologica in cui riferisce una nefrite che poi era guarita, non si ricorda perch era bambino e poi arriva con questi disturbi che apparentemente non centrano niente: senso di malessere, vertigini, vede le luci, ha scotomi, ha inappetenza, astenico, ha male alle gambe, il male alle gambe si chiama sindrome delle gambe senza riposo restless leg sindrom, RLS, soprattutto la

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notte non riesce a tenerle ferme, ha bruciore sotto la pianta dei piedi, irrequieto, se gli si chiede lei urina bene? benissimo! Mi alzo anche due tre volte la notte per urinare per dire che lui urina tanto e bene e si alza anche la notte per farlo e voi li subito capite che c un problema di insufficienza renale. Infatti arrivano gli esami finalemente e voi trovate lurea ematica molto alta, la creatininemia molto alta, quasi a 6mg/dL, il peso specifico isostenurico cio come il plasma il rene non concentra ma diluisce e lemoglobina bassa: siamo in un quadro di IRC. La pressione arteriosa molto alta, sia la sistolica sia la diastolica quindi c il sospetto che verr poi confermato con quali esami? Lecografia! Alleco vedete dei reni piccoli, quindi la corticale gi consumata. IRC: anamnesi, la clinica, questi segni indiretti nel passato, perch una cosa che evolve uno non si ricorda, non si focalizza, e quindi subito lecografia la palpazione chiaramente non dice niente perch i reni sono cos piccoli a meno che lui non abbia invece delle patologie che aumentano i reni come il rene policistico, o una cisti o idronefrosi e quindi il rene si pu palpare. Altro esempio, ancora peggio: donna 56 anni, che non ha niente, nella sua storia da qualche anno ha nictutia che sappiamo che cos, riferisce quindi di doversi alzare la notte pi volte con solita oliguria; sempre stata bene, da qualche settimana ha nausea, vomito, inappetenza, astenia, cio tutti sintomi gastroenterologici anzich nefrologici. Gli esami: lazoto un po pi alto (del caso delluomo), la creatinina un po pi alta, il peso specifico sempre li, ma ancor pi anemica, quindi la pressione che misuriamo poi normale, quindi non si pensa pi con questa sintomatologia, con la pressione normale, la poliuria, la nicturia, sintomi gastroenterologici, si pensa di pi, con lanemia molto marcata, dove si produce lEPO? Nellinterstizio, quindi si pensa di pi a una forma di tumore interstiziale, meno a glomerulopatie o vasculopatie. Quindi cos si fa diagosi. Quindi che cos lIRC? questa patologia che porta alla perdita della funzione renale che quella escretoria in primis, quella endocrina e quella metabolica; ricordate che il rene metabolizza diverse sostanze: linsulina, il glucagone altre sostanze, metabolizza ormoni quindi ha anche questo effetto metabolico importante. Questa sindrome consegue alla perdita della funzione dei nefroni; dal punto di vista della stadiazione, oggi si parla di stadi: pz con IRC in stadio 2, stadio 3,4... le linee guida USA e europee, anche noi le abbiamo parlano di questi stadi in relazione alla filtrazione glomerulare: lo stadio 1 cronico, e dare la definizione di cronico ha in sempre un che di irreversibile, ha qualcosa che si innescato che per ancora non importante. Ricordate i pz con problemi renali che aumentano la funzione renale nelle prime fasi? Il diabete, che porta alle prime due fasi, potenzialmente ancora reversibile ma aumenta la funzione renale, che in questa fase normale. Quindi il primo stadio con una funzione renale attorno a 90 (VFG mL/min), poi via via ai Vri stadi fino allultimo che lend stage renal disease, ESRD, che la fase terminale o la fase uremica. Lepidemiologia. Perch ne parliamo? Perch un problema importante, lIRC stata riconosciuta dal servizio sanitario nazionale come una entit socialmente importante. una patologia importante questa, vedete che la prevalenza aumenta in tutto il mondo; perch? Si fa meglio la diagnosi, ma soprattutto perch noi invecchiamo, stiamo invecchiando sempre di pi: una volta non arrivavano a quarantanni e non facevamo nemmeno in tempo a vederne, poi usiamo pi farmaci, abbiamo pi fattori che giocano, siamo diabetici, ma soprattutto siamo pi vecchi con pi patologie che ci possono portare a vedere tutte le fasi di questa IR. Il 13% della popolazione ha un danno renale, ha gi delle anomalie urinarie, popolazione generale eh, ci sono queste patologie e sono importanti. L8% ha un filtrato glomerulare inferiore ai 60mL, e siamo gi allo stadio 3; 15-30% degli anziani hanno questo stadio 3, e siamo addirittura oltre il 50% dei pazienti con patologia cardiovascolare sono allo stadio 3. In pi la mortalit in questi pazienti maggiore, se c una IRC muoiono di pi rispetto alla popolazione generale quindi vedrete che c un rapporto tra patologia cardiovascolare e il rene: cuore e rene stanno sempre di passo. Quindi abbiamo gi detto che un problema sociale anche perch ci sono elevatissimi costi per il trattamento di questi pazienti perch come vedrete non muoiono pi perch c la sostituzione sia naturale che artificiale ma costa: oggi dializziamo tutti, c anche lesagerazione del trattamento, stiamo sfiorando laccanimento per non si pu pi lasciar morire nessuno. Il trattamento riveste un ruolo importante e soprattutto il ruolo della prevenzione. Quindi oggi vi lancio anche questi flash clinici, perch bisogna imparare a riconoscere queste patologie perch se le riconosciamo le possiamo guarire, perch sono lente. Se scopro lIRC a 60 anni posso arrivare a 90 senza magari avere mai fatto la dialisi; se non la riconosco a 65 sono gi in dialisi. Il concetto della prevenzione qui importantissimo. Quali sono le nefropatie che danno IRC?

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Tutte, tutte, tutte quelle che abbiamo fatto se non trattate la storia naturale finisce, tranne quelli molto fortunati, che invece guariscono da soli anche spontaneamente. Per vedete le percentuali: il diabete la fa da padrone, anche in Italia ormai, e la patologia cardiovascolare, lipertensione, sono quelle che pi picchiano poi a seguire le altre nefropatie e tutte le patologie che posso dare una disfunzione possono dare una IRC. Abbiamo visto lo stadio, che una classificazione, per a me piace la clinica, imparate a ragionare anche dal punto di vista clinico perch dal punto di vista clinico lIRC si presenta con 3 fasi: a) la fase di compenso funzionale: in cui proprio non c niente ed li che voi entrate con la vostra intelligenza ad acquisire le sfumature dei segni che magari il paziente ce li ha, ma magari va dal medico di base che magari distratto perch li tutti i giorni, invece voi con locchio clinico vedete, chiedete, fate domande, si alza la notte? Ha qualche disturbo? un po pi stanco? Ha male alle gambe? Insomma alcuni segni sfumati che compaiono cos finch almeno il 50% della funzione non andata a ??. per la creatinina cresciuta poco, da 1 andata a 2, dopo vediamo perch, solo raddoppiata, quindi ancora non particolarmente alterata.

b) la fase di scompenso, che succede quando la funzione renale si abbassa dal 50% al 10%, quindi qua
saltano fuori tutti i segni e sintomi, che vanno trattati e accuratamente valutati perch dobbiamo rallentare questa evoluzione, perch questa fase pi veloce della prima: la prima magari ci ha messo 40 anni per arrivare la creatinina da 1 a 2, mentre oggi da 2 a 7 ci mette due anni, un anno e mezzo, tre, poco!

c) la fase uremica : Creatinina oltre i 10, che precipita e abbiamo proprio i segni delluremia.
Quindi in queste fasi dobbiamo guardare che, come vi ho detto, la velocit di filtrazione nelle prime fasi si riduce lentamente, quasi con un andamento lineare, per un certo tempo, poi sotto i 50, verso i 30 il filtrato prende la ruzzola quindi la funzione, la velocit di filtrazione diminuisce, la creatinina aumenta in maniera esponenziale; il paziente quindi si trova in quattro e quattrotto che deve fare la dialisi se non lo trattiamo giustamente. Quindi la prevenzione tantissimo va fatta qui perch poi facciamo fatica proprio per i meccanismi che adesso andremo a vedere. Listologia nelle fasi croniche non c un gran che perch ??? . (dalla registrazione incomprensibile ma dagli appunti non diceva niente) Focalizziamoci invece qui: sulla patogenesi, sulla fisiopatologia meglio dellIRC, cosa succede? Allora pensate che ogni rene ha un milione di nefroni circa, quindi siamo a due milioni di nefroni che funzionano; quindi dovete pensare alla perdita della funzione renale facendo una astrazione un po che la ipotesi di Mecker(?) o del nefrone intatto come se i nefroni non si ammalino un pezzettino di nefrone alla volta, ma perdano in toto la loro funzione, quindi quello che si ammala si ammala lui del tutto, quello che non si ammala non si ammala per niente. Mi sono spiegata? Quindi teoria del nefrone intatto. Quindi la patologia da un danno nefrologico ai vari nefroni che smettono di funzionare. Gli altri rimangono funzionanti, poniamo siano 500000, e funzionano anche per gli altri 500000 che abbiamo perso, per un certo periodo, per molti anni riescono a compensare la funzione perch lavorano di pi. Una lavatrice che usate una volta alla settimana con tutte le precauzioni, con poco detersivo vi dura anni, se invece la fate andare una volta al giorno tutti i giorni male, alla svelta, tanto detersivo, vi si usura, si consuma precocemente. Quindi lo stesso succede con i nefroni che via via ammalandosi, perdono la loro funzione, quindi quelli residui devono lavorare anche per gli altri. E quindi subentra la teoria delliperfiltrazione secondo Brenner(?) che ha ideato dal punto di vista fisiologico e fisiopatologico, proprio il meccanismo delle lesioni renali. Cosa succede? Succede che questi nefroni che devono eliminare e metabolizzare le sostanze, si ipertrofizzano, iperfunzionano, c un aumento della pressione idrostatica dentro che fa si che i glomeruloni crescono. Gli altri si consumano, il rene si rimpicciolisce in toto, per quelli residui sono ipertrofici perch hanno una iperfiltrazione per compensare. Pi ipertrofizzano, pi si ammalano perch la nefropatia persiste quindi la sclerosi avviene preceduta da microaneurismi, dalle alterazioni a livello vascolare, e quindi da altre alterazioni che si instaurano e danneggiano di nefrone in nefrone che lavorano, che si consumano, e diventano sempre meno quindi quelli residui che sono sempre meno devono lavorare prima per due, poi per tre, poi per quattro, e si usurano. Quindi lipotesi proprio quella delliperfiltrazione che sta alla base dellIRC. Questo deve essere molto chiaro perch poi presuppone ai nostri meccanismi di prevenzione e rallentamento.

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Quali sono i fattori che influenzano questa progressiva, sempre pi veloce perdita? I fattori sono il fatto che si riducono i nefroni, e pi si riducono e pi lIR incombe. Lalterazione quindi per liperfiltrazione di per se che da aumento della P idrostatica, che da gi delle lesioni a livello mesangiale soprattutto. Poi si aggiungono delle lesioni duttointerstiziali a questa patologia; se inizia gi interstiziale no, ma se inizia come glomerulare o vascolare possono esserci delle lesioni a livello della arteriola efferente, sapete che larteriola efferente irrora tutto il tubulo, se c un po di ischemia di quella il nefrone va in crisi smette di funzionare bene il rapporto tubulo-interstizio quindi lesioni interstiziali croniche. Se ti viene una pielonefrite sopramucosa, se ti viene una nefropatia da farmaci, le abbiamo viste le nefropatie interstiziali, possono essere dovute anche a cause banali. Se il paziente rimane iperteso, la pressione danneggia anche i vasi pi piccoli, se gli viene il diabete, se gli viene liperdislipidemia lui gli sta venendo liperdislipidemia, vedremo perch i pz con IR sono ipertrigliceridemici, e se io non la controllo, col colesterolo si fa laterosclerosi e si peggiora ulteriormente; se non gli controllo il fosforo che vedremo si alza, il rene non riesce pi a eliminarlo, liperfosforemia provoca dei danni che vederete la prossima volta perch si altera il rapporto Ca++, P, PTH, anemia, H+ vascolare, sono tantissime queste correlazioni. E poi come dare un sacco di panni e detersivo senza calgon alla vostra lavatrice, date un sacco di proteine da mangiare al vostro nefrone, non ce la fa quindi bisogna ridurre lapporto proteico in maniera drastica. Poi se mi viene un infezione, alla prima influenza a uno che ha 3 di creatinina, dopo dieci giorni ha gi 5, proprio perch si accelera il processo catabolico e quindi il paziente precipita oppure se si disidrata perch ha un quadro di insufficienza renale acuta, insomma qualunque fattore che aumenta o crea ulteriore danno. Quali sono le malattie labbiamo gi detto prima: tutte le nefropatie, e le nefropatie possono dare delle lesioni finali e le lesioni possono, nella storia naturale del paziente finale sono uremiche: la sindrome uremica: cosa vuol dire uremia? Vuol dire urina nel sangue. Praticamente le sostanze dellurina non escono pi con lurina ma vanno nel sangue quindi uremia. Uremia, urina, urea nel sangue. Quindi la sintomatologia finale di tutte le nefropatie uguale, pi o meno perch i sintomi delluremia sono tipici, per anche qui se voi siete intelligenti, chi ha la sindrome fibronefrosica, partiva da una fibronefrosi, sar pi fosforemico, sar pi dislipidemico di uno che ha avuto una nefropatia interstiziale che invece non ha quasi niente, ha la pressione normale, ha problemi prevalenti di diluizione e concentrazione, pi anemico, rispetto a uno che ha il rene policistico invece in cui lanemia non c tanto, sono poliglobulici, normoglobulici, perch mantengono la funzione delleritropoietina. Per cui ci sono delle piccole differenze: liperteso di base manterr la sua risposta renale nelle fasi croniche rispetto a quello che era normoteso. Ci sono delle piccole differenze ma la sintomatologia di base resta la stessa. La sindrome uremica proprio la sindrome dovuta alla ritenzione delle sostanze che normalmente dovrebbero essere eliminate con le urine; quali sono queste sostanze? Per anni si cercato di individuare una molecola a cui corrispondesse un sintomo, cio ho mal di stomaco perch ho lurea alta o ho la guanidina, o ho qualche altra cosa non si riusciti. C un accumulo di molecole, medie o piccole molecole quasi tutte di derivazione proteica ma non solo, anche glucidi oppure anche altre molecole come ad esempio il PTH che sono tossiche. Quindi fate conto che un individuo ha e trattiene tutte queste sostanze, si aggirano dappertutto quindi intossica e ledo qualsiasi organo. E qui c un elenco e vedete che molte ancora sono da scoprire. Quindi il decorso clinico di questi pazienti con IRC che stanno diventando uremici caratterizzato da queste alterazioni dellequilibrio delle sostanze elettrolitiche, alterazioni del catabolismo delle sostanze azotate, e poi dei veri e propri segni e sintomi che andiamo a guardare. Cosa succede a livello dei tubuli, succede che il rene per quanto riguarda leliminazione dellacqua, non pi capace n di concentrare n di diluire, e vedete che il peso specifico quindi isostenurico. C uniperdiuresi osmotica per i nefroni residui e per una maggior eliminazione di acqua dai nefroni, la frazione di eliminazione dellacqua aumentata, c poliuria, nicturia in pazienti con difetti sia di concentrazione che di diluizione. Il bilancio del sodio: in un paziente con IRC si dice sempre: via il sale, attenzione, guardiamoci, perch tante volte perdono sale, possono avere un alterazione del riassorbimento del sale. Magari sono normotesi, vanno in ipotensione, insufficienza renale acuta poi cronica e precipita la funzione. Quindi attenzione al sale, il sale va guardato, la dieta ipoproteica si ma il sale va guardato. Solo nelle fasi terminali comunque il bilancio sodico diventa positivo cio comincia a comparire la contrazione delle urine, loliguria e si ritiene il sale, quindi in questi casi attenzione. Il bilancio del potassio: il rene capace di mantenere il bilancio del potassio fino allo strenuo, lo tiene fino allultimo il potassio normale. Magari cresce un po, ma solo alla fine cresce da matti, soprattutto se gli viene un influenza, se ha un catabolismo accentuato, se comincia a vomitare e magari ne perde un po ma nelle fasi

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terminali pu aumentare anche in maniera importante. Lequilibrio acido base: il pH per un certo periodo si mantiene costante poi comincia lacidosi, si ha quindi la diminuzione del riassorbimento dei bicarbonati che vanno persi, non si ha pi leliminazione degli H+ titolabili quindi questi qua vanno in acidosi. Alterazioni del Ca++ e del P: c unincapacit di controllare i fosfati, quindi il Ca++ si abbassa, la vitD non c perch il rene non capace di attivarla. Quindi un disastro nellequilibrio calcio-fosforo. Si tenta di riassorbire il Ca++ che per poi non va sulle ossa ma va sui vasi e si formano precipitazioni, ma lo vedrete meglio. Quindi alterazioni importantissime, ricordatevi, ve lho gi detto, la diuresi si mantiene fino allo strenuo ma poi comincia a diminuire. Oggi non si fanno pi ma una volta si facevano le prove di funzionalit ma mai iperidratare un paziente in queste condizioni, rischiate di mandarlo in uno scompenso acuto, molta cautela con i liquidi: il bilancio deve essere normale. Mai fare carichi di acqua. I cataboliti azotati non vengono eliminati quindi si accumulano e questi sono poi gli esami che noi facciamo di routine: cosa facciamo per valutare la funzione renale? La creatinina, di cui valutiamo la clearance e oggi si fa con le formule perch non pi attendibile in un paziente con IR, quindi si fanno le formule.

Urea: che anche questa ha un catabolismo importante Acido urico, non ve lo dimenticate che viene dal catabolismo delle purine, e questo pu essere un aggravante per la condizione clinica perch gli urati precipitano a livello renale dove fanno danno oltre a far venire la gotta

Quindi i sintomi delluremia sono dovuti allintossicazione dellorganismo per laccumulo di queste sostanze su tutti gli organi e su tutti gli organi e gli apparati. Alterazioni a livello cardiovascolare: sono molto importanti; vedete che il cuore e il rene sono estremamente legati, soprattutto dal fatto che c un asse cardinale, lipertensione che salta su, e la ritenzione idrica, di sodio, e di acqua, e quindi lo scompenso cardiocircolatorio, il paziente oligurico quindi facilissimo lo scompenso circolatorio. La pericardite: pericardite uremica, oggi non ne vedete pi, quando verrete al tirocinio raramente vi faremo sentire dei reperti di pericardite. Ai miei tempi li vedevamo in tutti i pazienti, perch tutti i pazienti arrivavano molto uremici, invece oggi la prevenzione funziona, non arriviamo a questi cataboliti che vanno ad accumularsi nel pericardio causando una pericardite siero fibrinosa, fino ad arrivare a diventare emorragica perch poi questi pazienti hanno problemi di coagulazione, in un attimo vanno in emopericardio e il tamponamento pericardico. Come dicevo a dei vostri colleghi, ho un ricordo indelebile in testa che appena arrivai li una ragazza mor di tamponamento pericardico, non arrivammo in tempo, allora non cerano tutte queste facilitazioni con le lastre eccetera; quindi ci mor appena in cardiochirurgia. Alterazioni ematologiche: manca lEPO da un lato quindi ridotta sintesi, ma si ha anche aumento delle perdite, perch questi pazienti intossicati hanno le piastrine che funzionano male, i globuli rossi intossicati non vivono 120 giorni, subito si distruggono. I pazienti hanno una gastrite che una gastrite erosiva, quindi sanguinano anche dallo stomaco o dallintestino quindi aumento delle perdite; poi hanno sanguinamento delle gengive, epistassi, a volte hanno delle epistassi tremende proprio per diffetti; quindi perdita e diminuita produzione. Alterazioni coagulative: ho detto alterazioni appunto alle piastrine. Alterazioni ai linfociti: con ripercussioni anche a livello del sistema immunitario Qui vediamo ledema polmonare acuto, la ritenzione idrica, lo scompenso cardiocircolatorio. I pazienti con edema polmonare acuto dopo unora di dialisi gi tutto a posto. Gli abbiamo sottratto lacqua, in pazienti che non urinano quindi hai voglia a fargli del lasix: non rispondono. Una volta mettevamo addirittura i lacci alle gambe per impedire il ritorno venoso; oggi in un attimo prendiamo la via venosa, li mettiamo in dialisi e in due ore con lultrafiltazione si toglie il sodio e quei due tre litri dacqua dal circolo e tutto risolto. Pericardite: il quadro cardiologico quello del tamponamento: alla radiografia il cuore enorme, slargato a fiasco. Altre alterazioni a livello immunologico dellimmunit umorale perch le Ig si fanno meno, perch i linfociti sono alterati per cui lavorano poco.

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Neurologici: gli uremici hanno neuropatia uremica centrale, che cambia con perdita dellumore, disorientamento nello spazio e nel tempo; oppure neuropatie periferiche, sulle terminazioni mieliniche e si manifesta con la restless leg sindrome; c unipereflessia, un iporeflessia ma c sempre questa sindrome delle gambe che non hanno riposo. A livello osseo c losteodistofia uremica, ne parleremo la prossima volta. Alterazioni metaboliche su tutti i metabolismi, quindi glucidico, lipidico e proteico: I pazienti uremici sono dei pre-diabetici, hanno intossicato la periferia quindi c una resistenza periferica allinsulina, le cellule non sono pi in grado di utilizzare linsulina, per cui c un iperinsulinismo, un iperglucagonemia, quindi i pazienti sono iperglicemici. Questo zucchero che gira perch linsulina non funziona dove va a finire? Diventa grasso:

quindi diventano dislipidemici, quasi tutti del tipo 4 per cui ipertirgliceridemia isolata. Se avevano magari anche la sindrome nefrosica prima hanno anche il colesterolo elevato quindi a volte c un tipo 2A o 2B, per il 70% di tipo 4, ipertrigliceridemia, VLDL alte, HDL basse. Alterazioni alle proteine: il metabolismo proteico impazzito perch c una riduzione dei processi su tutte le proteine. Gli enzimi che sono proteine non funzionano ad esempio la fenilalanina idrossilasi non funziona pi e non trasforma pi la fenilalanina in tirosina e questo solo uno degli esempi. Sono fenilchetonurici questi quasi. Gli aa essenziali sono bassissimi, non essenziali alti, e quindi alterazioni importanti. Endocrine poi, sono tutti ipotiroidei, sono iposurrenalici, sono ipogonadici, le donne non hanno pi mestruazioni hanno amenorrea, il maschio non fanno pi testosterone quindi azzerano le erezioni per cui pensate al tipo di vita: gi gli puzza lalito perch sa di uremia, perch lurea non viene eliminata, poi non espletano pi le loro funzioni quindi le coppie si separano, hanno una qualit di vita veramente orrenda.

Qualche immagine dellosteoditrofia uremica, la vedrete, con diminuzione del tono calcico, ma il calcio dove va? Guardate laorta, tutta calcificata, il calcio va via dalle ossa e va nei vasi. Le ossa si maciullano, si alterano anche se oggi non ne vediamo quasi pi perch preveniamo queste alterazioni. A livello anche falangeo vedete proprio deformazioni perch il calcio va a finire nei vasi ma anche nei tessuti molli. Segni e sintomi clinici a livello cutaneo sono segni distrofici, per cui capelli, la pelle si sfalda perch lurea viene eliminata con il sudore, e anche lacido urico; la sindrome degli occhi rossi perch il calcio si deposita a livello corneale; sono tutti segni. Poi importantissima liperpotassiemia che arriva sopra il 6-6,6; quali sono i segni? Se arriva un paziente e vi dicono: uremico, lo prendi subito o domani mattina? quali sono i segni che ti fanno dire: lo prendo subito!? quali sono i sintomi che vi fanno dare lurgenza per la dialisi? Ve li ho gi detti tutti: acidosi, iperpotassiemia e poi ???. Questi tre sono quelli fondamentali, ma se magari ha la azotemia alta, il potassi si un po alto ma non troppo, un po di diuresi ce lha ancora, la pressione controllata con la terapia potete arrivare al giorno dopo! Ma se invece ha queste tre cose il paziente vi muore! Lo dovete assistere. Tutte domande per la lode queste. Terminiamo con la terapia, qualche accenno di terapia: la terapia pu essere sostitutiva, abbiamo pazienti che fanno anche 30 anni di dialisi, oppure che fa trapianto, quindi sostitutiva artificiale e sostitutiva naturale. Per un po di dieta: la dieta importantissima, la scuola italiana negli anni 60 stata famosissima nel mondo per la dieta Giovannetti Giordano, non cera la dialisi, morivano oggi, con questa dieta vivevano sei mesi! Era gi tanto eh! Oggi questa dieta si fa ancora, ma da subito: una volta li si metteva in dieta agli stati terminali, oggi si mette appena si alza la creatinina: anche questa prevenzione! Gli diamo lEPO, gli diamo la vitamina D, e li mettiamo in dieta. Dieta ipoproteica, fino a 0,6g di proteine, anzich 1g; e diminuiamo lapporto proteico dando una gran quantit di calorie, sottoforma di zuccheri e zuccheri complessi, amidi, e di grassi polinsaturi prevalentemente, e tutte queste calorie fanno si che il corpo riesca ad utilizzare lurea per fare gli aminoacidi essenziali, ma gli servono un sacco di calorie; in questo modo lazoto rimane contenuto, la creatinina non si alza tanto, quindi cerchiamo dallinizio di prevenire liperfunzione dei nefroni residui, cos anzich vivere tre o quattro anni possono vivere senza dialisi dieci anni, quindici anni, poi ci sono le signore che sono molto attente, si pesano, e mangiano queste cose che fanno le ditte senza proteine, pane, pasta, dolci, biscotti, tutti senza proteine. E devono essere ipercaloriche perch senno utilizzerebbero le

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proteine dei muscoli per fare energia. Nefrologia 27/05/2013 2 ora Prof. Gaetano La Manna INSUFFICIENZA RENALE CRONICA Si parla di un fenomeno che colpisce il 10% della popolazione dei paesi industrializzati: questo si spiega in particolare per un allungamento dellaspettativa di vita. Infatti dopo i 35 anni si ha una morte cerebrale spontanea per invecchiamento e cos vale per tutti gli altri organi con un calo di 1ml al minuto di clearance della creatinina allanno che fisiologico. Vivendo di pi si quindi pi esposti allinsufficienza renale. Inoltre oggi si guarisce anche da insulti molto forti come cardiopatie ischemiche, chemioterapie, ecc patologie queste che si esprimono patologicamente con eventi infiammatori subclinici a basso grado ma continui che sono alla base di questa insufficienza. Lelemento caratterizzante linsufficienza cronica la riduzione delle unit renali funzionanti. DEFINIZIONE: condizione patologica caratterizzata dalla riduzione progressiva e irreversibile della funzione renale alla quale conseguono: Alterazioni dellequilibrio idro-elettrolitico Alterazioni dellequilibrio acido-base Ritenzione di sostanze prodotte dal metabolismo (urea, creatinina, acido urico) o introdotte dallesterno (farmaci, sostanze tossiche) Alterata produzione di ormoni (eritropoietina, renina, prostaglandine, attivazione della Vitamina D) CRITERI DI DEFINIZIONE: presenza di danno renale, evidenziato da reperti laboratoristici, strumentali o anatomo-patologici, o da ridotta funzionalit renale che perduri da almeno 3 mesi, indipendentemente dalla patologia di base. FISIOPATOLOGIA La riduzione della massa renale causa ipertrofia funzionale dei nefroni superstiti che risultano essere ipertrofici. La massa da depurare non si modifica per, quindi le unit residue devono funzionare molto di pi perch il prodotto dal mio funzionamento deve essere regolato ed escreto dalla massa residua rimasta funzionante; Con ipertrofia si ha un ringiovanimento non positivo, viene pagato questo in termini in matrice mesangiale, di cellularit che aumenta: si generano cos infiammazione e danno; Serie di attivazioni di molecole vasoattive con aumento della pressione capillare e del flusso nei nefroni residui. Questo porta ad una Iperfiltrazione dadattamento tipica delle prime fasi di ipertrofia; A lungo termine si ha un adattamento sfavorevole in quanto predispongono ad una evoluzione sclerotica dei nefroni. Il fenomeno infatti che caratterizza tutto ci una FIBROSI PARENCHIMALE RENALE dove non si riconoscono le unit funzionali che vengono sostituite da fibrociti circolanti nella fibrosi reattiva che destruttura il parenchima renale. Ne risulter un rene con una clearance alterata rispetto al normale e se questa viene ad essere ridotta il risultato azoto alto e creatinina alta. Si tratta comunque, come abbiamo visto, di una malattia ad andamento sub-clinico e si tende a diagnosticarla tardivamente quando i segni di insufficienza sono molto evidenti come ad esempio una creatinina a 7. Linsufficienza consiste in un aumento del lavoro per espletare le stesse funzioni : cambia il tempo e aumentano cos i consumi. Il potassio torna normale dopo mangiato una banana dopo pi tempo per rispetto ad un soggetto sano; quando il periodo occuper tutta una giornata il recupero della potassiemia non si avr e allora avremo una FASE SCOMPENSATA o URAMICA della insufficienza.

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MANIFESTAZIONI CLINICHE SINDROME UREMICA (fase avanzata): I sintomi e i segno sono correlati agli effetti tossici di sostanze azotate ed altri prodotti catabolici trattenuti nel sangue oltre che ad unalterata omeostasi dei volumi e dei soluti e dellequilibrio acido-base. (elenco quelle manifestazioni descritte a lezionenon la pappardella infinita che si trova nelle slides con la speranza, forse vana, che si concentrino solo su queste allesameai posteri la ferale sentenza!) PELLE: prurito (legato a tre fattori: irritazione delle terminazioni dei neuroni da parte di prodotti che non vengono clivati, si tratta di sostanze inerti anche se in realt non lo sono; iperfosforemia e neuropatia uremica); pigmentazione PICEA (color cenere), PORFIRIA CUTANEA TARDA, CALCIFILASSI [beta 2 microglobulina, che stabilizza il complesso MHC di tipo 2, pu portare ad amiloidosi che si deposita nelle articolazioni o nelle ossa ma anche provoca prurito] SIST.CARDIOVASCOLARE: pericardite uremica (per tutte le forme che portano a formazione di trasudati) si ha per ipertono dei liquidi sinoviali: alta concentrazione di urea che permette la diffusione del liquido sinoviale nelle articolazione e nel pericardio per trascinamento oncotico di flusso e conseguente determinazione di accumuli che portano a pericarditi. NEUROLOGICHE Gasto-intestinale Ossa Alterazioni ematologiche Molte alterazioni non si vedono quasi pi perch vengono antagonizzate precocemente;si tratta di fenomeni anedottici. Alterazioni ossee e del metabolismo calcio/fosforo nellIRC Osteodistrofia uremica: alterazioni ossee che sono presenti nella IRC. Il ruolo del rene nel metabolismo osseo: attiva la vitamina D aggiungendo un gruppo ossidrile in posizione 1 grazie alla 1-alpha idrossilasi; rende attiva quindi la vitamina D. Lelettrolita che viene clivato peggio dal rene il FOSFATO che una molecola difficile da spezzare. Quando il filtrato vicino a 50 ml/minuto noi abbiamo una difficolt perch il fosfato ha una aggregazione complicata e viaggia spesso nei gl. rossi. Abbiamo quindi 2 fenomeni: meno conversione della vitamina D attiva e dallaltra parte abbiamo una ritenzione di fosfato che si verifica anticipatamente. Si ha disequilibrio tra molto fosforo e poco calcio per poca vitamina D (essa infatti aumenta lassorbimento intestinale di calcio e fosforo, agisce sul t. contorto distale riassorbendo calcio e fosforo, agisce sulle paratiroidi attivandole). Si ha quindi una minore concentrazione di calcio nel plasma (con aumentati livelli di fosfato), e visto che il nostro organismo senza calcio non sopravvive, (fondamentale in primis nella prima della mitosi) immediatamente si ha un aumento di paratormone (per attivazione delle paratiroidi) che libera le riserve ossee con un meccanismo suppletivo sugli osteoclasti e osteoblasti aumentando il turnover osseo. I precursori delle cellule endoteliali hanno recettori per vitamina D e quando queste integrano le pareti dei vasi, senza legare la vitamina, diventano come degli osteoblasti e cominciano a depositare calcio sulla parete stesse calcificandole e accelerando fenomeni aterosclerotici. Il problema quindi non solo dellosso: Malattia SKD MBD indicando che il rene fondamentale nelle modificazione metaboliche che riguardano losso. Si tratta di un processo cronico che ha conseguenze anche nellapparato cardiovascolare. Aspetti ematologici Le due grandi alterazioni secondarie a IRC: IPERPARATIROIDISMO ed ANEMIA UREMICA per ridotta produzione di eritropoietina che genera la maturazione del gl. rosso fin dalla sua staminalit. Rappresenta unalterazione molto precoce della IRC.

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FASI CLINICHE IRC su tre livelli 1. COMPENSO FUNZIONALE: lunica alterazione quella di accumulo di azoto e creatinina, allungamento dei tempi di clivaggio che non alterano il sistema endocrino e metabolico. Alterazioni molto sfumate che non necessitano di una correzione. Le CLASSI 1 e 2 sono condizioni ancora migliori: rappresentano i primi stadi di alterazioni che sono moto molto piccole. A questo livello comincia classe 3 2. SCOMPENSO FUNZIONALE: quando si hanno alterazioni del clivaggio riduzione della vitamina D, anemia, aumento dellazoto. Quadro clinico ancora lontano da condizione uremica con gravi squilibri che portano a scompenso acuto. Ma si comincia ad intravedere il peggioramento della funzione renale (classe 4) 3. UREMIA: quando il paziente a rischio di uno scompenso acuto dorgano: clearance del potassio molto ridotta, abbassamento della clearance dellacqua libera; quando i nefroni funzionanti sono talmente pochi che si rischia uno scompenso acuto. (classe 5) un quadro quello dellIRC che ora si individua molto pi precocemente rispetto ad un tempo con una maggior sensibilit a partire dalle classi 1 e 2.

TRAPIANTI Made by Todeschini. Distinguibili in 4 tipologie: autologo isogenico allogenico:tra individui della stessa specie, diversi geneticamente xenotipico:tra specie diverse ma tra loro molto simili.Non sappiamo se utilizzando gli organi di animalin e trapiantandoli in uomini porteremmo anche le loro malattie.Era stato tentato in passato ma oggi non esiste questo filone di ricerca. DONAZIONE DI ORGANI -da VIVENTE Siamo coinvolti, non possiamo/dobbiamo sbagliare! I trapianti da vivente sono suddivisi in: .Consanguineo(genitore, fratelli) .non consanguineo, legalmente apparentato (moglie, marito) .non consanguineo, non apparentato.

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Siamo piuttosto contrari alle donazioni tra non consanguinei perch spesso c' sotto qualcosa, degli interessi.Queste persone che si sottopongono a questo tipo di 'commercio' incorrono un atto giudiziario (anche se vanno dal magistrato a giurare che il trapianto viene fatto per amore, senza alucun ricompenso). In altre zone del mondo, dei viventi si fanno pagare per i loro organi. -da CADAVERE Non tutti possono essere donatori visto che ci sono condizioni in cui si possono trasmettere delle malattie. Il donatore dorgano da cadavere il soggetto che ha una causa acuta di morte, che sia sano nel momento della morte. I DATI 1600 persone in lista d'attesa (in realt ''la lista d'attesa'' non si fa secondo l'ordine di attesa ma a secondo della compatibilit). 70/80 trapianti all'anno 5 donatori di organi all'anno. VALUTAZIONE DEL DONATORE: CRITERI DI ESCLUSIONE Non tutti possono essere donatori, ci sono severi criteri di esclusione del donatore: et/causa di morte biopsia renale patologica malattie croniche avanzate neoplasie maligne malattie sistemiche infezioni attive resistenti alle terapia malattie renali alterazioni urologiche HIV1-HIV2 HBsAg+ HDV malattia da prioni accertata. Nota 1: L't non sempre segno di esclusione assoluta, c' da valutare anche il contesto del donatore: se ad esempio ha piu di 65 anni gli fanno una biopsia dei reni.Ovviamente sono esclusi paziente con situazioni patologiche citate sopra. VALUTAZIONE DEL RICEVENTE: CRITERI DI ESCLUSIONE Per quanto riguarda il ricevente i criteri di esclusione sono:

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L'et bioloigica (esclusi sotto i 5 e sopra i 70 anni) infezioni in atto neoplasie maligne non trattate (devono finire il follow-up) epatopatia cronica scompensata patologia cardiovascolare severa psicosi incontrollata abuso di farmaci. Nota2: La lista d'attesa per i reni lunga perche i parenti nell'aspettare un donatore compatibile, compensano con la dialisi. La lista d'attesa per il cuore invece breve perch i pazienti muoiono nel frattempo. COMPATIBILITA' I fattori da valutare sono: -sistema ABO (gruppo sanguigno) -antigeni HLA (tipizzazione): patrimonio genetico -anticorpi preformati (cross match): un esame chiaro.va a ricercare nel siero del ricevente anticorpi preformati contro il donatore. Il cross .match deve essere negativo. se positivo c' il rischio di un rigetto. 3 sono le possibilit di un cross match positivo: -gravidanze multiple (pi anticorpi) -trasfusioni multiple -precedenti trapianti:in questa situazione pi facile che un trapianto fallisca; se un trapianto fallisce bisogna utilizzare al successivo un nuovo rene con HLA diverso! Quando si impianta il rene nuovo, quello vecchio non viene rimosso (a meno che sia infetto o troppo ingrandito, anche perch si toglierebbe anche la surrenale).Il nuovo rene si mette in fossa iliaca dx e si anastomizza con arteria e vena iliaca e con luretere lasciandolo retroperitoneale. TRAPIANTO DI RENE: Cenni storici 1905:Carell Anastomi vascolari 1936: Voronov ...(vedere slide numero 5) POSSIBILI COMPLICANZE -chirurgiche -immunologiche -cliniche

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----->complicanze chirurgiche trombosi arteria renale trombosi vena renale stenosi fistole urinose (con dolore importante a livello addominale e compare urina nei drenaggi addominali ; a quel punto bisogna intervenire e chiudere la fistola). ------>complicanze immunologiche: il rigetto. La complicanza piu temibile il rigetto : serie di eventi che portano al riconoscimento di ci che non proprio.Pu avvenire all'inizio, dopo mesi o anni. I fattori coinvolti sono gli antigeni AB0 e gli HLA [(tanti ma non infiniti. sono presenti sulle cellule dei reni in particolare sul cromosoma 6, braccio corto (patrimonio genetico)] mentre Rh sono solo nei globuli rossi ma i reni vengono lavati prima di essere impiantati. Il rigetto pu essere umorale o cellulare.

a- basi immunologiche del rigetto. Le cellule coinvolte sono: Linfociti T: sono le cellule dell'immunit cellulo-mediata.Amplificano la risposta immunitaria.La funzione effettrice si esplica soprattutto attraverso la capacit di secernere linfochine e la capacita di uccidere altre cellule (linfocitossicit). La funzione regolatrice consiste nella capacita di influenzare la attivit di altre cellule, modulandone la reattivit immunitaria. Linfociti B: sono le cellule dell'immunti umorale. secernono immunoglobuline Monociti/ Macrofagi: Formano immunocomplessi Cellule dendritiche: sono cellule che presentano l'antigene.Amplificano la risposta dei LT attivati. b-tipologia del rigetto. Le possibilit da un punto di vista temporale sono: -Iperacuto: avviene entro pochi minuti o ore dopo l'intervento. E' causato dalla presenza di anticorpi preesistenti nel ricevente ( cross-match positivo: NON DEVE MAI AVVENIRE). -Acuto: avviene dopo giorni o settimane, ma pu presentarsi anche dopo anni e anni perch diminuita la compliance del paziente alla terapia immunosoppressiva (crede di non averne pi bisogno). E' dovuto all'attivazione dei LT. Rene pesante, grande. Sintomi: febbre, riduzione della mucosa. -Cronico: piu sfumato come meccanismo di attivazione. Si presenta dopo mesi od anni. E' dovuta all'

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attivazione di meccanismi cellulari (LT e LB) ed umorali (anticorpi, immunocomplessi). Il rene appare molto gonfio, non si vede piu. NOTA: Nel rigetto acuto si vedono istologicamente grosse quantit di linfociti che infiltrano il parenchima ma la possibilit che il rene rientri e riprendi a funzionare a volte c (cortisone ad alte dosi + anticorpi monoclonali anti-Ig del pz). Il cronico invece non si recupera perch diventa sclerotico. Un rene trapiantao dura circa 15anni.Dipende dal paziente ( c' una signora che ce l'ha dall' 83 cio da circa 30 anni). Il rigetto acuto non poi cosi presente ad oggi grazie all'uso di farmaci molto potenti.

-------->complicanze cliniche. principalmente legate alle risposte immuno sopressiva [in seguito a infezioni(precoci o opportunistiche.queste ultime sono sempre presenti) o a tumori. I tumori possono essere: 'de novo' tumori guariti o latenti che tornano. trasmessi dal donatore. Nei trapiantati di rene frequente lo sviluppo di tumori quali i cutaneu, linfomi non hodgkins e sarcoma di kaposi (varianti con manifestazione cutanea, origine mesenchimale, rilevante malignit). sono tumori extrarenali, ma si possono anche sviluppare tumori renali. Atenzione perch gli immunodepressi anche per infezioni importanti possono avere febbri e sintomi molto blandi quindi occhi aperti! Se ci sono infezioni che non riusciamo a curare bisogna prendere in considerazione la possibilit di interrompere la terapia immunosoppressiva per alcuni giorni o anche molti (a seconda della gravit dellinfezione) ma devo mettere sulla bilancia i rischi e i benefici di questa scelta. Nei donatori ci deve essere morte cerebrale: lEEG deve rimanere piatto per 6 ore ininterrotte, non c risposta al dolore, non c respirazione spontanea ma il cuore battente ma comunque sono destinati a morire. Nelle 6 ore si valuta lanamnesi, si fanno tutti i test virali, si parla con i parenti (in italia non c silenzio-assenso per il trapianto), per il periodo finestra HIV (lha presa ma non ha ancora Ab) cerco qualche conforto nellanamnesi.

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