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Anemie microcitiche

in et pediatrica:
algoritmo diagnostico

M. Francesca Campagnoli
Divisione di Pediatria e Neonatologia
Ospedale degli Infermi-Rivoli
ASL To3
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

COSTRUZIONE DI UN ALGORITMO DIAGNOSTICO


Hb MCV

Gli ALGORITMI DIAGNOSTICI sono serie di


indagini sequenziali intese a risolvere uno specifico
N globuli rossi
problema. Hanno grande valore didattico in quanto
o
impegnano ilNormale
ragionamento
diagnostico in fasi
successive []
RDW

TRATTO TALASSEMICO

I PROTOCOLLI DIAGNOSTICI sono profili costituiti


Normale
da istruzioni
dettagliate, descritte passo per passo,
per affrontare un determinato problema diagnostico
TRATTO TALASSEMICO

assetto
marziale

A. Burlina,
di laboratorio,
Piccin Ed 1996
SatTf N MedicinaSatTf

SIDEROPENICA
HBH/EMOGLOBINOPATIA
CAUSE
DI ANEMIAANEMIA
MICROCITICA

ESAMI PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE


Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

QUALI CAUSE DI ANEMIA MICROCITICA?


DISORDINI DELLOMEOSTASI DEL FERRO
carenza marziale
anemia da malattia cronica (infezioni, neoplasie, collagenopatie)
difetti congeniti di utilizzo del ferro
DISORDINI DELLA SINTESI DELLE GLOBINE
talassemie (eterozigote e , talassemia major e intermedia,
HbH etc)
emoglobinopatie (HbE, HbEE, HbCC, S0/+, C0/+, C+etc)
DIFETTI DELLA SINTESI DELLEME
anemie sideroblastiche
intossicazione da piombo
altre: deficit di rame, intossicazione da alluminio, protoporfiria
eritropoietica, deficit di piridossina
PATOLOGIE DI MEMBRANA:
MEMBRANA sferocitosi ereditaria
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

ANAMNESI
ANAMNESI FAMIGLIARE
9 origine etnica
9 famigliarit per anemia, ittero, splenomegalia; casi di splenectomia
9 consanguineit dei genitori (sptt se esordio neonatale)
ANAMNESI PERSONALE
9 et gestazionale, peso neonatale, ittero neonatale
9 storia nutrizionale, introduzione di ferro, alimentazione nel primo
anno di vita
9 pattern di crescita
9 sintomi gastroenterologici
9 entit del flusso mestruale (adolescenti)
9 sintomi (febbre, calo ponderale etc) suggestivi di patologia cronica
9 pica
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

ESAME OBIETTIVO
9 misure antropometriche
9 pallore (congiuntiva, gengive, letto ungueale), ittero
9 tachicardia, soffio cardiaco
9 splenomegalia, epatomegalia (pat.globine, an.sideroblastica)
9 deformazioni ossee (talassemia)
9 malformazioni congenite, deficit neurologici (XLSA con atassia,
avvelenamento da Pb, aceruloplasminemia)
9 ragadi labiali, coilonichia (sideropenia cronica)
9 PAOS, FC e FR

pallore mucoso
Torino, 16 gennaio 2009

coilonichia

pallore cutaneo
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QUALI ESAMI PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE?

EMOCROMO
RETICOLOCITI

INDICI DI
FLOGOSI

STRISCIO

SIDEREMIA

BIOLOGIA
MOLECOLARE

ELETTROFORESI
EMOGLOBINA

TRANSFERRINA
SatTf

SINTESI CATENE
GLOBINICHE

FERRITINA
sTfR
FEP/ZPP

Torino, 16 gennaio 2009

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ESAME EMOCROMOCITOMETRICO
N RBC
HGB
MICRO/HYPO RATIO
MCV

<1 carenza marziale


>1 tratto talassemico

MCHC
DOnofrio G, Arch Pathol Lab Med
1992

CHCM

Thomas C, Clin Chem 2002


Kotisaari S, Eur J Haematol 2002
Urrechaga, Clin Chem Lab Med 2008

RDW
INDICE DI MENTZER (MCV/RBC)
>13 carenza marziale
<13 tratto talassemico
Torino, 16 gennaio 2009

Mentzer WC, Lancet 1973

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INDICI ERITROCITARI: CLASSIFICAZIONE IN BASE A RDW


Hb MCV

Bessman, Am J Clin Pathol 1983


Novak, Pediatrics 1987
Eldibany, Am J Clin Pathol 1999

RDW
normale

Eivazi-Ziaei, Hematology 2008

alto

TRATTO TALASSEMICO

ferro

normale

HBH/S TALASSEMIA

basso

ANEMIA SIDEROPENICA

Da: Madon E., Gabutti V., Miniero R. Ematologia e oncoematologia pediatrica. McGraw-Hill 1998
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

VALORE DIAGNOSTICO DEGLI INDICI ERITROCITARI

Beyan C,
Eur J Haematol
2007

Ntaios G,
Int J Lab Hematol
2008
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

VALORE DIAGNOSTICO DEGLI INDICI ERITROCITARI


Nessun indice eritrocitario sufficiente, da solo o combinato con altri
indici eritrocitari, per la diagnosi differenziale tra anemia
sideropenica e tratto talassemico.

LALGORITMO DIAGNOSTICO PARTE DAGLI INDICI


ERITROCITARI, MA IL CORRETTO INQUADRAMENTO DI
UNANEMIA MICROCITICA NON PUO PRESCINDERE DALLA
VALUTAZIONE DELLASSETTO MARZIALE E EMOGLOBINICO.
emocromo
assetto marziale

assetto emoglobinico

Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

RETICOLOCITI E INDICI RETICOLOCITARI

RETICOLOCITI
Nassoluto: 40-60000/L
(<2aa: 25-50000 /L)
Ret (x103/L)=ret%xRBC
100
LFR 80-90%
MFR 8-10%
HFR 1-2%

CONTENUTO
EMOGLOBINICO
RETICOLOCITARIO (CHr)
CHr<27,5 pg nella carenza marziale
Ullrich C, JAMA 2005
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

ESAME MORFOLOGICO DELLO STRISCIO PERIFERICO

ANEMIA
SIDEROPENICA

Microcitosi, ipocromia,
anisocitosi, poichilocitosi
(pencil cells)

Torino, 16 gennaio 2009

NORMALE

TRATTO
TALASSEMICO

Microcitosi,
ipocromia, lieve
poichilocitosi

Rete Ematologica Piemontese

ESAME MORFOLOGICO DELLO STRISCIO PERIFERICO

sferociti

dimorfismo

SFEROCITOSI
EREDITARIA

PORTATRICE
XLSA

punteggiature
basofile
AVVELENAM.
DA PIOMBO

Anisocitosi,
corpi di
Pappenheimer,
inclusioni di
cat.,
eritroblasti
TALASSEMIA
MAJOR

Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

VALUTAZIONE DELLASSETTO MARZIALE


ASSETTO MARZIALE: sideremia+transferrina

Il solo dosaggio della sideremia non sufficiente a individuare


alterazioni del bilancio del ferro.

Lindice pi attendibile per valutare il bilancio del ferro in caso di


anemia la percentuale di saturazione della transferrina
(TfSat)
valore di transferrina x 1,25
TfSat = ___________________________________ %
valore di sideremia
Torino, 16 gennaio 2009

<10%
sideropenia
>45%
sovraccarico

Rete Ematologica Piemontese

VALUTAZIONE DELLASSETTO MARZIALE

La ferritina un indicatore delle scorte tissutali di ferro.


Non attendibile in condizioni di flogosi acuta e danno epatico.
Non essenziale nellinquadramento dellanemia sideropenica
classica, ma va fatta nelle forme poco chiare.
Utile in particolare in:
diagnosi differenziale anemia sideropenica-anemia da malattia
cronica
valutazione delle scorte di ferro in assenza di anemia
sovraccarico di ferro

Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

RECETTORE SOLUBILE DELLA TRANSFERRINA


Origina da taglio proteolitico del recettore per la transferrina espresso dai precursori
eritroidi e dai reticolociti.
Indice di attivit eritropoietica, aumenta in condizioni di stimolo (emolisi,
eritropoiesi inefficace). Aumenta anche in caso di eritropoiesi in carenza di
ferro, precedendo la comparsa di anemia. Non aumenta nellanemia da
malattia cronica se non vi concomitante sideropenia.
dd anemia sideropenicaan.da malattia cronica
individuazione sideropenia
in anemia da malattia
cronica (sTfR/log ferritina)
valutazione dello stato
marziale (sTfR/ferritina)
Skikne, Blood 1990
Punnonen, Blood 1997
Beguin, Clin Chim Acta 2003
Skikne, Am J Hematol 2008

Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

FEP e ZPP

FEP=PROTOPORFIRINA ERITROCITARIA LIBERA


ZPP=ZINCO-PROTOPORFIRINA
In condizioni di avvelenamento da piombo o carenza funzionale di ferro la
protoporfirina IX non in grado di legare il ferro (rimane libera) e aumenta
in circolo. Qui, lo zinco viene incorporato al posto del ferro nellanello della
FEP, formando ZPP; questultima la molecola che viene pi comunemente
dosata, anche da goccia di sangue.
Dosaggio inizialmente utilizzato per lo screening dellavvelenamento da
piombo (FEP).
FEP e ZPP aumentano nellanemia sideropenica e nellanemia da malattia
cronica (ma anche flogosi acuta e ittero); non aumentano nel tratto
talassemico.
utilizzato da alcuni Centri per la diagnosi differenziale sideropenia/tratto
tal in sostituzione dellassetto marziale
Hastka, Clin Chem 1994; Worwood, Clin Chim Acta 1997; Ullrich, Ital J Pediatr 2006
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

INDAGINI PER PATOLOGIE DELLE GLOBINE


ELETTROFORESI DELLEMOGLOBINA
9 elettroforesi a pH alcalino
Presenta limiti nellindividuazione di alcune varianti
emoglobiniche (es: HbE e HbC comigrano) per cui viene
integrata con:

9 elettroforesi a pH acido
Discrimina HbE da HbC; HbO e HbS da HbD e HbG

9 HPLC
Gold standard, non effettuato in tutti i laboratori

Portatore di tal:
HbA2>3,5%

NON TUTTE LE VARIANTI EMOGLOBINICHE SONO DIFFERENZIABILI


MEDIANTE ELETTROFORESI

SINTESI DELLE CATENE GLOBINICHE (Cagliari)


/1

normale

/1,3

tratto tal

/ 2,6

malattia da HbH

BIOLOGIA MOLECOLARE
Torino, 16 gennaio 2009

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DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLE ANEMIE MICROCITICHE

sideropenia
Hb
MCV
N gr
RDW
CHCM
M/H
MCV/RBC
ret
CHr
striscio
sideremia
transferrina
SatTf%
ferritina
sTfR
FEP
Hb elettroforesi
risposta al ferro
altro

tratto tal

o
No

tal major/interm

No

<1
>13
No

No
N*
No
>1
<13
No

alterazioni lievi

alterazioni lievi

N o HbA2
si

tratto tal

N
N
N
N
No
N
A2 ( F)
no
* trait:RDW

No
N
N

No
No o
o
(N HbE)
No
(o
HbCC)

tal interm)

N o (o

N
>1
No

alterazioni lievi

tal interm)

No

significativo

N
N
N
N
N
N o HbA2
no
sintesi catene, b.m.

emoglobinopatie sferocitosi

(N o
(N o
(N o
(N o

tal int)
tal int)
tal int)
tal int)

N
HbF (HbA2 , N o )
no
biologia molecolare

HbA

No
No

significativo

significativo

N
N
N
N

N
N
N
N

N
varianti Hb
no

N
N
no
AGLT, Pink

Nathan-Oskis Hematology of Infancy and Childood 7th ed; Demir 2002; Skikne 2008; Beguin 2003;
Eldibany 1999; Novak 1987; Brugnara 2003; Clarke 2000; Richardson 2007; Cazzola 1999; Coyer
2005; Ceylan 2007; Martin 2007; Tyagi 2004

Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

DIAGNOSI DIFFERENZIALE ANEMIE MICROCITICHE

sideropenia tratto tal


o
Hb
MCV
No
No
N gr
N*
RDW
No
CHCM
<1
>1
M/H
>13
<13
MCV/RBC
No
No
ret
CHr
alterazioni lievi alterazioni lievi
striscio
N
sideremia
N
transferrina
N
SatTf%
N
ferritina
No
sTfR
N
FEP
A2 ( F)
Hb elettroforesi N o HbA2
si
no
risposta al ferro
*
trait:RDW

altro

malattia cronica avvelen. Pb a.sideroblastica XL disord.cong ferro


o
No
No
N

No
No
N

No

No
alterazioni lievi

No

significativo

No
No
No
No

No
significativo

No

N
N
no
PCR, VES

N
no
dosaggio Pb

o
o
N
No
No

No
N o HbA2
no
mieloaspirato, biol mol

variabile
o
variabile
No
(
IRIDA)
(
IRIDA)
in DMT1
in IRIDA
N
no
biologia molecolare

Nathan-Oskis Hematology of Infancy and Childood 7th ed; Demir 2002; Skikne 2008; Beguin 2003;
Richardson 2007; Cazzola 1999; Papanikolaou 2005; Worwood 1997; Means 2004; Priwitzerova 2004;
Priwitzerova 2005; Camaschella 2007; Camaschella 2008; Aslan 2007; Andrews 2008; Harris 1995;
Hartman 1996; Finberg 2008
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

COSTRUZIONE DI UNA FLOW-CHART DIAGNOSTICA


Hb MCV
N RBC
CHCM
RDW

TfSat%
ELETTROFORESI
NHb
o

INVIO AL CENTRO DI RIFERIMENTO


Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

RBC AUMENTATI ( 5,5 x 106/L)


Hb MCV
N RBC
Normale o

TRATTO TALASSEMICO
HbE
TAL. INTERMEDIA

Hb ELETTROFOR
Normale
TfSat%

Patologica
N
TRATTO TAL

CENTRO DI
RIFERIMENTO

Correggo carenza marziale


Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

RBC NORMALI O RIDOTTI


Hb MCV
N RBC
Normale o

CHCM
SFEROCITOSI
HbC

RDW
Normale

striscio
AGLT
Pink test/
Hb
elettrof

TRATTO TALASSEMICO
TAL. INTERMEDIA, HbE
MALATTIA CRONICA
(SIDEROPENIA)

no

Hb ELETTROFOR
(cfr sopra)
Torino, 16 gennaio 2009

Segni di mal. cronica?

TfSat%

si
VES, PCR, assetto marziale
Indagini patologia di base
Rete Ematologica Piemontese

RDW AUMENTATO (> 15%)


RDW
CARENZA MARZIALE
TAL. MAJOR-INTERMEDIA
HbH, EMOGLOBINOPATIE
AN. SIDEROBLASTICA,
Pb, (TRATTO TAL)

TfSat%

CARENZA
MARZIALE

N
TALASSEMIA,
EMOGLOB., Pb
(TRATTO TAL)

Ricerca cause di
sideropenia e trattamento
No risposta al Fe

AN.SIDEROBL.
DIS.CONG.FERRO

Hb ELETTROF
Striscio, dos.
Pb, biol.molec

Striscio, BM,
Hb elettrof,
biol. molec

CENTRO DI RIFERIMENTO (striscio, esami per IRIDA)


Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

CASO CLINICO 1
N RBC
No
CHCM
RDW
CARENZA MARZIALE
TALASSEMIA, HbH
EMOGLOBINOPATIA
AN. SIDEROBLASTICA
Pb, (TRATTO TAL)

TfSat%

ANEMIA SIDEROPENICA
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

CASO CLINICO 2
N RBC
No
CHCM N
RDW
CARENZA MARZIALE
TALASSEMIA, HbH
EMOGLOBINOPATIA
AN. SIDEROBLASTICA
Pb, (TRATTO TAL)

TfSat%
N
Hb ELETTROF

EMOGLOBINOPATIA (HbS)
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

CASO CLINICO 3

N RBC

TRATTO
TALASSEMICO
HbE
TAL.
INTERMEDIA

Hb ELETTROF

Torino, 16 gennaio 2009

TRATTO TALASSEMICO
Rete Ematologica Piemontese

CASO CLINICO 4

N RBC
No

CHCM

SFEROCITOSI

SFEROCITOSI
HbCC
STRISCIO

Torino, 16 gennaio 2009

RDW

Rete Ematologica Piemontese

QUANDO INVIARE AL CENTRO SPECIALISTICO


SOSPETTO DISORDINE EREDITARIO (ferro/globine/eme)
9 anemia microcitica ad esordio neonatale: HbH, Talassemia, difetto

congenito di utilizzo del ferro, an.sideroblastica etc

9 sovraccarico di ferro ( TfSat e ferritina): difetto congenito di utilizzo


del ferro, an.sideroblastica, talassemia
9 anemia sideropenica refrattaria al trattamento con ferro: IRIDA,
emosiderosi polmonare o altre perdite di difficile individuazione
9 anemia di difficile inquadramento con genitori consanguinei: possibile
patologia ereditaria autosomica recessiva
9 livelli di transferrina estremamente bassi: atransferrinemia
9 anemia microcitica associata a segni neurologici: forme congenite
(XLSA-A, aceruloplasminemia), avvelenamento da piombo

MICROCITOSI SENZA ANEMIA: tratto tal, eterozigote e omozigote


HbE, eterozigote HbC, persistenza ereditaria emoglobina fetale (HPFH)
etc

Hb ELETTROFORESI PATOLOGICA
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

ANEMIE MICROCITICHE EREDITARIE


sede difetto
ereditariet
gene
esordio
Hb
MCV
RDW
striscio
sideremia
ferritina
Tsat
PEF
altro
ref

DMT1
trasporto intracellulare Fe2+
ar
DMT1
neonatale
o

IRIDA
export del Fe2+
ar
TMPRSS6
variabile

atransferrinemia
aceruloplasminemia
trasporto plasmatico Fe3+
export del Fe2+
ar
ar
TF
ceruloplasmina
variabile incluso neonatale variabile incluso adulto
o
No

anisopoichilocitosi, pencil cells

sTfR
Priwitzerova 2004, 2005

elevata epcidina urine


Hartman 1996, Finberg 2008

transferrina molto ridotta


Aslan 2007

deficit neurologico
Harris 1995

XLSA
XLSA-A
anemia sideroblastic-like
sede difetto
sintesi eme
sintesi eme
sintesi eme
ereditariet
X linked
X linked
ar
gene
ALAS2
ABCB7
GLRX5
esordio
variabile incluso neonatale
variabile
adulto (un solo caso)
Hb
o
MCV
RDW
striscio
dimorfismo (sptt femmine)
dimorfismo
na
sideremia
N
ferritina
N
Tsat
N
PEF
No
na
altro
risposta alla piridossina atassia, no risp. piridossina epatosplenomeg, no risp.pirid.
Camaschella 2008
Camaschella 2008
Camaschella 2007
ref

Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

INDICI RETICOLOCITARI: ACCESSIBILITA


AZIENDE SANITARIE PIEMONTESI IN CUI E POSSIBILE EFFETTUARE
ESAME EMOCROMOCITOMETRICO COMPLETO DI INDICI MICRO/HYPO E
INDICI RETICOLOCITARI (apparecchiature Bayer-Siemens Diagnostic)

AZIENDA SANITARIA OSPEDALIERA ORDINE MAURIZIANO


Az ASL 16
A.S.L. CN 2
AZIENDA OSP. S CROCE E CARLE
AZIENDA OSPEDALIERA O.I.R.M. S ANNA
PRES. SAN. GRADENIGO
A.S.L. VC
A.S.L. AT
A.S.L. NO 13
AZIENDA OSP. SS ANTONIO E BIAGIO E C ARRIGO
CENTRO DOPING OSP.S.LUIGI

TORINO
MONDOVI
ALBA
CUNEO
TORINO
TORINO
VERCELLI
ASTI
BORGOMANERO
ALESSANDRIA
ORBASSANO

IN CORSO DI PRODUZIONE SOFTWARE PER LE APPARECCHIATURE DEL


GRUPPO DASIT (non ancora ottenuta refertabilit)
Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese

Grazie per lattenzione

Torino, 16 gennaio 2009

Rete Ematologica Piemontese