NEFROLOGIA

14/12/2011
RENE E GRAVIDANZA
La gravidanza rappresenta un evento straordinario nella vita di una persona, oltre che per le
modificazioni anatomiche che avvengono, anche perch permette di capire come gestire alcuni
problemi clinici.
Una gravidanza implica modificazioni imponenti della struttura e del fisico della gestante:
!

MODIFICAZIONI ANATOMICHE

MODIFICAZIONI DELLA FISIOLOGIA CARDIOVASCOLARE

MODIFICAZIONI DELLA FISIOLOGIA RENALE

MODIFICAZIONI ORMONALI

MODIFICAZIONI ANATOMICHE
Gli aspetti macrostrutturali indicano un aumento fisiologico delle
dimensioni del rene: lingrandimento di circa 1 cm sullasse
verticale, ci comporta un incremento del 30% della massa renale.
Questa modificazione caratterizzata da un allungamento delle
strutture del rene, in particolare del tubulo contorto prossimale che
aumenta del 20%.
In pi, si ha la naturale dilatazione delle vie escretrici: dilatazioni di
calici e parti delluretere, quasi come a raccogliere un volume urinario
maggiore.
Questi aspetti macrostrutturali sono correlati a modificazioni degli
aspetti microstrutturali: c una ripresa della fase embrionale nella
donna (non solo nel feto), vi sono fenomeni di neoangiogenesi e
neocitogenesi, per cui in qualche modo ripresa anche nel tessuto
materno una condizione non presente nelluomo adulto, una
condizione di maggiore staminalit dei tessuti.
In realt, la donna in gravidanza non anemica, poich c aumento delleritropoiesi: lanemia
data da unalterazione del rapporto massa solida/massa liquida, cio la quantit di cellule si
distribuisce in un volume maggiore, ma in realt il numero aumentato.
MODIFICAZIONI DELLA FISIOLOGIA CARDIOVASCOLARE
Il cuore subisce un effetto inotropo positivo che si caratterizza per con un abbassamento della
pressione corporea: la fisiologia normale della donna in gravidanza rappresentata da una riduzione
media della pressione.
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Questa riduzione si accompagna stranamente a fenomeni che in un soggetto normale

comporterebbero aumento della pressione, come laumento della gittata e della portata cardiaca e un
aumento del volume circolante.
MODIFICAZIONI DELLA FISIOLOGIA RENALE
Ovviamente, essendo aumentato il volume circolante e la gittata, c un incremento del flusso
plasmatico renale e quindi del filtrato: questa rimodulazione del filtrato implica modificazioni delle
funzioni tubulari.
I peptidi normalmente prodotti sono prodotti in maniera difforme: questo dovrebbe implicare un
aumento della pressione circolatoria, poich c unattivazione del sistema renina-angiotensina,
associato a una produzione elevata di prostaglandine (vasodilatatori) controbilanciate da un elevato
rilascio di trombossani (vasocostrittori). Quindi, in realt le modificazioni che avvengono in
gravidanza dovrebbero provocare un aumento della pressione, che per non si verifica.
Il grafico mostra gli effetti della gravidanza sul filtrato
glomerulare e sulla portata plasmatica renale effettiva
nelle sue varie fasi: lincremento sia del flusso
plasmatico che del filtrato una condizione che si
realizza sin dalle prime fasi della gravidanza,
raggiungendo il massimo gi verso la 18esima
settimana e che si protrae fin alla fine della gravidanza
con incrementi del 60%. Una donna in gravidanza
normalmente ha la creatina a 0,4-0,6, cio molto pi
bassa del normale.
MODIFICAZIONI ORMONALI
Il pi importante la relaxina (ormone della famiglia dei fattori di crescita insulinici), prodotta dal
corpo luteo, che svolge un ruolo importante nella crescita e nel rimodellamento degli organi
riproduttivi in gravidanza: ha un effetto ipotensivo, poich attiva lossido nitrico (NO),
determinando vasodilatazione periferica. Questo ormone accompagna la gravidanza durante tutto il
suo percorso e contribuisce a determinare quella condizione fondamentale che consente
allincremento del volume plasmatico e della gittata di arrivare al rene, in quanto provoca
dilatazione della parte afferente quindi arriva una maggiore quota ematica al rene.
E antagonizzata dal blocco dei recettori " (endotelina).

Questo studio mostra come losmolarit media nelle donne in gravidanza poco meno di 287,
mentre nelle donne non gestanti circa 297: il volume ematico perci maggiore, di conseguenza
la concentrazione degli elementi al suo interno pi bassa.
Riassumendo, la gittata cardiaca aumenta (del 30-40%), c ritenzione di sodio per lattivazione del
sistema renina-angiotensina che incrementa il volume circolante (aumento di 6-8 litri della massa
idrica sistemica), la pressione media scende a 105/60 mmHg ! il motivo principale di questo
abbassamento pressorio dovuto allo shunt placentare, che una complicazione materno-fetale:
larteria ombelicale che raggiunge la placenta la comunicazione tra la madre e il figlio. Questa
arteria fa s che la circolazione materna entri in contatto con la circolazione fetale: laffinit tra
madre e figlio del 50%, il MHC esprime il 50% dei geni della madre e 50% estranei alla madre !
se trapiantassi un rene con questo grado di compatibilit, avrei rigetto entro 2-3 ore.
Tutte le patologie renali in gravidanza sono legate al processo di contatto materno-fetale attraverso
larteria ombelicale, che entra nella decidua (parte materna della placenta) che in contatto con il
sinciziotrofoblasto (parte fetale della placenta).
Altri meccanismi (riepilogo):
! Aumentata produzione di prostaglandine, ossido nitrico e progesterone
! Aumentata secrezione di aldosterone
! Marcata riduzione delle resistenze periferiche (antagonizzata da norepinefrina, ATII,
ADH)
! Aumentata produzione di renina

PATOLOGIA IN GRAVIDANZA
Si caratterizza per due situazioni: si possono avere anomalie urinarie e renali e la comparsa di
ipertensione arteriosa, pi o meno associata alle anomali renali.
ANOMALIE URINARIE E RENALI
! Reperti aspecifici (glicosuria, proteinuria in tracce): pu essere un evento
transitorio, segno di diabete gestazionale o manifestazione di quadri infettivopatologici, un reperto aspecifico. Se limitata, non ha significato patologico.
! Ostruzione delle vie urinaria: soprattutto in donne predisposte (bacino poco
ampio), la fase compressiva del feto sulluretere. Provoca unostruzione completa o
incompleta, si manifesta con la colica renale. Questa situazione pu, soprattutto in
soggetti predisposti (esempio: donna affetta da unalterazione dellescrezione del
calcio), essere una causa di nucleazione calcolotica.
! Uropatia ostruttiva/Litiasi renale
! Cistiti/Cisto-pieliti/Pielonefrite: compressione delluretere spesso presente provoca
maggiore incidenza di infezioni.
! Nefropatia pre-renale da iperemesi gravidica: sindrome che affligge il primo
quadrimestre della gravidanza per cui alcune donne presentano vomito incoercibile
e, vomitando continuamente, hanno deplezione del volume circolante e quindi
sviluppano insufficienza renale acuta pre-renale da disidratazione.
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! Necrosi tubulare acuta da aborto settico: forme settiche contestuali alla presenza
di aborti settici
! Necrosi corticale/tubulare da distacco di placenta o da placenta previa:
conseguenza grave dellinsufficienza renale acuta organica
! Sindrome emolitico-uremica post-partum: conseguenza della necrosi tubulare
acuta da aborto settico, complicanza severa su base settica o coagulativa
IPERTENSIONE ARTERIOSA IN GRAVIDANZA
la problematica pi seria.
In gravidanza, si pu avere la comparsa di ipertensione in quattro differenti contesti:
! donna ipertesa che entra in gravidanza: lipertensione pu essere primitiva o secondaria
! donna normotesa che durante la gravidanza presenta
ipertensione isolata che regredisce alla fine della
gestazione senza lasciare segno (ipertensione
gestazionale: di solito unanticipazione di
qualcosa che succeder dopo, la persona destinata
nel tempo a una labilit della propria condizione
emodinamica, per cui il sovraccarico cardiaco e
volumetrico che implica la gravidanza mette in
evidenza una sorta di debolezza, di incapacit di
gestire il sovraccarico volumetrico)
! ipertensione che compare in gravidanza associata ad
altri segni (alterazioni renali): gestosi gravidica o
pre-eclampsia
! donna con ipertensione preesistente sviluppa pre-eclampsia (alcune condizioni
patologiche favoriscono linsorgenza di pre-eclampsia rispetto al soggetto sano)
IPERTENSIONE PRIMITIVA/SECONDARIA IN CORSO DI GRAVIDANZA
Pu essere:
- primitiva/essenziale
- secondaria a:
! ipertensione nefrovascolare: principale causa di ipertensione nella giovane donna
! iperaldosteronismo primitivo
! coartazione aortica
! feocromocitoma
IPERTENSIONE GESTAZIONALE (INDOTTA DALLA GRAVIDANZA)
Ipertensione che compare nellultima parte della gravidanza e che regredisce con il parto e non
associata a proteinuria: condizioni predisponenti sono donne multipare, obese e con familiarit per
ipertensione ( una slatentizzazione di unipertensione che comparir pi avanti nellet).
GESTOSI GRAVIDICA
Quadro patologico che compare normalmente nel terzo trimestre di gravidanza (ma pu presentare
anticipazione, dalla 20esima settimana in poi la donna a rischio), conosciuto anche con il termine
di pre-eclampsia, caratterizzato dalla comparsa graduale di ipertensione arteriosa associata a
proteinuria ed edemi declivi, con decorso ingravescente fino alla possibilit di sviluppo di crisi
eclamptiche.
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Questa condizione perci pericolosa soprattutto perch il prodromo di una complicanza

severissima, quando si realizza ha unelevata mortalit per la madre e il feto, che la crisi
eclamptica.
una patologia con un andamento epidemiologico bimodale: c un picco in giovane et (25 anni) e
un picco in tarda et (34 anni), ci sta a indicare che leziopatogenesi di questa sindrome
complessa, esistono pi fattori o pi eclampsie.
pi frequente nella primigravida, ma non detto che si ripresenti nelle gravidanze successive
(possibile la recidiva nella secondigravida 20%).
Raramente esita nelleclampsia (0,05% delle gravidanze), poich il parto viene indotto rapidamente
nel momento in cui viene riscontrata la sindrome.
Quasi esclusiva dellultimo trimestre di gravidanza, insorge dopo la 20 settimana di gravidanza, ma
possono esservi lievi alterazioni fin dalla 9a-12a settimana.
Fisiologia della gravidanza ! lutero ha una vascolarizzazione particolare, con arterie spiraliformi
che percorrono lo spessore uterino dal suo interno al suo esterno.
Larteria spiraliforme il tipico vaso dellutero: come tutti i
vasi ha una muscolatura liscia periferica che pu costringere
il lume e del tessuto connettivo che avvolge il vaso.
Quando comincia il rapporto tra madre e figlio, si ha un
contatto mediato dalla placenta, che composta da una parte
di derivazione materna (decidua) e una parte di derivazione
fetale (corion), le quali sono unite dai villi coriali, dove
avviene il contatto tra madre e feto favorito dalla madre e
inizia un fenomeno di invasione di cellule fetali delle arterie
intramiometriali spiraliformi della madre, le quali si
approfondiscono nellutero e iniziano un processo di
rimodellamento dei vasi materni.
Questo rimodellamento mediato da cellule
NK della madre, la quale, attraverso non solo
cellule NK, ma anche monociti e cellule T
tutte correlato a un impulso mediato da cellule
dendritiche della madre, favorisce
uninvasione delle proprie arterie da parte
delle cellule fetali, le quali uccidono le cellule
della muscolatura liscia materne e le
rimpiazzano, togliendo il controllo muscolare
delle arterie spiraliformi alla madre, da qui il
termine shunt placentare, che indica un
contatto artero-venoso diretto non mediato da
arteriole vasocostringenti.
Ruolo delle cellule regolatrici NK:
A. Sostituzione strutturale dei tessuti
materni da cellule plastiche del Trofoblasto
- rimozione di cellule muscolari
lisce e fibrociti da arterie
spiraliformi
- generazione di nuovo tessuto
endoteliale
- aumento del flusso ematico al feto
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B. Modulazione del processo materna

- attivazione di cellule NK da riconoscimento di cellule del trofoblasto
- la risposta immunitaria favorevole induce placentazione e reduce la probabilit di
pre-eclampsia.
La madre consente al figlio limpianto e consente che vengano eliminate le componenti muscolari
ed endoteliali di tipo materno per essere sostituite da cellule del feto.
In questo modo, si causa un potenziamento del flusso.
Nella donna pre-eclamptica, questo fenomeno non avviene in maniera cos drammatica come
nella gravidanza normale: come se questo fenomeno di modulazione della sostituzione
dellendotelio e della muscolatura liscia non si realizzasse a pieno, vi un bilancio imperfetto, per
cui rimane una funzione contrattile della madre e il flusso ne risente (placentazione non efficace).
Questo si traduce in una minore quantit di nutrienti e di gas disciolti a disposizione del feto,
favorendo una aumentato stato di stress ossidativo placentare. I tessuti placentari sottoposti a queste
condizioni, esponendo frammenti di membrana, acidi nucleici e cellule alla circolazione materna,
stimolano una risposta immunitaria, capace di generare infiammazione ed apoptosi nella madre.
Aspetti immunologici della fisiologia della gravidanza !
cellule immunitarie e molecole coinvolte:

Il MHC costituito dalla classe I e la classe II: la classe I caratterizzata dagli antigeni A, B, C,
mentre la classe II caratterizzata dagli antigeni D o DR. In et gestazionale, lo sviluppo della
cellula avviene attraverso la produzione di un MHC immaturo, con antigeni che scompariranno (G
ed E) e il MHC II, che il pi reattivo, compare tardivamente, quindi come se le cellule fetali
esprimessero un MHC anomalo.
Da parte materna si realizza un riconoscimento nel quale non si ha il legame di costimolazione
CD40 (perch vi sia risposta immunitaria, gli epitopi riconosciuti devono essere due o tre, qui ce n
uno solo): questo attiva un sistema di risposta con incremento delle cellule T-regolatorie, le quali
producono IL-10 e danno vita alla risposta di tollerogenesi.
I sistemi di riconoscimento delle cellule sono molteplici: uno il MHC, un altro il MICA (MHC
class I polypeptide-related sequence A), un altro il KIR ! famiglia di recettori inibitori attivata in
questo caso, attiva le cellule NK in un contesto tollerogenico e quindi favoriscono una risposta
tollerogenica. Quando questo sistema non si realizza per qualche ragione (condizione genetica per
cui la donna produce poche cellule NK, interazione paterna di tipo immunologico, presenza di
malattie che interferiscono con la placentazione) si pu avere eclampsia.
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Tolleranza materno-fetale
Ruolo delle cellule dendritiche !

Limitazione allinvasione delle cellule del trofoblasto:

! riduzione della motilit a causa di una riduzione dello stimolo di migrazione
! cambiamenti nellespressione di molecole di adesione o di metallo-proteinasi
! induzione dellapoptosi delle cellule extravillous del trofoblasto
Nei linfociti della decidua aumenta lespressione di granzima e perforina indotta da IL-15.
Le cellule di trofoblasto espongono molecole di MHC non classiche (es. HLA-G/E/F). La
combinazione di alcuni antigeni non-classici sulle cellule extravillous le rende suscettibili alla lisi
NK-mediata (per limitare linvasione delle EVT). Al contrario la presenza di HLA-G sulle villous
cellule di trofoblasto protegge le cellule dallaggressione da parte di NK.
IFN-" fondamentale per il rimodellamento dellarteria spiraliforme murina e per la maturazione
delle cellule NK. IFN-" facilita lapoptosi delle cellule di trofoblasto (EVT) extravillous.
Durante la gravidanza le cellule del trofoblasto (feto) sono a stretto contatto con cellule
immunocompetenti della madre:
! a livello locale! nel 1 trimestre le cellule del trofoblasto (feto) invadono la mucosa
uterina
! a livello sistemico! nel 2 trimestre avviene la perfusione dei villi placentari con il
sangue materno e alcune cellule del trofoblasto si ritrovano nel circolo materno
Affinch la gravidanza vada a buon fine deve esserci una soppressione dellimmunit materna.
La madre rimane immunocompetente, ma non risponde verso gli antigeni fetali

Le cellule di trofoblasto espongono molecole di MHC non classiche (es. HLA-G).

La presenza di HLA-G sulle villous cellule di trofoblasto protegge le cellule dallaggressione da
parte di NK.
La limitazione dellinvasione delle EVT mediante apoptosi non induce unattivazione
infiammatoria, ma le cellule apoptotiche vengono rimosse attraverso fagocitosi da parte dei
macrofogi.
La fagocitosi macrofagica induce la produzione di citochine anti-infiammatorie che limitano i
processi infiammatori a livello dellutero e limita la produzione di citochine pro-infiammatorie.
Questa limitazione dellinfiammazione fondamentale per la tolleranza del feto.
Le cellule APC fagocitano le cellule apoptotiche e ne presentano i peptidi sulla superficie legando a
molecole di MHC I. La presentazione dei peptidi di trofoblasto in mancanza di infiammazione e
costimolazione induce uno stato di tolleranza.
La tolleranza iniziata nel 1 trimestre a livello locale (decidua), successivamente mantenuta a
livello sistemico a causa dellentrata nel circolo materno di cellule fetali che vengono fagocitate da
APC.
Il meccanismo di tolleranza induce lespressione di CTLA-4 sui Ly-T e la differenziazione di
cellule Treg.
Il legame di CTLA-4 al proprio recettore su DC induce lespressione di IFN-" che, attraverso upregolazione di IDO (# triptofano), causa un arresto della proliferazione dei Ly-T.
Le DC inducono la differenziazione di cellule Treg mediata da IFN- ".
Le cellule Treg bloccano la generazione di nuove cellule T effettrici nei linfonodi e inibiscono
lattivit effettrice a livello periferico. Leffetto delle Treg dovuto ad un contatto cellula-cellula o
allattivit di citochine immunosoppressive come IL-10.
Tutti questi meccanismi sono antigene-specifici e coinvolgono sono le cellule T che riconoscono
uno specifico antigene.
La gravidanza portata a termine sembra un processo dipendente dalle citochine Th2 (antiinfiammatorie).

Patogenesi della gestosi gravidica

1. Anomala vasocostrizione: legata ai fenomeni descritti prima
2. Attivazione del sistema piastrinico-coagulativo: dovuta a una serie di alterazioni che
possono essere co-presenti nella madre, o a patologie preesistenti, come LES o diabete
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3. Attivazione immunologica
4. Fattori ischemizzanti
Anomala vasocostrizione:
! Ridotta sintesi utero-placentare di molecole ad azione vasodilatante: NO, PGE2,
PGI2, etc.
! Aumento della sintesi di peptidi ad azione vasocostrittrice: TXA2, Endoteline etc
! Relativa depressione del sistema R-A-A responsabile di una ridotta ritenzione sodica
! Ridotta sensibilit allazione dellangiotensina II
! Aumentati livelli di ADH
! Esclusione dei meccanismi di feedback tubulo-glomerulare

Dose di Angiotensina II per # di 20 mmHg

la PAD in gravidanza.

Attivazione del sistema piastrinico-coagulativo:

! Deposizione di fibrina in sede glomerulare in soggetti con sindrome eclamptica
! Aumentato consumo di piastrine e di fattore VIII (TXA2).
! Liberazione di fattori trombofili dal citotrofoblasto: tromboplastina
! Ridotta attivit plasminogenica glomerulare che pu predisporre alla deposizione di
fibrina
Attivazione immunologica:
! Multipare che generano figli da padre diverso sono esposte a rischio di gestosi come le
primipare
! Deposizione di componenti del complemento a livello placentare
! Alterato rapporto tra cellule dendritiche di derivazione mieloide/linfoide
! Aumento della attivit della adenosin-deaminasi plasmatica correlata con attivazione
dellimmunit cellulo-mediata T
Fattori ischemizzanti:
! Non adeguata invasione del trofoblasto nelle arterie spirali intramiometriali
! Ipovascolarizzazione ed ipoperfusione placentare
! Ischemia placentare
! Ischemia fetale

Quindi, nella genesi di questa sindrome si verifica una non adeguata invasione del trofoblasto nelle
arterie spiraliformi materne, con ipovascolarizzazione della placenta con ipoperfusione placentare,
che porta ad ischemia placentare e conseguente ischemia fetale: quindi, la pre-eclampsia
unischemia fetale.
Perch quindi si sviluppa proteinuria? Quando feto e placenta ricevono meno sangue, immettono in
circolo delle sostanze pro-attivanti, come radicali ossidanti, ormoni (tromboplastina), fattori
infiammatori (IL-6), fattori che come esito finale determinano irritazione dellendotelio: il danno
endoteliale si esprime in primo luogo nel rene (poich lorgano con la maggiore quantit di vasi e
quindi endotelio dellorgano, qualsiasi problema di origine vascolare si manifesta primariamente nel
rene), con proteinuria.
In realt la pre-eclampsia non una malattia del rene, ma una malattia di tutto lorganismo
!

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Si manifesta primariamente nel rene (per le caratteristiche sopra dette), ma coinvolge anche il
sistema nervoso centrale con sindrome eclamptica, endoteliopatia che coinvolge le strutture
vascolari cerebrali, il fegato, con la sindrome Helpp, la quale si caratterizza per pistrinopenia, LDH
elevate, etc.
Il rene da il segnale della presenza della malattia, che per coinvolge tutto lorganismo: se non si
interviene, si arriver ala crisi eclamptica, che levento conclusivo di questo quadro sistemico.
La pre-eclampsia comporta:
- improvviso innalzamento della pressione arteriosa
- proteinuria
- stato confusionale
- cefalea
- stato infiammatorio sistemici
- edema
Si tratta di una delle principali cause che inducono parti pretermine, e nei casi pi gravi, crisi
eclamptiche con convulsioni ed elevata mortalit fetale e materna.
Quadro clinico:
! Nefropatia (glomerulare , IRA, sindrome
epato-renale)
! Epatopatia (steatosi epatica accelerata)
! Pancreatopatia
! Neuropatia
! Microangiopatia
! Diabete insipido transitorio (effetto della
vasopressinasi)
Caratteristiche principali:
! PA sistolica elevata
! PA diastolica elevata
! Proteinuria
! Edema
! Iperuricemia
! Dolore epigastrico e sottocostale
! Iposomia del feto
! Risoluzione entro 10-15 giorni dal parto
Talvolta si possono avere anche:
! Flusso ematico uterino $
! Oliguria
! Creatininemia $ (segni di insufficienza renale)
! Immunocomplessi
! Antitrombina III $
! Ipocalciuria
! Indici di funzione epatica $
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!
!
!
!

Enzimi di lisi cellulare $

Cefalea o disturbi visivi
Trombocitopenia
Emolisi

Aspetti istologici:
! Maturazione accelerata dei villi placentari
! Edema villoso
! Aumento del numero e della prominenza dei villi citotrofoblastici
! Assottigliamento delle membrane basali trofoblastiche (> 3% dei villi)
! Processi ateromasici delle arterie placentari: necrosi fibrinoide delle pareti arteriose con
accumulo intramurale di foam cells e accumulo perivascolare di linfociti
Immunofluorescenza ! fibrina in sede endoteliale e mesangiale e al di sotto della membrana
basale. Incostante il reperto di immunoglobuline e complemento.
Microscopia ottica ! Glomeruli ingranditi ma raramente ipercellulari. Rigonfiamento delle cellule
mesangiali ed endoteliali che provoca una riduzione del lume vascolare, processo denominato
endoteliosi glomerulare. Pareti capillari ispessite con trombi endoluminali.

Arteriopatia ateromasica (macrofagi che circondano la parete intimale

arteriolare) e necrosi fibrinoide (in colore rosa la fibrina nella parete arteriolare)

Classica lesione glomerulare in corso di pre-eclampsia

Crisi eclamptica ! Laccesso eclamptico preceduto generalmente da cefalea, oscillopsia

(disturbo visivo per cui sembra che gli oggetti oscillino), crampi gastrici ed aumento delledema
Si manifesta con improvvise convulsioni tonico-cloniche, seguite da perdita di coscienza.
Le crisi sono divise in due fasi, fase tonica e fase clonica; la crisi tonico clonica spesso preceduta
da un'aura.

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! Nell'aura, la persona pu avvertire un deja vu, emozioni inusuali e magari inappropriate,

visione e udito alterati, (anche con allucinazioni), e altri sintomi. Questa effettivamente
una crisi parziale semplice. Qualche volta la persona perde coscienza, e si muove in
maniera insensata, verso la fine di questa fase, quando ormai la crisi progressivamente
prende la forma di crisi parziale complessa. L' aura dovuta al fatto che la crisi tonico
clonica spesso inizia in un'area isolata del cervello ma si propaga lentamente in tutto il
cervello. Un'aura pu durare da pochi secondi a diversi minuti, a seconda della persona;
tuttavia alcune persone non sperimentano mai l'aura. Alcune persone non vivono la fase
di aura durante le crisi tonico cloniche.
! Nella fase tonica, la persona sviene incosciente, i muscoli sono improvvisamente rigidi.
Questa fase generalmente la pi breve della crisi, di solito dura solo pochi secondi. La
persona pu anche emettere un suono simile ad un forte gemito, anche se non sempre.
! Nella fase clonica, i muscoli della persona iniziano a contrarsi e a rilassarsi rapidamente,
causando convulsioni. Vi deviazione degli occhi in alto, la lingua spesso imbrigliata,
e l'incontinenza presente in alcuni casi. Il sonno segue invariabilmente una crisi tonico
clonica. Spesso sono presenti confusione e amnesia al risveglio
Talora pu manifestarsi anche con coma profondo senza accessi convulsivi.
La sintomatologia a genesi cerebrale.
PRE-ECLAMPSIA SU MALATTIA CRONICA
Pu essere associata a diversi disturbi cronici, tra cui.
! Ipertensione arteriosa essenziale
! Diabete mellito
! Lupus eritematoso sistemico (connettiviti)
! Nefropatia glomerulare primitiva
! Dialisi/Trapianto renale
! Endometriosi
! Mola idatiforme
SINDROME HELLP (HEMOLYSIS, ELEVATED LIVER-ENZIMES, LOW PLATELETS)
Grave variante della pre-eclampsia, caratterizzata da emolisi, innalzamento degli enzimi epatici,
stato astenico su base neurologica e ipopiastrinemia. Questa condizione mette in pericolo la vita sia
della madre che del feto.
La sindrome colpisce dal 4 al 12 % delle gestanti che vanno incontro a pre-eclampsia.
una condizione specifica delle gravidanze complicate da pre-eclampsia.
Criteri laboratoristici di diagnosi:
Emolisi
- schistocitosi su striscio periferico
- Aptoglobina #
Tests di funzionalit epatica alterati
- Bilirubina totale #
- SGOT #

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LDH > 600

Piastrinopenia (< 100.000)

TERAPIA DELLA PRE-ECLAMPSIA/SINDROME DI HELLP

Farmaci ipotensivi
per OS
Metildopa
Calcio-antagonisti
"-bloccanti
per via intra-venosa
Labetalolo
Urapidile

Antiaggreganti piastrinici, prostaciclina (?)

MgSO4

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15/12/2011
NEFROPATIE EREDITARIE
Quando si parla di nefropatie o di malattie renali, queste vengono classificate a seconda della loro
eziologia in primitive (idiopatiche), secondarie ed ereditarie.
Le patologie ereditarie, vengono distinte in base alla sede principale del danno:
! patologie ereditarie glomerulari (prevalentemente)
! patologie ereditarie tubulo-interstiziali
In alcune si riconosce un meccanismo degenerativo (glomerulopatia) in alcune, un meccanismo
infiammatorio (glomerulonefrite); per le tubulopatie invece abbiamo due tipologie di alterazioni,
una prevede la formazione di cisti (nefropatie cistiche) e una include disfunzione del tubulo
(disfunzioni tubulari), qualche parte del tubulo svolge il proprio compito in maniera anomala o non
in grado di svolgerlo.
Le principali glomerulopatie ereditarie sono:
! Sindrome di Alport
! Nefropatia a Membrane Sottili (ematuria familiare benigna)
! Nefropatia Glomerulo-Cistica
! Malattia di Fabry
Le principali glomerulonefriti ereditarie sono diverse, riguardano ristrettissimi nuclei familiari, sono
state molto importanti per comprendere come si sviluppavano forme non su base ereditaria, e sono:
! Glomerulosclerosi focale familiare
! Nefropatia a depositi di IGA familiare
! Nefropatia membranosa familiare
! Nefropatia membrano-proliferativa familiare
Nefrologia pediatrica: branca molto importante, quasi una specializzazione. Le patologie che
coinvolgono il bambino sono molto diverse rispetto a quelle delladulto, riconoscono una serie di
quadri come le tubulopatie da difetto singolo (sindrome di Fanconi) o una diversa forma della
sindrome di Fabry, forme in cui vi un gene alterato, si manifestano con glicosuria, aminoaciduria,
etc.
Nefrologia delladulto
Le forme tubulo-interstiziali sono divise in due gruppi:
1) nefropatie cistiche:
! Malattia policistica autosomica dominante
! Malattia policistica autosomica recessiva
! Malattia displastica multicistica renale
2) disfunzioni tubulari:
! Nefronoftisi
! Malattia midollare cistica
! Tubolupatie da difetto singolo
! Forme prossimali (Glicosuria normoglicemica, Aminoacidurie, Rachitismo renale,
Sindrome di Bartter, Acidosi tubulare prossimale, .)
! Forme distali (Diabete insipido nefrogenico, Acidosi tubulare distale, )
! Tubulopatie da difetto multiplo (Sindromi di Fanconi)
! Primitive (ereditaria o sporadica)
! Secondarie (cistinosi, malattia di Wilson, tirosinemia, ecc.)
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SINDROME DI ALPORT
Sindrome dovuta ad alterazione, su base ereditaria che porta a modificazione della composizione
del collagene IV, uno dei principali componenti delle membrane basali glomerulari.
La membrana basale glomerulare una struttura gelatinosa, un gel, un insieme che lascia delle
porosit modificabili nel tempo.
Il collagene IV uno dei principali componenti della membrana basale: le alterazioni genetiche che
lo colpiscono, danno luogo a un quadro sindromico (associazione di segni e sintomi non ben
correlati tra loro, non giustificabili in maniera fisiopatologica)
! nefropatia progressiva
! sordit neurosensoriale
! alterazioni oculari
La sua eziopatogenesi prevede una genetica eterogenea (almeno due tipi).
EPIDEMIOLOGIA
Ha una frequenza di 1/5000 nati vivi, quindi non frequentissima.
Questa stima risente del fatto che la sua sintomatologia si associa ad altre glomerulopatie
(nefropatia da IgA, porpora di Schnlein-Henoch), quindi probabilmente sottostimata, non tutti i
soggetti vengono biopsati.
Tra i dializzati, rappresenta l1-2% dei casi.
Prevale nettamente negli uomini (non esclusiva).
TRASMISSIONE GENETICA
Se ne conoscono tre forme:
1) Una forma X-linked (XLAS)
2) Autosomica recessiva legata al cromosoma 2 (ARAS)
3) Autosomica dominante legata al cromosoma 2 (rara) (ADAS)
La forma X-linked la principale (80%).
Ci sono oltre 300 tipologie di mutazioni, non sempre correlate con la gravit del quadro clinico:
normalmente ci che determina una maggiore gravit del quadro la produzione di una proteina
tronca.
Circa il 10% delle mutazioni riguardano riarrangiamenti del gene, mentre il 45% sono delezioni o
inserzioni molto piccole, anche di una sola base.
Il collagene IV un tri-trimero: tre trimeri che si
articolano uno con laltro.
Un trimero formato dalla catena %1, %1, %2; un altro
trimero formato dalle catene %3, %4, %5; il terzo trimero
formato da %5, %5, %6.
Il collagene di tipo I costituito dalle catene %1 e 2,
quindi il collagene base dellorganismo: il collagene di
tipo IV si diversifica dallI perch aggiunge le altre
catene alle prime due, che si sviluppano e producono
proteine in trimeri autonomi legati luno allaltro (una
catena 5 parte di due trimeri).
16

Lintreccio di queste catene crea le porosit essenziali per la filtrazione glomerulare.

Distribuzione del collagene IV (si capisce perch la sintomatologia prevede alterazioni anche
dellocchio e dellorecchio):

Le catene 5 e 6 sono presenti anche nella cute: a volte sufficiente una biopsia cutanea per
verificare alcune mutazioni.
Queste catene sono espresse un po in tutte le sedi renali, a partire dalla capsula di Bowman, dal
tubulo contorto prossimale, distale e dotto collettore: questo il motivo per cui le cisti che si
formano non hanno caratterizzazione specifica in base alla sede in cui si sviluppano (nella malattia
policistico), possono insorgere in qualsiasi sede del tubulo, anche nella capsula ! caratteristico di
questa patologia.
Le catene %3 ed %4 sono espresse nella membrana basale, nella capsula di Bowman e nel tubulo
distale.
Le catene %5 sono espresse nella membrana basale, nella capsula di Bowman nel tubulo distale e nel
dotto collettore.
Le catene %6 sono espresse, nella capsula di Bowman nel tubulo distale e nel dotto collettore.
Le catene %3 ed %4, %5 ed %6 non sono espresse in fase embrionale: infatti questa patologia
insorge in seguito a un fenomeno di mancato switch isotipico, cio il soggetto nasce con
collagene composto solo di %1 e 2 e nella fase embrionale o successiva avviene un fenomeno di
sostituzione e implementazione delle catene con laggiunta delle altre.
IPOTESI FISIOPATOLOGICA
Le catene 3, 4, 5, e 6 sono ricche di ponti disolfuro, che fungono da aggancio attraverso cui la
membrana basale trova maggiore rigidit: quando il bambino in fase embrionale, la filtrazione
glomerulare svolta dalla madre (reni embrionali producono il liquido amniotico, la filtrazione
glomerulare avviene attraverso la placenta e i reni materni, che si modificano in gravidanza per
sopportare questo sovraccarico); quando il bambino nasce, inizia la filtrazione glomerulare nel rene
e c una sorta di impatto sul rene della circolazione, tant che quando si valuta la creatinina del
bambino appena nato la creatinina della madre, nei giorni successivi aumenta (perch reni
funzionano ancora male), per poi abbassarsi.
Si ritiene che lo stress di parete cui viene sottoposta la barriera di filtrazione lo stimolo che
lorganismo ha per produrre le molecole 3, 4, 5 e 6, la necessit di rendere pi solido
quellapparato che prima produceva solo liquido amniotico e che ora ha cambiato funzione, perci
deve cambiare struttura per essere idoneo alla filtrazione (ci avviene nei primi anni di vita): se ci
non avviene, si ha lo sviluppo della sindrome di Alport, che dovuta alla minore resistenza fornita
dalle catene 1 e 2.
17

QUADRO CLINICO
La sindrome caratterizzata da:
! ematuria microscopica persistente nel maschio X-linked (nelle femmine eterozigoti,
microematuria intermittente, incompleta o assente del tutto per lyonizzazione), con
episodi di macroematuria legati allo sforzo (pressione aumenta, tensione di parete
aumenta sulla membrana fragile, danno viene evidenziato). Spesso avviene in occasione
di infezioni delle vie respiratorie. Nella forma autosomica recessiva maschi e femmine
presentano ematuria persistente (micro/macro).
! proteinuria e ipertensione: sono il segno della fase evolutiva della malattia, assente nei
primi anni. Significa che il quadro in peggioramento, sono segni che portano allIRC.
Con let la proteinuria aumenta fino a diventare sindrome nefrosica (maschi X-linked e
femmine recessive).
! insufficienza renale cronica: si sviluppa in tutti i maschi X-linked e maschi e femmine
autosomiche recessive con velocit di progressione diversa nelle famiglie (generalmente
entro la seconda-terza decade di vita). Presente nel 90% a 40 anni di et.
! deficit uditivi: sordit particolare per i toni alti, quindi un segno che non viene subito
percepito, perch il soggetto non sente solo i toni pi acuti. E dovuto allalterazione
della membrana basale su cui poggiano le cellule capellute dellorgano del Corti
nellorecchio. Raggiunge la sordit fino al 55% nei maschi e al 45% nelle femmine. La
progressione molto lenta. Esame audio-metrico dimostra deficit bilaterali per i toni fra
2000 e 8000 Hz.
! difetti oculari: sono legate ad alterazioni come chiazze retiniche, lenticono (protrusione
conica o sferica del centro della superficie anteriore della lente del cristallino nella
camera anteriore) anteriore o posteriore, sferofachia (anomalia di tipo congenito che
colpisce il cristallino, rendendolo piccolo e sferico, lenticono bipolare). Non sono
facilmente individuabili, poich danno riduzione della visione con miopia. Compaiono
nel 15-40% dei pazienti.
Altre anomalie comprendono:
! Iperaminoaciduria con iperprolinemia
! Macrotrombocitopenia
! Presenza di anticorpi antitiroidei
! Leiomiomatosi esofagea, tracheo-bronchiale e genitale
ESAME CLINICO
E importante effettuare unindagine anamnestica precisa; esame delle urine mostra microematuria;
si fanno accertamenti audiologici e oculistici; importante pu essere la biopsia cutanea che mostra
in che quantit (patologie molto pi frequentemente in emizigosi) le catene sono alterate.
DECORSO CLINICO
Levoluzione di questa malattia definita a lustro (cinque anni), perch il bambino (maschio) di
5 anni sviluppa ematuria, a 10 anni compare il danno uditivo, a 20 anni linsufficienza renale, il
danno renale avanzato con manifestazioni oculari a 25 anni ed entra in dialisi.
Nelle donne, il decorso pi lento, e di solito non si raggiunge la condizione terminale (dialisi)
dellIRC (solo una minoranza la sviluppa): 1/3 sviluppa ipertensione arteriosa.

18

MORFOLOGIA ISTOLOGICA
Microscopia ottica: Alterazioni aspecifiche, non diagnostiche. Irregolarit delle membrane basali;
aumento matrice mesangiale; presenza di foam cells. In fase avanzata sclerosi glomerulare,
atrofia tubulare, fibrosi interstiziale.
Immunofluorescenza: Lo studio della espressione delle catene a del collagene IV con antisieri
specifici pu essere diagnostico
Microscopia elettronica: aspetto tipico rappresentato da ispessimenti, assottigliamenti, lamellazione
della lamina densa.
La lamina densa appare come una rete di strati eterogenei, contenenti aree
elettronlucenti che possono avere all interno granuli di varia densit e diametro.
Lo spessore delle MB (normalmente 350 nm) pu raggiungere i 1200 nm o essere di
soli 100 nm. Tratti spessi e tratti assottigliati possono alternarsi.
Biopsia con impregnazione argentica: mostra le membrane
basali glomerulari. Si vede un agglomerato di proteine, da
un'altra parte non si vede niente: sono assottigliamenti,
slaminamenti, la struttura fragile e la continua filtrazione la
danneggia.
Foam cell interstiziali.
La membrana basale esibisce slaminamenti e reduplicazioni caratteristici della malattia di Alport.
Lepitelio tubulare presenta un quadro di sofferenza dominata da fenomeni di vacuolizzazione
citoplasmatica
Biopsia cutanea: lassenza della catena %5 nella membrana basale epiteliale, che viene osservata
nell80% degli emizigoti, o la presenza di un pattern discontinuo tipico delle femmine eterozigoti
XL, risulta patognomonico per la S. di Alport X-linked
La assenza di lesioni non esclude la diagnosi di S. di Alport legata al cromosoma X e pu rendere
possibile un ulteriore step diagnostico effettuato mediante la Biopsia Renale per la ricerca di catene
%3-%5 alterate.
Un reperto normale, presente in un 15-20 % dei casi non esclude la diagnosi
N.B.: forma X-linked pi grave perch entrambe le catene 5 sono sintetizzati su questo cromosoma

MALATTIA DI FABRY (non la chiede, ma fare qualcosa comunque)

La glomerulopatia di Fabry una malattia da accumulo lisosomiale (sfingolipidosi), legata al
cromosoma X: lincidenza stimata pari a 1:117.000 maschi ed causata dal deficit di un enzima
lisosomiale, l%-galattosidasi A ! deficit causa accumulo di sfingolipidi, come la
globotriaosilceramide (Gb3, componente nella via di formazione die fosfolipidi) che vengono
inglobati allinterno dei lisosomi, dove si accumulano, in varie sedi (cute, rene, cervello, polmoni,
cuore, etc).
Laccumulo di Gb3 danneggia:
Cellule epiteliali (epitelio renale, epitelio respiratorio)
19

Cellule del miocardio

Radici dorsali dei gangli
Cellule neuronali
Cellule del sistema nervoso autonomo
Cellule endoteliali, periteliali e della muscolatura liscia del sistema vascolare

QUADRO CLINICO
Le manifestazioni sono quelle di una nefropatia proteinurica acuta.
La Malattia di Fabry caratterizzata da lesioni cutanee, neuropatia, insufficienza renale ed ictus.
Segni clinici cutanei: angiocheratomi della cute e delle mucose, anomalie corneali.
Ridotta attivit dellalfa galattosidasi A nei leucociti o in fibroblasti cutanei conferma la diagnosi.
Il deposito di Gb3 nelle cellule dellendotelio vascolare porta ad un aumento del volume e della
pressione focale. La prima apparizione dellangiocheratoma si verifica generalmente tra i 5 e i 10
anni di et
Lesioni maculopapulari
Non scompaiono con la pressione
Sono persistenti
Pi frequentemente disposte a calzoncino da bagno
I pazienti possono anche presentare riduzione della sudorazione (ipoidrosi), che si traduce in una
intolleranza al caldo e allesercizio fisico, dispnea, cefalea, e possibilit di perdita di coscienza in
ambienti caldi.
Il dolore secodario alla neuropatia delle piccole fibre: gli episodi di crisi dolorose acute e il dolore
cronico si verificano generalmente nelle prime decadi di vita.
Gli episodi sono caratterizzati da dolore urente al palmo della mano e sotto la pianta del piede.
Possono essere esacerbati dalla febbre, fatica o stress e possono durare da pochi minuti ad alcuni
giorni.
Lintensit del dolore pu portare i pazienti al suicidio.
Nel rene, i depositi di Gb3 vengono osservati prevalentemente nelle cellule epiteliali ed endoteliali
del glomerulo e nelle cellule epiteliali dei tubuli distali e dellansa di Henle.
Le manifestazioni primitive sono moderata proteinuria e talvolta ematuria.
La progressione della malattia viene evidenziata da una riduzione della filtrazione glomerulare
(GFR) e dallinsorgenza del diabete insipido nefrogenico.
Linsufficienza renale terminale rappresenta la causa pi frequente di morte prematura nei
pazienti affetti dalla malattia di Fabry.
Alterazioni renali precoci:
! Accumulo di glicolipidi nelle cellule glomerulari, e nelle cellule dei tubuli distali e dei
vasi
! Perdita segmentaria di processi podocitari
! Ialinosi glomerulare
! Sclersi segmentaria e focale
! Danno tubulo-interstiziale
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La cardiomiopatia nella Malattia di Fabry risulta essere secondaria a:

Progressivo accumulo di globotriaosilceramide a livello dellendotelio vascolare

Sostanziale deposito di Gb3 a carico del caridiomiocita con conseguente ipertrofia e

disturbi della conduzione

I segni e i sintomi vengono osservati nella seconda o terza decade di vita nei maschi, mentre nelle
femmine appaiono pi tardivamente:
Disturbi della conduzione
Ipertrofia ventricolare sinistra
Aritmia
Prolasso della mitrale e rigurgito
Lipertrofia ventricolare sinistra indice di aggravamento e di aumentato rischio di
morte
Segni e sintomi cerebrovascolari:
! Trombosi
! TIA
! Aneurisma e ischemia dellarteria basilare
! Emiplegia, emianaestesia, afasia
! Disturbi del labirinto
! Emorragia cerebrale
! Problemi psichiatrici
Segni e sintomi oculari:laccumulo di Gb3 nelle cellule dellepitelio basale della cornea porta alla
formazione della cosiddetta cornea verticillata, opacit dallaspetto lattescente, con forma a volta
osservata nella quasi totalit dei maschi e nel 70% delle femmine.
Vengono anche riportate cataratta anteriore e posteriore.
Lesioni dei vasi possono manifestarsi a carico della retina, con vari gradi di tortuosit vascolare
(tortuositas vasorum).
Disturbi gastrointestinali e malassorbimento vengono riportati nel 69% dei maschi e tra i vari
sintomi vengono spesso lamentati:
Diarrea
Dolore addominale
Nausea e vomito
Depositi di Gb3 sono stati rinvenuti anche nelle cellule epiteliali delle vie respiratorie
Ridotta funzionalit respiratoria
Marcata ostruzione delle vie respiratorie nei pazienti anziani
DECORSO CLINICO
Infanzia:
! Dolore, intorpidimento delle dita delle mani e dei piedi
! Telangiectasie sulle orecchie e sulla congiuntiva
! Angiocheratoma
! Edema della palpebra superiore
! Fenomeno di Raynaud
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! Anormalit oftalmologiche
Adolescenza:
! Angiocheratomi estesi
! Proteinuria, lipiduria, ematuria
! Edema, intolleranza al caldo
! Febbre, lipotimie in ambienti caldi, anidrosi
! Linfoadenopatia
! Dolore addominale
30-40 anni:
! Disturbi cardiaci: ipertrofia ventricolare sinistra, disturbi della conduzione, insufficienza
mitralica
! Insufficienza renale
! Incidenti cerebrovascolari (TIA, stroke)
! Reperti neurologici che mimano la sclerosi multipla
DIAGNOSI

Esame obiettivo

Storia familiare approfondita

Anamnesi completa e dettagliata

Test specifici

Nel maschio
Deficit di attivit dell%-galattosidasi A, nel plasma, leucociti e fibroblasti
Elevati livelli di Gb3 nel plasma, sedimento urinario o colture di fibroblasti
Nella femmina
Livelli molto bassi di attivit dell%-galattosidasi A confermano la diagnosi
In molti soggetti di sesso femminile lattivit enzimatica risulta nella norma, per cui
si rende necessaria la conferma mediante test genetico
Elevati livelli di Gb3 nel plasma, sedimento urinario o colture di fibroblasti
TERAPIA
La terapia prevede la sostituzione dellenzima mancante mediante infusione a settimane alterne di
proteina sintetica (agalsidasi alfa).
Linfusione ha una durata di 40 minuti ed a totale carico del SSN (fascia H File F).
Il trattamento consente un miglioramento della sintomatologia ma non la sua completa risoluzione.

22

MALATTIA POLICISTICA RENALE

Patologia per cui si ha incremento del volume renale dovuto alla presenza di cisti di varia
dimensione bilaterali in numero di migliaia, con sostituzione del parenchima funzionale.
Ce ne sono di due tipi:
! malattia policistica autosomica dominante (ADPKD)
! malattia policistico autosomica recessiva (ARPKD)
Oggi non si ritiene pi che sia una patologia a trasmissione dominante, poich si visto che circa il
5% dei nefroni erano interessati da cisti e solo in alcuni aumentava, con fenotipo molto diverso tra
paziente e paziente: ipotesi del doppio colpo ! ad una mutazione germinale deve associarsi una
mutazione somatica nellaltro allele, altrimenti la malattia non si esprime completamente.
Ci sono soggetti pi portati a sviluppare cisti ed altri meno, ma soprattutto fattori ambientali
incidono.
1/200 nati vivi in alcuni stati (Italia. 1/400) sono affetti da questa alterazione per la forma
dominante, mentre quella recessiva molto pi rara, 1/5000-1/50000.
L8-10% dei pazienti in dialisi sono affetti da questa sindrome.
Il danno renale dovuto ad alterazioni a carico di due geni (uno non ancora documentato), che sono
PKD1(localizzazione cromosomica: 16p13) e PKD2(localizzazione cromosomica: 4q21)
!PKD3 ancora non documentato.
Le manifestazioni patologiche legate a mutazioni in PKD1 e PKD2 sono simili, ma con una minore
severit e insorgenza pi tardiva nel caso di difetti di PKD2.
PKD1 produce la proteina policistina1, mentre il 2 la policistina2: sono due proteine
intramembrana.
La policistina1 una proteina molto lunga, con un N-acetile esterno, con la porzione C interna, ha
una funzione recettoriale: ha 11 domini intercatena.
Passa uninformazione dallesterno allinterno della cellula.
Localizzata sulle ciglia dellepitelio tubulare renale, sui dotti biliari epatici e sui dotti pancreatici.
Regione aminoterminale contiene domini Ca2+ dipendenti.
E coinvolta in interazioni con altre cellule e con matrice extra-cellulare e con probabili funzioni
recettoriali.
La policistina2 invertita e legata con la porzione terminale COH a quello della policistina2,
quindi formano un complesso poliproteico strutturale di membrana. A volte questa proteina pu
essere presente su una membrana interna, come il reticolo plasmatico, ma sempre collegata alla
proteina di superficie.
Struttura di proteina integrale di membrana con 6 regioni transmembrana ed entrambi i terminali
rivolti verso il citosol.
Porzione di omologia con una regione di una canale del Ca2+ voltaggio-dipendente (VACC%1E).
Probabile funzione di canale del calcio.
Espressa nei tubuli distali, nei dotti collettori, nel tratto ascendente, sovraespressa in alcune cisti
dellADPKD.
E un insieme proteico che trasmette segnali allinterno della cellula.
23

PROBABILE PATOGENESI

Il segnale che viene trasmesso dice alla cellula dove stare e come disporsi rispetto alle altre cellule
e rispetto alla membrana basale: quando non funziona bene, la cellula si disloca e si modifica, ruota
e non contrae rapporti adeguati con le altre strutture (patologia stata considerata un processo precanceroso, perch vedevano che veniva meno linibizione da contatto delle cellule che si
moltiplicavano formando le cisti: circa il 4% dei pazienti con malattia policistica sviluppano
neoplasia renale, ma non pu essere considerata una lesione pre-cancerosa).

Abbiamo una crescita cellulare alterata, una deposizione di MEC anomala perch le cellule sono
disposte in maniera irregolare e quindi si realizzano delle strutture e delle funzioni cellulari alterate
con la formazione di cisti.
! il tubulo fatto per riassorbire acqua, sodio e tutto il resto: se in un giorno produco 130 L di
preurina e ne devo riassorbire 128,5 per produrre quel litro e mezzo giornaliero che serve per la mia
depurazione. Se una cellula invertita cosa succede? Che al posto di riassorbire, butta fuori,
creando uno stimolo alla dilatazione del tubulo: per la non regolarit dellepitelio, che in alcune
cellule assume una condizione di non adeguata organizzazione, si realizzano degli impulsi di vario
genere, sia di alterata funzione cellulare, sia di alterata deposizione di MEC, sia di differenti
gradienti riassorbitivi che provocano stimoli alla dilatazione.
Anche questa nefropatia una sindrome: le cisti possono essere presenti in diversi organi, nel
fegato, nellovaio, nel pancreas, ma ci che caratterizza il quadro sindromico (quasi pi importante
della malattia stessa) la presenza di diverticoli, ernie, che generano aneurismi intracranici e
anomalie delle valvole cardiache ! patologia si associa frequentemente a formazioni
24

aneurismatiche del circolo cerebrale, malato muore per emorragia cerebrale in corso di crisi
ipertensiva.
Le cisti si sviluppano a partenza dal nefrone e mai dai tessuti interstiziali.
Sono cavit contenenti fluido di differente aspetto (trasparente, citrino o scuro), variabili nel
numero (da meno di una decina a centinaia) e nel volume (da microscopiche a oltre 25 cm di
diametro).
Qualora il diametro sia meno di 200 m sono ancora comunicanti con il tubulo di origine, in seguito
per laccumulo di fluidi diventano strutture autonome in progressiva espansione.
Quando le cisti diventano maggiori di 200 micron, si ha collabimento delle due parti iniziali e si
forma la cisti, che diventa autonoma e comincia a crescere: possono raggiungere i 25 cm di
diametro.
La caratteristica dilatazione cistica pu generarsi in tutte le parti del nefrone dalla capsula di
Bowman fino al dotto collettore.
Sono intercalate in maniera focale aree con struttura nefronica normale ad aree anormali.
QUADRO CLINICO
Caratterizzato da dolore, perch possono comprimere: c ematuria intermittente, con episodi di
macroematuria se la cisti svuota allinterno del tubulo il proprio contenuto (soprattutto se hanno
inglobato qualche vaso).
La comparsa di ipertensione arteriosa e proteinuria segnano il peggioramento del paziente !
lipertensione arteriosa si verifica nella quasi totalit dei pazienti con insufficienza renale avanzata,
contribuendo alle complicanze cardiache e cerebro-vascolari che sono la causa pi frequente di
morte; i mecanismi non sono chiari, forse le cisti comprimono i tessuti renali e vascolari e in
qualche modo inducono lincrezione di renina.
Caratteristiche sindromiche:
! Aneurismi cerebrali (spesso causa di morte)
! Diverticoli del colon
! Ernia jatale
! Prolasso mitralico

25

19/12/2011
SINDROME NEFROSICA
una sindrome clinica associata a nefropatie glomerulari.
Ha una modalit abbastanza particolare di essere rappresentata: il sintomo clinico un edema
variamente caratterizzato, ma sempre bilaterale e simmetrico, sempre pallido e improntabile (in
base allentit delledema), non dolente.
In passato, si metteva il contenitore dellurina sul fuoco e dopo un po di tempo ne risultava un
liquido di colore biancastro simile alla chiara duovo, dovuto alla proteinuria.
Infatti, il sintomo laboratoristico che si associa alledema la proteinuria: differenzia dalla
sindrome nefritica per la sua entit, che > 3 g/die per gli adulti e > 40 mg/h per m& nei bambini.
La proteinuria si associa a unalterazione delle concentrazioni plasmatiche delle proteine:
ipodisprotidemia & proteine sono mal rappresentate e presenti in concentrazioni diverse e
diminuite rispetto alla normalit.
Il quadro che ne emerge un abbassamento della protidemia totale, anche se non presente in tutti i
casi (es: nel mieloma multiplo la grande produzione di immunoglobuline fa s che la quantit non
cali):
! protidemia totale < 5,0 g/dL
! albuminemia < 3 g/dL
! aumento delle proteine alfa2 e beta
! riduzione delle gamma globuline
Questo aspetto legato alla concentrazione protidemica si associa ad alterazioni della concentrazione
lipidica in senso incrementativi, cio si ha unelevazione di colesterolo e trigliceridi che vanno a
collocarsi nelle urine.
Tutto questo si associa a una trombofilia.
La sindrome nefrosica il polo di una manifestazione clinica, mentre la sindrome nefritica pu
essere considerato il polo controlaterale e tutte le forme che si contestualizzano nel mezzo sono
forme che hanno caratteristiche di entrambe, tant che oggi si usa anche il termine sindrome
nefroso-nefritica, come ad indicare una forma che assume caratteristiche delluna e dellaltra
forma.
Nella sindrome nefritica sono massimali i processi infiammatori e proliferativi (danno strutturale al
glomerulo dovuto a infiammazione), mentre nella sindrome nefrosica sono massimali i processi
degenerativi (aumentata permeabilit allalbumina della membrana basale e del sistema
podocitario).
Nella sindrome nefritica il filtrato si riduce, mentre nella nefrosica rimane inalterato; nella nefritica
la pressione arteriosa aumenta, mentre nella nefrosica si ha normo/ipotensione; nella nefritica si ha
incremento del volume circolante, nella nefrosica il volume circolante cala (anche se questo aspetto
non certo).
FISIOPATOLOGIA
La barriera di filtrazione glomerulare un setaccio formato da cellule e da matrice: questa
membrana come un gel, che fa da intercapedine tra due strati di cellule.
26

Questa membrana ha dei pori che fanno s che le proteine

pi grandi di 150/200 kD vengano bloccate (diametro
attorno ai 40 Angstrom), mentre le proteine che la
attraversano risentono della carica dei glicosaminoglicani
che tendenzialmente negativa, per lelevata presenza di
domini di acido sialico disposti sulla superficie della
membrana: il cutoff perci diverso in base a dimensioni
e carica.
Dl punto di vista morfologico, vi sono una serie di alterazioni che riguardano principalmente due
distretti:
! membrana basale glomerulare, che perde la propria carica negativa, la riduce, e si
modifica il cutoff di membrana in relazione alla capacit di ostacolare il passaggio di
certe proteine
! vie unanomalia delle cellule podocitarie, che cominciano ad avere estroflessione
monche e appiattite, diminuite di numero o non visibili, c una sorta di retrazione o
perdita delle appendici pedicellari.
La perdita proteica che avviene attraverso la membrana basale glomerulare cos alterata non
sufficiente a giustifica la disprotidemia: c unaumentata escrezione di proteine (>3g/die), che per
associata a uninadeguata sintesi epatica del fegato (v.n. 12-14g/die) e a un aumentato catabolismo
tubulare delle proteine (v.n. 2-4g/die).
Liperdislipidemia dovuta a unaumentata sintesi, per il meccanismo di compenso che il fegato
cerca di mettere in atto rispetto alla grave perdita che si genera, per sopperire alla riduzione
dellosmolarit plasmatica, e alla perdita di proteine utili per il catabolismo dei lipidi (lipoprotein
lipasi e lecitin-colesterol-acetil transferasi).
Lesito clinico, oltre alledema, prevede la presenza di xantelasmi, che sono
laccumulo di lipidi subpalpebrali che si possono vedere nei soggetti in cui si
presenta questa sindrome: nelle urine (lipiduria), si possono vedere le cosiddette
croci di Malta, date dalla birifrangenza dei cristalli di lipidi, e le goccioline di
lipidi inclusi nei cilindri.
La trombofilia anchessa giustificata dalla perdita di fattori inibenti la coagulazione, soprattutto
lantitrombina III (55kD, viene persa con facilit per il suo basso peso); inoltre, vi perdita urinaria
dei fattori IX e XI, aumento dei fattori procoagulanti (V e VIII), aumentati livelli di fibrinogeno con
alterazione della fibrinolisi (calo plasminogeno), aumentata reattivit piastrinica e disfunzione
endoteliale.
Per la fisiopatologia delledema, non pi accettabile la teoria detta underfill:

27

Questa faceva riferimento alla legge di Starling:

La teoria stata superata: alcune evidenze sono contro questa spiegazione.

Se fosse cos, dovremmo pensare che a un certo punto, quando la pressione oncotica si abbassata
sotto un certo livello e lalbumina bassa, siccome i compartimenti intra ed extracellulari sono in
equilibrio perfetto, prima o poi questa differenza tra pressione oncotica intra ed extracellulare viene
ad annullarsi, perch ledema rimane e non si annulla spontaneamente?
Misurando il volume circolante, si visto che cerano condizioni in cui era fortemente ridotto,
oppure, nel mieloma multiplo, dove non si verifica riduzione della pressione oncotica c comunque
edema, perch?
La teoria che accompagna (non sostituisce), la teoria dellunderfill, che la cosiddetta teoria
delloverfill:

La teoria delloverfill fa riferimento ad alcune evidenze che hanno documentato come in realt,
nella sindrome nefrosica, prima che si generi la proteinuria gi presente edema, come se il rene
avesse attivato dei meccanismi di ritenzione di sodio e acqua antecedente i meccanismi di riduzione
della pressione oncotica e dellattivazione di aldosterone e ADH conseguenti.
La genesi delledema e il suo mantenimento dipendono anche da questi meccanismi: un danno
tubulare primitivo, che determina una ridotta escrezione di sodio: paradossa, perch la secrezione
di ANP dovrebbe far pensare a una elevata eliminazione di sodio, che per in queste condizioni non
si realizza, poich si ritiene che il danno specifico sia soprattutto a carico di una pompa che si trova
nel tubulo contorto distale NHE3, che una pompa sodio-idrogeno. Lalterazione a carico di questa

28

pompa responsabile del riassorbimento iniziale di acqua e sodio e solo successivamente

intervengono i meccanismi citati prima.
Laumento del volume circolante cos determinato, causa un aumento della pressione idrostatica
capillare e la conseguente formazione delledema: questa teoria sembra cos andare contro quello
che classicamente si ritiene il responsabile, cio il decremento della pressione oncotica, che insorge
solo successivamente ! entrambi i meccanismi contribuiscono alla formazione delledema, ma il
meccanismo scatenante dovuto allalterazione della natriuresi dovuto al danno alla pompa NHE3
(alterazione del neurone e dei podociti).
Ci sono sindromi meglio descrivibili con la teoria dellunderfill e sindromi meglio descrivibili con
la teoria delloverfill: attualmente si ritiene che entrambi i meccanismi cooperino a determinare
questa sindrome
! lipovolemia caratteristica delle glomerulonefriti a lesioni minime
! lipervolemia caratteristica delle sindromi nefrosiche secondarie (nefroso-nefriti)
COMPLICANZE
Sono di vario genere.
In passato, le complicanze pi frequenti erano di natura infettiva: oggigiorno, grazie alla profilassi
che viene fatta, le complicanze maggiori sono di carattere tromboembolico.
Queste possono essere legate a rischio di embolia polmonare, trombosi a carico dei vasi cerebrali,
tromboflebiti e sindromi coronariche acute.
Il rischio legato alla sindrome nefrosica non dunque dovuto al danno renale in s, ma alle possibili
complicanze che possono insorgere.
Oltre alle complicanze tromboemboliche, esiste unaltra serie di complicanze: da una parte, le
complicanze infettive, legate alla perdita di '-globuline come esito della proteinuria e alla
formazione di quellintercapedine che si realizza nei vari compartimenti a causa delledema, la cute
diventa facilmente attaccabile da forme micotiche, forme opportunistiche, focolai
broncopneumonici (edema polmonare), tutte complicanze in cui la modificazione della quota
liquida dellorganismo modifica la capacit di reazione e la competenza del sistema immunitario.
La perdita proteica e lo stato di edema modificano anche la funzione ormonale, con disturbi in vari
distretti (perdita urinaria di proteine leganti tiroxina, ormoni sessuali, corticosteroidi, Vit. D, ).
La ipodisprotidemia, la perdita di proteine e la continua necessit di mettere in circolo lipoproteine
implicano due alterazioni: da una parte la malnutrizione proteica (proteina prodotto finale di una
serie di attivit con elevato consumo di ATP che vengono cos perse), dallaltra laccumulo di lipidi
che tende a depositarsi sulle pareti vascolari, determinando cos la formazione della placca
ateromasica.
TRATTAMENTO
Ci sono quattro principi fondamentali:
1. ripristino del volume circolante
2. riduzione delledema
3. riduzione della proteinuria
4. prevenzione del danno renale
29

La terapia di supporto fatta dallassociazione di diuretici ed albumina: il diuretico, specialmente

quello dellansa, ha leffetto di compensare la ritenzione di sodio attivando la pompa 2Cl-1Na-1K,
determinando un effetto natriuretico.
Si pu intervenire con la dieta: si pu corregge la ritenzione di sodio introducendono meno e
riducendo il consumo di liquidi.
Va sempre effettuato un trattamento anticoagulante: a seconda della durata della sindrome, si
effettua anche una terapia con statine ed eventualmente con antibiotici.
Lunico farmaco in grado di ridurre la proteinuria (N.B.: lalterazione del bilancio del sodio
dovuto s allalterazione della pompa NHE3, ma peggiora anche con lelevato traffico proteico:
tanto pi elevata la proteinuria, tanto meno escreto il sodio. Il sodio viene trattenuto perch
rientra nel traffico proteico, cio viene riassorbito assieme alle proteine che, in queste condizioni,
vengono riassorbite al massimo delle capacit nel tentativo di compensarne la perdita) sono i
farmaci che interagiscono con il sistema renina-angiotensina (ACE inibitori, antagonisti del
recettore dellangiotensina II, antireninici puri).

NEFROPATIE ASSOCIATE A SINDROME NEFROSICA

Possono essere primitive:
! Glomerulonefrite a lesioni minime (b: 65%; a: 10%)
! Glomerulosclerosi segmentaria e focale (b:10%; a:35%)
! Glomerulonefrite membranosa (b:5%; a: 55%)
! Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2-3) (b: 10%; a: 10%)
Oppure secondarie a malattie sistemiche:
! Lupus nefrite
! Nefropatia diabetica
! Nefropatia amiloidea (compreso il mieloma multiplo, che nella maggior parte dei casi da
un quadro di questo genere anche se pu dare quattro diversi tipi di coinvolgimento
renale)
! Nefropatia gravidica
EPIDEMIOLOGIA
La glomerulonefrite a lesioni minime colpisce soprattutto i bambini, mentre la glomerulosclerosi
segmentaria e focale predilige il giovane adulto, dai 14 fino ai 25 anni; la glomerulonefrite
membranosa colpisce di pi in et anziana, mentre la membranoproliferativa indifferente (ad
esempio, il tipo 2 conseguenza della tubercolosi, che si pu dunque avere in qualsiasi et).

GLOMERULONEFRITE A LESIONI MINIME

una glomerulonefrite caratterizzata da una sindrome nefrosica con lesioni evidenziabili solo alla
microscopia elettronica: caratteristica del bambino (80% dei casi) anche molto piccolo (il picco
fra i 2 e i 6 anni) ed ha una prognosi relativamente benigna, solo il 5% sono steroido-resistenti
30

(entrano perci nellambito delle forme che rispondono agli immunosoppressori).

Le lesioni, visibili solo alla microscopia elettronica, comprendono la perdita degli spazi subpedicellari (appiattimento, riduzione del numero, etc.).
Spesso associata a disturbi delle alte vie respiratorie, legati allo stato edemigeno.
PATOGENESI
immunomediata, da probabile alterazione dellimmunit cellulare.
La biologia molecolare ha dimostrato che in alcune famiglie queste sindromi sono trasmissibili:
questa caratteristica presente anche in altre forme e queste alterazioni sono quasi sempre a carico
di due proteine, la nefrina e la podocina (tra un pedicello e laltro ci sono i cosiddetti diaframmi,
che sono una sorta di pellicola composta da due proteine, il punto di contatto tra i podociti e
lesterno la podocina, cui si lega la nefrina: queste sono le proteine che lasciano o no passare le
sostanze).
Alterazioni di carica della membrana basale glomerulare, la produzione di molecole ad attivit
permeabilizzante o difetti genetici a carico della nefrina sono correlati con la presenza di sindrome
nefrosica in queste famiglie: da questi studi noi sappiamo che il danno che si realizza a questo
livello.
QUADRO CLINICO
Spesso il rene un organo spia, cio una manifestazione di un problema disreattivo del sistema
immunocompetente, lontano dal rene. per questo che spesso le nefropatie sono associate ad altre
patologie: in particolar modo, la glomerulonefrite a lesioni minime pu essere associata a sindromi
paraneoplastiche, che dipendono dalla presenza di una neoplasia (linfomi, linfoma di Hodgkin,
leucemie), in cui la manifestazione clinica non altro che il segno di qualcosaltro, per esempio una
proteina prodotta dal tumore, che si manifesta precocemente con proteinuria e sindrome nefrosica.
Pu essere anche associata a:
! farmaci (FANS, ampicillina, litio)
! infezioni virali
! allergeni (pollini, polveri, alimenti)
! fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8)
Si presenta con sindrome nefrosica con proteinuria elevata (4-20 g/die) e altamente selettiva
(albumina).
DECORSO CLINICO E TERAPIA
Ha spesso delle recidive: una patologia che pu durare 4 o 5 anni e il numero di recidive non
correlato alla gravit della sindrome, poich anche una sindrome che durata solo qualche mese, in
presenza nuovamente dellallergene (per esempio) che lha causata, si ripresenta.
La maggior parte dei pazienti risponde bene alla terapia steroidea: quelli che non rispondono,
vengono trattati con immunosoppressori (ciclofosfamide, clorambucile).
La progressione verso linsufficienza renale rara.
Fattori prognostici:
! Tempo di risposta agli steroidi
! Et (pi favorevole nei bambini)
! Assenza, comparsa e numero di recidive
! Durata del periodo di remissione

31

GLOMERULOSCLEROSI SEGMENTARIA FOCALE

la pi grave glomerulonefrite primitiva.
una nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non selettiva, ipertensione arteriosa,
insufficienza renale iniziale e da lesioni focali e segmentarie che interessano i glomeruli della zona
iuxta-glomerulare del rene.
Ha una bassa risposta agli steroidi ed quasi sempre necessario limpiego di immunosoppressori
non convenzionali (ciclosporina, anticorpi monoclonali come il retuximab anti-cd40 che
impediscono la risposta immunitaria).
Sviluppa insufficienza renale una quantit molto elevata dei pazienti: entro dieci anni, il 50% dei
pazienti deve ricorrere alla dialisi.
Pi precoce, pi la prognosi migliore (bambino).
Lincidenza in aumento negli adulti (ispanici e afroamericani).
Vi sono forme primitive:
! idiopatiche (10-35%)
! idiopatiche ereditarie
E forme secondarie:
! associata con altre condizioni (HIV, eroina, anemia falciforme, obesit)
! secondaria allo stato infiammatorio in altre glomerulonefriti
! inefficace adattamento alla perdita di tessuto renale (ablazioni renali: nefrectomia
completa + nefrectomia 3/5 dellaltro, si ritiene dovuto alla disarmonia del meccanismo
di compenso del residuo di rene che tenta di attivare una ipertrofia compensatoria con
una disorganica produzione di matrice che provoca la sindrome; reflusso vescicoureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc)
PATOGENESI (FORMA IDIOPATICA)
Pu essere dovuta ad alterazioni immunologiche, cio alla presenza di fattori, prodotti dai linfociti,
che aumentano la permeabilit vascolare.
Oppure pu essere di origine ereditaria/genetica, e in questo caso dovuta ad alterazioni a carico
della nefrina e della podocina nella maggior parte dei casi, oppure a mutazioni in altri geni, come
quello dellactina.

Immagine mostra la nefrina, proteina che

costituisce il diaframma tra i processi
pedicellari e la podocina che il punto di
aggancio della nefrina al podocita.

PATOGENESI (FORMA SECONDARIA)

La patogenesi della forma secondaria pu essere dovuta a:
32

! riduzione del parenchima renale: in questo caso, la risposta adattativa dei nefroni
residui causa ipertensione glomerulare e ipertrofia compensatoria. Inoltre, per
lincapacit replicativi delle cellule epiteliali si verifica accumulo di componenti della
matrice extracellulare e della membrana basale glomerulare
! attivazione infiammatoria: il TGF' stimola la proliferazione mesangiale (danno
infiammatorio secondario a nefrite lupica, Berger e vasculiti, etc.)
MORFOLOGIA
Microscopia ottica ! interessamento glomeruli alla giunzione corticomidollare:
! aumento segmentario della matrice mesangiale
! collasso delle anse corrispondenti
! accumulo di materiale ialino acellulare subendoteliale
La lesione inizia tipicamente in regione ilare progredendo dalla arteriola afferente all interno della
matassa
Alterazioni tubulo-interstiziali di grado variabile
Immunofluorescenza ! depositi di IgM e C3 nelle zone di sclerosi
Microscopia elettronica ! scomparsa dei pedicelli, obliterazione dei capillari, degenerazione dei
podociti e distacco dalla MB, vacuoli di materiale lipidico, accumulo di matrice e sostanza similmembrana basale.

Si vedono aree di sclerosi del glomerulo: nella matassa glomerulare alcune anse sono normali e
alcune sono andate in sclerosi.
QUADRO CLINICO ED EVOLUZIONE
Lesordio avviene con sindrome nefrosica nel 70% dei casi: la proteinuria glomerulare non
selettiva.
presente ipertensione arteriosa nel 30% dei casi
Nel 50% dei casi si ha evoluzione verso linsufficienza renale cronica in 10 anni.
Fattori prognostici sfavorevoli:
proteinuria nefrosica,
ipertensione arteriosa,
non risposta alla terapia steroidea,
lesioni tubulo-interstiziali alla BR,
insufficienza renale al momento della diagnosi

33

Prednisone al dosaggio di 0.5-2 mg/kg/die per almeno 6 mesi eventualmente ridotto a 0.5
mg/kg/die solo dopo il terzo mese.
Ciclofosfamide al dosaggio di 2 mg/Kg/die.
Ciclosporina al dosaggio di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini
efficace in pazienti con sindrome nefrosica marcata, normale funzione renale e
senza ipertensione arteriosa
riduce la proteinuria e rallenta la progressione verso linsufficienza renale
Alla sospesione/riduzione percentuale di recidive piuttosto elevata
Sono in corso studi sullefficacia di Tacrolimus e MMF (microfenolato mofetile,
immunosoppressore).

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA
una nefropatia glomerulare caratterizzata dalla presenza di depositi di IgG e complemento (C5bC9) a livello subepiteliale con conseguente ispessimento della parete capillare glomerulare.
la pi frequente causa di sindrome nefrosica nelladulto (25-30%), con picco di incidenza fra i 40
e 60 anni (rara nel bambino: 5%).
EZIOLOGIA
Nell80% dei casi idiopatica.
Pu essere secondaria a:
! cause comuni: les,diabete mellito, epatite B, farmaci (oro, FANS penicilamina),tumori.
! cause rare: artrite reumatoide, malattia di Hashimoto, morbo di Graves, connettiviti
miste, Siogren, epatite C, sarcoidosi,
Fattori genetici coinvolti:
- associazione con HLA-DR3, B8, B18 (caucasici)
- in Giappone con HLA-DR2
34

Frequenti

Non frequenti

Malattie immunologiche

Lupus eritematoso

Artrire reumatoide,
tiroidite, dermatite
erpetiforme, Sjogren

Infezioni

Epatite B

Epatite C, malaria,
sifilide, filariosi, lebbra

Farmaci e tossine

Oro, penicillamina,
FANS

Idrocarburi, mercurio,
formaldeide, solventi

Neoplasie

Carcinomi (polmone,
colon, retto)

Linfomi

Altri

Sarcoidosi, anemia
falciforme

PATOGENESI (IPOTESI)
a) Localizzazione subepiteliale di antigeni esogeni di piccole dimensioni e carica positiva
b) Immunocomplessi formati nel capillare si disso-ciano, attraversano la MB e si riformano in sede
subepiteliale
c) Antigeni endogeni rappresentati da costituenti
della cellula epiteliale glomerulare
Il danno caratterizzato da un ispessimento della membrana basale glomerulare: tutto a carico
delle membrane che appaiono ispessite, vi una sorta di intrappolamento di antigeni, ma senza
lesione infiammatoria, non c ipercellularit, c solo lalterazione della membrana.
Immunofluorescenza ! depositi parietali granulari diffusi di IgG.
STORIA NATURALE
Forma idiopatica del bambino:
- risoluzione spontanea del quadro a 5 anni nel 50% dei casi
- la funzione renale risulta conservata a 10 anni nel 90 % dei casi
Adulto:
- 1/3 una remissione spontanea,
- 1/3 proteinuria persistente
- 1/3 progressivo declino della funzione renale
PROGNOSI
Sesso maschile
Et avanzata
Ipertensione arteriosa
Insufficienza renale allesordio
Proteinuria >8 gr per pi di 6 mesi
Escrezione urinaria di IgG, B2-microgllobulina e C5b-9

35

Basso rischio: proteinuria > 4 gr, funzione renale normale

Medio rischio: proteinuria 4-8 gr, funzione renale normale
Alto rischio: proteinuria > 8 gr, funzione renale ridotta

TERAPIA
Basso rischio: dieta ipoproteica, Ace inibitori/ARB, controllo pressorio, monitoraggio della
proteinuria e della funzione renale
Medio rischio: osservazione per sei mesi poi se persiste proteinuria terapia steroidea associata a
ciclofosfamide
Alto rischio: Steroidi/Ciclofosfamide/Ciclosporina

36

21/12/2012
SEMEIOTICA RENALE
MODALIT DI PRESENTAZIONE CLINICA DI UNA MALATTIA RENALE
una modalit molto variabile, molto spesso il paziente giunge allosservazione in assenza di
sintomatologia per esami di routine.
Laspetto semeiologico estremamente complesso e vario e talora assente.
La nefrologia una branca clinica che spesso presenta patologia con andamento subdolo e clinica
sfumata.
A volte, il sintomo pu essere lontano da quella che sembra la pertinenza nefrologica: cefalea,
vomito incoercibile, scompenso cardiaco, o comunque segni che non rimandano direttamente al
rene.
Ci sono invece patologie che hanno un classico inquadramento renale, come le glomerulonefriti,
ledema, la colica renale, sono di facile interpretazione: anche alcune patologie sistemiche sono
notoriamente associate ad alterazioni renali, perci un paziente con artralgia o rush cutaneo pu
scoprire di dover andare anche dal nefrologo.
ANAMNESI
importante fare una corretta anamnesi:
! anamnesi familiare
! anamnesi fisiologica
! anamnesi delle patologie remote
! anamnesi lavorativa
! uso e abuso di farmaci
SINTOMATOLOGIA
Molto spesso, la sintomatologia del paziente pu essere pertinente a molti altri organi: ad esempio
loliguria pu essere di origine renale, ma pu essere dovuta a un problema cardiaco, epatico, a un
problema sistemico come una disidratazione, etc.
molto importante, nella valutazione anamnestica, fare alcuni chiarimenti relativamente alla
terminologia. I sintomi possono essere soggettivi (la mediazione tra il sintomo e il medico
mediato dalla percezione del paziente, il paziente riferisce o reagisce a uno stimolo che gli viene
posto dal medico, questo modifica lentit del sintomo):
! dolore (dolore lombare, colica renale)
! disturbi della minzione (stranguria, tenesmo)
! sintomi extrarenali
Questi sintomi sono soggetti allinterpretazione del singolo.
I sintomi obbiettivi sono sintomi quantificabili, che fanno riferimento a valutazioni obbiettive di
alterazioni renali e possono essere:
! del ritmo (pollachiuria, nicturia)
37

! del volume (poliuria, oliguria, anuria)

! della composizione
Ci sono altri segni, come le alterazioni renali palpabili, quindi la presenza di masse; la presenza di
sintomi notoriamente dovuti a patologie renali e di sintomi dovuti a malattie sistemiche che possono
coinvolgere il rene.
Il parenchima renale non innervato da fibre sensitive: le fibre che raggiungono il rene sono di due
tipi, A che arriva allarteriola afferente e B che arriva allefferente, ma sono fibre di tipo motorio.
Il dolore al rene non esiste, il rene pu fare male per due ragioni:
1. perch coinvolto luretere, si tratta di uno spasmo della muscolatura liscia delluretere
2. il rene talmente edematoso che stira o coinvolge i recettori muscarinici della capsula per
cui si ha distensione e passaggio di mediatori chimici (bradichinina) del dolore per
diffusione tissutale dal rene a settori innervati a fibre sensitive.
Nel secondo caso il rene edematoso ed dolente perch coinvolge larea perirenale: il dolore
sordo, intenso, che non si modifica con le variazioni di posizione del busto.
Se il dolore si modifica con la posizione, probabilmente dovuto ad alterazioni determinate dalla
compressione dellasse vertebrale sui nervi in uscita.
Se il dolore invece esacerbato dalla tosse, significa che non un dolore renale, ma pleurico:
quindi, il rene entra in diagnosi differenziale con molte cose, per esempio i dolori spinali, lesioni
polmonari, etc.
Il dolore sordo, intenso e gravativo invece dovuto alledema del rene, il paziente suda per il
dolore; la colica renale si differenzia da questo dolore, perch molto pi intenso, trafittivo,
lirradiazione anteriore (mentre quello legato alla loggia renale posteriore), verso il basso o
verso linguine, a seconda della posizione del calcolo. dovuto a una contrazione spastica della
muscolatura, intensissimo, il paziente cerca di cambiare sempre posizione, ma non trova posizione
ottimale.
Per evocare dolore renale, si pu effettuare palpazione o percussione del rene: si evoca un dolore
profondo con la manovra del Giordano, per avere conferma dellorigine renale del dolore.

38

ANOMALIE DELLA DIURESI

Esprimono unescalation della sintomatologia.
Disuria: esprime un insieme di sintomi, difficolt allemissione delle urine
Pollachiuria: esprime la quantit di minzioni di poco volume
Stranguria: minzioni associate a dolore
Tenesmo: quando il paziente ha espletato la minzione, non ha il senso di svuotamento della vescica,
poich la vescica infiammata e si ha come una sensazione di stimolo (quando compare, significa
che linfezione iniziale sta peggiorando, e potrebbe andare incontro a cistite emorragica)
Oliguria/Anuria: vanno rapportati al tipo di paziente (sono termini errati per una terapia intensiva).
Loliguria al di sotto dei 500ml/die e lanuria al di sotto dei 50 ml/die.
Poliuria: diuresi maggiore rispetto alle necessit fisiologiche, la quantit di urine emessa
maggiore alle necessit. Questo normalmente non porta a disidratazione, perch il paziente beve
molto per compensare: normalmente il paziente non consapevole della poliuria. Quando supera i 3
L, poliuria franca.
Diuresi idrica: diuresi composta da pochi soluti. Si verifica nel paziente in insufficienza renale
cronica. Le cause pi frequenti sono:
! diabete insipido, centrale(mancata produzione di ADH, fino a 12 L/die) o
nefrogenico(insensibilit allADH, sono meno poliurici, 4-5 L)
! Introito di liquidi stimolato della sete (ipercalcemia, perdita di K, iperreninemia, lesioni
del centro della sete)
! Etanolo (alcolici)
! Diuresi da freddo
! Farmaci (litio, antibiotici, antimicotici)
Diuresi osmotica: legata alla presenza di una sostanza osmoticamente attiva che riduce il
riassorbimento di fluidi nel tubulo contorto prossimale.
Pu essere legata alla presenza di:
! Eccesso di azoto
! Eccesso di glucosio
! Malattie renali (diuresi post-ostruttiva, fase diuretica della NTA, post-Tx)
! Mannitolo (diuretico che agisce utilizzando questa propriet)
! Glicerolo
! Farmaci
Diuresi mista: il paziente diabetico con insufficienza renale cronica unisce aspetti di idrica e
osmotica.
Durante la notte, si possono avere tre modalit di emissione delle urine:
Nicturia: sintomo molto importante, ma nessun medico chiede mai se un paziente ha nicturia, ma
il sintomo cardine dellinsufficienza renale cronica.
In realt, pu essere di origine renale o di origine cardiaca: la necessit di urinare pi di una volta
durante la notte.
La nicturia di origine renale, presente quando oltre il 70% della funzione renale compromessa e
39

pu essere dovuta a due cause: nicturia nellambito di una pollachiuria, paziente va spesso in bagno
per minzioni brevi, e in questo caso una nicturia falsa, perch si tratta in realt di pollachiuria. In
questo contesto, vi sono casi legati a ipertrofia prostatica (infiammazione e minore volume della
vescica), in cui la minzione si realizza nelle prime ore della mattina; una minzione pi tardiva (4-5
del mattino) invece pi probabilmente dovuta a insufficienza renale cronica (organismo compensa
le alterazioni renali, ma la clearance molto pi bassa e quindi il tempo che lorganismo impiega a
normalizzare i valori sempre maggiore rispetto allindividuo normale, per cui il lavoro di
depurazione non si esaurito durante la veglia, ma dovuto proseguire durante tutta la notte, quindi
la minzione piena e normale, non pollachiurica, legata al lavoro che il rene ha dovuto fare durante
la notte per compensare).
La nicturia prevalentemente cardiaca dovuta al relativo aumento della circolazione intrarenale
che si verifica nel cardiopatico durante le ore notturne per il clinostatismo prolungato (quando sto in
piedi il cuore fa pi fatica, quando mi stendo il lavoro cardiaco migliora e il rene viene riperfuso).
La quantit di urina emessa durante la notte maggiore rispetto al giorno.
La nicturia una minzione intera, effettuata previo fenomeno dello svegliarsi (paziente sente lo
stimolo, si alza e va in bagno).
Incontinenza urinaria: emissione incontrollata dellurina, che avviene di notte e di giorno, ed
legata a meccanismi di incapacit contenitiva vescicali (unalterazione dellequilibrio tra tono del
muscolo detrusore e tono dello sfintere uretrale esterno).
Enuresi: fenomeno psicologico, di solito viene superato con let, e si riferisce a minzioni
inconsapevoli e involontarie notturne (possono essere anche diurne), in assenza di dolore o tenesmo
con perfetta integrit del funzionamento vescicale durante la veglia.
Le ritenzioni sono di due tipi:
Ritenzione urinaria: una ritenzione di urina gi prodotta. Il residuo post-minzionale lelemento
caratteristico.
Ritenzione idrica: ritenzione di fluidi legata allincapacit o allinadeguatezza della produzione di
urina. Ledema il quadro di maggior riscontro.
Proteinurie: possono essere selettive o non selettive.
La proteinuria selettiva tipica della sindrome nefrosica.
La proteinuria di tre tipi:
1. Glomerulare:
! Glomerulonefriti primitive
! Glomerulonefriti secondarie
! Esercizio
! Proteinuria benigna ortostatica
! Proteinuria febbrile
2. Tubulare:
! Farmaci
! Tossici esogeni ed endogeni (rame, mercurio, mioglobina, emoglobina)
! Malattie tubulo interstiziali (lupus, pielonefrite cronica, uropatia ostruttiva)
3. Tissutali (associate a flogosi, sempre proteinurie < 0,5g/L).
! Flogosi del tratto urinario
! Tumori uroepiteliali
La proteinuria selettiva sempre dovuta a unalterazione della permeabilit della membrana basale
glomerulare senza soluzione di continuit, mentre le proteinurie non selettive sono sempre dovute a
40

soluzioni di continuit della membrana basale glomerulare, perci a fenomeni infiammatori che
spesso coinvolgono il complemento, oppure a lesioni tubulari.
Ematuria: sintomo molto frequente e sempre patologico.
Esistono casi di ematuria familiare benigna, patologia da assottigliamento delle membrane basali
glomerulari che per talvolta evolve in insufficienza renale cronica.
Le ematurie possono essere:
a. Renali:
! Patologie glomerulari
! Patologie sistemiche
! Lupus
! Infezioni
! Patologia ereditaria
! Patologie tubulo-interstiziali
! Patologia allergica
! Patologia neoplastica
! Ipertensione maligna
! Necrosi della papilla
! Traumi
b. Delle vie urinarie:
! Carcinoma delle vie urinarie
! Litiasi
! Traumi
! Idronefrosi severa
! Fibrosi retroperitoneale
! Tubercolosi
! Neoplasie prostatiche
! Infezioni
! Condilomi acuminati
! Associate a disturbi della coagulazione
Pigmenturia: alterazioni del colore delle urine, possono essere di vario tipo.
La pi frequente la emoglobinuria/mioglobinuria (al sedimento non ci sono globuli rossi, colore
non si modifica, rimane rosato).
Piuria: alterazione del colore e dellodore delle urine, emissione di urine torbide contenti pus. Il
sedimento pu contenere: cellule, cilindri (cellulare, eritrocitario, granuloso, gassoso, ialino, ialinogranuloso), cristalli, batteri, miceti e parassiti.
ALTERAZIONI RENALI LOCALI
MASSE RENALI
Pi frequente sotto i 10 anni e sopra i 40.
Nei bambini possono essere:
! Infiammatorie
! Congenite (idronefrosi, rene policistico del bambino, displasia)
! Vascolari
41

! Traumatiche (ematoma)
! Neoplastiche (tumore di Wilms, Angiomiolipoma)
Nelladulto possono essere:
! Infiammatorie
! Congenite (Rene policistico delladulto, Idronefrosi)
! Vascolari (aneurisma arteria renale)
! Traumi
! Neoplasie (Carcinoma renale, linfomi, mielomi)
Si sentono con la manovra di Guyon:

SINTOMI NEFROLOGICI RENALI ED EXTRARENALI

Edema: accumulo di liquido a livello extracellulare, si accompagna nella maggioranza dei casi a
ritenzione di sodio.
Sede: sottocutaneo, sieroso, viscerale
Pu essere localizzato o generalizzato fino allo stato anasarcatico.
Ipertensione arteriosa: aumento della pressione arteriosa sistemica caratterizzata da una
alterazione dei meccanismi di regolazione del volume plasmatico e/o delle resistenze vascolari.
Le cause di ipertensione sono:
! Eccessivo introito di sodio con la dieta
! Ormoni (aldosterone, steroidi, ormoni tiroidei)
! Attivazione sistema nervoso simpatico

alterazioni della regolazione

del volume

! Attivazione sistema renina angiotensina aldosterone

! Alterazione dei canali per il sodio a livello tubulare
42

! Controllo neurologico (adrenalina)

! Controllo ormonale (renina-angiotensina, catecolamine)

alterazioni della
regolazione delle
resistenze vascolari

! Alterazioni strutturali (ipertofia della media, calcificazioni di parete)

PARAMETRI EMATOCHIMICI DI FUNZIONALIT RENALE
La funzione renale si misura con i tipici parametri di:
Creatinina plasmatica (v.n. 0,6-1,2mg/dL)
Azotemia plasmatica (v.n. 0,15 0,50 g/L)
Clearance Creatinina (v.n. 125 mL/min)
Oggi si utilizzano forme semplificate per la stima del filtrato glomerulare, che avviene attraverso
queste formule:

Stimano, a partire dalla creatinina e altri parametri, quali peso, et, sesso, albumina, razza, etc, i
quali vanno allinterno di una formula che definisce una stima del filtrato glomerulare.
Sono molo efficaci, soprattutto lMDRD completa.
SEMEIOTICA MORFOLOGICA
MACROSCOPICA

! Esame Radiologico diretto delladdome

! Ecografia con Doppler: serve per valutare dimensioni e
morfologia macrostrutturale del rene, pu are unidea della
vescica e fornire il doppler delle arterie renali e delle resistenze
periferiche, che normalmente sono 0,6 che sono la valutazione
della contrazione delle arteriole periferiche del rene. Valori
maggiori di 0,6 sono indice di nefroangiosclerosi, quindi di
insufficienza renale cronica: uno dei parametri pi importanti
per valutare la presenza di danno cronico alle arteriole
periferiche
! Urografia endovenosa
! Pielografia ascendente
43

! Cistouretrografia
! Arteriografia renale: mostra lalbero vascolare anche nelle sue minime porzioni
! Scintigrafia renale: da unidea della funzione del
rene, esprime il contributo funzionale dei due reni
(nellimmagine si vede la maggiore efficacia del
rene di destra).
! Tomografia Computerizzata (uroTAC): esame importante per la morfologia delle cavit
naturali e delle lesioni vascolarizzate, poi col mezzo di contrasto si possono analizzare
diversi aspetti. pi precisa dellecografia.
! Risonanza Magnetica Nucleare (angio-RMN): mostra landamento delle arterie, quindi
serve a valutare lo stato delle arterie (eventuali stenosi, aneurismi o altro).
MICROSCOPICA

! Biopsia renale: si pu guardare con la microscopia ottica, con limmunofluorescenza

(mostra il contenuto delle membrane basali e delle cellule) o con la microscopia
elettronica.

44

One clip one Kidney

10/01/2012

One clip twoNEFROPATIE

Kidney
ISCHEMICHE

Molteplici quadri di nefropatie ad andamento cronico causate da un persistente ridotto apporto di

ossigeno al distretto renale.
Si distinguono 4 diverse forme:
1) Nefroangiosclerosi ipertensiva

55%

2) Sindromi cardio-renali

15%

3) Ateroembolia colesterinica

5%

4) Ipertensione reno-vascolare

25%

Trattiamo solo le ultime due perch le altre appartengono alla sfera dellipertensione arteriosa.

IPERTENSIONE RENO-VASCOLARE
Sindrome caratterizzata da ipertensione arteriosa conseguente ad una ridotta perfusione del rene a
causa di una lesione vascolare stenosante larteria renale principale o uno dei suoi rami maggiori.
E unocclusione parziale di unarteria importante, di calibro maggiore.
Lipertensione arteriosa ha una prevalenza del 20% negli adulti e del 60% negli anziani sopra i 60
anni: di questi, il 5% hanno ipertensione nefro-vascolare anche se spesso sottostimata.
La stenosi pu essere di due tipi:
! occlusione sintomatica (emodinamicamente significativa): lesione vascolare
stenosante una quota del 80% della sezione trasversa dellarteria renale;
! occlusione asintomatica (emodinamicamente non significativa): stenosi semplice
dellarteria renale
Classificazione delle stenosi:
! fibrodisplasia muscolare
! stenosi ateromasica
! stenosi da compressione o da furto
Importante ! MODELLI DI GOLDBLATT

45

Fu il primo a intuire come generare la sindrome in un soggetto sano: prese un modello sperimentale
e stenos uno dei due reni o lunico rene a disposizione, che sono i due modelli che si riscontrano
30 gg
nella clinica
! Ipertensione modello one clip two kidney:
! Stenosi ateromasica unilaterale della. renale
> 6 mesi o fibromuscolare
! Stenosi da iperplasia fibrotica
! Aneurisma dellarteria renale renale
! Subocclusione embolica dellarteria renale
! Fistola artero-venosa
! Subocclusione segmentale traumatica arteria renale
! Compressione estrinseca dellarteria renale (feocromocitoma, etc )
! Ipertensione modello one clip one kidney:
! Stenosi arteria renale in monorene funzionale
! Stenosi arteria renale in trapianto di rene
! Stenosi bilaterale delle arterie renali
! Coartazione aortica
Dal punto di vista clinico sono molto diverse.

Nel modello di Goldblatt, applicando la clip, la perfusione del rene si riduce e cos cala anche il
filtrato: il rene, per mantenere la filtrazione, induce vasocostrizione dellarteriola efferente tramite
produzione di renina, la quale induce anche una vasocostrizione periferica generale di conseguenza.

46

Al posizionamento della clip, aumentano la pressione e la concentrazione di renina.

Togliendo la clip, torna tutto a livelli normali.
Se si tarda a rimuovere la clip, il rene impiega pi tempo a rientrare nel range della normalit; se si
tarda molto tempo, la pressione non si normalizza.

Rispetto allazione causale dellipertensione, ho tre fasi distinte:

1. Ipertensione iper-reninemica: se rimuovo la stenosi, elimino lincrezione di renina e torna
tutto normale;
2. Ipertensione da effetti lenti dellAT-II: caratterizzata dagli effetti lenti legati
allangiotensina II come fattore di crescita e non solo come fattore emodinamicamente attivo
! proliferazione cellulare e deposizione di matrice, fattore pro-infiammatorio e profibrotico: la rimozione dellinsulto angiotensinico necessita di pi tempo per eliminare gli
effetti (reversibili fino alla comparsa di fibrosi). Il recupero della funzione renale pu
avvenire in mesi o anni;

Fibrosi Renale indotta da Angiotensina II

Attivazione e reclutamento di
cellule mediatrici dellinfiammazione

Ang Il
Cellule mediatrici
dellinfiammazione

Cellule Renali
(mesangial i, tu buloepi telia li
fibrobla sti i nter stiziali)
Fattori di Crescita: TGF, PDGF, CTGF
Cito chi ne: IL-6, TNF!
Chemochine: MCP-1, OPN
Altro: P A1, Metallopro tein asi

produzione e

Proteinuria

Che miotas si
Chemochine
- MCP-1
Molecole di Adesione
- V CA M-1
Cito chi ne, fattori di cre scita

degradazione ECM*

accumulo ECM

Proliferazione Cellulare

Infiammazione

Fibrosi Renale
Mezzano, S.A. Hypertension 2001;38(2):636.

*ECM: Matrice Extracellulare

47

3. Ipertensione da nefroangiosclerosi: compare fibrosi, non si torna indietro. Lipertensione in

un rene si ripercuote come evento collaterale sullaltro rene ! questo che mantiene
lipertensione stabile anche se rimuovo la causa dellipertensione.

Condizioni in cui questa sindrome va sospettata:

! ipertensione severa e/o resistente alle terapie: tipico di entrambi i quadri, perch
linsulto iper-reninico c in entrambi;
! comparsa di ipertensione < 30 anni o > 50 anni;
! ipertensione in paziente con sindrome metabolica: tipico di entrambe le condizioni,
stenosi ateromasica;
! deterioramento funzionale del rene con o senza ipertensione: tipico del modello 1
clip 1 rene, perch se ho un rene con stenosi, il rene controlaterale compensa la
disfunzione almeno per alcune cose (gestione volumi sierici corporei e funzione
renale);
! asimmetria renale con differenze > 2 cm
! ricorrenza di edema polmonare acuto
! soffio sisto-diastolico addominale
! ipokaliemia normo-natriemica
! peggioramento renale funzionale con anti-ACE o diuretici: se elimino lACE, il
filtrato cala per perdita del meccanismo fisiologico con cui la renina aumenta per
mantenere il filtrato.
STENOSI DA CAUSA ATEROMASICA:
! Costituisce il 5 % di una popolazione non selezionata
! Dal 15 al 40% in una popolazione selezionata di ipertesi
48

! Prevalenza in aumento in relazione alla variazione delle caratteristiche generali della

popolazione nei paesi industrializzati (obesit, eccessivo apporto calorico, longevit,
malattie metaboliche, )
STENOSI DA DISPLASIA FIBROMUSCOLARE:
! sono pazienti determinati: la causa principale di ipertensione in bambini al di sotto dei
14 anni (costituisce la causa del 70% di tutte le forme di ipertensione) e donne in et
fertile, sotto i 30 anni (40-50%);
! Costituisce il 10-15 % di tutte le stenosi delle arterie renali

Indagini diagnostiche:
Lecografia un esame operatore/macchina dipendente; lecodoppler una valida tecnologia di
diagnosi anche della stenosi, ma va confermata con angiografia a risonanza magnetica (angiografie
eseguite tramite risonanza magnetica (MRA, Magnetic Resonance Angiography) vengono
normalmente eseguite senza alcun mezzo di contrasto).
Quando viene diagnosticata una stenosi > 80%, si fanno indagini di conferma che valutano se
reversibile
! indagini terapeutiche: PTCA (angioplastica coronarica), stent endovascolari (dispositivo
protesico, di 10-20 mm di lunghezza e diametro variabile a seconda delle caratteristiche del vaso da
dilatare, costituito da una maglia dacciaio rivestita da materiale polimerico, che avvolge la
superficie interna di un vaso e, come una sorta di impalcatura, la mantiene pervia).
Altre indagini:
! Dosaggio della renina plasmatica
! Dosaggio renina nelle vene renali
! Scintigrafia con captopril
! TAC spirale

NEFROPATIA ATEROEMBOLICA
Insufficienza renale acuta conseguente ad ostruzione delle arteriole renali provocata da fenomeni
49

atero-embolici: colpisce le arteriole, non i grandi vasi (il danno periferico).

Manifestazioni renali:
! Insufficienza renale acuta
! Insufficienza renale rapidamente progressiva
! Insufficienza renale cronica (associazione con lesioni glomerulari (GSF))
Cause di ateroembolia:
! Rilascio dopo manipolazione aortica durante arteriografie, coronarografie (sonda in aorta
pu danneggiare le placche e favorirne il distacco), angioplastiche o chirurgia degli
aneurismi aortici
! Rilascio in corso di terapia anticoagulante (rende le placche instabili)
! Rilascio dopo trauma accidentale
! Rilascio spontaneo
Frequenza delle forme spontanee e provocate di ateroembolismo colesterinico:
Forme spontanee

39-61%

Forme provocate

39-61%

! radiologia interventica (8-43%)

! interventi chirurgici (9-29%)
! terapia anticoagulante o fibrinolitica (2-13%)
Condizioni predisponenti (sono le stese che determinano un albero vascolare con forte presenza
ateromasica):
! Sesso maschile
! Et > 55-60 anni
! Tabagismo
! Ipertensione arteriosa
! Ipercolesterolemia
! Diabete
! Aterosclerosi diffusa con manifestazioni cliniche
! Aneurisma dellaorta addominale
! Placche dellaorta toracica
! Terapia anticoagulante o trombolitica

50

Patogenesi:

Attorno allateroembolo c una reazione cellulare eosinofila (non noto il motivo della presenza
degli eosinofili).
Aspetti istologici:
! Ostruzione delle arteriole di medio e piccolo
calibro
! Gli emboli sono costituiti da frammenti di
materiale ialino e acellulare, contenenti
cristalli di colesterolo
! Reazione da corpo estraneo (proliferazione
intimale, infiltrazione macrofagica ed
eosinofila, fibrosi, restringimento del lume
vascolare)
Aspetto lamellare tipico della deposizione di cristalli.
Laboratorio:

51

VES sempre alta.

Eosinofilia ! marcatore tipico e patognomonico in insufficienza renale acuta rapidamente
progressiva con eosinofilia.
Clinica:
! Immediato peggioramento della funzione renale dopo manipolazione aortica
! Lesioni ischemiche periferiche (dita mani e piedi, cute) da disseminazione embolica
! Lieve rialzo pressorio con attivazione del sistema renina-angiotensina
! Deficit visivi (ateroembolia retinica)
Lesione ischemica per attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Man mano che il calibro vascolare si riduce, tanto pi le lesioni ischemiche sono visibili (il quinto
dito sempre quello pi colpito); nellocchio i vede il cristallo allinterno del vaso.
Altri distretti coinvolti ! soggetto non ha forti deficit, ma ha piccole alterazioni (dolore muscolare
diffuso).
Altre manifestazioni extra-renali:
Cute
Livedo reticularis, cianosi, gangrena, ulcere, nodi, porpora

Sistema nervoso
TIA, amaurosi fugace, ictus, parestesie e paralisi periferiche

Addome
Dolore, nausea, sanguinamenti, ischemia intestinale, infarti, pancreatite, infarti
splenici, insufficienza surrenalica

Muscolo
Mialgie, miosite

Polmone
Emoftoe, dispnea

Sintomi generali
Febbre, calo ponderale

Diagnosi differenziali:
! Vasculite (IR ed eosinofilia comuni)
! Nefrite interstiziale allergica
! Ipertensione maligna
! Tossicit da m.d.c.
! Endocardite
! Nefroangiosclerosi ipertensiva
! Patologia nefrovascolare /nefropatia ischemica
! Vasculite

forme acute

forme croniche
52

Prognosi:
E sempre infausta: la patologia ha un andamento quasi irreversibile, la lesione quasi impossibile
da rimuovere (lesione acuta, irreversibile e autolimitantesi).
E importante intervenire precocemente o la cascata di microemboli sar irreversibile ! soggetto
passa dallessere in salute alla dialisi in poco tempo
Anche se presi in tempo, il recupero sar parziale e sul lungo tempo.
Terapia:
Prostaciclina, dopamina, pentossifillina
miglioramento microcircolo

Statine
stabilizzazione placca aterosclerotica

LDL-aferesi
rimozione intensiva lipidi

Corticosterodi
interferenza con i mediatori della flogosi (non si usano antinfiammatori perch sono
vasocostrittori, si usano antinfiammatori steroidei).

11/01/2012
VASCULITI E MICROANGIOPATIE
Molteplici quadri patologici a carattere sistemico e multiorgano, caratterizzati da fenomeni flogistici
e necrotici a carico della parete dei vasi ematici e del distretto perivascolare
! il fenomeno flogistico coinvolge il vaso e la zona peri-vascolare.
I vasi sono molti e si distinguono per il loro calibro.
Le vasculiti possono coinvolgere :
! grandi e medie arterie
! piccole arterie
! arteriole
! capillari
! venule
Tanto pi piccolo il vaso colpito dalle vasculiti, tanto pi facile che sia ampiamente coinvolto il
rene.

53

Classificazione delle vasculiti primarie e secondarie in base al calibro dei vasi maggiormente
coinvolti:

54

Le vasculiti dei grandi vasi coinvolgono il rene in maniera molto blanda; a partire dalle vasculiti dei
vasi medi, si ha maggiore coinvolgimento renale
! Kawasaki: danno infiammatorio reversibile

55

Tutte le vasculiti dei piccoli vasi hanno ampio coinvolgimento renale.

Ci sono vasculiti che interessano settori pi ampi (Wegener ! dalle arterie di grosso calibro alle
venule, quindi la classificazione non molto precisa).
Le forme dei piccoli vasi sono distinte in due grandi gruppi:
1.

COINVOLGIMENTO PAUCI-IMMUNE: termine

inadeguato (ma di retaggio storico) perch

linfiammazione non era evidente come nelle altre forme, anche se ci sono fattori
immunologici. Comprende tre forme che non hanno niente in comune: Wegener, ChurgStrauss e la poliangite microscopica.

2.

FORME DA IMMUNOCOMPLESSI: c

un antigene (esogeno o autologo) responsabile

dellinnesco. Angite tipica da farmaco.

FORME DA IMMUNOCOMPLESSI
Gli antigeni possono essere:

Il danno che si realizza dipende dalle caratteristiche dellantigene e del sistema immunitario
dellospite, la condizione dellospite (esempio: stato infiammatorio sistemico) con fattori
concomitanti, la quantit di antigene, la carica, il tipo di complessi che forma (se il complesso non
passa la parete del vaso non da vasculite).

56

Fattori che possono influenzare la formazione in situ o la deposizione di immunocomplessi e lo

sviluppo di vasculiti:

FORME PAUCI-IMMUNI
Sono anchesse immunologiche: sono ANCA (anticorpi anti-antigeni citoplasmatici dei neutrofili)
positive.
Sebbene esistano diversi tipi di ANCA, ognuno dei quali riconosce uno specifico componente del
citoplasma dei neutrofili (mieloperossidasi; lisozima; elastasi; proteinasi 3; lattoferrina; catepsine B,
D e G, etc.), molti sieri contenenti ANCA sono specifici per un solo antigene.
In pratica tutti i C-ANCA sono specifici per la proteinasi 3 e i P-ANCA per la mieloperossidasi.
I c-ANCA sono specifici e patognomonici della granulomatosi di Wegener; i p-ANCA sono pi
aspecifici (anche nel lupus), ma si trovano pi spesso nelle altre due forme di vasculite.
Meccanismi immunologici delle vasculiti ANCA-associate:

57

MANIFESTAZIONI CLINICHE
- Sintomi generali:
- malessere, astenia, perdita di peso
- febbre
Le vasculiti hanno un filo conduttore comune: i segni della malattia sistemica.
Il soggetto sofferente, sta male.
-Interessamento multisistemico
- porpora cutanea, petecchie (nelle forme che colpiscono i piccoli vasi)
- dolori articolari (coinvolgimento di una zona sottoposta a stress in caso di danno vascolare)
Quasi sempre questi due sintomi accomunano tutte le forme.
- Vi sono poi coinvolgimenti dorgano:
- insufficienza renale acuta: il rene il pi colpito. Quadro di glomerulonefrite necrotizzante o
crescentica (tipico andamento acuto con paziente anurico in pochi giorni)
- insufficienza respiratoria acuta (alveolite emorragica): aspetto cotonoso del parenchima
polmonare in TAC
- manifestazioni neurologiche (mononeuriti)
- manifestazioni gastroenteriche (colite ischemica)
- manifestazioni cardiologiche (sindromi coronariche): rare

POLIARTERITE NODOSA
Interessamento di arterie di medio e piccolo calibro della cute e degli organi interni, raramente del
sistema nervoso centrale e delle ossa.
Questa lunica vasculite in cui la lesione cutanea diversa
dalle altre perch coinvolge il vaso nella porzione che
precede il capillare, colpisce le arteriole
! i capillari hanno una parete sottile e la porpora appare
come una piccola goccia rosso vivo rilevata: nella
poliarterite, invece, si ha la livedo reticularis, lesione in cui
la cute rilevata e brunastra, come se vi fosse un reticolato,
poich la lesione non emorragica come nel caso dei
capillari, ma ischemica.
Spesso una sindrome paraneoplastica, si associa ad alcuni tumori (mixoma atriale, leucemia,
linfomi, etc).
E documentabile con immagini strumentali inerenti i vasi di tipo
contrastografico: le immagini tipiche presentano arterie a collana di
perle con una serie di restringimenti per ispessimento delle pareti. Pu
essere diagnostica anche in base a elementi clinici ed istologici (biopsia
di una piccola arteria).

58

Si tratta con corticosteroidi da associare eventualmente a ciclofosfamide. In presenza di forme virali

sono utili la plasmaferesi, la vidarabina e l'interferone.
Si pu presentare con febbre, calo ponderale, noduli cutanei, gangrena, mialgia, artralgia,
mononeuriti singole o multiple e compromissioni dorgano (renale, gastroenterica, ) ed in seguito
ipertensione arteriosa ed IRA.
Presenta almeno tre criteri clinici:
- Perdita di peso > 4 Kg
- Livedo reticularis
- Dolore testicolare
- Mialgie, astenia
- Mono o polineuropatia (pi grande il vaso colpito, pi ampia la zona interessata)
- PA diast > 90 mmHg
- IRA
- HBsAg/HCV
- Arteriografia anomala
- Biopsia arteriosa (PMN)

Il forte ingrandimento evidenzia estesi infiltrati formati da polimorfonucleati. Il coinvolgimento

vascolare a tutta circonferenza.

GRANULOMATOSI DI WEGENER
Malattia sistemica.
E una sindrome granulomatosa: la reazione infiammatoria provoca una lesione localizzata che
causa la distensione dei tessuti peri-lesionari con cavitazione interna.
I granulomi si formano in tutto lorganismo con alcune zone elettive: naso (lesione con quadro
ischemico che ha causato necrosi del tessuto del naso), intestino, occhio, etc.
Sintomi generali: febbre, astenia, dolori articolari, porpora cutanea, dimagrimento.
Sintomi specifici
Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di medio e piccolo calibro con GN necrotizzante
(crescents).

59

Reazione infiammatoria di tipo granulomatoso con alterazioni infiammatorie nasali e orali

(ulcere orali, sinusite e rinite con secrezioni nasali purulente o ematiche perforazione del
setto, naso deformato a sella, stenosi subglottica)
Polmone: noduli, lesioni cavitarie, emorragia alveolare
Alterazioni polmonari (infiltrati nodulari,cavitazioni, dolore toracico, tosse, emoftoe).
Manifestazioni cardiovascolari, manifestazioni neurologiche
Positivit per cANCA /Pr3.

VASCULITE DI CHURG-STRAUSS
E una granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide,
infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi.
Si caratterizza per la comparsa di insufficienza renale con asma incoercibile che non regredisce con
dosi massime di steroidi ! serve terapia immunosoppressiva coadiuvante.
Lasma responsabile della spiccata eosinofilia.
Altri segni sono: mono o polineuropatia, manifestazioni polmonari, infiltrati polmonari migranti.
Altri organi colpiti: seni paranasali, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino
Eosinofilia (>10%), infiltrati tissutali ricchi di eosinofili (biopsia)
p-ANCA / MPO positivi nel 50 %
I granulomi sono pi picoli, non determinano mostruosit come nel Wegener.
Si localizza soprattutto nel tratto respiratorio.
Evolve attraverso tre fasi:
1. Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che pu durare mesi o anni
2. Eosinofilia ematica e tissutale
3. Fase vasculitica: vasculite necrotizzante di polmone, reni, cuore, cute, nervi periferici

POLIANGITE MICROSCOPICA
E una vasculite necrotizzante sistemica dei piccoli vasi, associata ai p-ANCA (75%); il processo
infiammatorio non granulomatoso, a differenza delle altre vasculiti.
Tipicamente si caratterizza per uneminente coinvolgimento renale con glomerulonefrite
necrotizzante (unico organo) oppure insieme al polmone (alveolite emorragica che porta a
insufficienza respiratoria acuta e morte se non curata).
Presenza diffusa di Leucociti Polimorfonucleati.

60

Le lesioni nel polmone sono simmetriche

! aspetto flocculare

Crescent nella poliangite microscopica: le cellule

epiteliali comprimono la massa vascolare fino a
portarla a sclerosi.

VASCULITE LEUCOCITOPLASTICA
Forma pi benigna di vasculite, insorge dopo lassunzione di un farmaco in soggetti di et superiore
ai 16 anni.
Si presenta con una porpora palpabile che non scompare alla vitropressione (test diagnostico che
consiste nellappoggiare su una lesione cutanea un vetro dorologio leggermente bombato. Questa
manovra, che allontana il sangue dalla zona compressa, permette di distinguere, in caso di lesione
eritematosa (caratterizzata da un arrossamento della cute), gli eritemi (dovuti a una dilatazione dei
vasi cutanei), che scompaiono con la vitropressione, dalle porpore (stravaso di globuli rossi nel
derma, fuori dai capillari), che persistono durante il test) e non legata alla trombocitopenia; pu
presentare anche eruzioni maculo-papulari, lesioni piatte e sollevate di varia grandezza.
Le lesioni cutanee a volte si presentano da sole, senza altri sintomi, ma nel 40% circa dei casi
coinvolgono anche altri distretti, come per esempio il rene.
La rimozione del farmaco fa regredire la vasculite.
I farmaci coinvolti pi spesso sono:
! penicillina,
! aminopenicillina,
! sulfamidici,
! allopurinolo,
! pirazolonici,
! retinoidi,
61

! chinoloni,
! Idantoina
! propiltiouracile

Forma cutanea isolata

Forma con interessamento sistemico:
cuore (infarto, pericardite)
occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica)
GI (nausea, vomito, melena, pancreatite)
SN
Polmone (emottisi)
Rene (microematuria, proteinuria)

Biopsia: PMN perivascolari

PORPORA DI HENOCH-SCHNLEIN
Vasculite dei piccoli vasi non trombocitopenica con coinvolgimento cutaneo, gastrointestinale e
renale (pi raramente colpisce anche i sistemi respiratorio e nervoso centrale).
Colpisce soggetti con et inferiore ai 20 anni (pu manifestarsi per anche nelladulto) con la triade:
! insufficienza renale
! dolori addominali
spesso anche con sintomi polmonari e mialgie
! coinvolgimento articolare
E una forma severa, caratterizzata dalla deposizione di IgA e presenza di granulociti neutrofili
nella parete dei piccoli vasi (visibili in biopsia): ha per un andamento meno rapido delle altre.
Sintomi:
! Cute: porpora cutanea con petecchie lievemente rilevate e palpabili prevalentemente
agli arti inferiori, gambe, natiche, )
! Coliche addominali: imputabili a vasculite locale con sangue occulto normalmente, ma
anche melena ed ematemesi fino ad intussescezione (invaginazione) ileale (2-3%) nei
casi pi gravi
! Nefrite: IRA oligo-anurica progressiva con esordio caratterizzato da ematuria spesso
macroscopica e proteinuria
! Artriti: coinvolgenti le grosse articolazioni (anche, ginocchia, )

62

Classificazione delle lesioni della nefrite di HenochSchnlein secondo Emancipator (1998)

Fasi diagnostiche:
1. riconoscere che siamo in presenza di una vasculite
2. determinare il tipo specifico di malattia vasculitica

63

Segni e sintomi costanti:

! febbre, malessere, mialgie, artralgie migranti
! precocemente nel corso della malattia sindrome di tipo influenzale
Segni e sintomi peculiari:
! Interessamento cutaneo, renale, polmonare, ORL, sistema nervoso, apparato digerente
! Pattern immunologico/laboratoristico (ANCA, IgA, Complemento, crioglobuline,
neutrifilia/eosinofilia)
! Aspetti morfologico/infiammatori (granulomi, interessamento micromacrovascolare)
Trattamento:
!
!
!
!
!

Steroidi
Steroidi e ciclofosfamide
Steroidi ed azatioprina
Metotressato (?)
Altri immunosoppressori

Regimi terapeutici secondo il National Institute of Health (NIH)

MICROANGIOPATIE
Quadri patologici a carattere sistemico, caratterizzati da flogosi endoteliale con anemia e
piastrinopenia da consumo ed insufficienza multiorgano
Sindromi trombotiche che contemplano la presenza di tre segni fondamentali:
1. anemia
2. piastrinopenia
3. insufficienza multiorgano
64

Sindrome emolitico-uremica (SEU)

Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)

Con SEU si indicano preferibilmente le forme adolescenziali e con PTT i casi dellet adulta con
sintomi principalmente renali e neurologici.
CLINICA PTT/SEU:
1. Anemia emolitica microangiopatica (Coombs negativo)
2. Trombocitopenia
3. Insufficienza Renale Acuta
CAUSE SEU:
In relazione con alcuni fattori ambientali:

Tossine batteriche, specie di Escherichia Coli (ceppo O57:H7) che esprima la tossina Shigalike

Diversi casi di familiarit con possibile base genica

MECCANISMI FISIOPATOGENETICI SEU/PTT:

Inadeguata proteolisi dei multimeri del vWF

Inattivit dellenzima vWF-metalloproteasi da:

- deficit enzimatico
- anticorpi anti-vWF

Aggregazioni piastriniche responsabili della caratteristica sintomatologia ischemica

arteriolare

PATOFISIOLOGIA SEU:

65

PATOFISIOLOGIA PTT:
Studi eseguiti negli ultimi 15 anni hanno evidenziato che il ruolo predominante legato al
deficit dellenzima ADAMTS 13

Lalterazione determina la deposizione disseminata di aggregati piastrine/Fattore di von

Willebrand nel microcircolo di diversi organi (rene, cervello, intestino, etc)

SEQUENZA DI EVENTI SEU/PTT:

Presenza di un fattore ambientale potenzialmente tossico per lendotelio

Innesco di trombosi intravascolare con formazione di C3bBb-convertasi e deposizione di

complemento nei vasi capillari

Trasformazione in processi sistemico per la assenza di freni

TRATTAMENTO:
Plasmaferesi
Plasma fresco congelato
Trattamenti sostitutivi artificiali (bambino)
Antiaggreganti piastrinici, prostaciclina (?)

66

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

Un individuo pu vivere con il 5% della funzione renale basale: lattivit renale non svolta da tutti
i nefroni contemporaneamente ! se vengono perse unit funzionali, la quota delle unit che
riposano sar sempre minore, ma non si vedranno esiti negli esami di routine.
LIRC una riduzione della capacit del rene di effettuare le sue funzione escretorie ed endocrine:
il quadro clinico una sindrome clinico metabolica conseguente alla cronica e irreversibile
riduzione delle strutture renali funzionanti (riduzione del numero di unit funzionanti oltre il limite
necessario per depurare lorganismo).
E necessario distinguere tra Insufficienza Renale Cronica e lesioni croniche a livello parenchimale
renale (lIRC pi grave, perch viene persa la funzione renale).
Il quadro clinico conseguente la sindrome uremica ! Sintomi e segni obbiettivi correlati agli
effetti tossici di sostanze azotate ed altri prodotti catabolici trattenuti nel sangue, alterata omeostasi
dei volumi e dei soluti e dellequilibrio acido-base.
Qualsiasi malattia che comporta danno cronica esita nellIRC, che il fenomeno conclusivo di uno
stato patologico che implica danno della funzione:

CLASSIFICAZIONE CLINICA

67

! nella prima fase, il rene compensa la carenza di nefroni

! nella fase di scompenso, il soggetto presenta 3mg/dl di creatinina ! la clearance degli
elettroliti si modificata in ribasso, perci la curva di normalizzazione degli elettroliti
diversa, di notte si normalizza tutto perch c pi tempo e il soggetto a riposo e non
mangia (soggetto normale depura 100 in 1 minuto, questo 50)
! nella fase uremica il soggetto non compensa nemmeno durante la notte, aumenta la
potassiemia e anche altri elettroliti

STADIAZIONE
La stadiazione basata sulla velocit di filtrazione glomerulare:

Nella classe 1, il filtrato normale, ma ha gi anomalie, il danno non ha ancora unespressione vera
e propria (in realt, classi 3a ! 60-45 e 3b ! 45-30).

Modificazioni del VFG fra 30 e 150 ml/min corrispondono

a modeste variazioni della creatininemia.
Al di sotto di 30 ml/min la creatininemia cresce in maniera
esponenziale.
Lo scalino tra 1 e 2 di creatinina molto pi lungo di
quello tra 2 e 3 e cos via: man mano che la creatininemia
cresce, le variazioni sono sempre minori, per questo
importante intervenire per valori di creatinina <2, perch l
le variazioni sono ampie.

Indipendentemente dalla causa, una volta che si raggiunge lIRC inizia un fenomeno
automantenentesi che fa s che lIRC sia evolutiva, il soggetto tende a peggiorare, anche se viene
eliminata la causa di partenza
68

! teoria di Brenner delliperfiltrazione: liperfiltrazione (iperlavoro per unit funzionale) che

ogni nefrone deve affrontare per la depurazione della stessa massa corporea in insufficienza renale
cronica un insulto pro-infiammatorio, poich per ogni nefrone:
$ P idrostatica
$ flusso plasmatico renale
formazione di microtrombi per stress alle pareti
$ matrice
sclerosi
sovraccarico porta alla progressiva perdita di nefroni

E un circolo continuo.
Fattori che influenzano la progressione dellIRC:

69

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Sostanze non eliminate nella IRC:

70

CLINICA

Decorso clinico e metabolico:

a) Alterazioni idrico elettrolitiche

b) Eliminazione dei cataboliti azotati

Aumentano nel sangue, calano nelle urine poich la depurazione minore.

71

c) Segni e sintomi clinici di uremia

Da cosa si vede il fatto che si allunga il tempo di eliminazione dellacqua corporea?

! segno clinico tipico dellIRC la POLIURIA (anuria fenomeno solo terminale), il rene non
riesce a concentrare le urine, ha bisogno di pi tempo per eliminare gli elettroliti, variando la
clearance aumenta il volume di acqua che deve eliminare (il soggetto non si accorge del problema
perch beve molto, compensando la poliuria).
La diuresi abbondante, ma meno efficace e capisco che si tratta di poliuria quando c
NICTURIA, cio il soggetto si deve svegliare durante la notte, ma non ha una minzione breve e
irritativa, ma una normale minzione, semplicemente perch non ha fatto in tempo a terminare i
processi prima di andare a dormire.
La sindrome uremica molto complicata, sono coinvolti quasi tutti gli organi

72

Importanti sono le alterazioni endocrine del rene

! lIRC ora viene chiama CKDMBD (cronic kidney desease methabolic bone disorder):
linsufficienza renale cronica si associa sempre a un disordine metabolico che coinvolge losso a un
disordine del sistema cardiovascolare poich implica una modificazione importante di una serie di
fattori, di cui il principale leritropoiesi
! incapacit del rene di attivare attraverso la produzione di eritropoietina leritropoiesi: ANEMIA
UREMICA. E unanemia microcitica e normocromica, trattata con eitropoietina ricombinante
umana.

Pi complicato il discorso riguardo alle alterazione dellosso

! esempio: soggetto con IRC non produce pi lenzima 1%-idrossilasi (enzima che idrossila in
posizione 1 la vitamina D, trasformando il 25-idrossicolicalciferolo in 1,25-diidrossicolicalciferolo,
cio la forma attiva della vitamina D).
La vitamina D ha tre siti di azione:
1. riassorbe il calcio a livello intestinale
2. riassorbe il calcio a livello renale
3. agisce sul paratormone, quindi sulle paratiroide inibendo il rilascio dellormone
quindi, il modulatore del riassorbimento di calcio e fosfato dellorganismo (quando si mobilizza il
calcio, si mobilizza anche il fosfato).
Quando ho carenza di vitamina D, non viene riassorbito calcio a livello renale e intestinale, si
alzano i livelli di paratormone che non essendo pi inibito inizia a mobilizzare calcio dal deposito
osseo (prende il calcio che non stato riassorbito nei reni e nellintestino dallosso)
! IPERPARATIROIDISMO o OSTEITE FIBROSA

73

LIRC, tramite riduzione dei livelli di vitamina D, determina una deviazione delle cellule EPC
(progenitori delle cellule endoteliali circolanti) facendo in modo che queste cellule sfuggano al
differenziamento normale e differenzino in senso osteoblastico ! ma sono cellule endoteliali,
quindi attivano la placca aterosclerotica, determinando il danno cardiovascolare.
Il marcatore pi importante di danno renale la MICROALBUMINURIA: quantit di proteinuria
che una volta era considerata normale, non patologica, perch sono mg/L. Fra 200-300mg/L
considerato segno di stress emodinamico: un filtrato renale normale associato a microalbuminuria
necessita di trattamento del danno vascolare per il rischio di IRC con farmaci specifici (ACEinibitori, inibitori dellangiotensina II.

74

16/12/2011
NEFROPATIE GLOMERULARI
La classificazione delle nefropatie viene fatta sulla base morfologica:
!

GLOMERULARI

VASCOLARI

TUBULARI

INTERSTIZIALI

Sono perci divise in base al distretto che maggiormente colpito (una nefropatia glomerulare pu
colpire anche i vasi, la tubulare anche linterstizio, etc, ma pi lievemente).

NEFROPATIE GLOMERULARI
Sono un gruppo di patologie caratterizzate da una elettiva e prevalente compromissione dei
glomeruli renali (N.B.: meglio usare questo termine piuttosto che glomerulonefriti, che ha un
connotato infiammatorio che non sempre presente).
Sono patologie importanti poich sono la terza causa di insufficienza renale cronica terminale, dopo
la nefropatia diabetica e quella vascolare da ipertensione.
Dal punto di vista istologico, si evidenzia che la maggior parte (64%) sono forme primitive, che
colpiscono primitivamente il rene, mentre le forme secondarie, in cui il rene colpito nel contesto
di una patologia sistemica sono una porzione inferiore (24%): in alcuni casi, anche nelle forme
secondarie il rene pu essere la prima espressione della patologia, la nefropatia compare per prima
cosa e si scopre che il paziente affetto da LES.
Il glomerulo composto da un flocculo di capillari, formati
dallingresso dellarteriola afferente che forma il
gavocciolo ed esce sotto forma di arteriola efferente: la
capsula di Bowmann avvolge tutto il flocculo e prosegue a
formare la parte tubulare.

Le componenti cellulari sono: cellule endoteliali, cellule epiteliali

(stanno al di sopra della membrana basale fenestrata) e le cellule
mesangiali, che assieme alla matrice mesangiale tengono unite le
strutture.
75

La cellula mesangiale dotata di caratteristiche particolari: ha capacit macrofagiche, al suo interno

ha fibrille che possono contrarre la cellula e quindi regolare il diametro del capillare.
La membrana basale una struttura particolare che si trova la cellula endoteliale e quella epiteliale:
formata da tre strati:
1. lamina densa: formata da collagene di tipo IV (trimero
formato da catene alfa-elicoidali per lassemblamento dei
filamenti %1-%2, %3-%4 e %5-%6)
2. lamina rara interna: formata da proteoglicani
(eparansolfato, mucopolisaccaridi) e glicoproteine
(fibronectina, laminina) che ne determinano la carica
negativa
3. lamina rara esterna: formata da proteoglicani e glicoproteine che ne determinano la carica
negativa
Ha un determinato spessore (importante perch in alcune patologie alterato) di 2400-3400
Angstrom; ha una carica negativa e presenta della fenestrazioni sul versante endoteliale di 700-900
Angstrom e pori (slits pore) sul versante epiteliale di 200-400 Angstrom.
Le sostanze dallinterno del capillare attraversano queste strutture che si comportano un po come
un gel, lasciando passare sostanze in base alla dimensione, in base alla carica e in base alla
configurazione molecolare (ci sono molecole che riescono a srotolarsi e a passare, mentre altre
restano compatte e non riescono a passare).
76

CLASSIFICAZIONE
Le nefropatie glomerulari possono essere classificate:
! per eziologia, quindi in base alla causa che le ha determinate
! in base alla patogenesi, il meccanismo con cui le lesioni si sono instaurate
! in base alla clinica, che ci che il medico vede sul malato
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA
In base alla causa che ha determinato queste nefropatie, distinguiamo:
! forme primitive: colpiscono primitivamente il rene. Possono essere a eziologia nota
(batteri, virus, protozoi) o idiopatiche, cio di causa sconosciuta
! forme secondarie: la causa una malattia sistemica che determina la patologia in molti
organi, tra cui anche il rene (LES, diabete, amiloidosi, etc)
! forme ereditarie o congenite
Le nefropatie glomerulari primitive sono:
! Glomerulonefrite Proliferativa Diffusa
! Glomerulonefrite a depositi di IgA
! Glomerulonefrite a Lesioni Minime
! Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale
! Glomerulonefrite Membranosa
! Glomerulonefrite Membranoproliferativa
! Glomerulonefrite Rapidamente Evolutiva
Le forme secondarie si possono verificare in corso di:
! Lupus Nefrite
! Nefropatia Diabetica
! Nefropatia Crioglobulinemica
! Nefropatia Amiloidea
! Mieloma Multiplo
! Malattia di Schnlein-Henoch
! Nefropatia Gravidica
Le nefropatie ereditarie comprendono:
! Sindrome di Alport
! Rene Policistico
! Nefropatia a membrane sottili
! Sindrome nefrosica congenita (tipo finnico)
! Sclerosi mesangiale
! Nail-patella syndrome (osteo-onicodisplasia)
! Malattia di Fabry
! Deficit di lecitin-colesterol-acetil-transferasi (LCAT)
! Glomerulopatia da lipoproteine
CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA
Dal punto di vista del meccanismo con cui si formano queste lesioni nel rene, si distinguono (a parte
le forme ereditarie che sono a s):
! Forme immunologiche
! Forme non immunologiche
77

Le forme immunologiche possono essere:

! da immunocomplessi
! da anticorpi anti-membrana basale glomerulare
! da ipersensibilit cellulo-mediata
Le forme non immunologiche derivano da:
! nefropatia diabetica
! nefropatia amiloidea
! nefropatia gravidica
Gli immunocomplessi sono linsieme di antigene e anticorpo: gli antigeni di interesse nefrologico
possono essere esogeni, come antigeni infettivi, iatrogeni (medico crea la problematica tramite
somministrazione di un farmaco che da una reazione allergica) e allergeni, oppure endogeni
(antigeni nucleari, citoplasmatici, tireoglobulina, etc).
Gli immunocomplessi si possono formare in due modi: se si formano nel torrente sanguigno sono
detti immunocomplessi circolanti e si vanno a localizzare nel rene a livello sottoendoteliale,
sottoepiteliale e mesangiale (ma anche sulla membrana basale), mentre se gli anticorpi circolanti
reagiscono con gli antigeni glomerulari delle cellule residenti nel glomerulo si parla di
immunocomplessi in situ (alcune parti delle varie cellule del glomerulo assumono un aspetto
antigenico per qualche motivo, o per loro stesse o perch sono danneggiate in qualche modo o
perch un microbo si localizzato in quelle strutture e attiva la formazione di immunocomplessi in
situ).
Gli immunocomplessi si legano al complemento e normalmente si legano ai recettori per il C3b
presente sugli eritrociti e in questo modo vengono degradati nella milza o nel fegato: se invece gli
immunocomplessi circolanti persistono nel torrente ematico o la degradazione compromessa
(epatopatie), possono determinare un danno al rene legandosi ai recettori Fc presenti sulle cellule
mesangiali oppure depositandosi passivamente nel mesangio o sotto lendotelio, lepitelio o sulla
membrana basale.
La deposizione di immunocomplessi favorita da determinate caratteristiche fisiche dei complessi:
! volume
! carica
! peso molecolare
! composizione
! tipo di anticorpo
E favorita anche da fattori sistemici, quali.
! flusso ematico renale
! attivit del sistema fagocitico-monocitario (se i macrofagi agiscono bene o no)
! saturabilit dei meccanismi di rimozione degli immunocomplessi se la loro produzione
continua
! funzione del recettore per C3b sugli eritrociti
Perci, molti meccanismi contribuiscono alla formazione della patologia renale.
Molto dipende anche dal tipo e dalle caratteristiche degli immunocomplessi che si formano
nellindividuo: gli immunocomplessi di classi I sono di piccole dimensioni perch sono in eccesso
di antigene, quelli di classe II si formano in parit di numero tra antigene e anticorpo e sono anche
loro piccoli e solubili, a differenza degli immunocomplessi di classe III che si formano in eccesso di
78

anticorpo che sono molto grandi e quindi di solito non danno problemi renali poich non possono
attraversare la parete capillare glomerulare e sono facilmente fagocitati dal sistema reticoloendoteliale & quelli che danno problemi sono gli immunocomplessi di classe I e di classe II
Esempi di glomerulonefriti a immunocomplessi circolanti:

N.B.: gli antigeni neoplastici sono molto importanti, perch la nefropatia pu essere espressione di
qualcosa che c sotto

Gli immunocomplessi vanno a localizzarsi nel mesangio,

sotto le cellule endoteliali e sotto le cellule epiteliali,
nonch nella membrana basale (non indicato nel disegno).

Gli immunocomplessi in situ sono dovuti al legame di anticorpi con antigeni presenti gi in situ, che
si trovano gi situati sulle varie strutture del rene (intrinseci o non glomerulari localizzati per nel
glomerulo, come alcuni virus o allergeni).
Fattori che favoriscono la formazione di immunocomplessi in situ sono:
! il mesangio ha una grande capacit attrattiva verso questi anticorpi, per cui si depositano
sulle sue strutture
! per affinit di carica: alcuni elementi modificano la carica e attraggono queste strutture
(maggiore affinit degli antigeni carichi positivamente su strutture cariche
negativamente)
! azione immunologica crociata tra antigeni e componenti dei capillari glomerulari
! passaggio transcapillare per alterata distribuzione delle cariche elettriche delle molecole
potenzialmente antigeniche che si localizzano in sede sottoepiteliale
Questi anticorpi possono facilmente attraversare le strutture e collocarsi dove situato lantigene,
aderire e dare una lesione.

79

Questi complessi possono essere dosati nel sangue e possono essere visti alla biopsia renale con
tecniche di immunofluorescenza (si vede il deposito granulare nella parete del capillare
glomerulare).

Laltro meccanismo immunologico quello della formazione di anticorpi contro la membrana

basale del glomerulo: la membrana basale stessa diventa un antigene e quindi si sviluppano
anticorpi diretti contro di lei.
una forma rara (3-5% delle glomerulonefriti).
Di solito una componente della membrana basale che si altera in qualche modo, una glicoproteina
non collagena presente sul versante interno della membrana basale (anche in polmoni, placenta e
plesso corioideo) e distribuita lungo tutta la membrana.
Il depositarsi di questi anticorpi molto diverso rispetto al precedente: a fumo di sigaretta,
lineare e non granulare o simil lineare.
Lanticorpo di solito IgG o IgA.

80

Una volta che gli immunocomplessi o gli anticorpi anti-membrana basale si sono adesi alla parete
capillare del glomerulo inducono un danno tramite attivazione del sistema del complemento,
attivazione della cascata coagulativa e liberazione dei radicali dellossigeno (componente
infiammatoria, che prevale nelle forme nefritiche, e componente degenerativa, che prevale nelle
forme nefrosiche).
1. attivazione del sistema del complemento
Nelle nefropatie pu attivarsi tramite tutte e tre le vie:

C3a e C5a aumentano la permeabilit de capillari glomerulari esercitando unazione chemiotattica

sui polimorfonucleati.
C3b aumenta laderenza dei polimorfonucleati alla membrana basale.
I neutrofili, richiamati dallazione chemiotattica di C5a, liberano gli enzimi lisosomiali che sono in
grado di alterare la permeabilit della membrana.
Lesito finale la distruzione della cellula tramite frammenti di C5b-9 che si depositano a livello
delle cellulle epiteliali, provocando sia un aumento della permeabilit del glomerulo alle proteine
del sangue per alterata distribuzione delle cariche anioniche nelle cellule epiteliali, sia una
liberazione delle prostaglandine (prostaciclina) con azione vasodilatante.
2. attivazione della cascata della coagulazione
Prevede la deposizione di fibrinogeno e fibrina, il richiamo dei macrofagi e lattivazione delle
piastrine (con rilascio dei fattori di attivazione piastrinica) e quindi la coagulazione e la distruzione
poi del glomerulo.
Cascata ! attraverso il fattore XII (fattore di Hagenam) attivato dagli immunocomplessi si verifica
la deposizione di Fibrinogeno, di Fibrina e dei suoi prodotti di degradazione nei capillari
glomerulari; si ha quindi una reazione macrofagica locale con successiva sostituzione di materaliale
ialino; i polimorfonucleati attivano il PAF (fattore attivante le piastrine) e il PDGF (fattore di
crescita, prodotto dalle piatrine). Questo comporta la DISTRUZIONE DEL GLOMERULO con
successiva attivazione intraglomerulare della cascata coagulativa (circolo vizioso).
Queste strutture cos attaccate difficilmente riusciranno a far regredire il danno, specie quando c
liberazione dei radicali liberi dellossigeno.
3. radicali liberi dellossigeno
Danno ossidazione di tutto il parenchima.
I principali sono: anione superossido O2-, idrossile OH-, diossido di azoto NO2, ossido nitrico NO-,
81

idrogeno H-, ossigeno O+, ossigeno singoletto O2+, ecc.

Sono sostanze tossiche liberate dalle cellule del sangue, polimorfonucleati e monociti oppure dalle
cellule del glomerulo stesso
Tali radicali provocano un danno ossidativo a livello delle strutture glomerulari attraverso il sistema
mieloperossidasi-aldeidi dellacqua ossigenata
Essi agiscono in via diretta o attraverso la attivazione di proteasi.
Lultimo meccanismo immunologico non legato alla componente umorale, ma allattivazione
dellimmunit cellulo-mediata, quindi dei linfociti T.
I linfociti T, attivandosi per vari motivi ancora sconosciuti, producono fattori di permeabilit
(linfochine) che creano lesioni sulle cellule che compongono la membrana di filtrazione: inoltre, la
cellula T sensibilizzata in grado di reclutare macrofagi.
Si ha ridistribuzione dei siti anionici glomerulari e perdita dellelettronegativit di membrana: a
volte i CD8 possono indurre la formazione di crescent.
Nella nefropatia a lesioni minime, ad esempio, lalterazione legata alla lesione sui pedicelli, che
perdono la loro capacit di fare da selezione e filtro alle sostanze (per esempio, lalbumina passa in
grande quantit).

CLASSIFICAZIONE CLINICA
Le modalit di presentazione di una nefropatia possono essere:
! sindrome nefritica
! sindrome nefrosica
! sindrome nefritica a rapida evoluzione (distruzione completa del rene in pochi mesi)
! reperti urinari isolati e minimi, come microematuria (molte nefropatie non hanno una
clinica conclamata)
! sindrome glomerulare cronica (nausea e astenia)
La presentazione clinica variabile e importante.
Molte nefropatie diverse possono avere gli stessi sintomi clinici: non detto che la
membranoproliferativa sia sempre una sindrome nefrosica, potrebbe presentarsi con sindrome
nefritica.
Quindi, patologie diverse possono avere la stessa sintomatologia oppure la stessa patologia pu
avere sintomatologie diverse.
DIAGNOSI
Si fa in base alla presentazione della nefropatia, in base ai segni di laboratorio (le analisi genetiche
82

permettono di escludere forme ereditarie e congenite, come Alport e rene policistico) e in base alla
biopsia renale.
Segni laboratoristici:
! Reperti urinari specifici (proteinuria, ematuria, cilindruria)
! Riduzione del C3-C4
! Riduzione della funzione renale
! Riduzione dellescrezione del sodio
! Test immunologici
! Test coagulativi
Per avere la diagnosi finale certa, in molti casi necessaria la biopsia renale (microscopia ottica,
elettronica, immunofluorescenza, isto-immunologica, biologia molecolare).
Le lesioni renali riscontrabili alla biopsia possono essere:
! diffuse: estere a tutti i glomeruli
! focali: riguardano solo alcuni glomeruli
! globali: riguardano tutto il glomerulo
! segmentarie: riguardano solo parte del glomerulo
I depositi si possono trovare sul glomerulo, ma anche nei tubuli, nei vasi e nellinterstizio, e a
seconda della localizzazione si distinguono diverse nefropatie.
! Glomerulari.
i depositi possono essere localizzati:
- sulla e/o nella parete capillare
- nel mesangio
- sulla capsula di Bowman o nello spazio capsulare
I depositi possono essere:
- di tipo granulare (fini o grossolani)
- di tipo lineare
I depositi di fibrinogeno nello spazio capsulare si osservano abitualmente in presenza di semilune
Tubulari ! di tipo granulare o lineare
Vascolari ! Sulla parete delle arterie e delle arteriole
Interstiziali ! plasmacellule produttrici di immunoglobuline
Alla microscopia elettronica si ha la conferma delle patologie sulla membrana basale e sui depositi
La biopsia non si pu fare sempre, ci sono controindicazioni:
! diatesi emorragica
! rene unico
! neoplasie
! rene policistico
! uremia terminale
! ipertensione grave (possibile insorgenza di ematomi)
! paziente non collaborativo

83

20/12/2011
SINDROME NEFRITICA
Altra modalit di presentazione della patologia renale, oltre alla sindrome nefrosica.
Sindrome indotta da malattie glomerulari, pu avere un andamento acuto (come nella sua forma
classica) oppure insidioso (segni sono pi sfumati), caratterizzata da ematuria, proteinuria,
insufficienza renale, ipertensione arteriosa e edema.
La sindrome nefritica pi caratterizzata da un evento infiammatorio e quindi ematuria (sintomo
principale), diversamente da quella nefrosica in cui prevale la proteinuria.
FISIOPATOLOGIA

La lesione glomerulare responsabile dellematuria e di una riduzione della filtrazione glomerulare,

che pu essere moderata, ma in alcuni casi anche severa, con un quadro di insufficienza renale
acuta: si ha perci una ritenzione nel sangue di sostanze patologicamente trattenute,
prevalentemente le azotate (creatinina, acido urico, azoto ureico).
Essendoci diminuzione della funzione renale c anche oliguria: questo comporta che si ha una
riduzione del carico di sodio portato alla macula densa, con riduzione dellescrezione del sodio e
conseguente ritenzione, con aumento del volume plasmatico e del volume extracellulare che si
traduce nella presenza delledema nefritico (diverso da quello nefrosico) e dellaumento della
pressione arteriosa e, a volte, scompenso cardiocircolatorio.
QUADRO CLINICO
Sintomi clinici:
! macroematuria: sempre presente nelle fasi iniziali della patologia
! oliguria
! edema
! ipertensione: dipendente da accumulo di sodio e acqua, ma anche da un meccanismo
reninico
! sovraccarico circolatorio
Segni laboratoristici:
! ematuria (pu essere micro/macroscopica, dopo le fasi iniziale si attenua e diventa
micro)
! proteinuria (<3g/die, sempre nel range non nefrosico)
84

! cilindri ematici urinari (caratteristici della forma nefritica)

! riduzione del filtrato glomerulare ($ clearance della creatinina)
Caratteristici di questa sindrome sono in ogni caso ematuria, ipertensione arteriosa e la riduzione
della funzione renale, diversamente dalla sindrome nefrosica in cui la pressione arteriosa spesso
normale o diminuita, ledema diverso e a volte non c alterazione della funzione renale.
Le singole patologie (glomerulonefriti primitive) che si esprimono con questa sindrome sono:
! glomerulonefrite post-infettiva
! nefropatia da depositi di IgA
! glomerulonefrite rapidamente progressiva
! glomerulonefrite membranoproliferativa

GLOMERULONEFRITE POST INFETTIVA (o post streptococcica)

una nefropatia acuta con caratteristiche peculiari: insorge dopo un breve periodo di latenza di
circa due o tre settimane da un episodio infettivo a carico delle prime vie aeree o della cute, dovuto
generalmente a Streptococco '-emolitico di gruppo A.
una patologia non pi molto frequente, poich oggi la terapia antibiotica blocca linfezione da
streptococco e lantigene legato non rimane in circolo e non si sviluppa la nefropatia.
Questa nefropatia molto pi frequente nei paesi in via di sviluppo.
Colpisce prevalentemente bambini (picco tra i 6 e i 7 anni) e nei maschi (M/F 2:1), ma pu
verificarsi anche nellet adulta, oltre i 50 anni (raro).
Pu essere sporadica o presentarsi come forma epidemica legata allinfezione da streptococco.
EZIOLOGIA
Leziologia BATTERICA, la causa sempre lo streptococco.
Fra diversi sierotipi, esistono differenze per quanto attiene la possibilit di associarsi con la nefrite e
ci dipende anche dal sito di infezione:
faringo-tonsilliti tipo M 12,4,1,3,25,49
infezioni cutanee (piodermite, erisipela) tipo M 49,55,2,57,60
Altri agenti infettivi, pi raramente: Stafilococco, pneumococco, meningococco, gonococco, etc.
PATOGENESI
Il meccanismo con cui si attua questa patologia legato al fatto che il batterio ha dei frammenti
nefritogeni che sono diversi a seconda del tipo di streptococco, parti che fungono da antigeni contro
cui si sviluppano anticorpi e si forma una patologia da immunocomplessi (classica nefropatia da
immunocomplessi).
La patologia perci dovuta alla presenza di immunocomplessi circolanti con queste frazioni
nefritogene dei batteri:
85

! proteina M
! endostreptolisina (antigene citoplasmatico)
! esotossina B (proteinasi streptococcica)
Pu anche essere legata alla formazione di immunocomplessi in situ, poich questi frammenti
possono andare a fissarsi in alcune parti del glomerulo e attivare la risposta infiammatoria: tutte le
volte che si verifica questo processo infiammatorio, si attiva il complemento e c richiamo di
cellule infiammatorie.
QUADRO CLINICO
C un periodo di latenza tra linfezione streptococcica e la comparsa dei sintomi che di circa 7-10
giorni e pu raggiungere le 3 settimane (dopo infezione cutanea).
Il quadro clinico quello della sindrome nefritica acuta: inizia con una macroematuria che dura
qualche giorno, le urine sono caratteristiche, di un rosso scuro, ci pu essere edema pallido
periorbitale, perimalleolare, nelle mani, pu essere modesto e localizzato solo in queste zone declivi
(edema al volto al mattino, perimalleolare la sera); c ipertensione.
Ledema e lipertensione in una persona di una certa et, possono causare un quadro di scompenso
cardiocircolatorio; nei bambini, laumento della pressione e di volume coinvolge il cervello, con
edema cerebrale e conseguenti convulsioni.
QUADRO LABORATORISTICO
Esame delle urine:
! Ematuria sia macro che microscopica
! Proteinuria in range non nefrosico < 3 gr/24 h
! Sedimento urinario ricco di cilindri ematici granulari (sono dovuti allagglomerarsi nel
tubulo di globuli rossi o frammenti sopra una matrice proteica, formando uno stampo)
Esami sierologici:
! Incremento della creatininemia (lieve ( FG)
! Incremento dellazotemia
! Ipocomplementemia (C3, C1q, C4, C2)
! Presenza di immunocomplessi circolanti
! Presenza di crioglobuline tipo IgG/IgM (complicano molto il quadro)
! Streptozyme test positivit (Ags streptococ.)
Tampone faringeo/cutaneo:
! Possono essere positivi in un quarto dei pazienti (quando insorge la nefropatia, i pazienti
possono gi risultare negativi)
Microscopia ottica:
Glomerulonefrite proliferativa diffusa ! a livello
morfologico, la lesione principale una proliferazione diffusa,
soprattutto delle cellule endoteliali e mesangiali, inoltre si
trovano infiltrati infiammatori (PMN), per cui i glomeruli sono
aumentati di volume. Si possono anche trovare depositi a forte
ingrandimento (humps), che sono agglomerati di
immunocomplessi al di sotto dei pedicelli: nei casi severi si pu
avere la necrosi di parte del glomerulo o la presenza delle
86

semilune (o crescent), che rappresentano un dato infausto per la

prognosi.
Alcune volte c unalterazione dellinterstizio e dei tubuli
(edema), anchesso segno infausto.
Nel glomerulo normale si depositano gli immunocomplessi: il
quadro infiammatorio determina un aumento di volume, non
solo del glomerulo, ma anche dei reni (si vede anche
allecografia), perch c un aumento della cellularit.
Nel glomerulo normale, le cellule sono poche e i capillari sono pervi, mentre nella glomerulonefrite,
oltre alla spiccata cellularit di cellule endoteliali e mesangiali, si notano anche molti granulociti
neutrofili: inoltre, il lume dei capillari strozzato dallipercellularit e il sangue non riesce a passare
facilmente. Si vede anche un cilindro ematico allinterno di un tubulo.
La biopsia viene guardata anche allimmunofluorescenza: si testano sostanze, come il complemento
o le immunoglobuline per trovare i complessi depositati.
Limmunofluorescenza pu mostrare tre aspetti:

1. Laspetto a cielo stellato caratterizzato da una

distribuzione finemente granulare di IgG e/o C3 nella
parete dei capillari e nel mesangio, depositi sparsi sia
sullendotelio che sul mesangio

2. Laspetto a ghirlanda caratterizzato da numerosi

depositi di grosse dimensioni di IgG e C3 localizzati
in sede periferica dando laspetto lobulare della
matassa glomerulare, sono come festoni che
compaiono sulle membrane basali

3. Laspetto mesangiale caratterizzato da depositi di

IgG e C3 nella parete assiale del glomerulo, i depositi
sono solo nel mesangio.

87

Le ultime due opzioni sono le due pi sfavorevoli.

Alla microscopia elettronica, troviamo blocchi di immunocomplessi depositati sotto lepitelio, sotto
i pedicelli delle cellule epiteliali (humps), con membrane basali generalmente normali.
Possono essere presenti anche depositi subendoteliali e mesangiali.
PROGNOSI E TERAPIA
Il decorso abbastanza favorevole: di solito, se il focus infettivo si esaurisce e quindi non vengono
pi prodotti gli anticorpi, la patologia si risolve, ma a volte vira verso la forma nefrosica e allora
peggiora.
Nel bambino guarisce quasi sempre (90%), nellanziano invece pu persistere e virare verso la
forma nefrosica con ipertensione e insufficienza renale anche grave.
La presenza della sindrome nefrosica, dellipertensione, dellinsufficienza renale e dei segni
morfologici (necrosi e crescent) sono condizioni che determinano prognosi sfavorevole.
Dal punto di vista terapeutico, la cosa pi importante da fare eradicare linfezione, quindi la
terapia antibiotica mirata: si fa tampone per vedere qual lantibiotico pi sensibile (le penicilline
ad ampio spettro di solito funzionano).
La terapia sintomatica della glomerulonefrite comprende riduzione dellapporto di sale, controlli
della pressione arteriosa e una dieta ipoproteica: nel caso non vi fosse remissione spontanea, viene
effettuata anche una terapia con antinfiammatori steroidei.
Questi soggetti vanno seguiti, perch potrebbero persistere microematuria e la presenza di
immunocomplessi: in questo caso, pi facile che evolvano verso forme croniche.

NEFROPATIA DA IgA (DI BERGER)

Nefropatia caratterizzata da episodi ricorrenti di macroematuria alternata a microematuria, associata
o meno a proteinuria, e da depositi mesangiali di IgA a livello glomerulare: a differenza della
precedente nefropatia, in cui i pazienti presentavano macroematuria a distanza di qualche settimana
dallepisodio infettivo che si manteneva per alcuni giorni e poi residuava in microematuria, in
questa forma gli episodi di ematuria sono ricorrenti, durano una giornata, sempre in corrispondenza
di un episodio infettivo delle vie aeree superiori (si presenta macroematuria e negli intervalli tra un
episodio infettivo e laltro persiste microematuria).
la pi comune nefropatia glomerulare in Italia: colpisce tutte le fasce det, ma pi frequente
nella II-III decade e nei maschi.
Le pi colpite sono le razze caucasica e asiatica (differenze genetiche sono in parte responsabili
della diversa prevalenza della malattia nelle varie aree geografiche).
EZIOLOGIA
Leziologia sconosciuta.
La causa diretta, poich di solito in concomitanza con lepisodio infettivo.
Ci sono forme sporadiche e forme familiari (localizzate in alcune zone), che rappresentano circa il
10% del totale e sono state recentemente correlate al locus genico 6q22-23.
88

Il rischio di sviluppare una forma progressiva della malattia (circa nel 30-50% dei pazienti)
influenzato da diversi fattori, tra cui alcuni geneticamente determinati (alcuni polimorfismi genetici:
TNF%, ApoE, neuropeptide YY1 e la sintetasi endoteliale dellossido nitrico).
La causa non nota, ma si sa che ci sono implicazioni genetiche.
PATOGENESI
dovuta al fatto che c uno squilibrio tra la produzione di immunoglobuline IgA prodotte dalle
mucose e dal midollo: le IgA delle mucose (IgA1 e IgA2p) sono polimeriche e vengono secrete a
difesa delle mucose del tratto gastroenterico e respiratorio in risposta a stimolo antigenico, mentre
le IgA del midollo (IgAm) sono monomeriche e vengono secrete dalle plasmacellule midollari,
linfonodi e milza a significato incerto, rimosse dal fegato.
I possibili meccanismi patogenetici sono tre:
1. il midollo comincia a produrre IgA polimeriche (1) in grande quantit, mentre la produzione
di IgA2p da parte delle mucose ridotta
2. le IgA polimeriche prodotte dalle mucose non sono sufficientemente degradate (alterata
glicosilazione epatica di IgA1 polimeriche e ridotta clearance epatica)
3. IgA1 permangono nel circolo a lungo e finiscono con il depositarsi nel mesangio
La diagnosi oggi si fa con limmunofluorescenza, oltre che con laspetto morfologico: la biopsia
quasi sempre necessaria, poich i reperto clinico non sempre determinante (macroematuria pu
sfuggire e si trova solo microematuria).
Patologie associate alla deposizione glomerulare di IgA:
PRIMITIVE
! Nefropatia da IgA di Berger
SECONDARIE (patologie sistemiche in cui coinvolto anche il rene)
! Porpora di Schnlein-Henoch
! Patologie epatiche: cirrosi, epatite B, schistosomiasi
! Patologie intestinali: malattia celiaca, morbo di Crohn, RCU
! Patologie cutanee: dermatite erpetiforme, psoriasi
! Patologie polmonari: sarcoidosi, emosiderosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica,
bronchiolite obliterante
! Neoplasie: carcinoma polmonare, laringeo, pancreatico
! Infezioni: HIV, brucellosi
! Patologie sistemiche autoimmuni: LES, artrite reumatoide, artrite psoriasica,
crioglobulinemia, sindrome di Sjgren, sindrome di Behcet, sindrome di Reiter,
sindrome di Goodpasture, spondilite anchilosante
QUADRO CLINICO
Caratterizzato da episodi di macroematuria in corrispondenza dellepisodio infettivo (di solito virale
delle prime vie respiratorie): dopo la macroematuria, persiste una microematuria negli intervalli.
La proteinuria rara senza lematuria, non nel range nefrosico, quindi modesta (solo in una
piccola percentuale di casi c espressione di sindrome nefrosica, meno del 5%, ma molto raro).
Non si arriva quasi mai allinsufficienza renale acuta (diversamente dalla forma post
streptococcica): il quadro sfumato, non acuto, levoluzione molto rara, tanto che il 30% dei casi
89

arriva allinsufficienza renale in 20 anni, soprattutto nei soggetti di et avanzata (essendo una
patologia della II-III decade, significa che sviluppano insufficienza renale a quarantanni, quindi
una patologia che non va sottovalutata anche se ci mette molto a evolvere).
QUADRO LABORATORISTICO
Elevati livelli sierici di IgA: fattore clinicamente valutabile (se si trovano le IgA elevate in un
contesto di alterazioni urinarie, il sospetto forte). Sono presenti nel 30-50% dei pazienti, in media
persistono elevati nel corso della malattia.
Immunocomplessi circolanti: elevati livelli di IgA1-IgM e IgA1-IgG, i livelli sierici di C3 e C4
sono nella norma, poich di solito il complemento non ci consuma molto nel siero, quindi lo si trova
(diversamente dalla post streptococcica).
Proteinuria: pu essere lieve, moderata o grave, a seconda dellentit del danno renale
Esame urine: nel sedimento si trovano eritrociti, qualche leucocita e cilindri eritrocitari segno di
danno glomerulare.
Limmunofluorescenza caratteristica: la biopsia con depositi di IgA nel mesangio diagnostica
(depositi di C3 a volte associati a IgM e IgG).
Alla microscopia ottica si vede una proliferazione mesangiale che
pu essere focale e segmentale oppure anche diffusa: a differenza
della precedente in cui i glomeruli erano ripieni di cellule, qui si nota
solo lespansione della matrice mesangiale e una proliferazione delle
cellule mesangiali.
A volte si vedono anche semilune (proliferazione delle cellule
epiteliali), segno negativo.
Lintima di arterie e arteriole pu presentarsi ipertrofica per depositi
ialini: nelle forme pi severe e avanzate, si notano lesioni tubulointerstiziali.
Alla microscopia elettronica, si vedono depositi (di IgA) elettrondensi mesangiali e paramesangiali:
depositi parietali subendoteliali, intramembranosi e subepiteliali sono segno di una prognosi pi
severa.
Nel 40% dei casi, si pu avere mesangiolisi.
La membrana basale glomerulare pu presentare alterazioni quali assottigliamento, slaminamento,
reduplicazione, pi frequentemente nei bambini.
PROGNOSI E TERAPIA
La malattia di solito cronica, pochi guariscono spontaneamente (10%): molti si trascinano la
nefropatia per molti anni e magari muoiono per altre cause, mentre altri arrivano allinsufficienza
renale, ma occorrono molti anni.
Circa il 25-30% richiede un trattamento sostitutivo entro 20-25 anni dallesordio.
Pu recidivare dopo il trapianto (50%).
Gli episodi di ematuria macroscopica diventano meno frequenti dopo la diagnosi; in generale la
progressione lenta.
La terapia a disposizione non molta: si usano ACE inibitori in caso di proteinuria, steroidi e
qualche immunosoppressore: non essendo nota la causa, non si ha un target per la terapia.

90

Secondarie
Primitive

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA

Sindrome clinica caratterizzata da una rapida perdita della funzione renale, spesso accompagnata da
oliguria o anuria, associata a quadro istopatologico renale caratterizzato da formazione di semilune
glomerulari (crescents: importante!!!) per accumulo di materiale fibrinoide e cellule infiammatorie.
In pochi mesi, il paziente pu arrivare allinsufficienza renale.
Le patologie che possono causare glomerulonefrite rapidamente progressiva sono suddivise in 3
gruppi:
1. Malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare
! Sindrome di Goodpasture
2. Malattia da immunocomplessi:
! Glomerulonefrite post-infettiva
! Glomerulonefrite di Berger (depositi di IgA)
! Glomerulonefrite membranoproliferativa
! LES
! Crioglobulinemia
! Sindrome di Schonlein Henoch
! Reazione a farmaci
3. Malattia da anticorpi ANCA:
! Vasculiti ANCA-associate
PATOGENESI
Vi sono fattori scatenanti: contatto con batteri, solventi organici, qualcosa che crea un danno o
unirritazione nellorganismo, che risponde con il richiamo dei PMN allinterno del glomerulo. Le
cellule infiammatorie rompono la membrana basale del capillare, con fuoriuscita di fibrinogeno e
fibrina allinterno dello spazio della capsula di Bowmann, che irrita talmente le cellule dellepitelio
capsulare da indurne la proliferazione ! semilune o crescent
Queste semilune spaccano la capsula di Bowmann e inizia un processo sclerotico per cui si ha la
distruzione del glomerulo, che viene schiacciato dal proliferare delle cellule.

91

GLOMERULONEFRITE DA ANTICORPI ANTI-MEMBRANA BASALE

Forme autoimmuni che di solito coinvolgono anche il polmone (70% dei casi).
Il quadro clinico quello della sindrome di Goodpasture, con annessa alveolite emorragica: rapida
insorgenza di sindrome nefritica acuta con oliguria e anuria con un rischio elevato di progressione
verso linsufficienza renale terminale.
Raramente pu presentarsi con un esordio insidioso, che rimane asintomatico fino allo sviluppo di
sintomi uremici ed elevata ritenzione di liquidi.
Linsorgenza della malattia pu essere associata a mialgie, artralgie, febbre e dolore addominale.
Rappresenta il 10-20% di tutte le glomerulonefriti rapidamente evolutive e presenta due picchi di
incidenza nella II e III decade e VI e VII decade.
Colpisce entrambi i sessi (II e III decade > M, VI e VII decade> F)
stata riscontrata una predisposizione genetica si associa allaplotipo HLA-DR4, DR15: altri fattori
di rischio sono lesposizione in ambiente lavorativo a idrocarburi, infezioni delle alte vie
respiratorie, fumo.
Il quadro laboratoristico caratterizzato da anticorpi circolanti diretti contro la membrana basale
glomerulare (diretti contro il dominio non collagenosico della catena %3 del collagene di tipo IV,
appartengono di solito alla sottoclasse delle IgG1) e incremento della creatininemia, mentre nelle
urine si trova il classico quadro della sindrome nefritica.
Alla microscopia ottica si vedono le crescent (95% dei casi) che
strozzano il 50% dei glomeruli: se sono recenti e proliferanti, si
pu intervenire con una terapia. Nelle fasi tardive, si ha
riorganizzazione delle semilune che avvolgono i glomeruli
(semilume fibrotiche), con necrosi fibrinoide, estese aree di
infiltrati tubulo-interstiziali e cilindri ematici nei tubuli.
Sulla membrana basale c un deposito lineare, poich diventata antigene (immunofluorescenza).
92

Alla microscopia elettronica si vedono:

! Collasso delle anse capillari glomerulari
! Proliferazione cellulare
! Allargamento lamina rara interna e rigonfiamento endoteliale
! Frammentazione della MB
! Presenza di fibrina
! Cellule infiammatorie e fibroblasti nella capsula
! Matrice tipo MB o contenente collagene
GLOMERULONEFRITE DA IMMUNOCOMPLESSI
Rappresenta circa il 20-30% delle glomerulonefriti rapidamente progressive.
Comprende diverse forme primitive glomerulari o secondarie a malattie immunologiche sistemiche:
! Glomerulonefrite post-infettiva
! Glomerulonefrite IgA (di Berger)
! Glomerulonefrite membranoproliferativa
! LES
! Crioglobulinemia mista essenziale
! Sindrome di Schonlein Henoch
! Reazione a farmaci
Sono patologie in cui vira il quadro da relativamente benigno verso la comparsa di semilune e
crescent che bloccano la matassa.
Immunofluorescenza: depositi granulari mesangiali e parietali di IgG-IgM e C3 e positivit
fibrinogeno e fibrina.
Microscopia elettronica: depositi elettrondensi in sede mesangiale e sottoendoteliale.
DECORSO CLINICO E TERAPIA (DELLA GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA)
rapidamente evolutivo, se non si interviene subito con la terapia il paziente va incontro a
insufficienza renale terminale con glomeruli in sclerosi completa.
Presenza di crioglobuline e immunocomplessi nel siero, anemia emolitica microangiopatica,
piastrinopenia ! vanno aggrediti subito con cortisone e plasmaferesi per rimuovere gli
immunocomplessi e bloccare il processo autoimmune.
A volte si arriva in tempo e la sindrome regredisce un po, ma nella maggior parte dei casi non si fa
in tempo.
Fattori prognostici sfavorevoli:
! presenza di semilune con aspetto a circonferenza
! infiltrati tubulo-interstiziali con atrofia tubulare
! estesa fibrosi glomerulare e sclerosi delle semilune
! Presenza di oligo-anuria
Nel trattamento della glomerulonefrite rapidamente progressiva necessario prendere in
considerazione due fasi:

93

! la fase della terapia dellinduzione della remissione clinica

! la fase della terapia di mantenimento della remissione stessa
Nella fase acuta lobiettivo rivolto a limitare il danno renale, controllare laggressione
immunologica, sopprimere la reazione infiammatoria acuta (boli di steroidi, Plasmaferesi, agenti
citotossici immunosoppressori: Ciclofosfamide, Azatioprina, Ciclosporina).
Nella fase di mantenimento si deve minimizzare il dosaggio dei farmaci per mantenere la malattia
in fase quiescente.

10/01/2012
NEFROPATIE GLOMERULARI SECONDARIE
Sono affezioni renali conseguenti a malattie sistemiche o che interessano primitivamente altri
organi: linteressamento glomerulare un parte, pi o meno importante della malattia principale.
In alcuni casi la nefropatia pu essere il primo sintomo che svela la malattia principale (30-40%), in
altri casi pu essere la manifestazione terminale della malattia.
Molte malattie sistemiche mostrano coinvolgimento renale:
! Malattie Sistemiche: LES, porpora di Schonlein-Henoch, S. di Goodpasture, vasculiti
necrotizzanti, altre
! Disprotidemie e Paraproteinemie: Crioglobulinemia, mieloma, Waldestrom,
gammopatia monoclonale, amiloidosi, altre
! Malattie Infettive: Endocardite, shunt ventricolo-atriale, sepsi viscerali, infezioni virali
(HBV, HIV), altre
! Malattie Epatiche: Epatiti acute e croniche
! Neoplasie: Tumori dellapparato respiratorio e dellapparato digerente, Linfomi,
Leucemie
! Malattie Ereditarie e Metaboliche: Diabete mellito, S. di Alport, Lipodistrofia
parziale, altre
! Farmaci: medicamenti, vaccini, allergeni

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)

Malattia sistemica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da lesioni cellulari e tessutali provocate
dalla deposizione di autoanticorpi e di immunocomplessi patogeni.
A differenza di altre nefropatie che sono tutte a prevalenza maschile, queste pi frequente nelle
donne, sin dallinfanzia:
2/1
nei bambini
4-5 / 1 adolescenti
8-12 / 1 adulti
2/1
et > 60 anni
94

La patologia 10 volte pi frequente nelle popolazioni afro-americane e asiatiche.

Non si tratta di una malattia rara: lincidenza di 7,3 affetti ogni 100.000 abitanti.
La nefrite ludica si evidenza nel 35-70% degli affetti da LES, ma se si esegue la biopsia renale, le
lesioni sono presenti nel 90% dei casi.
In Italia, al 4 posto tra le nefropatie ed la pi frequente delle secondarie.
EZIOLOGIA
Nella maggior parte dei casi sconosciuta: tuttavia, alcuni farmaci possono scatenare la patologia.
Si tratta di un disordine del sistema immunitario con il concorso di diversi fattori, ambientali,
ormonali, razziali e genetici. Vi alterazioni dellattivit umorale con produzione di autoanticorpi.
raro nellet pre-puberale.
Vi sono fattori predisponenti: fattori genetici o familiari, per esempio lelevata frequenza di genotipi
HLA (A1, B8, DR3) o la maggior frequenza in popolazioni con deficit del complemento, fattori
razziali (pi colpite le razze nera e asiatica), fattori ormonali (donne pi colpite, probabile
correlazione con estrogeni e fattori ormonali) e fattori ambientali, come lipersensibilit alla luce.
PATOGENESI
dovuta alla formazione di autoanticorpi pluriclonali diretti contro acidi nucleici e proteine
intracellulari (istoni, cromatina, ribonucleoproteine), che vanno quindi a colpire componenti
cellulari: lindividuo troppo tollerante, non riesce a bloccare, durante la selezione mediata dal
riconoscimento del self, la formazione di questi anticorpi, per cui si formano cloni cellulari
autoreattivi.
I linfociti T autoreattivi stimolano la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B che si
differenziano in plasmacellule: inoltre, i linfociti B e i monociti producono IL-10, che esalta la
formazione di T helper 2 (aumentata produzione di immunoglobuline e autoanticorpi da parte dei
linfociti B).
Criteri diagnostici:

Per la diagnosi devono esserci almeno 4 sintomi, di cui 2 laboratoristici: il laboratorio deve
confermare la presenza di autoanticorpi.
I pi facili da analizzare (sensibilit del 100%) sono gli ANA, ma sono poco specifici; il vero
marker sono gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, che sono specifici per la diagnosi di LES.
Anticorpi anti-nucleo ANA ! Immunofluorescenza su cellule epiteliali umane HEp-2.
95

Sensibilit 100%, specificit e valore predittivo positivo bassi (presenti in numerose condizioni
cliniche e in soggetti sani).
La presenza di ANA si ha di solito quando la malattia in fase attiva. Sono prevalentemente della
classe IgG, ma anche IgM, A e E.
Anticorpi anti-DNA ! Metodo radioimmunologico (tecnica di Farr: prevede laggiunta ai sieri
campione di quantit fisse di DNA radiomarcato, seguito dalla precipitazione dei complessi DNAantiDNA dopo laggiunta di una soluzione di solfato di ammonio: i livelli di autoanticorpi presenti
nel siero sono espressi come percentuale di legame rispetto al totale della radioattivit presente nels
sistema) elevata specificit.
ds-DNA (doppia elica) sono assai specifici per la diagnosi di LES e si associano alla presenza di
nefrite.
Anticorpi anti-antigeni nucleari estraibili (ENA) ! Sono rivolti verso una serie di antigeni
proteici estratti dal nucleo.
Quelli di maggior rilevanza sono: anti-Sm (Smith antigen); anti-RNP; anti-SSA/Ro; Anti-SSB/La;
Anti-Sc170; Anti-Jo1.
Tecniche ELISA pi sensibili ma meno specifiche dell immunoblotting.
Anticorpi anti-Sm (Smith antigen: famiglia di proteine leganti lRNA) sono altamente specifici per
la diagnosi (criteri ARA).
importante ricercare anche gli anticorpi anti-fosfolipidi ! diretti contro il complesso fosfolipide
/ beta 2 glicoproteina.
Associati al fenomeno LAC: i LAC (anticorpi lupici) sono anticorpi anti fosfolipidi (i fosfolipidi
sono sostanze grasse utilizzate per la produzione delle membrane cellulari). Questi anticorpi si
trovano nel sangue di soggetti con trombosi (blocco di un vaso sanguigno provocato da un trombo,
che un ammasso di globuli rossi e/o piastrine), stati infiammatori cronici, collagenopatie (malattie
del tessuto connettivo, che il tessuto presente tra una cellula e l'altra con funzioni di sostegno),
malattie autoimmuni (malattie caratterizzate da reazioni del sistema immunitario contro gli organi
del proprio organismo; praticamente, esso riconosce come estranei i suoi stessi organi e li attacca),
particolarmente il lupus eritematoso sistemico nel 30-40% dei casi (collagenopatia, che, oltre a
provocare alcune manifestazioni cutanee e dolori delle articolazioni, pu colpire vari organi,
soprattutto il cuore) e nelle donne che hanno partorito da poco. Sono fattori anticoagulanti che in
vivo si comportano al contrario, cio sono fattori trombotici. Causano poliabortivit.
Anticorpi anti-nucleosomi ! giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi del LES
I nucleosomi sono lunit fondamentale della cromatina e derivano dallassociazione tra istoni e
DNA.
Prevalenza nel LES: 70%.
Sensibilit per la diagnosi di LES superiore a quella degli anticorpi anti-ds-DNA.
Anticorpi anti-C1q ! diretti contro la regione collagene simile del C1q.
Correlati con la presenza di interessamento renale.

96

ALGORITMO DIAGNOSTICO

Anche gli esami di laboratorio generali possono aiutare la diagnosi e sono utili per seguire
landamento della patologia (il LES si presenta a ondate):
! VES elevata
! Riduzione del Complemento sierico (C1q, C4, C3): segno di attivazione della via
classica
! Presenza di immunocomplessi circolanti
! Ipergammaglobulinemia: nella sindrome nefrosica, si ha ipogammaglobulinemia, mentre
il LES si distingue poich si presenta con sindrome nefrosica e ipergammaglobulinemia.
! Anemia
! Crioglobulinemia e Fattore Reumatoide
! Leucopenia
! Piastrinopenia
! Proteina C positiva
QUADRO CLINICO
Si presenta con manifestazioni molteplici a carico di:
! Cute
! Mucose
! Articolazioni
! Rene
! Fegato
! Cuore
! Milza
! Cervello
! Polmone
! Sistema ematopoietico
! Apparato digerente
Non sempre sono tutti presenti: per la diagnosi sono sufficienti 2 criteri laboratoristici e 2 sintomi.
Manifestazioni cutanee: sono in gran parte dovute a processi vasculitici
! specifiche: rash (malare (a farfalla), palmare, plantare); fotosensibilit; alopecia; LES
discoide (eritema anulare con atrofia e perdita permanente di appendici cutanee)
! aspecifiche: porpora palpabile, ulcerazioni periungueali e digitali; Fenomeno di
Raynaud, interessamento delle mucose (orale, vie respiratorie, genitali) con piccole
ulcere, superficiali e non dolorose.
97

Manifestazioni articolari: sono presenti nel 90% dei pazienti. Caratteristiche simmetriche,
migrante, piccole articolazioni delle mani, dei polsi e delle ginocchia. Non sono erosive, rientrano,
non danno deformit, solo nel 10% pu essere deformante, simil reumatoide.
Manifestazioni a carico del sistema nervoso: nel 50% dei pazienti il LES talmente grave da
causare encefalopatia gravi, fino a convulsioni e rischio di morte.
! SNC: cefalea, corea, disordini cognitivi, disturbi dellumore, depressione, epilessia,
eventi cerebrovascolari, forme demielinizzanti, meningite asettica, psicosi, organic brain
syndrome (manifestazione finale)
! SN periferico: disordini del sistema autonomo, interessamento ei nervi cranici, miastenia
gravis, mononeuropatie, polineuropatie.
Manifestazioni ematologiche: citopenie (Leucopenia, Piastrinopenia, per lo pi secondarie alla
comparsa di autoanticorpi), alterazioni dellomeostasi coagulativa (stati trombofilici acquisiti quali
la sindrome da anticorpi antifosfolipidi APL), linfoadenopatie reattive o neoplastiche.
Sindrome da anticorpi anti fosfolipidi o Lupus anticoagulante: vi un tempo prolungato di
tromboplastina parziale. Il paziente lamenta ripetuti episodi trombotici a livello venoso e arterioso.
Manifestazioni cardiovascolari: pericardite (spesso sintomo desordio di malattia); interessamento
valvolare con endocardite subacuta non batterica associata a anticorpi anti-fosfolipidi; trombosi
arterovenose (presenza di aPL); ipertensione arteriosa (80% dei pazienti); aterosclerosi accelerata;
eventi ischemici arteriosi.
Interessamento polmonare: versamento pleurico (30-60% dei pazienti); polmonite acuta non
batterica; atelettasie; tromboembolie polmonari; emorragie polmonari (vasculite).
Interessamento muscolo-scheletrico: miosite; miopatia steroidea; necrosi asettica.
Interessamento oculare: uveite o retinopatia (legate a ipertensione o vasculite).

98

NEFRITE LUPICA
la pi frequente nefropatia secondaria, nonch una delle manifestazioni pi gravi del LES (pu
anche essere la sua prima espressione clinica).
Si presenta nella met circa dei pazienti, ma in alcuni pu anche insorgere molto tardivamente
(l80% dei casi comare a 3 anni dalla diagnosi).
Nel 40% dei casi si manifesta sindrome nefrosica: per la diagnosi differenziale con altre nefropatie,
si guarda la gammaglobulinemia (in questa forma tipicamente aumentata, al contrario di tutte le
altre patologie che presentano sindrome nefrosica).
Alcuni pazienti presentano sindrome nefritica.
La presentazione clinica molto variabile in rapporto al tipo e alla estensione delle lesioni renali: da
anomalie urinarie isolate (proteinuria, microematuria) fino allinsufficienza renale rapidamente
progressiva che porta il paziente alla dialisi in poche settimane.
Lesame delle urine importantissimo, pu essere diagnostico ! Sedimento telescopico
(presenza contemporanea di emazie, leucociti, cilindri granulosi e ialini), un sedimento
ricchissimo, c di tutto, ed tipico della nefrite lupica.
Quasi tutti i pazienti con LES devono subire una biopsia renale per studiare le lesione e calibrare la
terapia immunosoppressiva.
Anche se la patologia classificata come glomerulare, sono colpiti tutti i distretti: tutte le
componenti del parenchima renale, glomeruli, interstizio, tubuli, vasi, possono essere colpite anche
se il glomerulo il bersaglio preferenziale degli immunodepositi.
necessario distinguere tra lesioni attive e croniche:
! Attive: potenzialmente reversibili con una terapia adeguata (proliferazione cellulare,
necrosi/carioressi, anse a fil di ferro, trombi ialini, crescents cellulari, infiltrati
infiammatori interstiziali, necrosi tubulare, necrosi fibrinoide e trombosi vascoalre)
! Croniche: non responsive alla terapia, rappresentano levoluzione sfavorevole di lesioni
attive non trattate o non responsive alla terapia (glomerulosclerosi globale o
segmentaria, crescents fibrotiche, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare, ialinosi
arteriolare). La lesione gi avanzata e c la possibile progressione verso
allinsufficienza renale cronica.
Classificazione morfologica:

99

Nelle prime forme fino allo stadio IV la sintomatologia comprende lesioni minime o quadro
nefritico.
la forma proliferativa pu essere focale o diffusa, globale o segmentaria. La necrosi fibrinoide pu
essere presente nelle anse capillari e si possono osservare i corpi ematossilinici che sono
patognomonici della nefropatia lupica. Se vi sono depositi sottoendoteliali importanti le anse
assumono un aspetto rigido a fil di ferro. Oppure possono essere cos abbondanti da occupare il
lume capillare e formare degli pseudotrombi ialini.
La classe V presenta lesioni tipiche della forma membranosa e sindrome nefrosica: la pi difficile
da trattare.
Nello stesso paziente, possono esserci diversi tipi di lesioni a diversi stadi.
DIAGNOSI DI NEFRITE LUPICA
Si fa tramite esame delle urine e delle lesioni:
! Presenza di autoanticorpi specifici per il LES (anti-dsDNA ecc.)
! Presenza di bassi livelli di C4 e C1q rispetto a C3 (attivata la via classica del
complemento)
! Esame del sedimento urinario: sedimento telescopico
Ci possono essere riacutizzazioni: la terapia deve essere pi forte.
Anche dopo la guarigione, si continua una terapia di mantenimento, perch se la smetto,
ricompaiono i sintomi.
Diagnosi di riacutizzazione:
! Deterioramento del VFG con aumento della creatinina del 30% rispetto ai valori
precedenti
! Raddoppio della proteinuria in un paziente con sindrome nefrosica
! Aumento della proteinuria di 2 g in un paziente non nefrosico
! Movimento del complemento e degli altri markers sierici
! Peggioramento del sedimento urinario
DECORSO CLINICO E PROGNOSI
Spesso c un passaggio da una forma lieve a una forma pi grave, con un progressivo
peggioramento della funzione renale.
Alcuni fattori sfavorenti sono: lesioni tubulo-interstiziali, lesioni vascolari, proteinuria elevata con
sindrome nefrosica.
TERAPIA

100

NEFROPATIA DIABETICA
La prima causa di insufficienza renale cronica il diabete.
La nefropatia diabetica caratterizzata dalla persistenza di proteinuria (>300 mg/die) in almeno due
determinazioni separate di almeno 3-6 mesi in un paziente diabetico, in assenza di altre nefropatie,
infezioni delle vie urinarie o insufficienza cardiaca.
La nefropatia diabetica insorge nel diabete (sia tipo I che II) non curato dopo una decina danni: una
volta cominciata, in 5 anni porta il paziente alla dialisi.
Non si presenta in tutti i casi di diabete: se il paziente euglicemico e controllato, la patologia non
insorge.
EPIDEMIOLOGIA
Diabete mellito tipo I (insulino dipendente)
30-40% dopo 25-40 anni di malattia; la nefropatia raramente si sviluppa prima di 10 anni dalla
insorgenza del diabete; raramente si sviluppa dopo 30 anni dalla diagnosi di diabete.
Diabete mellito tipo II (non insulino dipendente)
35% dopo 20 anni di malattia; Il rischio di nefropatia comunque molto basso in un paziente
normoalbuminurico dopo 30 anni di diabete.
STORIA NATURALE E QUADRO CLINICO
una nefropatia che si pu prevenire, poich le prime due fasi della malattia sono reversibili e
impiegano anni ad insorgere:
- Fase 1 (ipertrofia e iperfunzione): si presenta nelle fasi iniziali della malattia diabetica, prima
della terapia insulinica
! segni di iperfiltrazione (# creatinina, $VFG fino al 40%. Iperfiltrazione glomerulare
causata dalla persistente iperglicemia. Il glucosio che passa dal glomerulo insieme
allacqua riassorbito dal tubulo con il sodio. Per compensare leccesso di sodio si ha un
aumento del flusso plasmatico renale e quindi iperfiltrazione. Oltre alla funzione
osmotica del glucosio vi sono aumento del flusso plasmatico e aumento della pressione
idrostatica, alterazioni della struttura della membrana basale glomerulare, diminuita
sintesi di proteoglicani (acido sialico e eparansolfato) cariche meno negative, richiamo
di proteine negative (albumina) )
! aumento volume dei reni
! ipertrofia glomerulare
Queste modificazioni scompaiono dopo la terapia insulinica, persistendo solo un discreto aumento
del VFG.
- Fase 2 (nefropatia clinicamente silente): dopo qualche anno dallinsorgenza del diabete compare
microalbuminuria da sforzo (fino a 300mg/die di proteine). Periste laumento del VFG e sono
dimostrati aumento del mesangio e ispessimento delle membrane basali glomerulari.
Regredisce con controllo ottimale della glicemia.
- Fase 3 (nefropatia diabetica incipiente): non reversibile. In media dopo 6-15 anni dallinizio
del diabete c riscontro di microalbuminuria persistente, predittiva di sviluppo di nefropatia
diabetica clinica in oltre l80% dei casi. Il VFG pu essere aumentato o normale; la pressione
arteriosa aumentata o normale.
101

Aumento matrice mesangiale e ispessimento membrane basali.

- Fase 4 (nefropatia clinica): la proteinuria dosabile e persistente con frequente sindrome
nefrosica. Il VFG si riduce progressivamente (di circa 1ml/minuto al mese). Si riscontrano
ipertensione arteriosa, glomerulosclerosi diabetica e arteriolosclerosi.
Il paziente va in insufficienza renale cronica in pochi anni (fase 5), ma se trattato pu rallentare la
progressione della malattia.
PATOGENESI

legata a tre fattori:

1. metabolico: legame dello zucchero alle strutture renali
2. genetici: predisposizione al danno renale e alla progressione verso linsufficienza renale
cronica
3. meccanici: dovuti alliperafflusso
QUADRO MORFOLOGICO
Glomeruli:
! Glomerulosclerosi diffusa: accumulo diffuso nel mesangio di materiale eosinofilo, PASpositivo. Aumento spessore pareti capillari. Ridotta perviet dei lumi capillari.
Ispessimento capsula di Bowmann.
! Glomerulosclerosi nodulare: accumulo di materiale omogeneo, eosinofilo, PAS-positivo,
a forma rotondeggiante nelle aree mesangiali. Formazione di microaneurismi. Possono
coesistere lesioni diffuse e nodulari.
! Lesioni essudative (fibrin cap): accumulo di materiale omogeneo, eosinofilo, PASpositivo fra membrana basale ed endotelio.
! Gocce capsulare (capsular drop): accumulo di materiale eosinofilo, PAS-positivo, fra
membrana basale ed epitelio parietale della capsula di Bowmann.
Tubuli:
! Atrofia tubulare
! Membrane basali ispessite e slaminate
102

! Degenerazione vacuolare
Arteriole:
! Depositi ialini
! Arteriolosclerosi
Interstizio:
! Fibrosi interstiziale
! Infiltrati infiammatori
Allimmunofluorescenza, si ha positivit diffusa per IgG di tipo lineare lungo le pareti capillari
(tipici anche della sindrome di Goodpasture), la capsula di Bowmann e le membrane tubulari, per
alterazioni strutturali delle membrane; inoltre positivit per IgM e C3 delle lesioni essudative
(depositi analoghi a quelli della GSSF).
CLASSIFICAZIONE ANATOMOPATOLOGICA

TERAPIA
!
!
!
!
!

Controllo metabolico generale

Controllo della glicemia
Controllo della pressione arteriosa
Controllo della dislipidemia
Terapia diabetica

103

11/01/2011
NEFROPATIA AMILOIDEA
Lamiloidosi una patologia sistemica che comprende un gruppo di affezioni morbose che
presentano in comune la deposizione di proteine fibrillari anomale (sostanza amiloide) negli spazi
extracellulari di vari organi e tessuti.
Il termine stato coniato da Virchow per le affinit tintoriali simili a quelle dellamido, anche se in
realt una sostanza di natura proteica.
Possiede caratteristiche tintoriali peculiari: alla luce polarizzata ha una birifrangenza di colore
verdastro dopo colorazione con Rosso Congo.
Tutti i tipi di amiloide contengono una componente sierica glicoproteica, non fibrillare (SAP =
Serum Amyloid Protein) che si lega ai vari tipi di fibrille, attraverso un meccanismo calciodipendente: SAP conferisce una forte resistenza alla proteolisi delle fibrille.
I filamenti (4-6), che si avvolgono su se stessi formando delle fibrille, si formano da una proteina
precursore (che varia a seconda dei tipi di amiloide).
I glicosaminoglicani stabilizzano queste fibrille e le proteggono dal processo di proteolisi grazie
anche alla SAP.
Le amiloidosi vengono classificate in base alla proteina di base di cui sono composte:

La amiloidosi da transtiretina (ATTR, MIM 176300) la forma di amiloidosi ereditaria pi

frequente e la prima ad essere stata identificata. La transtiretina sintetizzata principalmente dal
fegato e fisiologicamente deputata al trasporto della tiroxina e della proteina legante il retinolo
(RBP). Sono attualmente note oltre 80 mutazioni in questo gene che si associano allo sviluppo della
malattia. Si tratta quasi esclusivamente di mutazioni puntiformi che determinano la sostituzione di
singoli residui aminoacidici. Alcune mutazioni sono significativamente ricorrenti in alcune regioni
geografiche italiane, ad esempio la variante Glu89Gln prevalente in Sicilia nel territorio di Noto e
Avola mentre la mutazione Val30Met presente in un cluster di famiglie della provincia di Cuneo.
Per queste varianti ragionevole ipotizzare un effetto fondatore. Il quadro clinico generalmente
dominato dal coinvolgimento del sistema nervoso periferico e del sistema nervoso autonomo.
Classicamente la neuropatia periferica esordisce con una sindrome del tunnel carpale spesso
bilaterale e con parestesie agli arti inferiori. Le disestesie tendono a progredire in direzione
centripeta. Nel tempo si osserva una difficolt nell'esecuzione dei movimenti fini delle mani e la
insorgenza di dolori urenti alle estremit a cui si associa un progressivo deficit di forza che pu
condurre a difficolt nella deambulazione. La neuropatia autonomica spesso concomitante e
solitamente determina impotenza, importanti alterazioni della motilit intestinale che si manifestano
104

con stipsi ostinata alternata a diarrea, e ipotensione ortostatica sintomatica. Quasi sempre alla
neuropatia si associa una cardiomiopatia restrittiva gradualmente progressiva. Nel caso di alcune
mutazioni i sintomi e i segni attribuibili al coinvolgimento cardiaco possono rappresentare il quadro
di esordio della malattia e possono dominarne l'evoluzione.
La nefropatia amiloidea linteressamento renale per deposizione di sostanza amiloide: poich il
flusso plasmatico renale rappresenta il 20% del flusso plasmatico totale e il glomerulo lunit
filtrante continuamente esposta alle proteine del plasma, il glomerulo la prima struttura del corpo
nella quale si depositano proteine anomale o con una peculiare affinit per la parete dei capillari.
La nefropatia amiloidea si osserva soprattutto nella amiloidosi AA e nella AL (AH), raramente nelle
altre forme.
Frequenza di amiloidosi renale in Europa: 1-5% delle biopsie renali, con distribuzione geografica
diversa.
In Finlandia, Norvegia e Svizzera pi elevata (19%) a causa di frequenti forme reumatiche
croniche.
AMILOIDOSI AA
Amiloidosi sistemica secondaria !
! Malattie reumatiche infiammatorie croniche (es.artrite
reumatoide, colite ulcerosa, ecc): 66%
! Infezioni croniche (osteomielite, bronchiectasie, tubercolosi,
sifilide, ecc.) : 10-20%
! Neoplasie (Ca renale, linfomi, ecc.)
Febbre familiare mediterranea ! gene modificato nel braccio corto del cromosoma 16.
Il prodotto del gene, una proteina a 781 aminoacidi chiamata pirina da un gruppo di ricercatori e
marenostrina da un altro, sembra essere espressa solo nei neutrofili circolanti. Si pensa di attenuare
la trascrizione dei promotori pro-infiammatori di queste cellule.
una malattia ereditaria, autosomica recessiva (Ebrei Sefarditi, Armeni,Turchi, Nord Africani,
Arabi, pi raramente Greci e Italiani) che si presenta con febbre ricorrente, dolori addominali,
peritonite, artralgie, pleurite, nefropatia.

105

Patogenesi dellamiloidosi AA
dovuta al deposito della sostanza in fibrille: le fibrille sono costituite da una catena polipeptidica
derivata dalla scissione di una proteina reattiva della fase acuta (SAA, Serum Amyloid A), alfaglobulina circolante prodotta dagli epatociti, stimolati da IL-1, IL-6, TNF.
Questa proteina aumenta enormemente in corso di malattie infettive,( osteomielite, bronchiectasie,
tubercolosi, sifilide) , infiammatorie (artrite reumatoide, colite ulcerosa) e neoplastiche (Linfomi,
Ca renale).
La amiloidosi reattiva causata dalla persistente elevata concentrazione della siero amiloide A
(SAA), il cui frammento aminoterminale si deposita in vari organi sottoforma di fibrille amiloidi.
Liperproduzione di SAA, porta ad una alterata degradazione proteolitica da parte di monociti
macrofagi e deposizione tissutale di AA, favorita dallAmyloid Enhancing Factor, prodotto dalla
milza e dai tessuti con depositi di amiloide.
I glicosaminoglicani e la Serum Amyloid Protein (SAP) contribuiscono a stabilizzare le fibrille.

Lamiloide si accumula nello spazio intracellulare ed extracellulare causando una alterazione

strutturale e funzionale dellorgano e inoltre ha un effetto tossico sulle cellule tissutali.
AMILOIDOSI AL
Nefropatia caratterizzata dalla deposizione di fibrille costituite da catene leggere (pi
frequentemente di tipo () di immunoglobuline, secrete da un singolo clone di linfociti B.
Si osserva nella amiloidosi idiopatica (primitiva) e nella forma associata a mieloma multiplo.
La deposizione di immunoglobuline a catena pesante (H) eccezionale.
Depositi di amiloide si riscontrano nel 30% dei pazienti con mieloma.
La precipitazione di catene leggere dimostrata dalla presenza della proteina di Bence-Jones nel
93% dei pazienti con mieloma e nel 66% dei pazienti con amiloidosi idiopatica AL.
Soltanto una minoranza delle catene leggere ha la capacit di formare fibrille di amiloide; la
capacit di formare amiloide legata a caratteristiche strutturali delle catene leggere
amiloidogeniche (caratteristiche geniche: Lambda 6a).
Nel 20% dei casi dimostrabile un eccesso clonale di plasmacellule nel midollo.
Nell 85% presente un picco monoclonale di paraproteine nel siero e/o nell urina.
Nella forma primitiva, circa il 5% progredisce verso il mieloma conclamato dopo 10-80 mesi.
QUADRO CLINICO DELLA NEFROPATIA AMILOIDEA
La manifestazione clinica pi comune rappresentata dagli edemi declivi causati dalla proteinuria,
106

spesso in range nefrosico, che in mancanza di trattamento progredisce verso l'insufficienza renale.
A questa si associano segni di coinvolgimento del sistema nervoso autonomo con importanti
alterazioni dell'alvo, spesso diarroico, e ipotensione ortostatica. Nelle fasi avanzate della malattia i
depositi di amiloide possono interessare il cuore con un quadro di cardiomiopatia restrittiva,
scompenso destro e aritmie.
Poich la malattia sistemica, il quadro clinico caratterizzato da sintomi generali:
! Astenia
! Dimagramento
! Epatosplenomegalia
! Malassorbimento
! Macroglossia
! Cardiopatia
! Neuropatia Periferica
! Porpora, papule, placche
I pazienti con amiloidosi AL generalmente sono pi anziani (>50 anni): sono colpiti di pi i maschi.
Linteressamento renale frequente e spesso rappresenta la manifestazione desordio della malattia
(25% dei casi; si sviluppa successivamente in quasi tutti i casi): la forma clinica la sindrome
nefrosica severa (non selettiva) che si complica frequentemente con tromboembolia dovuta alla
perdita di fattori anticoagulanti.
Il quadro quello di uninsufficienza renale acuta associato a trombosi della vena renale mono o
bilaterale, con ipertensione arteriosa e reni aumentati di volume.
MORFOLOGIA
Siccome la malattia sistemica, spesso si fa la diagnosi dal tessuto adiposo periombelicale pi che
da altri tessuti che potrebbero dare gravi ripercussioni.
La biopsia caratterizzata da:
! Positivit alla colorazione col Rosso Congo
! Positivit della colorazione con cristal violetto
! Fluorescenza giallo-verde a luce ultravioletta dopo colorazione con Tioflavina T
! Birifrangenza verde mela a luce polarizzata dopo colorazione con rosso Congo
! Struttura fibrillare alla microscopia elettronica
Microscopia ottica ! depositi di materiale amorfo, acellulare,
eosinofilo, con colorazione pallida al PAS, di aspetto ialino.
Nelle fasi iniziali i depositi sono isolati mesangiali, non associati a
ipercellularit mesangiale e che si espandono progressivamente
dal mesangio alle pareti capillari.
Depositi di amiloide possono essere presenti nella parete dei vasi,
nell interstizio e intorno ai tubuli.
Il gold standard per la diagnosi di amiloidosi la positivit alla
colorazione con rosso Congo, presente nel mesangio, nelle piccole
arterie e lungo la membrana basale glomerulare.
Microscopia elettronica ! fibrille ad orientamento irregolare, inizialmente nel
mesangio, poi anche subendoteliali.
107

In fasi successive possono penetrare la membrana basale e formare fasci

perpendicolari alla membrana basale.
Infiltrazione di sostanza amiloide attraverso la membrana basale con
formazione di spikes a contorni irregolari e fibrille amiloidi.
TERAPIA
La terapia punta a rimuovere lamiloidosi AA per risolvere linfiammazione cronica.

Per lamiloidosi AL:

108

GLOMERULONEFRITE CRIOGLOBULINEMICA
La crioglobulinemia una malattia sistemica caratterizzata dalla presenza di crioglobuline nel
siero: le crioglobuline sono proteine (immunoglobuline) che precipitano quando il siero esposto a
basse temperature (+ 4C) e solubilizzano al caldo (fenomeno che avviene in vitro).
La crioglobulinemia pu essere:
! PRIMITIVA o IDIOPATICA (mista essenziale, in assenza di processi morbosi)
! SECONDARIA (connettiviti, infezioni, epatopatie, disordini linfoproliferativi e altre
affezioni immunologiche)
Esistono tre tipi di crioglobulinemia: il tipo I caratterizzato da una singola Ig monoclonale; nel
tipo II si riscontra una crioglobulinemia mista con IgG policlonali associate a una Ig monoclonale
(IgMk detto fattore reumatoide, ha una attivit anti IgG reumatoide, o una IgA). Il Tipo III
caratterizzato da 2 immunoglobuline policlonali.

La nefropatia crioglobulinemica una nefropatia glomerulare nel corso di una sindrome clinica
caratterizzata dalla presenza nel sangue di crioglobuline, e dai seguenti segni clinici:
! porpora cutanea
! artralgia
! compromissione polmonare
! dolori addominali
! epatosplenomegalia
! neuropatia periferica
Lincidenza variabile (8-58%), si presenta pi frequentemente nelle donne oltre i 40-50 anni e nel
bacino del Mediterraneo.
PATOGENESI
La glomerulonefrite caratterizzata dalla presenza di crioglobulinemia di tipo II: lIgG policlonale
alterata per mancanza di acido sialico e precipita alle basse temperature.
109

La presenza di uninfezione virale cronica persistente (virus epatite C o B, Epstein-Barr) sarebbe

responsabile della attivazione di cloni linfocitari B che produrrebbero grandi quantit di fattore
reumatoide IgM. Il virus C stato evidenziato nei crioprecipitati e nelle biopsie renali.
Vi legame IgG-IgM, con formazione di immunocomplessi (IgG+IgMk).
Lipocomplementemia , la ridotta capacit del siero di solubilizzare gli immunocomplessi e la
ridotta funzione fagocitaria del sistema reticolo endoteliale contribuiscono alla persistenza in
circolo degli immunocomplessi che raggiungono elevati livelli e precipitano a livello renale. Nelle
biopsie si riscontrano infiltrati di monociti che contengono le crioglobuline, espressione di una
reazione dellorganismo che non in grado di far fronte allabnorme produzione di crioglobuline.
Fattore favorente la presenza di HLA-DRB1.
QUADRO CLINICO
La sindrome crioglobulinemica una malattia multisistemica ad andamento cronico.
Il substrato anatomopatologico rappresentato da una vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro.
Crioglobulinemie miste sono presenti nel 30-50% dei pazienti con infezione da HCV, ma solo il 1015 % di questi presenta sindrome crioglobulinemica.
Il quadro clinico comprende:
! porpora cutanea: intermittente, non pruriginosa, prevalente agli arti inferiori e natiche
ma alcune volte compare anche al volto e agli arti superiori. Si ripete nel corso degli
anni e ogni volta lascia dei reliquati sulla cute (iperpigmentazione). Le manifestazioni
purpuree durano 3-10 giorni e sono pi frequenti durante linverno, tuttavia non stata
dimostrata una chiara correlazione tra la comparsa della porpora e le basse temperature
! ulcere cutanee, talvolta molto importanti (necrosi della porzione distale del mignolo)
! artralgie intermittenti alle caviglie e alle ginocchia
! coliche addominali presenti nel 20% dei casi (vasculite intestinale)
! compromissione polmonare: crisi asmatiche, emottisi, pleurite, interstiziopatie (allRx:
infiltrati polmonari con aspetto reticolo-nodulare secondari a vasculite da
crioglobulinemia HCV- relata)
! epatosplenomegalia permanente e non dolente
! neuropatia periferica: formicolii e parestesie arti superiori ed inferiori
Le manifestazioni renali sono presenti soprattutto nelle forme miste essenziali e si presentano con:
! Sindrome Nefritica Acuta nel 25-30% dei casi
! Sindrome Nefrosica nel 20 % dei casi
! Anomalie urinarie con insufficienza renale progressiva (40%)
! Insufficienza Renale Acuta (5%)
! Ipertensione Arteriosa frequente allesordio 70-80%
QUADRO LABORATORISTICO
! Associazione tra HCV e crioglobulinemia nel 50% dei casi
! Presenza di crioglobulinemia mista tipo II (IgG-IgMk)
110

! Ipocomplementemia C4 (70%) e C3 (40%) per attivazione della via classica del

complemento
! Proteinuria di Bence Jones (catene leggere k) nel 15% dei casi
! Fattore Reumatoide elevato
MORFOLOGIA
Microscopia ottica ! si presenta con glomerulonefrite membranoproliferativa di tipo I:
! diffusa proliferazione cellulare endocapillare (cellule endoteliali e mesangiali), con
notevole infiltrazione intraglomerulare di monociti e polimorfonucleati
! ispessimento parete capillare con aspetto a doppio contorno (la duplicazione delle
membrane basali data dalla interposizione dei monociti o cellule mesangiali tra la
membrana e le cellule endoteliali che, producendo materiale simil membrana,
costituiscono il doppio contorno)
! trombi intracapillari (depositi di crioglobuline, aspetto caratteristico)
! crescents segmentarie
! segni di vasculite
Immunofluorescenza ! depositi di IgM, con quote variabili di IgG, C3, C4 e fibrinogeno sia
allinterno dei lumi capillari che nelle membrane basali o nel mesangio.
Microscopia elettronica ! presenza di monociti nei lumi dei capillari che contribuiscono
allocclusione dei lumi. Depositi glomerulari, granulari, sub-endoteliali, amorfi, cilindrico-anulari
ad impronta digitale.
DECORSO E PROGNOSI
I segni della glomerulonefrite compaiono alcuni mesi dopo la comparsa della malattia e persistono
con microematuria e proteinuria.
Durante il decorso clinico la nefrite pu presentare episodi di macroematuria in occasione delle
riacutizzazioni della malattia, con presenza o meno di insufficienza renale acuta.
Nel 30% dei casi vi solo microematuria e proteinuria e la nefropatia ha un decorso indolente senza
arrivare allinsufficienza renale cronica.
Nel decorso della nefropatia pu comparire una sindrome nefrosica con proteinuria elevata.
Nel 10 % dei casi la nefropatia pu evolvere verso linsufficienza renale cronica.
TERAPIA
! Terapia della fase acuta: steroidi, ciclofosfamide, trattamenti aferetici (plasmaferesi)
! Terapia con ACE-inibitori associato o meno a sartanici (antagonisti del recettore
dellangiotensina II)
! Terapia di mantenimento con steroidi a basso dosaggio
! Eradicazione dellinfezione HCV con farmaci antivirali (IFN e Ribavirina)
! Trattamenti non convenzionali: micofenolato mofetile, Anticorpi monoclonali anti CD20 (Rituximab).
111

12/01/2012
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
la riduzione della capacit dei reni di espletare le specifiche funzioni escretoria, metabolica ed
endocrina.
Ci sono due tipi di insufficienza renale:
! acuta: avviene in poche ore o in pochi giorni, potenzialmente reversibile;
! cronica: avviene dopo mesi od anni, ed sempre irreversibile.
Condizione in cui sia presente una riduzione della capacit renale di eliminare i prodotti del
catabolismo proteico e di mantenere lomeostasi dei fluidi e degli elettroliti dellorganismo.
Tale condizione abitualmente si manifesta nellarco di ore o giorni.
Linsufficienza renale acuta responsabile dell1-2% di tutti i ricoveri, ma si verifica in quasi il 5%
di tutti i ricoveri ospedalieri: complica fino al 30% delle unit intensive.
Anche quando reversibile, la prima causa di morbilit e mortalit nei pazienti ricoverati
(paziente diventa pi fragile) e inoltre un elemento prognostico sfavorevole nel decorso di
molteplici processi patologici, aumentando la morbilit e la mortalit (spesso la causa che porta a
morte il paziente).
Nuova definizione: acute renal failure (insufficienza
renale acuta) stata modificata in AKI, acute kidney
injury.
RIFLE un sistema di classificazione del grado di
danno renale corrispondente allacronimo inglese risk
(R), injury (I) and failure (F), sustained loss (L) and
end-stage kidney disease (E).
Valuta i pazienti a seconda del grado di insufficienza,
lieve, modesta, avanzata o grave e li collega al rischio
di mortalit.
Tutte le definizioni di AKI sono relative a:
1) aumento improvviso della creatinina sierica;
2) riduzione delloutput urine (UO).
Luso della classificazione RIFLE nelle Terapie
Intensive d informazioni prognostiche attendibili nella
maggior parte degli studi.
Linsufficienza renale acuta viene divisa in tre forme:
! pre-renale (funzionale)
! post-renale (ostruttiva)
! renale (organica)

112

Post-renale ! o ostruttiva, vuol dire che non il rene ad essere ammalato, ma impedita la
fuoriuscita allesterno delle urine.
Pre-renale ! o funzionale, nellorganismo succede qualcosa per cui non arriva sangue al rene, che
si adatta funzionalmente a questa carenza di flusso.
Renale ! o organica, il rene ad essere ammalato.
Cause di insufficienza renale.

La forma pre-renale non proprio di competenza del nefrologo: nefrologo va in consulenza,ma gi

il clinico pu avere pazienti di questo tipo.
Non di pertinenza nefrologica, succede al di fuori del rene.
La post-renale di interesse prettamente urologico, chirurgico.
La forma renale propria della nefrologia, in terapia intensiva nefrologica.

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA PRE-RENALE

Vi sono due forme, che sono legate a:
1- riduzione della pressione arteriosa:
! infarto del miocardio
! aritmia
! shock (cardiogeno o periferico da sepsi o embolia)
2- riduzione del volume circolante
! disidratazione (pi frequente, soprattutto nei bambini piccoli e negli anziani, pu essere
legata a vomito e diarrea)
! emorragia
! perdita di plasma (ustioni estese e traumi estesi)
! sequestro in terzo spazio (sequestro di liquido al di fuori del letto circolatorio come
lanasarca, fino a 10-15 chili dacqua, che vanno rimossi con la dialisi; anche nellascite)
113

Il rene in questo caso il rene non ammalato: spesso si tratta di problematiche riguardanti pazienti
in rianimazione o in morte cerebrale candidati alla donazione (nel ricevente funzionano benissimo,
lorgano non ha lesioni) ! alterazione della funzione renale come risposta fisiologica o
parafisiologica alla insufficiente perfusione renale, con parenchima integro.
una condizione che regredisce immediatamente se trattata subito con il ripristino del volume
circolante e della pressione (trasfusione di liquidi, di plasma o di sangue), sono reni che recuperano
completamente: se non trattati, possono evolvere nella forma renale, e la patologia si trasforma da
funzionale in organica (insufficienza renale acuta organica).
Schema della vascolarizzazione renale:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
14)
15)

Capsula renale
Corteccia renale
(a) Midollare esterna superficiale
(b) Midolllare esterna profonda
Midolare interna
Arteriola efferente
Arteriola afferente
Venula corticale superficiale
Vene stellate
Vena interlobulare
Arteria interlobulare
Plesso capillare peritubulare
Venula corticale profonda
Arteria arquata
Vena arquata
Vasa recta

114

Il rene ha la capacit di autoregolare il proprio flusso: in grado di mantenere per un certo periodo
di tempo (qualche ora o pochi giorni) costante il suo filtrato e la sua perfusione nonostante le
variazione della pressione e dellirrorazione, perch ha dei meccanismi che gli permettono di
autoregolarsi:

Entro certi limiti di pressione sistemica (fino a 70 di massima), il flusso plasmatico renale rimane
costante, al di sotto dei 70mmHg non funziona pi bene.
I meccanismi che regolano questa capacit del rene sono due:
! meccanismo miogeno: variazione della resistenza dellarteriola afferente legata alla
produzione di renina e angiotensina (vasocostrizione se la PA di perfusione aumenta,
vasodilatazione se PA di perfusione diminuisce)
! meccanismo di feedback tubulo-glomerulare: legato allarrivo alla macula densa di una
determinata concentrazione di sodio e cloro 8che stimolano il meccanismo renina !
angiotensina).
Variazioni della quantit di Cl o Na alla macula
densa del tratto ascendente causa variazioni del
calibro dellarteriola afferente. La risposta
mediata dalladenosina e/o dallATP e
modulata dallangiotensina II e dallossido
nitrico. Laumento del Cl e Na alla macula
densa porta alla costrizione dellarteriola
afferente e quindi ad una riduzione del filtrato
glomerulare.

Corpuscolo renale. L'apparato juxtaglomerulare indicato dalla

lettera D e comprende:
5b. Mesangio cellule extraglomerulari
6. Cellule granulari (cellule juxtaglomerulari)
7. Macula densa

L'apparato iuxtaglomerulare una struttura

che fa parte del rene, situata a livello del polo
vascolare del glomerulo e a contatto con una
parte del tubulo distale. La sua funzione
principale produrre segnali paracrini che
vanno ad attaccarsi a recettori situati sulle
cellule granulose dell'arteriola afferente, che
secernono la renina, un enzima proteolitico
coinvolto nella produzione di angiotensina a
115

partire dall'angiotensinogeno ed implicato nei meccanismi di controllo della pressione

arteriosa.L'apparato costituito da una componente vascolare e una tubulare.La componente
vascolare formata dalla parte terminale dell'arteriola afferente, dalla parte iniziale dell'arteriola
efferente e dalla porzione del mesangio situata fuori dal glomerulo (extraglomerulare). Nella
componente vascolare si distinguono due tipi di cellule: cellule iuxtaglomerulari e cellule del
mesangio extraglomerulare. Sia le cellule granulari, sia quelle agranulari entrano in sinapsi con
terminazioni catecolamminergiche del sistema nervoso simpatico, formando terminazioni di tipo
adrenergico. Ci ha portato a supporre che la funzione dell'apparato iuxtaglomerulare sia regolata
anche da tale sistema. La componente tubulare costituita dalla macula densa, cio quella zona
della branca ascendente dell'ansa di Henle che si trova vicino al polo vascolare del corpuscolo.

Variazioni della resistenza dellarteriola afferente o

efferente alterano il flusso renale e la pressione netta di
ultrafiltrazione. Gli effetti sulla pressione di
ultrafiltrazione dipendono dalle variazioni delle resistenze
dellaa afferente/efferente.

Tutte queste strutture sono in grado di valutare le tensioni, le riduzioni del flusso, la riduzione del
sodio e del cloro e quindi di variare il calibro dellarteriola afferente ed efferente, in maniera da
mantenere la pressione idrostatica allinterno del capillare.

La caduta della pressione o la riduzione del volume portano allinizio a una riduzione del flusso
renale, ma solo a livello della corticale renale, dove ci sono la maggior parte dei glomeruli e dove
arriva la maggior parte di flusso renale, per cui c unipoperfusione della corticale renale che porta
a riduzione del flusso, che se anche si mantiene un po nei glomeruli iuxtamidollari (quelli della
corticale si escludono) si ha emissione di urine ridotte (oliguria) con unelevata concentrazione di
soluti, urine con peso specifico elevato.
116

La riduzione a livello della corticale determina uno stimolo alla produzione dellaldosterone e
dellADH, e perci uno stimolo al riassorbimento di sodio e acqua, che verranno trattenuti e
risparmiati per cercare di ripristinare il circolo.
In questa condizione, dal punto di vista clinico abbiamo pazienti con sintomatologia legata alla
causa scatenante e alla disidratazione.
Dal punto di vista nefrologico, hanno OLIGURIA: caratterizza anche il quadro laboratoristico, con
aumento dellazotemia nel sangue 8azotemia pu essere elevata, pazienti in shock o con traumi che
hanno il catabolismo aumentato)
! urea: max 250 mg/dl (v.n. <30mg7dl)
creatinina: max 3-4 mg/dl (v.n. 1,4 mg/dl)
squilibri elettrolitici variabili (legati alla condizione di disidratazione o emorragia)
Vi uno squilibro tra la produzione di urea e la sua effettiva capacit di eliminazione.
Le urine sono estremamente ricche di metaboliti, il peso specifico e losmolarit sono normali o
elevati.
Il contenuto di sodio invece basso, perch il rene tenta di recuperare acqua per ripristinare il
volume circolante.

Pazienti con peso specifico alto e sodio basso sono pazienti che recuperano immediatamente se
trattati.
Dal punto di vista terapeutico, questi pazienti necessitano di un trattamento immediato della causa
scatenante: non sempre si riesce a ripristinare, se per esempio il paziente ha uninsufficienza
cardiaca, ma pu comunque essere idratato e si pu ripristinare il normale flusso.

INSUFFICIENZA RENALE POST-RENALE (OSTRUTTIVA)

di competenza dellurologo.
Per avere uninsufficienza renale acuta ostruttiva (ostruzione pu essere nelle vie escretrici
superiori, cio fino alla vescica, o inferiori) e perch il paziente sia anurico, vuol dire che entrambi i
reni devono essere ostruiti, oppure il paziente ha un solo rene.
Se lostruzione alta (ureterale o pelvica), vuol dire che entrambi i reni sono ostruiti, altrimenti non
si vedrebbe il quadro dellinsufficienza renale acuta e perdita della funzione renale.
Le cause dellostruzione alta possono essere:
- intrinseca
! Calcolo
! Coagulo
! Necrosi papillare
117

! Carcinoma a cellule transizionali

! Alterazioni funzionali (reflussi impediscono il normale deflusso delle urine)
! Anomalie congenite (valvole)
- estrinseche
! Fibrosi retroperitoneale
! Aneurisma aortico
! Neoplasia retroperitoneale, pelvica
Le ostruzioni basse, invece, sono dovute a:
! Stenosi uretrale
! Ipertrofia prostatica benigna
! Cancro della prostata
! Carcinoma a cellule transizionali della vescica
! Coaguli ematici
! Palla fungina
! Vescica neurogena
! Anomalie congenite (valvole)
! Catetere uretrale malposizionato
Lindagine principale clinica: bisogna valutare che non ci sia un ostacolo, anche cose banali come
un catetere mal posizionato o un coagulo che chiude il catetere.
Poi si fa lanamnesi.
Lesame migliore lecografia: mostra la dilatazione dei calici, i calcoli che danno i coni dombra.
Si possono fare ulteriori indagini con mezzo di contrasto, che mostra la dilatazione della pelvi e dei
calici e lo stop del mezzo di contrasto dove non si colora.
Rx con mezzo di contrasto non pu essere fatta con iniezione dal basso, perch paziente non
elimina il mezzo: si fa una pielografia discendente fatta da nefrotomie (intervento chirurgico che
consiste nella incisione e apertura del parenchima renale) percutanee, perch paziente anurico non
pu fare urografia.
Tutte le volte che c un ostacolo, la
pressione endoureterale cresce: se
lostacolo persiste, a un certo punto si ha
blocco della diuresi che avviene
prestissimo, il rene non funziona pi e la
pressione endoureterale si riduce
progressivamente fino a ritornare bassa.
Il flusso nel rene si riduce e il paziente
smette di produrre urina e quindi di urinare.

Va sbloccato subito: se viene sbloccato immediatamente, avremo una dilatazione modesta delle
cavit, che poi recuperano. Ma se non viene sbloccato (es: monolaterale e il paziente non se ne
accorge), la cavit si dilata enormemente e sparisce il parenchima. In mesi o anni il rene pu andare
a distruggersi completamente.

118

La clinica di questa forma ostruttiva dipende dalla causa che lha portata (calcoli, situazioni
intrinseche/estrinseche alluretere o alluretra): la sintomatologia per la maggior parte lANURIA,
paziente smette di urinare completamente. Qualche volta pu esserci unoliguria, qualche volta
ancora, in cui c un ostacolo non completamente ostruente, ci pu essere una nefrite interstiziale
che subentra con difetto del rene alla concentrazione e quindi paradossalmente poliuria (non sono
casi frequenti).
Dal punto di vista laboratoristico, queste forme cos ostruttive portano nel giro di pochi giorni un
aumento progressivo veloce della creatinina e a una riduzione progressiva e veloce della funzione
renale, fino ad arrivare alla completa insufficienza renale e al blocco renale.
Le urine, se ci sono, non dicono niente di particolare.
La terapia prevede la rimozione dellostacolo: se non si pu rimuovere, bisogna comunque drenare
bilateralmente le urine (urologo).
La diagnosi, oltre che clinica, legata alla diagnostica con immagine:
! Ecografia
! Radiologia
! Rx diretto addome
! Urografia (non si fa pi)
! Pielografia ascendente/discendente (localizzazione)
! TAC
Con la rimozione dellostacolo il paziente guarisce completamente.

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA RENALE (ORGANICA)

una patologia legata ad alterazioni che avvengono nei vari distretti:
! tubuli 70%
! glomeruli 15%
! vasi 10%
! interstizio 5%
Molte glomerulonefrite danno un quadro acuto: le forme rapidamente progressive possono
presentarsi con forme acute, cos come le vasculiti.

119

I tubuli (e insieme a loro spesso linterstizio) sono il distretto pi colpito.

NECROSI TUBULARE ACUTA
la forma pi frequente di insufficienza renale acuta organica (70%).
caratterizzata dalla NECROSI dellepitelio TUBULARE renale.
Tutto il tubulo pu andare in necrosi, ma pi facilmente vanno in
necrosi quelle porzioni del tubulo prossimale e della branca
ascendente dellansa di Henle che sono sedi di processi metabolici
importanti e perci necessitano di una quantit di ossigeno elevata.

Le cellule di questi distretti, normalmente hanno lorletto a

spazzola, una polarit (i processi di attivazione possono essere da
un parte o dallaltra), sono adese luna allaltra e alla membrana
basale, ricevono nutrimento dai capillari peritubulari: quando c
una riduzione della perfusione e quindi un calo dellapporto di
ossigeno a queste cellule, esse perdono lorientamento e il
Citoscheletro, lorletto a spazzola sparisce e anche le connessione cellula-cellula non sono pi
solide e la cellula in distruzione cade nel lume tubulare, dove troviamo detriti cellulari che
aderiscono a una sostanza proteica prodotta dal tubulo, per cui si formano cilindri che occludono il
lume, impedendo il passaggio delle urine nel tubulo occluso. Della preurina pu anche refluire dal
tubulo allinterstizio renale.
Quindi troviamo le cellule tubulari in necrosi, parte della membrana denudata dalle cellule e un
reflusso nellinterstizio di materiale urinoso che causa una flogosi acuta con edema dellinterstizio.

120

Perdita del citoscheletro di actina con sposizionamento delle proteine cellulari integrina e ATPasi
(perdita della polarit), indebolimento della adesione cellula-cellula. Retrodiffusione del fluido
tubulare. Il danno tubulare la conseguenza della ischemia ma potenziato dai fenomeni di
infiammazione e dalla compromissione microvascolare. Distacco della cellula tubulare e messa a
nudo della membrana basale nel tubulo prossimale con retrodiffusione del filtrato e ostruzione delle
cellule distrutte nel lume del tubulo distale.
Le forme di questa patologia sono due:
1) Ischemica: la conseguenza della forma pre-renale. Se non si ripristina il paziente con riduzione
della pressione arteriosa o calo del volume circolante nel giro di poche ore, andr incontro a un
quadro di necrosi tubulare acuta: rene non curato va incontro alla necrosi tubulare acuta, che
significa oligoanuria per giorni, morte del paziente o morbilit accentuata se il rene non viene
sostituito con mezzi artificiali.
Biopsia mostra i tubuli distanti tra loro a causa delledema e delle
cellule infiammatorie che riempiono lo spazio: a livello del tubulo,
si vede che le cellule sono in necrosi e ostruiscono i tubuli, ci sono
zone di rotture della membrana con retrodiffusione dellurina nello
spazio interstiziale.
I glomeruli sono quasi sempre indenni.

2) Tossica: legata allintervento di tossici che possono essere esogeni o endogeni.

Sostanze esogene:
! Antibiotici (aminoglicosidi, amfotericina)
! Antiblastici, anestetici, ciclosporina
! Mezzi di contrasto radiologici (oggi sono meno osmotici e ionici, meno iodati)
! Solventi organici (glicole etilene, tetracloruro di carbonio, usati nellindustria)
! Veleni (insetticidi, diserbanti, funghi)
! Metalli pesanti (mercurio, arsenico, bismuto, uranio, cadmio)
! Altri (eroina, amfetamine,etc)
Necrosi tubulare per danno diretto, soprattutto nelle prime parti
del nefrone dove pi si concentra la sostanza che gira nel sangue.
Necrosi diretta per tossicit diretta sulla cellula (non pi
ischemica). Si vede un pezzo di tubulo normale e una parte
distrutta con detriti nel lume.

Sostanze tossiche endogene:

! emoglobina (crisi emolitiche)
! mioglobina (traumi, tetano)
! bilirubina (epatite acuta, ittero ostruttivo con liberazione di bilirubina coniugata e quindi
solubile)
121

Nella forma ischemica, la caduta di pressione causa vasocostrizione nella corticale: se persiste la
condizione, si vasocostringe anche la midollare, anche i nefroni iuxtamidollari vanno incontro ad
ischemia, tutto il rene va in ischemia. La mancanza di ossigeno porta alla necrosi cellulare, che
chiude il lume: il tubulo si pu rompere e lurina retrodiffonde nel rene.
Ci che ne risulta sono oliguria e poi anuria, a volte completa.

Nella forma tossica,oltre al danno diretto, ci pu essere anche unalterazione del flusso dei vasi
peritubulari: queste sostanza possono dare un fatto ischemico e quindi i uniscono i due meccanismi.

122

Se la membrana basale del tubulo rimane intatta e il tubulo non si distrugge, le cellule tubulari
hanno la capacit di rigenerare, fungono da cellule staminali.
Dopo un po di tempo dopo levento, si vedono le cellule del tubulo in mitosi e si rigenerano,
ricostruendo tutto il tubulo nel giro di poco tempo e i tubulo recupera completamente la sua
funzione.
Dal punto di vista clinico, ci sono quattro fasi:
1. oligurica: se loliguria dura da 7 giorni a 30 giorni (a volte anche fino a tre mesi), il paziente
pu morire, necessita di ricovero immediato e dialisi. Non urinando, il paziente accumula
nellorganismo cataboliti azotati, elettroliti (come potassio e acidi ! iperpotassiemia e
acidosi), liquidi (non riesce a eliminarli), per cui le complicanze dipendono dalla gravit
della situazione, e comprendono lo scompenso cardiocircolatorio, arresto cardiaco
(iperpotassiemia), intossicazione da sostanze azotate (complicanze neurologiche e
gastrointestinali).
Nelle fasi iniziali in cui c ancora oliguria, si possono
valutare le urine per dire se il paziente il fase
funzionale (peso specifico alto e basso sodio) oppure se
gi in fase organica (urine con peso specifico
bassissimo, il rene non elimina niente perch occluso e
perde molto sodio che non riesce pi ad assorbire): quindi
la diagnostica differenziale si basa sul peso specifico,
losmolarit e il sodio.
2. diuretica precoce: paziente comincia ad urinare 100-200cc, fino a 1-2 litri7die in 4-5
giorni. Paziente butta fuori solo lacqua, ma deve ancora essere assistito con la dialisi,
perch il peso specifico basso e la funzione renale a zero (VFG ##, urea e creatinina$)
3. diuretica tardiva: dopo 4-5 giorni della fase diuretica precoce, inizia la tardiva. Si pu
entrare in una fase critica perch le cellule tubulari si stanno rigenerando, ma non
funzionano e non sono in grado di riassorbire le sostanze e nemmeno lacqua, per cui si pu
arrivare ad una poliuria tale da dover gestire in terapia intensiva pazienti che emettono fino a
123

20 l/die di acqua, con necessit di accessi multipli perch non si riesce a star dietro alla
quantit di urina prodotta: assieme allurina, emettono anche elettroliti e possono rincorrere
nel problema iniziale, disidratazione, iperpotassiemia, natremia, etc. Quindi, una fase
estremamente delicata. (letti bilancia, si determina la quantit dacqua da rimuovere in base
al peso del paziente. VFG $, urea e creatinina#).
4. convalescenza: sono necessari mesi per recuperare la normale funzione renale. C
normalizzazione emodinamica con recupero del filtrato (al 100% se la lesione non stata
grave, altrimenti permane una lieve insufficienza renale, con filtrato renale ridotto del 20%,
segni di incompleta funzionalit tubulare come mancata concentrazione o acidificazione
delle urine). In sei mesi c recupero completo della perfusione e dellepitelio tubulare.

La terapia e la prognosi di questi pazienti sono legate alla sostituzione artificiale, prima della dialisi
i pazienti morivano: se queste forme sono solo renali, non muoiono pi, ma in caso di MOF c
ancora questa possibilit.
Quali sono le indicazioni assolute alla dialisi nellemergenza?
! quando il paziente iperidratato, in scompenso cardiaco: in questo caso il diuretico
non funziona;
! quando iperpotassiemico: potassio esce dalle cellule in seguito a traumi o emorragie,
pu causare arresto cardiaco (>6mEq/l);
! quando in acidosi metabolica: possono essere dispnoici per acidosi, polmoni
iperventilano per compensare;
! pazienti possono arrivare in coma uremico per accumulo di metaboliti azotati
(>200mg/dl).

124

Insufficienza renale acuta da mezzo di contrasto ! ha unincidenza abbastanza frequente di queste

forme, soprattutto nei pazienti anziani con altre patologie renali o non (insufficienza renale, diabete
mellito, scompenso cardiaco, mieloma multiplo, etc):
! 20% per pazienti con creatininemia di 2,0 mg/dl
! 50% per pazienti con creatininemia > di 5,0 mg/dl
Il mezzo di contrasto pu essere di per s tossico, quindi pu dare una lesione tubulare, pu favorire
lescrezione di acido urico, pu dare riduzione della perfusione (aumentata produzione di endotelina
e adenosina, ridotta sintesi di prostaglandine e di ossido nitrico) etc.
Per prevenire questo tipo di insufficienza renale bisogna tenere il paziente idratato e usare il meno
possibile un mezzo di contrasto poco osmotico e non ionico: una volta si usava anche acetilcisteina
(fluimucil) prima o dopo la procedura, poich si pensava che il mucolitico agisse per mantenere
lossigenazione a livello renale, ma non vero.
Necrosi tubulare acuta da farmaci !

Insufficienza renale acuta da rabdomiolisi ! liberazione di mioglobina (sostanza nefrotossica) nel

circolo, in seguito a distruzione delle fibre muscolari per traumi, ischemia, ustioni, shock, stress
muscolare da sforzo o colpo di calore, sostanze tossiche (alcol, cocaina, eroina, amfetamine, exstasi,
fenciclidina ! sostanza allucinogena di sintesi a base di piperidina, il principale precursore di
alcune droghe ad azione oppiomimetica, veleno di serpente) o farmaci (statine, fibrati, zidovudina
! inibitore della transcriptasi inversa, usata nella cura dellAIDS, neurolettici, azatioprina,
teofillina, litio, diuretici).
La patogenesi comprende laccumulo di liquido nel muscolo, la tossicit della mioglobina nei
confronti del tubulo renale con necrosi tubulare acuta: sono forme tremende, molto dolorose a
livello muscolare, la distensione da necrosi muscolare tale da dover liberare il muscolo recidendo
la fasci o il muscolo va in necrosi e lalterazione a livello renale massiva, con prognosi molto
severa.
125

Pazienti vanno subito idratati e messi in emodialisi.

NECROSI CORTICALE ACUTA

Alcune patologie non infrequenti danno uninsufficienza renale acuta organica gravissima, perch
va in necrosi tutta la corticale renale: quindi, oltre ai tubuli, anche i glomeruli e i vasi, con
oligoanuria prolungata.
Nella maggior parte dei casi sono forme irreversibili che distruggono completamente la corticale
renale. Sono il 2% di tutte le insufficienze renali acute.
Le cause sono:
! la prima causa era la gravidanza (distacco precoce di placenta, che ora prevedibile in
ecografia, emorragia post-partum, aborto settico con CID, che la responsabile di questa
nefropatia)
! infezioni (sepsi da batteri gram negativi)
! pancreatiti
! gastroenteriti acute anche in et pediatrica
! crisi emolitiche, sindrome emolitico-uremica
! rigetto iperacuto umorale nel trapianto renale (forma severissima di necrosi corticale
bilaterale, con rene da buttare).
La patogenesi dovuta a unischemia talmente prolungata che c attivazione del sistema
coagulativo, con CID nel rene e anche negli altri organi. Deposizione di fibrina e trombi occludono
i vasi sempre di calibro maggiore causando necrosi corticale.
Pazienti vanno improvvisamente in anuria persistente con alterazioni nel sangue tipiche della CID
(trombocitopenia, ipofibrinogenemia, consumo di antitrombina III, aumento dei prodotti di
degradazione della fibrina): spesso a questa nefropatia si accompagna una MOF con emorragie,
perch la coagulazione intra-organo, ma il sangue non coagula.
Si ha una sindrome uremica acuta a rapida insorgenza.
Diagnosi si fa col quadro clinico:
! complicanze cardiache
! complicanze neurologiche
! complicanze gastroenteriche
! alterazioni ematologiche
! infezioni
Se il paziente sopravvive, la ripresa renale scarsissima (15%): sono tutti pazienti destinati alla
dialisi cronica perch perdono la funzione renale.
L80% sviluppa IRC e il 90% muore prima di iniziare la dialisi.
La terapia sostitutiva (dialisi).
126

DIALISI
Caso clinico:
! uomo, 74 anni
! di familiari si apprende che in emodialisi regolare da circa 2 mesi
! sintomatologia: malessere generale, lieve dispnea
! obbiettivit: non edemi declivi, lievi crepitii alle basi polmonari, addome trattabile
Sono pazienti che tendono alliperpotassiemia e alla ritenzione di liquidi.
Trattamenti extracorporei di competenza della nefrologia sono soprattutto:
! emodialisi
! dialisi peritoneale
La nefrologia tratta anche sempre di pi:
! nefrologia in area critica (pazienti anziani con molte patologie)
! plasmaferesi
! fegato artificiale (depura paziente da tossici)
! trattamento extracorporeo degli avvelenamenti
Le linee guida non danno vincoli ben precisi: difficile incanalare matematicamente quando un
paziente deve fare dialisi e quanta ne deve fare.
Le linee guida sono quelle per la quantificazione della dialisi nellinsufficienza renale acuta:
! ipertensione non controllata
! edema polmonare acuto
indicazioni pi importanti
! iperpotassiemia
! pericardite (una volta era molto frequente perch i pazienti arrivavano tardi alla dialisi,
con sviluppo di sierositi)
! encefalopatia (associata a uremia, per elevata concentrazione di azoto)
! incremento dellurea
! incremento della creatininemia
Non esistono linee guida per quando iniziare la dialisi nel cronico, ci sono solo degli orientamenti,
importante per capire quando il paziente ha bisogno.
Iperidratazione e iperpotassiemia sono le cose pi importanti e gli unici veri e propri problemi che
danno i pazienti in emodialisi.
Nellinsufficienza renale acuta si usano i criteri di Rifle, che si basano su funzione renale e
contrazione della diuresi, quindi una stratificazione di livelli di insufficienza renale e oligoanuria
progressivi, per cui si arriva a un punto in cui c indicazione alla dialisi.
La dialisi va iniziata precocemente, anche in acuto.
Le indicazioni alle dialisi in cronico, oltre ai sintomi del cronico avanzato (che comunque non
devono essere ragione di inizio di unemodialisi cronica), spesso comprendono il late referral, cio
insufficienza cronica non trattabile ! spesso la sintomatologia scarsa nellIRC, fino alla fase
terminale, e a questo punto il paziente va accompagnato in dialisi.
Nel cronico noto, la dialisi si inizia prima che compaia la sintomatologia uremica:
! filtrato < 15 ml/min gi indicazione alla dialisi, tassativamente sotto i 10
Secondo le attuali tecnologie, 5 ore di dialisi 3 volte a settimana mantengono il paziente con un
filtrato di 20 ml/min circa (che appena sufficiente), anche se normalmente i pazienti in dialisi
127

fanno 4 ore per tre volte a settimana.

E un palliativo che consente una buona qualit di vita e un buon stato biologico.
Alcune indicazioni meno comuni sono:
! ipercalcemia > 14 mg/dl (nelle neoplasie)
! intossicazione da farmaci (alcune vanno trattate con emoperfusione)
! iperuricemia
! alcalosi metabolica
! ipotermia (si prende il sangue e si passa nel filtro con il riscaldatore, cos da aumentare
la temperatura in maniera graduale)
Esistono due diverse tecniche di dialisi:
! DIALISI EXTRACORPOREA: sangue viene fatto uscire dal paziente, passa
attraverso un filtro e una macchina e viene reintrodotto nel soggetto.
! DIALISI PERITONEALE: il filtro il peritoneo, il meccanismo della filtrazione
utilizza la cavit peritoneale che funge da raccolta del liquido di dialisi, per cui non si
preleva il sangue.

DIALISI EXTRACORPOREA
PRINCIPI DELLA DEPURAZIONE DIALITICA
Con la dialisi bisogna togliere sostanze tossiche dallorganismo: i reni hanno funzione abolita,
quindi le sostanze tossiche si accumulano. Allo stesso tempo vanno tolti liquidi dal paziente, perch
avendo i reni che non funzionano, piano piano va incontro a oliguria e anuria.
Il paziente in acuto spesso oligoanurico, mentre il paziente cronico non ha oliguria, perch lIRC
non comporta oliguria, ma spesso comporta poliuria e nicturia per motivi osmotici, una diuresi poco
efficace per mantenuta; il paziente in dialisi, dopo un po va in anuria (anche se prima
funzionavano un po, dopo la dialisi i reni smettono di funzionare perch la macchina lavora al
posto loro, quindi somministrare lasix, che agisce sul tubulo, per fare urinare un paziente anurico
una sciocchezza).
Il paziente ha anche unacidosi metabolica, perch il meccanismo tampone abolito.
Quindi, abbiamo un sangue ricco di sostanze tossiche: per toglierle, si mette il sangue a contatto,
attraverso una membrana semipermeabile (porosa), con una soluzione che ha concentrazioni diverse
rispetto a quelle del sangue (es: voglio togliere un soluto, lo metto in concentrazione minore nel
liquido dialitico) ! si crea un gradiente di concentrazione che comporta un passaggio di soluti da
dove sono pi concentrati a dove sono meno concentrati, cos posso togliere o mettere diversi soluti.
La legge di Fick la legge che regola questa diffusione:
J = - DA

)c
)d

J: flusso di soluto da un compartimento allaltro

D: diffusivit, coefficiente specifico per un dato insieme soluto-solvente; esprime la tendenza di un
soluto a diffondere dal sangue al bagno dialitico
128

A: superficie della membrana semipermeabile

)c: differenza di concentrazione del soluto tra i due compartimenti
)d: spessore della membrana semipermeabile.
Nello stesso passaggio, devo togliere anche acqua dal sangue del paziente: viene creata una
pressione di ultrafiltrazione come avviene nel rene normale, ma invece di spingere il sangue
attraverso la membrana, si genera una pressione negativa allinterno del filtro, inducendo una sorta
di aspirazione di liquidi dal sangue.

Allinizio abbiamo il sangue ricco di sostanze al tempo zero: viene fatto girare nel circuito, dove
entra in contatto con il filtro e il bagno di dialisi, in cui ci sono le sostanze che voglio alla
concentrazione necessaria, cos da far passare i soluti. Cos il sangue nel filtro si depura, e
successivamente il bagno di dialisi viene scaricato.

Per lultrafiltrazione, il meccanismo pi o meno lo stesso: la pressione negativa imposta con la

macchina aspira il sangue.
Un circuito di dialisi normale ha contemporaneamente diffusione e ultrafiltrazione, grazie a
parametri impostati nella macchina.
Un paziente anurico, nelle 48 ore in cui non fa dialisi, pu aumentare di 4 chili, dovuti
allassunzione di circa 1,5 litri al giorno pi liquidi introdotti con la dieta: sono gi molti, perch per

129

togliere 4 chili in 4 ore devo applicare unultrafiltrazione di 1kg/h (di solito sono 700 g/h), che
molto elevata e crea un effetto fisarmonica negativo.
Composizione di sangue e bagno dialitico:

il sangue al tempo zero pieno di urea e creatinina, potassio e acido urico elevati, mentre il sodio
abbastanza compensato: nel bagno non metto ci che voglio rimuovere il pi possibile (di
ipocreatininemia non si muore, di ipopotassiemia s, quindi posso non mettere creatinina, ma devo
bilanciare correttamente il potassio ! 6,2 + 2 = 8,2/2 * 4, che il valore normale).
I bagni sono standard per 2-2,5 di potassio, ma bisogna fare attenzione a situazioni in cui il paziente
potrebbe non avere il potassio alto, come in seguito a episodi di diarrea, vomito o digiuno
prolungato: in questo caso va controllato il valore del potassio ( difficile che un dializzato sia in
ipopotassiemia, quindi normalmente hanno concentrazioni elevate).
Nel bagno dialitico metto unelevata concentrazione di bicarbonato, che cos passa nel sangue, dove
invece basso, e tampona lacidosi metabolica del paziente.

130

Il sangue viene pompato da una pompa peristaltica che schiaccia il tubo col sangue contro una
parete e questo meccanismo comporta un flusso; il sangue viene messo dentro al filtro, il bagno di
dialisi irrora il filtro e viene poi scaricato.
Nel circuito della dialisi stanno 300 cc di sangue alla volta: per prelevare questa quantit di sangue
non posso prendere una vena periferica (non riuscirebbe a riempire il circuito), ma dobbiamo avere
accessi di calibri maggiori, perci in urgenza si mette un catetere venoso centrale in femorale (facile
trombosi distale), giugulare (meglio) o succlavia.
Catetere una cosa temporanea, perch dal punto di vista infettivologico non pu essere mantenuto
a lungo.
Quando il paziente in dialisi cronica, si fa una fistola artero-venosa o, quando non fattibile
(come nei pazienti anziani, dove non si sviluppa in maniera idonea) si mette un catetere
tunnellizzato (centrale a permanenza).
Catetere temporaneo ! tubo di teflon o siliconico
con due uscite, perch un bilume, uno arterioso e
uno venoso (pu durare sei mesi se cambiato
adeguatamente, ma va messo in urgenza e va fatta la
fistola quanto prima, perch cos facile avere
uninfezione importante, perch una porta aperta).
Catetere tunnellizzato ! un catetere che, invece
di essere piantato nel sottocute, inserito attraverso
un tunnel sottocutaneo: quindi, a livello pettorale, si
fa un taglietto, si scava un tunnel, si inserisce il
catetere sopra la clavicola che va in giugulare,
arriva in atrio destro o in cava superiore e rimane
fissato: una volta che questo tunnel andato in
fibrosi, isola completamente il sangue dallesterno,
cos da non dare comunicazione tra sangue ed
esterno (sono cateteri che possono durare anni).

Fistola artero-venosa ! una comunicazione tra due organi

cavi, in questo caso unarteria e una vena: si effettua un taglio
laterale sia allarteria che alla vena, creando uno shunt tra arteria
e vena (latero-laterale, perch col terminale si rischia lischemia
della mano). In questo modo ho una vena con flusso superiore
(pungo la vena e non larteria perch ha una parete meno spessa,
meno profonda e risponde bene allaumento di pressione
dilatandosi).
La fistola considerata generalmente meglio della protesi
vascolare, che sempre qualcosa di eterologo, per cui la fistola
la cosa migliore, anche se pu avere dei problemi, basta fare uno
stravaso una volta e si rischia di chiudere la fistola.
131

Le protesi vengono fatte quando non si riesce pi a utilizzare la

fistola.
Lo spazio tra le due punture di sicurezza, perch se sto troppo
vicino rischio di andare a prendere quello che ho appena
reimmesso.
Il filtro ricostruisce quello che il funzionamento di un
capillare: il sangue scorre allinterno di un cilindro,
circondato da una membrana semipermeabile e da un
liquido, che in questo caso il bagno di dialisi.
I filtri sono fibre cave che contengono il sangue: vengono
riunite da una colata di silicone, cos si creano due
compartimenti, il sangue circola allinterno dei capillari,
mentre il tutto viene bagnato dal liquido di dialisi, la fibra
immersa nel liquido di dialisi per cui la superficie di
contatto massima.
Un filtro medio (200 micron di diametro) comprende 2 metri quadrati di membrana (30 micron di
spessore, pori sono regolari).
Il filtro poroso, viene usata unamalgama sintetica biocompatibile.

132

COMPLICANZE INTRADIALITICHE
Sono legate al fatto che si tratta di un circuito extracorporeo, quindi lipotensione/ipertensione e
linstabilit emodinamica sono allordine del giorno.
Le alterazioni elettrolitiche sono dovute al fatto che lequilibrio molto delicato, soprattutto del
potassio, del calcio e del magnesio:
! ipo/ipernatriemia
! ipokaliemia
! ipercalcemia
! ipermagnesemia
Lemolisi un evento che non dovrebbe pi verificarsi (meccanica, da circuiti rudimentali).
Altre possibili complicanze sono embolie gassose e reazioni da ipersensibilit al materiale del filtro
(attivazione immunologica o attivazione coagulativa/piastrinica).
La sindrome da disequilibrio una cosa un po specifica: evenienza di sintomi neurologici del
paziente, governata dal passaggio di soluti ! quando attacco il paziente ha la massima
concentrazione di soluti a livello extracellulare che velocemente cala (soluti escono) e si crea una
parziale ipotonia dellextracellulare, che causa passaggio dacqua allinterno delle cellule per
osmosi, che si gonfiano e a livello cerebrale comporta la sindrome da disequilibrio.

DIALISI PERITONEALE
Metodica depurativa simile, ma in Europa utilizzata solo dal 30% dei dializzati (mentre in
America arriva fino al 55%): il paziente sta a casa, se la fa da solo e va al centro dialisi una volta al
mese per fare i controlli.
Il concetto lo stesso, ma al membrana il peritoneo, che gi
irrorato abbondantemente, quindi non ho bisogno n della
pompa n dellaccesso: si mette il liquido di dialisi allinterno
della cavit peritoneale attraverso il catetere di Tenckoff che
viene posizionato a livello intraperitoneale ed dotato di due
cuffie, una esterna a livello del sottocute e laltra interna a
livello della parete muscolare. Il catetere rimane dentro al
peritoneo.
Lo schema semplice: si riempie la cavit peritoneale di 2 litri per volta, staziono per due ore e alla
fine scarico questo liquido che ha le stesse caratteristiche dellaltro, cio sar ricco di sostanze
tossiche. In questo caso non posso fare lultrafiltrazione con la pressione negativa, ma utilizzo una
sacca da due litri di soluzione ipertonica, che fa fuoriuscire liquidi per diffusione (metto 2 litri e ne
tolgo circa 2,5, a seconda di quanto concentrata lipertonica).
Questa dialisi va fatta tutti i giorni: pi biologica, ma pi impegnativa, vanno fatti 4 o 5 scambi al
giorno ( disponibile anche una macchina che lavora durante la notte).

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Le applicazioni sono molteplici: nellinsufficienza renale acuta si pu usare, ma molto meno

efficiente per rimuovere i liquidi (se ho un edema polmonare non riesco a calare di peso, pi
efficiente la dialisi extracorporea in acuta). In certi casi, specie quando lemodinamica instabile, si
pu usare, ma generalmente meno indicata.
In cronico, si pu usare i CAPD, che lo schema classico, effettuato in manuale, oppure APD, che
viene svolto in automatico dalla macchina.

Macchina in automatico durante la notte carica, scarica e staziona: normalmente, si fanno 3 sacche
di normotonica e una di ipertonica ogni notte.
Il paziente peritoneale sempre sovrappeso, perch la rimozione di liquidi meno efficiente.

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COMPLICANZE DELLA DIALISI PERITONEALE

! Peritonite: la diagnosi sempre abbastanza precoce, ma dopo una peritonite bisogna
ritornare il emodialisi
! Malposizionamento del catetere
! Infezione del tunnel sottocutaneo
! Perdite ematiche nel liquido peritoneale
La peritoneale si pu fare in tutti.
Spesso sono i pazienti a preferire lemodialisi.

SCELTA DEL TIPO DI DIALISI

IN ACUTO
! Emodialisi, se necessita di rimuovere velocemente liquidi
! Dialisi peritoneale nei bambini
! Terapie a basso flusso in caos di instabilit cardiovascolare
IN CRONICO
! Emodialisi
! Dialisi peritoneale
Non vi sono criteri o linee guida che inducono alla scelta di una metodica rispetto allaltra in
cronico.

TRAPIANTO DI RENE

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Il rene uno dei pochi organi che pu usufruire della terapia sostitutiva artificiale (dialisi) o
sostituzione naturale (trapianto): le due opzioni non si escludono a vicenda, poich un paziente in
dialisi pu fare il trapianto, che se fallisce pu essere sostituito nuovamente con la dialisi.
LIRC si avvale di entrambi i trattamenti: quello artificiale compensa solo la funzione escretrice,
mentre la funzione endocrina va integrata con i farmaci
! dialisi mantiene il paziente in vita CON la malattia, mentre il trapianto sostituisce lorgano
malato
TIPI DI TRAPIANTO POSSIBILI

Nel primo caso, si fa quando si verificano traumi: il rene pu essere riposizionato o spostato; il terzo
il pi frequente.
SCELTA DEL DONATORE
Donatore vivente:
! consanguineo
! non consanguineo, legalmente apparentato
! non consanguineo, non legalmente apparentato
Donatore cadavere (in morte cerebrale, ma con cuore funzionante):
! singolo
! doppio
! multiorgano
CRITERI DI ESCLUSIONE DEL DONATORE

Al momento del prelievo si fa biopsia renale per valutare lo stato del rene.
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CRITERI DI VALUTAZIONE DEL RICEVENTE

Psicosi ! paziente inaffidabile, da abuso di droghe o farmaci, il trapianto sconsigliato.

VALUTAZIONE DELLA COMPATIBILIT IMMUNOLOGICA

Gruppo sanguigno: deve essere identico, occasionalmente si sceglie un gruppo compatibile. Il
fattore Rh non ha importanza.
Tipizzazione antigeni HLA: classe I sierologica e genomica, classe II genomica.
Cross-match: si effettua tra il siero del ricevente e i linfociti del donatore (esprimono sulla loro
superficie il sistema HLA come le cellule dellorgano da trapiantare, ma sono pi semplici da
raggiungere) e serve per evidenziare se vi sono anticorpi preformati contro gli antigeni del donatore
(se presenti, si evidenzierebbe subito il rigetto).
PROCEDIMENTO
Il rene viene lavato dal sangue, per fuso con apposito liquido
e messo a una temperatura di +4C: in queste condizioni,
resiste circa 10-15 ore, fino a 20-24 ore (c rischio di necrosi
delle cellule tubulari, le quali sono le prime a soffrire per
lipossia, anche se il liquido che lo per fonde contiene
sostanze nutritive).

Il rene viene posizionato nella fossa iliaca e collegato ai

vasi iliaci (iliaca comune o iliaca esterna). Viene
mantenuto in posizione extraperitoneale per evitare
danni alla sierosa.
Il recupero dopo lintervento molto rapido.
La laparoscopia ha permesso di accorciare i tempi
dellintervento e consente un recupero ancora pi
veloce.
Se il rene del ricevente ancora parzialmente
funzionante, posso fare unanastomosi tra luretere del
paziente e quello del rene trapiantato, altrimenti viene
collegato direttamente alla vescica.
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COMPLICANZE
Chirurgiche:
! vasi: trombosi arteria renale, trombosi vena renale, stenosi arteria renale. Le stenosi
possono verificarsi per errori di cucitura: questo provoca ipertensione renale e rottura
delluretere per ischemia
! linfatici: raccolte linfatiche, linfocele
! via urinaria: ostruzioni ureterali, fistola urinosa, stenosi ureterali
Immunologiche:
la complicanza pi importante il RIGETTO ! risultante di una serie di eventi immunologici che
conseguono al riconoscimento come estranei, da parte del sistema immunitario, degli antigeni di
istocompatibilit che sono presenti nellorgano trapiantato e sono assenti nel ricevente.
Il rigetto dato dagli antigeni HLA
! Ad oggi gli alleli HLA A sono 28; HLA B sono 50; HLA C sono10; HLA DP sono 20; HLA DQ
sono 21 HLA DR
sono 45. Gli aplotipi >3000. Genotipi nellordine 10 alla sesta.
! Cromosoma 6 (braccio corto)
! Loci A, B, C, codificano antigeni HLA di Classe I
! Loci DR, DQ, DP codificano antigeni HLA di Classe II

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Meccanismi del Rigetto

Il riconoscimento degli antigeni di istocompatibilit da
parte del sistema immunitario dellospite da luogo a:

1, 2 e 3 segnale attivano il sistema immunitario.

REAZIONE DI RIGETTO CELLULO-MEDIATA

- Attivazione dei linfociti T citotossici
- Attivazione dei monociti-macrofagi
- Infiltrazione cellulare del rene trapiantato

REAZIONE DI RIGETTO ANTICORPO-MEDIATA

- Produzione di anticorpi da parte dei linfociti B,
Plasm.
- Aggressioni delle strutture vascolari del trapianto

TIPOLOGIE DI RIGETTO
Rigetto iperacuto: avviene al declampaggio dei vasi, subito dopo il trapianto per anticorpi
preformati (fallimento del crossmatch): lorgano si affloscia. Avviene entro pochi minuti od ore.
dovuto alla presenza di anticorpi pre-esistemti nel ricevente (non avviene quasi pi).
Rigetto acuto: avviene dopo pochi giorni o settimane, ma pu presentarsi in ogni momento;
dovuto allattivazione dei linfociti T (ricorda una nefropatia interstiziale).
Rigetto cronico: si presenta dopo mesi od anni. dovuto allattivazione di meccanismi cellulari
(linfociti T e B), e umorali (anticorpi o immunocomplessi). E subdolo, esula dalla terapia
immunosoppressiva, progredisce e il ricevente forma anticorpi con cui attacca lorgano.

Ora la sopravvivenza a 5 anni quasi del 90%.

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TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA NEL TRAPIANTO

La terapia immunosoppressiva pu dare complicanze:

! infezioni precoci

! infezioni opportunistiche

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La terapia immunosoppressiva cronica, inoltre, a lungo termine riduce la sorveglianza anche sulle
cellule neoplastiche: si formano tumori de novo (Kaposi, Linfomi, carcinomi renali) o da neoplasie
guarite o latenti: a volte pu essere presente nel donatore.
Anche linfezione di alcuni virus (oltre alla patologia di base) pu favorire linsorgenza del tumore
(polyomavirus).
Altre complicanze comprendono la recidiva della nefropatia di base e una serie di disturbi clinicometabolici (cardiovascolari, osteoarticolari, ipertensione, epatopatie, diabete, etc).

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