Sei sulla pagina 1di 63

VOLUME E LIQUIDI

PANORAMICA SULLE ALTERAZIONI DEL VOLUME DEI LIQUIDI


Poiché il Na è il principale ione osmoticamente attivo nel liquido extracellulare, il contenuto corporeo totale di Na
determina il volume del liquido extracellulare. Il deficit o l'eccesso del Na totale corporeo causa deplezione o
( Deplezione di volume) sovraccarico del volume del liquido extracellulare ( Sovraccarico di volume). La
concentrazione sierica del Na non rispecchia necessariamente il Na totale corporeo.

Il contenuto di Na corporeo totale è regolato dall'introito alimentare e dall'escrezione renale. Quando il contenuto totale
di Na e il volume del liquido extracellulare sono bassi, i reni aumentano la ritenzione di Na. Quando il contenuto totale
di Na e il volume del liquido extracellulare sono elevati, l'escrezione di Na (natriuresi) aumenta in modo da ridurre il
volume.

L'escrezione renale di Na può essere modificata ampiamente per bilanciare l'assunzione di sodio. L'escrezione renale di
Na richiede che il Na giunga al rene, per cui dipende dal flusso ematico renale e dalla velocità di filtrazione
glomerulare. Così, un'inadeguata emissione di Na può essere secondaria a una riduzione del flusso ematico renale, come
nelle patologie renali o nello scompenso cardiaco.

ASSE RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

L'asse renina-angiotensina-aldosterone è il principale meccanismo regolatore dell'escrezione renale di Na. Negli


stati di deplezione di volume, la velocità di filtrazione glomerulare e la quantità di Na che giunge ai nefroni distali
si riducono, determinando il rilascio di renina. La renina scinde l'angiotensinogeno (il substrato della renina) e
forma l'angiotensina I. L'ACE, poi, scinde l'angiotensina I in angiotensina II. L'angiotensina II:

 Aumenta la ritenzione di Na diminuendo il carico filtrato di Na e incrementando il riassorbimento di Na nel


tubulo prossimale
 Aumenta la pressione arteriosa (possiede attività pressoria)
 Aumenta il senso della sete
 Riduce direttamente l'escrezione di acqua
 Stimola la corteccia surrenalica a secernere aldosterone, che aumenta il riassorbimento di Na attraverso
molteplici meccanismi renali

L'angiotensina I può anche essere trasformata in angiotensina III, che stimola il rilascio di aldosterone quanto
l'angiotensina II, ma possiede una minore attività pressoria. Il rilascio di aldosterone è stimolato anche
dall'iperkaliemia.

ALTRI FATTORI NATRIURETICI

Sono stati identificati molti fattori natriuretici, tra cui il peptide natriuretico atriale (Atrial Natriuretic Peptide ANP),
il peptide natriuretico cerebrale (brain natriuretic peptide, BNP), e il peptide natriuretico di tipo C (C-type
natriuretic peptide, CNP).

L'ANP viene secreto dal tessuto cardiaco atriale. La concentrazione aumenta in risposta al sovraccarico di volume del
liquido extracellulare (p.es., scompenso cardiaco, insufficienza renale cronica, cirrosi con ascite), nell'iperaldosteronismo
primario e in alcuni pazienti affetti da ipertensione primaria. Diminuzioni sono state evidenziate in un sottogruppo di
pazienti affetti da sindrome nefrosica e con presunta contrazione del volume del liquido extracellulare. Alti livelli
aumentano sia l'escrezione di Na che la velocità di filtrazione glomerulare anche se la pressione arteriosa è bassa.

Il BNP è sintetizzato soprattutto negli atri e nel ventricolo sinistro e presenta fattori stimolanti ed effetti simili a quelli
dell'ANP. Strumenti per il dosaggio del BNP sono rapidamente disponibili. Elevate concentrazioni di BNP sono suggestive
di sovraccarico di volume.

Il CNP, in contrasto all'ANP e al BNP, è principalmente un vasodilatatore.


PERDITA ED ECCESSO DI NA

La deplezione di sodio risulta da un inadeguato apporto alimentare in associazione a perdite abnormi dalla cute,
dal tratto gastrointestinale o dai reni (difetto renale di ritenzione del Na). L'alterata conservazione renale di Na
può essere causata da malattie primitive del rene, insufficienza surrenalica o terapia diuretica.

Il sovraccarico di Na è determinato da un introito di Na maggiore rispetto all'escrezione; tuttavia, poiché i reni


normali possono secernere grandi quantità di Na, il sovraccarico di Na riflette generalmente una difettosa
regolazione del flusso sanguigno renale ed escrezione Na (p.es., come avviene nello scompenso cardiaco, cirrosi
epatica, o malattia renale cronica).

EQUILIBRIO DI ACQUA E SODIO


Il volume dei liquidi corporei e la concentrazione degli elettroliti vengono normalmente mantenuti entro limiti molto stretti
nonostante le ampie variazioni di apporto alimentare, attività metabolica e stress ambientali. L'omeostasi dei liquidi
corporei viene mantenuta in primo luogo dai reni.

L'equilibrio di acqua e sodio sono strettamente interdipendenti. L'acqua corporea totale rappresenta circa il 60% del
peso corporeo negli uomini (variando da circa il 50% nelle persone obese, al 70% in quelle magre) e circa il 50% nelle
donne. Quasi due terzi dell'acqua corporea totale si trova nel compartimento intracellulare (liquido intracellulare); l'altro
terzo è extracellulare (liquido extracellulare). Normalmente, circa il 25% del liquido extracellulare si trova nel
compartimento intravasale; il restante 75% è liquido interstiziale ( Compartimentazione dei liquidi in un uomo
medio di 70 kg.).

Calcolatore Clinico:Acqua corporea totale nelle donne (formula di Watson)

Calcolatore Clinico:Acqua corporea totale negli uomini (formula di Watson)

Compartimentazione dei liquidi in un uomo medio di 70 kg.

Acqua corporea totale = 70 kg × 0,60 = 42 L.

Il principale catione intracellulare è il K. Il principale catione extracellulare è il Na. Le concentrazioni di cationi


intracellulari ed extracellulari sono le seguenti:

Calcolatore Clinico:Stima dell'acqua corporea totale basata sul solo peso

 La concentrazione intracellulare del K è in media 140 mEq/L.


 La concentrazione extracellulare del K è compresa tra 3,5 e 5 mEq/L.
 La concentrazione intracellulare del Na è di 12 mEq/L.
 La concentrazione extracellulare del Na è in media di 140 mEq/L.

FORZE OSMOTICHE
La concentrazione dei soluti combinati in acqua si definisce osmolarità (quantità di soluto per L di soluzione), la
quale, nei liquidi corporei, è simile all'osmolalità (quantità di soluto per kg di soluzione). L'osmolalità sierica può
essere misurata in laboratorio o stimata secondo la formula

Osmolalità plasmatica (mOsm/kg) =

dove il Na sierico è espresso in mEq/L e il glucosio e l'azotemia sono espressi in mg/dL. L'osmolalità dei liquidi corporei
è compresa normalmente tra 275 e 290 mOsm/kg. Il Na è il principale determinante dell'osmolalità plasmatica. Evidenti
cambiamenti dell'osmolalità possono essere derivati da errori nella misurazione del sodio con elettrodi non iono-selettivi
( Iponatriemia : Diagnosi). Un gap osmolare è presente quando l'osmolalità misurata supera l'osmolalità stimata ≥ 10
mOsm/kg. È causata da sostanze non misurate osmoticamente attive presenti nel plasma. Le più comuni sono gli alcoli
(etanolo, metanolo, isopropanolo, il glicole etilenico), il mannitolo e la glicina.

Calcolatore Clinico:Stimatore di osmolalità (siero)

L'acqua attraversa liberamente le membrane cellulari da aree a bassa concentrazione di soluti verso aree ad alta
concentrazione. Quindi, l'osmolalità tende a equilibrarsi tra i vari compartimenti dei liquidi corporei, grazie
soprattutto al movimento dell'acqua, non dei soluti. Soluti come l'urea, che diffonde liberamente attraverso le
membrane cellulari, hanno effetti scarsi o nulli sugli spostamenti dell'acqua (scarsa o assente attività osmotica)
mentre, i soluti che sono presenti principalmente in un particolare compartimento, come sodio e potassio, hanno la
maggiore attività osmotica. La tonicità, o osmolalità efficace, rispecchia l'attività osmotica e determina la forza che
muove l'acqua attraverso i compartimenti dei liquidi corporei (forza osmotica). La forza osmotica può essere
contrastata da altre forze. Per esempio, le proteine plasmatiche hanno un piccolo effetto osmotico che tende ad
attirare l'acqua nel plasma; questo effetto osmotico è normalmente bilanciato dalle forze idrostatiche vasali che
spingono l'acqua fuori dal plasma.

ASSUNZIONE DI ACQUA ED ESCREZIONE

L'assunzione giornaliera media di liquidi è di circa 2,5 L. La quantità necessaria per rimpiazzare la perdita delle
urine e di altre fonti, è di circa 1–1,5 L/die negli adulti sani. Tuttavia, nel breve periodo, un giovane adulto medio,
con funzione renale normale può introdurre anche solo 200 mL d'acqua al giorno per eliminare i composti azotati e
altre scorie generate dal metabolismo cellulare. Una quantità maggiore è richiesta in persone che presentano una
qualsiasi perdita della capacità di concentrazione renale delle urine. La capacità di concentrazione renale delle
urine si perde in

 Anziani
 I pazienti affetti da diabete insipido, da alcune patologie renali, ipercalcemia, grave limitazione nell'uso
del sale, iperidratazione cronica o iperkaliemia
 Le persone che ingeriscono etanolo, fenitoina, litio, demeclociclina, amfotericina B
 Le persone con diuresi osmotica (p.es., a causa di diete ricche di proteine o iperglicemia)

Altre perdite costanti di acqua sono per lo più perdite insensibili attraverso la pelle e l'apparato respiratorio e
sono in media 0,4–0,5 mL/kg/h di peso corporeo o circa 650–850 mL/die in un adulto di 70 kg. Durante gli stati
febbrili possono essere persi altri 50–75 mL/die per ogni grado Celsius di aumento della temperatura al di sopra
della norma. Le perdite dal tratto gastrointestinale sono in genere trascurabili, tranne in caso di vomito marcato,
diarrea o entrambi. Le perdite di sudore possono risultare significative durante l'esposizione al calore ambientale
o esercizio fisico eccessivo.

L'apporto di acqua è regolato dalla sete. La sete è scatenata da recettori situati nell'ipotalamo anterolaterale che
rispondono a elevazioni dell'osmolalità plasmica (anche solo del 2%) o alla diminuzione del volume dei liquidi
corporei. Raramente, una disfunzione ipotalamica indebolisce lo stimolo della sete.

L'escrezione di acqua da parte dei reni è regolata principalmente dalla vasopressina (ADH). La vasopressina viene
rilasciata dall'ipofisi posteriore e causa un aumento del riassorbimento dell'acqua a livello del nefrone distale. Il
rilascio di vasopressina è stimolato da una delle seguenti:
 Aumento dell'osmolalità plasmatica
 Diminuzione del volume plasmatico
 Diminuzione della pressione arteriosa
 Stress

La secrezione di vasopressina può essere compromessa da alcune sostanze (p.es., etanolo, fenitoina) e da diabete
insipido centrale ( Diabete insipido centrale).

L'assunzione di acqua riduce l'osmolalità plasmatica. Una ridotta osmolalità plasmatica inibisce la secrezione
di vasopressina, permettendo ai reni di produrre urina diluita. La capacità di diluizione dei reni sani nei giovani
adulti è tale che la massima assunzione di liquidi al giorno può essere fino a 25 L; quantità superiori rapidamente
abbassano l'osmolalità plasmica.

DEPLEZIONE DI VOLUME
La deplezione di volume, o la contrazione del volume del liquido extracellulare, si verifica come conseguenza della
perdita di Na corporeo totale. Le cause comprendono il vomito, la sudorazione, la diarrea, le ustioni, l'uso di
diuretici e l'insufficienza renale. Le caratteristiche cliniche comprendono la diminuzione del turgore cutaneo, la
secchezza delle mucose, la tachicardia e l'ipotensione ortostatica. La diagnosi è clinica. Il trattamento si basa sulla
somministrazione di Na e acqua.

Poiché l'acqua attraversa le membrane plasmatiche nel corpo attraverso osmosi passiva, la perdita del maggior catione
extracellulare (Na) rapidamente si traduce anche in perdita di acqua dallo spazio del liquido extracellulare. Per questo
motivo, la perdita di Na causa sempre la perdita di acqua. Tuttavia, a causa di diversi fattori, la concentrazione sierica
di Na può essere elevata, bassa o normale nonostante la diminuzione del contenuto totale corporeo di Na (a dispetto
del ridotto contenuto di Na a livello corporeo). Il volume del liquido extracellulare è correlato al volume circolante
effettivo. Una diminuzione del liquido extracellulare (ipovolemia) generalmente causa una riduzione dell'effettivo volume
circolante, che a sua volta provoca diminuita perfusione dell'organo e porta a conseguenze cliniche. Cause frequenti di
deplezione di volume sono elencate nella Cause comuni di deplezione di volume.

Cause comuni di deplezione di volume

Tipo Esempi

Extrarenali

Sanguinamento Sanguinamento gastrointestinale


Traumi

Dialisi Emodialisi
Dialisi peritoneale

Gastrointestinale Diarrea
Aspirazione nasogastrica
Vomito

Cute Ustioni
Sudorazione eccessiva
Esfoliazione

Perdite dal 3o spazio Lume intestinale


Intraperitoneale
Retroperitoneale

Renali, surrenali, e ipofisari

Insufficienza renale acuta Fase poliurica di recupero

Patologie surrenaliche Insufficienza surrenalica (determinante carenza surrenalica di steroidi),


incluso il morbo di Addison
Ipoaldosteronismo
Tipo Esempi

Malattie genetiche che determinano iperaldosteronismo e Sindrome di Bartter


perdite renali di Na e K
Sindrome di Gitelman

Disturbi ipotalamici o ipofisari che causano carenza Diabete insipido (centrale, p.es., a causa di traumi, tumori, infezioni)
di vasopressina (ADH)

Diuresi osmotica Diabete mellito con estrema glicosuria

Diuretici Diuretici dell'ansa


Diuretici tiazidici

Malattia renale da perdita di sali Nefrite interstiziale


Malattia cistica midollare
Mieloma (occasionalmente)
Pielonefrite (occasionalmente)

SINTOMATOLOGIA

Quando la perdita dei liquidi è < 5% del liquido extracellulare (deplezione di volume lieve), l'unico segno può
essere un diminuito turgore cutaneo (meglio valutato alla parte superiore del tronco). Il turgore della pelle può essere
basso nei pazienti anziani, indipendentemente dallo stato del volume. Il paziente può accusare senso di sete. La
secchezza delle mucose non sempre si correla con la deplezione di volume, specialmente nell'anziano o in chi respira con
la bocca. L'oliguria è tipica.

Quando il volume di liquido extracellulare è diminuito dal 5 al 10% (moderata deplezione di volume), tachicardia
ortostatica, ipotensione, o entrambe sono generalmente, ma non sempre, presenti. In aggiunta, modifiche ortostatiche
possono verificarsi in pazienti che non presentano una deplezione di volume del liquido extracellulare, particolarmente
nei pazienti decondizionati o allettati. Il turgore della pelle può diminuire ulteriormente.

Quando la perdita di liquidi è superiore al 10% del volume del liquido extracellulare (grave deplezione
volumetrica), si possono verificare segni di shock (p.es., tachipnea, tachicardia, ipotensione, confusione, scarso
riempimento capillare).

DIAGNOSI

 Reperti clinici
 Talvolta elettroliti sierici, azotemia e creatinina
 Raramente osmolalità plasmatica e analisi chimica delle urine

La deplezione del volume si sospetta nei pazienti a rischio, il più delle volte in pazienti con un'anamnesi positiva
per scarsa assunzione di liquidi (soprattutto in pazienti in stato comatoso o disorientati), aumentate perdite di
liquidi, in terapia diuretica, e patologie renali o surrenali.

La diagnosi è generalmente clinica. Qualora la causa sia evidente e facilmente correggibile (p.es., gastroenterite
acuta in un paziente altrimenti sano), gli esami di laboratorio non sono necessari; altrimenti, vanno dosati gli
elettroliti sierici, l'azotemia e la creatinina. L'osmolalità plasmica e il contenuto di Na urinari, l'osmolalità e la
creatinina, vengono misurati quando vi sia il sospetto di anomalie elettrolitiche clinicamente significative non
evidenti agli esami sierici e in pazienti con malattia cardiaca o renale. Quando è presente alcalosi metabolica, si
misura anche il CI urinario.

La pressione venosa centrale e la pressione di incuneamento dell'arteria polmonare sono ridotte nella deplezione
di volume dell'ECF, ma la loro misurazione è raramente necessaria. Tale misurazione, che richiede una procedura
invasiva, è a volte necessaria nei pazienti per i quali anche piccole quantità di volume aggiunto possono essere
dannosi, come quelli con insufficienza cardiaca instabile o malattia renale cronica avanzata.

I seguenti concetti sono utili quando si interpretano i valori di elettroliti e l'osmolalità delle urine:

 Durante la deplezione di volume, reni normalmente funzionanti trattengono il Na. Così, la concentrazione
urinaria di Na, di solito, è < 15 mEq/L; l'escrezione frazionata del Na (rapporto Na urinario/Na sierico
diviso per il rapporto creatinina urinaria/creatinina sierica) è generalmente < 1%; inoltre, l'osmolalità
urinaria è spesso > 450 mOsm/kg.
 Quando l'alcalosi metabolica si associa a deplezione di volume, la concentrazione urinaria di Na può essere
elevata a causa delle grandi quantità di HCO3 versate nelle urine, obbligando all'escrezione del Na per
mantenere la neutralità elettrica. In questo contesto, una concentrazione urinaria di Cl < 10 mEq/L indica in
modo più affidabile una deplezione di volume.
 Una fuorviante alta concentrazione urinaria di Na (generalmente > 20 mEq/L) o una bassa osmolalità
urinaria, si possono manifestare anche per perdite renali di Na causate da una patologia renale, da
diuretici o da un'insufficienza surrenalica.

La deplezione di volume frequentemente causa l'aumento dei livelli plasmatici di azotemia e delle concentrazioni
sieriche di creatininemia, con un rapporto tra azotemia e creatinina spesso > 20:1. Valori come l'ematocrito sono
spesso aumentati nella deplezione di volume ma sono difficili da interpretare a meno che non sia noto il valore di
partenza.

TRATTAMENTO

 Riequilibrio di Na e acqua

La causa della perdita di volume viene corretta e vengono somministrati liquidi per rimpiazzare il deficit di volume
esistente, così come qualsiasi perdita di liquidi in atto e per fornire il fabbisogno giornaliero di liquidi. Un deficit di
volume da lieve a moderato può essere corretto aumentando l'introduzione orale di Na e acqua, se il paziente è
cosciente e non vomita. Quando il deficit di volume è grave o quando il riequilibrio orale dei liquidi non sia praticabile,
si somministra soluzione fisiologica EV allo 0,9%. Per i regimi EV tipici Rianimazione con liquidi endovenosi; per i regimi
orali Reidratazione orale.

SOVRACCARICO DI VOLUME
Il sovraccarico di volume si riferisce generalmente all'espansione del volume del liquido extracellulare.
L'espansione del volume del liquido extracellulare si verifica tipicamente nello scompenso cardiaco, nella sindrome
nefrosica, e nella cirrosi. La ritenzione renale di Na determina un aumento del contenuto di Na corporeo totale.
Questo aumento si traduce in vari gradi di sovraccarico di volume. Nell'insufficienza cardiaca, l'aumento del
volume del liquido extracellulare risulta in un ridotto volume effettivo circolante, il quale a sua volta determina
ridotta perfusione d'organo con conseguenze cliniche. La concentrazione sierica di Na può essere alta, bassa, o
normale nei pazienti con sovraccarico di volume (nonostante l'aumentato contenuto di Na corporeo totale).

Un incremento del Na totale corporeo è l'evento fisiopatologico cardine. Aumenta l'osmolalità, che scatena i meccanismi
di compenso che provocano ritenzione di acqua. Quando il liquido sufficiente si accumula nel liquido extracellulare
(solitamente > 2,5 L), si sviluppa edema ( Edema).

Tra le cause più frequenti di sovraccarico di volume del liquido extracellulare si annoverano:

 Insufficienza cardiaca
 Cirrosi
 Insufficienza renale
 Sindrome nefrosica
 Sindrome premestruale
 Gravidanza

I segni clinici comprendono aumento di peso ed edema. La diagnosi è clinica.

Il trattamento mira a correggere la causa. Viene limitata l'introduzione di Na. I diuretici sono indicati nello scompenso
cardiaco, nella cirrosi, nell'insufficienza renale, e nella sindrome nefrosica. La posizione e la quantità di edema
dipendono da molti fattori, tra cui se il paziente è stato seduto, sdraiato, o da poco in piedi. Pesature giornaliere sono il
modo migliore per seguire i progressi della terapia per sovraccarico di volume del liquido extracellulare. La velocità di
correzione del sovraccarico di volume del liquido extracellulare deve essere limitato a 0,25 a 0,5 kg di peso
corporeo/die, a seconda del grado di sovraccarico di volume (più veloce con un eccesso abbondante, più lento con
meno eccesso) e altri problemi medici del paziente (lenti con ipotensione e insufficienza renale).

EQUILIBRIO IDROELETTROLITICO
IPONATRIEMIA
L'iponatriemia è una diminuzione della concentrazione sierica di Na < 136 mEq/L causata da un eccesso di acqua
rispetto al soluto. Cause frequenti comprendono l'uso di diuretici, la diarrea, l'insufficienza cardiaca congestizia e le
malattie renali. Le manifestazioni cliniche sono, specie nell'iponatriemia acuta, soprattutto di tipo neurologico
(dovute allo spostamento osmotico di acqua all'interno delle cellule nervose e all'edema che ne deriva) e
comprendono cefalea, confusione e stupor; possono verificarsi inoltre anche convulsioni e coma. La diagnosi si
ottiene misurando la concentrazione sierica di Na. Gli elettroliti e l'osmolalità sierici e urinari sono utili nel
determinarne la causa. Il trattamento consiste nel ridurre l'apporto di acqua favorendone allo stesso tempo
l'eliminazione, nel reintegrare il Na perso e nel correggere la causa sottostante.

EZIOLOGIA

L'iponatriemia riflette un eccesso di acqua corporea totale rispetto al contenuto totale corporeo di Na. Dato che il
contenuto corporeo totale di Na si riflette nel volume del liquido extracellulare, l'iponatriemia deve essere considerata
insieme allo stato del volume del liquido extracellulare: depleto, normale o espanso (v. Cause principali di
iponatriemia). Si noti che il volume del liquido extracellulare e il volume plasmatico effettivo non sono la stessa cosa. Per
esempio, il volume plasmatico effettivo può infatti risultare ridotto sia in caso di deplezione del volume del liquido
extracellulare, ma anche in caso di espansione del volume del fluido extracellulare (p.es., nello scompenso cardiaco,
nell'ipoalbuminemia o nella sindrome da aumentata permeabilità capillare).

Cause principali di iponatriemia

Meccanismo Categoria Esempi

Iponatriemia ipovolemica

Diminuzione di acqua corporea totale e Perdite gastrointestinali* Diarrea


Na, con una diminuzione relativamente
maggiore del Na Vomito

Perdite nel 3ospazio* Ustioni


Pancreatite
Peritonite
Rabdomiolisi
Ostruzione intestinale

Perdite renali Diuretici


Deficit di mineralcorticoidi
Diuresi osmotica (glucosio, urea, mannitolo)
Nefropatie con perdita di sali (p.es., nefrite interstiziale,
malattia midollare cistica, ostruzione parziale delle vie
urinarie e malattia policistica del rene)

Iponatriemia euvolemica

Acqua corporea totale aumentata con Na Farmaci Diuretici, barbiturici, carbamazepina, clorpropamide,
totale corporeo all'incirca normale clofibrato, oppiacei, tolbutamide e vincristina
Forse ciclofosfamide, FANS e ossitocina

Malattie Insufficienza surrenalica come nella malattia di Addison


Ipotiroidismo
Sindrome da secrezione inappropriata di ADH

Aumentato apporto di liquidi Polidipsia primaria

Condizioni che aumentano il Stress emotivi


rilascio non osmotico di ADH
Dolore
Meccanismo Categoria Esempi

Stati postoperatori

Iponatriemia ipervolemica

Aumento del Na totale corporeo con un Patologie extrarenali Cirrosi


aumento relativamente maggiore di acqua
corporea totale Insufficienza cardiaca

Patologie renali Insufficienza renale acuta


Nefropatia cronica
Sindrome nefrosica

*Perdite gastrointestinali e nel 3o spazio causano iponatriemia solo se i liquidi di sostituzione sono ipotonici rispetto a quelli persi.

IPONATRIEMIA IPOVOLE MICA


Esistono deficit combinati di acqua corporea totale e Na totale corporeo, sebbene sia stato perso
proporzionalmente più Na che acqua; il deficit di Na causa ipovolemia. Nell'iponatriemia ipovolemica, sia
l'osmolalità sierica sia il volume sanguigno diminuiscono. La secrezione di ADH aumenta nonostante una diminuzione
dell'osmolalità per mantenere il volume sanguigno. La ritenzione idrica che ne consegue aumenta quindi la
diluizione del plasma e l'iponatriemia.

La perdite extrarenali di liquidi, come quelle che si osservano in caso di perdita di liquidi contenenti Na nel vomito
protratto, nella diarrea grave o nel sequestro di liquidi nel 3 o spazio (v.Composizione dei liquidi corporei), vengono
rimpiazzate con l'ingestione di acqua naturale, di liquidi poveri di Na (v. Contenuto approssimativo di Na delle comuni
bevande) o con la somministrazione EV di liquidi ipotonici. Perdite significative di liquido extracellulare esitano, inoltre,
nel rilascio di ADH, causando la ritenzione di acqua da parte del rene, con mantenimento o ulteriore peggioramento
dell'iponatriemia. Nelle cause extrarenali di ipovolemia, dato che la risposta renale normale alla perdita di volume è la
conservazione del Na, la concentrazione di sodio nell'urina è tipicamente < 10 mEq/L.

Composizione dei liquidi corporei

Liquido corporeo Na* K* Cl*

Succo gastrico 20–80 5–20 100–150

Pancreatico 120–140 5–15 90–120

Tenue 100–140 5–15 90–130

Bile 120–140 5–15 80–120

Ileostomia 45–135 3–15 20–115

Diarrea 10–90 10–80 10–110

Sudore 10–30 3–10 10–35

Ustioni 140 5 110

*Valori espressi in mEq/L.

Contenuto approssimativo di Na delle comuni bevande

Bevanda Na (mEq/L)
Succo di mela 1,3
Birra 2,2
Caffè 1
Bevanda Na (mEq/L)
Cola-Cola 5–6,5
Coca-Cola Light 4,5–6,5
Birra leggera 1,3
Succo d'arancia 3,7
Bibite sportive 8–33
Acqua (compresa l'acqua del rubinetto) <1
Le perdite renali di liquidi che determinano iponatriemia ipovolemica possono invece verificarsi in caso di deficit di
mineralcorticoidi, terapia diuretica, diuresi osmotica o nefropatie con perdita di sali. La nefropatia con perdita di sali
comprende un gruppo non ben definito di malattie renali intrinseche, caratterizzate principalmente da disfunzione
tubulare renale. Questo gruppo comprende la nefrite interstiziale, la malattia midollare cistica, l'ostruzione parziale
delle vie urinarie e, occasionalmente, la malattia policistica del rene. Le cause renali di iponatriemia ipovolemica
possono solitamente essere distinte dalle cause extrarenali in base all'anamnesi. I pazienti affetti da perdite renali
continue di liquidi possono anche essere distinti dai pazienti con perdite extrarenali di liquidi per la concentrazione
urinaria di Na inappropriatamente elevata (> 20 mEq/L). La concentrazione di Na nelle urine potrebbe non aiutare la
differenziazione quando è presente l'alcalosi metabolica (come accade in caso di vomito protratto) e grandi quantità di
HCO3si riversano nelle urine, rendendo obbligata la secrezione di Na per mantenere la neutralità elettrica. Nell'alcalosi
metabolica, la concentrazione urinaria di Cl consente spesso di distinguere le cause renali di deplezione di volume da
quelle extrarenali ( Alcalosi metabolica).

Anche i diuretici possono causare iponatriemia ipovolemica. I diuretici tiazidici, in particolare, diminuiscono la capacità
di diluizione del rene e aumentano l'escrezione di Na. Una volta instauratasi la deplezione di volume, il rilascio non
osmotico di ADH causa ritenzione idrica e aggrava l'iponatriemia. La concomitante ipokaliemia determina uno
spostamento del Na nel compartimento intracellulare e aumenta il rilascio di ADH, peggiorando così l'iponatriemia.
Questo effetto dei tiazidici può persistere fino a 2 settimane dopo la sospensione della terapia; tuttavia, l'iponatriemia
solitamente risponde alla reintegrazione del deficit di K e di volume, insieme a un saggio monitoraggio dell'apporto
idrico fino all'esaurimento dell'effetto del farmaco. I pazienti anziani possono avere un'aumentata escrezione di Na e
sono particolarmente suscettibili all'iponatriemia indotta dai tiazidici, soprattutto in presenza di un preesistente difetto
dell'escrezione renale di acqua. Solo raramente, questi pazienti sviluppano un'iponatriemia grave e pericolosa per la
vita dopo qualche settimana dall'inizio di un diuretico tiazidico. I diuretici dell'ansa determinano iponatriemia molto meno
frequentemente.

IPONATRIEMIA EUVOLEM ICA


Nell'iponatriemia euvolemica (da diluizione), il Na totale corporeo e quindi il volume del liquido extracellulare
sono normali o quasi; tuttavia, l'acqua corporea totale è aumentata.

La polidipsia primaria può determinare iponatriemia solo quando la quantità di acqua ingerita supera la capacità
renale di escrezione dell'acqua. Dal momento che reni normali sono in grado di eliminare fino a 25 L di urine/die,
l'iponatriemia dovuta esclusivamente alla polidipsia deriva solo dall'ingestione di grandi quantità di acqua o da
difetti nella capacità di eliminare acqua libera. I pazienti che ne sono affetti comprendono quelli con psicosi o con
gradi più modesti di polidipsia, accompagnati da un'insufficienza renale.

L'iponatriemia euvolemica può anche derivare da un'eccessiva assunzione di acqua in presenza di morbo di Addison,
ipotiroidismo o secrezione non osmotica di ADH (p.es., dovuta a stress, stati postoperatori o uso di farmaci come
clorpropamide, tolbutamide, oppiacei, barbiturici, vincristina, clofibrato o carbamazepina). L'iponatriemia
postoperatoria si verifica come conseguenza di una combinazione di secrezione non osmotica di ADH e di
somministrazione eccessiva di liquidi ipotonici dopo l'intervento. Alcuni farmaci (p.es., la ciclofosfamide, i FANS e la
clorpropamide) potenziano gli effetti renali dell'ADH endogeno, mentre altri (p.es., l'ossitocina) hanno un effetto diretto
ADH simile sul rene. Un deficit dell'escrezione di acqua è frequente in tutte queste condizioni. I diuretici possono causare
o contribuire all'iponatriemia euvolemica se un altro fattore provoca ritenzione idrica o eccessivo apporto di acqua. La
sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH, Sindrome da secrezione inappropriata di ADH) è un'altra
causa di iponatriemia euvolemica.

SINDROME DA SECREZIONE INAPPROPRIATA DI ADH


La sindrome da secrezione inappropriata di ADH (syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH) è attribuita a
un'eccessiva liberazione di ADH. È definita come una diluizione submassimale delle urine in presenza di ipo-osmolalità
plasmatica (iponatriemia) senza deplezione o sovraccarico di volume, stress emozionale, dolore, diuretici o altri farmaci
che stimolano la secrezione di ADH (p.es., clorpropamide, carbamazepina, vincristina, clofibrato, farmaci antipsicotici,
aspirina, ibuprofene, vasopressina) in pazienti con funzione cardiaca, epatica, renale, surrenale e tiroidea normali. La
SIADH è associata a numerose malattie (v.Disturbi associati alla sindrome da secrezione inappropriata di ADH).
Disturbi associati alla sindrome da secrezione inappropriata di ADH

Patologia Esempi

Carcinoma sistema nervoso centrale

Duodeno

Polmone

Linfoma

Pancreas

Patologie del sistema nervoso centrale Porfiria acuta intermittente

Psicosi acute

Ascesso cerebrale

Encefalite

Sindrome di Guillain-Barré

Trauma cranico

Meningite

Ictus

Emorragia subdurale o subaracnoidea

Malattie endocrine Morbo di Addison

Ipopituitarismo

Ipotiroidismo

Patologie e trattamenti polmonari Aspergillosi

Ascesso polmonare

Polmonite

Respirazione a pressione positiva

Tubercolosi

Vari Malnutrizione proteico-energetica

Chirurgia

IPONATRIEMIA IPERVOLEMICA
L'iponatriemia ipervolemica è caratterizzata da un incremento sia del contenuto totale corporeo di Na (e quindi
del liquido extracellulare) che dell'acqua corporea totale, con un aumento relativamente maggiore dell'acqua
corporea totale. Varie condizioni edemigene, compreso lo scompenso cardiaco e la cirrosi, causano iponatriemia
ipervolemica. Raramente, l'iponatriemia si verifica nella sindrome nefrosica, anche se una pseudoiponatriemia può
essere dovuta a un'interferenza nella determinazione del Na, da parte di elevati valori di lipidi. In ognuna di
queste patologie, una diminuzione del volume circolante effettivo provoca il rilascio di ADH e di angiotensina II. I
seguenti fattori contribuiscono all'iponatriemia:

 L'effetto antidiuretico dell'ADH sui reni


 Riduzione diretta dell'escrezione renale di acqua da parte dell'angiotensina II
 Diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare
 Stimolazione della sete da parte dell'angiotensina II

L'escrezione urinaria di Na di solito è < 10 mEq/L e l'osmolalità urinaria è alta rispetto a quella sierica.

IPONATRIEMIA NELL'AIDS
L'iponatriemia è stata descritta in > 50% dei pazienti ospedalizzati affetti da AIDS. Tra i molti potenziali fattori
che contribuiscono ci sono:

 Somministrazione di fluidi ipotonici


 Compromissione della funzionalità renale
 Rilascio non osmotico di ADH dovuto a deplezione del volume intravascolare
 Somministrazione di farmaci che alterano l'escrezione renale di acqua

In aggiunta, l'insufficienza surrenalica è divenuta sempre più diffusa tra i pazienti affetti da AIDS, come
conseguenza di un'adrenalite da cytomegalovirus, di un'infezione micobatterica o di un'interferenza del
ketoconazolo con la sintesi dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi surrenalici. La SIADH può essere presente a
causa di concomitanti infezioni polmonari o del sistema nervoso centrale.

SINTOMATOLOGIA

I sintomi riguardano soprattutto disfunzioni del sistema nervoso centrale. Tuttavia, quando l'iponatriemia è
accompagnata da alterazioni del contenuto totale corporeo di Na, sono presenti anche i segni di deplezione o di
sovraccarico di volume liquido extracellulare ( Panoramica sulle alterazioni del volume dei liquidi). In generale,
pazienti anziani malati cronici con iponatriemia mostrano più sintomi rispetto a pazienti più giovani altrimenti sani. I
sintomi sono ancora più gravi in caso di iponatriemia a rapida insorgenza. I sintomi generalmente si presentano quando
l'osmolalità plasmatica effettiva scende a valori < 240 mOsm/kg. I sintomi possono essere lievi e consistere
principalmente in modificazioni dello stato mentale, tra cui alterazioni della personalità, letargia e stato confusionale.
Quando i livelli sierici di Na scendono < 115 mEq/L, possono manifestarsi stupor, ipereccitabilità neuromuscolare,
iperriflessia, convulsioni, coma e decesso.

Un grave edema cerebrale può verificarsi nelle donne in premenopausa con iponatriemia acuta, probabilmente a causa
dell'effetto di estrogeni e progesterone che inibiscono la Na+,K+-ATPasi cerebrale e riducono l'espulsione di soluti dalle
cellule cerebrali. Le sequele comprendono l'infarto ipotalamico e ipofisario posteriore e, occasionalmente, sindrome da
demielinizzazione osmotica o erniazione del tronco encefalico.

DIAGNOSI

 Elettroliti e osmolalità sierici e urinari


 Valutazione clinica della volemia

L'iponatriemia è talvolta sospettata in pazienti a rischio che presentino alterazioni neurologiche. Tuttavia, poiché i
sintomi non sono specifici, l'iponatriemia è spesso riconosciuta solo dopo la misurazione degli elettroliti sierici.

Il Na sierico può essere basso quando una grave iperglicemia aumenta l'osmolalità e l'acqua si sposta dalle cellule
nel liquido extracellulare. La concentrazione sierica di Na scende di circa 1,6 mEq/L per ogni 100 mg/dL (5,55
mmol/L) di aumento, al di sopra della norma, della concentrazione sierica di glucosio. Questa condizione è spesso
denominata iponatriemia translocazionale, poiché è causata dalla translocazione di Na attraverso le membrane
cellulari. Una pseudoiponatriemia con osmolalità sierica normale si può verificare nell'iperlipidemia o
nell'iperprotidemia grave, poiché i lipidi o le proteine occupano spazio nel volume di siero utilizzato per le analisi;
la concentrazione di Na nel siero per sé non è interessata. I più recenti metodi di misurazione degli elettroliti sierici,
mediante elettrodi selettivi per i singoli ioni, consentono di evitare questo problema.

Calcolatore Clinico:Variazione del sodio nell'iperproteinemia

Calcolatore Clinico:Variazioni del sodio nell'ipertrigliceridemia

Calcolatore Clinico:Correzione del sodio per l'iperglicemia

IDENTIFICAZIONE DELL A CAUSA


Identificare la causa può essere complesso. L'anamnesi suggerisce a volte una causa (p.es., una significativa
perdita di liquidi dovuta a vomito o diarrea, patologia renale, ingestione compulsiva di liquidi, assunzione di
farmaci che stimolano la liberazione di ADH o ne aumentano l'attività).

Lo stato volemico, specie in presenza di un'evidente deplezione o sovraccarico di volume, suggerisce alcune cause
(v. Cause comuni di deplezione di volume). Pazienti visibilmente ipovolemici in genere hanno una fonte evidente di
perdita di liquidi (solitamente trattata con somministrazione di liquidi ipotonici). Pazienti fortemente ipervolemici,
generalmente, hanno una condizione facilmente individuabile, come uno scompenso cardiaco o una patologia epatica o
renale. I pazienti euvolemici e i pazienti con stato volemico equivoco richiedono più esami di laboratorio per identificare
la causa.

Gli esami di laboratorio devono comprendere il dosaggio dell'osmolalità e degli elettroliti sierici e urinari. In pazienti
normovolemici deve essere indagata anche la funzione tiroidea e quella surrenalica. L'ipo-osmolarità in pazienti
euvolemici deve causare l'escrezione di grosse quantità di urina diluita (p.es., con osmolalità < 100 mOsm/kg e peso
specifico < 1,003). Una concentrazione sierica di Na e un'osmolalità sierica basse con un'osmolalità urinaria
inappropriatamente alta (tra 120 e 150 mmol/L) in relazione alla bassa osmolalità sierica sono indicativi di un
sovraccarico di volume, di una contrazione di volume o di una SIADH. Il sovraccarico di volume e la contrazione di
volume, si differenziano clinicamente ( Deplezione di volume e Sovraccarico di volume). Quando né un sovraccarico di
volume o la contrazione del volume appare probabile, la SIADH è presa in considerazione. I pazienti con SIADH sono
generalmente euvolemici o leggermente ipervolemici. L'azotemia e i valori di creatinina sono normali e l'acido urico
sierico è generalmente basso. La concentrazione di Na nelle urine è solitamente > 30 mmol/L e la frazione di escrezione
del Na è > 1% (per calcoli, Altri test urinari).

In pazienti con ipovolemia e funzionalità renale normale, il riassorbimento di Na determina un Na urinario < 20
mmol/L. Un Na urinario > 20 mmol/L, in pazienti ipovolemici suggerisce un deficit di mineralcorticoidi o una
nefropatia con perdita di sali. L'iperkaliemia suggerisce un'insufficienza surrenalica.

TRATTAMENTO

 Quando ipovolemica, soluzione fisiologica allo 0,9%


 Quando ipervolemica, restrizione idrica e, talvolta, un diuretico
 Quando euvolemica, trattamento delle cause sottostante
 Raramente cauta correzione con soluzione salina ipertonica (3%)

Una rapida correzione dell'iponatriemia, anche se lieve, è a rischio di complicanze neurologiche ( Iponatriemia :
Sindrome da demielinizzazione osmotica). Tranne forse che durante le prime ore di trattamento di un'iponatriemia
grave, il Na deve essere corretto non più velocemente di 0,5 mEq/L/h. Anche nei pazienti con grave iponatriemia,
l'aumento della concentrazione sierica di Na non deve superare i 10 mEq/L nelle prime 24 h. Ogni causa identificata di
iponatriemia deve essere trattata simultaneamente.

IPONATRIEMIA LIEVE
Lieve, iponatriemia asintomatica (ossia Na sierico > 120 mEq/L) richiede moderazione poiché piccoli aggiustamenti
sono generalmente sufficienti. Nell'iponatriemia indotta da diuretici, l'eliminazione del diuretico può essere
sufficiente; alcuni pazienti hanno bisogno di una reintegrazione di Na o K. Allo stesso modo, se un'iponatriemia
lieve è dovuta a una somministrazione inadeguata di liquidi ipotonici per via parenterale, in pazienti con
compromissione dell'escrezione di acqua, la semplice modificazione della fluido terapia può essere sufficiente.
Nei pazienti con ipovolemia e funzione surrenalica normale, la somministrazione di soluzione fisiologica allo 0,9%
solitamente corregge sia l'iponatriemia che l'ipovolemia. Se il Na sierico è < 120 mEq/L, l'iponatriemia può non
correggersi completamente a seguito del ripristino del volume intravascolare; può essere necessaria una restrizione
dell'ingestione di acqua ≤ 500–1000 mL/24 h.

In pazienti ipervilemici, in cui l'iponatriemia è dovuta a ritenzione renale di Na (p.es., scompenso cardiaco congestizio,
cirrosi, sindrome nefrosica) e diluizione, è richiesta la restrizione idrica insieme al trattamento della causa sottostante. In
pazienti con insufficienza cardiaca, un ACE-inibitore, in combinazione con un diuretico dell'ansa, può correggere
un'iponatriemia refrattaria. In altri pazienti in cui la semplice restrizione idrica è inefficace, può essere usato un diuretico
dell'ansa in dosi crescenti, a volte in associazione a soluzione fisiologica allo 0,9% EV. Il K e gli altri elettroliti persi con
le urine devono essere rimpiazzati. Quando l'iponatriemia è più grave e non responsiva ai diuretici, l'emofiltrazione
intermittente o continua può essere necessaria per controllare il volume del liquido extracellulare, mentre l'iponatriemia
viene corretta con infusione EV di soluzione fisiologica allo 0,9%.

Nell'euvolemia, il trattamento è diretto alla causa (p.es., ipotiroidismo, insufficienza surrenalica o uso di diuretici). Se è
presente una SIADH, è generalmente necessaria una drastica restrizione idrica (p.es., 250–500 mL/24 h). Inoltre, un
diuretico dell'ansa può essere associato all'infusione di soluzione fisiologica EV allo 0,9% come nell'iponatriemia
ipervolemica. La prosecuzione della correzione dipende dall'efficacia del trattamento della patologia di base. Quando,
come nel tumore metastatico, la malattia di base non può essere corretta e i pazienti trovano una drastica restrizione
idrica inaccettabile, la demeclociclina (da 300 a 600 mg PO ogni 12 h) può risultare utile inducendo un difetto di
concentrazione nei reni. Tuttavia, la demeclociclina può causare insufficienza renale acuta. L'insufficienza renale è
solitamente reversibile quando il farmaco viene sospeso. Il conivaptan, un antagonista recettoriale dell'ADH,
somministrato per via EV causa un'efficace diuresi acquosa senza significativa perdita di elettroliti nell'urina e può essere
usato in pazienti ospedalizzati per il trattamento di iponatriemia resistente.

IPONATRIEMIA GRAVE
Un'iponatriemia grave (Na sierico < 109 mEq/L e osmolalità effettiva < 238 mOsm/kg) in pazienti asintomatici
può essere trattata con sicurezza con una restrizione idrica stringente. Il trattamento è più controverso quando sono
presenti sintomi neurologici (p.es., confusione, letargia, convulsioni e coma). La controversia riguarda essenzialmente
la velocità e il grado della correzione dell'iponatriemia. Molti esperti raccomandano di non elevare il Na sierico
più velocemente di 1 mEq/L/h, tuttavia, una velocità di reintegro fino a 2 mEq/L/h nelle prime 2–3 h è stata
suggerita nei pazienti che presentano convulsioni. In ogni caso, l'incremento deve essere ≤ 10 mEq/L nelle prime
24 h. Una correzione più vigorosa rischia di precipitare la sindrome da demielinizzazione osmotica.

Può essere impiegata una soluzione fisiologica ipertonica (3%) (contenente 513 mEq Na/L), ma soltanto con
frequenti (ogni 2–4 h) determinazioni degli elettroliti. Nei pazienti che presentano convulsioni o coma, ne possono
essere somministrati ≤ 100 mL/h in 4–6 h in quantità sufficiente a innalzare la sodiemia di 4–6 mEq/L. Questa
quantità (in mEq) può essere calcolata usando la formula per il deficit di Na

dove l'acqua corporea totale è calcolata come 0,6 × peso corporeo in kg negli uomini e 0,5 × peso corporeo in
kg nelle donne.

Per esempio, la quantità di Na richiesta per aumentare il Na da 106 a 112 in un uomo di 70 kg, può essere
calcolata come segue:

Poiché nella soluzione fisiologica ipertonica ci sono 513 mEq Na/L, sono necessari approssimativamente 0,5 L di
soluzione fisiologica ipertonica per aumentare il Na da 106 a 112 mEq/L.

Calcolatore Clinico:Deficit di sodio nell'iponatriemia

Degli aggiustamenti potrebbero essere necessari in base a livelli sierici di Na, che sono strettamente monitorati durante
le prime ore di trattamento. I pazienti con convulsioni, coma o alterazioni dello stato mentale, necessitano di trattamento
di supporto, che può comprendere l'intubazione endotracheale Stabilizzazione e controllo delle vie aeree :
Intubazione tracheale, la ventilazione meccanica e la somministrazione di benzodiazepine (p.es., lorazepam 1–2 mg EV
ogni 5–10 min al bisogno) per le convulsioni.
Gli antagonisti selettivi del recettore della vasopressina (V2), conivaptan (EV) e tolvaptan (orale), sono opzioni
relativamente nuove di trattamento dell'iponatriemia grave o resistente. Questi farmaci sono potenzialmente pericolosi
perché possono correggere la concentrazione sierica Na troppo rapidamente; sono in genere riservati per iponatremia
grave (< 125 mEq/L) e/o sintomatica che è resistente alla correzione con restrizione dei liquidi. Viene utilizzato lo stesso
ritmo di correzione come per la restrizione dei liquidi, ≤ 10 mEq/L oltre 24 h. Questi farmaci non devono essere utilizzati
per l'iponatriemia ipovolemica o nella malattia renale cronica avanzata.

Il conivaptan è indicato per il trattamento di iponatriemia ipervolemica e euvolemica. Si richiede un attento


monitoraggio dello stato del paziente, dell'equilibrio dei fluidi, e degli elettroliti sierici e quindi il suo uso è limitato
ai pazienti ricoverati. Si somministra una dose di carico, seguita da un'infusione continua per un massimo di 4 giorni.
Non è raccomandato nei pazienti con malattia renale cronica avanzata (velocità di filtrazione glomerulare stimata
< 30 mL/min) e non deve essere usato se è presente anuria. Si consiglia cautela in cirrosi da moderata a grave.
Il tolvaptan è una compressa da assumere una volta al giorno indicata per iponatremia ipervolemica e euvolemica.
Un attento monitoraggio è consigliato soprattutto durante la fase iniziale e durante le modifiche del dosaggio. A
differenza del conivaptan, il tolvaptan può essere assunto a tempo indeterminato, ma la sua efficacia a lungo
termine può essere limitata da un aumento della sete. L'uso di tolvaptan è limitato anche dai costi eccessivi.

Entrambi questi farmaci sono forti inibitori del CYP3A e come tali hanno interazioni farmacologiche multiple. Altri inibitori
del CYP3A forti (p.es., ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, inibitori della proteasi retrovirali) devono essere
evitati. I medici devono rivedere gli altri farmaci che il paziente sta assumendo per le interazioni potenzialmente
pericolose con V2 antagonisti del recettore prima di avviare un processo di trattamento.

SINDROME DA DEMIELIN IZZAZIONE OSMOTICA


La sindrome da demielinizzazione osmotica (precedentemente chiamata mielinolisi pontina centrale) può seguire
una correzione troppo rapida dell'iponatriemia. La demielinizzazione può colpire il ponte e altre aree del cervello.
Le lesioni sono più frequenti tra i pazienti alcolisti, sottonutriti o affetti da altre malattie croniche debilitanti.
Paralisi flaccida, disartria e disfagia possono insorgere nel giro di alcuni giorni o settimane. La lesione può
estendersi dorsalmente fino a coinvolgere le vie della sensibilità e lasciare i pazienti con una locked-in syndrome
(uno stato di coscienza e di sensibilità conservate in cui i pazienti, a causa della paralisi motoria generalizzata, non
può comunicare, tranne che, eventualmente, con movimenti oculari codificati). Spesso il danno è irreversibile. Se il
Na viene rimpiazzato troppo rapidamente (p.es., > 14 mEq/L/8 h) e i sintomi neurologici iniziano a svilupparsi, è
fondamentale prevenire ulteriori aumenti del Na sierico sospendendo l'infusione dei liquidi ipertonici. In questi casi,
l'induzione di iponatriemia con liquidi ipotonici può mitigare lo sviluppo di danni neurologici permanenti.

IPERNATRIEMIA
Per ipernatriemia si intende una concentrazione sierica di Na > 145 mEq/L. Essa implica un deficit di acqua totale
corporea rispetto al Na totale corporeo, causata da un'introduzione di acqua inferiore alla perdite. Uno dei sintomi
principali è la sete; altre manifestazioni cliniche sono soprattutto neurologiche (dovute a uno spostamento osmotico
di acqua fuori dalle cellule nervose) e comprendono confusione, eccitabilità neuromuscolare, convulsioni e coma.
La diagnosi richiede la misurazione di Na sierico e talvolta altri test. Il trattamento consiste generalmente nella
reintegrazione controllata di acqua. Qualora la risposta sia scarsa, ulteriori esami (p.es., deprivazione idrica
controllata o somministrazione di vasopressina) sono diretti ad identificare cause diverse dalla riduzione
dell'introduzione di acqua.

EZIOLOGIA

L'iponatriemia riflette un eccesso di acqua corporea totale rispetto al contenuto totale corporeo di Na. Dato che il
contenuto corporeo totale di Na si riflette nel volume del fluido extracellulare, l'iponatriemia deve essere
considerata insieme allo stato dei volume del liquido extracellulare: depleto, normale o espanso. Si noti che il
volume del liquido extracellulare e il volume plasmatico effettivo non sono la stessa cosa. Per esempio, il volume
plasmatico effettivo può infatti risultare ridotto sia in caso di deplezione del volume del fluido extracellulare, ma
anche in caso di espansione del volume del liquido extracellulare (p.es., nello scompenso cardiaco,
nell'ipoalbuminemia o nella sindrome da aumentata permeabilità capillare).

Solitamente, l'ipernatriemia implica o un'alterazione del meccanismo della sete o una limitazione dell'accesso all'acqua.
La gravità della patologia di base che determina un'incapacità di bere in risposta alla sete e gli effetti
dell'iperosmolalità sul cervello sono ritenuti essere responsabili dell'elevato tasso di mortalità tra gli adulti ospedalizzati
con ipernatriemia. Ci sono molte frequenti cause di ipernatriemia (v. Cause principali di ipernatriemia).
Cause principali di ipernatriemia

Descrizione Categoria Esempi

Ipernatriemia ipovolemica

Diminuzione dell'acqua corporea totale e del Na, con una Perdite gastrointestinali Diarrea
diminuzione relativamente maggiore dell'acqua corporea totale
Vomito

Perdite cutanee Ustioni

Sudorazione eccessiva

Perdite renali Patologie renali intrinseche

Diuretici dell'ansa

Diuresi osmotica (glucosio, urea, mannitolo)

Ipernatriemia euvolemica

Acqua corporea totale ridotta con Na totale corporeo quasi Perdite extrarenali dal Tachipnea
normale tratto respiratorio

Perdite extrarenali dalla Sudorazione eccessiva


pelle
Febbre

Perdite renali Diabete insipido centrale

Diabete insipido nefrogeno

Altro Impossibilità di accedere all'acqua

Ipodipsia primaria

Reset osmostatico

Ipernatriemia ipervolemica

Na aumentato con acqua corporea totale normale o aumentata Somministrazione di fluidi Soluzione salina ipertonica
ipertonici
NaHCO3

Nutrizione parenterale totale

Eccesso di mineralcorticoidi Tumori surrenalici secernenti il


deossicorticosterone

Iperplasia surrenalica congenita (causata


da deficit di 11-idrossilasi)

IPERNATRIEMIA IPOVOLEMICA
L'ipernatriemia associata a ipovolemia si verifica in caso di perdita di Na accompagnata da una perdita relativamente
maggiore di acqua dall'organismo. Le cause extrarenali frequenti comprendono la maggior parte di quelle che
determinano iponatriemia e deplezione di volume ( Iponatriemia). L'ipernatriemia o l'iponatriemia possono svilupparsi
con una grave perdita di volume, a seconda della quantità relativa di Na e acqua perduti e della quantità di acqua
introdotta prima della manifestazione clinica.

Le cause renali di ipernatriemia e di deplezione di volume comprendono la terapia con diuretici. I diuretici dell'ansa
inibiscono il riassorbimento di Na nella porzione concentrante del nefrone e possono determinare un aumento della
clearance dell'acqua. La diuresi osmotica può inoltre alterare la capacità di concentrazione renale a causa della
presenza della sostanza ipertonica nel lume tubulare del nefrone distale. Il glicerolo, il mannitolo e occasionalmente
l'urea possono causare una diuresi osmotica con conseguente ipernatriemia. La causa più frequente di ipernatriemia
dovuta a diuresi osmotica è l'iperglicemia in pazienti diabetici. Poiché il glucosio non penetra nelle cellule in assenza
di insulina, l'iperglicemia riduce ulteriormente il liquido intracellulare. Il grado di iperosmolalità in caso di iperglicemia
può essere mascherato dalla riduzione del Na sierico derivante dallo spostamento di acqua dalle cellule nel liquido
extracellulare (iponatriemia translazionale, Iponatriemia). I pazienti con patologia renale possono altresì essere
predisposti all'ipernatriemia se i loro reni sono incapaci di concentrare l'urina a livelli massimali.

IPERNATRIEMIA EUVOLEMICA
Ipernatriemia con euvolemia è una diminuzione dell'acqua corporea totale con quasi normale Na totale corporeo
(deficit puro di acqua). Le cause extrarenali di perdita di acqua, come una sudorazione eccessiva, determinano
una certa perdita di Na, ma poiché il sudore è ipotonico, l'ipernatriemia si può sviluppare prima di un'ipovolemia
significativa. Un deficit di acqua pressoché puro si verifica anche nel diabete insipido centrale e in quello
nefrogeno.

L'ipernatriemia essenziale (ipodipsia primaria) si verifica occasionalmente nei bambini con danno cerebrale e negli
anziani affetti da malattie croniche. Esso è caratterizzato da una compromissione del meccanismo della sete (p.es.,
causato da lesioni del centro della sete nel cervello). Un meccanismo osmotico alterato per rilascio di ADH è
un'altra possibile causa di ipernatriemia euvolemica; alcune lesioni causano sia una riduzione del meccanismo della
sete sia un meccanismo osmotico alterato per rilascio di ADH. Il rilascio non osmotico di ADH appare integro e
questi pazienti sono generalmente euvolemici.

IPERNATRIEMIA IPERVOLEMICA
L'ipernatriemia, in rari casi, è associata a sovraccarico di volume. In questo caso, l'ipernatriemia è secondaria a
un'assunzione di Na marcatamente elevata, associata a una limitata assunzione di acqua. Un esempio è fornito dalla
somministrazione eccessiva di NaHCO3 ipertonico durante il trattamento dell'acidosi lattica. L'ipernatriemia può anche
essere causata dalla somministrazione di soluzione fisiologica ipertonica o da un'iperalimentazione non formulata
correttamente.

IPERNATRIEMIA NEGLI ANZIANI


L'ipernatriemia è comune negli anziani, soprattutto nel periodo postoperatorio e in chi è sottoposto a nutrizione
tramite sondino o parenterale. Altri fattori di rischio comprendono:

 La dipendenza da altri per ottenere acqua


 Meccanismo della sete ridotto
 Compromissione della capacità di concentrazione renale (dovuta a diuretici, ridotta secrezione di ADH,
perdita di nefroni dovuta all'invecchiamento o altre malattie renali)
 Ridotta produzione di angiotensina II (che può contribuire direttamente al meccanismo della sete ridotta)

SINTOMATOLOGIA

Il sintomo principale dell'ipernatriemia è la sete. L'assenza di sete in un paziente cosciente affetto da ipernatriemia
suggerisce un'alterazione del meccanismo della sete. I pazienti con difficoltà nella comunicazione possono non
essere in grado di esprimere la sete o di avere accesso all'acqua.

I segni clinici principali dell'ipernatriemia derivano dalla disfunzione del sistema nervoso centrale dovuta alla
riduzione di volume delle cellule cerebrali. Possono derivarne stato confusionale, ipereccitabilità neuromuscolare,
iperriflessia, convulsioni o coma. Il danno cerebrovascolare con emorragia subcorticale o subaracnoidea e le
trombosi venose sono comuni tra i pazienti che decedono per ipernatriemia grave.

Nell'ipernatriemia cronica, all'interno delle cellule del sistema nervoso centrale si formano sostanze osmoticamente
attive (osmoli idiogenici) che aumentano l'osmolalità intracellulare. Quindi, il grado di disidratazione delle cellule
cerebrali e la conseguente sintomatologia a carico del sistema nervoso centrale sono meno gravi nell'ipernatriemia
cronica rispetto a quella acuta.

Quando l'ipernatriemia si associa ad alterazioni del contenuto di Na totale corporeo, sono presenti i tipici sintomi della
deplezione o del sovraccarico di volume ( Deplezione di volume e Sovraccarico di volume). I pazienti con difetti di
concentrazione renale tipicamente espellono un grande volume di urina ipotonica. Quando le perdite sono extrarenali, la
via attraverso la quale viene persa l'acqua è spesso evidente (p.es., vomito, diarrea, sudorazione eccessiva) e la
concentrazione urinaria di Na è bassa.

DIAGNOSI

 Na sierico

Per la diagnosi sono necessarie una valutazione clinica e la misurazione della sodiemia. Nei pazienti che non
rispondono alla semplice reidratazione o in cui l'ipernatriemia recidiva nonostante un adeguato introito di acqua,
sono necessari ulteriori test diagnostici. La determinazione della patologia di base richiede la valutazione del
volume e dell'osmolalità urinaria, in particolare dopo deprivazione idrica.

In pazienti con un'aumentata escrezione urinaria, un test di assetamento ( Diagnosi) può essere usato per differenziare i
diversi stati poliurici, quali il diabete insipido centrale e nefrogeno.

Calcolatore Clinico:Variazione del sodio nell'iperproteinemia

TRATTAMENTO

 Ripristino del volume intravascolare e di acqua libera

Il ripristino del volume intravascolare e di acqua libera è l'obiettivo principale del trattamento. L'idratazione orale
è efficace in pazienti coscienti in assenza di una disfunzione significativa del tratto gastrointestinale.
Nell'ipernatriemia grave o nei pazienti che non sono in grado di bere a causa del vomito prolungato o di
alterazioni dello stato di coscienza, si preferisce l'idratazione EV. Un'ipernatriemia che dura da < 24 h deve
essere corretta entro 24 h. Tuttavia, un'ipernatriemia cronica o di durata sconosciuta deve essere corretta in 48 h e
l'osmolalità sierica deve essere ridotta con una velocità non superiore a 2 mOsm/L/h per evitare l'edema
cerebrale causato dall'eccesso di soluti intracerebrali. La quantità di acqua (in litri) necessaria per reintegrare i
deficit esistenti può essere calcolata mediante la seguente formula:

dove l'acqua corporea totale è espressa in litri e viene calcolata moltiplicando il peso corporeo espresso in
chilogrammi per 0,6; il Na sierico è espresso in mEq/L. Questa formula presuppone un contenuto di Na totale
corporeo costante. Nei pazienti con ipernatriemia e deplezione del contenuto di Na totale corporeo (ossia che
presentano una deplezione di volume), il deficit di acqua libera è maggiore di quello calcolato con la formula.

Calcolatore Clinico:Deficit di acqua nell'ipernatriemia

Nei pazienti con ipernatriemia e sovraccarico di volume del liquido extracellulare (eccesso di contenuto totale
corporeo di Na), il deficit di acqua libera può essere rimpiazzato con soluzione glucosata al 5% che può essere
associata a un diuretico dell'ansa. Tuttavia, l'infusione troppo rapida di soluzione glucosata al 5% può causare
glicosuria, aumentando così l'escrezione di acqua priva di sali e l'ipertonicità, soprattutto in pazienti con diabete
mellito. Gli altri elettroliti, compreso il K sierico, devono essere monitorati e reintegrati se necessario.

Nei pazienti con ipernatriemia ed euvolemia, l'acqua libera può essere rimpiazzata utilizzando soluzione glucosata
al 5% o soluzione fisiologica allo 0,45%.

Il trattamento dei pazienti con diabete insipido centrale è trattato in Diabete insipido centrale : Trattamento. Il diabete
insipido nefrogeno acquisito è inoltre trattato in Diabete insipido nefrogeno.

Nei pazienti con ipernatriemia e ipovolemia, in particolare in pazienti diabetici in coma iperglicemico non chetosico, la
soluzione fisiologica allo 0,45% può essere somministrata in alternativa alla combinazione di soluzione fisiologica allo
0,9% e soluzione glucosata al 5% per reintegrare il Na e l'acqua libera. In alternativa, il volume del liquido
extracellulare e quello di acqua libera possono essere reintegrati separatamente, usando la formula precedete per il
calcolo del deficit di acqua libera. Quando è presente un'acidosi grave (pH < 7,10), si possono aggiungere soluzioni di
NaHCO3 alla glucosata al 5% o alla soluzione fisiologica allo 0,45%, fintanto che la soluzione finale rimane ipotonica.
PANORAMICA SUI DISTURBI DELLA CONCENTRAZIONE DEL POTASSIO
Il K è il più abbondante catione intracellulare, ma soltanto il 2% circa del K corporeo totale è extracellulare. Poiché la
maggior parte del K intracellulare è contenuta all'interno delle fibrocellule muscolari, il K totale corporeo è
approssimativamente proporzionale alla massa corporea magra. Un adulto medio di 70 kg contiene circa 3500 mEq di
K.

Il K è uno dei principali determinanti dell'osmolalità intracellulare. Il rapporto fra le concentrazioni di K nel liquido
intracellulare e in quello extracellulare influenza fortemente la polarizzazione della membrana cellulare, la quale a sua
volta influenza importanti processi cellulari, come la conduzione dell'impulso nervoso e la contrazione delle cellule
muscolari (comprese quelle miocardiche). Perciò, alterazioni relativamente piccole nella concentrazione sierica di K
possono essere associate a manifestazioni cliniche significative.

In assenza di fattori che inducano uno shift del K dentro o fuori le cellule ( Panoramica sui disturbi della
concentrazione del potassio : Spostamenti del K), la concentrazione sierica di K correla strettamente con il
contenuto totale corporeo di K. Una volta che le concentrazioni intracellulari ed extracellulari sono stabili, una
diminuzione della concentrazione sierica di K di circa 1 mEq/L indica un deficit totale K di circa 200–400 mEq. I pazienti
con K < 3 mEq/L in genere hanno un deficit significativo K.

Consigli Ed Errori Da Evitare


 Una diminuzione della concentrazione sierica di K di circa 1 mEq/L indica un deficit totale K di
circa 200–400 mEq.

SPOSTAMENTI DEL K

Fattori che spostano il K dentro o fuori le cellule sono i seguenti:

 Concentrazioni di insulina
 Attività β-adrenergica
 Stato acido-base

L'insulina promuove l'ingresso di K nelle cellule; alti livelli di insulina, quindi, diminuiscono la concentrazione sierica
di K. Basse concentrazioni di insulina, come nella chetoacidosi diabetica, causano lo spostamento del K al di fuori
delle cellule, aumentando così il K sierico, talora anche in presenza di un deficit totale corporeo di K.

Gli agonisti β-adrenergici, specialmente i β2-agonisti selettivi, spostano il K all'interno delle cellule, mentre i β-bloccanti e
gli α-agonisti spostano il K fuori dalle cellule.

L'acidosi metabolica acuta causa la fuoriuscita del K dalle cellule, mentre l'alcalosi metabolica acuta ne determina
l'ingresso. Tuttavia, le modificazioni della concentrazione sierica di HCO3 possono essere più importanti delle
modificazioni del pH; l'acidosi causata dall'accumulo di acidi inorganici (gap anionico non aumentato, acidosi
ipercloremica) è più probabile che causi un'elevazione del K sierico. Al contrario, l'acidosi metabolica dovuta
all'accumulo di acidi organici (acidosi con gap anionico aumentato) non causa iperkaliemia. Così l'iperkaliemia, frequente
in corso di chetoacidosi diabetica, è dovuta più al deficit di insulina che all'acidosi. L'acidosi e l'alcalosi respiratorie acute
influenzano la concentrazione sierica di K meno dell'acidosi e dell'alcalosi metaboliche. Ciò nonostante, la concentrazione
sierica di K deve sempre essere interpretata alla luce del pH sierico (e della concentrazione di HCO3).

METABOLISMO DEL K

L'introduzione alimentare di K normalmente varia tra 40 e 150 mEq/die. Allo stato stazionario, le perdite fecali
rappresentano generalmente il 10% della quantità assunta. Il restante 90% viene escreto nelle urine così le
alternanze nella secrezione renale di K influiscono notevolmente l'equilibrio di K.

Quando l'introito di K è > 150 mEq/die, circa il 50% dell'eccesso di K appare nell'urina nelle ore successive. La
maggior parte del resto dell'eccesso viene trasferito nel compartimento intracellulare e ciò minimizza l'aumento del
K sierico. Quando l'assunzione elevata di K continua, viene stimolata la secrezione di aldosterone che incrementa
l'escrezione renale di K. In aggiunta, il riassorbimento di K dalle feci sembra essere sottoposto a regolazione e può
ridursi del 50% nell'eccesso cronico di K.

Quando l'apporto di K diminuisce, il K intracellulare funziona nuovamente da riserva contro le ampie oscillazioni
della sua concentrazione sierica. La conservazione renale di K si stabilisce in maniera relativamente lenta in
risposta alle riduzioni dell'apporto alimentare di K, ed è molto meno efficiente rispetto alla capacità del rene di
conservare il Na. Pertanto, la deplezione di K è un problema clinico frequente. Un'escrezione urinaria di K pari a
10 mEq/die rappresenta una conservazione renale di K pressoché massimale e implica una deplezione
significativa di K.

L'acidosi acuta compromette l'escrezione di K, mentre l'acidosi cronica e l'alcalosi acuta possono favorirne
l'escrezione. Un aumentato apporto di Na a livello del nefrone distale, come nel caso di un'elevata assunzione di
Na o di una terapia con diuretici dell'ansa, promuove l'escrezione di K.

FALSE CONCENTRAZIONI DI K

La pseudoipokaliemia, ovvero un livello di K sierico falsamente basso, può trovarsi occasionalmente quando i campioni di
sangue dei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica e una conta leucocitaria > 105/μL vengono lasciati a
temperatura ambiente prima di essere processati; ciò a causa dell'internalizzazione del K sierico da parte dei leucociti
anomali presenti nel campione. Questo processo può essere evitato dalla rapida separazione del plasma o del siero nei
campioni di sangue.

La pseudoiperkaliemia, ovvero un K sierico falsamente elevato, è più frequente e si verifica tipicamente in seguito
a emolisi e rilascio del K intracellulare. Per evitare questi falsi risultati, il personale addetto al prelievo deve avere
cura di non aspirare il sangue troppo rapidamente attraverso un ago sottile o di non agitare eccessivamente i
campioni di sangue. La pseudoiperkaliemia può anche essere conseguenza di una conta piastrinica > 400 000/μL
a causa del rilascio di K dalle piastrine durante la coagulazione. Nei casi di pseudoiperkaliemia, il K plasmatico
(sangue non coagulato), al contrario del K sierico, risulta normale.

IPOKALIEMIA
L'ipokaliemia è definita come una concentrazione sierica di K < 3,5 mEq/L, causata da un deficit dei depositi
corporei totali di K o da uno spostamento abnorme del K all'interno del compartimento intracellulare. Le cause più
frequenti sono le perdite eccessive dai reni o dal tratto gastrointestinale. Le caratteristiche cliniche comprendono
debolezza e poliuria; con l'ipokaliemia grave può comparire ipereccitabilità cardiaca. La diagnosi si ottiene
mediante dosaggio sierico. Il trattamento consiste nella somministrazione di K e nella correzione della causa.

EZIOLOGIA

L'ipokaliemia può essere causata da un ridotto introito di K, ma è solitamente secondaria a perdite eccessive di K
con le urine o dal tratto gastrointestinale.

PERDITE GASTROINTEST INALI


Perdite anormali K dal tratto gastrointestinale si verificano in tutte le seguenti situazioni:

 Diarrea cronica, inclusi l'abuso cronico di lassativi e la derivazione intestinale


 Ingestione di resine (bentonite), che legano il K e ne diminuiscono notevolmente l'assorbimento
 Vomito
 Aspirazione protratta del contenuto gastrico (che rimuovendo volume e HCl comporta una maggiore escrezione
renale di HCO3 e conseguentemente di K per bilanciare elettricamente la perdita di HCO3)
 Raramente, un adenoma villoso del colon, che causa una perdita massiva di K

Le perdite gastrointestinali di K possono essere aggravate da concomitanti perdite renali, dovute all'alcalosi
metabolica e alla stimolazione aldosteronica causata dalla deplezione di volume.

SPOSTAMENTO INTRACEL LULARE


Anche lo spostamento transcellulare del K all'interno delle cellule può causare ipokaliemia. Questo spostamento
può verificarsi in ciascuna delle seguenti situazioni:

 Glicogenesi durante la nutrizione parenterale totale o iperalimentazione enterale (che stimola la


secrezione insulina)
 Dopo la somministrazione di insulina
 Stimolazione del sistema nervoso simpatico, soprattutto con i β2-agonisti (p.es., albuterolo, terbutalina), che può
aumentare la captazione cellulare di K
 Tireotossicosi (occasionalmente) dovuta a eccessiva stimolazione β-adrenergica (paralisi periodica
tireotossica ipokaliemica)
 Paralisi periodica familiare

La paralisi periodica familiare ( Paralisi periodica familiare) è una rara malattia autosomica dominante, caratterizzata
da episodi transitori di ipokaliemia marcata, che si ritiene sia dovuta a improvvisi e abnormi spostamenti di K all'interno
delle cellule. Episodi che si associano frequentemente a gradi variabili di paralisi. Essi sono in genere scatenati da un
pasto ricco di carboidrati o da un intenso esercizio fisico.

PERDITE RENALI
Vari disturbi possono determinare un aumento dell'eliminazione di K. Un eccessivo effetto mineralcorticoide può
aumentare direttamente la secrezione di K dai nefroni distali e si verifica in ciascuna delle seguenti situazioni:

 Eccesso di steroidi surrenalici dovuto a sindrome di Cushing, iperaldosteronismo primitivo, rari tumori
secernenti renina, iperaldosteronismo sensibile ai glucocorticoidi (una rara patologia ereditaria che
comprende un alterato metabolismo dell'aldosterone) e iperplasia surrenalica congenita.
 Ingestione di sostanze come glicirrizina (presente nella liquirizia e utilizzata nella fabbricazione di
tabacco da masticare) che, inibendo l'enzima 11β-idrosteroido deidrogenasi (11β-HSDH), impedisce la
conversione del cortisolo, che ha una certa attività mineralcorticoide, in cortisone, che non ne ha, e causa
quindi un aumento della concentrazione di cortisolo circolante e della perdita renale di K.
 Sindrome di Bartter, una malattia genetica rara caratterizzata da una marcata perdita renale di K e Na, da
un'eccessiva produzione di renina e di aldosterone e da uno stato di normotensione. La sindrome di Bartter
( Sindrome di Bartter e sindrome di Gitelman) è causata da mutazioni in un meccanismo di trasporto ionico
sensibile ai diuretici dell'ansa, nell'ansa di Henle.
 La sindrome di Gitelman è una malattia genetica rara di eziologia incerta caratterizzata da una marcata
perdita renale di K e Na, da un'eccessiva produzione di renina e di aldosterone e da uno stato di
normotensione. La sindrome di Gitelman è causata da mutazioni che determinano una perdita di funzione
in un meccanismo di trasporto ionico nel nefrone distale, sensibile ai diuretici tiazidici.

La sindrome di Liddle ( Sindrome di Liddle) è una rara malattia autosomica dominante caratterizzata da ipertensione
grave e ipokaliemia. La sindrome di Liddle è causata dal riassorbimento incontrollato del Na nel nefrone distale,
secondario a una delle diverse mutazioni riscontrate nei geni che codificano per le subunità dei canali epiteliali del Na.
Un riassorbimento inappropriatamente elevato di Na determina sia ipertensione sia una marcata perdita renale di K.

La perdita renale di K può inoltre essere causata da numerose malattie tubulari renali congenite e acquisite, come
l'acidosi tubulare renale e la sindrome di Fanconi, una rara sindrome che determina perdita renale di K, glucosio,
fosfato, acido urico e aminoacidi.

L'ipomagnesiemia è un comune correlato dell'ipokaliemia. La maggior parte di questa correlazione è attribuibile


alla presenza di comuni cause sottostanti (ossia diuretici, diarrea), ma l'ipomagnesiemia stessa può anche tradursi
in un aumento delle perdite renali di K.

FARMACI
Tra i farmaci che causano ipokaliemia, i diuretici sono di gran lunga quelli più comunemente usati. I diuretici K-
disperdenti che bloccano il riassorbimento del Na prossimalmente al nefrone distale comprendono:

 Tiazidici
 Diuretici dell'ansa
 Diuretici osmotici

I lassativi, specialmente quando se ne abusa, possono causare ipokaliemia inducendo diarrea. L'uso surrettizio di
diuretici, di lassativi o di entrambi è una causa frequente di ipokaliemia persistente, in particolare tra i pazienti
che desiderano perdere peso e nell'ambito del personale sanitario che ha accesso ai farmaci con obbligo di
prescrizione.

Altri farmaci che possono causare ipokaliemia comprendono:

 Amfotericina B
 Penicilline antipseudomonas (p.es., carbenicillina)
 Penicillina ad alte dosi
 Teofillina (sia nell'intossicazione acuta che cronica)

SINTOMATOLOGIA

L'ipokaliemia lieve (K plasmatico tra 3 e 3,5 mEq/L) raramente causa sintomi. Un K plasmatico < 3 mEq/L causa
solitamente debolezza muscolare e può condurre alla paralisi e all'insufficienza respiratoria. Altre disfunzioni
muscolari comprendono crampi, fascicolazioni, ileo paralitico, ipoventilazione, ipotensione, tetania, e rabdomiolisi.
L'ipokaliemia persistente può compromettere la capacità di concentrazione renale, causando poliuria con
polidipsia secondaria.

DIAGNOSI

 Misura del K sierico


 ECG
 Quando il meccanismo non è clinicamente evidente, K urinario nelle 24 h e Mg sierico

L'ipokaliemia (K sierico < 3,5 mEq/L) può essere riscontrata a un esame di routine degli elettroliti sierici. Deve
essere sospettata in pazienti con alterazioni tipiche dell'ECG o che hanno sintomi muscolari e fattori di rischio e
confermato dagli esami del sangue.

ECG
Un ECG deve essere eseguito su tutti i pazienti affetti da ipopotassiemia. Gli effetti cardiaci dell'ipokaliemia sono
solitamente di minima entità fino a che i livelli sierici di K sono < 3 mEq/L. L'ipokaliemia causa un sottoslivellamento del
segmento ST, una depressione dell'onda T e un'elevazione dell'onda U. Con un'ipokaliemia marcata, l'onda T diventa
progressivamente più piccola e l'onda U sempre più larga. Talora, un'onda T piatta o positiva, si fonde con un'onda U
positiva, il che può essere confuso con un prolungamento del QT (v. Quadri ECG nell'ipokaliemia e nell'iperkaliemia.).
L'ipokaliemia può causare contrazioni premature ventricolari e atriali, tachiaritmie ventricolari e atriali e blocco
atrioventricolare di 2o o 3o grado. Queste aritmie diventano progressivamente più gravi con l'aggravarsi
dell'ipokaliemia; alla fine, può verificarsi la fibrillazione ventricolare. I pazienti con preesistenti cardiopatie significative
e i pazienti in trattamento con digossina sono a rischio di anomalie della conduzione cardiaca come risultato di
un'ipokaliemia anche lieve.

Calcolatore Clinico:Correzione dell'intervallo QT (ECG)

DIAGNOSI EZIOLOGICA
La causa è in genere evidente all'anamnesi (soprattutto quella farmacologica); quando non lo è, ulteriori indagini
sono necessarie. Dopo aver escluso acidosi e altre cause di spostamento intracellulare di K (aumento dell'effetto β-
adrenergico, iperinsulinemia), vanno misurati il K urinario delle 24 h e il Mg sierico. Nell'ipokaliemia, la secrezione
di K è normalmente < 15 mEq/L. Perdite extrarenali (gastrointestinali) o ridotto apporto alimentare di K vanno
sospettate in caso di ipokaliemia cronica non altrimenti spiegata quando l'escrezione renale di K è < 15 mEq/L.
Un'escrezione > 15 mEq/L suggerisce una causa renale per la perdita di K. Un'ipokaliemia inspiegata, associata a
escrezione renale di K aumentata e a ipertensione, suggerisce un tumore secernente aldosterone o una sindrome di
Liddle. Un'ipokaliemia inspiegata, associata a perdita renale di K e pressione arteriosa normale suggerisce una
sindrome di Bartter o di Gitelman, ma ipomagnesiemia, vomito surrettizio, e abuso diuretico sono più frequenti e
devono essere comunque presi in considerazione.

Quadri ECG nell'ipokaliemia e nell'iperkaliemia.

(Il K sierico è misurato in mEq/L).

TRATTAMENTO

 Supplementazione orale di K
 Supplementazione EV di K in caso di grave iperkaliemia o perdite di K che perdurano nel tempo

Sono disponibili molti integratori orali di K. Poiché singole dosi elevate possono causare irritazione
gastrointestinale e raramente sanguinamento, deficit di K sono solitamente corretti con dosi frazionate. KCl liquido
somministrato PO eleva le concentrazioni entro 1 o 2 h ma ha un sapore amaro ed è particolarmente mal tollerato
in dosi > 25–50 mEq. Formulazioni di KCl rivestite di cera sono sicure e meglio tollerate. I sanguinamenti
gastrointestinali sono ancora meno frequenti con le preparazioni di KCl microincapsulato. Molte di queste
preparazioni contengono tra gli 8 e i 10 mEq/capsula. Poiché una diminuzione del K sierico di 1 mEq/L correla con
un deficit di circa 200–400 mEq di K totale corporeo, il deficit totale può essere stimato e sostituito durante molti
giorni con 20–80 mEq/die.

Quando l'ipokaliemia è grave (p.es., con alterazioni all'ECG o sintomi gravi), non risponde alla terapia orale, si verifica
in pazienti ospedalizzati che assumono digossina o che hanno malattie cardiache importanti o le perdite perdurano nel
tempo, il K deve essere reintegrato per via EV. Poiché le soluzioni di K possono irritare le vene periferiche, la
concentrazione non deve superare i 40 mEq/L. La velocità di correzione dell'ipokaliemia è limitata a causa del ritardo
con cui il K si sposta all'interno delle cellule. La normale velocità di infusione non deve superare i 10 mEq/h. Nelle
aritmie indotte dall'ipokaliemia, il KCl EV deve essere somministrato più rapidamente, in genere attraverso una vena
centrale oppure utilizzando più vene periferiche contemporaneamente. L'infusione di 40 mEq KCl/h può essere
intrapresa, ma soltanto sotto monitoraggio cardiaco continuo e con determinazione del K sierico ogni ora. Le soluzioni
glucosate vanno evitate, perché l'aumento della concentrazione sierica di insulina può causare un transitorio
peggioramento dell'ipokaliemia.

Anche in caso di grave deficit di K, raramente è necessario somministrare > 100–120 mEq di K nelle 24 h, a meno che
le perdite continuino. Nel deficit di K con alta concentrazione sierica di K, come nella chetoacidosi diabetica, l'infusione
di K EV va posticipata fino a quando il K sierico non comincia a scendere. Quando l'ipokaliemia si associa
all'ipomagnesiemia, entrambi i deficit devono essere corretti per fermare la perdita urinaria di K ( Ipomagnesiemia :
Trattamento).

PREVENZIONE

Nella maggior parte dei pazienti che ricevono diuretici non è necessaria la reintegrazione sistematica del K.
Tuttavia, il K sierico deve essere monitorato durante l'uso di diuretici quando il rischio di iperkaliemia o delle sue
complicanze è elevato. Il rischio è elevato in

 Pazienti con ridotta funzione ventricolare sinistra


 Pazienti che assumono digossina
 Pazienti con diabete (in cui la concentrazione di insulina può variare)
 Pazienti con asma che assumono β2-agonisti

Il triamterene 100 mg PO 1 volta/die o lo spironolattone 25 mg PO qid non aumentano l'escrezione di K e


possono essere utili nei pazienti che diventano ipokaliemici ma che devono assumere diuretici. Se si sviluppa
un'ipokaliemia è indicata la supplementazione di K, solitamente con KCl PO

IPERKALIEMIA
L'iperkaliemia si definisce come una concentrazione di K > 5,5 mEq/L causata da eccessive riserve di K totale
corporeo o da uno spostamento abnorme di K al di fuori delle cellule. In genere ci sono molti fattori che
contribuiscono contemporaneamente, tra cui un maggiore apporto alimentare di K, farmaci che alterano
l'escrezione renale di K e malattie renali acute o croniche. Si può verificare anche nell'acidosi metabolica e nella
chetoacidosi diabetica. Le manifestazioni cliniche sono generalmente neuromuscolari, determinando debolezza
muscolare e tossicità cardiaca che, se grave, può degenerare in fibrillazione ventricolare o asistolia. La diagnosi si
pone misurando il K sierico. Il trattamento può includere la riduzione dell'apporto di K e la correzione
farmacologica, tramite una resina a scambio cationico e, nelle urgenze, Ca gluconato, insulina e dialisi.

EZIOLOGIA

La causa più frequente di un aumento della concentrazione sierica di K è probabilmente la pseudoiperkaliemia causata
dall'emolisi dei GR nel campione di sangue. I reni normali alla fine eliminano i carichi di K, quindi un'iperkaliemia
protratta che non sia un artefatto implica di solito una riduzione dell'escrezione renale di K. Tuttavia, anche altri fattori
solitamente vi contribuiscono. Questi possono comprendere un aumento dell'apporto di K, un aumentato rilascio dalle
cellule K o entrambi (v. Fattori che contribuiscono all'iperkaliemia). Se viene ingerita o somministrata parenterale una
quantità sufficiente di KCl, si può verificare, anche in presenza di una funzione renale normale, un'iperkaliemia grave
anche se solitamente temporanea.

Fattori che contribuiscono all'iperkaliemia

Categoria Esempi

Maggiore apporto di K (solitamente iatrogena)

Orale Dietetico

Supplementazione orale di K

EV Trasfusioni di sangue

Liquidi EV con supplemento di K

Soluzioni di K citrato

Farmaci contenenti K (p.es., penicillina G)

Nutrizione parenterale totale

Maggiore spostamento di K fuori dalla cellule


Categoria Esempi

Farmaci β-bloccanti

Intossicazione da digossina

Aumentato catabolismo tissutale Lisi tumorale acuta

Emolisi intravascolare acuta

Sanguinamento nei tessuti molli o del tratto gastrointestinale

Ustioni

Rabdomiolisi

Deficit di insulina Diabete mellito

Digiuno

Malattie Paralisi periodica familiare iperkaliemica (rara)

Altro Esercizio

Acidosi metabolica

Ridotta escrezione di K

Farmaci ACE-inibitori

Inibitori dei recettori dell'angiotensina II

Inibitore diretto della renina (aliskiren)

Ciclosporina

Eparina

Diuretici risparmiatori di K

Litio

FANS

Tacrolimus

Trimetoprim

Ipoaldosteronismo Insufficienza surrenalica

Patologie renali Danno Renale Acuto

Nefropatia cronica

Ostruzione

Acidosi tubulare renale, tipo IV

Altro Riduzione del volume efficace

L'iperkaliemia da eccesso di K totale corporeo è particolarmente frequente negli stati oligurici (specialmente nel
danno renale acuto) e nella rabdomiolisi, nelle ustioni, nelle emorragie dei tessuti molli o del tratto gastrointestinale
e nell'insufficienza surrenalica. Nell'insufficienza renale cronica, l'iperkaliemia è rara fino a quando la velocità di
filtrazione glomerulare scende a < 10 a 15 mL/min a meno che l'assunzione di K nella dieta o EV non sia
eccessiva.
SINTOMATOLOGIA

Sebbene occasionalmente si verifichi una paralisi flaccida, l'iperkaliemia è di solito asintomatica fino a quando non
sopravviene la tossicità cardiaca.

Nella rara sindrome della paralisi periodica familiare iperkaliemica, nella fase di acuzie si sviluppa
frequentemente un'astenia che può progredire fino alla paralisi franca.

DIAGNOSI

 Misura del K sierico


 ECG
 Rassegna dell'uso di farmaci
 Valutazione della funzionalità renale

L'iperkaliemia (K sierico > 5,5 mEq/L) può essere riscontrata all'esame di routine degli elettroliti sierici. Deve
essere sospettata in pazienti con alterazioni tipiche dell'ECG o in pazienti ad alto rischio, come quelli con
insufficienza renale, scompenso cardiaco avanzato o ostruzione urinaria, o trattato con ACE-inibitori e diuretici
risparmiatori di potassio K.

ECG
ECG deve essere effettuato su tutti pazienti con iperkaliemia. Modificazioni dell'ECG (v. Quadri ECG nell'ipokaliemia e
nell'iperkaliemia.) sono spesso visibili quando il K sierico è > 5,5 mEq/L. Inizialmente è visibile un rallentamento della
conduzione caratterizzato da allungamento dell'intervallo PR e accorciamento dell'intervallo QT così come onde T alte,
simmetriche e appuntite. K > 6,5 mEq/L provoca un ulteriore rallentamento della conduzione con dilatazione
dell'intervallo QRS, scomparsa dell'onda P e aritmie nodali e ventricolari di fuga. Infine, il complesso QRS degenera in
un tipo di onda sinusale e da ciò consegue la fibrillazione ventricolare o l'asistolia.

DIAGNOSI EZIOLOGICA
Una pseudoiperkaliemia deve essere considerata in pazienti che non presentano fattori di rischio o anomalie ECG.
L'emolisi può essere segnalata dal laboratorio. Quando si sospetta una pseudoiperkaliemia, la misurazione del K
va ripetuta adottando misure per evitare l'emolisi del campione.

La diagnosi della causa di iperkaliemia richiede un'anamnesi dettagliata, compresa una revisione di farmaci, un esame
obiettivo con particolare attenzione allo stato volemico e la misurazione di elettroliti, azotemia e creatinina. Nei casi in
cui è presente un'insufficienza renale, sono necessari ulteriori esami, tra i quali un'ecografia renale, per escludere
un'ostruzione ( Danno renale acuto : Diagnosi).

TRATTAMENTO

 Trattamento della causa


 Per l'iperkaliemia lieve, polistirene sulfonato di Na
 Per l'iperkaliemia moderata o grave, insulina e glucosio EV, una soluzione di Ca EV, possibilmente un β2-
agonista per via inalatoria e di solito anche emodialisi

IPERKALIEMIA LIEVE
I pazienti con K sierico < 6 mEq/L senza anomalie ECG, possono rispondere a una riduzione dell'introito di K o alla
sospensione dei farmaci che ne innalzano i livelli. L'aggiunta di un diuretico dell'ansa aumenta l'escrezione renale
di K finché non è presente deplezione di volume.

Il polistirene solfonato di Na in sorbitolo può essere somministrato (15–30 g in 30–70 mL di sorbitolo al 70% PO
ogni 4–6 h). Questo agisce come una resina a scambio cationico e rimuove il K attraverso la mucosa
gastrointestinale. Il sorbitolo viene somministrato insieme alla resina per assicurare il passaggio attraverso il tratto
gastrointestinale. Ai pazienti che non sono in grado di assumere farmaci PO a causa di nausea o per altre ragioni
si possono somministrare dosi analoghe mediante un clistere. Clisteri non sono efficaci nel ridurre il K in pazienti con
ileo. Clisteri non devono essere utilizzati se si sospetta addome acuto. Per ogni grammo di resina somministrato
viene rimosso circa 1 mEq di K. La terapia con le resine è lenta e spesso non riesce a ridurre il K sierico in maniera
significativa negli stati ipercatabolici. Dal momento che quando si usa il Na polistirene sulfonato, il Na viene
scambiato con il K, si può verificare un sovraccarico di Na, in particolare nei pazienti oligurici con preesistente
sovraccarico di volume.

IPERKALIEMIA MODERAT A-GRAVE


Un K sierico tra 6 e 6,5 mEq/L necessita di attenzione immediata, ma il trattamento effettivo dipende dalla
situazione clinica. Se non sono presenti alterazioni nell'ECG e la funzionalità renale è intatta, le manovre come
quelle per l'iperkaliemia moderata sono generalmente efficaci. Il follow-up delle misurazioni sieriche di K è
necessario per assicurare che l'iperkaliemia sia stata trattata con successo. Se il K sierico è > 6,5 mEq/L, è
necessaria una terapia più aggressiva. Una somministrazione di 5–10 unità di insulina regolare EV va fatta seguire
immediatamente o somministrata simultaneamente a un'infusione rapida di 50 mL di glucosio al 50%.
Successivamente una soluzione glucosata al 10% va infusa alla velocità di 50 mL/h per prevenire l'ipoglicemia.
L'effetto sul K sierico è massimo a 1 h e dura diverse ore.

Se le modificazioni dell'ECG comprendono la perdita di onde P o un allargamento del complesso QRS, è indicata
la somministrazione di Ca EV oltre a quella di insulina e glucosio; 10–20 mL di Ca gluconato al 10% (o 5–10 mL di
Ca glucoeptonato al 22%) vanno somministrati EV in 5–10 min. Il Ca antagonizza gli effetti dell'iperkaliemia sul
muscolo cardiaco. Il Ca deve essere utilizzato con cautela in pazienti che assumono digossina (digitale), a causa del
rischio di precipitare aritmie correlate all'ipokaliemia. Se l'ECG mostra un percorso a onda sinusoidale o asistolia, il
Ca gluconato può essere somministrato più rapidamente (da 5 a 10 mL EV in 2 min). Il CaCl può anche essere
utilizzato, ma può essere irritante per le vene periferiche e provocare necrosi dei tessuti se c'è stravaso. Il CaCl
deve essere somministrato solo attraverso un catetere venoso centrale posizionato correttamente. I benefici del Ca
si manifestano entro pochi minuti ma durano solo 20–30 min. L'infusione di Ca è una misura temporanea mentre si
aspettano gli effetti delle altre terapie o l'inizio dell'emodialisi e può essere necessario ripeterla.

Una dose elevata di β2-agonisti, come 10–20 mg di albuterolo inalati per 10 min (alla concentrazione di 5 mg/mL), può
ridurre il K sierico di 0,5–1,5 mEq/L e può essere un'utile terapia aggiuntiva. Il picco d'effetto si verifica in 90 min.
Tuttavia, i β2-agonisti sono controindicati in pazienti con angina instabile o infarto del miocardio acuto.

La somministrazione EV di NaHCO3 resta controversa. Può ridurre il K sierico nell'arco di diverse ore. Tale riduzione può
essere conseguenza dell'alcalinizzazione o dell'ipertonicità dovuta all'elevata concentrazione di Na nella preparazione.
Il Na ipertonico che contiene può essere pericoloso per i pazienti in dialisi che possono presentare anche un sovraccarico
di volume. Se somministrato, la dose usuale è 45 mEq (1 fiala di NaHCO 3 al 7,5%) infusi in 5 min e ripetuti dopo 30 min.
La terapia con HCO3 ha scarso effetto se usata da sola in soggetti affetti da insufficienza renale grave, a meno che non
coesista un'acidosi.

In aggiunta alle strategie per abbassare il K spostandolo nel compartimento intracellulare, devono essere attuate
precocemente anche delle misure per rimuovere il K dall'organismo durante il trattamento dell'iperkaliemia grave o
sintomatica. Il K può essere rimosso attraverso il tratto gastrointestinale mediante la somministrazione di polistirene
sulfonato di Na ( Iperkaliemia lieve) o con l'emodialisi. L'emodialisi deve essere intrapresa subito dopo le misure di
emergenza nei pazienti con insufficienza renale o se il trattamento di emergenza risulta inefficace. La dialisi deve essere
considerata precocemente in pazienti con malattia renale in stadio terminale e iperkaliemia, perché essi hanno un
aumentato rischio di progressione verso un'iperkaliemia più grave e gravi aritmie cardiache. La dialisi peritoneale è
piuttosto inefficace nel rimuovere il K.

PANORAMICA SUI DISTURBI DELLA CONCENTRAZIONE DEL CALCIO


Il Ca è necessario per il corretto funzionamento della contrazione muscolare, della conduzione nervosa, del rilascio
ormonale e della coagulazione del sangue. Inoltre, una corretta concentrazione di Ca è necessaria per vari altri processi
metabolici.

Il mantenimento delle riserve corporee di Ca dipende da

 L'apporto alimentare di Ca
 L'assorbimento di Ca nel tratto gastrointestinale
 L'escrezione renale di Ca
In una dieta equilibrata, circa 1000 mg di Ca vengono ingeriti ogni giorno e circa altri 200 mg/die sono secreti nel
tratto gastrointestinale attraverso la bile e altre secrezioni gastrointestinali. A seconda della concentrazione circolante di
vitamina D, in particolare di 1,25(OH)2D (1,25-diidrossi colecalciferolo, calcitriolo o vitamina D attiva, che viene
convertita nel rene a partire dal 25(OH)D, la forma inattiva), ogni giorno vengono assorbiti dall'intestino
approssimativamente 200–400 mg di Ca. I rimanenti 800–1000 mg si ritrovano nelle feci. Il bilancio del Ca viene
mantenuto tramite l'escrezione renale del Ca, che è in media di 200 mg/die.

Sia la concentrazione extracellulare che quella intracellulare del Ca sono strettamente regolate dal trasporto
bidirezionale del Ca attraverso la membrana plasmatica delle cellule e degli organelli intracellulari, come il reticolo
endoplasmatico, il reticolo sarcoplasmatico delle cellule muscolari e i mitocondri. Il Ca ionizzato citosolico viene
mantenuto nell'intervallo micromolare (< 1/1000 della concentrazione sierica). Il Ca ionizzato agisce come
2o messaggero intracellulare; è coinvolto nella contrazione della muscolatura scheletrica, nell'accoppiamento eccitazione-
contrazione nel muscolo cardiaco e in quello liscio, nell'attivazione delle protein-chinasi e nella fosforilazione enzimatica.
Il Ca è inoltre coinvolto nell'azione di altri messaggeri intracellulari, come cAMP e inositolo 1,4,5-trifosfato e media
pertanto la risposta cellulare a numerosi ormoni, tra i quali adrenalina, glucagone, ADH (vasopressina), secretina e
colecistochinina. Il paratormone (PTH) aumenta il cAMP urinario.

Nonostante i suoi importanti ruoli intracellulari, circa il 99% del Ca corporeo è contenuto nell'osso, per lo più sotto forma
di cristalli di idrossiapatite. Circa l'1% del Ca osseo è liberamente scambiabile con il liquido extracellulare e, quindi, è
disponibile per tamponare le modificazioni del bilancio del Ca.

Il range di normalità della concentrazione sierica totale di Ca è compreso tra 8,8 e 10,4 mg/dL (2,20–2,60 mmol/L).
Circa il 40% del Ca ematico totale è legato alle proteine plasmatiche, in primo luogo all'albumina. Il rimanente 60%
comprende il Ca ionizzato e il Ca complessato con il fosfato (PO4) e il citrato. Il Ca totale (ossia legato alle proteine,
complessato e ionizzato) è quello che viene solitamente determinato con i test di laboratorio. Idealmente, deve essere il
Ca ionizzato o libero a essere determinato, poiché questa è la forma fisiologicamente attiva del Ca nel plasma; questa
misurazione, a causa della difficoltà tecnica di esecuzione, è generalmente limitata ai pazienti in cui è sospettata una
significativa alterazione del legame delle proteine al Ca sierico. Si suppone generalmente che il Ca ionizzato è circa il
50% del Ca sierico totale.

REGOLAZIONE DEL META BOLISMO DEL CALCIO

I metabolismi del Ca e del PO4 ( Panoramica sui disturbi della concentrazione del fosfato) sono strettamente correlati.
La regolazione dell'equilibrio del Ca e del PO4 è fortemente influenzata dai livelli circolanti di paratormone, vitamina D
e, in misura minore, calcitonina. Le concentrazioni di Ca e di PO4 inorganico sono legate anche dalla loro capacità di
reagire chimicamente per formare CaPO4. Il prodotto delle concentrazioni del Ca e del PO 4 (in mEq/L) è normalmente
60; quando questo prodotto supera 70, è molto probabile la precipitazione di CaPO 4 nei tessuti molli. La calcificazione
del tessuto vascolare accelera la malattia vascolare arteriosclerotica e può verificarsi anche quando il prodotto di
Ca × PO4 è ancora inferiore (> 55), in particolare in pazienti con malattia renale cronica.

Il paratormone è secreto dalle ghiandole paratiroidi. Esso possiede diverse funzioni, ma probabilmente la più
importante consiste nell'effetto protettivo nei confronti dell'ipocalcemia. Le cellule paratiroidee sono sensibili alla
diminuzione del Ca sierico e, in risposta, aumentano il rilascio di paratormone preformato in circolazione. Il paratormone
innalza i livelli di Ca sierico nell'arco di alcuni minuti aumentando l'assorbimento renale e intestinale di Ca e
mobilizzando rapidamente il Ca e il PO4 dall'osso (riassorbimento osseo). L'escrezione renale di Ca, in genere, è
parallela all'escrezione di Na, ed è influenzata da molti degli stessi fattori che governano il trasporto del Na nel tubulo
prossimale. Tuttavia, il paratormone incrementa il riassorbimento tubulare distale del Ca indipendentemente dal Na. Il
paratormone, inoltre, riduce il riassorbimento renale di PO 4 e aumenta così le perdite renali di PO4. La perdita renale di
PO4 impedisce che venga superata la soglia del prodotto di solubilità di Ca e PO 4 nel plasma quando la concentrazione
di Ca aumenta in risposta al paratormone. Il paratormone inoltre, aumenta il Ca sierico stimolando la conversione della
vitamina D ( Vitamina D) nella sua forma più attiva, il calcitriolo. Questa forma di vitamina D aumenta la percentuale
del Ca assunto con la dieta, che viene assorbita a livello intestinale. Nonostante l'aumentato assorbimento di Ca, aumenti
protratti della secrezione di paratormone provocano generalmente un ulteriore riassorbimento osseo attraverso
l'inibizione della funzione osteoblastica e la promozione dell'attività osteoclastica. Il paratormone e la vitamina D
agiscono entrambi come importanti regolatori della crescita e del rimodellamento osseo ( Deficit e dipendenza dalla
vitamina D).

Il dosaggio radioimmunologico della molecola integra di paratormone è ancora il metodo consigliato per
analizzare il paratormone. Dosaggi di seconda generazione per il paratormone integro sono disponibili. Questi
test misurano il paratormone biodisponibile o il paratormone totale. Forniscono valori pari a 50 a 60% di quelli
ottenuti con il dosaggio precedente. Entrambi i tipi di test possono essere utilizzati per la diagnosi di
iperparatiroidismo primario o monitoraggio dell'iperparatiroidismo secondario a malattia renale, purché siano noti
i valori normali. A volte l'escrezione di cAMP totale o nefrogeno è misurata per la diagnosi di
pseudoipoparatiroidismo.

La calcitonina viene secreta delle cellule parafollicolari della tiroide (cellule C). La calcitonina tende a ridurre la
concentrazione sierica di Ca aumentandone la captazione cellulare, l'escrezione renale e la formazione dell'osso.
Gli effetti della calcitonina sul metabolismo osseo sono molto più deboli di quelli del paratormone o della vitamina
D.

IPOCALCEMIA
Si definisce ipocalcemia una concentrazione sierica di Ca totale < 8,8 mg/dL (< 2,20 mmol/L) in presenza di
normali concentrazioni di proteine plasmatiche o un valore di Ca sierico ionizzato < 4,7 mg/dL (< 1,17 mmol/L). Le
cause comprendono l'ipoparatiroidismo, la carenza di vitamina D e le nefropatie. Le manifestazioni comprendono
parestesie, tetania e, se grave, convulsioni, encefalopatia e insufficienza cardiaca. La diagnosi necessita della
misura del Ca sierico con adeguamenti in base alla concentrazione sierica di albumina. Il trattamento consiste nella
somministrazione di Ca, talora in associazione alla vitamina D.

EZIOLOGIA

L'ipocalcemia ha numerose cause, che comprendono:

 Ipoparatiroidismo
 Pseudoipoparatiroidismo
 Deficit e dipendenza di vitamina D
 Nefropatia

IPOPARATIROIDISMO
L'ipoparatiroidismo è caratterizzato da ipocalcemia e iperfosfatemia e, spesso, causa tetania cronica.
L'ipoparatiroidismo è dovuto a un deficit di paratormone (PTH), che può verificarsi in malattie autoimmuni o in
seguito alla rimozione accidentale o al danno di diverse ghiandole paratiroidi durante un intervento di
tiroidectomia. Un ipoparatiroidismo transitorio è frequente dopo un intervento di tiroidectomia subtotale, ma un
ipoparatiroidismo permanente si verifica dopo < 3% di tali interventi eseguiti da chirurghi esperti. Le
manifestazioni dell'ipocalcemia si rendono evidenti, in genere, a circa 24–48 h dall'intervento, ma possono
esordire dopo mesi o anni. Un deficit di paratormone è più frequente dopo tiroidectomia totale per neoplasie
maligne o come conseguenza di un intervento sulle paratiroidi (paratiroidectomia subtotale o totale). Fattori di
rischio per un'ipocalcemia grave dopo paratiroidectomia subtotale comprendono:

 Grave ipercalcemia preoperatoria


 Rimozione di un adenoma grande
 Elevata fosfatasi alcalina
 Nefropatia cronica

L'ipoparatiroidismo idiopatico è una rara condizione, ereditaria o sporadica, nella quale le ghiandole paratiroidi
sono assenti o atrofiche. Si manifesta durante l'infanzia. Le ghiandole paratiroidi sono occasionalmente assenti e
sono inoltre presenti aplasia timica e malformazioni delle arterie che originano dagli archi branchiali (sindrome di
Di George). Altre forme ereditarie comprendono la sindrome dell'insufficienza polighiandolare autoimmune,
l'ipoparatiroidismo autoimmune associata a candidosi mucocutanea e l'ipoparatiroidismo idiopatico recessivo
legato al cromosoma X.

PSEUDOIPOPARATIROIDISMO
Lo pseudoipoparatiroidismo è un raro gruppo di disturbi caratterizzati non dal deficit ormonale, bensì dalla
resistenza degli organi bersaglio al paratormone. Esiste una complessa trasmissione genetica di queste patologie.

I pazienti affetti dallo pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia (osteodistrofia ereditaria di Albright) presentano una
mutazione nella proteina stimolatrice Gs-α1 del complesso adenilciclasi (GNAS1). L'esito è la mancanza della normale
risposta fosfaturica renale o dell'aumento del cAMP urinario in risposta al paratormone. I pazienti sono di solito
ipocalcemici per effetto dell'iperfosfatemia. Può verificarsi conseguentemente un iperparatiroidismo secondario e
un'osteopatia da iperparatiroidismo. Le alterazioni associate comprendono bassa statura, viso rotondo, disabilità
intellettiva con calcificazioni dei gangli della base, ossa metacarpali e metatarsali più corte del normale, lieve
ipotiroidismo e altre sfumate alterazioni endocrinologiche. Dato che solamente l'allele materno di GNAS1 è espresso nei
reni, i pazienti in cui il gene patologico ha origine paterna, sebbene presentino molte delle caratteristiche somatiche
della malattia, non presentano ipocalcemia, iperfosfatemia o iperparatiroidismo secondario; questa condizione è
talvolta descritta come pseudopseudoipoparatiroidismo.

Meno si sa dello pseudoipoparatiroidismo di tipo Ib. I pazienti che ne sono affetti presentano ipocalcemia,
iperfosfatemia e iperparatiroidismo secondario, ma non hanno altre anomalie associate.

Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo II è ancora meno frequente del tipo I. Nei pazienti affetti, il paratormone esogeno
eleva fisiologicamente i livelli di cAMP urinario, ma non aumenta il Ca sierico o i livelli di fosfato urinario (PO4). È stata
ipotizzata una resistenza intracellulare al cAMP.

DEFICIT E DIPENDENZA DI VITAMINA D


Il deficit di vitamina D e la dipendenza sono trattati in dettaglio altrove ( Deficit e dipendenza dalla vitamina D). La
vitamina D viene assunta tramite alimenti naturalmente ricchi di vitamina D o addizionati con essa. Essa si forma inoltre
nella cute in risposta alla luce solare. Il deficit di vitamina D può essere secondario a un apporto alimentare inadeguato
o a un ridotto assorbimento dovuto a patologie epatobiliari o a malassorbimento intestinale. Esso può anche verificarsi in
seguito ad alterazioni del metabolismo della vitamina D come accade con alcuni farmaci (p.es., fenitoina, fenobarbitale,
rifampicina) o in seguito a una ridotta formazione nella cute dovuta a una mancata esposizione alla luce solare. Anche
l'invecchiamento diminuisce la capacità sintetica della cute. La diminuzione della sintesi cutanea è una causa importante
di deficit acquisito di vitamina D tra le persone che trascorrono molto tempo in casa, che vivono in alte latitudini
settentrionali o meridionali o che indossano abiti che le coprono completamente. Di conseguenza, un deficit subclinico di
vitamina D è abbastanza diffuso, soprattutto durante i mesi invernali nei climi temperati tra gli anziani. Gli anziani
istituzionalizzati sono particolarmente a rischio a causa della diminuita capacità sintetica della cute, della ridotta
alimentazione e della mancanza di esposizione al sole. In realtà, la maggior parte delle persone con deficit di vitamina
D ha sia una ridotta sintesi cutanea sia una carenza alimentare ( Deficit e dipendenza dalla vitamina D).

Il rachitismo vitamina D dipendente di tipo I (rachitismo da deficit di pseudovitamina D) è una malattia autosomica
recessiva caratterizzata da una mutazione nel gene codificante l'enzima 1-α-idrossilasi. Normalmente espresso nel
rene, l'1-α-idrossilasi, è necessaria per convertire la vitamina D inattiva nella forma attiva calcitriolo.

Nel rachitismo vitamina D dipendente di tipo II, gli organi bersaglio non sono in grado di rispondere al calcitriolo.
Ne conseguono carenza di vitamina D, ipocalcemia e ipofosfatemia grave. Si possono osservare debolezza,
dolore muscolare e deformità osse caratteristiche.

NEFROPATIA
Le nefropatie tubulari, tra cui l'acidosi tubulare renale prossimale acquisita, dovuta a nefrotossine (p.es., metalli pesanti)
e l'acidosi tubulare renale distale, possono causare una grave ipocalcemia a causa della perdita renale anomala di Ca
e alla diminuita conversione renale in 1,25(OH)2D. Il cadmio, in particolare, determina ipocalcemia danneggiando le
cellule del tubulo prossimale e interferendo con la conversione della vitamina D.

L'insufficienza renale può causare ipocalcemia dovuta a una ridotta formazione di 1,25(OH) 2D sia per danno diretto alle
cellule renali sia per soppressione della 1-α-Idrossilasi causata dall'iperfosfatemia.

ALTRE CAUSE
Altre cause di ipocalcemia sono

 Deficit di Mg (può causare un deficit relativo di paratormone e una resistenza all'azione del paratormone,
in genere quando le concentrazioni di Mg nel siero sono < 1,0 mg/dL [< 0,5 mmol/L]; in ripristino di livelli
di Mg aumenta le concentrazioni di PTH e migliora la conservazione renale di Ca)
 Pancreatite acuta (quando i prodotti lipolitici liberati dal pancreas infiammato chelano il Ca)
 Ipoproteinemia (riduce la frazione legata alle proteine del Ca sierico; l'ipocalcemia dovuta a un diminuito
legame con le proteine è asintomatica poiché il Ca ionizzato rimane invariato, questa entità è stata
definita ipocalcemia fittizia)
 Sindrome delle ossa affamate (ipocalcemia persistente e ipofosfatemia che si verificano dopo la
correzione chirurgica o medica di un iperparatiroidismo di grado da moderato a grave in pazienti in cui
le concentrazioni seriche di Ca erano sostenuti da un elevato turnover osseo indotto da livelli molto elevati
di PTH; la sindrome delle ossa affamate è stata descritta dopo paratiroidectomia, dopo trapianto renale
e raramente in pazienti con malattia renale allo stadio terminale trattati con calciomimetici)
 Shock settico (in seguito alla soppressione del rilascio di paratormone e alla diminuita conversione di 25(OH)D
in 1,25(OH)2D)
 Iperfosfatemia (causa ipocalcemia con meccanismi poco conosciuti; i pazienti con insufficienza renale e
successiva ritenzione di PO4 ne sono particolarmente soggetti)
 Farmaci tra cui anticonvulsivanti (p.es., fenitoina, fenobarbitale) e rifampicina che alterano il metabolismo della
vitamina D e farmaci generalmente utilizzati per il trattamento dell'ipercalcemia ( Ipercalcemia : Trattamento)
 Trasfusione di > 10 unità di sangue con citrato come anticoagulante ed uso di mezzi di contrasto
radiologici contenenti agente chelante ioni bivalenti etilendiamminatetraacetato (EDTA, possono ridurre la
concentrazione di Ca ionizzato biodisponibile mentre la concentrazione sierica totale di Ca rimane
invariata)
 Infusione di gadolinio (può falsamente abbassare la concentrazione di Ca)

Sebbene ci si possa attendere che l'eccessiva secrezione di calcitonina provochi ipocalcemia, raramente si
osservano concentrazioni sieriche basse di Ca in pazienti con grandi quantità di calcitonina circolante dovuta a un
carcinoma midollare della tiroide.

SINTOMATOLOGIA

L'ipocalcemia è spesso asintomatica. La presenza di ipoparatiroidismo è spesso suggerita dalle manifestazioni


cliniche della malattia di base (p.es., bassa statura, facies rotonda, disabilità intellettiva e calcificazione dei gangli
della base nello pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia).

Le manifestazioni cliniche principali dell'ipocalcemia sono dovute alle alterazioni del potenziale elettrico della
membrana cellulare, che causano uno stato di irritabilità neuromuscolare.

MANIFESTAZIONI NEURO LOGICHE


I crampi muscolari a livello del dorso e delle gambe sono frequenti. Un'ipocalcemia insidiosa può causare una lieve
encefalopatia diffusa e deve essere sospettata in pazienti che presentino demenza, depressione o psicosi non
altrimenti spiegabili. Il papilledema si verifica occasionalmente. L'ipocalcemia grave con Ca sierico < 7 mg/dL
(< 1,75 mmol/L) può causare iperriflessia, tetania, laringospasmo o convulsioni generalizzate.

La tetania è derivata, tipicamente, da un'ipocalcemia grave, ma può derivare da una riduzione della frazione
ionizzata del Ca sierico in assenza di un'ipocalcemia marcata, come si verifica nell'alcalosi grave. La tetania è
caratterizzata da:

 Sintomi sensitivi consistenti in parestesie delle labbra, della lingua, delle dita e dei piedi
 Spasmo carpopedalico, che può essere prolungato e doloroso
 Dolenzia muscolare generalizzata
 Spasmo della muscolatura facciale

La tetania può essere conclamata, con sintomi spontanei o latente e richiedere test provocativi per essere
evidenziata. La tetania latente si verifica generalmente per concentrazioni sieriche di Ca meno gravemente ridotte:
7–8 mg/dL (1,75–2,20 mmol/L).

I segni di Chvostek e di Trousseau sono facilmente evocabili al letto del paziente per rendere manifesta una
tetania latente. Il segno di Chvostek è una contrazione involontaria dei muscoli facciali provocata dalla percussione
leggera sul nervo facciale appena anteriormente al meato acustico esterno. È presente in meno del ≤ 10% degli
individui sani e nella maggior parte dei pazienti con ipocalcemia acuta, ma è spesso assente nell'ipocalcemia
cronica. Il segno di Trousseau consiste nell'evocazione di uno spasmo carpopedalico, ottenuto riducendo l'apporto
ematico alla mano con un laccio emostatico o con il bracciale di uno sfigmomanometro gonfiato a una pressione
superiore di 20 mmHg alla pressione arteriosa sistolica, applicati all'avambraccio per 3 min. Il segno di Trousseau
si osserva anche nell'alcalosi, nell'ipomagnesiemia, nell'ipokaliemia e nell'iperkaliemia e in circa il 6% degli
individui senza alcun disordine elettrolitico identificabile.

ALTRE MANIFESTAZIONI
Molte altre alterazioni possono verificarsi nell'ipocalcemia cronica, come la cute secca e squamosa, le unghie fragili e i
capelli ispessiti. Occasionalmente nell'ipocalcemia si verificano infezioni da Candida, ma esse sono più frequenti nei
pazienti affetti da ipoparatiroidismo idiopatico. La cataratta può talvolta manifestarsi nelle ipocalcemie di vecchia data
e non è reversibile con la correzione del Ca sierico.

DIAGNOSI

 Stima o misurazione del Ca ionizzato


 Talvolta ulteriori esami come Mg, paratormone, PO4, fosfatasi alcalina, e vitamina D nel sangue e cAMP e
PO4 nelle urine

Un'ipocalcemia può essere sospettata in pazienti con manifestazioni neurologiche caratteristiche o aritmie cardiache, ma
è spesso un riscontro accidentale. L'ipocalcemia viene diagnosticata in caso di riscontro di una concentrazione totale di
Ca sierico < 8,8 mg/dL (< 2,20 mmol/L). Tuttavia, dato che bassi livelli di proteine plasmatiche possono abbassare i
livelli di Ca sierico totale, ma non di quello ionizzato, i livelli di Ca ionizzato devono essere misurati in base alla
concentrazione di albumina ( Stima della concentrazione di Ca ionizzato). Il sospetto di bassi livelli di Ca ionizzato
impone la sua misurazione diretta, malgrado un normale livello di Ca plasmatico totale. I pazienti ipocalcemici devono
essere sottoposti a valutazione della funzionalità renale (p.es., azotemia e creatinina) PO4 sierico, Mg e fosfatasi
alcalina.

STIMA DELLA CONCENTRAZIONE DI CA IONIZZATO


La concentrazione di Ca ionizzato può essere valutata mediante test laboratoristici di routine, di solito con ragionevole
accuratezza. Nell'ipoalbuminemia, il Ca sierico dosato è spesso basso, ma esso riflette fondamentalmente una bassa
concentrazione della frazione del Ca legata alle proteine, mentre il Ca ionizzato può essere nella norma. La
concentrazione totale del Ca sierico dosato diminuisce o aumenta di circa 0,8 mg/dL (0,20 mmol/L) per ogni diminuzione
o aumento di 1 g/dL dell'albumina. Così, una concentrazione di albumina di 2,0 g/dL (normale 4,0 g/dL) riduce di per
sé il Ca plasmatico misurato di 1,6 mg/dL. Allo stesso modo, innalzamenti delle proteine sieriche, come si verifica nel
mieloma multiplo, possono aumentare il Ca sierico totale. L'acidosi aumenta il Ca ionizzato riducendone il legame alle
proteine plasmatiche, mentre l'alcalosi diminuisce la concentrazione di Ca ionizzato.
Calcolatore Clinico:Correzione del calcio per l'ipoalbuminemia

Quando non è presente una causa eziologica ovvia (p.es., alcalosi, insufficienza renale, farmaci, o trasfusione massiva di
sangue), sono necessari ulteriori esami (v. Risultati tipici del test di laboratorio in alcuni disturbi che provocano
ipocalcemia). Ulteriori test comprendono per iniziare le concentrazioni sieriche di Mg, PO4, paratormone, fosfatasi
alcalina e talvolta i livelli di vitamina D (25(OH)D e 1,25(OH)2D). Le concentrazioni urinarie di PO4 e cAMP sono misurate
quando si sospetta uno pseudoipoparatiroidismo.

La concentrazione di paratormone deve essere misurata come un saggio della molecola intatta. Poiché
l'ipocalcemia costituisce lo stimolo principale alla secrezione di paratormone, il paratormone deve essere elevato
in caso di ipocalcemia. Pertanto:

 Concentrazioni di paratormone basse o anche ai limiti inferiori della norma, sono inappropriate e
indicative di ipoparatiroidismo.
 Una concentrazione di paratormone non dosabile indica un ipoparatiroidismo idiopatico.
 Una concentrazione di paratormone alto suggerisce pseudoipoparatiroidismo o un'anomalia del
metabolismo della vitamina D.

L'ipoparatiroidismo è inoltre caratterizzato da elevati livelli di PO 4 sierico e normali valori di fosfatasi alcalina.
Nello pseudoipoparatiroidismo di tipo I, nonostante la presenza di un'elevata concentrazione di paratormone circolante,
il cAMP urinario e il PO4 urinari sono assenti. Un test di provocazione eseguito mediante iniezione di un estratto
paratiroideo o di paratormone umano ricombinante, non ottiene un aumento del cAMP sierico o urinario. I pazienti affetti
da pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia, inoltre, presentano frequentemente anomalie scheletriche, tra le quali la bassa
statura e l'accorciamento del 1o, 4o e 5o osso metacarpale. I pazienti affetti dalla varietà Ib della malattia, hanno
manifestazioni renali senza anomalie scheletriche.

In caso di carenza di vitamina D, può essere presente osteomalacia o rachitismo, solitamente con le tipiche anomalie
scheletriche alla RX. La diagnosi di deficit e dipendenza di vitamina D e la misurazione delle concentrazioni di vitamina
D sono trattate in Deficit e dipendenza dalla vitamina D.

Risultati tipici del test di laboratorio in alcuni disturbi che provocano ipocalcemia

Patologia Reperti

Ipoparatiroidismo chirurgico Paratormone basso o ai limiti inferiori della norma

PO4 sierico normale o elevato

PO4 urinario basso

Fosfatasi alcalina sierica normale

Ipoparatiroidismo idiopatico Paratormone non misurabile

PO4 sierico elevato

PO4 urinario basso

Fosfatasi alcalina sierica normale

Pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia (osteodistrofia Paratormone elevato


ereditaria di Albright)
PO4 sierico elevato

No cAMP urinario o aumento dell'escrezione di PO4 anche dopo l'iniezione di


estratto paratiroideo o paratormone

Anomalie scheletriche e di altro tipo

Pseudoipoparatiroidismo di tipo Ib Paratormone elevato

PO4 sierico elevato

No cAMP urinario o aumento dell'escrezione di PO4 anche dopo l'iniezione di


estratto paratiroideo o paratormone

Non ci sono anomalie scheletriche

Pseudoipoparatiroidismo di tipo II Paratormone elevato

PO4 sierico elevato

No cAMP o PO4 urinari

L'iniezione di paratormone aumenta il cAMP urinario ma non il PO4 urinario

Concentrazione di vitamina D normale o elevata

Deficit di vitamina D Paratormone elevato

PO4 sierico elevato

Fosfatasi alcalina elevata


Patologia Reperti
25(OH)D bassa*

Rachitismo ereditario vitamina D-dipendente di tipo I Paratormone elevato

PO4 sierico elevato

Fosfatasi alcalina elevata

Evidenza di rachitismo alla RX

25(OH)D sierica normale

1,25(OH)2D sierica bassa

Rachitismo ereditario vitamina D-dipendente di tipo II Paratormone elevato

PO4 sierico elevato

Fosfatasi alcalina elevata

Evidenza di rachitismo alla RX

25(OH)D sierica normale o elevata

1,25(OH)2D normale o elevata

*La misurazione di 25(OH)D e 1,25(OH)2D sieriche può aiutare a distinguere una carenza di vitamina D da stati vitamina D dipendenti.

1,25(OH)2D = 1,25-diidrossicolecalciferolo o calcitriolo; 25(OH)D = vitamina D inattiva; PO4= fosfato; PTH = ormone paratiroideo.

Un'ipocalcemia grave può alterare l'ECG. Esso mostra tipicamente un prolungamento degli intervalli QTc e ST.
Possono anche manifestarsi alterazioni della ripolarizzazione, come un'onda T appuntita o invertita. L'ECG può
occasionalmente mostrare aritmie o blocco cardiaco in pazienti con ipocalcemia grave. Tuttavia, la valutazione di
ipocalcemia non impone l'esecuzione di un ECG.

TRATTAMENTO

 Ca gluconato EV per la tetania


 Ca orale per l'ipoparatiroidismo postoperatorio
 Ca e vitamina D orale per l'ipocalcemia cronica

In caso di tetania, si infondono 10 mL di una soluzione di Ca gluconato al 10% EV in 10 min. La risposta può essere
drastica ma può durare per solo poche ore. Nelle successive 12–24 h possono essere necessari boli ripetuti o un'infusione
continua di 20–30 mL di Ca gluconato al 10% in 1 L di soluzione glucosata al 5%. L'infusione di Ca è rischiosa nei
pazienti in trattamento digitalico e deve essere somministrata lentamente e sotto monitoraggio ECG continuo. Quando la
tetania è associata con ipomagnesiemia, può rispondere transitoriamente alla somministrazione di Ca o K ma è
permanentemente alleviato solo dalla reintegrazione di Mg, tipicamente somministrato EV come soluzione di solfato di
Mg (MgSO4) al 10% (1 g/10 mL), seguito da sali di Mg orali (p.es., Mg gluconato 500–1000 mg PO tid).

Nell'ipoparatiroidismo transitorio conseguente a tiroidectomia o a paratiroidectomia parziale, la supplementazione


orale di Ca può essere sufficiente: da 1 a 2 g di Ca elementare/die possono essere somministrati come Ca
gluconato (90 mg di Ca elementare/1 g) o Ca carbonato (400 mg di Ca elementare/1 g). Tuttavia, l'ipocalcemia
può essere particolarmente grave e prolungata in seguito a paratiroidectomia subtotale, soprattutto in pazienti
con malattia renale cronica o in pazienti da cui sia stato rimosso un tumore di grandi dimensioni. La
somministrazione parenterale prolungata di Ca può essere necessaria nel postoperatorio; può essere necessaria
per 5–10 die una supplementazione con 1 g/die di Ca elementare (p.es., 111 mL di Ca gluconato contenente 90
mg di Ca elementare/10 mL) prima che il Ca e la vitamina D PO siano sufficienti. La presenza di una fosfatasi
alcalina sierica elevata in tali pazienti può essere un segno di rapida captazione di Ca da parte dell'osso. La
necessità di grandi quantità di Ca per via parenterale, solitamente, non si riduce fino a quando la concentrazione
di fosfatasi alcalina non comincia a diminuire.

Nell'ipocalcemia cronica, i supplementi orali di Ca e, occasionalmente, di vitamina D sono di solito sufficienti: da 1 a 2 g


di Ca elementare/die possono essere somministrati come Ca gluconato o Ca carbonato. In pazienti non affetti da
insufficienza renale, la vitamina D è somministrata come integratore orale standard (p.es., colecalciferolo 800 UI 1
volta/die). La terapia con vitamina D non è efficace se non viene fornito un supplemento adeguato di Ca e
PO4 ( Ipofosfatemia : Trattamento).

Per i pazienti con insufficienza renale, viene utilizzato il calcitriolo o un altro analogo dell'1,25(OH)2D poiché questi
farmaci non richiedono alcuna modificazione metabolica a livello renale. I pazienti con ipoparatiroidismo hanno
difficoltà a convertire il colecalciferolo nella sua forma attiva e in genere richiedono calcitriolo, solitamente 0,5–2 μg PO
1 volta/die. Lo pseudoipoparatiroidismo può occasionalmente essere trattato con la sola supplementazione orale di Ca.
La dose comunemente utilizzata di calcitriolo è 1–3 μg/die.

Gli analoghi della vitamina D comprendono il diidrotachisterolo (in genere somministrato PO alla dose di 0,8–2,4
mg 1 volta/die per alcuni giorni seguito da 0,2 a 1,0 mg 1 volta/die) e il calcidiolo (p.es., 4000–6000 UI PO 1
volta/settimana). L'uso di analoghi della vitamina D, in particolare il calcidiolo a lunga durata d'azione, può essere
complicato da un'intossicazione da vitamina D, con grave ipercalcemia sintomatica. La concentrazione sierica di Ca
deve essere controllata inizialmente 1 volta/settimana e, in seguito, a intervalli di 1–3 mesi dopo che le
concentrazioni di Ca si siano stabilizzate. La dose di mantenimento del calcitriolo o del suo analogo,
diidrotachisterolo, viene solitamente ridotta con il tempo.

IPERCALCEMIA
L'ipercalcemia è definita come una concentrazione sierica di Ca totale > 10,4 mg/dL (> 2,60 mmol/L) o di Ca sierico
ionizzato > 5,2 mg/dL (> 1,30 mmol/L). Le cause principali comprendono iperparatiroidismo, intossicazione da
vitamina D e tumori maligni. Le caratteristiche cliniche comprendono poliuria, stipsi, debolezza muscolare,
confusione e coma. La diagnosi si pone dosando il Ca sierico ionizzato e le concentrazioni di paratormone. Il
trattamento per aumentare l'escrezione di Ca e ridurne il riassorbimento osseo, comprende la somministrazione di
soluzione fisiologica, natriuretici e farmaci come il pamidronato.

EZIOLOGIA

L'ipercalcemia è solitamente conseguente a un eccessivo riassorbimento osseo. Ci sono molte cause di ipercalcemia
(v. Cause principali di ipercalcemia), ma le più frequenti sono l'iperparatiroidismo e i tumori maligni.

Cause principali di ipercalcemia

Categoria Esempi

Eccessivo riassorbimento osseo

Cancro con metastasi ossee Carcinoma

Leucemia

Linfoma

Mieloma multiplo

Immobilizzazione Fusione o trazione ortopedica

Morbo di Paget delle ossa

Osteoporosi negli anziani

Paraplegia o tetraplegia

Giovani nell'età della crescita


Categoria Esempi

Eccesso di paratormone Ipercalcemia ipocalciurica familiare

Carcinoma paratiroideo

Iperparatiroidismo primitivo

Iperparatiroidismo secondario

Iperparatiroidismo terziario

Intossicazione da vitamine Intossicazione da vitamina A

Intossicazione da Vitamina D

Altri disturbi Ipertiroidismo

Ipercalcemia neoplastica umorale (ossia l'ipercalcemia dei tumori in assenza di metastasi ossee)

Eccessivo assorbimento e/o apporto gastrointestinale di Ca

Sarcoidosi e altre malattie granulomatose Berilliosi

Coccidioidomicosi

Istoplasmosi

Lebbra

Silicosi

Tubercolosi

Altri disturbi Sindrome da assunzione di latte-alcali (sindrome di Burnett)

Intossicazione da Vitamina D

Elevata concentrazione delle proteine plasmatiche

Meccanismo incerto

Farmaci Intossicazione da litio

Intossicazione da teofillina

Trattamento con tiazidici

Disfunzioni endocrine Morbo di Addison

Malattia di Cushing, postoperatoria

Mixedema

Altri disturbi Osteomalacia alluminio indotta

Ipercalcemia idiopatica infantile

Sindrome neurolettica maligna

Artefatti

— Esposizione del sangue a provette di vetro contaminate

Prolungata stasi venosa dove il campione di sangue è stato ottenuto

FISIOPATOLOGIA
L'iperparatiroidismo primitivo è una patologia sistemica causata da un'eccessiva secrezione di paratormone (PTH) da
parte di una o più ghiandole paratiroidi. Essa è probabilmente la causa più frequente di ipercalcemia, soprattutto tra i
pazienti non ospedalizzati. L'incidenza aumenta con l'età ed è più elevata nelle donne in menopausa. Si presenta inoltre
con elevata frequenza ≥ 30 anni dopo un'irradiazione del collo. Esistono forme familiari e sporadiche. Le forme
familiari, dovute alla presenza di un adenoma paratiroideo, si manifestano in pazienti che presentano altri tumori
endocrini ( Panoramica sulle neoplasie endocrine multiple). L'iperparatiroidismo primitivo causa ipofosfatemia e un
eccessivo riassorbimento osseo. Sebbene l'ipercalcemia asintomatica costituisca la manifestazione clinica più frequente,
anche la nefrolitiasi è diffusa, in particolare quando si verifica ipercalciuria a causa di un'ipercalcemia persistente.
L'esame istologico rivela un adenoma paratiroideo in circa l'85% dei pazienti con iperparatiroidismo primitivo, sebbene
sia talora difficile distinguere un adenoma da una ghiandola normale. Circa il 15% dei casi è dovuto a iperplasia
di ≥ 2 ghiandole. Un tumore maligno delle paratiroidi è presente in < 1% dei casi.

La sindrome dell'ipercalcemia ipocalciurica familiare viene trasmessa come tratto autosomico dominante. La maggior
parte dei casi è dovuta a una mutazione inattivante del gene del recettore sensibile alla calcemia, che rende necessarie
concentrazioni di Ca sierico più alte per inibire la secrezione di paratormone. La conseguente secrezione di paratormone
induce escrezione di fosfato (PO4). Sono presenti ipercalcemia persistente (in genere asintomatica) e spesso, fin dai primi
anni di vita, si verificano concentrazioni di paratormone normali o leggermente elevati, ipocalciuria e ipermagnesemia.
La funzione renale è normale e la nefrolitiasi non è comune. Tuttavia, può talvolta manifestarsi una grave pancreatite.
Questa sindrome, che è associata con l'iperplasia delle paratiroidi, non viene risolta da una paratiroidectomia subtotale.

Un iperparatiroidismo secondario si verifica più comunemente negli stadi avanzati della malattia renale cronica
quando la diminuita formazione di vitamina D attiva nei reni e altri fattori portano ad ipocalcemia e a stimolazione
cronica della secrezione di paratormone. L'iperfosfatemia che si sviluppa in risposta alla malattia renale cronica
contribuisce anch'essa a ciò. Una volta stabilito, ipercalcemia o normocalcemia possono verificarsi. La sensibilità delle
paratiroidi al Ca può essere ridotta a causa della spiccata iperplasia ghiandolare e dell'innalzamento della soglia per
il Ca (ossia la quantità di Ca necessaria per determinare una riduzione della secrezione di paratormone).

L'iperparatiroidismo terziario è caratterizzato da un'ipersecrezione autonoma di paratormone indipendentemente


dalla concentrazione sierica di Ca. L'iperparatiroidismo terziario insorge, solitamente, in pazienti con iperparatiroidismo
secondario di lunga durata, come nei pazienti con nefropatia cronica terminale da diversi anni.

I tumori maligni sono una causa frequente di ipercalcemia, solitamente in pazienti ospedalizzati. Sebbene esistano vari
meccanismi, l'innalzamento del Ca sierico è, in definitiva, il risultato del riassorbimento osseo. L'ipercalcemia neoplastica
umorale (ossia l'ipercalcemia associata a nessuna o a minime metastasi ossee) si manifesta più frequentemente in
presenza di un carcinoma a cellule squamose, un carcinoma a cellule renali, un carcinoma mammario, prostatico od
ovarico. Molti casi di ipercalcemia neoplastica umorale sono stati in passato attribuiti a una produzione ectopica di
paratormone. Tuttavia, alcuni di questi tumori secernono un peptide correlato al paratormone che lega i recettori del
PTH sia nell'osso che nel rene e mima molti degli effetti dell'ormone normale, compreso il riassorbimento osseo
osteoclastico. Le neoplasie ematologiche, di solito il mieloma multiplo, ma anche alcuni linfomi e linfosarcomi, causano
ipercalcemia mediante l'elaborazione di un gruppo di citochine che stimolano gli osteoclasti al riassorbimento osseo,
determinando lesioni osteolitiche, osteopenia diffusa o entrambe. L'ipercalcemia può essere derivata dall'elaborazione
locale di citochine o prostaglandine attivanti gli osteoclasti, dal riassorbimento osseo diretto da parte delle cellule
tumorali metastatiche o da entrambe.

L'Intossicazione da vitamina D può essere causata da elevate concentrazioni di 1,25(OH)2D endogena. Anche se le
concentrazioni sieriche sono basse nella maggior parte dei pazienti con tumori solidi, i pazienti affetti da linfomi e
leucemie a cellule T a volte hanno concentrazioni elevate a causa della disregolazione dell'enzima 1-α-Idrossilasi
presente nelle cellule tumorali. La vitamina D esogena a dosi farmacologiche causa un eccessivo riassorbimento osseo e
un aumento dell'assorbimento intestinale di Ca, determinando ipercalcemia e ipercalciuria ( Tossicità da vitamina D).

Le malattie granulomatose, quali sarcoidosi, tubercolosi, lebbra, berilliosi, istoplasmosi e coccidioidomicosi causano
ipercalcemia e ipercalciuria. Nella sarcoidosi, ipercalcemia e ipercalciuria sembrano essere dovute alla conversione non
regolata di 25(OH)D a 1,25(OH)2D, presumibilmente a causa dell'espressione dell'enzima 1-α-Idrossilasi nelle cellule
mononucleate all'interno dei granulomi. Allo stesso modo, elevate concentrazioni sieriche di 1,25(OH) 2D sono state
riportate in pazienti ipercalcemici con tubercolosi e silicosi. In alcuni casi, altri meccanismi devono essere responsabili
dell'ipercalcemia, dato che alcuni pazienti affetti da lebbra e ipercalcemia presentano concentrazioni ridotte di
1,25(OH)2D.

L'immobilizzazione, in particolare un prolungato allettamento assoluto in pazienti a rischio (v.Cause principali di


ipercalcemia), può causare ipercalcemia a causa di un accelerato riassorbimento osseo. L'ipercalcemia si sviluppa entro
giorni o settimane dall'inizio dell'allettamento. La regressione dell'ipercalcemia si verifica prontamente appena
recuperata la capacità di carico. I giovani adulti con fratture ossee multiple e i soggetti affetti da malattia di Paget
delle ossa sono particolarmente predisposti all'ipercalcemia quando allettati.

L'ipercalcemia infantile idiopatica (sindrome di Williams Esempi di sindromi da delezione di geni contigui) è un
disturbo sporadico estremamente raro, caratterizzato da caratteri facciali dismorfici, anomalie cardiovascolari,
ipertensione nefrovascolare e ipercalcemia. Il metabolismo del PTH e della vitamina D sono normali, ma la risposta
della calcitonina all'infusione di Ca può essere alterata.

Nella sindrome da latte-alcali, vengono ingerite un'eccessiva quantità di Ca e di basi assorbibili, spesso in corso di un
trattamento auto-somministrato con antiacidi a base di Ca carbonato per la presenza di dispepsia o per prevenire
l'osteoporosi, determinando ipercalcemia, alcalosi metabolica e insufficienza renale. La disponibilità di terapie efficaci
per la malattia ulcerosa gastroduodenale e per l'osteoporosi ha fortemente ridotto l'incidenza di questa sindrome.

SINTOMATOLOGIA

Nell'ipercalcemia lieve, molti pazienti sono asintomatici. Le manifestazioni cliniche dell'ipercalcemia comprendono
stipsi, anoressia, nausea e vomito, dolore addominale e ileo. La compromissione del meccanismo di concentrazione
renale, porta a poliuria, nicturia e polidipsia. Un aumento del Ca sierico > 12 mg/dL (> 3,00 mmol/L) causa
labilità emotiva, confusione, delirium, psicosi, stupor e coma. L'ipercalcemia può causare sintomi neuromuscolari che
includono debolezza muscolo-scheletrica. L'ipercalciuria associata a nefrolitiasi è frequente. Meno frequentemente,
un'ipercalcemia prolungata o grave causa un'insufficienza renale acuta reversibile o un danno renale irreversibile,
dovuto alla nefrocalcinosi (precipitazione di sali di Ca all'interno del parenchima renale). L'ulcera gastroduodenale
e la pancreatite possono presentarsi nei pazienti affetti da iperparatiroidismo per ragioni che non sono correlate
all'ipercalcemia.

L'ipercalcemia grave causa un accorciamento dell'intervallo QTc all'ECG e sono descritte aritmie, soprattutto, nei pazienti
in terapia con digossina. Un'ipercalcemia > 18 mg/dL (> 4,50 mmol/L) può determinare shock, insufficienza renale e il
decesso.

DIAGNOSI

 Concentrazione del Ca totale sierico


 RX torace; misurazione di elettroliti, azotemia, creatinina, Ca ionizzato, PO 4, paratormone, fosfatasi alcalina e
immunoelettroforesi delle proteine sieriche per determinare la causa
 Talvolta paratormone ed escrezione urinaria di Ca con o senza PO 4

L'ipercalcemia è diagnosticata da una concentrazione sierica di Ca > 10,4 mg/dL (> 2,60 mmol/L) o Ca ionizzato nel
siero > 5,2 mg/dL (> 1,30 mmol/L). Questa condizione viene spesso scoperta durante indagini di laboratorio di routine.
Il Ca sierico può essere elevato artificiosamente (v. Esami di laboratorio e clinica in alcuni disturbi che causano
ipercalcemia). L'ipercalcemia può inoltre essere mascherata da un basso livello di proteine sieriche. Quando la
protidemia e l'albumina sono alterate o si sospetta un incremento del Ca ionizzato (p.es., per la presenza di sintomi
clinici di ipercalcemia), deve essere dosato il Ca sierico ionizzato.

VALUTAZIONE INIZIALE
La valutazione iniziale deve includere una revisione della storia, in particolare delle precedenti concentrazione sieriche
di Ca; esame obiettivo; una RX torace; e gli studi di laboratorio, tra cui gli elettroliti, azotemia, creatininemia, Ca
ionizzato, PO4, paratormone, fosfatasi alcalina, e immunoelettroforesi delle proteine sieriche. La causa risulta evidente
dai dati clinici e dai risultati di questi esami in ≥ 95% dei pazienti. I pazienti che non mostrano una causa evidente di
ipercalcemia, dopo questa prima valutazione, devono essere sottoposti al dosaggio del paratormone intatto e della
calciuria delle 24 h.

Un'ipercalcemia asintomatica presente da anni o in più componenti della famiglia, suggerisce la possibilità di
un'ipercalcemia ipocalciurica familiare. L'iperparatiroidismo primitivo, generalmente, si manifesta nell'età adulta,
ma può sussistere da molti anni prima che si manifestino i sintomi. Quando l'eziologia non è scontata, concentrazioni
di Ca sierico < 11 mg/dL (< 2,75 mmol/L) suggeriscono un iperparatiroidismo o altre cause non neoplastiche,
mentre livelli > 13 mg/dL (> 3,25 mmol/L) suggeriscono la presenza di un tumore maligno.

La misurazione dei livelli di paratormone intatto aiuta a differenziare ipercalcemia paratormone-mediata (p.es.,
causata da iperparatiroidismo o ipercalcemia ipocalciurica familiare), in cui i livelli di paratormone sono alti o ai
limiti alti della norma, dalla maggior parte delle altre cause (paratormone-indipendenti). Nelle cause
paratormone-indipendenti, i livelli sono solitamente < 20 pg/mL.

La RX torace è particolarmente utile, potendo evidenziare la maggior parte delle malattie granulomatose come la
tubercolosi, la sarcoidosi, la silicosi nonché i tumori polmonari primitivi e le lesioni litiche e da malattia di Paget,
nelle ossa di spalla, coste e colonna dorsale.

Le RX torace e delle ossa (p.es., cranio ed estremità) possono anche mostrare le conseguenze nell'osso
dell'iperparatiroidismo secondario, più frequenti nei pazienti in dialisi da lungo tempo. Nell'osteite fibroso-cistica
(spesso causata dall'iperparatiroidismo primitivo), l'aumento dell'attività osteoclastica, dovuto all'iperstimolazione
da parte del paratormone, determina una rarefazione ossea con degenerazione fibrosa e formazione di cisti e
noduli fibrosi. Dato che le caratteristiche lesioni ossee si sviluppano solo nelle fasi relativamente avanzate della
malattia, le RX ossee vengono raccomandate solo in pazienti sintomatici. La RX mostra caratteristicamente la
presenza di cisti ossee, un aspetto sale e pepe delle ossa craniche e un riassorbimento osseo subperiostale in
corrispondenza delle falangi e della porzione distale delle clavicole.

IPERPARATIROIDISMO
Nell'iperparatiroidismo, il Ca sierico è raramente > 12 mg/dL (> 3,00 mmol/L), ma il Ca sierico ionizzato è quasi
sempre elevato. Basse concentrazioni sieriche di PO4 suggeriscono un iperparatiroidismo, specie se associati a un'elevata
escrezione renale di PO4. Quando l'iperparatiroidismo determina un incremento del turnover osseo, la fosfatasi alcalina
sierica è frequentemente aumentata. Un paratormone intatto aumentato, soprattutto se inappropriatamente elevato
(ossia in assenza di ipocalcemia) o una concentrazione inappropriatamente ai limiti alti della norma (ossia nonostante
ipercalcemia), è diagnostica. L'escrezione urinaria di Ca è in genere normale o alta nell'iperparatiroidismo. La presenza
di una nefropatia cronica suggerisce la presenza di un iperparatiroidismo secondario, tuttavia può essere presente
anche un iperparatiroidismo primitivo. Nei pazienti con malattie renali croniche, un Ca sierico elevato, associato a un
PO4 sierico normale, indicano un iperparatiroidismo primario, mentre un PO4 elevato indica un iperparatiroidismo
secondario.

La necessità della localizzazione del tessuto paratiroideo prima dell'intervento chirurgico sulla/e paratiroidi è
controversa. TC ad alta risoluzione con o senza prelievi bioptici TC-guidati, dosaggi immunologici su campioni
prelevati dalle vene tiroidee, RM, ecografia ad alta risoluzione, angiografia a sottrazione digitale, scintigrafia con
tallio-201 e tecnezio-99, sono tutte tecniche che sono state utilizzate a questo scopo e sono tutte altamente
accurate, ma non hanno migliorato la già di per sé elevata percentuale di successo della paratiroidectomia
eseguita da chirurghi esperti. Il tecnezio-99 sestamibi, un recente radionuclide per l'imaging delle paratiroidi, è più
sensibile e specifico rispetto agli agenti precedentemente utilizzati e può essere utile per identificare adenomi
solitari.

Nell'iperparatiroidismo residuo o ricorrente dopo un primo intervento chirurgico sulle paratiroidi, gli studi di
imaging sono necessari e possono evidenziare ghiandole paratiroidi con un funzionamento anormale, localizzate in
regioni inusuali del collo e del mediastino. L'esame di imaging probabilmente più sensibile, è la scintigrafia con
Tecnezio-99 sestamibi. Talvolta sono necessarie più metodiche di diagnostica per immagini (RM, TC o ecografia ad
alta risoluzione in aggiunta alla scintigrafia con tecnezio-99 sestamibi) prima di ripetere la paratiroidectomia.

CARCINOMA
Un Ca sierico > 13 mg/dL (> 3,00 mmol/L) suggerisce cause di ipercalcemia diverse dall'iperparatiroidismo.
L'escrezione urinaria di Ca è in genere normale o elevata nei tumori maligni. Nell'ipercalcemia umorale da cancro il
paratormone è spesso diminuito o non misurabile; il PO4 è spesso diminuito; e sono spesso presenti alcalosi metabolica,
ipocloremia e ipoalbuminemia. La soppressione del paratormone differenzia l'ipercalcemia umorale neoplastica
dall'iperparatiroidismo primario. Un'ipercalcemia umorale neoplastica può inoltre essere diagnosticata mediante il
dosaggio del peptide sierico correlato al paratormone.

Un mieloma multiplo è suggerito da un'anemia simultanea, azotemia e ipercalcemia o dalla presenza di una
gammapatia monoclonale. La diagnosi di mieloma è confermata dall'esame del midollo osseo.

IPERCALCEMIA IPOCALCIURICA FAMILIARE


L'ipercalcemia ipocalciurica familiare deve essere considerata in pazienti con ipercalcemia e livelli elevati o a limiti
superiori della norma di paratormone intatto. L'ipercalcemia ipocalciurica familiare si distingue
dall'iperparatiroidismo primario per la precocità di insorgenza, la frequente concomitanza di ipermagnesiemia e
per la presenza di ipercalcemia senza ipercalciuria in altri membri della famiglia. L'escrezione frazionata del Ca
(rapporto tra la clearance del Ca e la clearance della creatinina) è bassa (< 1%) nell'ipercalcemia ipocalciurica
familiare; è quasi sempre elevata (dall'1 al 4%) nell'iperparatiroidismo primitivo. Il paratormone intatto può
essere elevato o normale, riflettendo probabilmente un'alterata regolazione a feedback delle ghiandole
paratiroidi.

Calcolatore Clinico:Clearance della creatinina (misurata)

Calcolatore Clinico:Stima della velocità di filtrazione glomerulare tramite l'equazione MDRD

SINDROME DA ASSUNZIO NE DI LATTE-ALCALI (SINDROME DI BURNETT)


Oltre che per un'anamnesi positiva per eccessiva assunzione di antiacidi a base di Ca, la sindrome da latte-alcali
viene riconosciuta per la combinazione di ipercalcemia, alcalosi metabolica, occasionalmente associate a
iperazotemia con ipocalciuria. La diagnosi può essere confermata quando il Ca sierico torna rapidamente ai valori
normali con la sospensione dell'assunzione di Ca e alcali, anche quando l'insufficienza renale può persistere se è
presente una nefrocalcinosi. Il paratormone circolante di solito è soppresso.

ALTRE CAUSE
Nell'ipercalcemia dovuta a sarcoidosi, ad altre malattie granulomatose e ad alcuni linfomi, la concentrazione sierica di
1,25(OH)2D può essere elevata. L'intossicazione da vitamina D è caratterizzata anche da elevati livelli di 1,25(OH)2D. In
altre cause endocrine di ipercalcemia, come la tireotossicosi e la malattia di Addison, i reperti di laboratorio, tipici del
disturbo di base, aiutano a stabilire la diagnosi. Quando si sospetta la malattia di Paget, RX standard ( Morbo di
Paget delle ossa) sono eseguite prima e possono mostrare anomalie caratteristiche.

Esami di laboratorio e clinica in alcuni disturbi che causano ipercalcemia

Causa Reperti

Iperparatiroidismo primitivo Ca sierico < 12 mg/dL

Ca sierico ionizzato > 5,2 mg/dL

Bassi livelli sierici di PO4 (in particolare con elevata escrezione renale di PO4)

Fosfatasi alcalina elevata (spesso)

Paratormone inappropriatamente elevato

Escrezione urinaria di Ca normale o elevata

Nessuna anamnesi familiare di neoplasia endocrina, nessuna irradiazione al collo durante


l'infanzia e nessun'altra causa evidente di iperparatiroidismo (in genere)

Iperparatiroidismo secondario Ca sierico < 12 mg/dL

Ca sierico ionizzato > 5,2 mg/dL

PO4 sierico elevato (in particolare con elevata escrezione renale di PO 4)

Fosfatasi alcalina elevata (spesso)

Paratormone inappropriatamente elevato

Escrezione urinaria di Ca normale o elevata

Malattia renale cronica (tipicamente)

Ipercalcemia umorale da cancro Ca sierico > 12 mg/dL

Paratormone basso
Causa Reperti
PO4 normale o basso

Possibilmente alcalosi metabolica, ipocloremia e ipoalbuminemia

Ipercalcemia ipocalciurica familiare Rapporto tra clearance del Ca rispetto e clearance della creatinina < 1%

Ipermagnesiemia (spesso)

Paratormone elevato o normale

Esordio in giovane età

Ipercalcemia senza ipercalciuria in pazienti e in membri della famiglia

Sindrome da assunzione di latte-alcali Assenza di ipercalciuria


(sindrome di Burnett)
Alcalosi metabolica

Azotemia (occasionalmente)

Paratormone basso (in genere)

Normalizzazione del Ca sierico quando l'ingestione di Ca e alcali si ferma

Elevato consumo di antiacidi a base di Ca (in genere)

PO4= fosfato; PTH = paratormone (parathyroid hormone).

TRATTAMENTO

 PO4 orale in caso di Ca < 11,5 mg/dL con sintomi lievi e nessuna malattia renale
 Soluzione fisiologica EV e furosemide per una più rapida correzione in caso di Ca sierico < 18 mg/dL
 Bifosfonati o altri farmaci che abbassano il Ca in caso di Ca sierico < 18 mg/dL e > 11,5 mg/dL o
sintomi moderati
 Emodialisi in caso di Ca sierico > 18 mg/dL
 Rimozione chirurgica in caso di iperparatiroidismo primario moderato e progressivo e talvolta anche in
caso di malattia di lieve
 Restrizione di PO4, chelanti e talvolta calcitriolo in caso di iperparatiroidismo secondario

Esistono 4 strategie principali per ridurre il Ca sierico:

 Diminuire l'assorbimento intestinale di Ca


 Aumentare l'escrezione urinaria di Ca
 Diminuire il riassorbimento osseo
 Rimuovere l'eccesso di Ca attraverso la dialisi

Il trattamento utilizzato dipende sia dal grado sia dalla causa dell'ipercalcemia.

IPERCALCEMIA LIEVE
Nell'ipercalcemia lieve (Ca sierico < 11,5 mg/dL [< 2,88 mmol/L]), in cui i sintomi siano modesti, la cura è rimandata in
attesa di una diagnosi definitiva. Dopo la diagnosi, viene trattata la patologia di base. Quando i sintomi sono
significativi, un trattamento mirato ad abbassare il Ca sierico è indispensabile. Può essere usato il PO 4 orale. Quando
assunto con i pasti, esso si complessa a una quota del Ca, prevenendone l'assorbimento. La dose iniziale è 250 mg di
PO4 elementare (come sale di Na o K) qid. La dose può essere aumentata fino a 500 mg qid al bisogno, a meno che non
si sviluppi diarrea. Un altro trattamento consiste nell'aumentare l'escrezione urinaria di Ca somministrando una soluzione
fisiologica isotonica insieme a un diuretico dell'ansa. Inizialmente, si infondono 1–2 L di soluzione fisiologica in 2–4 h a
meno che non sia presente un'insufficienza cardiaca significativa, poiché quasi tutti i pazienti con ipercalcemia grave
sono ipovolemici. Viene poi somministrato furosemide 20–40 mg EV ogni 2–4 h, con l'obiettivo di mantenere una diuresi
di circa 250 mL/h (da monitorare ogni ora). Bisogna evitare la deplezione di volume. K e Mg vanno monitorati ogni 4 h
durante il trattamento e integrati EV se necessario per evitare ipokaliemia e ipomagnesiemia. Il Ca sierico comincia a
diminuire in 2–4 h e scende a livelli pressoché normali entro 24 h.

IPERCALCEMIA MODERAT A
Un'ipercalcemia moderata (Ca sierico > 11,5 mg/dL [< 2,88 mmol/L] e < 18 mg/dL [< 4,51 mmol/L]) può essere
trattata con la somministrazione di soluzione fisiologica e di un diuretico dell'ansa come nel caso dell'ipercalcemia
lieve o, a seconda della causa, con agenti che riducono il riassorbimento osseo (solitamente bisfosfonati, calcitonina
o più raramente plicamicina e nitrato di gallio), corticosteroidi o clorochina.

I bifosfonati inibiscono l'attività degli osteclasti. Questi sono di solito i farmaci di scelta per l'ipercalcemia associata al
cancro. Il pamidronato può essere somministrato nell'ipercalcemia associata al cancro, a una dose unica di 30–90 mg EV,
ripetuta non prima di 7 die. Esso abbassa i valori di Ca sierico per ≤ 2 settimane. Può essere somministrato anche il
zoledronato a dosi di 4–8 mg EV e ciò abbassa il Ca sierico in maniera molto efficace per mediamente > 40 die.
Ibandronato 4–6 mg EV può essere somministrato in caso di ipercalcemia associata a tumori maligni; è efficace per circa
14 die. L'etidronato 7,5 mg/kg EV 1 volta/die per 3–5 die viene utilizzato per trattare la malattia di Paget e
l'ipercalcemia neoplastica. La dose di mantenimento è di 20 mg/kg PO 1 volta/die, ma la dose deve essere ridotta
quando la velocità di filtrazione glomerulare è ridotta. L'uso ripetitivo di bifosfonati EV per il trattamento
dell'ipercalcemia associata a metastasi ossee o mieloma è stata associata con osteonecrosi della mandibola. Alcuni
report suggeriscono che questo risultato sembrerebbe essere più frequente con zoledronato. Tossicità renale è stata
riportata in pazienti trattati con zoledronato. Bifosfonati orali (p.es., alendronato o risedronato) possono essere
somministrati per mantenere il Ca nel range di normalità ma non sono generalmente utilizzati per il trattamento di
ipercalcemia acuta.

La calcitonina (tirocalcitonina) è un ormone peptidico ad azione rapida secreto, fisiologicamente, in risposta


all'ipercalcemia da parte delle cellule C della tiroide. La calcitonina sembra abbassare il Ca sierico inibendo l'attività
osteoclastica. Una dose di calcitonina di salmone di 4–8 UI/kg SC ogni 12 h è sicura. La sua utilità nel trattamento
dell'ipercalcemia associata al cancro è limitata dalla sua breve durata d'azione con sviluppo di tachifilassi (spesso dopo
circa 48 h) e dalla mancanza di risposta in ≥ 40% dei pazienti. Tuttavia, la combinazione di calcitonina di salmone
e prednisone può tenere sotto controllo il Ca sierico anche per diversi mesi in alcuni pazienti affetti da cancro. Se la
calcitonina perde di efficacia, essa può essere sospesa per 2 die (mentre la somministrazione di prednisone viene
proseguita) e poi ripresa.

I corticosteroidi (p.es., prednisone 20–40 mg PO 1 volta/die) possono aiutare nel controllare l'ipercalcemia come
terapia aggiuntiva, abbassando la produzione di calcitriolo e, quindi, l'assorbimento intestinale di Ca nella maggior
parte dei pazienti con intossicazione da vitamina D, ipercalcemia idiopatica infantile e sarcoidosi. Alcuni pazienti affetti
da mieloma, linfoma, leucemia o cancro metastatico, necessitano di 40–60 mg di prednisone 1 volta/die.
Tuttavia, > 50% di tali pazienti non risponde ai corticosteroidi e, se presente, la risposta appare dopo molti giorni; così,
sono spesso necessari trattamenti aggiuntivi.

La clorochina PO4 500 mg PO 1 volta/die inibisce la sintesi di 1,25(OH)2D e riduce i livelli plasmatici di Ca nei pazienti
con sarcoidosi. Un controllo oftalmologico di routine (p.es., esame del fundus ogni 6–12 mesi) è necessario per
individuare danni retinici dose-dipendenti.

La plicamicina, 25 μg/kg EV 1 volta/die in 50 mL di soluzione glucosata al 5% somministrata in 4–6 h, è efficace in


pazienti con ipercalcemia neoplastica ma viene usata raramente data la disponibilità di altre terapie più sicure.

Anche il nitrato di gallio è efficace nell'ipercalcemia neoplastica, ma viene usato raramente a causa della sua tossicità
renale e della limitata esperienza clinica.

IPERCALCEMIA GRAVE
Nell'ipercalcemia grave (Ca sierico > 18 mg/dL [> 4,50 mmol/L] oppure con sintomi gravi), l'emodialisi con bassa
concentrazione di Ca nel liquido di dialisi può essere necessaria in aggiunta agli altri trattamenti. Sebbene non
esista un metodo completamente soddisfacente per correggere l'ipercalcemia grave nei pazienti affetti da
insufficienza renale, l'emodialisi è probabilmente il metodo più sicuro e più affidabile nel trattamento a breve
termine.
La somministrazione EV di PO4 (PO4 disodico o PO4 monopotassico) deve essere attuata esclusivamente quando
l'ipercalcemia rappresenta un pericolo per la vita e non risponde ad altri trattamenti e quando non sia possibile
eseguire un'emodialisi a breve termine. Non ne deve essere somministrato più di 1 g EV nelle 24 h; abitualmente 1 o 2
dosi in 2 die abbassano il Ca sierico per 10–15 die. Possono derivarne calcificazioni dei tessuti molli e insufficienza
renale acuta. (NOTA: l'infusione EV di solfato di Na è ancora più pericolosa e meno efficace dell'infusione di PO4 e non
deve essere utilizzata).

IPERPARATIROIDISMO
Il trattamento per l'iperparatiroidismo dipende dalla sua gravità.

I pazienti con iperparatiroidismo primitivo asintomatico senza indicazioni all'intervento chirurgico possono essere
trattati in maniera conservativa con metodi che assicurano che le concentrazioni sieriche di Ca rimangano basse. I
pazienti devono rimanere attivi (ossia evitare l'immobilizzazione che può esacerbare l'ipercalcemia), seguire una dieta a
basso contenuto di Ca, bere molti liquidi per ridurre al minimo la possibilità di nefrolitiasi ed evitare i farmaci che
possono aumentare il Ca sierico, tra cui i diuretici tiazidici. Il Ca sierico e la funzionalità renale vanno monitorati ogni 6
mesi. La densità ossea va controllata ogni 12 mesi. Tuttavia, la malattia ossa subclinica, l'ipertensione e la longevità
preoccupano. L'osteoporosi è trattata con i bifosfonati.

La chirurgia è indicata per i pazienti con ipoparatiroidismo sintomatico o progressivo. Le indicazioni all'intervento
chirurgico nei pazienti con iperparatiroidismo primitivo asintomatico sono controverse. La paratiroidectomia chirurgica
aumenta la densità ossea e può avere effetti modesti su alcuni dei sintomi della qualità della vita, ma la maggior parte
dei pazienti non ha un deterioramento progressivo delle alterazioni biochimiche o della densità ossea. Tuttavia, le
preoccupazioni per l'ipertensione e la longevità rimangono. Molti esperti raccomandano un intervento chirurgico nelle
seguenti circostanze:

 Ca sierico 1 mg/dL (0,25 mmol/L) superiore al limite della norma


 Calciuria > 400 mg/die (> 10 mmol/die)
 Clearance della creatinina minore del 30% di quella dei pazienti-controllo di pari età
 Picco di densità ossea a livello dell'anca, del rachide lombare o del radio, 2,5 volte al di sotto della
deviazione standard rispetto ai controlli (T score =−2,5)
 Età < 50 anni
 Possibilità di scarsa aderenza del paziente al follow-up

L'intervento chirurgico consiste nella rimozione delle ghiandole adenomatose. La concentrazione di paratormone
può essere misurata prima e dopo la rimozione della ghiandola presunta anormale usando saggi rapidi. Un calo
del 50% o più 10 min dopo la rimozione dell'adenoma indica il successo del trattamento. In pazienti con malattia
in > 1 ghiandola, diverse ghiandole vengono rimosse e spesso una piccola parte di una paratiroide
apparentemente normale viene reimpiantata nel ventre del muscolo sternocleidomastoideo o in sede sottocutanea
nell'avambraccio per prevenire l'ipoparatiroidismo. Il tessuto paratiroideo è anche occasionalmente preservato
tramite crioconservazione per permettere un successivo trapianto autologo in caso si sviluppi un ipoparatiroidismo
persistente.

Quando l'iperparatiroidismo è lieve, la concentrazione sierica di Ca scende appena al di sotto della norma nelle 24–48
h successive dall'intervento; la concentrazione sierica di Ca deve essere controllata. Nei pazienti affetti da osteite
fibrosa cistica grave di lunga durata, si può sviluppare un'ipocalcemia sintomatica nel postoperatorio, a meno che non
vengano somministrati 10–20 g di Ca elementare nei giorni precedenti l'intervento. Persino con una somministrazione
preoperatoria di Ca, possono essere necessarie alte dosi di Ca e vitamina D ( Ipocalcemia : Trattamento) nella fase di
recupero del Ca osseo.

L'iperparatiroidismo in caso di insufficienza renale è solitamente secondario. Le misure usate per il trattamento
possono essere utilizzate anche per la prevenzione. Uno degli obiettivi è quello di prevenire l'iperfosfatemia. Il
trattamento combina la restrizione dietetica di PO4 e agenti chelanti il PO4, come il carbonato di Ca o il sevelamer.
Nonostante l'uso di chelanti del PO4, è necessaria una restrizione dietetica di PO4. I farmaci contenenti alluminio sono
stati utilizzati per limitare le concentrazioni di PO4, ma devono essere evitati, soprattutto in pazienti in trattamento
dialitico da lungo tempo, per prevenirne l'accumulo nell'osso che provoca una grave osteomalacia. La somministrazione
di vitamina D è potenzialmente pericolosa nell'insufficienza renale poiché aumenta l'assorbimento di PO 4 e contribuisce
all'ipercalcemia; la sua somministrazione richiede un frequente monitoraggio di Ca e PO 4. Il trattamento deve essere
limitato a pazienti con una delle seguenti condizioni:
 Osteomalacia sintomatica (indipendente dall'alluminio)
 Iperparatiroidismo secondario
 Ipocalcemia post-paratiroidectomia

Sebbene il calcitriolo PO venga spesso somministrato insieme al Ca PO per evitare l'iperparatiroidismo secondario, i
risultati, nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, sono variabili. La forma parenterale di calcitriolo o di
analoghi della vitamina D come il paricalcitolo, possono essere più efficaci nel prevenire l'iperparatiroidismo secondario
in questi pazienti, dato che la maggiore concentrazione sierica di 1,25(OH) 2D che si ottiene con questi farmaci inibisce
direttamente il rilascio di paratormone. L'osteomalacia semplice può rispondere al calcitriolo 0,25-0,5 PO mcg 1
volta/die, mentre la correzione dell'ipocalcemia postparatiroidectomia può richiedere la somministrazione prolungata di
ben 2 mcg di calcitriolo 1 volta/die e ≥ 2 g di Ca elemento/die. Il calciomimetico, cinacalcet, modula il punto di
regolazione del recettore sensibile al Ca sulle cellule paratiroidee e diminuisce la concentrazione di paratormone in
pazienti dializzati senza aumentare il Ca sierico. In pazienti con osteomalacia dovuta all'assunzione di grandi quantità di
alluminio contenente chelanti del PO4, la rimozione di alluminio con deferoxamina è necessaria prima che la
somministrazione calcitriolo riduca le lesioni ossee.

IPERCALCEMIA IPOCALCIURICA FAMILIARE


Nonostante l'ipercalcemia ipocalciurica familiare sia causata da tessuto paratiroide istologicamente patologico, la
risposta alla paratiroidectomia subtotale è insoddisfacente. Dato che le manifestazioni cliniche conclamate sono
rare, la terapia farmacologica non è di solito indicata.

PANORAMICA SUI DISTURBI DELLA CONCENTRAZIONE DEL FOSFATO


Il fosforo è uno degli elementi più abbondanti dell'organismo umano. La maggior parte del fosforo corporeo è
complessato con O2 in forma di fosfato (PO4). Approssimativamente l'85% dei circa 500–700 g di PO4 presenti
nell'organismo è contenuto nell'osso, dove esso è un importante costituente dei cristalli di idrossiapatite. Nei tessuti molli, il
PO4 si trova principalmente nel compartimento intracellulare come componente essenziale di diversi composti organici,
inclusi gli acidi nucleici e i fosfolipidi della membrana cellulare. Il PO 4 è inoltre coinvolto nel metabolismo energetico
aerobico e anaerobico. Il 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) eritrocitario, svolge un ruolo cruciale nel rilascio di O2 ai
tessuti. L'adenosina difosfato (ADP) e l'ATP contengono PO4 e sfruttano legami chimici tra i gruppi PO4 per
immagazzinare energia. Il PO4 inorganico è uno dei principali anioni intracellulari, ma è presente anche nel plasma. La
concentrazione sierica normale del PO4inorganico negli adulti è compresa tra 2,5 e 4,5 mg/dL (0,81–1,45 mmol/L). La
concentrazione di PO4 è superiore del 50% nei lattanti e del 30% più elevata nei bambini, forse a causa dei ruoli
importanti che i processi PO4 dipendenti hanno nella crescita.

La dieta americana tipica contiene circa 800–1500 mg di PO4. La quantità che viene eliminata con le feci varia a
seconda della quantità di composti che legano il PO4 (in primo luogo il Ca) presenti nella dieta. Anche l'assorbimento
gastrointestinale di PO4, come per il Ca è aumentato dalla vitamina D. L'escrezione renale di PO 4 è pressoché pari
all'assorbimento gastrointestinale, in modo da mantenere in equilibrio in PO4. Una deplezione di PO4 può verificarsi in
varie condizioni patologiche e, in genere, determina la conservazione del PO 4 da parte del rene. Il PO4 osseo serve da
deposito, in grado di tamponare le modificazioni dei livelli plasmatici e intracellulari del PO4.

IPOFOSFATEMIA
L'ipofosfatemia è definita come una concentrazione di fosfato nel plasma (PO4) < 2,5 mg/dL (0,81 mmol/L). Le
cause comprendono alcolismo, ustioni, digiuno prolungato ed uso di diuretici. Le caratteristiche cliniche
comprendono la debolezza muscolare, l'insufficienza respiratoria e l'insufficienza cardiaca; possono manifestarsi
convulsioni e coma. La diagnosi è effettuata misurando il PO4 sierico. Il trattamento consiste nella reintegrazione di
PO4.

EZIOLOGIA

L'ipofosfatemia si verifica nel 2% dei pazienti ospedalizzati, ma è maggiormente prevalente in alcune popolazioni
(p.es., si manifesta fin nel 10% dei pazienti alcolisti ospedalizzati).

L'ipofosfatemia riconosce numerose cause, ma un'ipofosfatemia acuta clinicamente significativa si verifica in


relativamente poche situazioni che includono le seguenti:

 Fase di recupero della chetoacidosi diabetica


 Alcolismo acuto
 Ustioni gravi
 Nutrizione parenterale totale
 Rialimentazione dopo una prolungata denutrizione
 Alcalosi respiratoria grave

Un'ipofosfatemia acuta con PO4 sierico < 1 mg/dL (< 0,32 mmol/L) il più delle volte è causato da movimenti
transcellulari di PO4, sovrapposti spesso a una carenza cronica di PO4.

L'ipofosfatemia cronica solitamente dipende da un ridotto riassorbimento renale di PO4. Le cause comprendono:

 Iperparatiroidismo
 Altri disturbi ormonali, come sindrome di Cushing e ipotiroidismo
 Squilibri elettrolitici, come ipomagnesiemia e ipokaliemia
 Intossicazione da teofillina
 Uso prolungato di diuretici

L'ipofosfatemia cronica grave è generalmente dovuta a un bilancio lungamente negativo del PO 4. Le cause
comprendono:

 Inedia cronica o malassorbimento, specialmente se combinata con vomito o diarrea copiosa


 Ingestione prolungata di grandi quantità di alluminio chelante il PO4, solitamente sotto forma di antiacidi

L'ingestione di alluminio tende facilmente a causare una deplezione di PO 4 quando è associata a una riduzione
dell'apporto alimentare e alle perdite di PO4 dovute alla dialisi, nei pazienti con insufficienza renale allo stadio
terminale.

SINTOMATOLOGIA

Sebbene l'ipofosfatemia sia solitamente asintomatica, nella deplezione cronica grave si possono osservare anoressia,
debolezza muscolare e osteomalacia. Possono manifestarsi seri disturbi neuromuscolari, compresi encefalopatia
progressiva, convulsioni, coma e decesso. L'astenia muscolare dell'ipofosfatemia marcata può essere accompagnata da
rabdomiolisi, specie nell'intossicazione acuta da alcol. I disturbi ematologici dell'ipofosfatemia marcata, comprendono
l'anemia emolitica, il ridotto rilascio di O2 dall'emoglobina e l'alterazione della funzione leucocitaria e piastrinica.

DIAGNOSI

 Livelli sierici di PO4

L'ipofosfatemia viene diagnosticata con un PO4 sierico < 2,5 mg/dL (< 0,81 mmol/L). La maggior parte delle cause di
ipofosfatemia (p.es., chetoacidosi diabetica, ustioni e ripresa dell'alimentazione) è immediatamente evidente. Test per
diagnosticare la causa vanno effettuati quando clinicamente indicati (p.es., risultati degli esami della funzionalità
epatica suggestivi o segni di cirrosi in pazienti con sospetto di alcolismo).

TRATTAMENTO

 Integrazione orale di PO4


 PO4 EV quando il PO4 sierico è < 0,5 mEq/L o i sintomi sono gravi

TRATTAMENTO ORALE
Il trattamento della patologia sottostante e la somministrazione orale di PO4 sono solitamente adeguati in pazienti
asintomatici, anche quando le concentrazioni plasmatiche sono molto basse. Il PO 4 può essere somministrato in dose fino a
1 g PO tid in compresse contenenti sali di PO4 di Na o di K. La somministrazione orale di Na o K PO4 è generalmente
mal tollerata a causa della diarrea. L'ingestione di 1 L di latte scremato o parzialmente scremato fornisce 1 g di PO 4 e
può essere più gradevole. Rimuovere la causa dell'ipofosfatemia può comprendere il dover sospendere l'uso di antiacidi
leganti il PO4 o di diuretici o la correzione dell'ipomagnesiemia.

TERAPIA PARENTERALE
Il PO4 parenterale è solitamente somministrato EV. Esso deve essere somministrato in qualsiasi delle seguenti circostanze:

 Quando il PO4 sierico è < 0,5 mEq/L (< 0,16 mmol/L)


 Quando sono presenti rabdomiolisi, emolisi o sintomi a carico del sistema nervoso centrale
 Quando la reintegrazione orale non è attuabile a causa della malattia di base

La somministrazione EV di KPO4 (come miscela tamponata di K2HPO4 e KH2PO4) è relativamente sicura se la funzione
renale è ben conservata. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa generalmente devono essere utilizzate
preparazioni di NaPO4 (piuttosto che KPO4). La dose abituale parenterale di KPO4 è di 2,5 mg (0,08 mmol)/kg EV in 6
h. I pazienti affetti da alcolismo possono richiedere ≥ 1 g/die durante nutrizione parenterale totale; la reintegrazione di
PO4 viene sospesa quando viene ripristinata l'alimentazione PO. Le concentrazioni sieriche di Ca e PO4devono essere
monitorate durante la terapia, in particolare quando il PO4 viene somministrato EV o in pazienti con funzione renale
compromessa. Nella maggior parte dei casi, non si devono somministrare più di 7 mg/kg (circa 500 mg per un adulto di
70 kg) di PO4 in 6 h. Va effettuato un attento monitoraggio e tassi più rapidi di somministrazione di PO 4 devono essere
evitati per prevenire ipocalcemia, iperfosfatemia e calcificazione metastatica dovuta a un eccessivo prodotto Ca × PO4.

IPERFOSFATEMIA
L'iperfosfatemia è definita come una concentrazione di fosfato (PO4) > 4,5 mg/dL (> 1,46 mmol/L). Le cause
comprendono la malattia renale cronica, l'ipoparatiroidismo e l'acidosi metabolica o respiratoria. Le manifestazioni
cliniche possono essere dovute all'ipocalcemia concomitante e comprendono la tetania. La diagnosi si basa sul
PO4 sierico. Il trattamento comprende la restrizione dell'assunzione di PO4 e la somministrazione di antiacidi
leganti il PO4, come il Ca carbonato.

La causa usuale di iperfosfatemia è una riduzione dell'escrezione renale di PO4. L'insufficienza renale avanzata (velocità
di filtrazione glomerulare < 30 mL/min) riduce l'escrezione abbastanza da aumentare il PO4 sierico. Difetti
dell'escrezione renale di PO4 in assenza di insufficienza renale, si verificano anche nello pseudoipoparatiroidismo e
nell'ipoparatiroidismo. L'iperfosfatemia si può manifestare anche a causa dell'eccessiva somministrazione orale di PO 4 e,
occasionalmente, dell'uso esagerato di clisteri contenenti PO 4.

L'iperfosfatemia a volte può essere causata da uno spostamento transcellulare di PO 4 nello spazio extracellulare, così
importante da sopravanzare la capacità escretoria renale. Questo spostamento transitorio si verifica con maggior
frequenza nella chetoacidosi diabetica (nonostante la deplezione corporea totale di PO 4), nei traumi da schiacciamento
e nella rabdomiolisi non traumatica, così come nelle massive infezioni sistemiche e nella sindrome da lisi tumorale.

Principali cause di iperfosfatemia comprendono:

 Velocità di filtrazione glomerulare < 30 mL/min


 Ipoparatiroidismo
 Pseudoipoparatiroidismo
 Eccessiva somministrazione orale di PO4
 Uso troppo zelante di clisteri contenenti PO4
 Spostamenti di PO4 nello spazio extracellulare (p.es., chetoacidosi diabetica, rabdomiolisi, infezioni sistemiche
irrefrenabili e sindrome da lisi tumorale)

L'iperfosfatemia svolge un ruolo decisivo nello sviluppo dell'iperparatiroidismo secondario e dell'osteodistrofia renale nei
pazienti con malattia cronica renale e nei pazienti in dialisi. Infine, l'iperfosfatemia può essere spuria in casi di
iperproteinemia (mieloma multiplo o macroglobulinemia di Waldenström), iperlipemia, emolisi o iperbilirubinemia.

L'iperfosfatemia può portare a precipitazione di Ca nei tessuti molli, specialmente quando il prodotto Ca sierico × PO4 è
cronicamente > 55 in pazienti con malattia renale cronica. La calcificazione dei tessuti molli nella pelle è una delle cause
di eccessivo prurito nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, in dialisi cronica. La calcificazione vascolare si
verifica anche in pazienti in dialisi con un prodotto Ca x PO4 cronicamente elevato; questa calcificazione vascolare è un
importante fattore di rischio per morbilità cardiovascolare tra cui ictus, infarto del miocardio, e claudicatio.

SINTOMATOLOGIA

La maggioranza dei pazienti con iperfosfatemia è asintomatica, sebbene sintomi di ipocalcemia, compresa la
tetania, possano presentarsi nel caso in cui sia presente un'ipocalcemia concomitante. Le calcificazioni dei tessuti
molli sono frequenti tra i pazienti con malattia renale cronica: si manifestano come noduli duri del sottocute,
facilmente palpabili, con graffi sovrastanti. Studi di imaging mostrano spesso calcificazioni vascolari che
costeggiano le principali arterie.

DIAGNOSI

 Concentrazione sierica di PO4> 4,5 mg/dL (> 1,46 mmol/L)

L'iperfosfatemia è diagnosticata misurando la concentrazione PO 4. Se l'eziologia non è evidente (p.es., rabdomiolisi,


sindrome da lisi tumorale, insufficienza renale, ingestione eccessiva di lassativi a base di PO4), è necessaria un'ulteriore
valutazione per escludere un ipoparatiroidismo o uno pseudoipoparatiroidismo, ovvero una resistenza degli organi
bersaglio al paratormone (PTH,Ipocalcemia : Pseudoipoparatiroidismo). Devono inoltre essere esclusi innalzamenti
fittizi del PO4misurando la protidemia, i lipidi e la bilirubina sierici.

TRATTAMENTO

 Riduzione dell'apporto di PO4


 Chelanti il PO4

Il pilastro del trattamento in pazienti con insufficienza renale è la riduzione dell'apporto di PO 4, che solitamente si
ottiene evitando gli alimenti ad alto contenuto di PO4 e con l'assunzione di farmaci chelanti il PO4 durante i pasti. Per la
possibilità di osteomalacia causata dall'alluminio, nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale il carbonato
di Ca e il Ca acetato, sostituiscono gli antiacidi a base di alluminio. A causa della possibilità che un eccessivo prodotto
Ca × PO4 causi calcificazioni vascolari in pazienti in dialisi che assumono chelanti contenenti Ca, una resina legante il
PO4 senza Ca, sevelamer, è ampiamente usata in pazienti in dialisi alle dose di 800–2400 mg PO tid durante i pasti. Il
carbonato di lantanio, un altro chelante del PO4 senza Ca, può anche essere utilizzato in pazienti dializzati. Viene
somministrato alla dose di 500–1000 mg PO tid durante i pasti.

PANORAMICA SUI DISTURBI DELLA CONCENTRAZIONE DI MAGNESIO


Il Mg è il 4o catione più abbondante dell'organismo. Un adulto di 70 kg contiene approssimativamente 2000 mEq di Mg.
Circa il 50% è sequestrato nell'osso e non è prontamente scambiabile con il Mg presente negli altri compartimenti. Il
liquido extracellulare contiene soltanto circa l'1% del Mg totale corporeo. La quota rimanente si trova nel
compartimento intracellulare. La normale concentrazione sierica di Mg varia tra 1,4 a 2,1 mEq/L (0,70–1,05 mmol/L).

Il mantenimento della concentrazione sierica di Mg è, in larga misura, funzione dell'apporto alimentare e di un efficace
meccanismo di conservazione renale e intestinale. Entro 7 giorni dall'inizio di una dieta carente in Mg l'escrezione renale
e fecale di Mg scende a circa 1 mEq/die (0,5 mmol/die) per ciascun emuntorio.

Circa il 70% di Mg sierico è ultrafiltrato (filtrato attraverso minuscoli pori) dai reni; il rimanente è legato alle proteine. Il
legame del Mg alle proteine è pH-dipendente. La concentrazione sierica di Mg non è strettamente correlata nè al Mg
totale corporeo nè al Mg intracellulare. Tuttavia, una grave ipomagnesiemia sierica può riflettere una diminuzione dei
depositi corporei di Mg.

Molti enzimi sono attivati o dipendenti dal Mg. Il Mg è necessario per tutti i processi enzimatici che coinvolgono l'ATP e
per molti degli enzimi coinvolti nel metabolismo degli acidi nucleici. Il Mg è indispensabile per l'attività del cofattore
tiamina pirofosfato e sembra stabilizzare la struttura delle macromolecole come il DNA e l'RNA. Il Mg è inoltre legato, in
modo stretto ma ancora scarsamente compreso, al metabolismo del Ca e del K.

EQUILIBRIO ACIDO BASE


REGOLAZIONE DELL'EQUILIBRIO ACIDO-BASE
I processi metabolici producono continuamente acidi e, in grado minore, basi.

Lo ione idrogeno (H+) è particolarmente reattivo; può legarsi a proteine cariche negativamente e, a concentrazioni
elevate, alterare la loro carica totale, la loro conformazione e la loro funzione.

Per preservare la funzione cellulare, l'organismo ha elaborato meccanismi che mantengono la concentrazione
ematica degli H+ in un intervallo piuttosto ristretto, tipicamente da 37 a 43 nmol/L (pH 7,43–7,37, dove pH =− log
[H+]) e idealmente di 40 nmol/L (pH = 7,40). Le alterazioni di questi meccanismi possono avere conseguenze cliniche
serie.

FISIOLOGIA DELL'EQUILIB RIO ACIDO-BASE

La maggior parte degli acidi deriva dal metabolismo di carboidrati e grassi, che genera da 15 000 a 20 000 mmol di
CO2 al giorno.

Il CO2 non è un acido stesso, ma in presenza di un membro della famiglia di enzimi dell'anidrasi carbonica, il
CO2 combina con l'acqua (H2O) nel sangue per creare l'acido carbonico (H2CO3), che si dissocia in H+ e HCO3−. L'H+ si
unisce con l'Hb nei GR e viene rilasciato con l'ossigenazione a livello alveolare, dove la reazione viene invertita da
un'altra forma di anidrasi carbonica, creando H2O e CO2, che è espirata con ogni atto respiratorio.

Quantità più trascurabili di acido organico derivano dalle seguente fonti:

 Metabolismo incompleto del glucosio e degli acidi grassi ad acido lattico e chetoacidi
 Metabolismo degli aminoacidi contenenti zolfo (cisteina, metionina) ad acido solforico
 Metabolismo degli aminoacidi cationici (arginina, lisina)
 Idrolisi dei fosfati alimentari

Questo carico di acidi "fisso" o "metabolico" non può essere eliminato con l'espirazione e, pertanto, deve essere
neutralizzato o escreto.

La maggior parte delle basi deriva dal metabolismo degli aminoacidi anionici (glutammato e aspartato) e
dall'ossidazione e dal consumo di anioni organici come il lattato e il citrato, che producono HCO3−.

EQUILIBRIO ACIDO-BASE

L'equilibrio acido base viene mantenuto mediante sistemi chimici tampone e dall'attività polmonare e renale.

SISTEMI CHIMICI TAMP ONE


I TAMPONI CHIMICI sono soluzioni che resistono alle variazioni di pH. I sistemi tampone intracellulari ed
extracellulari forniscono una risposta immediata alle alterazioni dell'equilibrio acido-base. Anche l'osso svolge un
importante ruolo tampone, specialmente dei carichi di acido.

Un sistema tampone è costituito da un acido debole e dalla sua base coniugata. La base coniugata può accettare H+ e
l'acido debole può cederlo, minimizzando così le variazioni della concentrazione di H+ liberi. Un sistema di tampone
(buffer) funziona meglio per ridurre al minimo le variazioni di pH vicino alla sua costante di equilibrio (pKa); quindi,
anche se ci sono potenzialmente molte coppie tampone nel corpo, solo alcune sono fisiologicamente rilevanti.

La relazione tra il pH di un sistema tampone e la concentrazione dei suoi componenti può essere descritta dall'equazione
di Henderson-Hasselbalch:

Il più importante tampone extracellulare è il sistema HCO3−/CO2 descritto dall'equazione:


Un aumento di H+ sposta l'equazione a destra e genera CO2. Questo sistema tampone importante è altamente
regolato;

- la concentrazione di CO2 può essere controllata finemente dalla ventilazione alveolare,


- le concentrazioni di H+ e HCO3− possono essere regolate in maniera precisa mediante l'escrezione
renale.

La relazione tra pH, HCO3− e CO2 nel sistema come è descritta dall'equazione di Henderson-Hasselbalch è pertanto:

L'equilibrio acido-base dipende dal rapporto tra PCO2 e HCO3−, e non dal valore assoluto di uno solo. Mediante queste
formule, avendo 2 valori qualsiasi si può calcolare il terzo.

Altri importanti tamponi fisiologici sono i fosfati organici e inorganici intracellulari e le proteine, compresa l'Hb nei GR.
Meno importanti sono i fosfati extracellulari e le proteine plasmatiche.

L'osso diventa un importante sistema tampone dopo la deplezione di carichi di acido. Inizialmente, l'osso rilascia
bicarbonato di sodio (NaHCO3) e bicarbonato di calcio (Ca(HCO3)2) in cambio di H+. Con carichi di acido prolungati,
l'osso rilascia carbonato di Ca (CaCO3) e fosfato di Ca (CaPO4). Un'acidosi prolungata, quindi, contribuisce alla
demineralizzazione ossea e all'osteoporosi.

REGOLAZIONE POLMONAR E
La concentrazione di CO2 è finemente regolata da variazioni del volume corrente e della frequenza respiratoria
(ventilazioni al minuto).

Una diminuzione del pH è rilevata dai chemorecettori arteriosi e porta all'aumento del volume corrente o della
frequenza respiratoria; la CO2 viene espirata e il pH del sangue sale. Al contrario dei tamponi chimici, che agiscono
immediatamente, la regolazione polmonare avviene entro minuti o ore. Essa è efficace al 50–75% e non normalizza
completamente il pH.

REGOLAZIONE RENALE
Il rene controlla il pH regolando la quantità di HCO3− che viene espulsa o riassorbita. Il riassorbimento dell'HCO3− è
equivalente alla rimozione di H+ libero. Cambiamenti nella regolazione acido-base renale avvengono da ore a giorni
dopo le modifiche effettive dello stato acido-base.

Tutte le molecole di HCO3− nel siero vengono filtrate dato che passano attraverso il glomerulo.  Il riassorbimento di
HCO3− avviene soprattutto nel tubulo prossimale e, in grado minore, nel tubulo collettore.
L'H2O dentro la cellula tubulare distale si dissocia in H+ e idrossile (OH−); in presenza dell'anidrasi carbonica, l'OH− si
combina con la CO2 per formare HCO3−, che viene trasportato indietro verso il capillare peritubulare, mentre l'H+ viene
secreto nel lume tubulare e si complessa con l'HCO3− filtrato liberamente per formare CO2 e H2O, che sono a loro
volta riassorbiti. Quindi, gli ioni HCO3− distalmente riassorbiti sono generati de novo e non sono gli stessi che sono
stati filtrati.

 Una diminuzione nel volume circolante effettivo (come avviene in corso di terapia diuretica) aumenta il
riassorbimento di HCO3−,
 mentre l'aumento del paratormone in risposta a un carico acido riduce il riassorbimento di HCO 3−.
 Inoltre, un aumento di PCO2 porta a un aumento del riassorbimento di HCO3−,
 mentre una deplezione di Cl− (tipicamente causata da deplezione di volume) porta all'aumento del
riassorbimento del Na+ e della generazione di HCO3− da parte del tubulo prossimale.

L'acido viene escreto attivamente nel tubulo prossimale e distale, dove si combina con i tamponi urinari
(principalmente l'HPO4−2 liberamente filtrato, la creatinina, l'acido urico e l'ammonio) per essere trasportato al di fuori
del corpo. Il sistema tampone dell'ammonio è particolarmente importante, perché altri tamponi sono filtrati in
concentrazioni fisse e possono essere consumati da elevati carichi di acidi; al contrario, le cellule tubulari regolano
attivamente la produzione dell'ammonio in risposta ai cambiamenti del carico di acidi. Il pH arterioso è il principale
determinante della secrezione acida, ma la secrezione dipende anche dai livelli di K +, Cl− e aldosterone. La
concentrazione intracellulare di K+ e la secrezione di H+ sono strettamente correlate; una deplezione di K+ causa un
aumento dell'escrezione di H+ e quindi un'alcalosi metabolica.

DISORDINI DELL'EQUILIBRIO ACIDO-BASE

I disturbi dell'equilibrio acido-base si basano sulle variazioni della PCO2 arteriosa, dell'HCO3− e del pH sierici.

 Si ha acidosi quando il pH sierico < 7,35.  Con il termine acidosi ci si riferisce ai processi fisiologici che
provocano accumulo di acidi o perdita di basi
 Si ha alcalosi quando il pH sierico > 7,45.  Con il termine alcalosi ci si riferisce ai processi fisiologici che
provocano accumulo di basi o perdita di acidi.

Le effettive variazioni del pH dipendono dal grado di compenso fisiologico e dalla presenza di numerosi processi.

CLASSIFICAZIONE

I disturbi primari dell'equilibrio acido-base sono definite come metabolici o respiratori, a seconda del contesto clinico a
seconda del caso in cui le modificazioni primitive del pH siano dovute a un'alterazione dei livelli sierici di HCO 3− o PCO2.

METABOLICA  BICARBONATO
Si ha l'acidosi metabolica per i livelli di HCO3−< 24 mEq/L. Le cause sono

 Aumento della produzione di acidi


 Ingestione di acidi
 Ridotta escrezione renale di acidi
 Perdita renale o gastrointestinale di HCO3−
Si ha alcalosi metabolica per livelli di HCO3−> 24 mEq/L. Le cause sono

 Perdita di acidi
 Ritenzione di HCO3−

RESPIRATORIA  PCO2
Si ha acidosi respiratoria per concentrazioni di PCO2> 40 mmHg (ipercapnia). La causa è

 Diminuzione della ventilazione/min (ipoventilazione)

Si ha alcalosi respiratoria per concentrazioni di PCO2< 40 mmHg (ipocapnia). La causa è

 Aumento della ventilazione/min (iperventilazione)

Ogni volta che è presente un disturbo dell'equilibrio acido-base, i meccanismi di compenso iniziano a correggere il pH. Il
compenso non può riportare completamente il pH nella norma e non causa mai una compensazione eccessiva.

Cambiamenti primari e compenso nei disordini semplici dell'equilibrio acido-base

Previsto
Disturbo
primario
pH HCO3− PCO2
Compensazione

Acidosi < 7,35 Riduzione Riduzione Riduzione di 1,2 mmHg della PCO2 per ogni 1 mmol/L di diminuzione
metabolica primaria compensatoria dell'HCO3−

PCO2= (1,5 × HCO3−) + 8 (± 2)

PCO2= HCO3−+ 15

PCO2= ultime 2 cifre del pH × 100

Alcalosi > 7,45 Aumento primario Aumento Aumento della PCO2 di 0,6–0,75 mmHg per ogni incremento di
metabolica compensatorio HCO3− di 1 mmol/L (la PCO2 non deve superare 55 mmHg nel
compenso)

Acidosi < 7,35 Aumento Aumento primario Acuta: aumento dell'HCO3− di 1–2 mmol/L per ogni 10 mmHg di
respiratoria compensatorio aumento della PCO2

Cronica: aumento dell'HCO3− di 3–4 mmol/L per ogni 10 mmHg di


aumento della PCO2

Alcalosi > 7,45 Riduzione Riduzione Acuta: diminuzione di 1–2 mmol/L dell'HCO3− per ogni 10 mmHg di
respiratoria compensatoria primaria diminuzione della PCO2

Cronica: diminuzione dell'HCO3− di 4–5 mmol/L per ogni 10 mmHg


di diminuzione della PCO2

Un disturbo semplice dell'equilibro acido-base è un disturbo singolo dell'equilibrio acido-base con la sua risposta
compensatoria di accompagnamento.

Le alterazioni miste dell'equilibrio acido-base comprendono 2 o più disturbi primari.

SINTOMATOLOGIA
Le alterazioni dell'equilibrio acido-base lievi o compensate causano pochi sintomi o segni. I disturbi gravi, non
compensati, portano a molteplici conseguenze a livello cardiovascolare, respiratorio, neurologico e metabolico
(v. Conseguenze cliniche degli squilibri acido-base e Curva di dissociazione dell'ossiemoglobina.).

Conseguenze cliniche degli squilibri acido-base

Sistema Acidosi Alcalosi


Cardiovascolare Riduzione della contrattilità cardiaca Costrizione arteriolare

Dilatazione arteriolare Riduzione del flusso ematico coronarico

Venocostrizione Soglia anginosa ridotta

Centralizzazione del volume ematico Diminuzione della soglia cardiaca


aritmogena
Aumento delle resistenze vascolari polmonari

Diminuzione della gittata cardiaca

Diminuzione della pressione arteriosa sistemica

Diminuzione del flusso sanguigno epatorenale

Diminuzione della soglia cardiaca aritmogena

Riduzione della responsività allo stimolo delle


catecolamine
Metabolico Insulino-resistenza Stimolo della glicolisi anaerobica

Inibizione della glicolisi anaerobica Formazione di acidi organici

Riduzione della sintesi di ATP Riduzione della dissociazione


dell'ossiemoglobina
Iperkaliemia
Riduzione del Ca ionizzato
Degradazione proteica
Ipokaliemia
Demineralizzazione ossea (cronica)
Ipomagnesiemia

Ipofosfatemia
Neurologico Inibizione del metabolismo e della regolazione del Tetania
volume cellulare
Convulsioni
Ottundimento e coma
Letargia

Delirium

Stupor
Respiratorio Iperventilazione compensatoria con eventuale Ipoventilazione compensatoria con
affaticamento respiratorio muscolare ipercapnia e ipossiemia

DIAGNOSI
 Emogasanalisi
 Elettroliti sierici
 Calcolo del gap anionico
 Se è presente acidosi metabolica, calcolo del delta gap e applicazione della formula di Winter
 Ricerca di variazioni compensatorie

La valutazione viene eseguita tramite un'emogasanalisi e il dosaggio degli elettroliti sierici.

 L'emogasanalisi valuta direttamente il pH e la PCO2 arteriosi. I livelli di HCO3− forniti dall'emogasanalisi


vengono calcolati utilizzando l'equazione di Henderson-Hasselbalch;
 i valori di HCO3− degli esami ematochimici sono misurati direttamente e sono considerati quindi più accurati in
caso di discrepanza.

L'equilibrio acido-base è valutato con maggiore accuratezza utilizzando la misura del pH e della P CO2 su sangue
arterioso. In caso di insufficienza circolatoria o durante la rianimazione cardiopolmonare, le misurazioni su sangue
venoso possono riflettere in maniera più accurata la condizione a livello tissutale e possono essere una guida più utile
per la somministrazione di bicarbonato e l'adeguatezza della ventilazione.

Il pH stabilisce qual è l'alterazione primaria (acidosi o alcalosi), sebbene può avvicinarsi al range di normalità per i
meccanismi di compenso.

 I cambiamenti della PCO2 riflettono la componente respiratoria


 le variazioni dell'HCO3− riflettono la componente metabolica.
 I disturbi dell'equilibrio acido-base complessi o misti coinvolgono più di un processo primario. In questi
disturbi misti, i valori possono essere ingannevolmente normali. Pertanto, è importante nella valutazione dei
disturbi dell'equilibrio acido-base determinare se i cambiamenti in PCO2 e HCO3− mostrano la compensazione
prevista. Se no, allora deve essere sospettato un secondo processo primario che causa la compensazione
anormale. La loro interpretazione deve anche considerare le condizioni cliniche (p.es., malattie polmonari
croniche, insufficienza renale, intossicazioni da farmaci).

Deve sempre essere calcolato il gap anionico; un suo innalzamento indica quasi sempre un'acidosi metabolica. Un gap
anionico normale con bassi valori di HCO3− (p.es., < 24 mEq/L) ed elevati livelli sierici di Cl− indica un'acidosi metabolica
senza innalzamento del gap anionico (ipercloremica). Se è presente un'acidosi metabolica, viene calcolato il delta gap
( Gap anionico) per identificare una concomitante alcalosi metabolica, e bisogna applicare la formula di Winter per
determinare se il compenso respiratorio è appropriato o riflette un 2 o disturbo acido-base, ovvero PCO2 prevista = 1,5
[HCO3−] + 8 ± 2. Se la PCO2 è maggiore, è presente anche un'acidosi respiratoria primaria, mentre se è inferiore,
un'alcalosi respiratoria.

GAP ANIONICO
Il gap anionico è definito come la concentrazione sierica di Na+ meno la somma delle concentrazioni di Cl− e HCO3−;
Na+− (Cl−+ HCO3−). Il termine "gap" è fuorviante, perché la legge dell'elettroneutralità richiede lo stesso numero di
cariche positive e negative in un sistema aperto; il divario appare su indagini di laboratorio, perché alcuni cationi (+) e
anioni (−) non sono misurati nei pannelli di routine dei laboratori chimici. Quindi

Na++ cationi non misurati (UC) = Cl−  + HCO3−+ anioni non misurati (UA)

il gap anionico, Na+ − (Cl−+ HCO3−) = UA − UC

I principali anioni "non misurati" sono il PO43−, solfato (SO4−), varie proteine cariche negativamente e alcuni acidi organici,
che nel complesso ammontano a 20–24 mEq/L. I principali cationi extracellulari "non misurati" sono il K+, Ca++, Mg++ che
ammontano a circa 11 mEq/L. Quindi il gap anionico tipico è 23 − 11 = 12 mEq/L. Il gap anionico può essere
influenzato da un aumento o diminuzione degli UC o UA.

Un GAP ANIONICO AUMENTATO è più frequentemente causato da un'acidosi metabolica nella quale gli acidi carichi
negativamente, soprattutto i chetoni, il lattato, i solfati o i metaboliti del metanolo, l'etilen glicole, o i salicilati,
consumano (sono tamponati da) HCO3−. Altre cause di gap anionico aumentato comprendono l'iperalbuminemia e
l'uremia (anioni aumentati) e l'ipocalcemia o l'ipomagnesiemia (cationi ridotti).

La DIMINUZIONE DEL GAP ANIONICO non è correlata all'acidosi metabolica ma è causata dall'ipoalbuminemia
(anioni diminuiti); ipercalcemia, ipermagnesiemia, intossicazione da litio e ipergammaglobulinemia come avviene nel
mieloma (cationi aumentati); o nell'iperviscosità o nell'intossicazione da alogeni (bromuro o ioduro). Si può tener conto
dell'effetto dei bassi livelli di albumina correggendo il range di normalità del gap anionico di 2,5 mEq/L in più per ogni
riduzione dell'albumina di 1 g/dL.

Raramente si può verificare un gap anionico negativo come artefatto di laboratorio nei casi gravi di ipernatriemia,
iperlipidemia e intossicazione da bromuro.

Il delta gap: per delta gap si intende la differenza tra il gap anionico del paziente e il gap anionico normale. Questo
valore è considerato un equivalente dell'HCO3−, perché per ogni unità di aumento del gap anionico, l'HCO3− si abbassa
di 1 punto (tamponando). Così, se si somma il delta gap all'HCO 3− misurato, il risultato deve cadere nel range di
normalità dell'HCO3−; un aumento indica la presenza addizionale di un'alcalosi metabolica.

Esempio: in un paziente alcolista con vomito, in condizioni scadute, gli esami di laboratorio mostrano
Na, 137; K, 3,8; Cl, 90; HCO3−, 22;
pH, 7,40; PCO2, 41; PO2, 85
A prima vista, i risultati appaiono nella norma. Tuttavia, i calcoli mostrano un aumento del gap anionico:
137 − (90 + 22) = 25 (normale, 10)
che indica un'acidosi metabolica. Il compenso respiratorio è valutato attraverso la formula di Winter:
PCO2 prevista = 1,5 (22) + 8 ± 2 = 41 ± 2
Previsto = misurato, così il compenso respiratorio è appropriato.
Poiché è presente un'acidosi metabolica, si calcola il delta gap e il risultato viene aggiunto all'HCO 3− misurato:
25 − 10 = 15
15 + 22 = 37
I valori risultanti di HCO3− corretti sono al di sopra del range di normalità per HCO3−, indicando che è anche presente
un'alcalosi metabolica primaria. Così, il paziente ha un disturbo misto acido-base. Utilizzando le informazioni cliniche, si
potrebbe pensare a un'acidosi metabolica sostenuta da una chetoacidosi alcolica combinata con un'alcalosi metabolica
da vomito ricorrente con perdita di Cl– e di volume.
Un'acidosi respiratoria è suggerita da una PCO2> 40 mmHg; l'HCO3− deve compensare in acuto aumentando di 3–4
mEq/L per ogni aumento di 10 mmHg di PCO2 che perduri per almeno 4–12 h (ma può non aumentare o salire di soli 1–
2 mEq/L e impiegare giorni a incrementare fino a 3–4 mEq/L). Un incremento maggiore dell'HCO3− indica un'alcalosi
metabolica primaria; un incremento minore suggerisce che non vi sia stato tempo per il compenso o che coesista
un'acidosi metabolica primaria.

Un'alcalosi metabolica è suggerita da HCO3−> 28 mEq/L. La PCO2 deve compensare aumentando di circa 0,6–0,75
mmHg per ogni 1 mEq/L di aumento dell'HCO3− (fino a circa 55 mmHg). Un aumento maggiore indica un'acidosi
respiratoria concomitante; un incremento minore, un'alcalosi respiratoria.

L'alcalosi respiratoria è suggerita da una P CO2< 38 mmHg. L'HCO3− deve compensare in 4–12 h diminuendo di 5 mEq/L
per ogni 10mmHg di calo della PCO2. Un decremento minore indica che non vi è stato tempo per il compenso o che
coesiste un'alcalosi metabolica primaria. Un decremento minore indica la presenza di un'acidosi metabolica primaria.

I nomogrammi (mappe acido-base) sono una metodica alternativa per diagnosticare i disturbi misti, che permettono la
rappresentazione simultanea su grafico di pH, HCO3−, e PCO2.

ACIDOSI METABOLICA
L'acidosi metabolica è la riduzione primitiva di HCO3−, tipicamente seguita da una riduzione compensatoria della
PCO2; il pH può essere marcatamente basso o solo lievemente inferiore alla norma. Le acidosi metaboliche possono
essere classificate ad alto o normale gap anionico in base alla presenza o assenza di anioni non misurati nel siero.
Le cause comprendono l'accumulo di chetoni e di acido lattico, l'insufficienza renale, l'ingestione di farmaci o
tossine (gap anionico elevato) e la perdita di HCO3−dal tratto gastrointestinale o renale (gap anionico normale). La
sintomatologia, nei casi gravi, comprende nausea e vomito, letargia e iperpnea. La diagnosi è clinica ed è
supportata dall'emogasanalisi e dal dosaggio degli elettroliti sierici. La causa va trattata; può essere indicato
infondere NaHCO3 EV se il pH è molto basso.

EZIOLOGIA

L'acidosi metabolica è un accumulo di acidi a causa di un'aumentata produzione o ingestione di acidi; da una ridotta
escrezione di acidi; da una perdita di HCO3− gastrointestinale o renale. L'acidosi (pH arterioso < 7,35) si verifica
quando il carico acido sovrasta il compenso respiratorio. Le cause sono classificate secondo il loro effetto sul gap
anionico ( Gap anionico e Cause di acidosi metabolica).

Calcolatore Clinico:Gap anionico

Cause di acidosi metabolica

Causa Esempi

Gap anionico aumentato

Chetoacidosi Diabete

Alcolismo cronico

Iponutrizione

Digiuno

Acidosi lattica (a causa di processi Shock


fisiologici)
Ipossia primaria causata da malattie polmonari

Convulsioni

Acidosi lattica (a causa di tossine esogene) Monossido di carbonio

Cianuro

Ferro

Isoniazide

Toluene (inizialmente con gap aumentato, la successiva escrezione di metaboliti normalizza il


gap)

Insufficienza renale —

Tossine metabolizzate ad acidi Alcol

Metanolo (formiato)

Glicole etilenico (ossalato)

Paraldeide (acetato, cloracetato)

Salicilati

Rabdomiolisi (rara) —

Gap anionico normale (acidosi ipercloremica)

Perdita gastrointestinale di HCO3− Colostomia

Diarrea

Fistole enteriche
Causa Esempi
Ileostomia

Uso di resine a scambio ionico

Procedure urologiche Ureterosigmoidostomia

Condotto ureteroileale

Perdita renale di HCO3− Nefropatia tubulo-interstiziale

Acidosi tubulare renale, tipo 1, 2 e 4

Iperparatiroidismo

Ingestioni Acetazolamide

CaCl2

Solfato di Mg (MgSO4)

Infusione parenterale Arginina

Lisina

Ammonio Cl (NH4Cl)

Infusione rapida di NaCl

Altro Ipoaldosteronismo

Iperkaliemia

Toluene (nelle fasi tardive)

ACIDOSI CON GAP ANIO NICO ELEVATO


Le cause più frequenti di acidosi metabolica con un elevato gap anionico sono

 Chetoacidosi
 Acidosi lattica
 Insufficienza renale
 Ingestione di agenti tossici

La chetoacidosi è una complicanza frequente del diabete mellito di tipo 1, ma può anche verificarsi nell'alcolismo
cronico, nella denutrizione e, in minor misura, nel digiuno protratto. In queste condizioni, il corpo passa dal
metabolismo del glucosio a quello degli acidi grassi liberi; gli acidi grassi liberi vengono convertiti nel fegato in
chetoacidi, acido acetoacetico e β-idrossibutirrato (tutti anioni non misurati). La chetoacidosi è anche una rara
manifestazione dell'acidosi congenita isovalerica e metilmalonica.

L'acidosi lattica ( Acidosi lattica) è la causa più frequente di acidosi metabolica nei pazienti ospedalizzati. L'accumulo di
lattato risulta da una combinazione di eccessiva formazione e diminuito utilizzo di lattato. La produzione di lattato in
eccesso si verifica durante gli stati di metabolismo anaerobico. La forma più grave si verifica durante i vari tipi di shock.
Il ridotto utilizzo avviene generalmente in casi di disfunzione epatocellulare da ridotta perfusione epatica o come parte
di uno shock generalizzato.

L'insufficienza renale causa acidosi con gap anionico elevato per ridotta escrezione di acidi e diminuito riassorbimento di
HCO3−. L'elevato gap anionico è dovuto all'accumulo di solfati, fosfati, urato e ippurato.

Sostanze tossiche possono avere metaboliti acidi o scatenare un'acidosi lattica. La rabdomiolisi è una rara causa di
acidosi metabolica e si ritiene che sia dovuta alla liberazione di protoni e anioni direttamente dal muscolo.
ACIDOSI CON GAP ANIONICO NORMALE
Le cause più frequenti di acidosi con gap anionico normale sono

 Perdita renale o gastrointestinale di HCO3−


 Alterata escrezione renale di acidi

L'acidosi metabolica con gap anionico normale è anche detta acidosi ipercloremica perché i reni riassorbono Cl − invece
di riassorbire l'HCO3−.

Molte secrezioni gastrointestinali sono ricche in HCO3− (p.es., succhi biliari, pancreatici e intestinali); le perdite
determinate dalla diarrea, da un tubo di drenaggio o da fistole possono provocare acidosi. Nell'ureterosigmoidostomia
(inserzione degli ureteri nel colon sigmoideo a causa di un'ostruzione o di una cistectomia), il colon secerne e perde
HCO3− scambiandolo con il Cl− urinario e assorbe ammonio urinario, che si dissocia in ione ammonio (NH 3+) e idrogeno
(H+). Le resine a scambio ionico raramente causano perdita di HCO3− legandosi all'HCO3−.

Le acidosi tubulari renali ( Acidosi tubulare renale) compromettono o la secrezione di H+ (tipi 1 e 4) o il riassorbimento
di HCO3− (tipo 2). Una ridotta escrezione di acidi e un gap anionico normale si verificano anche negli stadi precoci
dell'insufficienza renale, nelle nefropatie tubulo-interstiziali e nell'assunzione di inibitori dell'anidrasi carbonica
(p.es., acetazolamide).

SEGNI E SINTOMI

I sintomi e i segni (v. Conseguenze cliniche degli squilibri acido-base) sono principalmente quelli legati alla causa.
Un'acidosi lieve è di per sé asintomatica. Un'acidosi più grave (pH < 7,10) può causare nausea, vomito e malessere. I
sintomi possono comparire a un pH più elevato se l'acidosi si sviluppa rapidamente. Il segno più caratteristico è
l'iperpnea (respiri profondi e lunghi a una normale frequenza), che riflette un incremento compensatorio della
ventilazione alveolare; questa iperpnea non è accompagnata da una sensazione di dispnea.

Un'acidosi grave, acuta predispone alla disfunzione cardiaca con ipotensione e shock, aritmie ventricolari e coma.
L'acidosi cronica provoca disturbi di demineralizzazione ossea (p.es., rachitismo, osteomalacia, osteopenia).

DIAGNOSI

 Emogasanalisi ed elettroliti sierici


 Gap anionico e delta gap calcolato
 Formula di Winter per il calcolo delle variazioni compensatorie
 Esami per ricercare la causa

Il riconoscimento dell'acidosi metabolica e di un appropriato compenso respiratorio sono Disordini dell'equilibrio acido-
base : Diagnosi. La determinazione della causa di acidosi metabolica inizia con la misurazione del gap anionico.

La causa di un elevato gap anionico può essere clinicamente ovvia (p.es., shock ipovolemico, emodialisi non
effettuata) ma, in caso contrario, gli esami ematochimici devono comprendere glicemia, azotemia, creatininemia,
lattati e i test per eventuali sostanze tossiche. I livelli di salicilato possono essere misurati nella maggior parte dei
laboratori, al contrario di quelli di metanolo e glicole etilenico, che frequentemente non sono dosati; la loro
presenza può essere suggerita da un gap osmolare. Osmolarità sierica calcolata (2
[Na+] + [glucosio]/18 + azotemia/2,8 + alcol nel sangue/5) viene sottratta dall'osmolarità misurata. Una
differenza > 10 indica la presenza di una sostanza osmoticamente attiva, che, nel caso di un'acidosi a elevato
gap anionico, è metanolo o etilen glicole. Sebbene l'ingestione di etanolo possa causare un gap osmolare e una
modesta acidosi, non deve mai essere considerata la causa di un'acidosi metabolica grave.

Calcolatore Clinico:Gap anionico urinario

Qualora il gap anionico sia normale e non vi siano cause evidenti (p.es., diarrea profusa), vengono misurati gli elettroliti
urinari e viene calcolato il gap anionico urinario come [Na+] + [K] – [Cl]. Un gap anionico urinario normale (anche nei
pazienti con perdite gastrointestinali) è compreso tra 30 e 50 mEq/L; un aumento suggerisce una perdita renale di
HCO3− (per la valutazione di un'acidosi tubulare renale, Acidosi tubulare renale : Diagnosi). In aggiunta, in presenza di
acidosi metabolica, si calcola il delta gap (v. Gap anionico) per identificare una concomitante alcalosi metabolica e
attraverso la formula di Winter (v. Diagnosi) si calcola se il compenso respiratorio è sufficiente o riflette un secondo
disturbo dell'equilibrio acido-base.

Calcolatore Clinico:Formula di Winter per la PCO2 prevista

Calcolatore Clinico:Interpretazione dell'emogasanalisi mediante TreeCalc

TRATTAMENTO

 Trattamento della causa


 NaHCO3 raramente indicato

Il trattamento è diretto alla causa sottostante. È necessaria la dialisi in presenza di insufficienza renale e, a volte,
per le intossicazioni da etilen glicole, metanolo e salicilati.

Il trattamento dell'acidosi con NaHCO3 è chiaramente indicato solo in alcune circostanze ed è probabilmente dannoso
nelle altre. Quando l'acidosi metabolica è causata da perdita di HCO 3− o da accumulo di acidi inorganici (ossia
nell'acidosi con gap anionico normale), la terapia con HCO3− è di solito appropriata e sicura. Tuttavia, quando l'acidosi
è dovuta all'accumulo di un acido organico (ossia acidosi con elevato gap anionico), la terapia con HCO 3− è controversa;
in queste condizioni non riduce la mortalità in modo certo e comporta diversi rischi potenziali. Con il trattamento della
patologia di base, il lattato e i chetoacidi vengono metabolizzati di nuovo ad HCO 3−; un carico esogeno di HCO3− può
quindi causare un'alcalosi metabolica da sovraccarico. In ogni caso, l'HCO 3−può provocare un sovraccarico di Na+ e di
volume, ipopotassiemia e ipercapnia da inibizione dello stimolo respiratorio. Inoltre, siccome l'HCO 3− non diffonde
attraverso le membrane cellulari, l'acidosi intracellulare non viene corretta e può paradossalmente peggiorare, perché
una parte dell'HCO3− infuso viene convertita a CO2, che entra nella cellula e viene idrolizzata a H+ e HCO3−.

Nonostante queste e altre controversie, la maggior parte degli esperti raccomanda ancora l'uso di HCO 3− EV per
l'acidosi metabolica grave (pH < 7,00), con l'obiettivo di far risalire il pH a 7,10.

Il trattamento richiede 2 calcoli. Il primo è il livello al quale l'HCO 3− deve essere innalzato, calcolato mediante
l'equazione di Kassirer-Bleich, usando il valore per una [H+] di 63 nmol/L a un pH di 7,20:

63 = 24 × PCO2/HCO3−

HCO3− desiderata = 0,38 × PCO2

La quantità di HCO3− richiesta per ottenere questo livello è

NaHCO3 richiesta (mEq) = ([HCO3−] desiderata − [HCO3−] osservata) × 0,4 × peso corporeo (kg)

Questa quantità di NaHCO3 è infusa nel corso di alcune ore. I livelli sierici di pH e HCO3− possono essere misurati 30
min-1 h dopo la somministrazione, tempo sufficiente per raggiungere l'equilibrio con l'HCO 3− extravascolare.

Alternative alla NaHCO3 comprendono:

 Trometamina, un aminoalcol che tampona l'acido sia metabolico (H+) che respiratorio (acido carbonico [H2CO3])
 Il carbicarb, una miscela equimolare di NaHCO3 e carbonato (quest'ultimo consuma CO2 e genera HCO3−)
 Dicloroacetato, che incrementa l'ossidazione del lattato

Queste alternative non hanno un'efficacia dimostrata solo sul NaHCO3 e hanno effetti collaterali propri.

La deplezione di K+ , frequente nell'acidosi metabolica, deve essere identificata attraverso un monitoraggio frequente
del K+ e trattato a seconda delle necessità, con somministrazione orale o parenterale di KCl.

ACIDOSI LATTICA
L'acidosi lattica deriva da un'aumentata produzione di lattati o da un metabolismo ridotto di acido lattico, o da
entrambi.

Il lattato è un normale prodotto del metabolismo del glucosio e degli aminoacidi. Ci sono 2 tipi principali di acidosi
lattica, A e B, e una forma insolita, acidosi D-lattica.

L'acidosi lattica di tipo A, la forma più grave, si verifica quando l'acido lattico è prodotto in quantità eccessive in un
tessuto ischemico per generare ATP durante un deficit di O 2. La sua iperproduzione si verifica tipicamente durante
l'ipoperfusione tissutale nei pazienti in shock ipovolemico, cardiogeno o settico, ed è aggravata da un ridotto
metabolismo dei lattati in un fegato scarsamente perfuso. Può presentarsi anche nell'ipossia primaria da pneumopatia e
in varie emoglobinopatie.

L'acidosi lattica di tipo B si verifica in stati di normoperfusione tissutale globale (quindi con normale produzione di ATP)
ed è meno grave. La produzione di lattato può essere aumentata da un'ipossia locale relativa, come in condizioni di uso
vigoroso del muscolo (p.es., lo sforzo, convulsioni, brividi da ipotermia), di cancro e ingestione di alcuni farmaci o tossine
(v. Cause di acidosi metabolica). I farmaci comprendono gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e i biguanidi,
la fenformina e, meno, la metformina; sebbene la fenformina sia stata rimossa dal mercato nella maggior parte del
mondo, è ancora disponibile dalla Cina (compresa come componente di alcuni farmaci di provenienza cinese). Il
metabolismo può essere ridotto a causa di insufficienza epatica o dal deficit di tiamina.

L'acidosi D-lattica è una rara forma di acidosi lattica in cui l'acido D-lattico, prodotto dal metabolismo glucidico dei
batteri nel colon di pazienti con bypass digiunoileale o con resezione intestinale, viene assorbito per via sistemica. Esso
persiste in circolo perché la lattico deidrogenasi umana può metabolizzare soltanto L-lattato.

Gli accertamenti e i trattamenti nell'acidosi lattica tipo A e B sono gli stessi delle altre acidosi metaboliche.
Nell'acidosi D-lattica, il gap anionico è più basso rispetto a quanto atteso per la riduzione di HCO 3− e ci può essere un
gap osmolare urinario (differenza tra osmolarità urinaria calcolata e misurata). Il trattamento si basa sull'infusione EV di
liquidi, sulla riduzione dell'apporto di carboidrati nella dieta e, a volte, sulla terapia antibiotica (p.es., metronidazolo).

ALCALOSI METABOLICA
L'alcalosi metabolica è un incremento primitivo dell'HCO3− associato o meno a un aumento compensatorio della
PCO2; il pH può essere elevato o pressoché normale. Le cause più frequenti comprendono il vomito prolungato,
l'ipovolemia, l'uso di diuretici e l'ipokaliemia. Perché l'alcalosi sia mantenuta, deve coesistere un deficit renale
nell'escrezione di HCO3−. La sintomatologia comprende, nei casi gravi, cefalea, letargia e tetania. La diagnosi è
clinica ed è supportata dall'emogasanalisi e dal dosaggio degli elettroliti sierici. È necessario trattare la causa
sottostante; a volte può essere indicata la somministrazione orale o EV di acetazolamide o di HCl.

EZIOLOGIA

L'alcalosi metabolica è data da un accumulo di HCO3− dovuto a perdita di acidi, somministrazione di alcali, shift
intracellulare di idrogenioni (H+, come si verifica nell'ipokaliemia) o ritenzione di HCO3−. Indipendentemente dalla causa
iniziale, la persistenza dell'alcalosi metabolica indica che il rene ha aumentato il riassorbimento di HCO 3−, perché
l'HCO3−, normalmente, è liberamente filtrato ed escreto dal rene. La deplezione di volume e l'ipokaliemia sono gli stimoli
più frequenti all'aumento del riassorbimento di HCO3−, ma ogni condizione che aumenta i livelli di aldosterone o di
mineralcorticoidi (che aumentano il riassorbimento di Na+ e l'escrezione di K+ e H +) può elevare HCO3−. Così,
l'ipokaliemia è al tempo stesso una causa e una frequente conseguenza dell'alcalosi metabolica. Le cause sono elencate;
le più frequenti sono la deplezione di volume (in particolare per perdite di acido gastrico e Cl a causa di vomito
prolungato o aspirazione nasogastrica) e l'uso di diuretici ( Cause di alcalosi metabolica).

Cause di alcalosi metabolica

Causa Commenti

Perdita gastrointestinale di acidi*

Perdita di acido gastrico a causa di vomito o con Perdita di HCl e acidi associati ad alcalosi da contrazione dovuta alla liberazione di
l'aspirazione nasogastrica aldosterone e al conseguente riassorbimento di HCO3-

Cloridorrea congenita Perdita fecale di Cl e ritenzione di HCO3-

Adenomi villosi Probabilmente secondaria alla deplezione di K+


Causa Commenti

Perdita renale di acidi

Iperaldosteronismo primario† Inclusa l'iperplasia surrenalica congenita

Iperaldosteronismo secondario† Si verifica nella deplezione di volume, nell'insufficienza cardiaca, nella cirrosi con
ascite, nella sindrome nefrosica, nella sindrome o nella malattia di Cushing, nelle
stenosi dell'arteria renale o nei tumori renino-secernenti

Consumo di prodotti contenenti la glicirrizina†(p.es., Inibizione della glicirrizinia sulla conversione enzimatica del cortisolo in metaboliti
liquirizia, tabacco da masticare, carbenoxolone, meno attivi
composto vegetale di Lydia Pinkham)

Sindrome di Bartter† Rara malattia congenita che provoca iperaldosteronismo e alcalosi metabolica
ipokaliemica che si manifesta nella prima infanzia con perdita di sali con le urine e
deplezione di volume

Sindrome di Gitelman† Simile alla sindrome di Bartter

Caratterizzato inoltre da ipomagnesiemia e ipocalciuria

Si manifesta nei giovani adulti

Diuretici (tiazidici e dell'ansa)‡ Meccanismi multipli: iperaldosteronismo secondario da deplezione di volume, perdita
di Cl o alcalosi da contrazione; può non rispondere al Cl a causa di una
concomitante deplezione di K

Ipokaliemia e ipomagnesiemia† Stimolano il riassorbimento di K+ e Mg++ e l'escrezione di H+; alcalosi non


responsiva alla reintegrazione di NaCl e di volume fino alla correzione dei deficit;
ipopotassiemia che causa shift intracellulare dell'H, innalzando il pH extracellulare

Eccesso di HCO3-

Post-ipercapnico* Persistente aumento dei livelli compensatori di HCO3-, frequentemente associata a


deplezione di volume, K e Cl

Acidosi postorganica Trasformazione di acido lattico o chetoacidi in HCO3 peggiorata dal trattamento
dell'acidosi con HCO3

Carico di NaHCO3 Si verifica con un carico eccessivo o con un carico in pazienti con ipokaliemia; il siero
diventa più alcalino dato che H rientra nelle cellule

Sindrome da assunzione di latte-alcali (sindrome di L'ingestione cronica di antiacidi a base di carbonato di Ca fornisce un carico di
Burnett) Ca++ e HCO3-; l'ipercalcemia si riduce e la velocità di filtrazione glomerulare
previene l'eliminazione dell'eccesso di HCO3 introdotto

Alcalosi da contrazione*

Diuretici (tutti i tipi) La perdita di NaCl concentra una quantità fissa di HCO3 in un volume totale
corporeo inferiore
Perdita di sudore nella fibrosi cistica

Altro

Rialimentazione con carboidrati dopo il digiuno Risoluzione della chetosi o acidosi da digiuno con un miglioramento della funzionalità
prolungato cellulare

Abuso di lassativi* Meccanismo poco chiaro

Alcuni antibiotici (p.es., carbenicillina, penicillina, Contengono anioni non riassorbibili, che aumentano l'escrezione di K+ e H+
ticarcillina)

*Cl-responsiva.

†Cl-non responsiva.

‡Può essere sia Cl-responsiva o Cl-non responsiva.

L'alcalosi metabolica associata a una perdita o a un'eccessiva secrezione di Cl, è definita Cl-responsiva, in quanto
tipicamente corretta dalla somministrazione EV di liquidi contenenti NaCl. L'alcalosi metabolica Cl-nonresponsiva
non viene corretta dal NaCl e, tipicamente, coinvolge gravi deficit di Mg o K o un eccesso di mineralcorticoidi. Le 2
forme possono coesistere, p.es., nei pazienti con sovraccarico di volume resi ipokaliemici dall'uso di diuretici ad alte
dosi.

SINTOMATOLOGIA

I sintomi e segni di una lieve alcalosi sono solitamente dovuti alla patologia sottostante. Un'alcalosi più grave determina
l'aumento della frazione legata alle proteine, del Ca++ ionizzato, portando a ipocalcemia e conseguente cefalea,
letargia ed eccitabilità neuromuscolare, talora con delirium, tetania e convulsioni. L'alcalosi abbassa anche la soglia dei
sintomi dell'angina e delle aritmie. Un'ipokaliemia concomitante può causare debolezza.

DIAGNOSI

 Emogasanalisi ed elettroliti sierici


 La diagnosi della causa è solitamente clinica
 Talvolta misura Cl− urinario e K+

Come riconoscere un'alcalosi metabolica e l'appropriato compenso respiratorio è Disordini dell'equilibrio acido-base :
Diagnosi e richiede un'emogasanalisi e il dosaggio degli elettroliti sierici (inclusi Ca++ e Mg++).

Le cause più frequenti sono spesso evidenti all'anamnesi e all'esame obiettivo. Se l'anamnesi non è diagnostica e la
funzione renale è normale, vanno misurate le concentrazioni urinarie di Cl − e K+ (i valori non sono diagnostici
nell'insufficienza renale). Una concentrazione di Cl nelle urine < 20 mEq/L indica un significativo riassorbimento di Cl− da
parte del rene e pertanto una causa cloro-responsiva (v. Cause di alcalosi metabolica). Una concentrazione di Cl
urinario > 20 mEq/L suggerisce una forma cloro-nonresponsiva.

La concentrazione urinaria di K+ e la presenza o assenza di ipertensione aiutano a distinguere le alcalosi cloro-


nonresponsive. Una concentrazione urinaria di K < 30 mEq/die indica un'ipokaliemia o l'abuso di lassativi. Una
concentrazione urinaria di K > 30 mEq/die senza ipertensione suggerisce l'abuso di diuretici o le sindromi di Bartter o
Gitelman. Una concentrazione urinaria di K > 30 mEq/die associata a ipertensione richiede una valutazione per
iperaldosteronismo, eccesso di mineralcorticoidi e malattie nefrovascolari. Gli esami comprendono tipicamente la
misurazione dell'attività reninica plasmatica e dei livelli di aldosterone e cortisolo ( Diagnosi e Diagnosi).

Calcolatore Clinico:Interpretazione dell'emogasanalisi mediante TreeCalc

TRATTAMENTO

 Trattamento della causa


 Soluzione fisiologica allo 0,9% EV per l'alcalosi metabolica Cl-reattiva

Bisogna trattare la condizione sottostante, con particolare attenzione alla correzione dell'ipovolemia e
dell'ipokaliemia.

I pazienti con alcalosi metabolica Cl-responsiva sono trattati con soluzione fisiologica allo 0,9% EV; la velocità di
infusione è tipicamente di 50–100 mL/h superiore alla diuresi e ad altre perdite di liquidi sensibili o insensibili,
finché la concentrazione urinaria di Cl non risale a > 25 mEq/L e il pH urinario non si normalizza dopo un iniziale
aumento dato dalla bicarbonaturia. I pazienti con alcalosi metabolica non cloro-responsiva di rado traggono
beneficio dalla sola reidratazione.

Pazienti con alcalosi metabolica grave (p.es., pH > 7,6) talvolta richiedono correzioni più urgenti per correggere il pH
siero. L'emofiltrazione o l'emodialisi possono essere un'opzione, in particolare se è presente un sovraccarico di volume o
una disfunzione renale. L'acetazolamide 250–375 mg PO o EV 1 volta/die o bid aumenta l'escrezione di HCO3−, ma
può anche accelerare le perdite urinarie di K+ e fosfato (PO4−); i pazienti con sovraccarico di volume e con alcalosi
metabolica indotta dall'uso di diuretici e quelli con alcalosi metabolica post-ipercapnica, possono beneficiarne
particolarmente.

Una soluzione di acido cloridrico 0,1–0,2 normale EV è sicura ed efficace ma deve essere somministrata attraverso
un catetere venoso centrale perché è iperosmotica e può causare sclerosi delle vene periferiche. Il dosaggio è di
0,1 a 0,2 mmol/kg/h. È necessario un frequente monitoraggio dell'emogasanalisi ed elettroliti.
ACIDOSI RESPIRATORIA

L'acidosi respiratoria è un aumento primitivo della PCO2 associata o meno a un aumento compensatorio
dell'HCO3−; il pH è solitamente basso, ma può essere quasi normale. La causa è una diminuzione della frequenza
respiratoria, del volume (ipoventilazione), o entrambi a causa di condizioni del sistema nervoso centrale,
polmonare o iatrogene. L'acidosi respiratoria può essere acuta o cronica; la forma cronica è asintomatica, ma quella
acuta, o in peggioramento, causa cefalea, confusione e sonnolenza. I segni comprendono tremori, spasmi
mioclonici e flapping tremor. La diagnosi è clinica ed è supportata dall'emogasanalisi e dal dosaggio degli
elettroliti sierici. La causa va trattata; sono spesso necessari l'O2 e la ventilazione meccanica.

L'acidosi respiratoria è data da un accumulo di CO2 (ipercapnia) dovuta a una diminuzione della frequenza respiratoria,
del volume (ipoventilazione), o di entrambi. Le cause di ipoventilazione (trattate nel capitolo insufficienza
ventilatoria, Insufficienza ventilatoria) comprendono

 Condizioni che ostacolano il centro respiratorio del sistema nervoso centrale


 Condizioni che alterano la trasmissione neuromuscolare e altre condizioni che causano debolezza muscolare
 Pneumopatie ostruttive, restrittive e parenchimali

L'ipossia tipicamente accompagna l'ipoventilazione.

L'acidosi respiratoria può essere acuta o cronica. La distinzione si basa sul grado di compenso metabolico;
CO2 inizialmente è tamponata con scarsa efficacia, ma in 3–5 giorni i reni aumentano significativamente il
riassorbimento di HCO3−.

SINTOMATOLOGIA

La sintomatologia dipende dalla velocità e dall'entità dell'aumento della P CO2. La CO2 diffonde rapidamente attraverso
la barriera emato-encefalica. La sintomatologia è il risultato dell'alta concentrazione di CO 2 nel sistema nervoso centrale
(abbassamento del pH a livello del sistema nervoso centrale) e dell'eventuale ipossia associata.

Un'acidosi respiratoria acuta (o un peggioramento acuto di una forma cronica) causa cefalea, confusione, inquietudine,
sonnolenza e stupor (narcosi da CO2). Un'acidosi respiratoria stabile, a lenta evoluzione (come nella broncopneumopatia
cronica ostruttiva) può essere ben tollerata, ma i pazienti possono andare incontro a perdita di memoria, disturbi del
sonno, eccessiva sonnolenza diurna e cambiamenti di personalità. I segni comprendono disturbi della deambulazione,
tremori, riflessi osteotendinei profondi attenuati, spasmi mioclonici, flapping tremor e papilledema.

DIAGNOSI

 Emogasanalisi ed elettroliti sierici


 La diagnosi della causa è solitamente clinica

Il riconoscimento dell'acidosi respiratoria e dell'appropriato compenso renale ( Disordini dell'equilibrio acido-base :


Diagnosi) richiede un'emogasanalisi e la misurazione degli elettroliti sierici. Le cause sono generalmente evidenti
all'anamnesi e all'esame obiettivo. Il calcolo del gradiente alveolo-arterioso (A-a) di O2 (PO2 inspirata −
[PO2 arteriosa +5/4 PCO2 arteriosa]) può essere di aiuto nel distinguere una patologia tra polmonare ed
extrapolmonare; un gradiente normale esclude, di fatto, le patologie polmonari.

Calcolatore Clinico:Gradiente A-a

Calcolatore Clinico:Interpretazione dell'emogasanalisi mediante TreeCalc

TRATTAMENTO

 Ventilazione adeguata
 NaHCO3 quasi sempre controindicato

Il trattamento consiste nel fornire una ventilazione adeguata attraverso l'intubazione endotracheale o la ventilazione a
pressione positiva non invasiva (per le indicazioni specifiche e procedure, Insufficienza respiratoria e ventilazione
meccanica). Un'adeguata ventilazione è tutto ciò che è richiesto per correggere un'acidosi respiratoria, sebbene
un'ipercapnia cronica debba generalmente essere corretta lentamente (p.es., in diverse ore o più), perché una
diminuzione troppo rapida della PCO2 può causare un'alcalosi post-ipercapnica da sovraccarico quando la sottostante
ipercarbonatemia da compenso diviene evidente; il brusco aumento del pH nel sistema nervoso centrale può condurre a
convulsioni e al decesso. Vanno corretti i deficit di K+ e Cl −.

La somministrazione di NaHCO3 è quasi sempre controindicata, in quanto l'HCO3− può essere convertito a PCO2 nel siero,
ma attraversa lentamente la barriera emato-encefalica, aumentando così il pH sierico senza influenzare il pH del
sistema nervoso centrale. Un'eccezione sono i casi di grave broncospasmo, in cui l'HCO 3− può migliorare la responsività
della muscolatura liscia bronchiale ai farmaci β-agonisti.

ALCALOSI RESPIRATORIA

L'alcalosi respiratoria è una diminuzione primitiva della PCO2 associata o meno a una diminuzione compensatoria
dell'HCO3−; il pH può essere elevato o quasi normale. Le cause sono un aumento della frequenza o del volume
respiratorio (iperventilazione) o di entrambi. L'alcalosi respiratoria può essere acuta o cronica. La forma cronica è
asintomatica, ma quella acuta causa obnubilamento, confusione, parestesie, crampi e sincope. I segni
comprendono iperpnea o tachipnea e spasmi carpopodalici. La diagnosi è clinica ed è supportata
dall'emogasanalisi e dal dosaggio degli elettroliti sierici. Il trattamento è diretto alla causa.

EZIOLOGIA

L'alcalosi respiratoria è una diminuzione primaria della P CO2 (ipocapnia) dovuta a un aumento del volume o della
frequenza respiratoria (iperpnea) o di entrambi. La ventilazione il più delle volte aumenta come risposta fisiologica a
ipossia, acidosi metabolica e aumento delle richieste metaboliche (p.es., febbre) e, per tale motivo, è presente in molte
gravi patologie. Oltretutto, dolore, ansia e alcuni disturbi del sistema nervoso centrale possono aumentare la frequenza
respiratoria senza una necessità fisiologica.

FISIOPATOLOGIA

L'alcalosi respiratoria può essere acuta o cronica. La distinzione si basa sul grado di compenso metabolico. L'eccesso di
HCO3− viene tamponato dagli idrogenioni extracellulari (H+) in pochi minuti, ma un compenso più significativo avviene in
2–3 giorni quando il rene riduce l'escrezione di H+.

ALCALOSI PSEUDORESPIRATORIA
L'alcalosi pseudorespiratoria è definita da una P CO2 arteriosa bassa e un pH elevato in pazienti sottoposti a ventilazione
meccanica con grave acidosi metabolica causata da una scarsa perfusione sistemica (p.es., shock cardiogeno o durante
le manovre di rianimazione cardiopolmonare). L'alcalosi pseudorespiratoria avviene quando una ventilazione meccanica
(frequentemente iperventilazione) elimina quantità di CO2 maggiori del normale. Esalazioni di grandi quantità di
CO2causano un'alcalosi respiratoria nel sangue arterioso (quindi all'emogasanalisi), ma la scarsa perfusione tissutale e
l'ischemia cellulare causano acidosi cellulare, portando all'acidosi del sangue venoso. La diagnosi è basata sulla
dimostrazione di marcate differenze PCO2 e pH arteriose e venose e da elevati livelli di lattato nei pazienti in cui
l'emogasanalisi mostra alcalosi respiratoria; il trattamento è il miglioramento dell'emodinamica sistemica.

SEGNI E SINTOMI

I segni e i sintomi dipendono dal grado e dalla velocità di diminuzione della P CO2. L'alcalosi respiratoria acuta causa
obnubilamento, confusione, parestesie periferiche e periorali, crampi e sincope. Si ritiene che il meccanismo sia una
variazione del flusso ematico e del pH cerebrale. La tachipnea o l'iperpnea sono spesso l'unico segno presente; nei casi
gravi può presentarsi lo spasmo carpopodalico. L'alcalosi respiratoria cronica è generalmente asintomatica e non ha
segni caratteristici.

DIAGNOSI

 Emogasanalisi ed elettroliti sierici


 Se è presente ipossia, ricercare la causa con vigore
Il riconoscimento dell'alcalosi respiratoria e dell'appropriato compenso renale ( Disordini dell'equilibrio acido-base :
Diagnosi) richiede un'emogasanalisi e il dosaggio degli elettroliti sierici. Possono essere presenti una lieve ipofosfatemia
e ipokaliemia da shift intracellulare e una diminuzione del Ca ++ ionizzato dovuto all'incremento del legame alle proteine.

La presenza di ipossia o di un aumento del gradiente alveolo-arterioso (A-a) di


O2 (PO2 inspirata − [PO2+ 5/4 PCO2 arteriosa]) richiede la ricerca di una causa. Altre cause sono spesso evidenti
all'anamnesi e all'esame obiettivo. Tuttavia, siccome l'embolia polmonare spesso si manifesta senza ipossia ( Embolia
polmonare), un'embolia deve essere fortemente sospettata in un paziente che iperventila prima di ascrivere la
responsabilità di questa alterazione all'ansia.

Calcolatore Clinico:Gradiente A-a

Calcolatore Clinico:Interpretazione dell'emogasanalisi mediante TreeCalc

TRATTAMENTO

Il trattamento è diretto alla causa sottostante. L'alcalosi respiratoria non è potenzialmente letale, perciò non sono
necessari interventi per ridurre il pH. L'aumento della CO2 inspirata attraverso la rirespirazione dell'aria espirata (per
esempio da un sacchetto di carta) è una pratica diffusa ma può essere pericolosa almeno in alcuni pazienti con disturbi
del sistema nervoso centrale, in cui il pH del LCR può già essere sotto la norma.