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Lezione di nefrologia del 13/03/2019

Crovetto Tommaso
Garibotto
Proteinuria ed esame delle urine; glomerulonefrite post-infettiva; glomerulonefrite a depositi
mesangiali di IgA; sindrome uremico-emolitica

Prima dei test è sempre importante eseguire un’ accurata ​ANAMNESI​:


1. FAMILIARE
● Si devono valutare eventuali patologie cardiovascolari: la patologia renale è correlata a un
maggior rischio CV (cardiovascolare)
● Ipertensione
● Diabete
● Calcolosi
● Lupus ( a Genova vi è una ricca comunità di ecuadoregni con forte predisposizione a diabete ma
anche a patologie autoimmuni)
2. FISIOLOGICA
● Fumo: predispone all’ insorgenza di aterosclerosi e quindi anche di patologie renali
● Anoressia: associata ad una carenza di potassio e nefropatia
● Obesità: connessa anch’ essa a nefropatia
● Alterazioni della minzione (come ad esempio pollachiuria)
● Alterazioni del volume urinario (ad es la nicturia tipica degli edemi e dello scompenso cardiaco)
3. FARMACOLOGICA = numerosi farmaci sono nefrotossici come:
● Aulin
● Inibitori di COX1 e COX2 (in particolare su pazienti con concomitante nefropatia).

ESAME DELLE URINE E TEST URINARI


Devono essere raccolte le urine del primo mattino, che risultano essere maggiormente concentrate.
Nella raccolta si elimina il primo getto selezionando quello intermedio. Vari aspetti devono essere
valutati:
1. COLORE: può essere scuro, color mattone nel caso della presenza di emoglobina o mioglobina
nelle urine. Es. giovane in overdose caduto per terra, ritrovato l’ indomani mattina, che presenta
creatinina a 4-6 mg/dl e CPK a 4500. Ha sviluppato rabdomiolisi, e le urine saranno color rosso
scuro perché la mioglobina conferisce questa colorazione. Altre colorazioni caratteristiche si
possono avere con particolari pigmenti e farmaci.
2. ASPETTO: torbido in presenza di pus.
3. ODORE
4. DENSITA’/PESO SPECIFICO/OSMOLARITA’: la densità fisiologicamente è compresa tra i
1015 e i 1030. Questa aumenta nel caso di forti riassorbimenti tubulari per disidratazione, per la
presenza di glucosio, mezzi di contrasto, febbre. Con tendenze polidipsiche si avranno densità
minori. Per quanto riguarda l’ osmolarita bisogna considerare il concetto della ​clearence
osmolare​: indica la capacità del rene di trattenere o eliminare l’ acqua. Si calcola l’ osmolarità
urinaria, la si moltiplica per la diuresi e divide per l’ osmolarità plasmatica.

Clearence osmolare = (Uosm x Vu)/Posm

Considerando un volume urinario di 1ml/min, Uosm di 600, Posm di circa 300, la clearence osmolare
sarebbe pari a 2ml/min (valore fisiologico). Con un paziente che urina 5-6 litri bisogna differenziare il
paziente con poliuria osmotica, in questo caso la clearence osmolare sarà di 3-4 ml/min, in quanto
aumentano i soluti nelle urine, da un paziente che beve tanto, ed essendo l’ osmolarità urinaria in
questo caso molto bassa la clearence sarà a sua volta bassa. Fisiologicamente la clearence osmolare va
da ​1 a 2 ml/min​.
Per capire cosa fa il tubulo si fa la ​clearence dell’ acqua libera, che è la differenza tra il flusso
urinario e la clearence osmolare. Questa può presentarsi o positiva o negativa a seconda delle
condizioni in cui ci troviamo.

Clearence dell’ acqua libera = Vu – Cosm

Se si ha 1 ml/min di volume urinario, con Cosm di 2, la CH2O è -1; ciò significa che ogni ml/min il
tubulo riassorbe 1cc. di H2O ed avviene quindi una concentrazione delle urine. Quindi se la CH2O è
negativa ciò indica che il rene sta riassorbendo H2O.
Se invece la CH2O diviene positiva, cosa che si ha se un paziente ad esempio beve tanta acqua ed ha
una diuresi di 4ml/min, sempre con una Cosm di 2, si ha CH20 di 2 e questo indica che il rene sta
aggiungendo acqua alle urine. Sarà fondamentale nello studiare i pazienti con poliuria in seguito ad
interventi di neurochirurgia, per capire se la poliuria dipende dall’ intervento o semplicemente dal fatto
che il paziente fa acqua libera per vena.

Come facciamo ad eliminare urine diluite?


Nel tubolo prossimale acqua e sale sono
riassorbiti circa per il 60%, dopodichè parte
del sodio è assorbito nel ​segmento spesso
corticale e questo porta ad una osmolarità
che scende fino a 60. Il segmento diluente
permette di eliminare dell’ acqua che è libera
da soluti. Le condizioni in cui si blocca
questo segmento sono importanti sul piano
clinico perché portano ad un eccesso di H20
in circolo: ad es. un paziente con un
problema a questo livello può sviluppare
iposodiemia.

IPOSODIEMIA si può verificare principalmente in due condizioni:


● Insufficienza renale
● Diuretici, che agendo a livello tubulare impediscono il riassorbimento di sodio
Con un’ osmolarità nelle urine abbastanza alta, quindi un apporto di soluti elevato come ad esempio
1200 mosm al giorno, riusciremo ad assorbire una maggiore quantità di acqua in quanto questi soluti
poi riassorbiti portano con se acqua. Più soluti si mangiano e più è facile eliminare l’ acqua.
((Ho riportato quanto detto dal prof., successivamente legge gli esempi nella foto a dx))

Striscia reattiva​: sono degli stick che possono evidenziare:


● il ph
● emoglobina e mioglobina nelle urine. Per quanto riguarda l’ Hb se il test è positivo alla stessa
può dipendere dalla presenza di emoglobina libera, globuli rossi interi o mioglobina
● Proteine, con una sensibilità di 150 mg/l, che è il massimo che si può trovare in condizioni
normali
Monitoraggi urinari:
● Proteine nelle urine = malattia glomerulare
● Sodio e potassio = permettono di valutare ad esempio quanto sodio una persona mangia
(verificare stati di ipertensione o diete iposodiche non rispettate). La potassiuria valuta invece
pazienti con potassio basso, per capire se perde con il rene o con l’ intestino lo ione
● Azoto ureico = la formula di Mitch ci dice quante proteine il soggetto mangia.
Apporto proteico alimentare = (BUNx6,25)+(0,03gxkg)
● Creatinina = questo ci permette di capire se il soggetto ha fatto una buona raccolta ( valori
normali da 15 a 20 mg/kg), inoltre permette di fare il rapporto proteinuria/creatininuria, che se
non si vuole fare la raccolta delle 24h permette di valutare nefropatia anche con un singolo spot,
normalizzando la misurazione su valori standard

PROTEINURIA e ALBUMINURIA
La proteinuria è normale fino a 130 mg/die, l’ albuminuria microscopica è caratterizzata da piccole
quantità ( 30 300 mg/die) non valutabili con il dipstick test. Questa indica la perdita di selettività di
membrana basale, che si ha tipicamente in un danno glomerulare o in un paziente iperteso; va richiesta
nel caso vi sia sospetto particolare e l’ esame delle urine sia negativo alla normale proteinuria.
1) Proteinuria​: viene definita ​proteinuria nefrosica se maggiore a 3,5 g/die, se inferiore è detta
non nefrosica​. Con ​proteinuria dosabile​ si indica una proteinuria da 0,3 fino ad 1 g al giorno.
2) Albuminuria​: normale = <30 mg/die
Microalbuminuria = 30 300 mg/die
Macroalbuminuria = >300 mg/die
Si devono distinguere tre tipi diversi di proteinuria:
● Proteinuria da iperafflusso (overflow) : ​tipicamente data da una proteina monoclonale che
viene eliminata con le urine ad es. catene leggere delle Ig
● Proteinuria glomerulare :​ costituita da albumina e proteine ad alto peso molecolare
● Proteinuria tubulare : proteine a basso peso molecolare come beta2microglubilina, lisozima,
retinol binding protein.

Caso clinico 1
Un signore presenta proteinuria 3 g/l, non normale, e anche una gammopatia monoclonale IgG/lambda
3g/dl (è vicino al mieloma ma non lo è perché dovrebbe essere superiore a questo valore se lo fosse).
Cosa si può fare per saper se si tratta di una overflow proteinuria o proteinuria glomerulare? E’
possibile richiedere il dipstick test, la misura dell’ albumina nelle urine, la misura della proteina
monoclonale nelle urine. Risultano essere utili nella diagnosi gli ultimi due esami citati. L’ albuminuria
evidenzia un eventuale danno glomerulare, mentre il dosaggio della proteina monoclonale permette di
evidenziare se questa proteinuria è data del tutto dalla proteina monoclonale stessa o meno. Una
albuminuria bassa o nulla, con alta proteina monoclonale ci fa fare diagnosi di overflow proteinuria e
non glomerulopatia. Una conferma potrebbe essere data dall’ elettroforesi delle proteine delle urine e
questa evidenzierebbe l’ assenza dell’ albumina e un picco monoclonale.

ESAME CHIMICO
La ​glucosuria è legata all’ iperglicemia ma anche a patologie in cui vi è un’ alterazione su base
genetica delle molecole SGLT2; è da escludere anche una intolleranza ai carboidrati che si associa
anche a ipoglicemia in seguito a carico orale di glucosio.
I ​chetoni possono trovarsi nelle urine in seguito ad una dieta cheto genetica ( porta alla formazione di
corpi chetonici e può portare a nausea, inappetenza ), diabete.
La ​bilirubina
Ematuria​: la causa più comune è la calcolosi, al
secondo posto vi sono le neoplasie, seguono le
infezioni e altre patologie. Al microscopio ottico
si può valutare la forma dei globuli rossi
riscontrati. Ad es. in una neoplasia troveremo dei
globuli rossi del tutto normali; nel caso di una
glomerulonefrite invece troveremo globuli rossi
dismorfici = ​acantociti, ​in quanto sono passati per
diapedesi attraverso il glomerulo e sono quindi
rimasti “schiacciati”. Un ematuria di questo tipo è
detta ​glomerulare. ​Può aiutare anche il riscontro
di ​cilindri ematici​: con anche solo un cilindro
ematico in un paziente con ematuriua
macroscopica questo fa pensare ad una
glomerulonefrite sottostante.

Caso clinico 2
Giovane in overdose ha uno scontro frontale in autostrada a cui segue la frattura di entrambi gli arti, le
urine sono scure e allo stick delle urine i pigmenti sono +++. La creatinina sale a 4 mg/dl, vi è il
riscontro di globuli rossi nelle urine. Si ha quindi una insufficienza renale acuta associata a pigmenti
nelle urine. Vi possono essere diverse ipotesi: a) traumatismo renale con ematuria macroscopica
b) anemia emolitica con emoglobinuria
c) rabdomiolisi
d) ittero epatocellulare
a) è possibile ma sarebbe da aspettarsi una contusione renale sintomatica, b) anche è possibile ma è
inspiegabile un esordio così acuto. C) le rabdomiolisi con la diagnostica sono divenute famose nella
guerra di Corea, in cui i piloti che avevano forti traumatismi erano salvati da questa condizioni grazie
alla dialisi. Questa è l’ ipotesi più probabile d) l’ ittero epatocellulare può essere escluso in quanto l’
urobilinogeno sembra essere assente.
La rabdomiolisi è confermata anche da un aumento delle CPK e della fosforemia ​ IRA da
rabdomiolisi.

Ph: ​spesso poco considerato anche se importante. Il ph aumenta con infezioni del tratto urinario in
quanto i batteri degradano l’ azoto ureico producendo CO2 e NH3, quest ultimo diviene poi NH4 che
essendo una base aumenta il ph. Può anche aumentare in un pz. che assume bicarbonato, che ha una
dieta alcalina. La dieta alcalina sembra proteggere dalle nefropatie ed è costituita da molta frutta e
quindi citrati e potassio; il citrato di potassio è trasformato dal fegato in bicarbonato. Una dieta acida
invece è ricca di proteine animali le quali contengono cisteina e metionina fornendo così un carico di
acidi. Un occidentale mangia in media 1mEq/kg di acidi al giorno che devono perciò essere eliminati
con le urine.
Le urine acide possono essere correlate ad acidosi, urine concentrate a causa ad esempio di una febbre.

Cilindri: ​sono degli agglomerati che si formano a livello dei tubuli, all’ interno dei quali vi è una
proteina fatta dall’ ansa di henle, la proteina di Tam-Horsfall, che è la matrice di tutti i cilindri.
● I ​cilindri ialini non si ritrovano fisiologicamente nelle urine e ci può quindi indicare una
malattia renale.
● I ​cilindri leucocitari​ si riscontrano in corso di una pielonefrite.
● I ​cilindri cerei​ sono tipici della malattia renale cronica.
● I ​cilindri eritrocitari​ (vd. Prima).
● I ​cilindri leucocitari​ si hanno ad esempio in associazione agli eritrocitari in una nefrite lupica.

Cristalli: ​le urine sono sovra sature, molto ricche di sali, quindi basta che vi siano piccoli eccessi di
queste concentrazioni per portare ad avere dei precipitati​. ​Sono utili in corso di calcolosi. Se si vedono
cristalli di acido urico nelle urine si ha quasi sicuramente la gotta; malattie infiammatorie intestinali
possono portare a ossaluria per eccessivo riassorbimento di ossalato, che può portare allo sviluppo di
calcolosi. Alcuni tipi di cristallo sono diagnostici di infezioni delle vie urinarie, come quelli di
ammonio e fibrofosfato di ammonio.
Alcuni farmaci possono dare IRA in quanto precipitano all’ interno dei tubuli: si possono trovare
cristalli di aciclovir (usato ad esempio in
varicelle molto gravi), endinavir
(trattamento dell’ HIV).
I livelli aumentati di acido urico si
possono avere anche in un paziente con
linfoma o leucemia acuti, tumori ad alto turnover in cui le cellule e il loro dna vengono degradate e si
formano grandi quantità di basi puriniche poi catabolizzate ad acido urico​ ​si ha una sindrome detta
sindrome da lisi acuta tumorale c​ he può dare IRA.
Altre situazioni in cui si può avere IRA da ostruzione dei tubuli sono la nefropatia associata al mieloma
e alcuni farmaci (aciclovir, caciprofloxacina).

Caso clinico 3
Un giovane con leucemia acuta si ricovera. Presenta 50 000 globuli bianchi, la diuresi è sotto i 500
ml/die, il sodio nelle urine è sotto i 100mmol/l (fisiologico). Ha una creatinina che sembra essere
improvvisamente salita a 5, l’ acido urico è a 29,3 mg/dl.
L’ esame delle urine è negativo. I reni all’ ecografie si presentano ipertrofici, vi è un edema.
Le opzioni sono: a) IRA da ipovolemia
b)una nefropatia di tipo ischemico, arriva poco sangue al rene
c) sindrome da lisi acuta tumorale
d) glomerulonefrite acuta
a) no perché in un paziente ipovolemico il sodio nelle urine è basso, generalmente sotto i 25 mEq/l,
b)improbabile in quanto il paziente non è ipoteso, d) non può essere in quanto abbiamo un esame delle
urine negativo. Il paziente presenta quindi una sindrome da lisi tumorale acuta. La terapia consta nel
fargli un enzima che scinda l’ acido urico.

GLOMERULONEFRITE POST-INFETTIVA
E’ una delle più frequenti cause di ematuria e della ​sindrome nefritica, che è l’espressione di un’
infiammazione a livello dei glomeruli in cui si ha un quadro con ematuria macroscopica, cilindri
ematici, emazie dismorfiche, proteinuria, ritenzione sodica con comparsa di edema e ipertensione. La
situazione si differenzia a seconda dell’ età in quanto l’ ipertensione negli anziani porterà ad una
sofferenza del circolo polmonare con possibile edema polmonare acuto, nei bambini invece è il circolo
cerebrale a soffrire e si possono presentare delle convulsioni ( frequenti anche in corso di febbre ).
E’ associata il più delle volte ad una infezione streptococcica precedente, infatti è anche spesso definita
come GN post-streptococcica. Fortunatamente è adesso meno frequente grazie alla terapia antibiotica;
invece in un paese sottosviluppato si hanno delle vere e proprie epidemie di questa patologia.

FISIOPATOLOGIA
Nell’ edema nefritico si ha un’ infiammazione a carico
dei glomeruli, si ha la produzione di citochine che
vaso costringono i vasi glomerulari. A livello tubulare
persiste un riassorbimento del sodio in un filtrato che
è sensibilmente diminuito. La macula densa cerca di
indurre una vasodilatazione a livello glomerulare (con
prostaglandine), non riuscendoci tuttavia. Compare
nel processo anche ematuria sempre a causa dell’
infiammazione glomerulare. La condizione va sotto il
nome di ​squilibrio glomerulo-tubulare​.
Aumentando il contenuto di sodio aumenta il volume
extracellulare e quindi anche il volume plasmatico,
portando così ad ipertensione. Non si sviluppa tuttavia un’ edema massiccio in quanto i livelli di
albumina sono fisiologici.
Caso clinico 4
58enne entra in ospedale per dispnea e ortopnea. 20 giorni prima ha avuto un’ infezione cutanea da
stafilococco aureo. Due giorni prima del ricovero ha prodotto urine color coca-cola/lavatura di carne.
Ha sviluppato edemi periferici ed ipertensione. Ipotizziamo quindi un quadro di ematuria e ritenzione
sodica. L’ hb è 10,9 g/dl (anemico), creatinina 2 mg/dl (Insufficienza renale), BUN di 67 mg/dl (circa
tre volte il normale), sodio e potassio normali, bicarbonati ematici sono 18 mg/dl quindi bassi per un
consumo di bicarbonati. Nelle urine il ph è 6, proteine 2mg/l, sono presenti pigmenti, vi sono 30-50
globuli rossi dismorfici per alto ingrandimento e cilindri eritrocitari. Il sedimento è di tipo nefritico
quindi. Il sodio nelle urine è 10 meq/l, un valore molto basso, quindi indica un tubulo avido di sodio.
Vi è un forte sospetto di sindrome nefritica acuta.
L’ urino coltura è negativa, quindi le urine sono sterili, la velocità di eritrosedimentazione è elevata
(67). Vengono poi misurati anche gli ANA (anticorpi anti nucleo presenti in casi di artrite reumatoide e
lupus), fattore reumatoide, ANCA (vasculiti), proteine di Bence-Jones, anticorpi per epatite A B C. Si
sono quindi ricercate cause di secondarietà.
È basso il CH50, la capacità emolitica totale del complemento; il complemento è quindi consumato e
ciò ci dice che o la via classica o la via alternativa sono attivate. Il C3 è basso mentre il C4 è normale: è
importante da valutare in quanto indicano quale via del complemento si è attivata, alcune nefriti
portano ad abbassare il C3 altre il C4.

All’ ecografia il rene appare gonfio ed edematoso, mancano aspetti di ostruzione. A livello istologico si
vede un’ aumento della celllularità a livello mesangiale. Con l’ immunofluorescenza possiamo
valorizzare la presenza di ​immunocomplessi a livello glomerulare​; vi sono IgG sopra e sotto l’
epitelio, si hanno immunocomplessi sottoepiteliali che vengono definiti Humps (= gobbe). ( vedi sotto)
Dopo 4 settimane in cui il pz è trattato con terapia diuretica e
antiipertensiva, la creatinina è tornata quasi nella norma, il C3 è tornato
alla norma e la pressione è controllata. L’ andamento è benigno.
Il bambino è tipicamente più soggetto a questa glomerulonefrite. Il più
delle volte questa è determinata dallo ​streptococco beta emolitico di tipo
A che si ritrova a livello orofaringeo, la cui trasmissione è tra l’ altro
estremamente facile. Il più delle volte si hanno casi sporadici associati ad
infezioni delle vie respiratorie (polmonite, bronchite), la scarlattina,
infezioni cutanee da stafilococco aureo. Tipicamente vi è un periodo di
latenza tra l’ infezione e la comparsa della sindrome nefritica, all’ incirca
di 15-20 giorni, in quanto si devono formare gli anticorpi che poi si
depositeranno come IC a livello renale. E’ infatti la risposta immunologica a determinare questa GN.
Il modello animale della malattia corrisponde alla ​malattia da siero​: infondendo albumina bovina in un
coniglio, dopo un tot di tempo questa scompare ma iniziano a comparire anticorpi IgG diretti contro l’
albumina stessa. Dopo 15 giorni circa il coniglio sviluppa proteinuria ed ematuria.
In tutti i pazienti in cui si abbia un sospetto della patologia è importante eseguire un tampone
orofaringeo che permette di valutare l’ eventuale presenza dello streptococco, ed escludere che nella
famiglia vi siano altri casi. La terapia è una banale terapia antibiotica. L’ esordio clinico si ha circa
10-12 giorni dopo un’ infezione respiratoria e 20 giorni dopo un’ infezione cutanea. La GN
post-infettiva dipende comunque anche da altre infezione batteriche o virali:
● endocardite batterica
● shunt atrioventricolare infetto (terapia dell’ ipertensione endocranica nel bambino)
● Streptococco Pneumoniae
● Varicella
● Mononucleosi
● Citomegalovirus
● Coxachie
● Rikiettiosi
la presentazione clinica tipica è data da ematuria, cilindri ematici, proteinuria non nefrosica (<3 g/die),
il filtrato glomerulare generalmente non diminuisce di molto ad eccezione di alcuni casi più gravi come
nella glomerulonefrite a semilune rapidamente progressiva. Il complemento scende per l’ attivazione
della via alterna e ritorna normale i genere 8 settimane dopo. Se persiste si deve pensare ad altre
eziologie quali la nefrite lupica. Si osserva un aumento del titolo anti-streptolisinico e delle gamma
globuline.
Si possono distinguere GN acute in cui il complemento diminuisce e altre in cui rimane normale.

Prognosi ​ ​ generalmente è benigna.

GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA


Spesso asintomatica e spesso non riconosciuta. Una quota dei pazienti che sviluppano questa patologia
secondariamente ad epatopatia può andare incontro a trapianto di fegato e di rene, quindi non è da
trascurare. È la più comune forma di ​GN proliferativa mesangiale​. IgA è tipicamente usata nella difesa
immunitaria delle mucose, tuttavia per qualche meccanismo che solo adesso inizia ad essere chiaro è
riconosciuta da questi pazienti come non-self e vengono quindi costituiti anticorpi IgG anti IgA che si
depositano nel mesangio glomerulare portando ad una attivazione del complemento.
La ​classificazione di Oxford (2009) si basa su un certo
tipo di lesioni, sulla quantità di proliferazione, se c’ è o
meno proliferazione endocapillare ed extracapillare, sul
numero di cellule infiltranti.
In questo caso l’ ​ematuria è intrainfettiva, ​ad esempio si
verifica mentre si ha un episodio di faringite. È
fondamentale andare ad analizzare questo aspetto all’
anamnesi perché può portare già a questo tipo di
diagnosi. Dura poche ore o pochi giorni e spesso non si
presenta una sindrome nefritica completa, cioè non si
ha una ritenzione sodica e quindi il quadro risulta
essere il più delle volte non grave. Nonostante ciò l’
ipertensione è frequente e può comparire anche con un filtrato normale. Nel 40% dei casi i soggetti
presentano proteinuria di circa 1g/l. La creatinina raggiunge valori poco rialzati es. 1.4​ ​queste
caratteristiche mi devono far insorgere il dubbio che sia una glomerulonefrite cronica a depositi di IgA.
Rari casi si presentano con una ​sindrome nefrosica ​e in alcuni casi la macroematuria è tale che essa
stessa è causa di IRA, in quanto si formano numerosi cilindri intratubulari dando ostruzione. Il caso più
drammatico è quello della glomerulonefrite rapidamente progressiva che può portare il paziente verso il
trapianto.

Caso clinico 5
Un signore di 48 anni, maestro elementare allenatore di pallacanestro. Da 12 anni ha episodi di
macroematuria ricorrenti, in totale 8, che compaiono dopo sforzo fisico o in corso di infezione delle vie
aeree. È da notare quindi l’ ematuria intrainfettiva; lo sforzo fisico può dare ematuria in diversi modi:
1) Per esempio il maratoneta può averla perché le urine in vescica sbattendo contro le pareti della
stessa possono causare traumi
2) cambiamenti emodinamici correlati a vasodilatazione a livello cutaneo e una vasocostrizione a
livello splancnico, in cui è coinvolto anche il rene, a livello del quale si può avere ipertensione
capillare
Anche nei periodi intervallari ha sempre avuto microematuria. Alla biopsia renale vengono dimostrati
depositi mesangiali di IgA, proliferazione del mesangio e sclerosi del mesangio segmentaria e focale.
La creatinina è di 1 e la clearence di 123. A distanza di 8 anni la patologia non è evoluta. La
presentazione clinica con ematuria macroscopica è un indice di benignità.

Caso clinico 6
Un signore di 50 anni, nel ‘95 ha avuto ematuria in corso di influenza, la creatinina era allora 1,5. L’
anno dopo ha riscontrato ipertensione e nel ‘97 è stata evidenziata la presenza di proteine nelle urine, la
creatinina è salita a 1,7. A settembre dello stesso anno la creatinina sale a 3,5 e alla biopsia renale si
riscontrano IgA mesangiali e in questo caso molti glomeruli sono sclerotici (13/20), 3 dei quali con
proliferazione extracapillare fibrosa e altri con proliferazione mesangiale. Il paz ha cominciato la dialisi
l’ anno successivo, è stato sottoposto a trapianto 2 anni dopo successivamente la patologia si è
ripresentata anche sul rene trapiantato. Solitamente la progressione della patologia anche nel trapianto
ha un andamento benigno e l’ emivita è simile a quella del rene normale.
Caso clinico 7
Una donna di 54 anni, da anni faceva controlli per il colesterolo. Si riscontra nel 1986 la creatinina
leggermente mossa (1 mg/dl), nel 1990 scopre delle anomalie urinarie e sempre lo stesso anno la
creatinina sale a 3,4 e si riscontra proteinuria e microematuria. Ha un quadro vasculitico con forma
necrotizzante e proliferativa extracapillare sostenuta dal deposito di IgA. Esegue una terapia con
ciclofosfamide che down regola la plasmacellula e assume steroidi. A distanza di molti anni permane
un livello rialzato di creatinina, e questo perché presenta una forma molto aggressiva che tuttavia è
stata presa in tempo.

Caso clinico 8
Idraulico di 52 anni che ha avuto mal di gola e contemporaneamente
una macroematuria quindi una macroematuria intrainfettiva con
dolore in sede lombare, che indica un rene sovra disteso; quando è
stato ricoverato per oliguria (diuresi <450 ml/die) e nausea la
creatinina era 9mg/dl quindi insufficienza renale molto grave, le
urine presentano emazie a tappeto e ha proteinuria di 2g/l. Alla
biopsia si evidenzia IgA nefropaty con lieve proliferazione
mesangiale. Il paziente ha cilindri intratubulari di globuli rossi (vd.
foto), che hanno determinato una ​necrosi tubulare acuta ostruttiva da
emazie che ostruiscono il lume capillare. Si osserva uno spontaneo
progressivo miglioramento funzionale, la creatinina ad 1 anno è 1,5
e a 5 anni 1,3.

È da notare che una IRA da emoglobinuria, si può avere anche nelle


trasfusione di sangue non compatibile, associata a forti fenomeni di
emolisi intravascolare. Una volta riassorbiti i cilindro eritrocitari
l’IR si risolve spontaneamente.

EPIDEMIOLOGIA
L’ insorgenza nella popolazione risulta essere mantenuta
dagli anni settanta ad oggi e si presenta più frequentemente
negli uomini, con il picco di insorgenza tra i 35 e i 50 anni.
In generale le nefropatie risultano essere più frequenti negli
uomini, infatti nei centri dialisi si ha un 60% di maschi
contro un 40% di donne. Gli ormoni sessuali maschili
sembrano infatti favorire la perdita di cellule nel rene,
mentre gli estrogeni hanno un effetto protettivo sull’
organo.

PATOGENESI
1) Una delle prime ipotesi identifica un deficit nell’
immunità mucosale: le IgA prodotte nelle mucose
quali il faringe, intestino, laringe, bronchi, in qualche modo finiscono in circolo in seguito ad un
fenomeno infiammatorio/infettivo, vengono riconosciute come non-self e portano infine allo
sviluppo di immunocomplessi.
2) In alcuni casi si è vista la riduzione della produzione di IgA1, ma soprattutto le IgA1 che
dovrebbero essere unite da ponti disolfuro grazie a gruppi di galattosidi risultano poco coperte
dai galattosidi stessi. Essendo ​sottogalattosidate vengo “smascherate” e quindi riconosciute dal
sistema immune. Ipotesi avvalorata dal riscontro in alcuni casi di un’ attività della
galattosiltransferasi​ diminuita.
3) Gli IC che si vengono a creare, costituiti da IgG e IgA, spesso non riescono ad essere rimossi
dalle cellule di Kuppfer nei pazienti epatopatici, che quindi possono sviluppare una ​nefropatia a
depositi di IgA secondaria.
4) Gli IC che si depositano a livello del mesangio, attivano il complemento, vengono prodotte
citochine, chemochine e fattori di crescita e si instaura così un quadro infiammatorio che può
andare avanti anche diversi anni. La patologia è infatti cronica e ha come conseguenza un danno
mesangiale, ipertensione capillare, glomerulo sclerosi, nefrite tubulo interstiziale. A seconda del
tipo di danno che si avrà, la presentazione clinica sarà del tutto diversa.

FATTORI PROGNOSTICI
•Ipertensione arteriosa e valore di creatinina alla presentazione
•Marcata proliferazione extracapillare
•Età di presentazione avanzata
•Sesso maschile
•Assenza di namnesi di ematuria macroscopica
•Diffusa ipercellularità mesangiale
Anche sulla base del riscontro bioptico è possibile predire l’ andamento della patologia.

Possono essere identificate anche delle GN a deposito di IgA ​secondarie​:


•Epatopatia cronica/ cirrosi epatica = sono pazienti che possono avere bisogno sia del trapianto di
fegato che di rene.
•Morbo celiaco
•Malattia di Crohn = malattia di carattere autoimmune
•Carcinoma polmonare o intestinale
•Dermatite erpetiforme
•Micosi fungoide
•Lebbra
•Spondilite anchilosante = carattere autoimmune
•Schistosomiasi

Di per se la patologia è relativamente benigna, e il rene sopravvive a 5 anni nel 90% dei casi mentre a
20 nel 65% si osserva una perdita lenta progressiva della funzione del rene.
Alcune volte è di carattere ​familiare​: si ha una predisposizione verso alterazioni delle IgA. In seguito
ad un’ infezione che attivi il complemento, essendo le IgA già a livello renale, la macroematuria si
manifesta contemporaneamente all’ evento infettivo. Vi sono delle incidenze diverse nelle etnie, la più
colpita delle quali è quella orientale.

TRATTAMENTO
● Ace-inibitori e inibitori del recettore per l’ angiotensina II, fanno scendere l’ ipertensione
capillare e diminuiscono la proteinuria
● Dieta ristretta
● Steroide: uno studio di 10 anni fa ha dimostrato l’ utilità del cortisolo per bolo per evitare la
remissione; uno studio tedesco di 2 anni fa invece ne sconsiglia l’ utilizzo in quanto predispone
al diabete e di conseguenza alle sue complicanze. È una questione tutt’ ora molto dibattuta.

Gli indicatori clinici al trattamento della GN sono:


● Proteinuria importante (trattata dal prof con steroidi per circa sei mesi)
● Ipertensione
● Insufficienza renale
● Glomerulo sclerosi
● Fattori anatomici

Caso clinico 9

((il prof legge la slide riportata))


Una condizione di vomito associato a
cefalea potrebbe far sospettare
ipertensione endocranica.
La creatinina è di 15 mg/dl quindi si ha
un’ insufficienza renale avanzatissima
che sembrerebbe essere acuta. L’ Hb è
6,5 g/dl quindi è un valore estremamente
basso che ci può spiegare l’ astenia e le
difficoltà respiratorie. MCV e MCHC
sono normali​ ​anemia normocromica
normocitica. I reticolociti sono 100 000,
ed essendo in condizioni normali 40 000, siamo in una condizione di reticolocitosi (il MO sta
rispondendo bene). Sono presenti schistociti ovvero le emazie frammentate, tipicamente presenti in
seguito ad un danno endoteliale che porta ad emolisi per fattori meccanici, a causa di un ostacolo al
passaggio dei globuli rossi. La lattato deidrogenasi è a 600, molto alta; l’ enzima è presente in tutte le
cellule in particolare in globuli rossi, encefalo e rene, quindi sembra esserci un sofferenza e necrosi
tissutale. Nell’ esame delle urine le proteine sono di 1g/l, 5-10 globuli rossi per campo
400x​ ​microematuria e proteinuria. Il laboratorio riscontra anche una aptoglobina molto bassa, indice di
emolisi in atto. Sospettiamo quindi un quadro di emolisi importante che ci permette di spiegare l’
anemia e anche l’ aumento di LDH.
A questo punto per capire la causa dell’ emolisi, si è andati a valutare la presenza di anticorpi legati ai
globuli rossi, attraverso il test di Coombs,che però risulta essere negativo ​ non ci sono autoanticorpi
circolanti nel sangue. Si cercano anche gli anticorpi anti ADAMTS: questi sono assenti ma l’ adamts è
basso. L’ adamts è una molecola proteica presente nell’ endotelio e permette la coagulazione e l’
intrappolamento delle piastrine, dei globuli rossi permettendo quindi la trombogenesi. Fisiologicamente
è presente un’ attività diretta contro l’ adamts, che permette di tagliare questi filamenti all’ interno dell’
endotelio prevenendo trombosi. L’ attività contro adamts è molto bassa in una forma di coagulazione
intravascolare, in cui si ha una porpora trombotica trombocitopenia, in cui si ha lì impossibilità di
tagliare l’ adamts e le piastrine rimangono inglobate in un trombo. Quindi possiamo escludere un
deficit di questa funzione, in quanto l’ attività è ancora conservata.
Viene fatta la diagnosi di s​ indrome uremico emolitica​ (HUS):
● Uremico​ ​vd creatinina
● Emolitica​ ​vd hb, reticolociti, aptoglobina, LDH
È una condizione in cui a causa di un danno endoteliale si ha distruzione dei globuli rossi, con
conseguente ematuria a livello renale. In questo caso viene definita ​atipica.
Fin da subito è stata sottoposta a
plasmaferesi, l’anemia migliora. Dopo 1
mese di terapia inizia un farmaco contro il
C5 del complemento, dopo 2 mesi sospende
la dialisi e dopo tre mesi la creatinina è scesa
a 2,3.
6 mesi dopo un’ analisi genetica identifica
una mutazione del fattore I del complemento,
e si conferma la HUS ATIPICA; è una
patologia che favorisce la ​microangiopatia
trombotica​. Con la biopsia renale si
evidenziano capillari glomerulari con trombi
nel lume e totalmente ischemici.
Nella HUS si sviluppa ipertensione in quanto
c’è ischemia dei glomeruli e attivazione del sistema renina angiotensina.

Questa patologia può essere limitata a livello renale (come nel caso clinico esaminato), ma anche avere
un interessamento sistemico, e dare una porpora trombotica trombocitopenica. Quadri di questo tipo si
possono vedere in gravidanza, l’ultimo trimestre, con l’ ​eclampsia, ​con la quale si ha trombosi nei
capillari, edemi, ipertensione, proteinuria, assenza di VEGF libero. Una situazione simile si ha nel
lupus, con la formazione di anticorpi anti-fosfolipidi, che possono dare trombosi disseminata.

Questo tipo di sindrome può dipendere da varie eziologie:


● la più frequente è un’ infezione da escherichia coli, nella quale il batterio produce la
verocitotossina (shiga toxins).
● Infezioni polmonari da batteri con attività neuroaminidasica (pneumococco)
● Farmaci: mitarmicina c (terapia cancro mammella), cisplatino (neoplasie solide),
gencitabina, farmaci anti-rigetto ad alto dosaggio
● Lupus
● Sclerodermia
● Cause genetiche (es deficit del complemento)

La HUS è quindi definita da


1. Anemia microangiopatica con emolisi
2. Trombocitopenia
3. Insufficienza renale acuta ​ ​ aumento dell’ uremia

Recentemente vi sono stati numerosi casi di HUS in Europa, a causa di germogli di soia contaminati
con le tossine dell’ escherichia. Frequenti sono anche i casi derivanti da contaminazioni degli
acquedotti.

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