FARMACOLOGIA DELLA REGOLAZIONE DEL

VOLUME DEI LIQUIDI CORPOREI

 CASO CLINICO
• Il Sig. Michele viene portato al PS dopo che per la quarta notte
consecutiva si è svegliato lamentando difficoltà respiratorie. Al medico
descriveva la sintomatologia come una costrizione al petto che gli
impediva di respirare, disturbo che si allievava se si sedeva sul letto.
L’esame fisico rilevava tachicardia, ipertensione lieve, edema podalico
e crepitio polmonare bilaterale durante l’inspirazione. Gli esami
ematochimici mostravano un lieve aumento della creatinina e
dell’azoto ureico ematico. L’ECG mostrava evidenze di un pregresso
infarto del miocardio. L’ECO rilevava una riduzione della frazione di
eiezione del ventricolo sx in assenza di dilatazione. Sulla base della
sintomatologia e degli esami vene formulata una diagnosi di
insufficienza cardiaca congestizia ed anche una componente di
insufficienza renale
 CASO CLINICO
• La terapia farmacologica comprendeva un
inotropo positivo, un vasodilatatore coronarico un
inibitore dell’enzima convertitore
dell’angiotensina (ACE) inibitore come
antipertensivo e un diuretico dell’ansa. Al
momento della dismissione dell’ospedale, oltre ai
farmaci viene prescritta una dieta a basso
contenuto di sale e grassi
 DOMANDE
• Quale meccanismo ha portato alla congestione
polmonare e all’edema podalico riscontrato nel
Sig. Michele?
• Perché al Sig. Michele è stato somministrato un
diuretico?
• In che modo gli ACE inibitori possono migliorare
l’emodinamica cardiovascolare?
• Quali altri tipi di diuretici sono disponibili e
perché non sono stati scelti in questo contesto
acuto?
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• L’organismo dispone di un complesso sistema di

meccanismi in grado di avvertire, segnalare e modulare le
alterazioni del volume plasmatico. Molti dei segnali
attivati da questi sensori sono di natura ormonale mentre
altri si basano sull’attività di circuiti nervosi. L’attività di
questi meccanismi di segnalazione ha come risultato una
modificazione del tono vascolare e la regolazione
dell’assorbimento e dell’escrezione del Na+ a livello
renale. Alterazioni dell’escrezione renale di Na+
modificano il volume complessivo dei liquidi corporei
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• Edema
– Insufficienza cardiaca congestizia
– Cirrosi
– Sindrome nefrotica
• Ipertensione
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• Controllo del volume dei liquidi corporei

– Sistema renina-angiotensina-aldosterone
– Peptidi natriuretici
– Ormone antidiuretico (ADH)
– Innervazione simpatica del rene
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• I farmaci utilizzati per regolare il volume dei liquidi
extracellulari possono essere suddivisi in:
– Composti in grado di modificare i segnali neuroumorali deputati al
controllo del volume
• Farmaci in grado di interferire con l’asse renina-angiotensina
• Farmaci in grado di antagonizzare il recettore per l’angiotensina
• Peptide natriuretico di tipo B
• Farmaci in grado di antagonizzare l’ADH
– Composti che agiscono direttamente sui diversi segmenti del
nefrone, alterando il turnover renale del Na+
• Inibitori dell’anidrasi carbonica
• I diuretici osmotici
• I diuretici dell’ansa
• I diuretici tiazidici
• I diuretici del dotto collettore
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• Le principali strategie farmacologiche in grado di

interferire con il sistema renina-angiotensina-
aldosterone sono tre
– ACE inibitori
– Antagonisti del recettore AT1
– Inibitori del recettore dei mineralcorticoidi (diuretico)
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• Gli ACE inibitori hanno importanti applicazioni

cliniche:
– Ipertensione
– Insufficienza cardiaca
– Infarto acuto
– Insufficienza renale cronica
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• Una ridotta trasformazione
dell’angiotensina I in
angiotensina II:
– Inibisce la vasocostrizione
arteriolare
– Diminuisce la produzione di
aldosterone
– Inibisce il riassorbimento di
NaCl
– Riduce la liberazione di ADH
– Aumento del livelli di
bradichinica (vasodilatazione)
• Gli ACE-inibitori sono farmaci
di prima scelta nell’IC e sono
molto importanti nel
trattamento dell’ipertensione
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• Captopril • Somministrazione
• Enapril (profarmaco) orale lontano dai pasti
• Ramipril (profarmaco) • Il rene è la via
• Lisinopril principale
d’eliminazione della
maggior parte degli
ACE-inibitori
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• I più importante effetti collaterali degli ACE-

inibitori sono:
– Ipotensione ortostatica
– Insufficienza renale
– Iperkaliemia (bloccano la sintesi di aldosterone)
– Angioedema
– Tosse secca persistente (nel 20% dei pazienti che
assumono captopril)
– Questi farmaco non devono essere utilizzati in
gravidanza
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• Antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ARB)

– GLI ARB hanno il vantaggio di contrastare in modo molto più
efficace l’azione dell’angiotensina II rispetto agli ACE-inibitori e
sono usati come antipertensivi in alternativa agli ACE-inibitori nei
pazienti intolleranti a questi farmaci
– Somministrazione orale con elevato legame con le proteine
plasmatiche ed elevati volumi di distribuzione
– Sartani
• Losartan
• Candesartan
• Vasartan
– Non causano tosse perché non interferiscono con il metabolismo
della bradichinina ma sono anch’essi controindicati in gravidanza
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• In condizioni normali circa il 65% del Na+ filtrato è
riassorbito nel tubolo prossimale e, poiché in questo tratto
la permeabilità dell’acqua è elevata, il riassorbimento è
essenzialmente isotonico.
• Branca discendente di Henle è molto permeabile
all’acqua, mentre la permeabilità al NaCl e all’urea è
molto limitata.
• Branca ascendente di Henle è permeabile al NaCl e
all’urea ma non all’acqua. Nel tratto principale ascendente
avviene un riassorbimento attivo del NaCl ma non di
acqua e urea. Circa il 25% del Na+ filtrato viene
riassorbito nell’ansa di Henle soprattutto nella parte
ascendente principale.
• Il tubulo contorto distale può trasportare attivamente il
NaCl ma è impermeabile all’acqua.
• Il sistema dei dotti collettori è un area di controllo fine
della composizione e del volume dell’ultrafiltrato,
processo mediato dall’aldosterone che regola la
permeabilità all’acqua di questo tratto del nefrone.
• I diuretici non solo alterano la secrezione di Na+, ma
possono modificare anche il comportamento di altri
cationi K+, H+, Ca++ e Mg++ e di anioni Cl-, HCO3- e
H2PO4- e dell’acido urico
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• La Na+/K+ ATPasi (pompa del sodio) nella
membrana basolaterale idrolizza l’ATP e
determina il trasporto di Na+ negli spazi
intercellulari e interstiziali e il movimento di K+
all'interno della cellula. La maggior parte del
trasporto complessivo nel rene è dovuto
all’attività della Na+/K+-ATPasi nella membrana
basolaterale delle cellule dell’epitelio renale.
• Il Na+ può diffondere attraverso la membrana
luminale delle cellule endoteliali renali seguendo
il gradiente elettrochimico determinato dalla
pompa del sodio della membrana basolaterale.
• L’accumolo di Na+ e di altri soluti nello spazio
intercellulare determina un lieve differenziale di
pressione osmotica ai due lati della cellula
epiteliale. Nell’epitelio permeabile all’acqua,
l’acqua si sposta nello spazio intercellulare grazie
al differenziale di pressione osmotica.
• Con l’accumulo di acqua e soluti nello spazio
intercellulare la pressione idrostatica aumenta,
rappresentando così una forza trainante per il
passaggio dell’acqua dallo spazio intercellulare a
quello interstiziale e, infine, nei capillari
peritubulari.
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• I diuretici sono farmaci che, per definizione,

aumentano la velocità del flusso urinario; tuttavia
essi possono essere utili anche per la loro capacità di
aumentare la velocità di escrezione del Na+
(natriuresi) e di un anione ad esso accoppiato,
generalmente il Cl-. La maggior parte delle
applicazioni cliniche dei diuretici è finalizzata alla
riduzione del volume extracellulare attraverso la
riduzione del contenuto corporeo totale di NaCl
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• I diuretici interferiscono con il trasporto del Na+ lungo i 4 segmenti del

nefrone:
– Tubulo prossimale
– Tratto ascendente spesso
– Tubolo contorto distale
– Dotto collettore
• Il rene concentra e secerne questi farmaci nel lume tubulare, facendo in
modo che le concentrazioni dei diuretici siano più elevate nel lume
tubulare che nel sangue
• I diuretici alleviano la congestione polmonare e l’edema periferico
• I diuretici riducono la volemia e di conseguenza, fanno diminuire il
ritorno venoso al cuore (precarico)
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VOLUME DEI LIQUIDI CORPOREI
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• Gli inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide, diclorfenamide,

metazolamide) inibiscono sia l’enzima legato alla membrana sia quello nel
citoplasma, provocando un blocco quasi totale del riassorbimento di NaHCO3
nel tubulo prossimale portando un aumento di NaHCO3 a livello dei segmenti
più distali del nefrone
• L’uso degli inibitori dell’anidrasi carbonica (AC) è spesso associato ad una
acidosi di grado lieve o moderato dovuta ad una inibizione della secrezioni di
H+ a livello del tubolo prossimale ma anche all’inibizione dell’AC a livello
delle cellule del dotto collettore deputate alla secrezione di H+. Questo
determina una alcalinizzazione delle urine, con un aumento dell’escrezione
urinario di anioni organici tra cui l’aspirina
• Gli AC hanno soprattutto un impego in campo oftalmologico (glaucoma ad
angolo aperto)
• Trattamento della gotta
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• I diuretici osmotici (glicerina, isosorbide, mannitolo, urea) agiscono sia nel

tubulo prossimale sia nell’ansa di Henle, che rappresenta il principale sito di
attività. Probabilmente esplicano la loro azione con un meccanismo osmotico
nei tubuli e grazie alla riduzione dell’ipertonia midollare
• I diuretici osmotici provocano un aumento dell’escrezione urinaria di quasi
tutti gli elettroliti anionici e cationici
• I diuretici osmotici aumentando la pressione osmotica nel plasma, sono in
grado di estrarre acqua dall’occhio e dall’encefalo per cui questi farmaci sono
impiegati per controllare la pressione endoculare duranti gli attacchi acuti di
glaucoma e per ridurla sia prima che dopo gli interventi chirurgici sull’occhio.
Inoltre il mannitolo e l’urea sono utilizzati per ridurre l’edema prima e dopo
interventi di neurochirurgia
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• Gli inibitori del simporto Na+-K+-2Cl- inibiscono anche il riassorbimento di Ca++ e
Mg++ nel tratto principale ascendente poiché annulla la differenza di potenziale
transepiteliale che rappresenta la principale forza trainante per il riassorbimento dei
cationi. Inoltre un aumento del Na++ a livello dei dotti collettori porta un aumento
dell’assorbimento di Na++ da parte di quest’ultimi e quindi un aumento della secrezione
di K+ e H+
• Tutti i diuretici dell’ansa (furosemide, bumetanide, tripamide, torsemide, acido
etacrinico) causano una maggiore escrezione di K+ e H+, una ototossicità dose
dipendente.
• Se l’apporto dietetico di K+ non è sufficiente si può manifestare ipokalemia e ciò può
indurre aritmie cardiache. Anche l’aumento dell’escrezione di Ca++ e Mg++ possono
essere un fattore di rischio per le aritmie
• Le controindicazioni per i diuretici dell’ansa riguardano la possibilità di gravi perdite di
Na+, di liquidi ed ipersensibilità ai sulfamidici tranne per l’acido etacrinico
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• L’uso principale dei diuretici dell’ansa è:

– Nel trattamento dell’edema polmonare acuto in un
quadro di insufficienza cardiaca congestizia
– Nel trattamento dell’ipertensione
– Nell’ipercalcemia
– Nell’iperpotassemia
– Nell’insufficienza renale acuta in quanto sono utili per
indurre una diuresi forzata
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• Inibitori del simporto Na+-Cl- o tiazidici (clorotiazide, idroclorotiazide,

meticlotiazide, idapamide, metolazone) determinano un aumento dell’escrezione
di K+ e di H+ dovuto ad un maggior rilascio di Na+ nel tubolo distale
• I diuretici tiazidici promuovono il riassorbimento di Ca++ nel tubulo contorto
distale
• Gli effetti collaterali più gravi di questi farmaci sono correlati ad anomalie del
bilancio idrico-salino
– Ipotensione
– Ipokaliemia,
– Iponatriemia
– Alcalosi metabolica
– Ipomagnesemia
– Ipercalcemia
– Iperuricemia
• Interazione farmacologica potenzialmente fatale con la chinidina
• Potenziamento dell’efficacia della Vitamina D
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• I diuretici tiazidici sono utilizzati nel trattamento

dell’edema associato a patologie cardiache, epatiche e
renali
• I diuretici tiazidici riducono la pressione arteriosa in
pazienti ipertesi ed hanno effetti additivi quando vengono
associati ad altre classi di agenti ipertensivi
• I diuretici tiazidici non dovrebbero essere mai
somministrati con agenti antiaritmici che prolungano
l’intervallo QT (chinidina)
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• I diuretici inibitori dei canali per il Na+ o diuretici

risparmiatori di potassio aumentano il riassorbimento di
K+ da parte del nefrone.
• Il blocco dei canali per il Na+ iperpolarizza la membrana
luminale, riducendo il voltaggio transepiteliale negativo
verso il lume, la minor negatività di questo voltaggio
riduce la velocità di escrezione di K+, H+, Ca++ e Mg++
• Amiloride e triamterene sono inibitori competitivi per il
canale del Na+ e l’effetto indesiderato più pericoloso di
questi farmaci è rappresentato dall’iperkaliemia con
acidosi metabolica, per cui l’uso di questi farmaci è
controindicato in pazienti che assumono K+
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• Farmaci come lo spironolattone inibiscono

competitivamente il legame dell’aldosterone al suo
recettore impedendone la trascrizione al nucleo
• Lo spironolattone può provocare iperkaliemia
• Lo spironolattone viene spesso somministrato
contemporaneamente a diuretici tiazidici o dell’ansa nel
trattamento dell’edema e dell’ipertensione
• Gli antagonisti dei mineralcorticoidi sono gli unici diuretici
che non richiedono l’ingresso nel lume del tubulo per
determinare il loro effetto farmacologico
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• L’eplerenone ha lo stesso meccanismo d’azione

dello spironolattone ma è associato a una minore
incidenza di effetti collaterali a carico del sistema
endocrino, infatti lo spironolattone inibisce il
recettore per gli androgeni causando impotenza o
ginecomastia maschile