- Guanilato ciclasi (ANP): questa trasforma il GTP in GMP ciclico.

La guanilato ciclasi è un’attività

enzimatica intrinseca del recettore. Quando il recettore viene attivato dall’agonista, dimerizza e attiva
l’attività enzimatica. Si produce GMP ciclico e attiva altre chinasi chiamate PKG (proteine chinasi GMP
cicliche dipendenti). Il GMP viene ironizzato dalle fosfo-diesterasi, per cui la quantità di GMP ciclico
nella cellula dipende dal bilanciamento tra l’attività che lo produce (guanilato ciclasi) e attività che lo
degrada (fosfo-diesterasi).
Sono i recettori per le atriopeptine, ovvero dei peptidi prodotti dall’trio quando esso viene dilatato
quindi quando aumenta la volemia. È un meccanismo fisiologico che serve ad adattare lo stato morfo-
funzionale dell’apparato cardiovascolare alla volemia.
Quando la volemia aumenta, le pareti dell’atrio si dilatano e le atriopeptine vengono secrete e
agiscono su questi recettori guanilato ciclasi che si trovano nei vasi dove hanno attività vasodilatatoria.
Il GMP ciclico attivando queste ciclasi G, ha un’importante effetto vasodilatatorio (GMP ciclici prodotti
nella muscolatura liscia dei vasi arteriosi o venosi, producono dilatazione che adatta il letto vascolare al
quadro volemico; si trovano anche nei reni).
Si possono considerare degli ormoni, ma l’atrio non è una ghiandola. Molto tessuti che non sono
ghiandole endocrine producono delle sostanze che agiscono a distanza e possono essere considerati
ormoni, proprio come le atriopeptine (ANP atrial natriuretic peptide, BNP, CNP). Il BNP (brain)
prodotto dall’atrio, si dosa nello scompenso cardiaco dove c’è un’insufficienza ventricolare; il sangue
ristagna nel ventricolo, aumenta la pressione telediastolica e quindi tende ad aumentare la pressione
nell’atrio. Più scarsa è la funzione del ventricolo, maggiore è la pressione telediastolica e la pressione
atriale, maggiore sarà quindi la dilatazione dell’atrio e il rilascio di BNP. Si dosa in laboratorio come
marker diagnostico e prognostico. Se la terapia migliora lo scompenso cardiaco, il BNP si riduce.
Dal punto di vista farmacologico, l’aumento del BNP cerca di aiutare. Le atriopeptine che aumentano
nello scompenso hanno una funzione benefica. Il problema è che vengono degradati rapidamente da
enzimi detti neprilisine. È stato prodotto un farmaco (classe ARNI detto Entresto) che contiene un
inibitore della neprilisina (sacubitril) e si usa proprio nello scompenso cardiaco, in associazione ad
un’antagonista dell’angiotensina II sul recettore AT1 (valsartan). Questa classe si chiama sartani sia per
l’ipertensione che per lo scompenso cardiaco.

Monossido di azoto
La guanilato ciclasi è attaccata al recettore, ma nelle cellule muscolari lisce dei vasi e non solo, è
presente una guanilato ciclasi solubile non attaccata al recettore, stimolata dal monossido di azoto
(nitrossido). È una piccola molecola di interesse in ambito cardiovascolare, è un gas. L’ossigeno è
bivalente, l’azoto ha una serie di valenze dispari, e ha un elettrone libero che conferisce alla molecola
un’elevata reattività chimica (radicale). Ci interessa perché il monossido di azoto viene prodotto
dall’endotelio e fu scoperto proprio qui nel 1980, anche se la sua natura chimica fu precisata nel 1987.
Fu chiamato EDRF (fattore di rilasciamento di derivazione endoteliale). È un potente vasodilatatore.
È stato scoperto con un segmento di arteria animale isolata in vitro e misurando lo stato di
contrazione. Prima costringiamo l’arteria con noradrenalina. Inserendo acetilcolina, osservava che si
otteneva una vasodilatazione. Il punto era che rimuovendo l’endotelio, l’acetilcolina non funzionava
più da vasodilatatore. Per vedere se ci fosse un fattore, venne messo in piedi un sistema di
superfusione (nel bagno 1 endotelio intatto, nel bagno 2 endotelio rimosso). Se metteva nel bagno 2
l’acetilcolina non si verificava nulla, se invece lo metteva nel bagno 1 si verificava in entrambi.
Il monossido d’azoto serve ad adattare il calibro dei vasi alla velocità di scorrimento del sangue
(soprattutto nel microcircolo) e agisce sulle cellule muscolari lisce da vasodilatatore. È prodotto dalla
NOS (nitrossido sintasi), il substrato è L-arginina e il monossido diffonde liberamente sotto l’endotelio
ovvero arteriole, vene (cellule muscolari lisce). Si unisce alla guanilato ciclasi solubile, si lega all’enzima
calcio-dipendente (aumento del calcio) che produce GMP ciclico e si ha vasodilatazione.
Esistono tre isoforme di NOS: NOS1 (neuroni, sistema nervoso centrale e periferico), NOS2 (non è una
NOS costitutiva come la 1 e 3, ma è inducibile ovvero non si trova nelle cellule a riposo ma nei
monociti e macrofagi. Si trova quando le cellule vengono stimolate da un’infezione dai TLR4. Il
 monossido servirà come arma di distruzione dei batteri. Quando si ha setticemia, inducono questa
NOS2 dappertutto e ha la capacità di vasodilatare troppo, determinando shock), NOS3 (endotelio)
ovvero proteina diversa da un’altra ma con stessa funzione. Le NOS sono enzimi che catalizzano.
Il monossido d’azoto come tale, si usa anche come farmaco in ospedale per via inalatoria, quindi a
livello polmonare per curare l’ipertensione polmonare pediatrica.

FARMACO-CINETICA
La farmacocinetica serve a predire la concentrazione del farmaco nel siero in determinate circostanze. Essa
implica la descrizione matematica dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione
(ADME). Esamina il destino del farmaco all’interno dell’organismo.
Il dogma fondamentale è la relazione tra concentrazione e risposta. Quando noi diamo un farmaco, l’effetto
sarà funzione delle concentrazioni del farmaco a livello del recettore, quindi delle cellule interessate.
Si va a studiare l’evoluzione della concentrazione plasmatica, quindi nel tempo. Si fa un prelievo, si separa il
plasma e si studia la concentrazione nel tempo. Si fanno vari prelievi.
Un farmaco per essere registrato deve produrre studi di fase 1: ovvero la farmacocinetica nell’uomo. Si può
misurare nei tessuti, nelle urine etc.
Questo ci permette di avere informazioni anche sull’ADME.

L’assorbimento è quel processo che permette al farmaco di passare dalla sede di somministrazione al
compartimento sistemico – plasmatico.

Vie di somministrazione
Quando parliamo di assorbimento dobbiamo considerare le vie di somministrazione: sublinguale, inalatorie,
topiche, rettali. Possono essere distinte in enterali (quelle che superano il canale alimentare) e parenterali:

- Enterali: si dividono in orale (compresse, capsule, sciroppi), concerne l’assorbimento lungo tutto il
tubo gastroenterico quindi consideriamo stomaco, intestino tenute e intestino grasso. È la via più
comoda (somministrazioni croniche) e il paziente deve essere sveglio e collaborante (nei pazienti in
coma non si può, i neonati non collaborano, pazienti psichiatrici). La latenza dell’effetto è dell’ordine di
45 minuti, un’ora. L’effetto richiede un certo tempo (nell’ischemia cardiaca acuta, per esempio,
dobbiamo agire velocemente). Si possono utilizzare preparazioni retard ovvero o farmaci con
un’azione prolungata nel tempo come capsule gastroresistenti per preservare dei principi attivi,
compresse o confetti a strati multipli. La via orale ha un effetto di primo passaggio che considera il
fatto che tutto il sangue refluo dall’apparato gastroenterico va nell’intestino attraverso la vena porta.
Tutto il sangue che contiene il farmaco per bocca va nel fegato prima di andare altrove. Questo primo
passaggio da l’effetto “First pass effect”, è soggetto all’azione che il fegato ha sul farmaco: ad esempio
gli epatociti con gli enzimi, possono degradarlo, trasformarlo. Quindi alcuni farmaci non possono
essere somministrati per bocca perché producono metaboliti inattivi.
Questi farmaci raggiungono lo stomaco dove c’è un ambiente altamente acido; può essere un
problema per i farmaci acido-sensibili. Ad oggi ci sono farmaci acido-resistenti.
Troviamo la via rettale (supposta) con l’assorbimento attraverso la mucosa del retto (plesso
emorroidale superiore, medio e inferiore). Si può utilizzare in qualsiasi paziente. L’effetto è più rapido
rispetto alla via orale (15 minuti). L’effetto di primo passaggio è parziale perché i plessi emorroidale
superiore e medio sono tributari della vena porta, mentre quello inferiore della vena cava inferiore.
Infine troviamo la via sublinguale dove l’assorbimento è rapido, l’effetto compare dopo pochi minuti
(ischemia cardiaca acuta, si dà nitroglicerina che funziona come donatore di monossido di azoto. La
nitroglicerina agisce da vasodilatatore di vasi di capacitanza che determina una riduzione del ritorno
venoso, della pressione telediastolica, del precarico e il consumo di O2 del cuore). Viene utilizzata in
emergenza e non ha un effetto di primo passaggio. Consiste nel trattenere la compressa sotto la
lingua, sciogliendosi. Le vene fanno passare il farmaco e poi vanno nella vena cava superiore andando
nel cuore. Non bisogna deglutirlo. C’è un aumentato rischio di effetti collaterali.
 - Parenterali (non enterale): esiste la via endovenosa, intramuscolare e sottocutanea.
Nella via endovenosa non c’è assorbimento, il farmaco viene somministrato direttamente il circolo. È
utilizzata in emergenza, ha una latenza d’azione zero. Possono essere iniettati grossi volumi e si
possono somministrare sostante irritanti diluite. Aumentato rischio di effetti collaterali; l’infusione
deve essere lenta (o a bolo) e non si possono somministrare sostanze oleose (rischio embolia, e
dunque ischemia), a meno che sia sciolta in un solvente anfipatico. I farmaci devono essere sterili,
solubile ma idrosolubile.
Nella via intramuscolare (glutei, cosce interne) l’assorbimento è rapido per le soluzioni acquose. Gli
effetti compaiono dopo 10-30 minuti. Assorbimento lento per farmaci sospesi in soluzioni oleose
(farmaci complessati come la penicillina con la benzatina). Si possono utilizzare volumi moderati (fino a
5 ml). Si utilizza per somministrare soluzioni oleose. Può essere dolorosa se si somministrano sostanze
irritanti (rocefin con soluzione fisiologica con lidocaina per ridurre il dolore)
Nella via sottocutanea l’assorbimento è rapido per le soluzioni acquose. Si utilizza per farmaci
biotecnologici (anticorpi monoclonali, insulina) a struttura proteica, perché per via orale le proteine
vengono digerite dall’intestino, quindi è la più corretta e la meno fastidiosa. Ci sono degli iniettori
dette penne.
Un altro farmaco è l’eparina: esiste non frazionata (per la circolazione extracorporea) che non viene
data per via sottocutanea, o per bocca e quella a basso peso molecolare che si dà per via sottocutanea
nelle donne in gravidanza che hanno trombosi (non si usano anticoagulanti perché hanno effetti
teratogeni). Si usa anche per il Covid 19 per le trombosi del microcircolo, perché ha un effetto
immediato. Assorbimento lento per i farmaci sospesi in soluzioni oleose. È utilizzata per somministrare
farmaci insolubili e per l’impianto di pellets solidi. Si possono somministrare piccoli volumi (non più di
2 ml). Ci sono iniettori usa e getta e quelli con cartucce monouso.
Altre via parenterali sono: endoarteriosa (soprattutto in oncologia e per mezzo di contrasto),
intradermica.

Vie d’organo
- Inalatoria: i farmaci vengono somministrati sotto forma di gas (protossido d’azoto N2O, idrocarburi
alogenati) o di aerosol (sospensioni di particelle inalate come i puff, corticosteroidi). Possono essere
destinati sia ad un uso tipico che sistemico. L’assorbimento è molto rapido data la grande estensione
della superficie assorbente (200 m^2) e la stretta vicinanza tra epitelio alveolare ed endotelio capillare.
- Transcutanea (cerotto): l’assorbimento attraverso la cute molto lento, non c’è effetto di primo
passaggio e ha una durata d’azione prolungata (cerotti alla nicotina, alla nitroglicerina).

Meccanismi attraverso cui può avvenire il passaggio attraverso la membrana

Le membrane delle cellule rappresentato la barriera per il farmaco (epitelio intestinale). Il farmaco deve
superare le membrane e anche per arrivare nel sangue deve superare le membrane delle cellule endoteliali.
La membrana è una struttura fosfolipidica, anfipatiche con testa idrofila e code idrofobe.

- Diffusione passiva: il farmaco deve essere lipofilo

- Diffusione attraverso canale
- Diffusione mediata da trasportatore: diffusione facilitata (proteina di membrana senza attività
ATPasica con gradiente) o da trasporto attivo (attività enzimatica di tipo ATPasica quindi pompa)
- Endocitosi in fase fluida: prevede la formazione di una vescicola. Comprende sostanze in soluzione.
- Endocitosi mediata da recettore: sostanze legate a dei recettori che si trovano nella membrana

Legge di Fick
Il processo più comune di passaggio di farmaci attraverso le membrane plasmatiche è quello di diffusione
passiva regolato dalla legge di Fick (legge della diffusione passiva).
Ci dice che la quantità di molecole che passa da un compartimento all’altro (flusso molare) nell’unità di tempo,
dipende dal gradiente di concentrazione ai due lati della membrana, moltiplicato per D (coefficiente di
diffusione che può essere identificato come il coefficiente di ripartizione) x l’A (area delle membrane che il
flusso deve attraversare), diviso d (spessore delle membrane da attraversare).
Maggiore è il gradiente, maggiore è il flusso molare. Maggiore è l’area maggiore è la velocità di assorbimento
(passaggio). Più spessa è la membrana da attraversare, più lento sarà il passaggio.