FARMACOLOGIA 20

DOMANDA: se è un antagonismo verso il recettore dell’aldosterone è un antagonismo totale, mentre a livello

del OLF è parziale. Vi è anche un meccanismo d’azione non genomico ma sui recettori. La differenza tra i due è
che il meccanismo genomico richiede del tempo per poter essere attivato in quando va a bloccare l’attività
dell’aldosterone, ma l’incremento dei canali per il sodio è già avvenuto e quindi per poter osservare un effetto
c’è bisogno del tempo in cui le proteine prodotte devono essere degradate dal turnover normale. Per quanto
riguarda quella non genomica è un’azione che si osserva subito, in quanto non richiede una sintesi proteica o
genomica

Riguardo gli inibitori dell’enzima ACE, bloccano l’angiotensina II bloccano i recettori AT1 e la cellula
iuxtaglomerulare porta a una riduzione della renina? No, porta un aumento della renina perché abbiamo che i
recettori AT1 sulla cellula iuxtaglomerulare sono recettori degli attivatori negativi per la produzione di renina
perché fa parte di quei meccanismi a feedback negativo che controllano il rilascio di renina. Quindi se vado a
bloccare il recettore che mi inibisce la produzione di renina, allora avrò più renina circolante.

Quando abbiamo l’alfa-metil DOPA e noi diciamo che ha un’azione a livello centrale, dove va a interagire? Con i
recettori alfa-2, un agonista. E cosa vanno a determinare sul SNC? Una stimolazione dei recettori alfa 2 ma i
recettori alfa 2 sono collegati ad una proteina Gi, quindi questa proteina mi abbassa l’attività dell’adenilato
ciclasi, non ho attivazione della cellula ( ricordate che tutte le cellule nervose, quelle cardiache e alcune
intestinali l’aumento di MAPc mi porta un’attivazione della cellula, di conseguenza un’inibizione della
produzione di AMPc mi disattiva la cellula). In questo modo io ho una riduzione delle scariche simpatiche dal
centrale alla periferia.

Quando parliamo della deplezione di ammine biogene? Questa è un’azione che riguarda fondamentalmente le
terminazioni nervose, abbiamo che il guanadrel mi depleta le ammine biogene dalle terminazioni nervose a
livello periferico, quindi queste terminazioni nervose le torvo alla fine del simpatico, le trovo a livello della
muscolatura liscia vascolare dove il simpatico è particolarmente attivo per dare un tono vasale. Quindi quando
do il guanabens questo mi depleta, anzi si va a sostituire alle ammine biogene, quindi quando arriverà uno
stimolo non sarà rilasciata adrenalina, quindi non avrò un tono vascolare. A differenza del guanadrel la
reserpina agisce sia livello periferico sempre con lo stesso sistema, ma in più la reserpina mi va a bloccare i Net
che sarebbero i trasportatori per la noradrenalina all’interno della fibra pre. Quindi io ho la deplezione delle
vescicole e il non trasporto all’interno, la noradrenalina è stata liberata viene tutta metabolizzata, in più ho che
a livello centrale la reserpina agisce con lo stesso sistema e mi va a bloccare quella che è la trasmissione
noradrenergica a livello centrale. Tutto questo mi porta un abbassamento del tono vasale, perché non ho più
rilascio di noradrenalina. L’effetto centrale della reserpina fa la differenza con il guanadrel in quanto la
reserpina mi produce egli effetti collaterali di depressione del SNC molto marcati.
DIURETICI
Quando abbiamo parlato della regolazione della pressione arteriosa e dei farmaci che possono essere utilizzati
nelle ipertensioni, abbiamo trovato i diuretici che hanno un’attività ipertensiva di per sè mentre altri farmaci
diuretici vanno a coadiuvare una terapia antipertensiva. Anzi diremo di più, che ad esempio, i diuretici
dell’ansa, dei farmaci molto potenti,
possono essere utilizzati o possono ridurmi
un aumento di pressione moderato o lieve
e quindi tenere sotto controllo la PA solo
con i diuretici. Il primo intervento da
attuare in seguito ad un'ipertensione
conclamata è quello di adeguarsi a stili di
vita più confacenti a tale stato patologico:
la prima cosa da fare è ridurre il sodio Na+
( adoperare dunque meno sale in
cucina),condurre una vita meno stressante,
assumere meno caffè in quanto esso è un
eccitante del SNC e quindi anche del
sistema simpatico, operare una riduzione
dell'assunzione di grassi in quanto essi
incidono negativamente sullo sviluppo di tale patologia. Per favorire la diuresi, oltre ai diuretici, possiamo
assumere anche acqua oligominerale→ in essa rinveniamo una ridotta concentrazione salina che favorisce così
l'espulsione di altri ioni e quindi di acqua. I diuretici sono una grossa famiglia di farmaci che ha uno scopo ben
preciso, ossia generare una riduzione dell’edema a livello sistemico. Ciò non vuol dire che coadiuvare una
terapia antipertensiva con diuretici sia poco efficace. Infatti, tale pratica presenta un’importanza notevole,
tuttavia la loro funzione primaria è quella di operare principalmente una riduzione dell’edema in caso di stati
edematosi. Per comprendere l’azione dei diuretici è necessario analizzare nuovamente l’attività del rene.
A livello renale vi è come unità funzionale principale il nefrone, il quale si trova per metà stanziato a livello
della corticale del rene, invece per l’altra metà si trova nella midollare. Ciò comporta una variazione del
meccanismo considerato in funzione della zona del nefrone analizzata. Questa proprietà è appunto sfruttata
dai diuretici che agiscono in zone peculiari del nefrone stesso. Nel nefrone avvengono degli scambi idro salini
molto rilevanti. Se vado ad aumentare la diuresi, ovvero la quantità di acqua portata fuori, non faccio altro che
ridurre la volemia plasmatica, che a sua volta non fa altro che prelevare acqua dai tessuti. Ecco che l’attività dei
diuretici è quello di ridurre gli edemi. Il nefrone è formato dalla capsula di Bowman che continua in un tubulo
contorto prossimale, per poi scendere nella midollare del rene con l’ansa di Henle, poi si avrà il tubulo contorto
distale di nuovo della corticale, e poi i tubi collettori. In tutto questo noi abbiamo che il sangue viene filtrato
grazie all’arteria afferente che andrà a formare il glomerulo nella capsula di Bowman che poi esce dal
glomerulo come arteria efferente.
A livello della capsula di Bowman avviene la filtrazione vera e propria: questa struttura si ottiene grazie alla
formazione di un sistema capillare fenestrato con dei podociti che stanno intorno a questi capillari allo scopo di
aumentarne la stabilità. La filtrazione grazie a delle variazioni di pressioni→le pressioni interessate in questo
meccanismo sono:
-la pressione idrostatica: è la pressione esercitata dal liquido sulle pareti dei capillari.
-la pressione oncotica: è data dalla concentrazione di Sali presenti.
Dobbiamo ricordare che tra l’arteria afferente e quella efferente e il tubulo contorto distale vi è la macula
densa con le cellule iuxtaglomerulari, che mi serve a regolare la pressione.
Tale differenza di pressione ci consente di effettuare una filtrazione. La filtrazione è un processso che lascia
passare tutto ciò che è inferiore a 20 Kda, significa che le proteine plasmatiche non passano, ma l’angiotnesina
o bradichinina passano. Successivamente la preurina che si è formata, passa attraverso il tubulo contorto
prossimale, poi attraverso l’ansa di Henle, poi attraverso la branca discendente, poi ancora attraverso la branca
ascendente, il tubulo contorto distale e si immette nel dotto collettore fino ad arrivare ai bacinetti renali e poi
grazie all’uretere arriva alla vescica. In tutti questi passaggi una certa quantità di acqua viene filtrata e si
osserva così la formazione della preurina, essa stessa tuttavia tenderà sempre ad essere in parte assorbita fino
a formare l’urina, che rappresenta lo scarto (infatti sono i 2L di acqua che eliminiamo al giorno concentrati di
Sali e di prodotti non funzionali al nostro metabolismo). Durante tutto questo passaggio nel nefrone vi sarà un
assorbimento di ioni e conseguentemente anche di acqua che mi permette un riassorbimento ionico e di
acqua. A questi livelli abbiamo che un farmaco filtrato può essere assorbito ma può anche essere secreto a
livello tubulare. Logicamente se voglio aumentare o ridurre la produzione di urina devo operare su questi
sistemi di assorbimento ionico e sul
riassorbimento di acqua. Cosa che
già normalmente avviene se
consideriamo quello che ci succede
tra una stagione invernale e una
stagione estiva, si può dire che nella
seconda se ne produce di meno.
Questo sta a significare che sono
meccanismi di regolazione che
fanno parte del nostro sistema
fisiologico. In tutto questo
subentrano dei meccanismi, delle
sostanze esogene che sono i farmaci
che possiamo somministrare
affinché venga alterata la
produzione endogena di urina.

Nel tubulo contorto prossimale abbiamo un grosso assorbimento di acqua della preurina, questo possibile
perché abbiamo un riassorbimento di cloro, sodio, glucosio, calcio e magnesio. Nell’ansa di Henle dobbiamo
fare una distinzione nella branca discendente, che permeabile all’acqua e vengono riassorbite grandissime
quantità di acqua, proprio perché la midollare ha un valore di pressione osmotica è crescente dalla corticale
verso la midollare, quindi man mano che la preurina scende, lascia il tubulo discendete, per entrare nella zona
della midollare. Dobbiamo ricordare che l’acqua entrerà nel tessuto con una pressione molto più alta, infatti
abbiamo fino a 1300 mili osmoli a fronte dei 300 milliosmoli del sangue in genere. Poi a livello della branca
ascendente abbiamo un’impermeabilizzazione all’acqua, quindi non riesce a passare, ma ci sono dei
meccanismi di trasporto che mi assorbono grandi quantità di Sali. Questa grossa capacità di assorbimento di
Sali che mi permette poi di avere una differenza di osmolarità tra corticale e midollare. Nel tubulo contorto
distale abbiamo un grosso assorbimento di acqua, ma l’acqua viene riassorbita anche a livello dei dotti che
vanno a collezionare le preurine prodotte da ogni nefrone (penso voglia intendere i dotti collettori ma non gli
veniva la parola). Non abbiamo delle cellule muscolari che mi permetto la contrazione, infatti le uniche cellule
muscolari che abbiamo sono quelle presenti nelle arterie e nelle vene che si trovano nel rene. Ciò riveste però
un’importanza fondamentale infatti l’adrenalina non si somministra nello shock settico perché produce
vasocostrizione a livello renale e non permette un corretto afflusso di sangue ai nefroni causando danno
renale.
E’ necessario che l’acqua venga in parte riassorbita, così come è necessario che ci sia qualcosa che elimini
invece quella in eccesso dal rene→a questo scopo ci sono i vasa recta. Non dimentichiamo che a livello renale
viene riassorbita quasi il 99% della preurina formata, per cui dei 180 L di acqua filtrata nelle 24 ore, si ha
l’eliminazione di 1,5-2 L. Tali processi sono estremamente ampi e veloci, ed essi vedono coinvolti anche il
sistema circolatorio.

Una volta che l’arteria renale è entrata nel rene, essa si posizionale al limite tra la corticale e la midollare,
proprio per questo prende il nome di arteria arcuata. Esattamente parallela all’arteria arcuata, abbiamo la vena
arcuata.
Dall’arteria arcuata dipartono tutte le ramificazioni per i diversi nefroni→il sangue arterioso arriva al glomerulo
tramite l’arteria afferente, forma il glomerulo nella capsula, fuoriesce successivamente attraverso l’ arteria
efferente. Questo è un punto cruciale in quanto vi è un’inserzione a V tra l’arteria afferente e quella efferente
attraverso il quale passa il tubulo contorto distale→vi è dunque una connessione tra le cellule della macula
densa e quelle iuxtaglomerulari. Una volta che l’arteria efferente esce dal glomerulo, si ha la formazione dei
vasa recta; essi sono dei vasi costituiti da membrane e da epiteli che richiederanno essi stessi ossigeno e
sostanze nutritizie, in più essi sfioccheranno a formare dei capillari che andranno a loro volta a formare le
venule post-capillari, le quali sono parte dei vasa recta ed andranno ad immettersi nella vena arcuata.Tali vene
sono fondamentali in quanto esse tramite i capillari prelevano l’acqua che viene riassorbita a livello tubulare e
la portano di nuovo in circolo evitando pertanto fenomeni di disidratazione.

E’ un’attività estremamente
peculiare che si basa su una
cooperazione tra i tubuli del
nefrone e i vasa recta che stanno
attorno agli stessi tubuli

A tal punto è bene considerare

l’attività dell’ansa di Henle, la
qual si affonda nella midollare
che è una zona molto particolare
caratterizzata dalla presenza di
un gradiente di concentrazione
salina differente a seconda del
livello considerato (parte da 300
fino ad arrivare a 1400
milliosmoli nel parenchima
renale).Pertanto nella porzione
dell’ansa di Henle discendente e
ascendente si verifica un grosso riassorbimento dell’acqua e dei soluti→nella branca discendente dell’ansa di
Henle osserviamo un epitelio permeabile all’acqua ma presenta pochissimi carrier per gli ioni,per cui
osserveremo grosse quantità di acqua che fuoriusciranno dalla branca discendente e penetreranno nella
midollare. Se noi consideriamo la disposizione di corticale e midollare, notiamo che dal confine con la corticale
mano a mano che si scende all’interno della midollare, si verifica un aumento della concentrazione salina la
quale può arrivare anche a 1300mmosmoli.
Dunque prima della midollare ,la preurina presenta una concentrazione di 300 mmosmoli (che è la
concentrazione salina che abbiamo nel plasma),da qui in poi è possibile notare che le concentrazioni saline
saranno superiori all’esterno della branca discendente dell’ansa di Henle→per cui la maggiore pressione
osmotica a livello del parenchima renale garantirà la fuoriuscita dell’acqua dal tubulo verso il parenchima. Così
facendo si verifica già una prima concentrazione della preurina (che passerà gradualmente da 300 fino a valori
di 1400).
Nella porzione ascendente dell’ansa di Henle, invece, si ha una minore permeabilità all’acqua, tuttavia
quest’ultima contiene una grande quantità di trasportatori di ioni (Na,K,Ca,Mg),è possibile anche trovare
trasportatori per il Cu anche se in minima parte in quanto esso serve poco. Possiamo avere anche la presenza
di trasportatori per il Fe infatti l’eliminazione di questo ione si verifica per via fecale e non attraverso le vie
urinarie.In tale fase, l’urina partirà dal vertice dell’ansa di Henle in cui ha una concentrazione di 1400 e salendo
passerà ad una concentrazione gradualmente minore fino ad arrivare nuovamente a 300→ciò è possibile
naturalmente rilasciando ioni, che sono essi stessi i responsabili della differenza di gradiente di concentrazione
ionica all’interno del parenchima. Tutto ciò che è stato rilasciato a questo punto verrà riassorbito dai capillari
che sono i punti di giunzione tra i vasa recta arteriosi e quelli venosi; a livello di queste strutture è possibile
infatti osservare non soltanto un grande assorbimento di acqua ma anche di ioni che verranno nuovamente
rimessi in circolo mediante l’ausilio della vena arcuata. Infatti, quest’ultima va a poi a formare la vena renale
che contribuisce in maniera definitiva alla rimessa in circolo di tali sostanze.
Tale processo può naturalmente essere modificato mediante specifici farmaci i quali agiscono a diversi livelli
del nefrone, abbiamo ad esempio anche dei farmaci che hanno la capacità di agire a livello del tubulo contorto
prossimale influenzando più che altro il processo di riassorbimento. La filtrazione glomerulare è un processo
puramente fisico, in quanto soggetto esclusivamente alle differenze di pressione, ciò che avviene invece in
tutto il nefrone vede coinvolti non soltanto valori pressori ma anche i trasportatori.
Vi sono dunque farmaci che agiscono anche a livello dell’ansa di Henle e del tubulo contorto distale, a livello
del quale vengono riassorbiti altri ioni che nel processo di riassorbimento porteranno con se un certo
quantitativo di acqua. L’assorbimento continua anche a livello del tubo collettore, dei bacinetti renali e a livello
vescicale. Durante l’estate infatti noi tendiamo ad urinare meno, ciò si verifica non a causa di un minore
afflusso sanguigno al rene e quindi al nefrone e dunque a causa di una ridotta filtrazione glomerulare, ma la
ragione è che c’è un aumentato assorbimento nei processi che portano poi all’escrezione delle urine. Il ridotto
contenuto di urine in estate però è influenzato anche da una maggiore sudorazione che consente
l’eliminazione di un’abbondante frazione di acqua.
Per comprendere l’importanza dell’ansa di Henle sul riassorbimento dell’acqua, andiamo ad analizzare una
classe di farmaci diuretici che prende il nome di diuretici drastici proprio perché essi sono molto potenti a
differenza degli altri diuretici .Portano infatti ad un aumento considerevole della diuresi →essi si occupano di
inibire l’attività e la funzionalità di un trasportatore Na+/K+/2Cl-.
Il farmaco per eccellenza che è stato e continua ad essere venduto tantissimo è il Lasix (furosemide);esso entra
anche nella composizione di alcuni preparati che hanno lo scopo di portare ad una riduzione del peso, che in
questo caso è relata ad una considerevole perdita di acqua.

Abbiamo una serie di molecole che possono

avere un’azione diuretica. I primi che
prendiamo in analisi sono i diuretici osmotici,
che agiscono su tutto il nefrone. Agiscono
nell’aumentare l’osmolarità della preurina e
quindi ridurre la perdita di acqua durante il
percorso della preurina. Poi abbiamo die
meccanismi molto importanti a livello del
tubulo contorto distale dove agiscono gli
inibitori dell’anidrasi carbonica, che riveste un
ruolo importante a questo livello. Poi
abbiamo detto che un’altra grossa capacità di
assorbire gli ioni grazie a dei trasportatori si
ha nella branca ascendente dell’ansa di Henle
, e qui agiranno i diuretici dell’ansa, che
vanno a bloccare questo tipo do assorbimento. Poi abbiamo i risparmiatori del potassio, con degli inibitori ma
che non hanno capacità antiipertensiva. Abbiamo anche i tiazidi e agiscono sul tubulo contorto distale

DIURETICI OSMOTICI

Questa famiglia di farmaci che potrebbe anche non essere chiamati farmaci, dato che non avviene interazione
con la materia biologica. Il loro ruolo è
semplicemente quello di regolare l’osmolarità
del sangue. Tutti i diuretici osmotici sono
sostanze che vengono filtrate a livello del
glomerulo, e quindi ce le troveremo intatte
nella preurina. Essendo queste sostanze
difficilmente riassorbibili, in modo particolare
il mannitolo, o l’urea, noi sappiamo che il 50%
dell’urea filtrata viene riassorbita, o il glicerolo
e l’isosorbide che normalmente possono
essere somministrate per os, mentre
mannitolo e urea vanno somministrate per
intravenosa. Il mannitolo non va
somministrato per via orale perché non viene
digerito a livello gastrointestinale come l’urea. L’attività di queste sostanze è quella di aumentare la pressione
osmotica e di conseguenza essendo molecole di piccolo peso molecolare vengono filtrate tutte. A livello
tubulare, dato che non vanno incontro a riassorbimento, mi producono un aumento della pressione osmotica
della preurina e quindi sarà eliminata più acqua. Verrà meno riassorbito anche la quantità di ioni che
normalmente accompagnano le urine e quindi avremo anche perdita di ioni.
USI TERAPEUTICI

Gli usi terapeutici che si fanno di queste molecole sono il controllo della pressione endoculare durante un
glaucoma, però generalmente essendo questi in particolare il mannitolo, hanno anche un’azione diuretica
molto rapida proprio perchè viene somministrato per endovena e quindi di conseguenza vengono utilizzate
nell’edema cerebrale e nella sindrome da squilibrio da dialisi. Nella dialisi quando il rene funziona poco o male,
i soggetti vanno incontro a dialisi, quindi possiamo avere uno squilibrio tra la purificazione del sangue, ma non
la sufficiente eliminazione dell’acqua e quindi allora possiamo aumentare la pressione osmotica per la quota
parte del rene che funziona proprio per avere una maggiore escrezione anche di acqua.

CONTROINDICAZIONI

Insufficienza cardiaca congestizia e possono portare cefalea, nausea e vomito per iponatremia. Cioè se
aumento l’eliminazione di acqua per aumentata pressione osmotica della preurina, avrò anche perdita di ioni.
Uno dei primi ioni che viene perso è proprio il sodio e quindi i soggetti possono andare incontro ad una carenza
di sodio. Vuol dire anche che il soggetto dovrà andare a ristabilire una giusta concentrazione di sodio ematica.

Riassumendo i diuretici osmotici aumenteranno

l’osmolarità ematica, che porterà ad un richiamo di acqua
dai tessuti perché se somministro un diuretico osmotico
per ridurre un edema cerebrale io ho il richiamo di acqua
dai tessuti, proprio perché è aumentata l’osmolarità
ematica, ottengo una ridotta viscosità perché vi è una
diluizione del sangue stesso, ridotto rilascio di renina a
livello delle cellule iuxtaglomerulari, aumentato flusso
glomerulare, ridotta ipertonia midollare, ridotto
assorbimento di acqua nel tratto discendente nell’ansa di
Henle, aumentato volume urinario. Di conseguenza ho
una riduzione della volemia plasmatica. ( dopo aver
scritto ho capito fosse la slide, però lascio lo stesso)
INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA

Analizzando tali farmaci in funzione del percorso che attua il nefrone, vediamo per prima l’acetozolammide che
è il capostipite di una classe di farmaci che agiscono a livello del tubulo contorto prossimale. Insieme ad
acetozolammide, abbiamo anche diclofenamina e metazolamide che si somministrano per via orale
solitamente, ma anche per via intramuscolo, danno una distribuzione totale, un metabolismo epatico e una
eliminazione di tipo renale. A livello di questa struttura abbiamo un enzima che riveste un’azione fondamentale
che è l’anidrasi carbonica in quanto ci permette di organizzare il sistema tampone che controlla il pH a livello
del sangue, riveste un’importanza rilevante anche per il suo ruolo di eliminazione di CO2 a livello polmonare.
Tale enzima riesce a lavorare in entrambi i sensi→ciò significa che se incontra CO2 e H2O, forma acido
carbonico che perde uno ione H+ e diventa HCO3- il quale partecipa alla regolazione del pH a livello cellulare
come sistema tampone, ma può lavorare anche all’inverso quindi può trasformare lo ione bicarbonato in acqua
e anidride carbonica, passando per l’acido carbonico. Lo ione bicarbonato può essere riassorbito a livello
ematico e partecipare a quello che è il sistema tampone del sangue. Lo ione H+ viene secreto nelle urine grazie
a questo trasportatore, un antiporto sodio e ioni H+, quindi con riassorbimento di sodio. Questo
riassorbimento viene accompagnato anche con un riassorbimento di acqua. in goni caso mi va a ridurre la
pressione osmotica della preurina e quindi maggiore acqua può rilasciar e il tubulo discendete dell0ansa di
Henle per arrivare al parenchima. Questo ione H+ può a sui a volta legarsi allo ione bicarbonato che viene dalla
filtrazione del sangue e quindi come tale a livello della preurina si riforma l’acido carbonico per essere scisso in
acqua e CO2. Dobbiamo però ricordare che a livello del plasma che ha un plasma di 7,44, le urine sono più
acide, quindi questo è il meccanismo per acidificare le urine. Ancora per il fatto che lo ione bicarbonato viene
riassorbito e riportato nel sangue, anche grosse quantità di cloro vengono riassorbite, con una base che viene
escreta. La base in questione può essere lo ione bicarbonato (guardare la slide). Di conseguenza avremo il
riassorbimento grosse quantità di sodio e cloro, e questo andrà a discapito del potassio che tende ad essere
escreto nelle urine. Bloccare tale enzima ha delle ripercussioni→in quanto la sua attività viene bloccata anche
in altri punti dell’organismo e fortunatamente non è un diuretico drastico, ma agisce moderatamente. La sua
somministrazione è per via orale, non ci sono preparazioni somministrabili per via endovenosa. È inoltre
possibile effettuare trattamenti prolungati nel tempo.

EFFETTI FARMACOLOGICI
Tra gli effetti farmacologici rinveniamo l’escrezione di bicarbonato che viene eliminato anche mediante le
urine. All’interno del nostro organismo abbiamo un pH di 7.4,esso non varia granché ,può aggirarsi attorno ai
7.42,può scendere massimo a 7.37,infatti se scendiamo al di sotto di questo valore, andiamo incontro a
fenomeni di acidosi, così come se il valore del pH sale oltre i 7.4 andiamo incontro a fenomeni di alcalosi.
Ciò che si osserva alla somministrazione di questo farmaco è un’escrezione di bicarbonato, un’acidosi
metabolica e una riduzione dei liquidi corporei. L’acidosi metabolica è molto particolare, essa in tal caso va
anche in contrapposizione alla situazione presentata→se l’anidrasi carbonica forma acido carbonico, dovrei
incorrere in un fenomeno di acidosi con formazione di acido carbonico il quale perdendo un H+ acidifica
l’ambiente circostante. Tuttavia in tale caso è differente: quando si verifica la formazione di acido carbonico,
non osservo dirette variazioni grazie al sistema tampone che va a gestire il pH dell’organismo. Quando si
osserva invece una riduzione della formazione di acido carbonico che è quindi correlata ad una riduzione della
formazione di bicarbonato, incorro nella vera e propria alterazione. Tale fenomeno prende il nome di acidosi
iperclorica che è dovuta essenzialmente al fatto che le proteine, in particolare quelle plasmatiche, iniziano a
rilasciare ioni H+ che non vengono più captati dallo ione bicarbonato in quanto esso è presente in
concentrazioni inferiori. Tale condizione di acidosi non è certamente favorevole al sistema.
USI CLINICI
→Tale farmaco viene spesso utilizzato nell’insufficienza cardiaca in quanto non essendo un diuretico drastico,
mi consente di regolare le concentrazioni dell’acqua dei tessuti. Ciò assume una rilevanza fondamentale in
ragione del fatto che nell’insufficienza cardiaca si osservano edemi specialmente agli arti inferiori ,tuttavia non
è particolarmente utilizzato nella cura dei disturbi cardiaci.
→Ha un utilizzo peculiare anche nel glaucoma che è una condizione patologica in cui si verifica l’aumento della
pressione endooculare ,essa può essere ridotta andando a diminuire l’umor vitreo (la frazione di acqua
presente nell’occhio). Si potrebbe pensare che andando ad inibire l’anidrasi carbonica a livello renale ci sia un
aumento di pressione osmotica a livello ematico quindi un assorbimento di acqua dai tessuti compreso
dall’occhio e quindi si riduce la presenza di umor vitreo e si contrasta il glaucoma. In realtà questo avviene ma
in maniera molto sporadica in quanto l’inibizione di anidrasi carbonica a livello oculare mi evita la produzione di
umor vitreo.
Una cosa fondamentale da considerare è che spesso l’anidrasi carbonica è la responsabile della produzione di
acqua in alcuni distretti peculiari del nostro corpo come ad esempio nell’umor vitreo: infatti se l’acqua
formante questa frazione si producesse a partire dal plasma, sarebbe acqua non del tutto pura ,invece a livello
oculare abbiamo acqua del tutto pura che viene prodotta proprio grazie all’azione di questo enzima : scindendo
l’acido carbonico in anidride carbonica e acqua, consentendo così la produzione di acqua pura. Questo farmaco
viene utilizzato principalmente per il glaucoma ad angolo chiuso proprio per inibire la produzione di umor
vitreo. Come ad esempio gli inibitori dell’anidrasi carbonica viene utilizzata per encefaliti (un’infiammazione a
livello cerebrale) e questo significa che si ha formazione di edema e quindi aumento di liquido cefalo-
arachidiano prodotto sempre dall’anidrasi carbonica. Quindi andando a bloccare tale enzima ho la possibilità di
ridurre l’edema cerebrale.

Un’altra struttura liquida fondamentale che si genera mediante l’attività dell’anidrasi carbonica è il liquido
cefalo rachidiano. Prelevando quest’ultimo, infatti è possibile stabilire che esso presenta una consistenza
diversa sia dal siero che dal plasma sia dai liquidi interstiziali→presenta una purezza minore dell’umor vitreo
perché ha un certo contenuto proteico, ma al contempo è completamente diverso dal plasma.
L’acetazolammide infatti viene utilizzata anche in alcune patologie di edema cerebrale: ad esempio nei casi di
megaencefalite –bambini che iperproducono liquido cefalo-rachidiano, in tal caso si mostra necessario ridurre
il quantitativo di liquido prodotto mediante anche trattamento con questo farmaco.

Questo enzima si trova anche a livello dei globuli rossi, tanto è vero che l’anidride carbonica che i globuli rossi
riescono a recuperare nel passaggio dai tessuti, viene trasformata in acido carbonico e quindi avremo ioni
bicarbonato e ioni H+. questo è anche il sistema che coinvolge i globuli rossi nel mantenimento del ph ematico,
proprio producendo ioni bicarbonato. Grazie a questo sistema abbiamo anche il trasporto di anidride carbonica
a livello die polmoni.
→Nell’alcalinizzazione delle urine: perché è necessario alcalinizzare le urine? Se abbiamo bisogno di eliminare
una sostanza di natura acida (acidi deboli) ,conviene alcalinizzare le urine, infatti in tal modo, l’acido presente
che è stato filtrato a livello glomeruale, perde il suo ione H+ formando bicarbonato e quindi di conseguenza
diventerà esso stesso ionizzato e non sarà più riassorbito. Tale farmaco infatti veniva molto utilizzato quando
erano frequenti gli avvelenamenti da barbiturici, il cui utilizzo oggi è molto più infrequente ,di conseguenza si
incombe meno spesso in fenomeni di avvelenamento. Il barbiturico è un acido debole, per cui se si desidera
aumentare la sua escrezione ed eliminazione, è necessario effettuare un aumento della diuresi.
→Nel mal di montagna: tale condizione si verifica ad alte quote e può portare a dei disturbi che poi vanno via
con il tempo, alcuni di essi sono:giramenti di testa, senso di nausea e vomito; essi sono dovuti ad una ridotta
concentrazione di ossigeno. L’anidrasi carbonica partecipa al rilascio di anidride carbonica a livello dei
polmoni→nel momento in cui a livello polmonare si ha il rilascio di anidride carbonica, esso assume ossigeno
nel caso in cui esso sia presente. Di conseguenza se abbiamo una minore concentrazione di ossigeno, non si
verificherà il rilascio di anidride carbonica, perché lo scambio avviene in funzione della differenza di pressione.
Tale condizione mi fornisce appunto la suddetta sintomatologia. I sintomi di solito passano in un lasso di 4-5
giorni a causa del fatto che l’organismo produce una maggiore concentrazione di eritropoietina perché c’è un
minore quantitativo di sangue e quest’ultima favorisce la produzione di globuli rossi. Questo è il motivo per il
quale le squadre di calcio prima di iniziare un campionato, fanno ritiro in alta montagna →per consentire una
maggiore produzione di globuli rossi così da avere maggiori scambi di ossigeno e dunque una, maggiore
ossigenazione dei tessuti. È difficile che l’acetalozamide viene usato per il mal di montagna dato che
solitamente questo malore si autorisolve in 24-48h.

Vengono utilizzati anche nelle alcalosi metaboliche, per permettere la riduzione della formazione dello ione
bicarbonato.

EFFETTI COLLATERALI
Gli effetti collaterali comportano, oltre all’acidosi metabolica ipercloremica, calcoli renali→in quanto abbiamo
un’aumentata concentrazione di Sali (cloro) all’interno della preurina. Quando c’è un aumento della
concentrazione di sali, gli ioni possono cristallizzare insieme e quindi formare dei calcoli (possiamo verificare
ciò anche con un esperimento che possiamo svolgere nella quotidianità: mettiamo in un bicchiere una
concentrazione massima di NaCl, poniamo in sospensione un filo di cotone, e vedremo che dopo un paio di
giorni intorno al filo di cotone si sono raggruppati dei cristalli di sale.).Un ulteriore effetto collaterale è la
perdita di K: in alcune parti del nostro nefrone (a livello dell’ansa di Henle in cui abbiamo un cotrasporto
Na+/K+/2Cl-)utilizziamo l’eliminazione del Na+ a favore del K+. Tuttavia se viene meno il Na+, si avranno delle
ripercussioni anche a livello del K+.
Può portare sonnolenza, parestesie ed ipersensibilità. Le parestesie sono dovute a contrazioni anomale della
muscolatura scheletrica.

CONTROINDICAZIONI
Le controindicazioni le ha lette senza aggiungere nulla.

Se ho già una disidratazione perché ho una ridotta concentrazione di ioni a livello ematico tipo il sodio o il
potassio allora in questo caso non è possibile utilizzare questo farmaco che mi aumenterebbe l’escrezione di
questi ioni.
Il processo che principalmente viene interessato, oltre alla formazione dell’acido carbonico, è quello che
include lo scambiatore tra Na+ e ione H+. A causa di ciò ho l’acidificazione delle urine che normalmente hanno
un pH pari a 6,il quale comunque risulta essere molto più acido di quello del plasma, dunque ciò mi permette
una maggiore escrezione di Na+.

DIURETICI DELL’ANSA

I diuretici dell’ansa sono

diuretici drastici e vengono
classificati come sostanze
dopanti in quanto se si
verifica un aumento della
diuresi, si ha anche un
aumento dell’escrezione di
altri farmaci che il soggetto
ha eventualmente assunto
durante la sua preparazione
sportiva, ma può essere
anche un dopante indiretto in tutti quegli sport in cui il peso è fondamentale nella regolamentazione delle
categorie come nel caso della box: un peso piuma che oscilla intorno ai 60kg non può da regolamento
combattere contro un peso massimo di 120,kg altrimenti quest’ultimo sarebbe favorito. Nel caso di atleti che si
trovano tra due categorie di peso ,se perdono qualche kg grazie all’utilizzo di diuretici rientreranno poi
automaticamente nella categoria a peso inferiore, per cui saranno favoriti nello scontro. Uno di questi diuretici
drastici è la furosemide, il principio attivo del Lasix, ma abbiamo anche la Bumetamide, l’acido etacrinico,la
torasemide, l’azosemide e la piretamide.
Cinetica
Ci sono diversi tipi di preparazione per questi diuretici: per os ( quando ha un utilizzo sistemico),via
intramuscolo o per endovena (per situazioni d’urgenza). Hanno un legame importante con le proteine
plasmatiche, circa l’80% resta legato alle proteine plasmatiche. La distribuzione è totale, il metabolismo è
epatico e l’escrezione è di tipo renale.

Il loro meccanismo è bloccare il trasportatore Na+/K+/2Cl- a livello del ramo ascendente dell’ansa di Henle,
vanno infatti a bloccare il riassorbimento di Na,K e Cl (di 4 ioni,perché ho 2 ioni cloro),quindi la quantità di
acqua che accompagna questi ioni è elevata→motivo per il quale si parla di diuretici drastici e diuretici
dell’ansa. Sarà quindi elevata l’acqua che sarò escreta perché non riassorbita.

EFFETTI FARMACOLOGICI

Inibizione del riassorbimento di K, Na, Cl.

Riduzione dei liquidi corporei, perché eliminiamo più acqua, anzi a volte questi farmaci vengono utilizzati anche
da chi vuole operare in modo fraudolento la vendita di prodotti che riducono il peso. Perché logicamente se
questi farmaci mi aumentano l’escrezione di urina di un litro in più avrò la perdita di un litro di acqua in 24 ore
ovvero di un kg. Questo però è solo un’apparente perdita di peso, perché questo litro di acqua lo possiamo
rimettere in pochissimo tempo.

Stimolazione del rilascio di renina da ridotta volemia, perché se io riduco la volemia plasmatica, vado a indurre
le cellule iuxtaglomerulari a produrre più renina.

Generano inoltre un aumento della produzione di prostaglandine renali→tale fenomeno è dovuto al fatto che
le cellule della macula densa, portando dentro ioni, consentono la formazione di adenosina in quanto essa si
forma a partire dall’utilizzo di ATP dalla pompa Na+/k+. Se blocco l’entrata di questi ioni ,non si avrà la
formazione di adenosina, tuttavia si attiveranno le prostaglandine(vengono potenziate dalla produzione di
NO),le quali agiranno sulla cellula iuxtaglomerulare interagendo con il recettore delle prostaglandine stesse e
porteranno ad un’induzione del rilascio di renina perché il recettore delle prostaglandine è un recettore
accoppiato a Gs, invece il recettore dell’adenosina è accoppiato a Gi. L’aumento di prostaglandine tra l’altro
non comporta degli effetti negativi dannosi, perché esse inducono soltanto una maggiore vasodilatazione per
consentire un maggiore afflusso sanguigno. Generano inoltre riduzione dei liquidi corporei in modo drastico e
violento.

Aumento della capacitanza venosa, quindi le vene sono in grado di accogliere più sangue.

Riduzione della pressione del ventricolo sinistro

Riduzione dell’edema polmonare.

USI CLINICI (leggere i punti della slide)

Vengono utilizzati per qualsiasi forma di edema, nell’ipercalcemia (aumentata concentrazione di ca2+ a livello
plasmatico),sono coadiuvanti nell’ipertensione anche se in tal caso vengono utilizzati per via orale e non
sempre ad utilizzo quotidiano, si preferisce infatti somministrarli 2-3 volte a settimana. Vengono utilizzati
anche per insufficienza renale acuta e nell’overdose di anioni. Questi farmaci mi permettono una maggiore
escrezione del calcio. La perdita di potassio mi favorisce l’assorbimento di magnesio e calcio. Ovviamente se
vado a bloccare questo processo avrò anche un’inibizione di assorbimento del calcio e del magnesio.
Gli effetti collaterali
Abbiamo un’alcalosi metabolica ipokalemica in quanto si verifica perdita di K+. Quest’ultima risulta essere
estremamente dannosa, infatti arreca danni maggiori anche di una perdita di Na+→in quanto il sodio si trova
all’esterno della cellula e tende ad equilibrarsi nei diversi tessuti, al contrario il potassio si trova maggiormente
all’interno della cellula per cui ci possono essere forti diseguaglianze a livello tissutale. Il K+ è coinvolto nella
regolazione della ripolarizzazione della cellula, per cui se ci sono squilibri di quest’ultimo, posso avere cellule
che vengono stimolate e non ripolarizzate. Infatti ogni qual volta che la cellula si attiva, perde K+, in seguito a
tale perdita lo deve necessariamente riacquisire grazie alla pompa Na+/K+ ATP dipendente. Se tale processo
viene meno, perché il K+ quando di trova all’esterno viene prelevato e successivamente eliminato, allora ci
potrebbero essere problemi molto gravi.
Possono portare inoltre ototossicità a livello del nervo acustico soprattutto se coadiuvati da altri farmaci che mi
possono provocare ototossicità come con antibiotici amminoglicosidici e cisplatino.

Aumento dell’uricemia a livello plasmatico per cui si verifica una maggiore possibilità di andare incontro a stati
morbosi di gotta, abbiamo inoltre ipomagnesemia.

Anche tale condizione risulta essere molto pericolosa, in quanto il Mg si trova all’interno del recettore del
glutammato (recettore per l’NMDA)→il magnesio in questo caso blocca il canale e per liberarlo c’è bisogno
della glicina .Nel caso in cui però si verifichi una riduzione del magnesio, tutti questi processi vengono meno e
sono inficiati. Infine abbiamo anche reazioni allergiche.

Con gli anticoagulanti mi aumenta l’attività anticoagulante probabilmente questo aumento è dovuto al legame
con le proteine plasmatiche che spiazza gli anticoagulanti e quindi ho un aumentata concentrazione degli
anticoagulanti in forma libera.

Possono interagire con glicosidi digitalici e dare aritmie, vedremo che i digitalici possono indurre delle aritmie.
Le aritimie dovute all’associazione di questi due farmaci sono dovute probabilmente ad aumentata escrezione
del potassio, perché i glicosidi cardioattivi mi portano più potassio fuori dalla fibra cardiaca e questo se viene
eliminato logicamente la fibra può andare incontro a delle aritmie.

Con i FANS perché aumenta l’effetto diuretico e aumenta la tossicità da salicilati.

Con gli ACE inibitori mi danno un aumento dell’ipotensione, perché gli ACE inibitori producono ipotensione se
vado a ridurre la volemia plasmatica, nel caso di usare i diuretici in particolare quelli dell’ansa come
coadiuvante della terapia anti-ipertensiva c’è bisogno di un giusto equilibrio della somministrazione dei due
farmaci.
Le controindicazioni le ha solo lette

I tiazidi hanno attività diuretica e anti-ipertensiva di per sé , quest’ultima non è molto forte e tendono ad agire
a livello del tubulo contorto distale dove ci sono dei meccanismi di riassorbimento del sodio e cloro, non sono
dunque dei diuretici drastici. Infatti alcune preparazioni farmaceutiche hanno al loro interno l’associazione di
un anti-ipertensivo con un tiazide, tali preparazioni di solito sono degli ACE inibitori. Generalmente vengono
somministrati per via orale anche perchè sono molto utilizzati come anti-ipertensisvi o come coadiuvanti in
terapie anti ipertensive.

Effetti farmacologici
aumentata escrezione di Na+ e Cl- e un aumentato riassorbimento di Ca2+→non possono essere utilizzati
all’interno delle ipercalcemie.
Dal paragrafo Usi clinici ha letto tutto senza aggiungere nulla tranne nel caso delle controindicazioni:
Controindicazioni→ insufficienza cardiaca congestizia : in questo caso vengono preferiti i risparmiatori di K+

Ha letto tutto il resto dalla slide

DOMANDA: l’altra volta abbiamo detto che i tiazidi vanno a bloccare anche la anidrasi carbonica? Hanno un
debole effetto sull’anidrasi carbonica. Quindi anche nel caso in cui agiscono sull’anidrasi carbonica hanno un
effetto sulla diuresi e non sull’ipertensione? L’azione ipertensiva dei tiazidi p ancora incognita perché se è solo
un fatto di tipo solo diuretico allora tutti i diuretici dovrebbero avere un’azione anti-ipertensiva, però posso
dire che la furosemide che è un diuretico drastico che mi permette di eliminare grosse quantità di acqua
dall’organismo ha un’azione antipertensiva perché mi abbassa la volemia. Lo posso utilizzare per livelli lievi di
ipertensione, mentre i tiazidi li posso utilizzare anche per un’ipertensione moderatamente alta e non è
attribuibile ad un fatto diuretico. Tra i tiazidi e la furosemide, la furosemide è molto più diuretica, quindi
l’aizone esatta dei tiazidi come antiipertensivi è ancora incognita.

RISPARMIATORI DI POTASSIO

Il capostipite di questa classe è lo spironolattone, tra cui poi abbiamo canrenone e il canrenoato di potassio. Il
canrenone non è alrro che il metabolita ancora attivo dello spironolattone. Ecco che oggi sono in vendita
preparati farmaceutici che contengono spironolattone o canrenone o addiriruttura il canrenoato di potassio, in
quanto quest’ultimo non ha azione farmacologica di per sé ma sta in equilibrio con il canrneone che invece ha
attività farmacologica di per sé, come lo spironolattone. Dobbiamo dire che lo spironolattone come azione anti
aldosteorne è molto più potente del canrenone. In ogni caso queste due molecole hanno un’azione di inibire il
riassorbimento di sodio a favore di un recupero del potassio e quindi sono dei diuretici, ma principalmente
perché mi vanno a bloccare l’azione dell’aldosterone che a sua volta non fa altro che legarsi al suo recettore e
indurre l’espressione di RNAm per dei trasportatori di sodio, bloccando quest’azione che è prettamente
genomica vado a inibire il riassorbimento di sodio. Quest’assorbimento di sodio va a favore perché io non in
questo caso perdita di potassio, quindi un’azione diuretica senza perdita di potassio. L’azione antiipertensiva
del canrenone è quella di antagonizzare l’effetto dell’aldosterone, in quanto possiamo avere delle ipertensioni
aldosterone-indotte, dove ho un aumento di aldosteorne, ma probabilmente con lìaldosterone ho anche quelle
altre molecole dette simili all’oabaina che hanno un’azione a livello della pompa sodio/potassio atp
dipendnetne. In questa lezione guardiamo lo spironolattone e il canrenone come risparmiatori di potassio

Anche questi farmaci hanno proprietà anti-ipertensive, soprattutto se l’ipertensione è dovuta ad un aumento
di aldosterone circolante, in quanto lo spirolattone è un antagonista dell’aldosterone. Lo spirolattone agisce a
livello renale sostituendosi all’aldosterone sul proprio recettore e non consente al complesso aldosterone-
recettore di svolgere la sua consueta attività nucleare grazie alla quale va a stimolare un maggiore
riassorbimento di Na+ a livello tubulare→di conseguenza ho perdita di sodio che viene scambiato con il k+ il
quale viene mentenuto a livello
cellulare.

Usi clinici
Letti tutti fino ad insufficienza cardiaca congestizia→in questo caso osservo un edema alle gambe, alla zona
inferiore del corpo, quest’edema deve essere ridotto, anche perchè un edema nella gambe mi dà una cattiva
circolazione che può essere pericoloso. Quest’edema lo posso risolvere con i diuretici, ma siccome come
vedremo i digitalici mi mantengono il potassio fuori dalla cellula e questo potassio potrebbe essere eliminato,
se posso risparmiare questa eliminazione tanto di guadagnato. Necessito di risparmiatori di K+ perché
l’insufficienza cardiaca congestizia è una condizione in cui l’attività cardiaca porta fuori una notevole
concentrazione di K+, per cui se perdo K+ con un diuretico normale, incorro in ulteriori problemi gravi perciò si
preferisce utilizzare questo tipo di diuretico.

C’è anche chi utilizza la furosemide in questi casi , ma il trattamento con questo farmaco è sporadico mentre
con spironolattone e canrenone nell’insufficienza cardiaca congestizia può essere anche giornaliera.
Ipermineralcorticoidi→ un aumentata produzione di aldosterone
Diabete insipido nefrogeno→forma diabetica che riguarda soprattutto il rene.
Effetti collaterali
Iperkaliemia→è una condizione pericolosa in quanto la cellula assume una certa concentrazione di K+, tuttavia
se fuori resta ancora una concentrazione considerevole di K+, la fuoriuscita dalla cellula stessa di questo ione
sarà inficiata in quanto non ci sarà il gradiente di concentrazione sufficiente a portare il K+ stesso
all’esterno,per cui avrò una concentrazione altissima di cariche positive all’interno.Ciò si traduce in una
stimolazione continua della cellula che porta ad un’attivazione diretta di quest’ultima.
Ginecomastia→molto più evidente quella con lo spirolattone di quella con il carrenone. Questo significa che lo
spironolattone viene riconosciuto anche come ormone sessuale, in questo caso come estrogeno simile e quindi
mi può portare ad uno sviluppo della ghiandola mammaria. Possiamo dire che questi farmaci sono uniti da un
“un grado di parentela” in quanto lo spirolattone è un farmaco,però è anche un profarmaco in quanto viene
trasformato in carrenone il quale ha un’attività anch’esso di contrasto con l’aldosterone,il carrenone poi va in
equilibrio con carrenoato di K+.Le industrie farmaceutiche li hanno uniti insieme e adesso è possibile trovare
sia preparati con lo spirolattone,con carrenone o con carrenoato di K.
Questi farmaci ( triampterene e amiloride) vanno a bloccare specificamente i canali per il Na+ a livellod el dotto
collettore che sono indotti dall’aldosterone→essi agiscono direttamente sul canale, non sull’azione diretta
dell’aldosterone ,infatti questi farmaci non sono classificati come anti-ipertensivi a differenza dello spirolattone
e del carranoni: questi ultimi vanno ad antagonizzare l’azione dell’aldosterone. Questi farmaci non sono
risparmiatori dle potassio in quanto ho lo stesso l’eliminazione del potassio. In questo caso ho un aumento
dell’escrezionde di sodio e una parziale escrezione di potassio ma non si verifica come con lo spironolattone.
Ho Nel caso del triamterene e dell’amiloride non si ha compromissione dell’azione primaria dell’aldosterone
stesso ma del processo successivo:ossia la formazione di canali per il Na. L’aldosterone normalmente induce
l’aumento di canali del Na+ sul tubulo del collettore. Questi farmaci andando a bloccare il trasporto del
Na+,poiché esso è un trasporto che scambia Na+ con il K+, bloccheranno anche l’escrezione di K+ e
aumenteranno l’escrezione di Na+.
Usi clinici
LETTI
Ci si potrebbe chiedere allora perché somministriamo tale farmaco in ipermineralcorticoidi se non antagonizza
l’azione dell’aldosterone sul proprio recettore. Facciamo ciò semplicemente perché i mineralcorticoidi mi
inducono aumento del trasportatore di membrana, dunque se non è possibile bloccare l’azione del
mineralcorticoide sul proprio recettore, almeno smorzo gli effetti da mineralcorticoidi.
EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI LETTE.
La vasopressina l’abbiamo già vista come ormone che mi produce ipertensione, ma l’ipertensione è data dai
recettori V1 accoppiati a Gq e li troviamo a livello della muscolatura. Nel rene invece troivamo i reni V2,
recettori accoppiati a Gs, questo mi porta una stimolazione della PKA che a livello dei tubuli distali e dei dotti
collettori non farà altro che simulare la fosforilazione di canali particolari che sono le acquaporine. Una volta
fosforilate le acquaporine vengono espresse sulla membrana e c’è un maggior assorbimento di acqua a questo
livello e quindi una riduzione delle urine. Se vado a inibire questo recettore logicamente vado ad inficiare su
questo meccanismo. Grazie alle acquaporine ,che sono canali specifici proprio per l’assorbimentio di acqua, e
che tutte le cellule possono esprimere in casi di necessità di ricambio d’acqua.

Qui abbiamo un farmaco il Tolvaptan che è un antagonista della Vasopressina

E’ un inibitore specifico del recettore V2 della vasopressina. Si somministra per via orale, metabolismo epatico,
eliminazione renale e fecale
Effetti farmacologici

Aumentata escrezione urinaria

Si ha un’aumento delle concentrazioni
plasmatiche di sodio →in quanto
l’eliminazione dell’acqua è correlata a quella
del sodio. Per cui se viene bloccata
l’eliminazione dell’acqua,si verificherà anche
un blocco di quella del sodio con le urine.
Usi clinici

Trattamento dei pazienti adulti con iponatremia secondaria a sindrome di inappropiata secrezione di ADH.
Rene policistico: si è visto che l’inibiizone di questo recettore mi migliora la condizione di un rene policistico. Il
meccanismo d’azione non è chiaro , ma si pensa che un rene policistico sia demandato anche ad una
iperattività della PKA.

Effetti collaterali

Correzione troppo rapida del Na plasmatico e quindi posso andare incontro a ipernatremia

Epatotossicità.
Iperglicemia: in questo caso tale farmaco non va somministrato
ai soggetti che soffrono di diabete.
Controindicazioni

Anuria, deplepezione volemica, iponatremia volemica e

ipernatremia
Iperlipidemie
Tre diverse categorie di vasi sanguigni fanno parte dell’apparato cardiovascolare: arterie, vene e capillari. I tre
tipi di vasi hanno una struttura diversa che dipende dalla funzione che svolgono e dalla pressione che devono
sopportare. La pressione esercitata dal sangue sulle pareti dei vasi infatti non è costante e diminuisce man
mano che ci si allontana dal cuore.

Le arterie, in particolare, portano il sangue dal cuore ai tessuti e, specialmente quelle più grandi, devono
sopportare una pressione sanguigna notevole ed intermittente (massima in sistole, minima in diastole). La
pressione e la velocità del sangue si riducono ogni volta che le arterie si ramificano, sia a causa dell’attrito sia
perché il volume del sangue si distribuisce in un numero di vasi crescente. In ogni caso, pressione e velocità
devono mantenersi abbastanza elevate per consentire al sangue di raggiungere la periferia del corpo.

Per tutti questi motivi le pareti delle arterie sono molto spesse e formate da tre strati: un epitelio
monostratificato chiamato endotelio, che riveste il lume interno, uno strato di tessuto muscolare liscio e uno
strato di connettivo nel quale abbondano le fibre di collagene e di elastina. La componente elastica è
importante perché consente alle arterie di resistere alle alte pressioni del sangue che scorre rapidamente dal
cuore.
Questo monostrato endoteliale non fa altro che essere uno strato estremamente delicato per quello che circola
nel sangue, tanto è vero che, per chi fuma, sa che ogni volta che piglia un pacchetto di sigarette in mano, sta
scritto “il fumo nuoce alla salute” proprio perché produce dei danni all’interno dell’endotelio.

Comunque, oltre a trasportare il sangue e di conseguenza l'ossigeno, le arterie trasportano anche sostanze
nutritive e metaboliti. In particolare, dobbiamo tener conto che le sostanze lipofile non possono circolare da
sole nel sangue, per il semplice motivo che la struttura del sangue è prettamente idrofila. Quindi gli acidi grassi,
le sostanze lipofile, hanno bisogno di alcune proteine per potere circolare. Per iperlipidemie intendiamo
un’eccessiva presenza di sostanze lipofile all’interno dei vasi.

Le strutture lipofile quali sono?

Il colesterolo, come struttura base, e poi abbiamo gli acidi grassi che possiamo trovare singoli o esterificati in
trigliceridi e questi possiamo
utilizzarli.

Diciamo innanzi tutto che

possiamo distinguere acidi grassi
saturi ed insaturi (che hanno da
una a più insaturazione) → la
pubblicità spinge tanto verso gli
omega 3, che sono acidi grassi con
il primo doppio legame contando
il terzo carbonio dalla coda
lipofila, mentre gli omega 6
partono dal 6 atomo di carbonio in
poi.

I principali acidi grassi sono:

 • L’acido arachidonico è un acido grasso con 20 atomi di carbonio e con 4 insaturazioni: riveste un ruolo
importante per i mediatori che da esso possono essere ricavati.
• Poi ne abbiamo tanti altri come l’acido linoleico, docosaesenoico che sono 22 atomi di carbonio con 6
insaturazioni (molto pesante) …
Logicamente, questi acidi grassi hanno una loro funzione: entrare a far parte delle membrane, altrimenti
avremmo delle membrane troppo labili o troppo rigide.
Cos’è che dà elasticità o rigidità alle membrane? L’acido grasso saturo o insaturo; quello saturo, generalmente,
a temperatura ambiente lo troviamo solidificato (la sugna che estraiamo dal maiale ad esempio), mentre tutto
ciò che presenta acidi grassi insaturi, lo troviamo a temperatura ambiente sotto forma di liquidi.

Quindi, nei fosfolipidi di membrana noi troviamo generalmente un acido grasso saturo e uno insaturo, perché
ciò permette di avere una maggiore fluidità della membrana e in più però, per renderlo più stabile, si
inseriscono molecole di colesterolo (una membrana troppo fluida si rompe facilmente, ed è quello che avviene
ad esempio ai globuli rossi, che sono molto delicati e si rompono facilmente in presenza di una variazione di
osmolarità).

Per rendere più stabile una membrana, il nostro organismo vi inserisce delle molecole di colesterolo: questo
può essere assunto dalla dieta oppure sintetizzato dal nostro fegato e le due cose possono andare di pari
passo.

Il colesterolo ci serve per:

• gli ormoni corticosteroidei (come il cortisone)

• gli ormoni sessuali, sia maschili che femminili (sono di origine steroidea)
• ormoni corticoidi e mineralcorticoidi
• acidi biliari
• membrane cellulari, come dicevamo prima
• tessuto adiposo, tessuto particolare perché è un tessuto fondamentalmente di accumulo e che
originariamente doveva servire (un po' come per gli orsi) per accumulare grasso per poi utilizzarlo in
 inverno come fonte energetica. Stessa cosa anche per noi, tanto è vero che abbiamo già accennato che
per poter avere la produzione di ormoni sessuali, e quindi per avere una maturità sessuale, c’è bisogno
di avere una certa quantità di grasso sottocutaneo, altrimenti possiamo andare in contro ad esempio
ad amenorrea nella donna.

Queste sono le funzioni del colesterolo.

Gli acidi grassi assunti con la dieta o di produzione endogena sono utilizzati dalle nostre cellule per produrre
energia (ATP) tramite ciclo di Krebs, in seguito alla conversione in Acetil-CoA. In presenza di eccesso di zuccheri,
questi sono convertiti da epatociti e adipociti in acetil-CoA che viene usato per produrre acidi grassi, i quali
sono immagazzinati in tali cellule sotto forma di trigliceridi per poter poi essere messi a disposizione
dell’organismo in caso di bisogno.
Dal tessuto adiposo, infatti, gli acidi grassi possono essere tagliati dai trigliceridi ed utilizzati dalla cellula sia
come fonte energetica, sia per sintetizzare costituenti di membrana.

Queste sostanze lipidiche

non possono circolare
liberamente nel plasma
perché il sangue è di tipo
idrofilo.
A tutti è capitato di giocare
da piccoli con un piatto
d’acqua con le gocce d’olio
e quando due gocce d’olio
che stanno galleggiando si
toccano, si uniscono
formando una goccia un po'
più grossa; così
succederebbe a noi se
queste sostanze
circolassero da sole. I lipidi
sono trasportati attraverso
il plasma sanguigno sotto
forma di lipoproteine
plasmatiche, aggregati macromolecolari costituiti da specifiche proteine trasportatrici, chiamate
apolipoproteine, a cui si associano in proporzioni diverse fosfolipidi, colesterolo, esteri del colesterolo e
triacilgliceroli. In base alla composizione qualitativa e quantitativa di lipidi, dal sito in cui la particella
lipoproteica viene costituita e dalla sua funzione, tali strutture saranno caratterizzate da specifiche
apolipoproteine. Le lipoproteine sono strutture sferiche contenenti all’interno un nucleo idrofobico di lipidi e
all’esterno le catene laterali degli amminoacidi idrofilici delle apolipoproteine. Le diverse combinazioni di lipidi
e di proteine generano particelle con densità che vanno dai chilomicroni (e meno dense) ad aggregati ad alta
densità come le HDL.
In prima istanza, qui (figura sotto) abbiamo i diversi componenti lipidici: il chilomicrone è la particella
lipoproteica assemblata a livello intestinale a partire dai lipidi assunti con l’alimentazione ed è il primo ad
essere assorbito; facciamo però attenzione perché in questo caso viene assorbito dai vasi linfatici, mentre se
l’acido grasso viene captato dalla bile, allora in questo caso viene assorbito e va a livello epatico.
Il chilomicrone che viene assorbito a livello linfatico, ad un certo punto poi si immette nella circolazione
sanguigna e arriva al fegato, perché c’è una stretta connessione tra quello che il fegato riceve, come lo utilizza
e quello che poi riversa di nuovo nel sangue a secondo delle altre lipoproteine dove abbiamo qui le VLDL, IDL,
LDL, HDL. Quindi vediamo che lipoproteine si dividono in base al diametro e alla densità. abbiamo i
chilomicroni, poi le VLDL (very low density lipoprotein) con densità minore dei chilomicroni, IDL (intermediat
density lipoprotein), LDL (low densidy lipoprotein), HDL (high density lipoprotein) ci sono diversi tipi di HDL e
infine abbiamo l’albumina legata ad acidi grassi liberi. Questi acidi grassi possono andar ein giro con l’albumina
ed essere ceduti a chi ne fa richiesta.

la composizione delle lipoproteine cambia: i chilomicroni sono essenzialmente composti da trigliceridi e poco
dai fosfolipidi (il colesterolo ancora meno), però logicamente questi sono dei valori percentuali, perché poi man
mano che vengono ad essere utilizzati o trasferiti i trigliceridi, logicamente aumentano proporzionalmente le
concentrazioni di colesterolo e di fosfolipidi.
La cosa importante, e che interessa fondamentalmente questa lezione, è il cross talk tra sistema circolatorio,
intestino e fegato. In tutto questo, il fegato sta in mezzo a tutte e due i sistemi.
Che significa una lipoproteina? Sono macromolecole costituite delle proteine (apolipoproteine) che hanno
particolare affinità per gli acidi grassi, il colesterolo, trigliceridi e si uniscono assieme a questi per poterli
trasportare nel sangue.