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Diuretici

I diuretici agiscono sul rene


provocando un aumento della
produzione di urina, riducendo così la
volemia.

I diuretici sono adoperati per la cura


dell’ipertensione e di quelle patologie
caratterizzate da un’anormale
ritenzione idrosalina.
I diuretici non sono classificati in base al
meccanismo d’azione, ma in relazione alla porzione
anatomica del nefrone sulla quale intervengono.

I diuretici possono essere suddivisi nelle seguenti


classi:

a) diuretici osmotici;
b) inibitori dell’anidrasi carbonica;
c) diuretici tiazidici;
d) diuretici dell’ansa;
e) diuretici risparmiatori di potassio.
Come si può notare dalla figura 5, dal volume totale di plasma, i reni producono un filtrato di
180 litri al giorno, corrispondenti al 12% di ciò che transita al livello glomerulare. Un
individuo adulto elimina tra i 2 e i 3 litri di urina al giorno: ciò significa che la maggior parte
dei soluti e dell’acqua viene recuperata dall’organismo. L’unico modo per incrementare il
volume di acqua escreto è arricchire la concentrazione osmotica dell’urina rispetto ai normali
valori fisiologici. Quest’ultima attività è svolta attraverso vari meccanismi dai farmaci
diuretici
Diuretici osmotici
Inibitori dell’anidrasi carbonica
Della proteina ne esistono almeno 12 isoforme, contrassegnate con numeri romani;
hanno svariata distribuzione tessuto-dipendente e tutte necessitano di zinco per la
loro catalisi.
Tra i ruoli biologici oramai riconosciuti alle CAHs vi sono:
•acidificazione del tessuto renale
•controllo ionico dell'apparato riproduttivo
•riassorbimento osseo
•controllo della gluconeogenesi
•secrezione acida gastrica.
Le isoforme IX e XII sono state correlate alla proliferazione cellulare ed all'oncogenesi,
dato che sono espresse in elevate concentrazioni in molti tipi di tumori umani.
La distribuzione subcellulare delle isoforme è così disposta:
•la CAH I, II, III e VII si trovano nel citoplasma;
•la CAH V è mitocondriale;
•la CAH VI è presente nella saliva e
•la CAH IV, IX, XII e XIV sono proteine di membrana, di cui la VI è ancorata tramite un
residuo di glicosil-fosfatidil-inositolo (GPI anchor), mentre le altre sono proteine
transmembrana;
•esiste anche una proteina CAH-simile nel nucleo cellulare chiamata p54nrb, che ha
dimostrato attività enzimatica. Secondo alcuni Autori potrebbe servire alla regolazione
del pH nucleare durante la mitosi.
II e IV nei glomeruli renali
Il primo gruppo funzionale utilizzato come prototipo
di inibitore dell’anidrasi carbonica è stata la funzione
solfonammidica (-SO2NH2).
Dall’osservazione degli effetti farmacologici della
Sulfanilammide, molecola appartenente alla classe
dei sulfamidici antibatterici, si riscontrò un
incremento della diuresi. Questa funzione, a pH
fisiologico non è molto dissociata, ma in prossimità
dello ione zinco si deprotona e permette la
formazione di un complesso fortemente stabilizzato.
Proprio per questa qualità, la Sulfanilammide fu
scelta come punto di partenza per lo sviluppo dei
diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica
La maggiore potenza della Diclorofenamide dipende dall’introduzione di gruppi
elettronattrattori come gli di atomi cloro, i quali incrementano la disponibilità
del doppietto elettronico sull’azoto, rendendo la base di Lewis ancora più forte.
Pur essendoci due funzioni attive, l’enzima è sempre inibito da solo una di
queste funzioni.
La forte escrezione di ioni
bicarbonato porta ad un
notevole aumento del pH
urinario. Gli inibitori
dell’anidrasi carbonica
inibiscono potentemente (la
IC50 per l’acetazolamide è 10
nM) sia l’enzima legato alla
membrana sia quello nel
citoplasma provocando un
blocco quasi totale del
riassorbimento di NaHCO3
nel tubulo prossimale.
Diuretici tiazidici

I diuretici tiazidici agiscono a livello del tubulo contorto distale, bloccando il simporto Na+/Cl-. Questa
classe è stata sviluppata a partire dalla Benzendisolfonammide, una molecola che possiede due funzioni
solfonammidiche, sintetizzata con l’obiettivo di superare i limiti degli inibitori dell’anidrasi carbonica. Dalla
Benzendisolfonammide si sono così ottenuti prodotti di acilazione, i quali ciclizzando hanno portato alla
sintesi di composti debolmente acidi chiamati tiazidi
Con le tiazidi si ottiene un effetto diuretico tramite un meccanismo che prevede la
perdita di un protone acido in posizione 2 e la formazione di una carica negativa
necessaria al blocco del simporto Na+/Cl-, presente a livello del tubulo contorto
distale. Tale simporto è costituito da una proteina che prima lega gli ioni sodio (Na+) e
cloruro (Cl-), poi cambia conformazione e, infine, li internalizza. Il blocco di questa
proteina determina un aumento nel lume del tubulo contorto distale della
concentrazione di ioni e, quindi, acqua, provocando una maggiore diuresi. A livello
del tubulo distale, infatti, è riassorbito circa il 5% del cloruro di sodio (NaCl),
riassorbimento che avviene secondo un gradiente di concentrazione, generato dalla
pompa Na+/K+ ATPasi localizzata sul versante interstiziale. Con l’utilizzo di questi
farmaci, a causa del blocco del simporto, il sodio sarà parzialmente riassorbito a
livello del dotto collettore attraverso l’antiporto sodio-potassio. Per tale motivo, i
diuretici diazitici provocano una aumentata escrezione di potassio e aumentati livelli
plasmatici di acido urico (ipokaliemia e iperuricemia). Risulta chiaro che questi
farmaci sono diuretici più potenti rispetto a quelli inibitori dell’anidrasi carbonica
perché, impedendo il riassorbimento degli ioni sodio e cloro, eliminano una maggiore
quantità di acqua.

Le tiazidi assolvono a questo blocco poiché hanno una


carica negativa che si sostituisce allo ione cloruro (Cl-) sulla
proteina
CONGENERI TIAZIDI

L’Indapamide e il Clortalidone sono classificati come congeneri delle tiazidi, in quanto, pur non
conservando l’intera struttura delle altre molecole, mantengono le loro proprietà farmacologiche per la
presenza di un atomo di azoto capace di perdere un protone e formare una carica negativa Infatti, la
funzione solfonammidica endociclica è sostituita da uno bioisostero di tipo chinazolin-2-one
I diuretici tiazidici e i loro congeneri sono adoperati
per il trattamento dell’edema polmonare e dello
scompenso cardiaco cronico. Sono anche usati
nella terapia dell’ipertensione in associazione agli
ACE-inibitori, ai diuretici risparmiatori di potassio,
ai betabloccanti e agli antagonisti
dell’angiotensina. Gli effetti collaterali di questi
farmaci sono l’ipokaliemia, l’iperglicemia,
l’iperuricemia e le reazioni di ipersensibilità
Diuretici dell’ansa

I diuretici dell’ansa sono farmaci che agiscono a livello del tratto


ascendente dell’ansa di Henle, bloccando il simporto Na+/K+/2Cl-
In questa porzione del nefrone avviene il riassorbimento di una
significativa quantità di acqua che idrata gli ioni in soluzione. Per
capirne l’azione è necessario fare riferimento alla fisiologia di
questo tratto tubulare. L’ansa di Henle è caratterizzata da un braccio
discendente permeabile all’acqua e di un tratto ascendente poco
permeabile all’acqua: tale braccio man mano che si inspessisce,
diviene completamente impermeabile all’acqua e caratterizzato dal
riassorbimento attivo di cloruro di sodio. La funzione dell’ansa è di
generare un meccanismo moltiplicatore basato sul trasporto attivo
di cloruro di sodio e sulla grande permeabilità all’acqua del braccio
discendente. Si realizza, in tal modo, una moltiplicazione del
gradiente di concentrazione che permette di ottenere una
significativa ipertonicità a livello della zona midollare interna (fino a
1200 mOsm), che si riduce all’avvicinarsi della zona corticale.
Tuttavia, il valore massimo di concentrazione della midollare e
finale dell’urina dipendono dai livelli di ADH.
I Derivati solfonammidici posseggono la funzione solfonammidica
(-SO2NH2) responsabile del blocco dell’anidrasi carbonica e sono
rappresentati dalla Furosemide, dall’Azosemide, dalla Bumetanide
e dalla Piretanide . In particolare, nella Azosemide la funzione
carbossilica è sostituita da bioisostero come l’anello tetrazolico

I diuretici dell’ansa, inibendo il simporto


Na+/K+/2Cl-, diminuiscono il
riassorbimento di sodio e cloro, e di
conseguenza bloccano anche il
riassorbimento di ioni calcio e magnesio
per via paracellulare. Questo blocco è
realizzato dalla presenza del gruppo
carbossilico (COOH) che, una volta
dissociato a pH fisiologico, diventa un
gruppo carbossilato (-COO-) molto stabile
L’ Acido etacrinico avendo una funzione vinilica
particolarmente reattiva, lega irreversibilmente il
trasportatore, con la formazione di un legame covalente, e
blocca il simporto Na+/K+/2Cl-. Tale meccanismo blocca il
trasportatore per un tempo maggiore e il legame covalente
è scisso a opera degli enzimi glutationreduttasi, restituendo
alla proteina la propria attività
I diuretici dell’ansa sono considerati
“diuretici drastici” e sono, pertanto,
adoperati nella cura dell’edema
polmonare e dello scompenso cardiaco
cronico. Sono inoltre utilizzati anche nel
trattamento dell’ipertensione quando gli
altri diuretici sono risultati fallimentari.
Gli effetti collaterali di questi farmaci sono
l’ipokaliemia,l’iperglicemia, l’ipomagnesia
e l’ototossicità.
DIURETICI: Diuretici solfonammidici

Due ulteriori linee di sviluppo che riguardano i derivati di tipo solfonico


e di tipo carbonilico, i quali hanno in comune la struttura orto-
clorobenzensolfonammidica
DIURETICI: Diuretici solfonammidici
Cl
o- Clorobenzensolfonammide
H2NO2S

Cl
Cl

H2NO2S SO2NH2
H2NO2S COOH
Clorfenamide
Ac. 3-sulfamoil-4-clorobenzoico

O
Cl NH2
Cl NHCH2

H2NO2S SO2NH2
H2NO2S COOH
Cloraminofenamide Furosemide

Cl N H
Cl N Et
NH
H2NO2S S NH
O O H2NO2S
Clorotiazide O
Quinetazone (Chinetazone)

H
Cl N

NH
H2NO2S S
O O

Idroclorotiazide
Diuretici risparmiatori di potassio
Nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore, lo
ione sodio (Na+) è riassorbito dai canali
dell’Epithelial Sodium Channel (ENaC) e dalle
acquaporine espresse in seguito all’azione
dell’aldosterone. I canali ENaC internalizzano uno
ione sodio (Na+) e ne eliminano uno di potassio (K+),
mentre le acquaporine riassorbono acqua e sodio.
Per diuretici risparmiatori di potassio, s’intende
quella tipologia di farmaci che, pur riducendo il
riassorbimento di sodio, non influiscono sui livelli di
potassio. Nelle cellule intercalate del dotto collettore
si recupera infatti il potassio che viene scambiato
con i protoni
Cellule intercallate del dotto collettore
Ai bloccanti dei canali ENaC
appartengono il Triamterene e l’Amiloride.
Da un punto di vista strutturale, queste
molecole, avendo diversi atomi di azoto
protonabili e un ingombro sterico che
blocca il canale, sono simili agli anestetici
locali.
Questi farmaci sono adoperati per la cura
dell’ipertensione in monoterapia o in
associazione con i diuretici tiazidici e
hanno come effetti collaterali
l’iperkaliemia
Antagonisti dell’Aldosterone

L’Aldosterone è un ormone
mineralcorticoide che, a livello
del citosol, attiva l’espressione
dei canali del sodio e delle
acquaporine. Da un punto di
vista strutturale, l’Aldosterone
ha un gruppo idrossilico (-OH) in
posizione 11 β indispensabile per
l’attivazione recettoriale. Per tale
ragione, i farmaci ad azione
antagonista non devono
possedere questo punto di
interazione.
DIURETICI

Differenze tra il meccanismo


d’azione dei diuretici
antialdosteronici propriamente
detti e dei diuretici risparmiatori
di potassio agenti sul tubulo
distale, TRIAMTERENE e
AMILORIDE
DIURETICI: usi clinici

· Insufficienza cardiaca. Si può iniziare con l’associazione tra un


antagonista dell’aldosterone ed un diuretico tiazidico, somministrato
a giorni alterni: se l’insufficienza è grave si ricorre alla furosemide o
all’acido etacrinico.
·   Edema ed ascite del cirrotico. Si utilizza lo spironolattone anche a
dosi elevate in associazione alla furosemide: la cirrosi in fase ascitica
è spesso caratterizzata da iperaldosteronismo secondario.
Ipertensione arteriosa. L’efficacia ipotensiva dei diuretici dipende
dalla capacità che essi hanno, somministrati 2 o 3 volte alla settimana,
di mantenere uno stato costante di modesta deplezione sodica.
Insufficienza renale. L’uso di alte dosi di furosemide (200-1000 mg al
giorno) può indurre una diuresi clinicamente significativa anche nei
casi con filtrato glomerulare di 2 ml/min, invece di 120 ml/min.
SINTESI
1. MANNITOLO
2. SORBITOLO
3. ISOSORBIDE
4. ACETAZOLAMIDE
5. ETOSSIZOLAMIDE
6. METAZOLAMIDE
7. CLORFENAMIDE
8. DICLORFENAMIDE
9. DONZOLAMIDE
10. BRINZOLAMIDE
11. CLORTIAZIDE
12. IDROCLORTIAZIDE
13. TRICLOROMETIAZIDE
14. METICLOTIAZIDE
15. IDROFLUMETIAZIDE
16. BENDROFLUMETIAZIDE
17. INDAPAMIDE
18. CLORTALIDONE
19. CLOPAMIDE
20. METOLAZONE
21. FUROSEMIDE
22. AZOSEMIDE
23. BUPETAMIDE
24. PIRETANIDE
25. TORASEMIDE
26. ACIDO ETACRINICO
27. TRIAMTERENE
28. AMILORIDE
29. SPIRONOLATTONE
30. CANRENONE
31. EPLERENONE
32. TOLVAPTAN