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IPERURICEMIA E GOTTA

La gotta un'artrite infiammatoria scatenata dalla formazione di cristalli di acido urico nelle
articolazioni a causa di iperuricemia. La gotta acuta una malattia intermittente tra le pi dolorose
sperimentabili dall'uomo, mentre la gotta cronica tofacea si presenta solo dopo anni di gotta acuta
intermittente. Spesso la gotta associata all'insulino resistenza, all'ipertensione, alla nefropatia, e ai
disordini da elevato ricambio cellulare (chemioterapie, tumori).
Assenza di uricasi negli umani
Gli umani sono tra le poche specie privilegiate a poter sperimentare la gotta, in quanto gli altri animali
possiedono un enzima chiamato uricasi che converte l'acido urico in allantoina, che molto pi
solubile e difficilmente cristallizzabile. Nell'uomo il gene per l'uricasi scassato da una doppia
mutazione che ha inserito un codone di stop.
I
I

Livelli di urato nel corpo


livelli di urato nel corpo dipendono
dall'equilibrio tra apporto dietetico, sintesi,
e tasso di escrezione.
due pi importanti fattori di aumento dei
livelli di urato sono l'apporto dietetico delle
purine e la sintesi endogena delle purine. I
due pi importanti fattori di riduzione dei
livelli di urato sono l'escrezione renale e
l'escrezione gastrointestinale. L'equilibrio
tra questi fattori determina l'omeostasi
della concentrazione di Urato nel corpo,
quando quest'equilibrio si perde abbiamo
iperuricemia e eventualmente il
raggiungimento di concentrazioni di urato
tali da poter indurre la cristallizzazione.
NOTA:L'urato nel sangue ha una certa
solubilit, che pu essere modificata dal
pH, dalla temperatura, dall'idratazione,
dalla presenza di cationi, e questo
importante perch ci fa capire come mai
gli attacchi gottosi tendono a preferire
certe articolazioni piuttosto che altre
(come la prima metatarsale, dove c' una

temperatura ridotta).
NOTA:Poich l'urato lo step finale della degradazione delle purine, l'apporto dietetico delle purine
ha un incidenza enorme sui livelli di urato nel corpo. L'eliminazione di fonti puriniche dalla dieta infatti
capace di abbattere enormente i livelli di urato, per questo ai pazienti gottosi viene sconsigliato di
mangiare carne e pesce. Le purine di fonte vegetale non comportano iperuricemia.
NOTA:pure l'intensa attivit fisica pu alzare i livelli di acido urico. Tutte le situazioni che portano ad
un rapido e massivo consumo di ATP, quindi ad accumulo di ADP e AMP, e quindi degradazione a
Urato, possono essere responsabili di iperuricemia.

Metabolismo delle purine e gotta


Per comprendere la patofisiologia della gotta anzitutto necessario avere la visione d'insieme del
metabolismo purinico.

Il metabolismo purinico consiste di una via di sintesi de novo, tre vie di salvataggio della guanina e
dell'adenina e dell'ipoxantina e le vie di degradazione.
La sintesi de novo comincia con il 5'fosforibosil1'pirofosfato (PRPP), che prodotto per fosforilazione
del ribosio-5-fosfato da parte della PRPP Sintasi (PRS) che prende il fosfato da un ATP. Le basi
puriniche che derivano dagli acidi nucleici delle cellule tissutali distrutte vengono riciclate grazie alle
vie di salvataggio: l'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasi (HPRT), provvede, in
associazione con PRPP, a salvare l' Ipoxantina a IMP, e la Guanina a GMP. L'adenina
fosforibosiltransferasi (APRT), in associazione con PRPP, provvede a salvare l'adenina a AMP.
La degradazione pu avvenire a partire
dall' IMP ( inosina ipoxantina xantina urato),
a partire dall'AMP ( IMP inosina ipoxantina xantina urato)
dall'Adenosina ( inosina ipoxantina xantina urato);
dal GMP ( IMP inosina ipoxantina xantina urato)
dalla Guanina ( Xantina Urato)
NOTA:Come si pu notare dalle frecce in alto a destra, possono esserci mutazioni congenite a livello
di enzimi chiave (i pi importanti PRPP e HPRT) che determinano delle iperuricemie da aumentata
produzione di urato. Queste malattie sono la malattia di Lesch-Nyhan che comporta una ipoattivit di
HPRT e la malattia da iperattivit di PRPP.
NOTA:Dalle frecce in alto a sinistra possiamo capire che esistono dei fattori che possono aumentare
considerevolmente la degradazione di ATP e conseguentemente un accumulo di ADP e poi di AMP
che viene rapidamente degradato a Acido Urico, determinando iperuricemia. Tra questi fattori ci sono
l'ischemia, l'ipossia, l'infusione di fruttosio, il consumo di etanolo, oligouria, disidratazione.

L'iperuricemia nel 90% dei casi proviene da una ridotta escrezione dell'urato, e in un 10% dei casi da
un'aumentata produzione endogena.
Nei casi da aumentata produzione endogena di urato, la condizione si ha a causa di un aumentato
salvataggio delle purine che proviene da tessuti infiammati, con cellule in attiva proliferazione (es.
tumori, psoriasi), da chemioterapie, o da ipossia. Di questo 10%, solo il 10% appartiene a quei casi
sopra descritti di malattie ereditarie che determinano un iperproduzione di urato.
Trasporto renale di urato
Poich la maggior parte delle cause di iperuricemia legata ad una ridotta escrezione dell'acido
urico, si rende indispensabile approfondire il trattamento renale dell'Acido Urico.

Il trattamento renale dell'acido urico avviene per la maggior parte a livello del tubulo prossimale.
Ricordiamo dalla fisiologia che dopo essere stato filtrato a livello del glomerulo, lungo il tubulo
prossimale l'acido urico subisce tre fasi: prima un riassorbimento praticamente completo, poi una
secrezione pari alla met, e infine un riassorbimento che lascia all'escrezione solo un 10% del carico
filtrato iniziale. Queste fasi di riassorbimento e secrezione avvengono tramite degli specifici
trasportatori che possiamo vedere riassunti nella figura.
Riassorbimento:
Il pi importante senz'altro URAT1, che si trova a livello della membrana apicale della cellula
tubulare renale, e trasporta l'Urato dal lume alla cellula scambiandolo con un anione organico
monovalente. Quello che accade che viene sfruttato il gradiente del Na+ (trasporto secondario),
che entrando tramite un cotrasportatore Na/Anione fa entrare nella cellula pure un anione organico
monovalente (es. lattato, piruvato, acetoacetato). Questi anioni che non possono uscire si
accumulano nella cellula generando un gradiente verso il lume, che viene sfruttato per portare dentro
un Urato in scambio con un anione (URAT1). Il gradiente degli anioni monovalenti mantenuto pure
da un altro scambiatore a livello della membrana basolaterale (OAT2), che porta nella cellula anioni
organici monovalenti secernendo Urato nell'interstizio.
Secrezione:
Esistono altri trasportatori implicati invece nella secrezione (secondo step dell'urato nel tubulo
prossimale), sono il trasportatore attivo MRP4, una pompa ABC dipendente da ATP, che provvede a
pompare nel lume tubulare l'acido urico. In questo caso l'urato viene captato dall'interstizio e portato
nella cellula tubulare ad opera di altri scambiatori, OAT1 e OAT3, che scambiano l'urato con un alfa-

ketoglutarato.
Tra questi trasportatori il pi importante URAT1 perch quello pi sensibile alla modulazione da
parte di sostanze, quindi il principale bersaglio sia nelle patologie legate al riassorbimento dell'acido
urico, sia agli effetti dei farmaci uricosurici o antiuricosurici. Viene infatti detto che URAT1 pu essere
cis-inibito o trans-stimolato. Viene cis-inibito da delle sostanze come alcuni farmaci (probenecid) che
lo inibiscono direttamente dal versante apicale. Viene trans-stimolato da sostanze anioniche
monovalenti (es. lattato), che stimolano lo scambio anionico dall'interno della cellula.
Ora una riflessione importante, poich abbiamo visto che URAT1 viene trans-stimolato dalla
presenza di anioni monovalenti, questo spiega perch in malattie come la chetoacidosi diabetica
(presenza di elevati livelli di beta-idrossibutirrato e acetoacetato) o nell' intossicazione etilica (elevati
livelli di lattato), si abbia un aumentato riassorbimento di acido urico e quindi iperuricemia.
Un'altro trasportatore che non compare nella figura ma degno di nota ABCG2, un trasportatore
attivo ad ATP implicato nella secrezione attiva di urato. Un altro ancora il GLUT9 che si trova sia sul
versante apicale che basale della cellula tubulare, e che in teoria un trasportatore specifico per il
fruttosio, anche se ha una affinit molto alta pure per l'urato. Questo si aggiunge ai meccanismi di
riassorbimento.
NOTA: alcuni ormoni come l angiotensinaII, l' Insulina, e il PTH, possono agire modulando l'attivit di
URAT1 o dello scambiatore Na/Anione.
NOTA: L'IPOuricemia renale famigliare una malattia dove URAT1 mutato e non funzionante.
Questi pazienti non sono in grado di riassorbire l'acido urico.
NOTA: Alcune molecole come il salicilato hanno una azione bifasica su URAT1, cio a basse dosi lo
trans-stimolano poich si tratta sempre di un anione organico monovalente, e quindi substrato dello
scambiatore Na/Anione. Ma ad alte dose il salicilato cis-inibisce URAT1, agendo direttamente a
livello luminale. Quindi piccole dosi di aspirina agiscono come antiuricosurici, e alte dosi di aspirina
agiscono come uricosurici.
Risposta infiammatoria:
Quando l'acido urico raggiunge una
concentrazione tale da essere supersaturo,
basta anche una piccola variazione ambientale
come un abbassamento di temperatura per
innescare il processo di cristallizzazione, che
avviene sotto forma di cristalli di Urato
Monosodico (MSU). I cristalli di MSU hanno la
capacit di innescare direttamente il
complemento, e stimolano le cellule sinoviali e i
mastociti residenti a rilasciare diversi mediatori
infiammatori. Bisogna sottolineare che la
caratteristica principale dell'attacco
infiammatorio gottoso la presenza di neutrofili,
che vengono richiamati dall' IL-8 rilasciato dai
moniciti non ancora differenziati, che sono molto
reattivi alla presenza dell'acido urico. I neutrofili
per vanno incontro a una fagocitosi frustrata
che porta alla loro lisi e al rilascio di granuli
lisosomiali che aumentano l'infiammazione. La
risoluzione dell'attacco gottoso avviene grazie
alla copertura dei cristalli di MSU con delle
proteine come ApoE ed ApoB e particelle LDL, e
alla presenza di macrofagi ben differenziati (M2)
che rilasciano mediatori antiinfiammatori e
provvedono alla pulizia del tessuto infiammato.
Questo schema di infiammazione valido pure
per le altre cristallopatie:
- calcio pirofosfato diidrato (pseudogotta)

-calcio fosfato basico (es. idrossiapatite)


- componenti di protesi (silicone, metilmetacrilato,PET)

Cenni sulle patologie; (anche del metabolismo pirimidinico)


Le patologie che conducono a iperuricemia si possono cos distinguere:
Iperuricemia da ridotta clearance:
- forme primitive (maggioritarie)
- secondarie a patologie renali o extrarenali
- avvelenamento da piombo, a causa dello sconvolgimento della funzione tubulare
- acidosi lattica di qualsiasi origine
- digiuno disidratazione (anche da diuretici)
Iperuricemia da aumentata produzione:
- forme primitive
- secondarie
Deficit di Aldolasi B nel fegato: questo enzima ricava dal fruttosio-1-P due diidrossiacetonefosfato
(DHAP) che possono entrare nella glicolisi. E' l'enzima chiave che consente l'uso del fruttosio a scopi
energetici. Chi manca di questo enzima fosforila il Fruttosio con la Fruttochinasi, senza che per poi
possa essere metabolizzato. Questo costa un grosso dispendio di ATP che porta ad accumulo di
ADP AMP e quindi ad uno spike di acido urico.
Malattia di Lesch-Nyhan: difetto di HPRT, malattia legata all' X, comporta ritardo motorio, coree, e

tipico atteggiamento autolesionista. Vanno legati per impedire che si mutilino mordendosi, non sono
insensibili al dolore. Sono inoltre molto aggressivi. Ovviamente presentano tutte le conseguenze
dovute all'iperuricemia come gotta, nefrolitiasi, ecc.
Iperattivit di PRPP: difetto di PRPP, malattia legata all'X, che determina iperproduzione di acido
urico, con tutto ci che ne consegue, e sordit.
Deficit di APRT: il problema deriva dall'accumulo di adenina che non pu essere salvata, e forma un
composto molto insolubile (diidrossiadenina) che porta alla formazione di calcoli renali.
Deficit di ADA: L'Adenosina deaminasi l'enzima che converte irreversibilmente l'adenosina in
inosina. Una sua mutazione responsabile della SCID, la severe combinated immunodeficiency
disease.
Deficit di PNP: Causa una malattia analoga alla SCID
Deficit del cofattore Molibdeno: un deficit del molibdeno che un cofattore essenziale della xantina
ossidasi, risulta in una ipouricemia, accompagnata da convulsioni ed epilessia nel neonato.
Raramente il paziente affetto sopravvive.
Deficit di G6P: il deficit della glucosio 6 fosfatasi provoca la malattia di vonGierke o Glicogenosi 1, d
iperuricemia per il seguente mecccanismo

Pirimidine:
- Deficit di Diidropirimidina deidrogenasi (DPD): l'enzima che catalizza il primo passaggio nella
degradazione di timina ed uracile. Il 5-fluorouracile substrato di questo enzima, per questo i malati
di cancro con questa mutazione che subiscono trattamento con questa sostanza sviluppano una
poderosa e pericolosa reazione tossica. I pazienti mostrano leggero ritardo o convulsioni, ma molti
sono asintomatici.
Riflessione
Ci si pu domandare perch l'evoluzione ci ha fatto perdere l'uricasi. Probabilmente l'acido urico un
arma a doppio taglio. Ad alti livelli dannoso e va eliminato, ma a bassi livelli ha un'attivit

antiossidante maggiore della VitC, il che potrebbe consistere in un vantaggio evolutivo.