Vie di eliminazione dei farmaci

Piu’ importanti: il rene

polmone: gas anestetici,vapori
bile quindi le feci

Meno importanti:saliva
sudore
latte
pelle
capelli
Tramite queste vie il farmaco è eliminato in forma liposolubile
Eliminazione con le feci e’ eliminato:
• La parte del farmaco non assorbito a
livello della parete gastrointestinale
• Il farmaco che raggiunge l’intestino con la
bile
 Eliminazione Renale

Viene eliminato per via renale il farmaco in

forma idrosolubile quindi:
come tale se sufficientemente idrosolubile
o in forma metabolizzata
L’unita’ funzionale del rene è il nefrone e la
funzione renale è la risultante del funzionamento
di 2 milioni di nefroni.

• Circa 1/4 della quantità di sangue pompata dal

cuore circola nel rene in 1 minuto
• 1/3 dell’acqua plasmatica (130 ml/min) viene
filtrata dal rene e con essa i soluti (180 litri /die)
• Il processo di filtrazione glomerulare è in realtà
un processo di ultrafiltrazione in cui la forza di
filtrazione è data dalla pressione idrostatica del
sangue all’interno dei capillari cui si oppne la
pressione delle proteine del plasma e la
pressione idrodinamica del liquido ultrafiltrato

• La pressione idrostatica all’interno dei capillari

glomerulari è il 60% della P arteriosa. Esiste
quindi un margine di sicurezza della funzione
renale per abbassamenti pressori.
Pur tuttavia gravi danni cardiaci o alterazioni del
letto vascolare possono modificare la misura di
filtrazione glomerulare.
• Il processo di ultrafiltrazione glomerulare prevede
il passaggio delle sostanze endogene ed
esogene (farmaci) dall’endotelio dei capillari
glomerulari e dalla capsula del Bowman che
formata da cellule epiteliali è un filtro complesso
che fa passare molecole fino a un peso
molecolare di circa 20.000. (Si può dire che la
capsula del Bowman si comporta come
l’endotelio). Quindi l’urina non contiene proteine
di grosse dimensioni. La presenza di queste
ultime nelle urine è indice di alterata funzionalità
renale.
• I farmaci, passano rapidamente se in forma
carica cioè più idrosolubili (metabolizzati o non
metabolizzati). Più lentamente passano i farmaci
in forma non carica cioè più liposolubile.
Il Farmaco libero e la La parte metabolizzata
(idrosolubile) verrranno eliminati

Dal momento che il legame del farmaco alle

proteine del plasma è regolato dalla legge di
azione di massa, mano mano che il farmaco è
eliminato dal rene si dissocia la parte legata
fino a completa eliminazione del farmaco

Un farmaco in genere deve ripassare dal rene

più volte prima di essere completamente
eliminato dall’organismo
• Il meccanismo escretorio renale non è dipendente solo
dalla ultrafiltrazione ma anche da fenomeni di
riassorbimento e secrezione che avvengono fra tubulo e
sangue

Riassorbimento
Sangue <--------------lume tubulare
------------
Secrezione

• I processi di riassorbimento o secrezione avvengono fra i

capillari peritubulari che originano dall’arteriola efferente
dal glomerulo e il liquido tubulare
• Si calcola che al massimo in un singolo passaggio
sia filtrato il 20% di farmaco, l’altra quota legata alle
proteine del plasma si ripresenta nell’arteriola
efferente dove il farmaco si riequilibra con la quota
libera. A questo livello il farmaco o è secreto
attivamente dal sangue nel tubulo se ci sono i
meccanismi a carrier specifici, oppure è riassorbito
se liposolubile per diffusione semplice (o passiva)
cioè per gradiente di concentrazione dal tubulo nel
sangue.
• Farmaci infatti, una volta filtrati, si trovano più
concentrati nel liquido tubulare rispetto al sangue
perché la preurina si concentra per il riassorbimento
di acqua
Il rene fisiologicamente elimina le sostanze inutili o
dannose (sostanze di scarto) e le sostanze esogene
(farmaci) e trattiene le sostanze utili

A livello del tubulo prossimale, l’epitelio dalla parte

luminale è permeabile a livello della zonula occludens a
ioni (carichi) che sono riassorbiti passivamente

Dalla parte del sangue la membrana basolaterale non è

permeabile e qui è funzionante la pompa Na+-K+
creando un gradiente del sodio che è responsabile del
riassorbimento passivo di ioni , aminoacidi a mezzo
carrier. Viene riassorbita così per forza osmotica anchei
acqua (come si dice l’acqua segue il flusso del Na)
• A meno che un farmaco non sia secreto
attivamente (trasporto attivo a mezzo
carrier) esso ripassa più volte dal fegato e
dal rene prima di essere eliminato
completamente dall’organismo
 L’acido p-amminoippurico è eliminato in un
singolo passaggio attraverso il rene e dà così la
misura del flusso plasmatico renale che è 700
ml/min

Esistono carriers per acidi e basi su cui possono

funzionare inibitori competitivi come il
probenecid

Quando la secrezione tubulare di una sostanza è

inibita, la sua concentrazione finale nelle urine
sarà determinata solo dal grado di filtrazione
glomeruale
• Essendo la secrezione un processo attivo che va contro
gradiente di concentrazione si dice che la secrezione
renale (o biliare) non è limitata dal legame alle proteine
del plasma
• Siccome la parte libera è in equilibrio con la parte legata
• Mano mano che la parte libera è secreta si rende
disponibile la quota legata si dissocia
FP-----F+P
-----
• Si dice così che anche la quota legata alle proteine del
plasma si rende rapidamente disponibile per la
secrezione
• Così il farmaco è rapidamente eliminato dall’organismo
• Ogni sostanza ha una sua capacità di
essere più o meno velocemente escreta
dall’organismo per via renale.
• Tale capacità si esprime come
“clearance”
Clearance : Volume di plasma depurato di una certa sostanza nell’unità di
tempo (ml/min)

Quantità di sostanza nell’urina per minuto = U x V

Concentrazione plasmatica della sostanza P

U = concentrazione urinaria del farmaco

V = volume urinario nell’unità di tempo
P = concentrazione plasmatica del farmaco

Esempio:

In un minuto raccolgo 10 ml di urina e doso una concentrazione di farmaco di

300 mg/min
Allo stesso tempo doso le concentrazioni plasmatiche del farmaco di 50 mg/ml
di plasma
50 mg : 1 ml di plasma = 300 mg/min : x ml di plasma
x ml di plasma= 300 mg/min x 1ml di plasma
50 mg

6 ml di plasma sono depurati da quel farmaco in un minuto

• Clearance del glucosio che è completamente
riassorbito = 0

• Clearance dell’acido p-amminoippurico che è

completamente secreto = 650 ml/min (misura
del flusso plasmatico)

• Clearance dell’inulina che è completamente

filtrata= 130 ml/min (misura della filtrazione
glomerulare)
• Inulina (nel cane si usa la creatinina) è un
polisaccaride non legato alle proteine del
plasma, non è secreta né riassorbita ma
completamente filtrata
• Ogni farmaco ha una sua “clearance” compresa
fra 0 e 650 ml/min.
• Penicillina che è attivamente secreta ha una
clearance vicina a quella dell’acido P.A.I
• Gallamina e streptomicina non legati alle
proteine del plasma sono completamente filtrati:
hanno una clearance uguale a quella della
inulina
• Farmaci che sono filtrati ma in quota parte
riassorbiti perché liposolubili e che non sono
secreti hanno una clearance compresa fra quella
del glucosio e quella della inulina: 0-130 ml/min
• Ex: gli acidi barbiturici
La clearance di un farmaco ne condiziona la
emivita plasmatica (il tempo in cui le
concentrazioni del farmaco sono
dimezzate)
• Più alta è la clearance minore è l’emivita e
viceversa
• La secrezione, essendo un processo
attivo, è indipendente dal pH. Il farmaco è
secreto nella sua forma carica
• Sostanze endogene cariche possono
essere riassorbite con meccanismi a
carrier secondo gradiente: mediante cioè
una diffusione facilitata (meccanismi
scarsamente operanti). Meccanismo
indipendente dal pH
Per i farmaci (che vengono riassorbiti per
diffusione passiva) è invece importante il
pH urinario
• Il range del pH urinario è da 5 a 8
• I processi di acidificazione delle urine hanno luogo
nella porzione più distale del nefrone e cioè a
livello del tubulo distale e dei dotti collettori
• Modificare il pH urinario può servire a modificare
l’eliminazione renale dei farmaci.
Le variazioni di pH influiscono sul riassorbimento
di acidi e basi deboli che hanno un pKa
nell’ambito del pH urinario 5-8
• In caso di intossicazione la variazione di
pH influisce sulla escrezione del farmaco
in dipendenza:
• della persistenza della variazione di pH
• di quanto il riassorbimento di quel farmaco
era efficace
• Alcalinizzare le urine può anche servire
per aumentare il riassorbimento di basi
deboli come streptomicina o sulfonamidi
• Acidificare le urine può anche servire per
aumentare il riassorbimento di acidi deboli
come le tetracicline
• Nel neonato la funzione renale è il 20 %
dello adulto di 20 anni
• Nel bambino rendono conto di una
diminuita escrezione renale dei farmaci:
• * un flusso renale più lento
• * un non completo sviluppo del
metabolismo dei farmaci
• La funzione renale è ridotta del 25% a 50
anni
• del 50% a 75 anni
Alcuni farmaci sono per lo piu’ eliminati
come tali senza essere modificati
grandemente dal metabolismo. In tal caso
la velocità di eliminazione renale è
determinante nel terminarne le azioni
• Eliminazione biliare
• Il famaco comunque sia somministrato o
vi è immesso o raggiunge la cicolazione
sistemica (escluso farmaco che deve
agire topicamente)
• Il farmaco introdotto per via orale entra
necessariamente nel sistema portale ed
arriva al fegato dove in quota parte verrà
metabolizzato.
• Il farmaco raggiunge quindi la circolazione
sistemica (in forma metabolizzata e non)
ma in parte può essere secreto nella bile
e così raggiungere nuovamente (in forma
metabolizzata e non) l’intestino.
Escrezione biliare dei farmaci nella bile comporta:

• superamento dello endotelio capillare (dei sinusoidi)

• il passaggio all’interno dell’epatocita (per diffusione
semplice o facilitata per composti endogeni)
• il legame a componenti proteiche intracellulari che ne
impediscono la retrodiffusione e ne favoriscono la
secrezione nella bile
• la biotrasformazione o meno nei microsomi epatici
• la secrezione nella bile (trasporto attivo) di farmaco
metabolizzato e che puo’ concentrare un farmaco nella
bile di ben 50 volte rispetto al sangue.
• Il passaggio sangue-epatocita-sangue avviene per
meccanismi di diffusione semplice o di diffusione
facilitata
• La bile è prodotta ad un flusso di 0.35 ml/min
che durante i pasti sotto l’influsso
dell’ormone secretina può aumentare fino a
1.2 ml/min.
• La bile si raccoglie nella cistifellea o
vescichetta biliare dove avviene la sua
concentrazione per riassorbimento di acqua
e anioni.
• Alla comparsa di grassi e acidi alimentari nel
duodeno è secreta la
Colecistochinina che determina l’apertura
dello sfintere di Oddi che chiude il coledoco
La bile è immessa nell’intestino
• La bromosulfonftaleina è utilizzata nei tests di
funzionalità epatica somministrandola alla dose
di 5 mg/Kg per via e.v.
• E’ una sostanza altamente legata alle proteine
del plasma ma essendo attivamente secreta
nella bile è eliminata in circa 30 minuti dal
sangue di un individuo sano. In soggetti con
danno epatico il tempo di eliminazione può più
che raddoppiare.
Una volta riversato nell’intestino tramite la
bile
• la parte di farmaco metabolizzata verrà
eliminata con le feci
• la parte non metabolizzata può essere
riassorbita dalla parete intestinale.
Circolo enteroepatico

• Un farmaco secreto nella bile e immesso

nell’intestino può essere eliminato con le feci
nella sua parte metabolizzata ma può anche
essere riassorbito.
• Può essere riassorbita la quota non
metabolizzata di farmaco proveniente anche
dalla idrolisi di composti metabolizzati ad opera
di enzimi intestinali.
• Per esempio lo stilbestrolo (ormone estrogeno)
ha un significativo circolo enteroepatico in
quanto la forma glucuronata viene degradata a
livello intestinale da glucuronidasi di origine
batterica e il farmaco torna in forma non
metabolizzata e riassorbibile
Hanno un significativo circolo enteroepatico:

• la vitamina D3
• la vitamina B12
• l’acido folico
• acidi biliari

Gli acidi biliari sono formati dal colesterolo e possono essere

riassorbiti a livello intestinale e ripassare dal fegato fino a 6-10 volte
prima di essere eliminati.
Il colestipolo il colestipolo (farmaco antiperlipidemico) è una resina
che non è assorbita a livello intestinale, lega gli acidi biliari e ne
impedisce il riassorbimento facilitando così la loro eliminazione. Il
colesterolo a livello epatico così è consumato per formare acidi
biliari e diminuiscono le sue concentrazioni plasmatiche

Fra i farmaci::
• la morfina
• il cloramfenicolo
• la digossina
• Un farmaco la cui tossicità consistente in lesioni della mucosa
gastrica, è determinata da un alto ciclo enteroepatico è la
indometacina (antinfiammatorio non steroideo)
Punti fondamentali della eliminazione per via
biliare dei farmaci:
• La eliminazione biliare è un processo attivo che
va contro gradiente
• è un processo saturabile
• esistono sistemi di trasporto a carriers separati
per
acidi (anioni organici): penicillina, acidi biliari
basi (basi organiche): procainamide

• Farmaci che sono escreti in quantità

apprezzabile con la bile: il cromoglicato ( asma
allergica), la rifampicina (antitubercolare)
• Si dice che la secrezione biliare, come
quella renale, essendo un processo attivo,
che va quindi contro gradiente di
concentrazione, non è limitata dal legame
del farmaco alle proteine plasmatiche.