FARMACOLOGIA

Farmacologia generale
➔ Farmaco: qualsiasi sostanza capace di determinare modificazioni strutturali o funzionali della
materia vivente. Ogni farmaco ha effetti desiderati, diagnostici e indesiderati -> la farmacologia si
occupa dello studio dei farmaci.

Per produrre gli effetti voluti un farmaco deve raggiungere concentrazioni attive nella sua sede d’azione.
Queste concentrazioni dipendono da diversi fattori, quali: biofarmaceutica, posologia (dose unica, dosi
ripetute, dose d'attacco, dose di mantenimento, tempo di intervallo tra le dosi), vie di somministrazione e
farmacocinetica.

Farmacocinetica
Descrive tutti i fattori che determinano la concentrazione plasmatica di un farmaco e le sue variazioni nel
tempo. Si divide in varie fasi: Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione. Ovviamente non
si tratta di fasi così chiaramente distinguibili, spesso alcune molecole del farmaco vengono ancora
assorbite, mentre già altre molecole sono distribuite, metabolizzate o escrete.

➔ Assorbimento
L’entità con cui un farmaco lascia il sito di somministrazione per raggiungere la circolazione sistemica e il
sito d’azione e la velocità con cui si verifica tale processo perciò per assorbimento si intendono tutti quei
processi che consentono al farmaco di raggiungere la circolazione sistemica; infatti sarà poi il sangue che
permetterà al farmaco di raggiungere il suo organo bersaglio.

(La biodisponibilità è la Frazione (F) di farmaco che raggiunge il sito d’azione, è funzione della sede
anatomica ed è completa per somministrazione endovenosa).

Esso dipende da:

§ Caratteristiche chimico-fisiche -> solubilità, formulazione, grado di ionizzazione (acidi o basi deboli),
velocità di dissoluzione, legame alle proteine (ipoalbuminemia > quota libera).
§ Passaggio attraverso membrane -> diffusione passiva, diffusione facilitata, filtrazione, trasporto attivo
(superfici maggiori: pelle e intestino).
§ Condizioni anatomo-funzionali -> flusso sanguigno, processi infiammatori, estensione superficie.

Passaggio attraverso le membrane:

- Diffusione passiva: riguarda farmaci liposolubili (cioè che si sciolgono nei grassi) o molecole piccole
idrosolubili. Le molecole liposolubili superano le membrane semplicemente “sciogliendosi” nelle
membrane stesse e passando così dall’esterno all’interno delle cellule dove tenderebbero a
fermarsi se non fossero spinti dal “gradiente di concentrazione” cioè dal fatto che, come in tutti i
sistemi biologici, le concentrazioni tendono ad uguagliarsi ai due lati di una membrana. Le molecole
idrosolubili entrano nelle cellule per diffusione passiva solo se capaci di passare attraverso i pori
acquosi, quindi le loro dimensioni devono essere molto ridotte, poi anch’esse seguono il gradiente
di concentrazione. Purtroppo, un altro fattore può influenzare il passaggio, cioè la presenza di
cariche sulla superficie delle molecole di farmaco e sulle cellule per questo la diffusione semplice è
facilitata per i farmaci privi di carica o non ionizzati (liposolubili).
- Diffusione facilitata: farmaci idrofili e di grandi dimensioni, si legano a particolari molecole lipofile,
dette carriers, che si trovano sulla superficie della membrana per essere trasportate come
complesso lipofilo sulla superficie opposta. Questo meccanismo di trasporto prevede l’esistenza di
un trasportatore o di un canale di passaggio agevolato sulla membrana della cellula che però
trasporta il farmaco all’interno senza consumo di energia e quindi agisce tramite gradiente di
 concentrazione. Questo meccanismo di trasporto è ad esempio tipico del glucosio o di alcune
vitamine che dispongono di trasportatori che li veicolano all’interno delle cellule e quindi il
passaggio delle membrane avviene a velocità superiore rispetto a quella attesa con la diffusione
semplice, tuttavia il trasporto si ferma una volta raggiunto l’equilibrio delle concentrazioni. Le
caratteristiche peculiari di questa modalità di passaggio sono la specificità del trasportatore e la sua
saturabilità e l’assenza di energia richiesta dato che il passaggio avviene secondo gradiente di
concentrazione.
- Filtrazione: molecole piccole idrosolubili. È un processo fisico che permette il passaggio del farmaco
attraverso i pori della membrana cellulare. Il farmaco entra nella cellula se, tra l’intero e l’sterno
della cellula, c’è una differenza di pressione idrostatica o osmotica.
- Trasporto attivo: farmaci idrosolubili e di grandi dimensioni contro gradiente di concentrazione,
con consumo di energia, bidirezionale e presenza di un carrier. Si avvale di un “trasportatore” ed è
quindi anche questo specifico e saturabile, ma può agire anche contro gradiente di concentrazione
e quindi richiede energia (consumo di ATP) e può indurre accumulo del farmaco. I farmaci molto
spesso utilizzano sistemi di trasporto attivo normalmente usati per il trasporto di sostanze
endogene, necessarie alla sopravvivenza delle cellule.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE
NATURALI: ORALE, SUBLINGUALE, RETTALE, APPARATO RESPIRATORIO, PERCUTANEA, MUCOSA
ARTIFICIALI: SOTTOCUTANEA, INTRAMUSCOLARE, ENDOVENOSA, INTRADERMICA, SUBARACNOIDEA, INTRARTICOLARE
VIE NATURALI:
➔ Orale (per os): più comune e pratica.
- NO -> sostanze emetiche, irritanti, acido-labili (es. penicillina G), enzimi proteolitici (insulina),
proteine (anticorpi)
- NO -> per scarsa compliance (pz psichiatrico, paziente con difficoltà nel deglutire, bambini)
- NO -> non sicurezza del dosaggio, l’assorbimento varia da paziente a paziente in condizioni diverse
(stomaco pieno o vuoto, alterato transito, svuotamento gastrico) e NO in emergenza
- Farmaci acidi assorbiti nello stomaco e Farmaci basici assorbiti nell’intestino
- Effetto primo passaggio, come la nitroglicerina.
- È comoda e pratica per il paziente, soprattutto nelle patologie croniche e nei trattamenti protratti
- Compresse: principio attivo pressato e rivestito con zuccheri; Capsule: composte da un contenitore
sottile a forma di cilindro con all'interno una polvere; Pastiglie: Preparazione farmaceutica
costituita da polveri o da impasti, pressata o stampata sotto forma per lo più di dischi lenticolari;
Sciroppi: forma farmaceutica liquida caratterizzata dal sapore molto dolce e dalla viscosità e
densità molto superiore a quella dell’acqua; Sospensioni e Soluzioni.
➔ Sublinguale: assorbimento rapido, variabile e caratterizzato da una dose piccola di circa 1-10mg.
- Si può usare per farmaci attivi a dosaggi ridotti
- NO -> sostanze irritanti
- Il pz non deve deglutire
- Non c’è un primo passaggio epatico -> Vene sublinguali -> vena cava superiore -> Cuore atrio dx
➔ Rettale: assorbimento variabile e scarso (infatti il dosaggio deve essere doppio).
- Eccipienti molto liposolubili
- Usata per microclisteri, in genere con finalità evacuative
- 50% primo passaggio epatico -> Plesso emorroidario medio ed inferiore -> vena cava inferiore ->
Cuore atrio dx.
➔ Percutanea: ha effetto locale o sistemico.
 - Farmaci liposolubili, stato infiammatorio, medicazione occlusiva, frizione, iontoforesi, cerotti a
rilascio controllato (nitroderivati, clonidina, scopolamina, antidolorifici, ormoni).
➔ Transmucosa: generalmente usata per ottenere effetti locali
- via congiuntivale (drenaggio del dotto lacrimale), nasale, uretrale, vescicale
- Bisogna prestare particolare attenzione all’effetto sistemico.
➔ Apparato respiratorio: Assorbimento rapido (vasta estensione -> superficie 130 m2)
- Usato per farmaci inalati sottoforma di gas, vapori o liquidi volatili, ma anche per polveri
- I fattori che controllano il passaggio dei farmaci alveolo/sangue -> dimensione delle particelle
inalate (aerosol 1-5 micron); ventilazione polmonare (assorbimento minore in caso di patologie
polmonari quali l’enfisema); velocità di flusso ematico nei polmoni; pressione parziale del gas nella
miscela inspirata; solubilità del gas nel sangue (coefficiente di ripartizione, gas anestetici);
pressione parziale del gas nel sangue arterioso ed in quello venoso misto.

[PRIMO PASSAGGIO EPATICO -> fenomeno, fisiologico, per il quale alcuni farmaci, somministrati per bocca,
perdono parte o praticamente tutta la loro efficacia terapeutica perché trasformati troppo in fretta dal
fegato. Il fegato infatti contiene una grossa quantità di enzimi metabolizzanti, cioè capaci di trasformare la
struttura del farmaco rendendolo inattivo. La somministrazione per bocca di un farmaco prevede il suo
assorbimento attraverso i capillari della mucosa e quindi nelle vene mesenteriche, le quali, insieme alla vena
splenica, costituiscono la vena porta; il farmaco viene così veicolato al fegato, subito, cioè prima di
raggiungere la circolazione sistemica. Se la sua struttura è tale da venire velocemente trasformata, la quota
di farmaco attivo “scaricata” nella vena epatica sarà molto bassa e a volte tale da non riuscire più a provocare
l’effetto terapeutico (es. nitroglicerina ha metabolismo di primo passaggio per circa il 95%), oppure da
raggiungere il circolo sistemico in quota ridotta (es. beta-bloccanti con effetto di primo passaggio epatico
pari a circa il 50%). I farmaci che subiscono un forte effetto di primo passaggio epatico NON sono
somministrabili per bocca.]

VIE ARTIFICIALI:
Assorbimento prevedibile e rapido, certezza di dosaggio, meno pratiche, non necessaria la compliance (uso
in emergenza), condizione di asepsi, preparati sterili e apirogeni.

➔ Endovenosa: ha diverse modalità di somministrazione, ovvero Bolo (mai in meno di un minuto) e

Fleboclisi (fino a 60-80gtt/min).
- NO -> assorbimento, rapidità d’azione, quantità ed effetto voluti
- NO -> sostanze oleose o sospensioni (embolia polmonare), solo soluzioni acquose
- Sostanze irritanti o a pH diverso dal fisiologico (4,5 – 11)
- Soluzioni isotoniche o al massimo ipertoniche (mannitolo nell’edema cerebrale); NO -> ipotoniche
- Soluzioni isoioniche (per grossi volumi)
➔ Intramuscolare: buona vascolarizzazione, assorbimento in 15-30 minuti
- Soluzioni acquose e oleose, sospensioni microcristalline, preparati deposito (per effetti ritardati)
- Sostanze debolmente irritanti
- Volume di iniezione massimo (5ml)
➔ Sottocutanea: scarsa vascolarizzazione, assorbimento in 30-45 minuti (è possibile rallentare
l’assorbimento inducendo vasocostrizione o utilizzando sospensioni)
- Soluzioni acquose e oleose, sospensioni microcristalline, compresse ormonali
- NO -> sostanze irritanti per terminazioni nervose
- Possibile iniettare anche in infusione continua.
➔ Intrarticolare: azione topica (cortisone, anestetici locali, analgesici)
 ➔ Distribuzione
La distribuzione è la seconda tappa farmacocinetica, come dice il nome indica la capacità del farmaco di
lasciare la circolazione sistemica e di distribuirsi nei vari organi -> entra nell’interstizio cellulare e/0 nelle
cellule dei tessuti; anche per questa seconda tappa ci sono fattori che ne influenzano in misura più o meno
importante i movimenti. In sintesi, i fattori più importanti che condizionano la distribuzione sono:

- Le caratteristiche fisico-chimiche del farmaco => p.m., pKa, costante di dissociazione liposolubilità
(farmaci liposolubili).
- Legame alle proteine plasmatiche => spiazzamento competitivo dal legame con le proteine
(albumina, alfa1-glicoproteine acide, lipoproteine) quando vengono somministrati
contemporaneamente due composti con elevato legame proteico (>90%). Le interazioni tendono a
verificarsi durante i primissimi giorni della somministrazione contemporanea. Il problema avviene
per farmaci a basso indice terapeutico.
Le proteine non passano l’endotelio perciò la quota libera è attiva e il farmaco legato è inattivo ->
permanenza del farmaco legato nel sangue; abbiamo interazioni farmacologiche.
- Il flusso ematico nei vari organi (esistono organi ad alta perfusione e a bassa perfusione, la
quantità di farmaco, che è veicolata dal sangue, varierà ovviamente essendo maggiore (tanto da
poter diventare tossica) negli organi ad alto flusso, rispetto a quelli a basso flusso che tra l’altro
saranno raggiunti in tempi più lunghi (eventuale distribuzione bicompartimentale. Sono organi ad
alto flusso -> cuore, SNC, fegato e reni).
- Tipo di capillari presenti nei singoli tessuti.
- Immagazzinamento in tessuti di deposito => ad alto/basso flusso -> fegato, osso, tessuto adiposo
-> ridistribuzione.
- Differenze di pH => pH all’interno delle cellule più acido che all’esterno: basi deboli si distribuiscono
più facilmente nei liquidi intracellulari.
- L’esistenza di “barriere” che impediscono o alterano l’accesso ad alcuni organi a particolari
molecole (ematoencefalica, placentare).

BARRIERE BIOLOGICHE FUNZIONALI

Limitano l’ingresso dei farmaci in siti “critici”:

- BARRIERA EMATOENCEFALICA -> capillari dell’endotelio cerebrale (tight junctions) ed è attraversata

più facilmente da farmaci lipofili. Il passaggio del farmaco dipende da diversi meccanismi
transcellulari, in cui sono spesso coinvolti trasportatori di membrana. Processi infiammatori ne
aumentano la permeabilità per esempio, antistaminici non sedativi o loperamide.
- BARRIERA FETOPLACENTARE -> pH plasma fetale: 7,0-7,2 – pH plasma materno: 7,4. Tendenza
all’”intrappolamento” di farmaci basici -> il feto è generalmente esposto ai farmaci assunti dalla
madre.

➔ Metabolismo

BIOTRASFORMAZIONE
Reazioni metaboliche ed eliminazione di metaboliti. Sono usati per la metabolizzazione dei farmaci tutte le
strutture che sono in grado di farlo (per esempio gli enzimi)
- FASE I -> Ossidazione, riduzione e idrolisi
- FASE II -> Coniugazione (libere con enzimi presenti nel citoplasma della cellula)

➔ Citocromo P450 => enzima presente in molte forme nel nostro organismo. Le varianti genetiche
rendono conto di una diversa distribuzione degli enzimi metabolizzanti. Espresso in isoforme
presenti nel REL. Il REL deve assumere un aspetto sferico e quindi viene chiamato microsoma.
 ➔ Eliminazione
Ci sono varie vie di eliminazione dei farmaci:

- RENALE => la struttura del nefrone: Il 25% della gettata sistolica (25% di 5.2 lt/min) arriva al rene →
flusso ematico renale 1300 ml/min flusso plasmatico renale 650 ml/min. Flusso ematico renale
(1300ml/min) e flusso plasmatico renale (650ml/min).
• Filtrazione glomerulare → Il 20% del flusso plasmatico viene filtrato (130 ml/min) ca. 180 lt nelle
24 hr: 1% viene escreto; 99% riassorbito; meccanismo passivo (per gradiente di pressione
idrostatica, pressione colloidoosmotica, retropressione tubulare); velocità di filtrazione -> farmaco
libero e flusso ematico renale.
• Riassorbimento tubulare → Per diffusione: ca 65% acqua e 80% soluti diffusibili (t. prossimale);
acidificazione delle urine: > riassorbimento acidi deboli (salicilati e barbiturici); alcalinizzazione: >
riassorbimento basi deboli (alcaloidi); per trasporto attivo: contro gradiente, alcuni sono saturabili
(glucosio, aminoacidi, bicarbonato), degli anioni (ac. urico, probenecid).
• Secrezione attiva tubulare → secreti dal t. prossimale, contro gradiente, saturabili, disponibili sia
il f. libero che legato alle proteine; Acidi deboli: ac. urico, penicillina, salicilati, barbiturici; Basi
deboli: catecolamine, istamina, creatinina, atropina, morfina.
Clearance renale: volume di sangue ripulito dal farmaco nell’unità di tempo dal rene. Espressa
come volume nell’unità di tempo.
La Clearance renale varia da 0 a 650 ml/min con un valore intermedio “fisiologico” di 130 ml/min.
• Cl = 0 ml/min => Farmaco filtrato e completamente riassorbito e NON secreto (es. glucosio)
• Cl = < 130 ml/min => Farmaco filtrato e riassorbito in parte, NON secreto
• Cl = 130 ml/min => Farmaco filtrato e NON riassorbito e NON secreto (es. inulina, creatinina)
• Cl = > 130 ml/min => Farmaco filtrato e secreto in parte, NON riassorbito
• Cl = 650 ml/min => Farmaco filtrato e secreto completamente, NON riassorbito (es. penicillina)
- BILIARE => molecole liposolubili e ad alto peso molecolare sono eliminate per via biliare → circolo
entero-epatico → eliminati solo i metaboliti poco solubili e dissociati. Trasporto attivo per anioni
organici (glucuronidi).
Clearance epatica: I farmaci metabolizzati dal fegato possono essere classificati in composti a bassa
o alta clearance o estrazione. La velocità di eliminazione è condizionata dal flusso epatico e dal
legame alle proteine plasmatiche.
• Farmaci ad alta Clearance -> farmaci estratti in misura superiore al 70% (frazione di farmaco
rimosso in un solo passaggio superiore a 0.7). Fattore limitante è il flusso ematico al fegato. La
velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di f. resa disponibile per il metabolismo
• Farmaci a bassa Clearance -> farmaci estratti in misura inferiore al 70% Fattore limitante è la
capacità metabolizzante e la concentrazione plasmatica, cioè la capacità intrinseca metabolizzante
del fegato è bassa. La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di f. disponibile a livello
enzimatico.
- POLMONARE.
- LACRIMALE, SALIVARE, SUDORIPARA, SEBACEA.

BATTERI
Farmaci antimicrobici
I farmaci antimicrobici sono sostanze naturali o di sintesi che vengono usati per inibire la crescita o per
uccidere altri organismi.
Tappe della scoperta:
- Paul Ehrlich (1854 – 1915) fondatore della chemioterapia nel 1909 scoprì il Salvarsan (un arsenobenzolo)
efficace contro il Treponema pallidum.
- Gerhard Domagk nel 1932 scopre il “prontosil rosso”, e con l’introduzione della Sulfanilamide apre la
strada ai sulfamidici.
- Alexander Fleming nel 1928, isola la penicillina dal fungo “Penicillium notatum” -> il suo uso clinico inizia
nel 1941.

Differenze strutturali dei batteri Gram+ e Gram-

Alla base della diversa colorazione assunta da batteri Gram positivi e Gram negativi vi sono una stuttra e
una composizione diverse della parete cellulare.

➔ GRAM +: la parete è composta per più del 90% di uno spesso strato di peptidoglicano, in aggiunta al
quale sono presenti altre molecole, come gli acidi teicoici, polialcol legati da esteri fosforici e
generalmente associati a zuccheri e all’amminoacido alanina. Lo spesso strato di petidoglicano nei
Gram positivi trattiene i complessi di cristal-violetto e iodio nel citoplasma, impedendo che
vengano allontanati nella fase di decolorazione.
➔ GRAM -: lo strato di peptidoglicano costituisce solo il 10% della parete, che in massima parte è
rappresentata dalla membrana esterna o lipolisaccaride. Oltre i complessi di lipidi e polisaccaridi,
nella membrana esterna sono presenti proteine con funzioni di trasporto (porine) o di ancoraggio
allo strato di peptidoglicano. Nei gram negativi è più facile rimuovere i complessi di cristal-violetto
e iodio nella fase di decolorazione perché, a differenza dei Gram+, lo strato di peptidoglicano è
notevolmente più ridotto.

CLASSIFICAZIONE TASSONOMICA

➔ Rickettsie a trasmissione da zecche, pulci pidocchi.

Febbre bottonosa del Mediterraneo più diffusa nell’area del Mediterraneo e in Italia. Viene
trasmessa da diverse specie di zecche dure e soprattutto da Rhipicephalus sanguineus, un parassita
abituale di cani e altri animali domestici e selvatici (conigli, lepri, ovini, caprini e bovini). L’agente
patogeno della febbre bottonosa del Mediterraneo è rappresentato dalla Rickettsia conorii.
 Generalmente la malattia ha un periodo di incubazione fra 5 e 7 giorni dopo il morso della zecca
infetta. L’esordio della malattia è improvviso, con sintomi simili a quelli dell’influenza. Dal terzo al
quinto giorno di incubazione la malattia si manifesta con un esantema maculo-papuloso che
interessa anche le piante dei piedi e i palmi delle mani. Questo è il sintomo della vasculite dovuta
all’infezione. La febbre bottonosa può portare complicazioni a carico del sistema cardiovascolare,
renale e del sistema nervoso centrale.
➔ Clamydia a trasmissione sessuale porta al linfogranuloma venereo e sterilità (uretriti, ecc). La
clamidia si trasmette generalmente attraverso i rapporti sessuali di ogni tipo, vaginali, anali e orali.
Una donna gravida infetta può, durante il parto, passare al neonato l’infezione, che si manifesta
come un’infiammazione agli occhi e all’apparato respiratorio. La clamidia è, infatti, una delle prime
cause di congiuntivite e di polmonite nei neonati e di cecità.
➔ Brucella. Zoonosi causata da batteri appartenenti al genere Brucella. È presente in tutto il mondo,
ma particolarmente nei Paesi del Mediterraneo, in India, nei Paesi mediorientali, nell’Asia centrale
e in America Latina. La brucellosi colpisce diversi tipi di animali, fra cui mucche, pecore, capre, cervi,
maiali, cani. I responsabili delle infezioni sono sei specie di batteri gram negativi appartenenti al
genere Brucella: B. melitensis, B. aboutus, B.suis, B. canis, B. ovis, B. neotomae. I primi quattro sono
in grado di contagiare anche l’uomo. Gli uomini possono contrarre la malattia entrando in contatto
con animali o prodotti di origine animale contaminati. Quindi generalmente sono tre le vie da cui
passa l’infezione: attraverso cibi o bevande contaminati, per inalazione, oppure tramite piccole
ferite sulla pelle. Di queste però sicuramente la prima è la via più comune, infatti il batterio della
brucellosi è presente anche nel latte degli animali contagiati, e se questo non viene pastorizzato
l’infezione passa agli esseri umani.
➔ Borrelia, in genere trasmesse dagli animali tramite insetti vettori, che più spesso sono zecche
oppure pidocchi. La neuroborreliosi consiste nell'infezione acuta oppure cronica del sistema
nervoso centrale da parte di spirochete del genere Borrelia, con possibile meningite, encefalite,
vasculite e sintomi a lungo termine simili a quelli della sifilide o di alcune malattie autoimmuni
come il LES e la sclerosi multipla. La febbre ricorrente da B. recurrentis trasmessa da pidocchi.
➔ La Malattia di Lyme da B burgdorferi trasmessa dalle zecche è una malattia disseminata che parte
dalla lesione cutanea e diffonde ovunque (cervello, cuore, occhio, artrite). La malattia di Lyme non
colpisce solo l’uomo, ma anche un gran numero di animali selvatici come cervi, procioni, opossum,
scoiattoli, ricci e piccoli roditori che ne fungono anche da serbatoi dell’infezione per l’uomo. Anche
gli animali domestici possono esserne colpiti in particolar modo: bovini, ovini, equini ed il cane.
➔ Pneumocisti jiroveci (prima carinii) è un fungo patogeno opportunista nell'uomo,
precedentemente noto come P. carinii. Era considerato un protozoo.
➔ La Leishmaniosi umana è una parassitosi, un'antropo-zoonosi pressoché cosmopolita che presenta
un ampio spettro di sindromi, sia localizzate sia sistemiche, causate da protozoi del genere
Leishmania. Serbatoi dei parassiti sono varie specie di mammiferi infettati cronicamente.

Scelta dell’agente antimicrobico:

fattori farmacocinetici,
farmacodinamici e del paziente
- Scegliere la via di
somministrazione più
opportuna
- Considerare la localizzazione
dell’infezione
- Valutare le condizioni generali
del pz
 - Considerare l’efficienza dei sistemi di eliminazione del pz
- Considerare l’efficienza dei sistemi di “difesa” del pz
Scelta dell’agente microbico: situazione clinica e laboratorio
- Empirica -> si sceglie un agente ad ampio spettro
- Mirata -> dopo antibiogramma, spettro ristretto e tossicità ridotta
- Profilattica -> regime corretto
Il prelievo dei liquidi biologici per l’antibiogramma deve essere effettuato prima dell’inizio
dell’antibioticoterapia.

- M.I.C. -> Concentrazione minima inibente => la più bassa concentrazione dell'agente
antimicrobico che previene la crescita del batterio dopo 18-24 ore di incubazione
- M.B.C. -> Concentrazione minima battericida => la più bassa concentrazione dell'agente
antimicrobico che riduce del 99,9% il numero di batteri.
Profilassi antibiotica
Di regola è efficace quando è diretta verso uno specifico agente patogeno. Ad esempio:
- Per prevenire un'endocardite da streptococchi (della cavità orale), da stafilococchi (della cute), o da
enterococchi (intestinali) in pazienti con lesioni valvolari che debbano essere sottoposti ad interventi
chirurgici che possano causare batteriemiemia;
- Per la prevenzione di infezioni post-chirurgiche;
- Per prevenire le infezioni da meningococco;
- Per prevenire le infezioni urinarie ricorrenti da E.coli;
- Per la prevenzione della sifilide.

Di regola non è efficace quando mira ad impedire l’infezione da parte di un qualsiasi microorganismo
presente nell’ambiente che circonda il paziente.!!!

Resistenze agli antimicrobici

Per produrre la sua azione l'antimicrobico deve:
-> raggiungere il suo bersaglio;
-> legarsi;
-> interferire con l'attività del bersaglio

La resistenza di un microorganismo può quindi essere dovuta a:

-> impossibilità da parte dell'antibiotico di raggiungere il bersaglio;
-> inattivazione dell'antibiotico;
-> modificazione del bersaglio

Meccanismi con cui si instaurano le resistenze:

-> Mutazione genica (trasmissione prevalentemente verticale);
-> Trasduzione = acquisizione di DNA batterico da un batteriofago;
-> Trasformazione = acquisizione di DNA libero nell'ambiente;
-> Coniugazione = passaggio di geni da un batterio ad un altro per contatto diretto

Classificazione degli antibiotici:

La capacità dell’agente antimicrobico di inibire la crescita dei batteri può essere:

➔ Tempo dipendente: Beta lattamici, Glicopeptidi, Monobattamici, Tetracline, Macrolidi

➔ Concentrazione dipendente: Aminoglicosidi, Fluorochinoloni, Azitromicina
Classificazione di farmaci antimicrobici in base al meccanismo d’azione
Agenti che inibiscono la sintesi della parete batterica:

➔ beta-Lattamici (penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobattami)

➔ glicopeptidi (vancomicina)
➔ agenti antifungini azolici
➔ altri (bacitracina, cicloserina)
Tanto più l’antibiotico mira contro la parete del batterio, ben tollerata dall’uomo che non la ha nelle cellule,
tanto minore sarà la tossicità o lo sviluppo di effetti indesiderati.

Agenti che alterano la struttura della membrana cellulare:

➔ detergenti (polimixine) e daptomicina -> hanno come bersaglio il rene, possibile danno a livello
glomerulare
➔ agenti antifungini polienici (amfotericina B)
Agenti che interferiscono con le subunità ribosomiali 30S e 50S, causando inibizione della sintesi proteica
del microrganismo (batteriostatici):

➔ cloramfenicolo
➔ tetracicline
➔ macrolidi
➔ lincosamidi (clindamicina), oxazolidinoni (linzolid), quinupristina, ecc…
Possono portare ad una sintesi di proteine malfunzionanti prodotte dal batterio.

Agenti che si legano alla subunità 30S ribosomiale alterando la sintesi proteica (battericidi):

➔ Aminoglicosidi
Agenti che alterano il metabolismo degli acidi batterici:

➔ Rifamicine (rifampicina che blocca la RNA-polimerasi)

➔ Chinoloni e Fluorochinoloni (che bloccano la DNA girasi o topoisomerasi)
Antimetaboliti:

➔ Sulfamidici
➔ Trimetoprim
ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI
Appartengono a questa classe le Penicilline e le Cefalosporine. Sono costituite da un anello chimico
chiamato beta-lattamico. Ogni volta che un farmaco presenta nel suo nome il prefisso -tio vuol dire che c’è
lo zolfo. I farmaci si differenziano in base ai loro gruppi chimici -> i gruppi radicali -R caratterizzano la
variabilità farmacocinetica.
Il Beta-lattamico inibisce l’enzima transpeptidasi (PBP) impedendo che si formino tra il terminale alaninico e
l’altra catena dell’amminoacido lisina -> il batterio muore per shock osmotico (parete diventata instabile).

➔ Il batterio può impedire al beta-lattamico di penetrare dentro la sua parete inventando un sistema
per diventare impermeabile agli antibiotici (soprattutto i Gram-). Meccanismi di efflusso, lo
“sputano” fuori prima ancora che questo possa arrivare al bersaglio
➔ Molti batteri modificano la transpeptidasi. Il beta-lattamico non riesce più a legare l’enzima che il
batterio sta producendo con una struttura diversa.
 ➔ Producono ex-novo un enzima in grado di distruggere chimicamente l’antibiotico, vengono
chiamati in modo generico “Beta-lattamasi””Penicillinasi”/”Cefalosporinasi” trasmesse tramite
batteriofagi o plasmidi.
Classificazione delle penicilline: -> ricordare quelle segnate in rosso

Spettro d’azione della Penicillina G:

-> Streptococchi (0,01 mcg/ml): alcuni ceppi di viridans e pneummoniae (fino al 25% dei ceppi) sono
resistenti; in particolare gli pneumococchi nei bambini.
-> Meningococchi (N. meningitis)
-> Stafilococchi e St. epidermidis (95% resistenti
-> Gonococchi (alcuni ceppi sono molto resistenti)
BACILLI GRAM+:
-> B. anthracis (molto poco sensibile)
-> Clostridia ancora molto sensibile
-> C. diphtheriae (alcuni ceppi molto resistenti)
-> Listeria monocytogenes
BACILLI GRAM-:
-> Streptobacillus moniliformis
-> Pasteurella multocida
-> Proteus mirabilis
-> E. coli

[• Actinomyces israeli • Treponema pallidum • Borrelia B. (M. Lyme)]

Usi terapeutici:
-> Polmonite pneumococcica, per ceppi resistenti: cefalosporina di terza generazione o vancomicina.
-> Meningite pneumococcica dosi elevate: idem per i resistenti.
-> Meningite meningococcica, la penicillina G resta la prima scelta
-> Faringite streptococcica, Strep. Pyogenes beta-emolitico del gruppo A, compresa la scarlattina. Ottimi
risultati per ridurre il rischio di febbre reumatica acuta.
-> Sifilide, terapia e profilassi in caso di contatti sessuali con persone affette.

[Tolto dal commercio la Penicillina G, ci sono le benzatilpenicilline. -> Malattia reumatica=patologia

cardiaca che porta a distruzione delle vie cardiache dei portatori di streptococco beta-emolitico -> anche
malattia reumatica caratterizzata da glomerulonefrite e insufficienza renale. Sifilide.]

Penicilline betalattamasi-resistenti
-> spettro d’azione: hanno minore attività antimicrobica verso i batteri sensibili alla penicillina G, ma sono
attive contro gli stafilococchi produttori di beta-lattamasi.

- Meticillina: sia antibiotico che batteri diventati resistenti. [MRSA=Stafilococco Aureus Meticillino
resistente].
- Nafcillina.
- Oxacillina.
- Cloxacillina.
- Dicloxacillina.
- Flucloxacillina.
Aminopenicilline
Le due molecole ampiamente utilizzate sono l’ampicillina e la amoxicillina. Sono rinforzate nella loro attività
contro i batteri da Sulbactan e Acido Clavulanico (sono inibitori delle betalattamasi). Antibiotico sensibile
alle betalattamasi. Farmaci usabili ad ampio spettro.
Il vantaggio principale di queste penicilline, oltre allo spettro d’azione allargato, è la maggiore resistenza
all’ambiente acido che consente l’uso per bocca di questi farmaci. La biodisponibilità orale di amoxicillina è
superiore rispetto ad ampicillina (per infezioni gravi meglio la via intramuscolare). Dopo somm. orale, il
picco è dopo circa 2 ore, l’emivita è un po’ maggiore rispetto alla penicillina G: 90-120 minuti. L’escrezione
è renale senza metabolizzazione. In caso di insufficienza renale si attiva un meccanismo di eliminazione
epatico che, per ampicillina, condiziona una ricircolazione entero-epatica. La dialisi rimuove solo circa il
40% di queste penicilline.
Spettro d’azione => Strep. Pyogenes (GruppoA), Staph. Aureus, Pneumococco, Meningococco, Escherichia
Coli, Salmonella.

Ureidopenicilline (Antipseudomonas -> batterio più aggressivo in ambito ospedaliere, gravi setticemie)
Piperacillina con Tazobactam (Tazocin o PipTazo) per gravi setticemie/infezioni.
È un derivato dell’ampicillina. Acido-labile non somministrabile per bocca.; somministrata per via
parenterale (meglio ev in infusione estesa). Buona distribuzione tissutale e liquorale; eliminata
prevalentemente per via renale (70%) ma anche per via biliare in forma attiva (25%). Emivita di 1 ora. Viene
rimossa dalla dialisi.
Spettro d’azione => Enterobatteriacee (Enterobacteer, Klebsiella pneumoniae), pseudomonas aeruginosa.

Cefalosporine
Sono usate anche in ambito veterinario.

1° generazione => più attive contro gram+. Molti di questi sono usati per infezioni del cavo orale.
2° generazione => idem come sopra ma leggermente più attivi contro i Gram-.
3° generazione => ambito ospedaliero. Antibiotici da utilizzarsi solo per via endovenosa e attivi contro i G-.
4° generazione => idem come sopra ma più attive contro i Gram-.
Effetti indesiderati
➔ Reazioni locali (uso parenterale)
➔ Allergia (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre, shock anafilattico)
➔ Disturbi gastroenterici (diarrea)
➔ Granulocitopenia (rara, solitamente per trattamenti protratti)
➔ Nefrotossicità (soprattutto cefalotina che può causare necrosi tubulare acuta)
➔ Ipoprotrombinemia e sanguinamenti per le cefalosporine con gruppo metiltetrazolotiometil,
evitare o porre attenzione nei trattamenti combinati con anticoagulanti
➔ Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche)
➔ Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni)
Altri derivati penicillanici
Monobattami -> solo anello Beta-lattamico. Aztreonam, scarsa reazione crociata da ipersensibilità con le
altre beta-lattamine. Sono attivi solo contro i Gram negativi aerobi.

Carbapenemi -> Imipenem, in associazione con cilastatin (inibitore deidropeptidasi renali).

Spettro d’azione molto ampio, Gram positivi/negativi anaerobi resistenti ad altri antibiotici (infezioni
nosocomiali).

GLICOPEPTIDI
Formati da una struttura che contiene degli zuccheri e sono molecole di grandi dimensioni. Hanno effetto
antibatterico sempre sulla parete. Originariamente derivati da actinomiceti del suolo (origine naturale);
contengono un “core” eptapeptidico con vari aminoacidi aromatici. Sviluppati per contrastare infezioni da
Gram+, in particolare St. aureus. Agiscono sulla seconda tappa della sintesi del peptidoglicano (inibizione
della formazione del polimero).
Sono solo due le molecole:

➔ Vancomicina: inibizione della sintesi della parete batterica (inibizione della formazione del
peptidoglicano) è battericida per batteri in attiva moltiplicazione. Contro tutti i batteri Gram+, in
particolare St. aureus e Clostridium (intestino). Nella colite pseudomembranosa possiamo
utilizzarla in forma orale. Per tutte le altre in via EV. Farmaco molto valido ma molto tossico.
Indicazioni => endocarditi da Strept. In caso di allergia alla penicillina; infezioni gravi causate da
germi meticillino-resistenti; endocardite da enterococco in associazione agli aminoglicosidi in caso
di allergia alla penicillina.
Emivita circa 6 ore (eliminazione renale).
Effetti indesiderati:
- Reazioni di ipersensibilità
- Flebiti, febbre, rash cutanei, tachicardia e ipotensione per infusione rapida
- Red man syndrome -> arrossamento cutaneo, calore ecc
- Ototossicità e nefrotossicità: attenzione se si somministra insieme ad un aminoglicoside
➔ Teicoplanina: simile alla Vancomicina per struttura, meccanismo d’azione, spettro ed eliminazione,
ma emivita molto lunga (fino a 100 ore) -> unica somministrazione (6-30 mg/kg/die) al giorno. È
attiva solo nei confronti dei Gram positivi e può essere somministrata anche per via i.m. senza
particolari controindicazioni. Stessi effetti indesiderati (tranne ototossicità).
Dato che entrambi sono particolarmente tossici, dobbiamo controllare sia l’efficacia sia la loro
concentrazione nel sangue.

Agenti che alterano il metabolismo degli acidi batterici:

CHINOLONI
Farmaci totalmente di sintesi, nati per contrastare le infezioni batteriche più comuni in pazienti nei quali i
beta-lattamici potevano dare reazioni indesiderate. Si pensava che fossero ben tollerati dal paziente. A
discapito dei pazienti non sono più così particolarmente innocui. EMA e FDA hanno imposto a tutti i sistemi
sanitari una restrizione d’uso di questi antibiotici per due motivi, da un lato per la resistenza dei batteri,
dall’altro per l’evidenza clinica ed empirica sulla pelle dei pazienti di effetti indesiderati particolari ->
infezioni.

Sono divisi in generazioni:

➔ 1° generazione: tutti ritirati dal commercio (poche settimane fa)

➔ 2° generazione: restrizioni d’uso solo in pazienti selezionati
➔ 3° generazione: restrizioni d’uso solo in pazienti selezionati
Seconda e terza generazione si chiamano anche Fluorochinoloni poiché contengono all’interno della loro
struttura di un atomo di Fluoro (in posizione 6 dell’anello base della struttura).

Meccanismo d’azione -> agiscono sul DNA batterico. Il DNA quando deve duplicarsi per poterlo fare deve
spezzarsi/aprirsi -> l’apertura della doppia elica del DNA è garantita dal DNA-polimerasi - nei batteri Gram+
topoisomerasi IV -> Taglia la doppia elica per evitare il superavvolgimento della catena del DNA. La
conseguenza di un blocco della topoisomerasi è quelle di generare delle cellule figlie con DNA alterato
perché se è inibita a valle, il DNA si aggroviglia e l’apertura non è corretta. Sono antibiotici ad ampio spettro
perché funzionano sia su Gram+ che su Gram-. Bloccano l’enzima analogo alla topoisomerasi IV e DNA girasi
nei negativi. Il DNA umano presenta enzizmi analoghi, molto simili a quelli dei gram positivi, ovvero la
topoisomerasi II, inibita dai fluorochinoloni. (Per le dosi di antibiotico mille volte più alte che per uccidere
un batterio in vitro). Gli effetti indesiderati nell’uomo sono da attribuirsi a questo meccanismo d’azione.

Funzionano anche sui batteri intracellulari -> deve perciò avere una struttura chimica che gli consenta di
entrare nelle nostre cellule senza ucciderle e uccidere solo i batteri al loro interno.
Agiscono nei confronti della tubercolosi (micobatterio intracellulare), clamidia, legionella (patologia
respiratoria che cresce negli ambienti molto umidi e nei condizionatori per esempio), micoplasmi
(polmoniti comuni negli ambienti chiusi), brucella.
Non sono attivi nei confronti dei batteri anaerobi anche se la Grepafloxacina è attiva contro il Bacteroides
fragilis mentre la Norfloxacina è attiva verso Pseudomonas aeruginosa.

Farmacocinetica:
Assorbimento: i FC possono essere somministrati per bocca; la biodisponibilità varia dal 55 al 95%,
l’assunzione a stomaco pieno non abbassa il picco di concentrazione, ma ritarda l’assorbimento. Nelle
infezioni più gravi è possibile la somministrazione per via parenterale (fleboclisi lenta).
Distribuzione: ampia con concentrazioni elevate di farmaco a livello renale, polmonare, prostatico e biliare.
I FC inoltre si accumulano nei macrofagi e neutrofili.
Metabolizzazione ed eliminazione: pefloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina sono eliminate
prevalentemente per metabolismo epatico (coniugazione con acido glucuronico) ofloxacina e lomefloxacina
vengono eliminate solo per via renale (per secrezione tubulare). Emivita 4-5 ore per la norfloxacina e
ciprofloxacina, 10-11 ore della pefloxacina.

Né l’emodialisi né la dialisi peritoneale riescono ad allontanare i fluorochinoloni.

Effetti indesiderati:
➔ Gastrointestinali (Nausea, vomito, gastralgia, dolori addominali, diarrea)
➔ Disordini metabolici e nutrizionali (aumento transaminasi, anoressia)
➔ Neurologici (cefalea, vertigini, insonnia, sonnolenza, variazioni dell’umore, reazioni psicotiche,
allucinazioni, euforia)
 ➔ Danni alle articolazioni (tendiniti fino alla rottura dei tendini -> infatti non sono indicati se uno fa
sport). I fluorochinoloni interrompono lo sviluppo della cartilagine di accrescimento perciò sono
controindicati nei bambini, ragazzi prepuberi e donne in gravidanza -> teratogeni.

Impiego clinico
Infezioni urinarie (cistite, prostatite, pielonefrite) – Indicazione: sì, tranne quelli della terza generazione
Infezioni respiratorie (faringite, otite media, otite necrotizzante, bronchite, polmonite, fibrosi cistica) –
Indicazione: efficaci i derivati della terza generazione e ciprofloxacina
Infezioni dermatologiche (piodermiti, celluliti, ulcere da decubito) – Indicazione: derivati di terza
generazione, ciprofloxacina, ofloxacina.
Infezioni intestinali (enterocolite, febbre tifoide) – Indicazione: tutti
Infezioni ostetrico ginecologiche – Indicazione: tutti
Infezioni sesso-trasmesse (gonorrea, uretriti aspecifiche, come clamidie e micoplasmi, cancroide –
Indicazione: ciprofloxacina, ofloxacina, tutti
Osteomieliti (croniche) – Indicazione: ciprofloxacina, ofloxacina
Chemioprofilassi (portatori sani, neisserie, infezioni urinarie non complicate, ospite immuno compromesso
e chirurgia delle vie urinarie) – Indicazione: tutti

Agenti che si legano alla subunità 30S ribosomiale alterando la sintesi proteica (battericidi):
AMINOGLICOSIDI
Sono costituiti da 2 o più aminozuccheri legati ad un anello aminociclitolo tramite legami glicosidici: sono
policationi polari. Sono usati prevalentemente per trattare infezioni da batteri Gram negativi aerobi
(spettro ristretto), i cosidetti Gram – difficili (Pseudomonas, Enterobacter, Klebsielle, Serratia). Inibiscono la
sintesi proteica, ma sono battericidi. L’effetto è concentrazione- dipendente e si osserva un effetto
“postantibiotico”; cioè persiste un’attività battericida anche quando le concentrazioni plasmatiche cadono
al di sotto della MIC. Hanno una tossicità elevata che costituisce la maggior limitazione al loro impiego.
Sono antibiotici ad uso ospedaliero:
-> STREPTOMICINA: usata solo in caso di endocardite batterica da enterococco in associazione con una
penicillina e come antitubercolare ed è meno nefrotossica.
-> GENTAMICINA (Gentalyn): usata spesso in associazione ad antibiotici b-lattamici, usata in caso di
endocardite batterica da enterococco in associazione con penicillina o vancomicina; per il trattamento di
infezioni da Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Klebsielle, Serratia (eventualmente insieme a β-
lattamici), Per I.M. NO controindicazioni – E.V. in 100-200 ml fisiologia o glucosata in 1-2 h.

Farmacocinetica:
Assorbimento: pessimo (<1%) per os, sono policationi, perciò somministrazione solo per via EV o IM,
oppure per via topica, ma bisogna prestare attenzione all’insufficienza renale.
Distribuzione: scarsa, Volume nell’rogano pari ai liquidi extracellulari, non arrivano nel SNC e sedi protette
(es. occhio), ma attraversano la barriera placentare.
Metabolizzazione: nessuna.
Escrezione: renale (filtrazione glomerulare) immodificati; occorre quindi correggere la dose nei pazienti con
insufficienza renale. L’emodialisi rimuove in 12 ore il 50% della dose somministrata.
Resistenza: produzione di enzimi (acetilasi, fosforilasi) che distruggono la struttura antibatterica.
Interferenza nell’ingresso energia-dipendente mediato attraverso la membrana interna (soprattutto negli
anaerobi facoltativi). Alterazione della struttura dei ribosomi con impedimento all’attacco (streptomicina).
Effetti indesiderati:

➔ Ototossicità ((incidenza ≈ 25%), spesso irreversibile per accumulo nella endo e peri-linfa; l’effetto è
correlato alle concentrazioni plasmatiche ed inizia alla base della coclea cioè sono perduti prima i
suoni ad alta frequenza. Tuttavia, entrambi le componenti dell’VIII paio di nervi cranici sono
compromesse, così streptomicina e gentamicina hanno prevalentemente effetti vestibolari, gli altri
uditivi, tranne tobramicina che danneggia entrambe le componenti).
➔ Nefrotossicità ((incidenza 8-26%) praticamente sempre reversibile, primo segno di enzimuria).
➔ Blocco neuromuscolare (inusuale, dovuto a riduzione della sensibilità del recettore post-sinaptico
all’acetilcolina e all’inibizione del rilascio del neurotrasmettitore).
➔ Allergie (possibili ma rarissime, mai colite pseudomembranosa).
Anziché somministrarlo due volte al dì, lo diamo una sola volta perché ha emivita di circa un’ora, riusciamo
a recuperare in tossicità.

MACROLIDI
Sono antibiotici batteriostatici che agiscono legandosi alla subunità 50S del ribosoma, stesso sito del CAF,
pertanto NON devono essere usati insieme.
Spettro d’azione: simile alle penicilline, comprende la maggior parte dei Gram+, gli anaerobi Gram-, le
Neisserie, H. influenzae, Bordetella pertussis, ma non gli enterobatteri. Rispetto alle penicilline aggiunge:
Campylobacter, e i batteri intracellulari: Legionella spp, Mycoplasmi, Clamydiae, Micobatteri, Rickettiae e
Brucelle.
I meccanismi di resistenza: attivazione di una pompa di efflusso che accelera l'uscita dell'antibiotico dal
batterio (es. Streptococchi); produzione di enzimi che metilano il sito di attacco al ribosoma; idrolisi del
macrolide da parte di esterasi prodotte dalle EnterobacterÌacee.
Le resistenze sono crociate, cioè un batterio diventato resistente ad un macrolide è resistente anche a tutti
gli altri.

• Eritromicina -> biodisponibilità variabile; tende ad accumularsi in fegato e milza. Metabolismo

epatico ed escrezione biliare, (15% per via renale immodificata). Tossicità: dolori epigastrici, nausea
e vomito; tromboflebiti per somministrazioni e.v., epatite colestatica, disturbi transitori dell'udito,
rare le reazioni allergiche.
• Iosamicina -> simile a eritromicina; assorbimento più rapido e prevedibile; più attiva su anaerobi
Gram- (B. fragilis, Peptococcus, ecc.).

• Roxitromicina -> assorbimento rapido, penetra bene nei tessuti; a 12 ore ancora concentrazioni
potenzialmente efficaci in polmone, tonsilla e prostata. Spettro uguale a eritromicina, ma più attiva
su Str. Pneumoniae. Oltre ai disturbi gastrointestinali sono possibili anche effetti indesiderati
centrali con cefalea, vertigini e astenia.

• Spiramicina -> emivita più lunga 4-8 ore. La concentrazione nei tessuti (polmone, fegato, reni,
tonsille, prostata e osso) è più elevata che nel plasma, ma non arriva al SNC. Gli anaerobi Gram-
sono in genere resistenti. È usata per l'infezione da toxoplasma in gravidanza e per la profilassi della
mengite meningococcica.

• Claritromicina -> stabile a pH acido, biodisponibilità 55% per primo passaggio epatico,
assorbimento non influenzato dal cibo; emivita in parte dose-dipendente 3-5 ore, metabolizzata a
metabolita ancora attivo (emivita più lunga: circa 7 ore),; accumulo nei tessuti; maggiore
eliminazione renale. Più attiva di eritromicina sui Gram- e attiva su M. avium intracellulare; E' usata
nelle polmoniti da comunità e atipiche, faringiti streptococciche, sinusiti, infezioni della cute e dei
tessuti molli e Helicobacter pylori. È ben tollerata; disturbi gastrointestinali modesti e alterazioni
transitorie della funzionalità epatica.
 • Azitromicina -> biodisponibilità 37%, emivita lunga (40-60 ore); si accumula molto nei tessuti dove
raggiunge livelli più elevati di quelli plasmatici. A Causa della lunga emivita si somministra solo per
3 giorni. È meno potente di eritromicina sui Gram+, ma più potente sui Gram-; più potente su
Haemophilus, Neisseria gonorreae e Campylobacter, ma soprattutto è attiva contro tutte le
Enterobacteriacee; inoltre Micobatteri, Legionella e Clamidiae. È usata nelle infezioni delle alte e
basse vie respiratorie, cute, tessuti molli, genitali da Clamidie. È ben tollerata con contenuti effetti
gastrointestinali.

CLINDAMICINA (DALACIN)
Inibizione della sintesi proteica batterica legandosi alla subunità 50S del ribosoma. NON somministrare con
cloramfenicolo o macrolidi.
Spettro d’azione: simile a quello della eritromicina: pneumococchi e streptococchi molto sensibili. Attiva
nei confronti dei batteri anaerobi, soprattutto B. fragilis. Sensibili altri Gram- anaerobi (Peptococcus,
Fusobacterium). Buona attività contro il Pneumocystis jiroveci e nelle encefaliti da Toxoplasma gondii.
Biodisponibilità 90%, ampia distribuzione (anche l'osso), ma NON passa la barriera ematoencefalica (solo in
caso di toxoplasmosi cerebrali), eliminata immodificata nelle urine, emivita 3 ore.

Effetti collaterali:

➔ diarrea (frequente)
➔ colite pseudomembranosa (maggiore frequenza tra gli antibiotici)
➔ reazioni cutanee (frequente)
➔ movimento delle transaminasi
➔ granulocitopenia e tromboflebiti dopo somministrazioni e.v.

TETRACICLINE (TYGACIL)
È una glicilciclina, inibisce la sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando
l’entrata delle molecole dell’amino-acil tRNA nel sito A del ribosoma. Indicata nelle infezioni complicate
della cute e dei tessuti molli e nelle infezioni complicate intra-addominali.
Spettro d’azione: in generale è batteriostatica. È attiva contro aerobi Gram+ difficili (Enterococcus spp.,
Staphylococcus aureus) e contro alcuni Gram- (Enterobatteriacee: Escherichia coli, Acinetobacter b.,
Klebsiella p. ma poco attiva su Proteus, Providencia e Morganella spp per pompe di efflusso). Sono
naturalmente resistenti Pseudomonas ae. Somministrata solo e.v. lenta (dose iniziale di 100 mg seguita da
50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni). Legame alle proteine plasmatiche 70-90%; ampia distribuzione ai tessuti
(anche midollo osseo), ma NON passa la barriera ematoencefalica, eliminata per il 60% via fecale
immodificata e 30% nelle urine anche in metaboliti glicuronati, emivita lunga di circa 40 ore.

Effetti indesiderati di classe: fotosensibilità, pancreatite (aumento amilasi), aumento della azotemia,
acidosi e iperfosfatemia, cambiamento colore dei denti. Nausea e vomito e diarrea (molto comune);
trombocitopenia, prolungamento di aPTT e PT (comune); ittero colestatico (non comune). Induce ritardo di
ossificazione nei feti (ultima metà della gestazione) e nei bambini al di sotto di otto anni perché si accumula
nell’osso e porta alla formazione di complessi di chelati di calcio.

SULFAMIDICI
Molecole che contengono un atomo di zolfo, piuttosto tossico per l’organismo, provoca nausea, non molto
usati. Il sulfametoxazolo associato a trimetroprim dà luogo a blocco enzimatico per formare acido folico ->
acido tetra idrofolico -> due tappe enzimatiche bloccate da Sulf. La seconda molecola con azione simil
sulfamidica. Lavorando su due tappe il batterio ne risente, non produce acido folico -> batteriostasi ->
morte, associazione battericida.
Insieme delle due molecole -> composto che ne deriva è Co-trimoxazolo (Bactrim – nome commerciale) per
vie urinarie e infezioni delle prime vie aeree. 160mg Trimetoprim + 800mg Sulfametoxazolo.
Formulazione 1:5 ma nell’organismo 1:20. Raggiungono entrambe una concentrazione massima di 2-4 ore
ed emivita di circa 11 ore. Metabolizzazione yes ed eliminate per via renale.
Usi terapeutici -> infezioni delle basse vie urinarie, prostatiti, infezioni delle late vie respiratorie, infezioni
gastrointestinali, infezioni Pneumocystis carinii (in pazienti con AIDS), profilassi per infezioni P. carinii nei
pazienti neutropenici.
Spettro d’azione -> C. diphteriae, N. Meningitidis, 50-95% dei ceppi di S. aureus, S. epidermidis, E. coli,
Salmonella e alcune specie di Klebsiella e Brucella.
Effetti indesiderati -> nausea, vomito, stomatiti, glossiti e raramente diarrea; ittero; disturbi emopoietici;
reazioni allergiche; disturbi del SNC.

METRONIDAZOLO (FLAGYL)
Molecola a sé stante, appartiene alla classe dei nitroimidazoli.
Meccanismo d’azione -> agisce con un meccanismo unico, lavora sul DNA, lo potremmo classificare come
antibiotico che va a interferire con il materiale genico dei batteri -> SOLO anaerobi (i quali lavorano in
assenza di ossigeno, ovvero in assenza dei trasporti atp-dipendenti fondamentali per far sì che gli antibiotici
agiscano contro i batteri). Tra gli anaerobi i peggiori sono i Bacteroides o tra i Gram+ il Clostridium difficile
(l’unico antibiotico che agisce contro quest’ultimo è la Vancomicina).
È un profarmaco, che diventa elettrofilo, viene attivato per riduzione del suo nitrogruppo. Dopo la sua
riduzione e l’azione del farmaco può tornare nella forma iniziale continuando ad essere attivo. NON
funziona proprio nei confronti dei batteri aerobi. I batteri anaerobi possono diventare immuni a questo
farmaco diventando parzialmente aerobi/aerofili. È anche attivo contro i protozoi anaerobi (es. vaginite da
tricomonas). È ben assorbito per tutte le vie, la somministrazione per bocca di 500 mg assicura
concentrazioni plasmatiche fino a 8 µg/mL ed è lineare per dosaggi fino a 2000 mg. Le somministrazioni
ripetute portano ad un certo accumulo, pertanto la clearance è dose-dipendente. La distribuzione è
nell’acqua totale ed il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa 20%), raggiunge anche il SNC, mentre
non supera la placenta. L’eliminazione è prevalentemente metabolica con formazione di due metaboliti
principali, uno dei quali ancora parzialmente attivo; i farmaci induttori come il fenobarbital, la rifampicina
ed in misura minore il prednisone accelerano la metabolizzazione e riducono l’efficacia. L’emivita è di circa
8 ore a dosi di 500 mg.
Effetti indesiderati -> Solitamente le reazioni si limitano a cefalea, nausea, sapore metallico e bocca
asciutta; più rari il vomito, la diarrea ed il disconfort addominale. Se compaiono stomatiti o glossiti
verificare il rischio di infezione da Candida. Gli effetti più gravi che possono portare alla sospensione sono
quelli a carico dei nervi con parestesie, intorpidimento, vertigini, atassia e raramente convulsioni.

VIRUS
Farmaci antivirali

I virus sono parassiti intracellulari che si riproducono grazie alla:

➔ Penetrazione nella cellula ospite

➔ Utilizzazione dei meccanismi cellulari necessari alla sintesi del DNA e alla produzione di nuove
particelle virali.

Contatto/Contagio diretto tra individui/specie diverse. Non esiste che il virus rimanga nell’ambiente a meno
che non rimanga confinato nelle cellule morte di altre cellule. Si riproducono usando alcune loro proprie
strutture – geni che portano sulla cellula ospite – ma molto spesso usano meccanismi cellulari della cellula
ospite per potersi replicare. Sono subdoli come agenti patogeni -> “parassiti” che per replicare usano le
nostre fonti. Perciò bisogna impedire alle cellule dell’organismo di lasciare che le sue cellule si “leghino” al
virus -> perciò è molto tossico. Non esiste migliore prevenzione delle vaccinazioni!

Imparano rapidamente a mutare -> tutti gli anni per esempio cambia la vaccinazione antiinfluenzale perché
il virus dell’influenza cambia ciclicamente. Capire come sono fatti e come possiamo affrontare un’infezione
in atto con una terapia farmacologica.

VIRUS A DNA => entrano con forza nel materiale genetico della cellula ospite, ne modificano le
caratteristiche di normalità -> si sgancia da meccanismi regolatori -> cellula trasformata di tipo neoplastico.

Caratterizzati da materiale genetico e da un capside – involucro -. È l’involucro che perfora le nostre cellule,
una volta entrato riesce nuovamente a perforare la membrana nucleare riuscendo a far entrare un
pezzettino di dna nel nucleo ->
DNA-polimerasi. Replica perciò il
proprio DNA, trascrive, produce
proteine strutturali, assembla la
replica del DNA con il capside e
fuoriesce dalla cellula infettando
altri individui. Bisogna impedire
al virus la DNA-polimerasi per
poter formare un nuovo capside,
ovvero impedire l’assemblaggio
(non abbiamo ancora veri e
propri farmaci che possano
impedire la formazione del
capside con dentro il DNA
virale).
VIRUS A RNA => di tipo influenzale es: entra
dentro la cellula, perfora il nucleo ed entra
l’RNA. Il quale si porta dietro una RNA-
polimerasi che a volte può non essere
necessario perché può utilizzare l’RNA-
polimerasi presente dentro alcune nostre
cellule. L’RNA virale viene replicato esce
sottoforma di RNA pronto per un nuovo
assemblaggio, mRNA sintetizza e legge
proteine. Viene rilasciato. Bisogna impedire al
virus assemblato o no di uscire dalla cellula
ospite per diventare infettante.

RETROVIRUS => per esempio HIV. Sono

virus a RNA ma molto particolari perché
entra e si porta dietro non un RNA-
polimerasi bensì un enzima che si chiama
Trascrittasi inversa => duplica l’RNA virale
in DNA virale (noi facciamo DNA->RNA).
Una volta che il virus ha prodotto un DNA
suo, inserisce questo DNA neoformato che
contiene tutti i geni per produrre nuovi
virus dentro il nostro e son cavoli amari. La
nostra cellula si trova con materiale
genetico del virus in sequenza nei nostri
geni. Quindi quando il DNA replicherà il
suo DNA replicherà anche quello del virus.
Questo meccanismo lo avevamo già visto
negli Herpes. Sono virus a DNA ma lavorano allo stesso modo perché incastrano il loro DNA in quello
dell’ospite. Ospite a livello dei gangli del trigemino -> se il sistema immunitario non riesce a impedire al
virus di uscire dalla cellula cronicamente -> dai gangli che innervano parte alta del viso -> manifestazione a
livello oculare/labiale. Vescicole -> la cellula scoppia quando il virus esce da queste.

Virus circolanti nel sangue infettano attraverso il sangue; per la misurazione delle coppie infettanti si valuta
la presenza di materiale genetico libero> viremia, denota incapacità del soggetto di difendersi dai virus.
Autolimitante. Il nostro sistema immunitario riesce a distruggere il virus se funziona / potenziato con
vaccinazione.4/5 giorni manifestazione infezione virale -> attivazione del sistema immunitario.
Possiamo potenziare il sistema immunitario.
Soggetti che manifestano la varicella da bambini, se trattati troppo rapidamente possono non sviluppare
anticorpi contro di essa e a distanza di anni possono manifestare l’altra forma di Varicella zoster ovvero lo
Zoster/Fuoco di Sant’Antonio. Necessità di vaccinare prima e potenziare anche con vaccinazioni ripetute
dopo. Per impedire manifestazioni di virus latenti.

Dati di base sulla terapia virale:

- Spesso i farmaci attivi hanno eccessiva tossicità sull’ospite;

- I farmaci efficaci hanno in genere spettro d’azione ristretto e diretto contro una specifica proteina
virale (es. polimerasi);
 - La modifica a volte di un solo nucleotide e quindi di un solo amminoacido è sufficiente a provocare
resistenza al farmaco;

- I farmaci attualmente disponibili inibiscono solitamente la sola replicazione virale quindi è

necessaria l’efficienza del sistema immunitario dell’ospite;

- I farmaci attuali non eliminano i virus non replicanti cioè latenti;

- L’efficacia della terapia è comunque legata al raggiungimento di concentrazioni inibitorie nel sito
dell’infezione.

Farmaci antivirali: inibitori della sintesi degli acidi nucleici (-> finiscono tutti per -vir)

➔ Inibitori della DNA polimerasi virale

Aciclovir (Zovirax): acicloguanosina.

La forma trifosfato di Aciclovir viene incorporata nella molecola di DNA e blocca la sintesi di DNA da parte
della polimerasi virale.
- Uso clinico: trattamento delle infezioni da herpesvirus (non è attivo contro CMV e poco contro EBV); può
essere usato per tutte le vie: topica, orale, endovenosa lenta.
- Cinetica: biodisponibilità orale bassa (circa 20%), possibile la somministrazione e.v.; la distribuzione è
abbastanza ampia e raggiunge il liquor (dove la concentrazione è circa metà di quella plasmatica).
Metabolizzazione modesta (circa 10%), escrezione renale in quota importante immodificato (circa 65%).
Emivita circa 2,5 ore, maggiore nell'insufficienza renale (circa 20 ore nell'anuria).
- Effetti indesiderati: tromboflebiti locali nell'infusione; cristalluria con insufficienza renale; encefalopatia
acuta; depressione midollare e danno epatico. Per via orale: è frequente la nausea, la diarrea, ma anche le
vertigini e i rash cutanei. Nelle somministrazioni topiche: bruciore e irritazione locale e cheratite
superficiale.

Valaciclovir (Talavir): profarmaco dell’Aciclovir in cui viene trasformato dopo il primmo passaggio epatico –
miglior assorbimento per os.

Ganciclovir (Citovirax): analogo della guanosina; più potente di aciclovir.

- Uso clinico: trattamento delle infezioni da CMV; uso prevalente in immunocompromessi con infezioni
gravi o trapiantati, soprattutto per le retiniti da CMV. Per E.V. lenta in 1h – fare attenzione a contatto con
cute e mucose.
- Effetti indesiderati: mielotossicità (neutropenia (40%), trombocitopenia (20%)). Possibili anche effetti
indesiderati sul SNC con cefalea, convulsioni e coma, tossicità epatica. E' embriotossico e teratogeno.

Valganciclovir (Valcyte): profarmaco del GANCICLOVIR in cui viene trasformato dopo Primo passaggio
epatico - miglior assobimento per os con il cibo (54% vs 3-10%) trattamento delle infezioni da CMV.
- Effetti collaterali: mielotossicità e più frequentemente nausea, diarrea, cefalea - NON usare in gravidanza.

Famciclovir (Famvir) profarmaco del Penciclovir (VECTAVIR) meglio assorbito per os (70% vs 5%) attivo
contro i virus Herpes, ma attività anche contro il virus dell'epatite B.
- Effetti collaterali: nausea, diarrea, cefalea, rash.

Cidofovir (Vistide): E.V. lenta in 1h diluizione in 100 ml fisiologica – fare attenzione a contatto con cute e
mucose.
- Uso clinico: trattamento della retinite da CMV; attivo contro Herpes, Papilloma, Polyoma, Pox- e
Adenovirus.
- Effetti collaterali: Nefrotossicità, nausea, vomito, cefalea, neutropenia, rush cutanei, astenia e febbre
Ciclo di replicazione dei retrovirus
La manifestazione dell’HIV è l’AIDS, ovvero Sindrome clinica della Immunodeficienza acquisita da virus HIV.
Al giorno d’oggi non si manifesta l’AIDS per 10-20-30 anni dall’infezione e abbiamo una serie di farmaci che
consentono al paziente di avere una qualità di vita buona.
Obbiettivo -> Impedire al DNA di integrarsi al genoma dell’ospite – inibitori dell’integrarsi. Sono state
inventate molecole che impediscono al virus, una volta che si è replicato, di produrre proteine strutturali,
non strutturali in modo da impedire al virus di assemblare. Inibitori ad azione diretta.

HIV: lo scopo della terapia non è la cura, bensì la soppressione della replicazione virale. Non esiste
alcun farmaco in grado di eradicare l’infezione, di impedire al virus di replicare.
Tuttavia, usati in associazione, possono ridurre la replicazione virale, migliorare lo stato
immunologico, prolungare la vita e migliorarne la qualità. Questi farmaci hanno emivite molto corte
perciò si somministrano 2-3 volte al giorno.

L’attuale terapia antiretrovirale dell’infezione da HIV (ad oggi è disponibile la Highly Active Anti-Retroviral
Therapy, ossia «Terapia antiretrovirale altamente attiva» -> HAART) si conduce principalmente impedendo
quattro meccanismi-chiave del virus: blocco dell’ingresso dell’HIV nelle cellule (Farmaci inibitori della
Fusione); blocco della capacità dell’HIV di modificare il proprio corredo genetico da RNA in DNA, tappa
necessaria al virus per replicarsi (Farmaci inibitori dell’enzima Trascrittasi inversa); blocco della capacità del
virus di integrare il proprio DNA, così trasformato, nel DNA della cellula ospite (Farmaci inibitori
dell’Integrazione); blocco della maturazione delle nuove particelle virali potenzialmente infettanti (Farmaci
inibitori dell’enzima Proteasi). La strategia della terapia antiretrovirale è quindi quella di colpire il virus non
su uno ma su almeno quattro dei suoi numerosi meccanismi d’azione contemporaneamente.

Inibitori della trascrittasi inversa

Induttori del metabolismo epatico -> i pazienti con HIV magari sono ipertesi o hanno altre patologie, tipo
colesterolo alto. Perciò se i farmaci sono induttori del metabolismo, altri farmaci sono metabolizzati più
velocemente e quindi meno efficaci.
Inibitori della sintesi degli acidi nucleici -> non sono curativi, ritardano la comparsa delle complicanze e
l’immunodepressione; riducono la mortalità. Si associano a molti effetti indeisderati tra i quali grave acidosi
lattica con steatosi epatica. La zidovudina non si può associare alla stavudina per competizione della
fosforilazione intracellulare.
Inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici -> possono causare rash cutaneo, effetti sul SNC.
Tutti sono metabolizzati dal sistema microsomiale epatico, attenzione alle interazioni.

Inibitori delle proteasi

Sono anche inibitori del metabolismo, rallenta il metabolismo di altri farmaci. Il Ritonavir + inibitore
trascrittasi ne potenziamo gli effetti perché ne aumentano i livelli di concentrazione -> può prendere il
farmaco due volte al gg anziché quattro. Viene usato come farmaco booster -> di potenziamento.
Agiscono inibendo la proteolisi di precursori proteici essenziali per il virus per infettare nuove cellule. Sono
molto utili in associazione con farmaci delle precedenti classi. Possono dare iperglicemia, diabete, possono
causare intolleranza gastrointestinale, lipodistrofia, ma nel complesso sono ben tollerati.
Tutti sono metabolizzati dal sistema microsomiale epatico, attenzione alle interazioni.

RALTEGRAVIR (Isentress) -> È un inibitore dell'integrasi, attivo contro HIV. Inibisce l'attività catalitica
dell'integrasi, un enzima del virus, necessario per la replicazione virale -> previene l'inserimento del
genoma dell'HIV nel genoma della cellula ospite. I genomi dell'HIV che non riescono ad integrarsi, non
possono indurre la produzione di nuove particelle virali infettive; pertanto, l'inibizione dell'integrazione
previene la propagazione dell'infezione virale. Viene somministrato per via orale. Farmacocinetica:
variabilità considerevole inter e intra-individuale; viene glucuronato e non è un substrato degli enzimi del
citocromo P450 (CYP).
Farmaci antiepatite (HBV, HCV)

INTERFERONI: (in particolare INFalfa e la forma PEG). Citochine immunoregolatorie, antiproliferative e

antivirali, meccanismo multiplo:
- inibire la replicazione di virus all'interno delle cellule infette;
- impedire la diffusione virale ad altre cellule;
- rafforzare l'attività delle cellule preposte alle difese immunitarie, come i linfociti T e i macrofagi;
- inibire la crescita di alcune cellule tumorali.
Molecole difficili da usare perché sono endogene tipicamente della risposta immunitaria infiammatoria e
hanno molti effetti indesiderati (tipo febbre).
Effetti indesiderati: sindrome acuta simil-influenzale, gli altri possono essere più o meno presenti
(Granulocitopenia, Trombocitopenia, Neurotossicità (sonnolenza, confusione, modificazioni del
comportamento, raramente convulsioni), Disturbi gastrointestinali, Retinopatia, Disfunzioni tiroidee,
Induzione di malattie autoimmuni, Sterilità, Riduzione del metabolismo attraverso citocromo P450 e Può
potenziare la mielotossicità di altri farmaci quali AZT).

Lamivudina e Ribavirina: analoghi nucleotidi attivi verso DNA e RNA polimerasi virale.

RIBAVIRINA:
Nucleoside analogo delle purine, costituito da una base modificata legata ad un D-riboso.
Meccanismo dell'azione antivirale: Non perfettamente accertato: probabile inibizione della sintesi dell'RNA
messaggero e inibizione della sintesi degli acidi nucleici per blocco della sintesi di GTP.
Cinetica: La biodisponibilità per via orale è di circa il 40-45%; metabolismo epatico che costituisce la prima
tappa dell' eliminazione; eliminazione renale con emivita di eliminazione t1/2b=18-36 ore.
Usi: nelle infezioni da HIV un trattamento cronico orale con ribavirina non sembra associarsi a rilevanti
vantaggi terapeutici. NeIl'epatite da virus C, la ribavirina viene associata all'interferone; la dose, che non
viene corretta per il peso corporeo, è in genere di 800-1000 mg/die in alcuni casi vengono prescritti fino a
1200 mg/die in soggetti di peso superiore ai 75 kg. Un altro uso del farmaco sono le bronchioliti da
Rhinovirus nei bambini (somministrazione per aerosol).
Effetti indesiderati: E' possibile la mielosoppressione e l'anemia da emolisi extravasale con aumento della
bilirubina sierica, della sideremia e a volte dell'acido urico. Possibili anche, alle dosi più elevate disturbi a
carico del SNC quali cefalea, letargia o insonnia e turbe dell'umore; possibili anche disturbi gastrici con
nausea e più raramente vomito. La ribavirina è teratogena, embriotossica e probabilmente tumorigena.

Epatite C => Infiammazione del fegato causata da un virus denominato HCV, un virus a singola elica di
RNA, attraverso l’attivazione del sistema immunitario, provoca necrosi epatica. Le cellule epatiche distrutte
dal virus sono sostituite da un tessuto di cicatrizzazione, con la comparsa di noduli e di cicatrici che
determinano la perdita progressiva della funzionalità del fegato. Come la B, infatti, anche l’Epatite C può
cronicizzare, trasformandosi in una patologia di lunga durata (con evoluzione dalla cirrosi
all’epatocarcinoma nel 20% circa). A seguito del contagio, circa il 60-70% degli individui diventa portatore
cronico del virus. Ciò significa che anche un’incidenza relativamente modesta dell’infezione contribuisce ad
alimentare efficientemente il pool dei portatori cronici del virus.
L’hepacavirus responsabile dell’Epatite C è stato identificato nel 1989, attraverso tecniche di biologia
molecolare, ma la sua esistenza era stata già stata scoperta negli Anni ’70, poiché determinava una forma di
epatite chiamata, infatti, non-A, non-B.
Successivamente sono state identificate sette varianti virali dell’HCV, con diverso genotipo, numerati da 1 a
7, e oltre 90 sub‐tipi, nominati con lettere.
Il genotipo 1, responsabile di circa il 60% delle infezioni globali e diffuso prevalentemente nel Nord America
(1a) e in Europa (1b), ha dimostrato di essere il più difficile da trattare con successo. In Italia è prevalente il
genotipo 1b, che si riscontra in circa il 50% delle persone infette. Anche i genotipi 2, 3 e 4, più comuni in
altre aree geografiche (Paesi asiatici, Est Europa ed Egitto), mostrano una frequenza in aumento in Italia a
causa dei flussi migratori. La terapia standard riconosciuta per l’infezione da HCV è a base di interferone
pegilato (PegINF) in associazione a ribavirina (RBV), anche se questa è in grado di inibire l’effetto solo nel
40-50% dei pazienti con il genotipo 1.

Nuovi antivirali ad azione diretta (DAAs). Farmaci che agiscono contro uno specifico meccanismo
replicativo del virus, attivi su specifici enzimi del virus che ne consentono la sopravvivenza. Target mediati
inibitori della polimerasi, ovvero che ne colpiscono una ed una sola specifica. Associazioni di più farmaci che
possono colpire diverse proteasi virali.

Inibitori delle polimerasi -> inibitori della RNA-polimerasi RNA dipendente di HCV.
SOFOSBUVIR: analogo nucleotidico (uridinico) inibitore della RNA polimerasi dipendente dell’HCV. È un
profarmaco, il cui derivato è attivo contro tutti i genotipi HCV (inibitore pangenotipico), viene incorporato
nell’RNA dalla polimerasi NS5B e funge da terminatore di catena. Si assume per os alla dose di 400mg una
volta al giorno per 12-24 settimane (o eventualmente in attesa di trapianto di fegato), viene escreto per via
renale. Si usa sempre in associazione con ribavirina, in alcuni casi si può associare anche INF.

Inibitori della proteasi: SIMEPREVIR, BOCEPREVIR e TELAPREVIR, farmaci per uso orale attivi contro il virus
HCV ed efficaci anche nelle forme resistenti alla terapia tradizionale; da utilizzare in associazione con
interferone e ribavirina nei pazienti con epatite C di genotipo 1 (esclusi pazienti con cirrosi scompensata).
Effetti indesiderati sopportabili, nausea, risposta simil allergica.
Anche i virus HCV vanno incontro a mutazione perciò abbiamo sempre più cambiamenti in campo medico
per i farmaci.
SIMEPREVIR (Olysio®) è un inibitore della serina proteasi NS3/4A, indicato per il trattamento di pazienti
infetti da HCV (genotipo 1 e 4) con malattia epatica compensata, inclusa la cirrosi. Il farmaco deve essere
usato in associazione con sofosbuvir, con o senza ribavirina (RBV) e con o senza PegINF per 12 – 24
settimane.
BOCEPREVIR (Victrelis®) è un inibitore della proteasi NS3.
TELAPREVIR (Incivo®) è un inibitore strutturale della serina proteasi NS3/4a.
Gli eventi avversi più comuni comprendono: nausea, rash, prurito, dispnea, aumento della bilirubina e
reazioni da fotosensibilità.

Ultimo arrivato 15/5/19 -> GLEPAVIR (Maviret), inibitore di proteasi. È importante per il trattamento
dell’epatite C nei bambini. In America l’incidenza è super alta (23-46mila bambini da madri HCV-positive).
Sembra che sia in grado di eradicare e quindi guarire dall’infezione stessa. Le reazioni indesiderate
maggiormente osservate negli studi clinici erano: cefalea, diarrea, nausea, astenia, affaticamento.

FUNGHI
Le specie note di funghi sono circa 200.000, ma alcuni ritengono che nel mondo le specie fungine possano
essere più di 1 milione. Le specie patogene per l’uomo sarebbero meno di 400, tuttavia le infezioni fungine
costituiscono un grave problema medico per i seguenti motivi:

➔ si tratta di infezioni in chiaro aumento a causa del ricorso sempre maggiore a terapie
immunosoppressive;
➔ i funghi sono organismi “superiori” rispetto a virus e batteri, quindi i farmaci che li danneggiano
sono spesso tossici anche per l’ospite;
➔ il problema delle micosi è particolarmente grave se si tratta di infezioni sistemiche, le infezioni
locali possono essere trattate con approccio topico.

Quest’infezione è difficile da contrarre perché sono organismi pluricellulari eucarioti. Tutti i funghi sono
eterotrofi, cioè ricavano sostanze nutritive dall’ambiente esterno assorbendole attraverso le pareti. I
farmaci antifungini sono particolarmente tossici per l’ospite -> finché è locale possiamo agire per uso
topico. Se è sistemica diventa più difficile da trattare -> maggior parte dei casi morte del paziente.

- Unicellulari: lieviti

- Pluricellulari: muffe, formano colonie con diramazioni allungate o ife, colonie allungate di ife
costituiscono i miceli.

Le infezioni possono essere superficiali (dermatofitosi) o profonde (Candidosi, Criptococcosi, Blastomicosi).

È importante riconoscere il fungo patogeno.
La parete è molto particolare -> parete, doppio strato lipidico di membrana e solite strutture cellulari. La
membrana dei funghi è caratterizzata dall’ergosterolo (altro specifico). Sono costituiti da una parete
esterna a sua volta costituita da zuccheri polisaccaridi (beta-glucani) e da chitina. Possono accumulare
sostanze di riserva energetica sotto forma di glicogeno.

I farmaci sono studiati per andare ad agire sulle diverse strutture. La membrana fungina è caratterizzata da
una molecola ergosterolo sintetizzata dal fungo dal precursore squalene -> fosfolipide di membrana
ergosterolo. I farmaci che lavorano nelle sequenze iniziali da squalene a lanosterolo (tossici es. naftifina);
lanosterolo-> ergosterolo (farmaci di seconda scelta utilizzati per terapie locali perché elevata tossicità).
Arriviamo a farmaci che sciolgono la membrana.
Ergosterolo diverso da colesterolo ha portato a nuovi farmaci.

Classificazione dei principali antifungini:

- Antibiotici polienici (cioè un numero vario di doppi legami non saturi coniugati). I farmaci più
importanti di questo gruppo sono la Nistatina e l’Amfotericina B, a causa della notevole tossicità
spesso si usano dopo un fallimento precedente con gli azolici):
Meccanismo d’azione -> legame a gruppi sterolici della membrana cellulare (ergosterolo
(colesterolo nell’uomo)) con formazione di pori e canali sulla membrana e conseguenti alterazioni
di permeabilità e funzionali. Azione batteriostatica o battericida in base alla dose.
Spettro d’azione -> Lieviti (Candida, Cryptococcus neoformans), Funghi dimorfi (Blastomyces,
Histoplasma, Sporothrix schenckii), Muffe e miceti filamentosi (Aspergillus, Phialophora),
Zigomiceti.

➔ NISTATINA (Mycostatin): è
troppo tossica per essere
somministrata sistemicamente,
ma poiché è poco assorbita
dopo somministrazione orale,
può essere usata sotto forma di
compresse da sciogliere in
bocca per infezioni del cavo
orale e del tratto
gastrointestinale. Candidosi digestive, in associazione con antimicotici sistemici in caso di infezione
generalizzate a partenza digestiva.
Effetti indesiderati: anoressia, nausea, vomito, diarrea.
➔ AMFOTERICINA B, gravi infezioni micosi sistemiche da Candida. Molecola lipofila, passa attraverso la
membrana ed interagisce con essa. Gruppi polari che rendono conto dell’interazione con le teste
polari della membrana, in pratica si incastrano. Crea un canale dentro la membrana, il fungo muore
per shock osmotico a causa della fuoriuscita di costituenti, solo che anche le membrane dell’ospite
possono risentire di questo effetto.
Uso: per os come Nistatina; per e.v. (sol. glucosata al 5% pH>4 in infusione lenta, NO in fisiologica)
 infezioni sistemiche. La formazione dei pori sulla membrana è sfruttata nei trattamenti combinati
con la flucitosina attiva solo contro pochi funghi, ma capace di raggiungere il SNC e somministrabile
per bocca.
Effetti indesiderati: per os gli stessi della Nistatina. Per via e.v., ci sono effetti immediati (reazioni
febbrili, dolore muscolare, ipotensione, aritmie, tromboflebiti, disturbi gastro-intestinali) ed effetti
tardivi (danno renale, ipopotassiemie, ipomagnesemia, anemia, ototossicità.
Interazioni:
- L’uso sequenziale di un azolico e Amfotericina B va evitato per riduzione dell’attività della
Amfotericina. Aumento nefrotossicità con amiglicosidi, aciclovir, ganciclovir, cisplatino e
ipopotassiemia con corticosteroidi e diuretici.

Non possono essere preparati in fisiologica perché precipitano, bensì in glucosata. Somministrati in
infusione piuttosto lenta per evitare lo stress sulle cellule ospiti umane. Non possiamo superare
concentrazioni tali da determinare elevata tossicità negli ospiti. Verrà sempre data una concentrazione
massima (ovvero 1mg/ml di plasma).

- Derivati azolici (caratterizzati da un anello azolico a 5 atomi, il loro bersaglio è la membrana e

sono divisi in):
➔ Il KETOCONAZOLO non è più usato per via sistemica.

- TRIAZOLI -> Si differenziano in I generazione, Fluconazolo e Itraconazolo, e II generazione,

Voriconazolo e Posaconazolo.
Inibiscono la sintesi dell’ergosterolo. Sono tutti inibitori degli enzimi citocromo P450 dipendenti.
Ampio spettro d’azione. Hanno anche un’azione antibatterica sui Gram+. Possono funzionare anche
su alcuni protozoi.

Gli antifungini sono un problema per il fegato. Inibiscono il cortisolo. Tossicità cardiaca -> Allungamento
tratto QT (ripolarizzazione), già visto nei fluorochinoloni.
- Echinocandine (classe di antifungini più recente caratterizzata da un nucleo esapeptidico al quale
sono legate catene lipidiche; il loro bersaglio è la parete fungina). Molecole di grandi dimensioni.
Sono un po’ meno tossici per l’ospite, ultimo baluardo della terapia antifungina che abbiamo al
momento a disposizione. Anche i funghi vanno incontro a resistenze.
Comprendono la CASPOFUNGINA, ANIDULAFANGINA e MICAFUNGINA. Sono inibitori specifici degli
enzimi deputati alla sintesi dei beta-glucani della parete cellulare fungina.
Meccanismo d’azione: inibizione non competitiva del glucano sintetasi che sintetizza il 1,3-beta-
glucano polisaccaride della parete dei miceti -> alterazione osmotica della parete.
Spettro d’azione: ceppi di Candida, Aspergillus.
Usi: candidosi invasiva ed esofagea; la micafungina anche nel neonato e nella profilassi delle
infezioni da Candida nel paziente sottoposto a trapianto di midollo.
Farmacocinetica: hanno un altissimo legame alle proteine plasmatiche (80-99%), tranne
l’anidulafungina direttamente escreta con le feci, le altre echinocandine vengono metabolizzate a
livello epatico ed escrete per via urinaria e fecale. Emivita lunga 10-15 h (26 h per anidulafungina).
Effetti indesiderati: più comuni nausea e vomito e nel punto di iniezione flebite, eritema, dolore e
prurito, nel complesso sono ben tollerate.