FARMACOLOGIA

parte 2

Si assume un farmaco per potenziare o inibire alcune funzioni. Un farmaco altera o modula delle attività
biologiche.
I farmaci possono essere di diversa natura. La tachipirina è la specialità medicinale (nome commerciale), il
paracetamolo è il farmaco, il principio attivo. La tachipirina si prende per via orale, è una compressa. La
compressa si classifica come forma farmaceutica.
La tachipirina/paracetamolo è un farmaco di sintesi.
I farmaci possono essere di sintesi o naturali.
Esempi di farmaci semisintetici sono l’acido acetilsalicilico, che viene estratto dal salice. Si chiama acido
acetilsalicilico perché viene modificata la molecola per alleviare un po’ gli effetti collaterali. L’aspirina
propriamente non è tossica per lo stomaco.
La molecola può essere modificata, come in questo caso da salicina ad acido acetilsalicilico (la molecola è
stata acetilata), per diminuire gli effetti collaterali, per essere maggiormente assorbita, per aumentarne
l’effetto. Passando da una molecola naturale o comunque già esistente si modifica per aumentarne l’effetto
o aumentarne l’assorbimento. Ad esempio due molecole di morfina danno una molecola di eroina. Morfina
ed eroina sono due antidolorifici, però nell’eroina tutti gli effetti vengono amplificati, quindi anche l’effetto
di benessere rispetto alla morfina è amplificato. Quindi non tutte le molecole vengono modificate per fini
terapeutici, non tutte le molecole vengono modificate per avere un migliore assorbimento che sia
finalizzato alla azione farmacologica che tutti intendiamo.
Alcuni farmaci possono essere di origine animale, come gli ormoni.
Tra i farmaci di origine minerale abbiamo il carbone vegetale che ha una azione adsorbente.

Abbiamo un po’ valutato gli obiettivi della farmacologia che comprendono:

- Scegliere la via di somministrazione;
- Scegliere la forma farmaceutica: la scelta della forma farmaceutica mi modifica l’assorbimento e
l’eliminazione;
- Conoscere le vie metaboliche: ossia come viene metabolizzato il farmaco, attraverso gli enzimi
microsomiali epatici (citocromi).

FARMACOCINETICA

La farmacocinetica, ossia il movimento del farmaco all’interno del nostro organismo, si distingue in
assorbimento, distribuzione, trasformazione (metabolismo) ed escrezione.

Immaginate di prendere un farmaco, la prima barriera che il farmaco incontra dipende dalla via di
somministrazione, ma quale essa sia, il farmaco incontra la membrana cellulare. La membrana cellulare è
costituita da strati, ha un doppio strato fosfolipidico, proteine integrali o parziali che si espongono sulla
superficie interna ed esterna e possono fungere da recettori. La membrana cellulare non è chiusa, ma ha
dei canali che si possono regolare e permettono il passaggio di sostanze dall’interno all’esterno e viceversa.

Che caratteristica deve avere un farmaco o qualunque molecola che noi vogliamo che venga assorbita per
poter essere facilmente assorbita?
Il farmaco deve essere liposolubile, perché se fosse idrosolubile ha bisogno di trasportatori per poter essere
assorbita perché i fosfolipidi con le molecole liposolubili è idrofobica e quindi il farmaco non riuscirebbe a
passare.

Il farmaco deve avere caratteristiche lipofile, basso peso molecolare, non deve essere carica perché le
molecole cariche non sono lipofile.
Oltre alla membrana plasmatica, il farmaco può incontrare anche altre barriere, per esempio:
- la barriera ematoencefalica. Questa ha caratteristiche diverse: è costituita da cellule specializzate che
sono cellule dendritiche che permette un passaggio selettivo, è un epitelio più spesso perché essendo
l’encefalo un organo delicato c’è una selezione delle sostanze che possono passare. L’encefalo, dunque, è
proprio isolato dal resto dell’organismo e soltanto alcune sostanze possono entrare. Infatti ci sono delle
difficoltà perché la maggior parte delle volte preferiamo che il farmaco non passi la membrana, la barriera
ematoencefalica. In alcuni casi è utile che il farmaco passi la barriera ematoencefalica come nel caso di
farmaci psicoattivi, barbiturici, ossia farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale; antibiotici, nel caso,
ad esempio, della meningite. In questo caso il farmaco è maggiormente diffusibile perché c’è
infiammazione. Con le meningi infiammate molti farmaci hanno la facilità di passare attraverso la barriera
ematoencefalica. Chiaramente è molto utile per il passaggio degli antibiotici, però è chiaro che ci possono
essere dei problemi con altri tipi di farmaci.
- La barriera placentare è una barriera diversa. La maggior parte dei farmaci passano attraverso la barriera
placentare, per cui vengono assorbiti anche dal feto. In questi casi, quello che unisce il feto alla mamma è il
cordone ombelicale. Attraverso il cordone ombelicale passano tutte le sostanze nutritive.
La mamma trasferisce sostanze nutritive al feto. Se la mamma assume un farmaco per via orale, questo
viene assorbito con la digestione e quindi passa al feto attraverso il cordone ombelicale. In questo caso, per
evitare che un farmaco non passi al feto, viene esclusa la via orale.
Attraverso la via endovenosa, il farmaco va nel sangue. Attraverso il sangue arriva in tutto l’organismo.
Questa è la distribuzione. Quando si prende il farmaco per via orale, una volta assorbito va nel sangue.
Quindi quello preso per via endovenosa si ritrova con quello per via orale, ma in tempi diversi. Sempre la si
finisce.
Dal sangue il farmaco può andare al feto. C’è la barriera placentare che può fare da filtro per alcune
sostanze, ma in realtà non fa molto da filtro. Può escludere qualche sostanza, ma i farmaci vengono per la
maggior parte assorbiti, quasi tutti, perché una volta che arrivano in circolo, quindi nel sangue, è chiaro che
è distribuito dappertutto. Per esempio il paracetamolo arriva al feto.
Si leggono sempre le avvertenze che dicono di somministrare solo quando è necessario, quando i benefici
sono maggiori dei rischi.
Quindi ogni sostanza arriva al sangue e poi dal sangue viene distribuita. Questa è la distribuzione ed è
sempre così, per ogni sostanza.

I fattori che dipendono dal farmaco e che permettono l’assorbimento del farmaco sono legati:
- alle dimensioni e alla forma molecolare;
- alla solubilità del farmaco in acqua;
- al grado di ionizzazione;
- alla solubilità in acqua e in lipidi della forma ionizzata.

Ci sono anche fattori dipendenti dalle membrane cellulari, come la composizione della membrana cellulare,
che è importante perché è costituita da fosfolipidi, per cui l’assorbimento avviene in prevalenza attraverso
le sostanze lipofile.

Quanti tipi di trasporto, sia passivo che attivo, si conoscono che possono far passare il farmaco o qualunque
sostanza dall’esterno all’interno della cellula?
- Diffusione semplice
- Diffusione facilitata mediata da carrier
- Trasporto attivo
- Pinocitosi
- Fagocitosi
- Endocitosi
- Filtrazione

FILTRAZIONE: Nella membrana, dall’esterno verso l’interno della cellula, vengono filtrate per gradiente;
passano molecole piccole; l’acqua. Vengono filtrate l’acqua e tutte le sostanze che possono essere disciolte
nell’acqua.
Quindi con la filtrazione passano l’acqua, molecole piccole, i soluti all’interno dell’acqua e passano secondo
gradiente di concentrazione, ossia passano da una concentrazione maggiore ad una concentrazione minore
senza dispendio di energia: il trasporto è passivo.

DIFFUSIONE: Nella diffusione passano molecole lipofile secondo gradiente di concentrazione: è un

trasporto passivo. Anche in questo caso passano le molecole più piccole e lipofile, ossia quelle che passano
più facilmente. La maggior parte dei farmaci passano tutti per diffusione semplice. Se noi somministriamo
farmaci che passano semplicemente per diffusione passiva perché utilizziamo delle vie già presenti
all’interno del nostro organismo. Quindi la maggior parte delle sostanze all’interno del nostro organismo
diffondono per diffusione semplice, quindi diffondono senza consumo di energia. È il nostro stesso
organismo che in qualche modo risparmia perché noi abbiamo cercato di copiare quello che già c’è. Non
abbiamo cercato di inventare niente di nuovo.

DIFFUSIONE FACILITATA: È detta facilitata perché le molecole non riescono a passare per diffusione
semplice attraverso la membrana cellulare o per dimensione o per il loro carattere idrofilo e quindi si
avvalgono dell’aiuto di proteine carrier. Esempi sono l’acqua, alcune molecole cariche possono passare
dall’esterno all’interno della cellula attraverso dei carrier.
La diffusione facilitata è un processo passivo ed è secondo gradiente.

Qual è la differenza tra diffusione semplice e diffusione facilitata?

Ai fini pratici, la differenza è che nella diffusione facilitata la molecola può anche non essere lipofila ed
avere delle dimensioni grandi, può essere carica.
Se noi dobbiamo passare dall’esterno all’interno della cellula ed abbiamo una molecola non carica, lipofila,
che passa per diffusione semplice; ed una molecola carica che invece deve passare per diffusione facilitata.
La prima passa tranquilla per diffusione semplice, la seconda ha bisogno di una proteina. Quindi nella
membrana ci deve essere una proteina che permette alla molecola carica e idrofila di passare all’interno
della cellula. Questa molecola si deve staccare dalla proteina una volta entrata all’interno della cellula. La
proteina carrier, una volta fatta attraversare la molecola, viene riciclata, esce e ricomincia.
Quindi questo meccanismo è più svantaggioso, è più lento, è dipendente dalla proteina e quindi se manca
la proteina noi non possiamo far entrare il farmaco. Il fattore limitante è il numero di carrier, perché
possono non essere sufficienti, oppure se anche sono sufficienti abbiamo il limite di saturazione del carrier.
Questo significa che noi dobbiamo limitarci nei dosaggi del farmaco. C’è un fattore limitante molto
importante, perché noi possiamo aumentare la concentrazione del farmaco quanto vogliamo se ci dovesse
servire, ma ad un certo punto c’è la saturazione del carrier.
Questo è molto importante per il meccanismo d’azione dei farmaci perché molte volte, anche nella
sperimentazione, succede che vengano somministrate delle dosi e poi non si sa più che fine hanno fatto
queste dosi perché non hanno una attività farmacologica.

TRASPORTO ATTIVO: Il trasporto attivo va contro gradiente di concentrazione con dispendio di energia. Un
esempio è la pompa Na+/K+.
Consideriamo l’assorbimento di un farmaco. Le sue caratteristiche principali devono essere lipofile, prive di
carica, piccole di dimensioni e volume.

Se siamo davanti ad un farmaco acido, come l’acido acetilsalicilico, dove viene assorbito e perché?
Normalmente l’acido acetilsalicilico lo si prende nella forma di compresse, quindi arriva nello stomaco.
Le sostanze devono essere lipofile e non cariche. Una sostanza si ionizza in base al pH e in base alla
costante di dissociazione.
Quindi noi abbiamo acido acetilsalicilico e siamo nello stomaco. Nello stomaco il pH è un acido.
Gli acidi e le basi si chiamano elettroliti e possono essere forti o deboli, quelli forti si dissociano
completamente e quelli deboli si dissociano parzialmente. A noi interessa che le molecole siano
indissociate.
L’acido cloridrico si dissocia in:
−¿¿

HCl ↔ H +¿+Cl ¿

Se abbiamo un acido meno forte, come l’acido carbonico, questo si dissocia:

−¿ ¿

H 2 CO 3 ↔ H +¿+ HCO 3 ¿

Il bicarbonato di sodio:
−¿¿
+ ¿+ HCO3 ¿
NaH CO 3 ↔ Na

Queste molecole (H+ e HCO3-) sono ioni, ossia molecole cariche elettriche. Gli ioni non ci interessano perché
stiamo parlando di molecole lipofile e le cariche ci disturbano.

Quindi, gli elettroliti deboli sono parzialmente indissociati al pH corrispondente. Quindi, l’acido
acetilsalicilico è un acido debole, per cui a pH acido sarà parzialmente indissociato. È per la maggior parte
indissociato e solo una piccola parte è dissociato, quindi verrà assorbito nello stomaco.
Una base, invece, verrà assorbito nell’intestino perché nell’intestino è parzialmente dissociata o
indissociata. Comunque la maggior parte del farmaco deve essere nella forma indissociata.

La maggior parte dei farmaci sono elettroliti deboli prevalentemente basici.

INTESTINO: L’intestino è suddiviso in due parti: intestino tenue o piccolo intestino e intestino crasso o
grande intestino. L’intestino tenue a sua volta è suddiviso in duodeno, digiuno e ileo. L’intestino crasso è
suddiviso a sua volta in cieco, colon e retto.
L’intestino è composto da tanti villi che a sua volta sono costituiti da microvilli che aumentano la superficie
assorbente. Vi è una ampia superficie di assorbimento per cui molti farmaci e molte sostanze vengono
assorbite nell’intestino.

ASSORBIMENTO

Per quanto riguarda l’assorbimento possiamo fare una distinzione.

- Assorbimento esterno

Si chiama assorbimento esterno quello che va dalla via di somministrazione al torrente circolatorio.

- Assorbimento interno o distribuzione

L’assorbimento interno o distribuzione va dal torrente circolatorio a tutti gli organi. Quindi si può chiamare
assorbimento interno o distribuzione.

pK: il K è la costante di dissociazione, può essere acida o può essere basica. Il pK è il grado di dissociazione
di un farmaco ad un dato pH.
Ad esempio il grado di dissociazione dell’acido acetilsalicilico a pH gastrico (pH = 3) si chiama pK di ogni
farmaco e ci indica qual è il grado di assorbimento del farmaco.

FATTORI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO

I fattori fattori che influenzano l’assorbimento sono:

- Peso molecolare e la forma molecolare: per forma molecolare si intende se la molecola è liposolubile,
ionizzata, ecc.
- Solubilità in acqua e lipidi: perché a noi interessano maggiormente le sostanze lipofile, ma non solo quelle.

- Grado di ionizzazione
- Variabili fisiologiche:

- Area di superficie assorbente: la maggior parte dei farmaci vengono assorbiti nell’intestino
- Flusso ematico: ci interessa perché il farmaco passa nel sangue e quindi ci interessa capire in quale
organo arriva prima il farmaco, come il fegato, il cuore, i polmoni, i reni.
- pH nel sito di assorbimento: il sito di assorbimento è l’intestino o lo stomaco.
- Cibo, svuotamento gastrico: il cibo può influenzare l’assorbimento perché si possono formare dei
complessi tra cibo e farmaco. Per esempio con alcuni antibiotici può succedere. In questo caso il
farmaco non può essere assorbito perché il complesso molecolare è molto grande.

- Dose del farmaco: Dipende da come un farmaco viene assunto, dalla via di somministrazione, perché
dipende dalla concentrazione, dalla dose che prendi, e dalla via di somministrazione attraverso la quale la
assumi. In questo caso cambia l’assorbimento perché se lo si assume in via endovenosa entra subito nel
torrente circolatorio per cui si distribuisce prima; se invece passa per la via orale deve passare per lo
stomaco, deve essere assorbito e poi arriva al torrente circolatorio e poi si distribuisce. Quindi la via
endovenosa salta il processo dell’assorbimento.
Quindi tutto il farmaco che noi somministriamo per via endovenosa viene totalmente assorbito; mentre la
dose del farmaco somministrata per via orale non viene assorbita del tutto.
La dose nelle vie di somministrazione è diversa. Nella via di somministrazione endovenosa è più bassa di
quella orale proprio perché la quota di farmaco che arriva nel torrente circolatorio non è la stessa.
La quota di farmaco che arriva nel torrente circolatorio immodificata si chiama biodisponibilità e la
biodisponibilità della via endovenosa è il 100%; mentre a biodisponibilità della via orale varia a seconda del
farmaco.

Quindi maggiore è la dose che somministriamo, maggiore sarà l’assorbimento. Se somministriamo 500 mg
di tachipirina ne assorbiamo, ammettiamo, per via orale l’80%. Se somministriamo 1000 mg di
tachipirina/paracetamolo per via orale ne ritroviamo l’80%. L’80% di 500 mg è diverso di 1000 mg, per cui
l’assorbimento varia.

- Fattori esogeni:

- Formulazione: La formulazione del farmaco sono la compressa, il granulato, polvere che si scioglie
nell’acqua, aerosol, sciroppo
 - Interazione con altre sostanze: altri farmaci, alcool, sostanze stupefacenti, cibi (ma non solo perché
si formano complessi).
L’interazione con altre sostanze può avvenire con l’assunzione dei farmaci anti-vitamina K deputata
alla trasformazione degli acidi glutammici con acidi gamma-carbossilglutammici dei fattori del
sangue, quindi deputata alla coagulazione del sangue. Il farmaco è un anticoagulante.
Altre sostanze che possono interferire con i farmaci sono l’etanolo perché potrebbero avere le
stesse vie di metabolizzazione.
Molte delle interazioni sono nel metabolismo dei farmaci perché molti farmaci vengono
metabolizzati dagli stessi enzimi, ma questo può succedere anche con delle sostanze naturali,
quindi con farmaci naturali come fitoterapici, omeopatici, qualunque tipo di sostanza; ma anche
con dei cibi che utilizziamo. Ad esempio il succo di pompelmo è una bevanda che normalmente
interagisce con moltissimi farmaci.

DOPAMINA

I farmaci passano attraverso le membrane biologiche e devono essere aiutati da un carrier in alcuni casi che
non riescono ad oltrepassare le membrane biologiche. Ad esempio la dopamina.
La dopamina o, meglio, il farmaco è L-dopa. Il nostro neurotrasmettitore si chiama dopamina. L’L-dopa è
precursore della sintesi della dopamina.
Le catecolamine sono la dopamina, l’adrenalina e la noradrenalina.
L’L-dopa è il precursore della sintesi della dopamina. La dopamina è un neurotrasmettitore che è carente
nella malattia di Parkinson. Nella malattia di Parkinson si ha un deficit di dopamina e con l’andare del
tempo si ha morte dei neuroni dopaminergici, il sistema nigrostriatale.

Il sistema nigrostriatale comprende le terminazioni dopaminergiche dove il neurotrasmettitore è la

dopamina che viene a mancare durante la malattia di Parkinson. Su queste malattie degenerative non si sa
quali siano le cause, possono essere genetiche, ambientali. Noi in questo laboratorio studiamo le malattie
neurodegenerative e in particolare il Parkinson e lo studiamo sia su un modello cellulare che sui topi perché
siamo in un laboratorio di farmacologia.

L’L-dopa viene somministrata per la malattia di Parkinson.

Come mai non viene somministrata la dopamina? Perché la dopamina passa la barriera ematoencefalica ma
perché passi ad una concentrazione tale da avere attività farmacologica bisogna somministrarne una dose
molto abbondante. La dose molto abbondante nel sistema periferico comporta una stimolazione dei
recettori periferici della dopamina, quali D1 e D2, ma agisce anche su altri recettori.
La dopamina è un neurotrasmettitore eccitatorio, per cui nel sistema nervoso periferico agisce a livello
cardiaco creando scompensi molto gravi, per cui non può essere somministrata e questo è un grosso limite.
Per questo si è pensato di somministrare l’L-dopa che è il suo precursore. Però ovviamente ci sono delle
difficoltà perché anche a livello periferico l’L-dopa viene decarbossilata a dopamina. Per ovviare a questo
problema è stata introdotta o, comunque, è stata fatta una formulazione farmaceutica che permette all’L-
dopa di essere somministrata insieme a degli inibitori delle carbossilasi periferiche. Solo periferiche perché
una volta che arriva a livello centrale deve essere carbossilata a dopamina altrimenti non otteniamo quello
che vogliamo. Quindi viene somministrata insieme ad una delle dopacarbossilasi periferiche e poi deve
attraversare la barriera ematoencefalica per arrivare al sistema nervoso. L’L-dopa non è così lipofila e non
attraversa facilmente la barriera ematoencefalica ma ha bisogno di un carrier. Questa è una di quelle
molecole che utilizza un carrier per attraversare la barriera ematoencefalica. Utilizza un carrier che
normalmente viene utilizzato per trasportare gli amminoacidi nel sistema nervoso centrale, dalla periferia
al sistema nervoso centrale.
Come mai l’L-dopa si lega a questi carrier? Non è un amminoacido però hanno una struttura simile e quindi
il carrier la riconosce. Deve avere una affinità di legame.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

Le vie di somministrazioni principali si distinguono in:

- Parenterali
- Enterali

Le vie enterali sono:

- Orale
- Rettale
- Sublinguale

Le vie parenterali sono alcune invasive come la endovenosa e altre non invasive come la polmonare.

Tutte le vie di somministrazione arrivano al sangue, dipende da come ci arrivano.

Le vie invasive sono normalmente un po’ traumatiche, le vie non invasive no. Quindi anche le tecniche
possono essere invasive e non invasive. Ovviamente una biopsia può essere una tecnica invasiva; una TAC
no, a meno che non sia fatto con il liquido di contrasto, ma normalmente è come una lastra, è una tecnica
non invasiva.
Così come la via di somministrazione orale è una via non invasiva, come la rettale. L’endovenosa è invasiva
è una via invasiva perché è un po’ traumatica. Anche l’epidurale è una via invasiva.

La via transcutanea significa sottopelle.

- Via orale

La via orale è la più utilizzata perché è più accettata. Più facile dipende dalla condizione del paziente. I
pazienti devono essere collaboranti altrimenti non si può utilizzare la via orale.
La via orale, dunque, è la più accettata. Non è invasiva. Se il paziente è collaborativo ovviamente va bene,
altrimenti abbiamo dei problemi. I costi sono ridotti rispetto ad una somministrazione endovenosa perché il
farmaco stesso costa di più nella via endovenosa, oltre al dover acquistare il materiale per la
somministrazione (siringhe, alcool, cotone, ecc.).
Per la via orale abbiamo necessità della collaborazione del paziente, quindi il paziente deve essere
autonomo. Non è una somministrazione traumatica.

Per avere una migliore biodisponibilità sceglieremo la via endovenosa che ha il 100% della biodisponibilità.
La biodisponibilità immediata serve nelle emergenze, per cui nelle emergenze si usa la via endovenosa.
La via orale, per cui, è quella un po’ più tranquilla quando non c’è una emergenza perché ha questo
passaggio di assorbimento che manca nella via endovenosa, che la rende più graduale e quindi è più
controllabile, ossia possiamo intervenire se succede qualcosa. Nella via endovenosa non abbiamo il tempo
di intervenire.
In alcuni casi, se abbiamo delle reazioni avverse, possiamo somministrare degli antidoti, possiamo cercare
di diluirlo o cambiare il pH per migliorare l’escrezione. In qualche modo possiamo intervenire.

Il costo è un vantaggio. Il fatto che uno autonomamente possa utilizzarla come via è un vantaggio. È un
vantaggio il fatto che gli effetti collaterali sono un po’ più controllabili rispetto alla via endovenosa.
Lo svantaggio è l’assorbimento e il tempo in cui si ha l’azione farmacologica. Se abbiamo uno a rischio
dobbiamo agire.
 - Via sublinguale

L’altra via di somministrazione che possiamo usare nelle emergenze è la via sublinguale perché sotto la
lingua c’è un epitelio sottile riccamente vascolarizzato e quindi il farmaco va direttamente in circolo.
La via endovenosa e la via sublinguale sono le due vie dell’emergenza.

- Via intramuscolare

Anche la via intramuscolare, ma è più lenta oltre al fatto di essere più dolorosa rispetto alla via endovenosa.
Infatti gli ospedalizzati utilizzano sempre la via endovenosa attraverso le flebo in modo che sia lenta
l’infusione del farmaco.

Per quanto riguarda la differenza di biodisponibilità tra la via orale e la via endovenosa, nella via
endovenosa viene saltato l’assorbimento, mentre nella via orale una volta che viene assorbito va nel
torrente circolatorio, ma in parte va nel fegato attraverso il sistema della vena porta. Quindi in parte viene
assorbito e in parte va nel fegato e questa quantità viene eliminato in parte e in parte riassorbito. Quindi
dipende dal farmaco che abbiamo in considerazione, ci sono tante variabili. Questo è il motivo per cui la
biodisponibilità nella via orale è inferiore a quella della via endovenosa e quello della via sublinguale.

Quindi quasi tutte le vie utilizzano in parte la via del circolo enteroepatico, quella orale in misura maggiore.