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LEZIONE 4
DIABETE MELLITO
Il pancreas è una ghiandola voluminosa annessa all’apparato digerente, ha forma allungata ed è
accolta nella concavità del duodeno. Ha la parte iniziale che si chiama testa ed è un po’ più grossa
rispetto al resto dell’organo. Alla testa segue il collo chiamato anche isto che è la prosecuzione
laterale della testa. Al collo fa seguito il corpo che ha una forma allungata e appiattita e si proietta
lateralmente verso la milza, termina esattamente con la coda del pancreas, gli ultimi cm.
È una ghiandola mista a secrezione sia endocrina (immettono i loro ormoni all’interno del sangue)
che esocrina (secernono gli ormoni in una cavità all’ esterno o comunicante con l’esterno) in quanto
mediante dotti raggiunge il duodeno.
Il pancreas esocrino è costituito da gruppi di cellule acinose che formano i cosiddetti lobuli che son
separati tra loro da setti.
Dotto principale di Wirsung, da cui si dipartono i dotti lobulari. Gli acini producono succo pancreatico
che svuotano poi nel duodeno. Il dotto di Wirsung è poi collegato con il dotto Coledoco, che si occupa
di portare la bile all’interno dell’intestino. Formano la papilla/ampolla del Vater regolata dallo sfintere
di Oddi.
Le isole di Langerhans costituiscono il pancreas endocrino, sono ammassi cellulari di circa 100
micro, sono distribuiti in tutto il pancreas ma son più abbondanti nella coda e nel corpo. Non hanno
vasi linfatici ma sottili capillari fenestrati in cui riversano i loro ormoni. Ogni cellula è in contatto con
una terminazione nervosa. Dal punto di vista fisiologico questo permette di secernere ormoni
direttamente nel sangue e in base a determinati stimoli possono aumentare o ridurre la loro
secrezione
Abbiamo 5 tipi cellulari:
alfa: si trovano alla periferia dell’isola e sono circa il 20-30 % del totale, sono deputate alla
produzione di GLUCAGONE (ormone iperglicemizzante)
beta 65-80%: poste centralmente secernono insulina (ipoglicemizzante)
delta: sono rare (3-10%) secernono somatostatina, inibitore di glucagone e insulina
fi: 1%, secernono polipeptide pancreatico
epsilon: secernono ghrelina, stimola la secrezione di GH.

INSULINA
Il gene che codifica per la sintesi della insulina è situato sul cromosoma 11 il cui trascritto è la
preproinsulina che va poi incontro a una scissione enzimatica, tagliando il peptide proaminoterminale
si ottiene la proinsulina con un c peptide che lega le catene alfa e beta e consente la formazione di
ponti disolfuro. Ulteriore processo di trasformazione, rilascia il frammento c e le catene alfa e beta
si staccano.
Il c-peptide è importante perché ci da una corretta idea della produzione di insulina di un soggetto,
è più stabile in quanto viene degradato dal fegato.
La secrezione viene stimolata dal glucosio che entra nelle cellule beta attraverso il trasportatore
GLUC-2 che ha un’affinità molto bassa per il glucosio. Una volta entrato all’interno stimola il rilascio
di insulina.

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Il rilascio dell’insulina quando mangiamo avviene in due fasi, una immediata di rilascio rapido
dell’insulina che dura dai 5 ai 10 minuti, la seconda fase invece è più lunga ed è caratterizzata da
un rilascio lento dei granuli secretori che intanto si stanno formando, solo che stavolta è indipendente
dallo zucchero, raggiungendo un picco di 2-3 ore
Insulina basale: in basse quantità viene prodotta per regolare il glucosio a digiuno perché ci sono
sostanze che esercitano un controllo permissivo sulla secrezione di insulina (cortisolo,
gluconeogenesi epatica).
Recettore specifico. Sono ubiquitari ma soprattutto in muscolo, tessuto adiposo e fegato.

AZIONE INSULINA
• Stimola uptake di glucosio – gluk4
• Stimola la produzione di trigliceridi tramite esterificazione degli acidi grassi
• Riduzione della lipolisi (conversione in acidi grassi e glicerolo)
• Favorisce la sintesi di glicogeno cioè l’eliminazione del glucosio dal sangue e lo stocca all’interno
di fegato e muscolo scheletrico
• Riduzione della gluconeogenesi (formazione di glucosio a partire dal glicogeno) e glicogenolisi (lisi
depositi epatici)
• Riduzione della proteolisi- catabolismo proteine
• Favorisce uptake degli aminoacidi
• Riduzione della chetogenesi (corpi chetonici)
Degradazione epatica

DIABETE MELLITO
• È un quadro clinico caratterizzato da iperglicemia causata da:
– Ridotta secrezione di insulina e/ o insulino-resistenza
– Ridotto utilizzo di glucosio
– Aumento nella produzione di glucosio

• Viene classificato in base al meccanismo patogenetico che determina la iperglicemia.

Diabete mellito: classificazione
• Diabete mellito Tipo 1
• Diabete mellito Tipo 2
• Altri tipi specifici di diabete
– Difetti genetici della funzione delle cellule ß(Mody1-6)
– Difetti genetici dell’azione dell’insulina (insulino resistenza tipo A)

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– Patologie del pancreas esocrino

– Endocrinopatie
– Indotto da farmaci o sostanze chimiche
– Infezioni
– Forme non comuni di diabete immunomediato
– Altre sindromi genetiche talvolta associate a diabete
• Diabete mellito gestazionale

Diabete mellito: DIAGNOSI

1) Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl
2) Glicemia ≥ 200 mg/dl durante una curva da carico di glucosio
3) Emoglobina glicata (HbA1c) ≥ 6,5%
4) Glicemia random ≥ 200 mg/dl in un paziente con segni di iperglicemia o crisi iperglicemia

DIAGNOSI
Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl in almeno due test ripetuti
Interpretazione:
- Glicemia: <100 mg/dl: normale
- Glicemia: 110-125 mg/dl: alterata glicemia a digiuno, fattore di rischio
- Glicemia ≥ 126 mg/dl: diagnosi provvisoria di diabete

Glicemia ≥ 200 mg/dl durante una curva da carico di glucosio (OGTT)

- Digiuno dal almeno 8 h
- Somministrazione di 75 g di glucosio per os
- Prelievi al tempo 0’, 60’ e 120’
- Interpretazione (valuta il tempo 120):
- Glicemia: < 140 mg/dl à normale
- Glicemia: 140-199 Alterata tolleranza glucidica (IGT) (analoga alterata glicemia a digiuno)
- Glicemia: ≥ 200 mg/dl à diagnosi provvisoria di diabete

Emoglobina glicata (HbA1c) ≥ 6,5%

Interpretazione
- HbA1c: < 5,7% normale
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- HbA1c: 5,7-6,4% ridotta tolleranza ai carboidrati

- HbA1c: ≥ 6,5% diagnosi di diabete
Pro: Digiuno non necessario - Stabilità preanalitica - Variazioni giornaliere minime nei periodi di
stress/malattia - Specchio dei valori glicemici di 3-4 mesi (vita media dei globuli rossi)
Contro: Interpretazione problematica in caso di anemia e/o alterato turnover dei globuli rossi (Es.
gravidanza, trasfusioni, dialisi)

Diabete mellito: SCREENING

Lo screening è indicato in soggetti sovrappeso/obesi (BMI ≥ 25 kg/m2) e in soggetti di età ≥ 45 anni
IGT e IFG (alterata tolleranza glucidica e alterata glicemia a digiuno)
• Fattori di rischio per insorgenza di diabete e vasculopatia, associate alla insulino-resistenza

DIABETE MELLITO DI TIPO 1

Forma di diabete multifattoriale, immunomediata, dovuta all’ interazione di fattori genetici e

ambientali.
Epidemiologia: Incidenza variabile nei 5 continenti (Sardegna e Finlandia: 37-65 casi per 100.000
–Cina e Venezuela: 0.1-1.5 casi per 100.000, Europa: gradiente “latitudine”) Aumentato rischio se:
–Area bassa frequenza -> area alta frequenza (se il paziente si muove da un’area a bassa freq a
uno ad alta freq)
Distribuzione bi-modale –primo picco: 4-6 anni –secondo picco: 10-14 anni. TIPICO DEI BAMBINI
Rapporto maschi femmine –Europa: M>F –Altri continenti: M=F
Trend secolari –Aumento del 2-5% negli ultimi 20 anni
•Proporzione di tutte le forme di diabete: 10%, frequente associazione con altre malattie
autoimmunitarie • Prevalenza gemelli omozigoti –30% entro 10 anni dalla 1°diagnosi –65% a 65 anni
• Prevalenza gemelli eterozigoti: 5-10%
• Nessuna storia familiare: 0.4%
• Figlio –Madre affetta: 1-4% –Padre affetto: 3-8% –Madre e padre affetti: fino al 30%
Fratello/sorella affetta: –3-6% a 20 anni –10% a 60 anni
La moderata concordanza osservata anche tra i gemelli omozigoti e il notevole aumento
dell’incidenza della malattia negli ultimi 25 anni, un tempo troppo breve per poter attribuire il
fenomeno a modificazioni genetiche, depongono per il coinvolgimento di fattori ambientali
Eziopatogenesi
• Distruzione autoimmunitaria, anticorpi contro le cellule beta.
• Predisposizione genetica e background ambientale

Claudia Concas
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Il paziente nella fase iniziale ha una glicemia normale, però man mano che le beta cellule vanno
incontro a distruzione il paziente inizia a sviluppare i sintomi fino ad arrivare alla iperglicemia
manifesta
Ci sono molti geni associati al diabete mellito di tipo 1
• High Risk DR3: DQB1*0201, DQA1*0501, DRB1*0301 DR4: DQA1*0301, DQB1*0302,
DRB1*0401
• Protective DR2: DQB1*0602, DQA1*0102,, DRB1*1501

• Autoimmunità
–ICA anticorpi anti-insula pancreatica (85% pazienti anche anni prima della malattia)
–Anticorpi anti-insulina, sono i primi a comparire ma non son presenti in tutti i pazienti
–Anticorpi anti GAD, acido butamico decarbossilasi. Circa 70% pazienti al momento della diagnosi
–Anticorpi anti IA-2, tirosinafosfatasi 2, proteina neuroendocrina all’interno dei granuli secretori
dell’insulina che favorisce l’esocitosi dell’insulina. Compaiono più tardivamente e sono rischio di
rapida progressione diabete. Presenti in circa 58 per cento
–Anticorpi anti ZnT8, compaiono più tardivamente.
Teoria: antigene esogeno simile all’endogeno, il sistema immunitario per sicurezza attacca entrambi.

• Fattori ambientali
–Virus: enterovirus, herpesvirus, rubivirus, retrovirus
–Batteri: micobatteri
–Tossici: allossana, streptozotocina, vacor, pentamidina
–Sostanze alimentari: latte vaccino, sostanze diabetogene nella soia e nel frumento

Manifestazioni cliniche
• Esordio classico: polidipsia cronica, poliuria, perdita di peso dovuta aumentato catabolismo delle
proteine, iperglicemia e chetonemia, glucosuria (il glucosio nelle urine richiama acqua)
• Chetoacidosidiabetica
• Scoperta accidentale

Claudia Concas