1

LEZIONE 10

Le altre due cause di cirrosi sono la malattia di Wilson e la NEFLD

7. MALATTIA DI WILSON: DEFINIZIONE

• Malattia genetica autosomica recessiva che causa un’alterazione del trasporto cellulare del rame.
Non è così rara, nel senso che ha una prevalenza di un caso su 30 mila nati.
Ha una distribuzione abbastanza omogenea in tutto il mondo, la frequenza tra maschi e femmine è
sovrapponibile però le manifestazioni fenotipiche sono più severe nelle donne, che quindi tendono
ad avere più frequentemente un’insufficienza epatica.
La causa del morbo di Wilson è la mutazione del gene ATP7B che codifica per una proteina di
trasporto del rame, proteina che viene prodotta principalmente dal fegato.

Cenni di fisiologia:
Per quanto riguarda il metabolismo del rame ogni giorno noi introduciamo con la dieta dagli uno ai
due milligrammi di rame che sono assorbiti a livello intestinale, nello stomaco e nel duodeno, il rame
entra poi nella circolazione legato per lo più ad albumina e poi arriva al fegato.
Il nostro reale fabbisogno giornaliero è di gran lunga inferiore in quanto il nostro corpo ha bisogno
di circa 0,75 mg di rame e l'eccesso viene escreto soprattutto nella bile e nelle feci.
Il rene contribuisce marginalmente all'eliminazione del rame in eccesso, solo circa il 5-15 per cento.
Quindi il rame proveniente dalla dieta viene assorbito a livello intestinale tramite gli enterociti, che
vanno poi nella circolazione venosa che confluisce nella vena porta e arriva finalmente al fegato,
dove subisce due diversi destini: può essere reimmesso nella circolazione oppure viene escreto/
secreto nella bile.
Questi due destini sono diversi però sono regolati dalla stessa proteina che è la proteina
ATP7B, alterata nelle persone con il morbo di Wilson.
La tp7b ha 2 localizzazioni principali a livello dell’epatocita: abbiamo una localizzazione all'interno
dell’apparato del Golgi e delle vescicole citoplasmatiche.
A livello dell'apparato del Golgi questa proteina favorisce l'incorporazione di sei atomi di
rame dall'interno della apoceruloplasmina per formare la ceruloplasmina, quindi l’apoceruloplasmina
altro non è che la ceruloplasmina senza il rame, è la proteina di trasporto con cui il rame circola nella
circolazione e quindi una volta prodotto viene immessa in circolo.
Quando legato alla ceruloplasmina il rame non può essere utilizzato dai tessuti come tutte le
sostanze che circolano legate alle proteine.
Il rame contenuto nella ceruloplasmina rappresenta circa il 90 per cento del rame circolante.
la proteina atp7b però è anche contenuta nelle vescicole citoplasmatiche dove se vi è l'eccesso di
rame all'interno della cellula lo mette all'interno di vescicole prelisosomiali che poi sono escrete nella
bile attraverso la membrana dell’epatocita e poi anche queste altre proteine che si chiamano le
metallotionine che si pensa abbiano funzione di difesa dell’epatocita evitando il sovraccarico di
metalli.

La mutazione di questa proteina, riassumendo, causa problematiche da una parte nell’

incorporazione del rame nella ceruloplasmina e dall'altra una riduzione della secrezione del rame
nella bile.
Si ha la formazione di una ceruloplasmina anomala che è secreta comunque dagli epatociti però
ha un'emivita ridotta, di conseguenza una riduzione della concentrazione ematica di
ceruloplasmina.
Viene alterato il normale trasporto del rame che tenderà ad accumularsi.
Secondo alcuni il rame aumenta la necrosi e l’apoptosi ma di sicuro c'è un danno legato allo stress
ossidativo dovuto alla elevata produzione di radicali liberi.
Fintanto che le metallotionine riescono a compensare questo eccesso di rame non si avrà
un’alterazione dell’epatocita ma quando viene superato questo equilibrio si avrà la necrosi

Claudia Concas
2

epatocellulare, cioè la necrosi dell’epatocita che si distruggerà e rilascerà in circolo importanti

quantitativi di rame e quindi si avrà un aumento della concentrazione ematica del rame libero.
Se quando noi chiediamo il rame andiamo ad analizzare il 100% del rame totale nel nostro
corpo quindi quello legato le proteine e quello invece libero, nella persona normale il 90% è costituito
da quello legato alle proteine.
I pazienti con morbo di Wilson hanno una riduzione della quota della ceruloplasmina, dal 90%
scende al 40, quindi c'è una riduzione della quota legata mentre la quota libera passa dal 10 per
esempio al 60 per cento. Cambiano le proporzioni relative.
Il problema non riguarda soltanto l'incorporazione del rame nella ceruloplasmina ma riguarda anche
il problema dell’escrezione del rame nella bile.

La proteina mutata determina anche una riduzione dell’escrezione del rame nella bile che porterà a
un ulteriore accumulo nel fegato, ovviamente non riesce a smaltire ed entrerà in gioco il rene, che
cercherà di compensare la situazione eliminando più rame con le urine. Da questo ne deriva
un’aumentata eliminazione del rame nelle urine. Il rame libero tenderà ad accumularsi e a depositarsi
nei vari tessuti perché il rene non riesce a eliminare tutto questo eccesso.

Anatomia patologica
• Fegato:
–steatosi→ necrosi epatocellulare
–Immunoistochimica: accumulo di rame

• Cervello
–Atrofia nella malattia avanzata
–Immunoistochimica: accumulo di rame
con manifestazioni neurologiche e manifestazioni psichiatriche.
Il quadro clinico è estremamente variabile perché dipende dalla durata della malattia e della
gravità.

Il meccanismo di escrezione del rame non è ben sviluppato nei neonati e inizia a funzionare in modo
efficiente entro il primo anno di vita: nei pazienti con malattia di Wilson il rame comincia
ad accumularsi alla nascita e continua poi per tutta la vita producendo progressivamente le
manifestazioni cliniche.
Questo spiega perché inizialmente il paziente può essere del tutto asintomatico, infatti, la maggior
parte delle diagnosi di morbo di Wilson vengono fatte in un tempo variabile dai 5 fino a 35 anni, è
stato diagnosticato anche in pazienti con oltre 70 anni.
Nei bambini si manifesta tipicamente tra i 9 ei 13 anni con delle manifestazioni prevalentemente
epatiche.
La diagnosi nell'adulto invece è più frequentemente associata a sintomi neurologici.
La variabilità dell'età dell'esordio è fortemente influenzata dal tipo di mutazione, da fattori ambientali
e da fattori dietetici.

Manifestazioni cliniche

• Fegato
Primo organo a essere colpito
–Asintomatico
–Epatite acuta: indistinguibile dalle altre forme di epatiti con incremento transaminasi di solito
inferiore rispetto alle epatiti virali, dolore addominale e ittero. Fosfatasi alcalina normale o aumentata
e insufficienza renale acuta progressiva. I livelli ci ceruloplasmina son inattendibili, possono essere
alti per flogosi o bassi per eccesso di sintesi proteica.

Claudia Concas
3

–Epatite cronica e cirrosi, spesso il paziente se ne accorge per screening o in seguito ad

accertamenti. Ittero, ascite, splenomegalia…forme subdole.
Frequenza variabile
• Encefalo
Manifestazioni estremamente eterogenee
–Disartria che è un disturbo motorio del linguaggio cioè le persone hanno difficoltà nell'eloquio ed è
in genere atassica cioè ha origine dal cervelletto. Tendono a parlare con un intervallo tra le parole
variabile modificando di continuo il tono della voce.
–Distonia: un disturbo del movimento caratterizzato da atteggiamenti posturali del tutto involontari
con tendenza ad assumere posizioni anomale a causa degli spasmi muscolari. Possono essere
presenti forme lievi, forme gravi ad andamento progressivo e possono essere anche focali oppure
generalizzate. Tra le forme focali ricordiamo il blefarospasmo ed espressioni facciali iperespressive
in cui il paziente, per esempio, tende avere un sorriso esagerato, il cosiddetto riso sardonico.
Può anche interessare le corde vocali con difficoltà a parlare e a deglutire.
–Tremore a riposo o in movimento
–Parkinsonismo con bradicinesia, ruota dentata e instabilità posturale
–Coreo-atetosi: associazione di corea (contrazioni rapide e imprevedibili degli arti con velocità
variabile in tempo e direzione) e atetosi (movimenti lenti e molto ampli)
–Deficit cognitivo: Demenza frontale o/e sottocorticale
–Manifestazioni psichiatriche, possono anticipare la diagnosi. La più comune è la depressione nel
20-30% dei casi.

• Occhio
–Anello di Kayser-Fleischer → 50% pazienti
Patognomonico di manifestazioni neurologiche, è un anello brunastro dovuto a depositi finemente
granulari di rame nella membrana della cornea. Questa manifestazione tende a scomparire dopo
aver iniziato la terapia medica.
È caratteristico della malattia di Wilson e si ritrova nel 98% dei casi dei pazienti con manifestazioni
neurologiche e nel 50% dei pazienti con manifestazioni epatiche.
Per la diagnosi serve uno strumento oculistico particolare chiamato lampada a fessura.

• Emolisi
–Anemia emolitica Coombs negativa
Può essere un sintomo di esordio della malattia di Wilson, si tratta di un’anemia emolitica con un
test di Coombs negativo; si può riscontrare in circa il 28% dei pazienti e si manifesta clinicamente
con l'ittero.

Claudia Concas
4

Diagnosi
• Caratteristiche clinica della malattia
• Indici funzionalità epatica (ast-alt-fosfatasi alcalina-ceruloplasmina-esame sierico del rame)

• Scoring system
– ≥ 4: diagnosi certa
– 3: diagnosi possibile
– ≤ diagnosi improbabile

Evoluzione
• Progressione della malattia quasi certa, se non trattato è fatale per degenerazione epatocellulare
che evolve poi in cirrosi. Il declino delle manifestazioni neurologiche concorre nella prognosi infausta.
• Sopravvivenza
Dopo l’insorgenza dei sintomi neurologica circa 5 anni di sopravvivenza
–Terapia medica: ottima prognosi
–Insufficienza epatica → trapianto di fegato
• Rischio di tumore, non è chiara la correlazione. In ogni caso è consigliabile effettuare uno screening
per tumore epatico

Terapia
• Penicillamina (I linea)
• Trientina (II linea)

8. NAFLD
Definizione: steatosi epatica non collegata all’assunzione di alcol
• NonAlcoholicFattyLiverDisease
–NAFL: NonAlcoholicFattyLiver
–NASH: NonAlcoholicSteatohepatitis
La differenza è la presenza di infiammazione nella NAFL.
Epidemiologia
• Frequenza più alta nei paesi industrializzati (dm2-iperlipidemia)
• USA: prevalenza 10-46% resto del mondo 6-30%
Incidenza raddoppiata nell’ultima decade
Età media alla diagnosi: 40-50 anni
• M=F?
-Associazione con componenti della sindrome metabolica
Sindrome metabolica
Associazione di 3/5 componenti di rischio per malattie a carico di apparato circolatorio e diabete:
–Obesità addominale: circonferenza vita → Uomini > 102 cm • Donne > 88 cm
–Trigliceridi: ≥ 150 mg/dl
–Pressione arteriosa: ≥ 130/85 o utilizzo di antiipertensivi

Claudia Concas
5

–Glicemia: > 110 mg/dl o diabete conclamato

Patogenesi
Eccessivo accumulo di lipidi nel fegato + insulinoresistenza.
–Aumentato uptake (ingresso) di trigliceridi nel fegato, come in obesità o rapido calo di peso,
secondaria a mancata ossidazione degli acidi grassi o aumento degli acidi grassi liberi portati al
fegato
–Aumentata sintesi di trigliceridi nel fegato
–Eccessiva conversione dei carboidrati e proteine in trigliceridi, secondario alla ipernutrizione.
• Second hit (stress ossidativo?) necessario per sviluppo necrosi infiammatoria e steatoepatite. È
un’ipotesi
Manifestazioni cliniche
• Asintomatici, la maggior parte
• Disconfort quadranti addominali destri
• Epatomegalia (5-20%).
All’esame obiettivo il paziente può avere epatomegalia
Esami di laboratorio
Di solito normali o lievemente alterati
• Transaminasi: normali o alte (<5 volte v. norma)
• Fosfatasi alcalina: normale o alta (< 3 volte v.n.)
• Bilirubina: normale • Albumina: normale → alterate se il paziente sviluppa cirrosi
• Ferritina: alta • Saturazione ferritina: alta
Diagnosi
Dimostrazione della steatosi epatica con imaging o con biopsia, generalmente con ecografia
che ha una sensibilità alta e specificità alta
-Ecografia - Standard: sensibilità 85%, specificità 94%
-Elastosonografia: valutazione grado di fibrosi ed elasticità del fegato.
-RM spettroscopica: sensibilità 94%
-Biopsia epatica
-Casi dubbi o per quantificazione del danno epatico
-Sospetto di cirrosi
Esclusione di significativo consumo d’alcol
-Uomini > 14 drink standard/settimana -Donne: > 12 drink standard/settimana
-Rapporto AST/ALT > 2 (epatite alcolica)
-ANI = -58.5 + 0.637 (MCV) + 3.91 (AST/ALT) –0.406 (BMI) + 6.35 (per gli uomini)
-> 0 → steatosi alcolica
-< 0 → NAFLD
Esclusione di altre cause di steatosi epatica o di coesistenti malattie epatiche
-Epatite alcolica
-Epatite C
-Digiuno
-Nutrizione parenterale totale
-Farmaci (amiodarone, metotrexate, tamoxifene, corticosteroidi)

Management
Astensione dall’alcol, perdita di peso, modificare i fattori di rischio cardiovascolari.

Claudia Concas