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Questo materiale è il frutto dell’integrazione delle informazioni provenienti dalle lezioni, dalle slides e dal libro di
testo Farmacologia generale e clinica Katzung. E’ un documento sintetico, forse non adatto ad un primo approccio
alla materia, ma può essere utile se utilizzato seguendo le lezioni e studiando da un testo più esteso. Spero possa
tornare utile. GM

Farmacologia generale
La farmacologia è la scienza che studia l’effetto dei farmaci sui sistemi biologici. Per farmaco intendiamo una
qualsiasi sostanza che, introdotta nell’organismo, è capace di indurre una modificazione funzionale. Tale definizione
sottolinea un concetto particolare: il farmaco non crea nuove funzioni, ma modifica quelle preesistenti. Questa
modificazione determina effetti terapeutici (positivi) e tossici (negativi), proprietà definita ambivalenza.
Sulla base della possibilità di avere effetti positivi e negativi, dunque, si basa l’appropriatezza prescrittiva, cioè la
modalità di somministrazione ottimale alla quale si ottiene il massimo effetto terapeutico ed il minimo effetto
tossico. A tal fine, è necessario soddisfare alcune condizioni:
→ il farmaco scelto deve essere appropriato alla diagnosi di malattia
→ devono essere conosciute le controindicazioni all’uso di tale farmaco
→ devono essere conosciute e scelte le vie di somministrazione opportune.

Possiamo classificare i farmaci in vario modo. Un esempio è secondo utilizzo:

- curativi-sintomatici, come ad esempio gli antimicrobici (che volgarmente vengono chiamati antibiotici, vedi il
motivo di ciò nella sezione relativa) o gli anti-infiammatori;
- preventivi, come ad esempio i vaccini, sempre gli antimicrobici (avrete sicuramente sentito parlare di profilassi
malarica o di profilassi nei soggetti che devono esporsi a sorgenti infettive) o, l’esempio più calzante, l’acido
acetilsalicilico (o aspirina) nella malattia tromboembolica;
- diagnostici, come ad esempio i mezzi di contrasto, l’edrofonio (utilizzato nel tensilon test per la miastenia gravis) o
il dipiridamolo (utilizzato nel test da sforzo farmacologico per la cardiopatia ischemica).

In alternativa possiamo classificare i farmaci secondo stato fisico a temperatura ambiente:

- solidi, come tutti i farmaci somministrati in forma di compresse;
- liquidi, come l’eparina, l’insulina;
- gassosi, come l’ossigeno.
Non confondete l’aerosol con il gas: l’aerosol è una sostanza solida o liquida nebulizzata, quindi una soluzione o un
solido che viene reso vapore grazie alla pressione.

Infine, possiamo classificare secondo la natura:

- vegetale, come la digitale;
- animale, come l’insulina e queste sono di natura organica;
- inorganica, come il litio, l’arsenico;
- sintetica, che possono essere completamente sintetici o di semisintesi, come molte penicilline.

Ogni farmaco è costituito da un elemento responsabile dell’azione terapeutica, il principio attivo, come il
paracetamolo per la tachipirina. La preparazione farmaceutica però, contiene anche un numero variabile di
eccipienti, sostanze prive di azione farmacologica ma con importanti funzioni:
→ rendere somministrabile il principio attivo, quando questo sia in quantità troppo esigue per poter essere utilizzato
da solo;
→ modificare il tempo di rilascio del principio attivo, come per le preparazioni a rilascio prolungato o i dispositivi
oros;
→ modificare il sito di rilascio del principio attivo, come per le formulazioni gastroresistenti che evitano l’aggressione
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da parte dei succhi gastrici e liberano il principio attivo nell’intestino;

→ modificare le proprietà organolettiche del principio attivo, quindi l’odore, il sapore, rendendolo più piacevole al
soggetto che lo assume. Tale azione è svolta dagli edulcoranti e gli aromatizzanti.
Gli eccipienti più comunemente impiegati solo l’amido, il magnesio stearato, la cellulosa, il talco e l’acqua.
Essi, nonostante non posseggano attività farmacologica, sono in grado di modificare la farmacocinetica del farmaco.
Questo argomento è di grande importanza nel capitolo dei farmaci generici o bioequivalenti (vedi sezione relativa).

Prima di passare alla farmacocinetica, è bene ricordare che i farmaci nella farmacologia vengono identificati
mediante diversi nomi:
1) nome chimico, come ad esempio acido acetilsalicilico;
2) nome generico o comune, come ad esempio aspirina;
3) nome commerciale, come ad esempio aspirina (che coincide in questo caso con il nome sopra) o ascriptin.

Quando assumiamo un farmaco, cosa succede?

Esso seguirà 3 fasi principali: fase farmaceutica, fase farmacocinetica, fase farmacodinamica.
La fase farmaceutica rappresenta la prima tappa, quella in cui il principio attivo viene reso disponibile dalla forma
farmaceutica, cioè si libera dagli eccipienti. In tal modo si troverà dissolto in una soluzione biologica e si parlerà non
più di dose, ma di concentrazione. Vediamo le fasi successive.
Nota bene: di seguito si farà riferimento a farmaci assunti per uso sistemico, cioè con l’obiettivo di raggiungere il
sangue e da qui distribuirsi al sito di azione. I farmaci ad uso topico, invece, agiscono solo localmente e non devono
seguire queste fasi.

Farmacocinetica.
La farmacocinetica viene definita come la branca della farmacologia che studia la fase farmacocinetica, cioè il
percorso dei farmaci dalla somministrazione (l’ingresso nell’organismo) all’eliminazione (l’uscita), secondo le
seguenti 4 tappe fondamentali:
1) assorbimento → 2) distribuzione → 3) metabolismo (facoltativo) → 4) eliminazione.
Distinguiamo farmacocinetica:
- qualitativa, che studia le varie tappe farmacocinetiche dei farmaci dal punto di vista descrittivo. Essa ha lo scopo di
consentirci di scegliere adeguatamente i farmaci;
- quantitativa o clinica, che studia le varie tappe secondo parametri numerici, definiti. Essa ha lo scopo di definire i
regimi posologici.
Entrambe possono modificare la farmacodinamica, la branca della farmacologia che studia i meccanismi di azione dei
farmaci e gli effetti che ne conseguono. Ciò è possibile poiché la concentrazione del farmaco nel sito di azione è la
variabile da cui dipende principalmente l’azione farmacologica.

Prima di parlare propriamente delle varie tappe, è bene partire da alcuni concetti che possiamo studiare da un
grafico cartesiano, sulle cui ascisse poniamo il tempo (t) e sulle cui ordinate poniamo la concentrazione plasmatica
(Cp), nel quale viene descritta una curva concentrazione/tempo.
Perché parlare di concentrazione? Perché come detto sopra, nella fase farmaceutica il principio attivo viene sciolto in
una soluzione, divenendo concentrazione a partire da dose. Va aggiunto, inoltre, che esiste un’ipotesi farmacologica
fondamentale: vi è una diretta proporzionalità tra concentrazione plasmatica ed azione farmacologica. In aggiunta,
possiamo sbilanciarci dicendo che la diretta proporzionalità è valida anche per la dose, ma ciò è vero solamente per i
farmaci che subiscono un assorbimento con cinetica di ordine I, ma questo lo vedremo più avanti.
Perché parlare di Cp nella fattispecie? Viene da pensare che la gran parte dei farmaci per poter agire debba
concentrarsi nei tessuti, cioè i siti di azione, che non sono dunque il sangue, il plasma. Infatti è vero e parliamo di
concentrazione plasmatica per un motivo molto semplice, cioè la facilità con cui è possibile misurarla. Provate infatti
ad andare a misurare la concentrazione di un farmaco in un rene, vi sarà sicuramente molto più difficile che misurare
quella nel sangue.
Quindi, come dicevamo prima, parliamo di curve concentrazione-effetto/tempo, come vedete nel grafico 1.
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Guardando questa curva, che rappresenta l’andamento della Cp nel tempo di un farmaco a somministrazione
singola, è possibile notare che la Cp iniziale sia pari a zero (come è normale pensare) e cresca gradualmente. Tale
crescita dipende per certo dalla velocità di assorbimento, ma anche dalla velocità di inattivazione (metabolismo) e di
eliminazione. Ciò ci serve per capire che al momento dell’assorbimento di un farmaco, somministrato ad esempio
per via orale (os), il principio attivo possa iniziare contemporaneamente a subire metabolismo e/o eliminazione.
Questo dipende da quanto è lento l’assorbimento o è veloce il metabolismo e/o l’eliminazione. Accanto a questo va
detto però che nella somministrazione endovenosa (ev) la Cp iniziale passa da zero al massimo immediatamente,
quindi è come se partisse già dal massimo, in quanto è l’unica via di somministrazione che non subisce
assolutamente la fase di assorbimento. Questo comportamento lo potete notare nel grafico 2.

Tornando al grafico 1, la Cp sale nel tempo ma la comparsa di un significativo effetto terapeutico avviene soltanto al
superamento di un certo valore di Cp, quello della soglia di efficacia terapeutica. Ciò non significa che fino a prima
non vi sia alcun effetto, il principio attivo inizierà comunque a legare i suoi bersagli, ma prima che nel soggetto
trattato compaia un effetto terapeutico importante dobbiamo attendere il superamento della soglia.
Stesso discorso vale per gli effetti tossici, cioè esiste una Cp oltre la quale il rapporto tossicità/effetto terapeutico
non è più favorevole e gli effetti tossici iniziano a diventare importanti, che viene indicata come soglia di tossicità.
Andando ancora oltre si raggiunge una Cp tale da determinare la morte del soggetto trattato, la soglia di letalità.
L’intervallo di Cp compreso tra la soglia di efficacia terapeutica e di tossicità, viene indicata come range o intervallo
terapeutico, cioè la finestra di Cp entro la quale è bene rimanere durante una terapia. Capite bene come più un
farmaco sia pericoloso e prono a dare effetti avversi e più si abbassi la soglia di tossicità, restringendo il range
terapeutico. Un farmaco poco maneggevole è quindi un farmaco con ristretto intervallo terapeutico.
Per tutto il tempo in cui il principio attivo ha una Cp al di sopra della soglia di efficacia terapeutica, esso svolge
un’azione terapeutica. Vedremo nei chemioterapici, in particolare con gli antimicrobici, che esistono farmaci con un
effetto detto post-antibiotico, per cui non importa quanto tempo rimangano al di sopra della MIC (che sarebbe la
soglia di efficacia terapeutica degli antimicrobici batteriostatici), quanto piuttosto il picco di concentrazione
raggiunto. Può suonare strano, ma lo vedremo meglio con gli antimicrobici.
Stesso discorso vale per gli effetti tossici: per tutto il tempo in cui la Cp rimane sopra la soglia di tossicità il soggetto
trattato subirà importanti effetti avversi. Questi possono poi regredire una volta che la Cp sia tornata al di sotto della
soglia, ed essere quindi reversibili. Altri, purtroppo, sono irreversibili e non dipendono più dalla discesa della Cp
sotto la soglia.

La latenza d’azione rappresenta il tempo necessario al principio attivo per raggiungere nel plasma la soglia di
efficacia terapeutica, dunque l’intervallo tra il tempo inziale di somministrazione ed il tempo alla intersezione tra la
curva e la soglia di efficacia. Questo sarà rilevante nella valutazione della rapidità di azione di un farmaco, che può
risultare cruciale nella terapia.
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Infine, la Cp raggiunge un’acme, valore al quale non corrisponde però necessariamente il massimo assorbimento,
piuttosto è quella Cp alla quale i processi che aumentano la Cp (assorbimento) prevalgono su quelli che riducono la
Cp (metabolismo e/o eliminazione).

Guardiamo il grafico 2 adesso. Vedete la differenza tra una curva di un farmaco somministrato via ev e uno
somministrato per via os. La via ev ha un andamento di sola discesa. Peraltro non è neanche possibile stabilire se si
tratti di due farmaci diversi o uguali, somministrati con due vie diverse (in riferimento a curve Via Endovenosa e Via
Orale).
Le curve possono cambiare forma per via di:
- via di somministrazione
- tipo di farmaco, fenomeno che possiamo osservare nelle curve Via Orale I e Via Orale II. Queste sono curve di due
farmaci diversi assunti per via os.
Le curve possono cambiare pendenza o andamento per via di:
- dose, per cui cambierà la pendenza della curva e la Cp all’acme, ma non la forma.
Chiaramente tutto ciò in riferimento ad un medesimo soggetto. Se noi somministrassimo anche la stessa dose dello
stesso farmaco in due soggetti distinti e sovrapponessimo le curve, noteremmo con molta probabilità che queste
non sono uguali.

1. Assorbimento.
L’assorbimento è la prima tappa della farmacocinetica, nella quale avviene il passaggio
tra sito di somministrazione e circolo ematico, condizione necessaria affinché si parli di
farmaco ad uso sistemico. Il farmaco ad uso topico invece deve rimanere laddove
viene somministrato, senza raggiungere il circolo. Diciamo fin da subito che
l’assorbimento è la tappa necessaria di tutte le vie di
somministrazione di farmaci sistemici, eccezion fatta per
la via ev (come detto prima).
Per poter raggiungere il sangue (ma anche il sito di azione nella distribuzione) il
principio attivo può passare attraverso spazi intercellulari o attraversare delle
barriere, rappresentate dalle membrane cellulari. Questo evento avviene secondo 4
meccanismi principali:
- diffusione passiva, il più utilizzato e che segue la legge di Fick;
- uso di carrier;
- fagocitosi o pinocitosi, utilizzata da macromolecole come l’insulina;
- pori acquosi, come canali ionici, utilizzati da ioni come il litio.
Possiamo, secondo tali meccanismi, definire diverse cinetiche di assorbimento: in
particolare di ordine 0 e ordine I.

• Ordine 0. In questo caso parliamo di sistemi che utilizzano un trasporto

attivo, cioè energia o carrier dipendente. Assorbono una quantità
assoluta di farmaco costante nel tempo e godono delle seguenti
caratteristiche: selettività e saturabilità. La selettività è un fattore
positivo, poiché se somministriamo un farmaco solo le membrane con
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questo sistema di assorbimento acquisiranno il principio attivo. La

saturabilità non esattamente, poiché una volta saturato il sistema esso
non può assorbire più farmaco di quanto già non faccia.

• Ordine I. In questo caso invece, parliamo di sistemi che utilizzano una

diffusione semplice, energia indipendente. Assorbono una frazione di
farmaco costante nel tempo, invece che una quantità assoluta, e non
godono di selettività né di saturabilità.

Nelle cinetiche di ordine I viene dunque rispettata l’associazione fatta con l’ipotesi fondamentale della farmacologia,
cioè la diretta proporzionalità tra dose ed effetto. Aumenta la dose somministrata e aumenta la Cp in modo
proporzionale (e aumenta l’effetto). Nella cinetica di ordine 0, invece, non avviene, in quanto se aumentiamo la dose
somministrata ma il sistema è saturo, non aumenta in modo
proporzionale la Cp (che aumenta in modo costante). Le due cinetiche
seguiranno un andamento come nel grafico a sx.
La cinetica di ordine I dipende da alcune variabili:
1) liposolubilità
2) gradiente di concentrazione
3) coefficiente di diffusione
4) superficie e spessore della membrana assorbente.
Per quanto concerne la liposolubilità è importante ricordare che per alcuni composti essa può variare, cioè non è
costante. In particolare i farmaci che sono acidi deboli e basi deboli variano la loro liposolubilità in base al pH della
soluzione nella quale si trovano. Fortuna vuole che la maggior parte dei farmaci rientri in questa categoria.
Per gli acidi la reazione è

Per le basi la reazione è

Quando un composto è polare, quindi con carica netta diversa da zero, esso è idrosolubile e non liposolubile.
L’inverso avviene quando il composto è apolare, dunque privo di carica. I composti polari sono quelli ionizzati (I),
mentre quelli apolari non ionizzati (NI).
Ora, gli acidi e le basi deboli possono, in dipendenza dal loro pK e dal pH della soluzione, essere capaci di acquisire o
cedere protoni H⁺, cambiando così la loro polarizzazione (o stato di ionizzazione). Notate bene: per le basi la forma
dissociata è quella non ionizzata, per gli acidi è quella ionizzata. Non conviene utilizzare i termini associata o
dissociata, quanto piuttosto I e NI.
Facendo riferimento alle proprietà degli acidi (vedi anche Figura 1), al pKa o pKb la quantità di forma ionizzata (I) è
uguale alla quantità della forma non ionizzata (NI). Secondo l’equazione di Henderson Hasselbach:

Spostando il pKa e utilizzando le proprietà dei logaritmi, ne consegue quanto

vedete nelle due immagini (per la formula per le basi deboli è necessario sostituire
A¯ e HA, oltre che il pKa)

Quindi, osservano le formule:

→ Per gli acidi: 1) se pH<pKa l’esponente è <0 e il rapporto sarà <1, cioè A¯<HA. Gli acidi, in soluzioni acide, si
trovano prevalentemente in forma non ionizzata HA. In pratica si sono comportati da basi, accettando protoni e
divenendo non ionizzati. 2) In condizioni di pH>pKa, invece, avviene l’opposto, cioè l’acido si troverà
prevalentemente nella forma ionizzata A¯, quindi significa che si comporta da acido e cede protoni divenendo
ionizzato (se pH>pKa l’esponente è >0 e il rapporto sarà>1, cioè A¯>HA).
→ Per le basi: esattamente il contrario. 1) In condizioni di pH<pKb, il rapporto BH⁺/B>1 e le basi deboli si trovano
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soprattutto in forma ionizzata BH⁺, cioè si comportano da basi e acquistano protoni. 2) Quando invece pH>pKb le
basi deboli si comportano da acidi e cedono protoni, tornando non ionizzate B.

Perché fare questa precisazione? Perché, come dicevamo all’inizio, le molecole capaci di attraversare le membrane
cellulare sono quelle apolari, non ionizzate e lipofile. Ciò che ne consegue è che le basi e gli acidi deboli, quando
ionizzati, non attraversano le membrane e non riescono ad essere assorbiti. Mentre, quando non ionizzati, sono
lipofili e vengono assorbiti. Quindi:
→ gli acidi si concentrano nelle soluzioni a pH basico (con pH>pKa) e vengono assorbiti meglio quando il pH è acido
(pH<pKa)
→ le basi si concentrano nelle soluzioni a pH acido (con pH<pKb) e vengono assorbite meglio quando il pH è basico
(pH>pKb).

Un esempio chiarificatore può essere usare un sistema semplice, di sangue

e stomaco separati da una barriera semipermeabile (vedi immagini a lato).
Una importante conseguenza di questo fenomeno è l’intrappolamento
ionico, per cui un farmaco base debole o acido debole si concentra in
modo diverso nei compartimenti a seconda del pH. Gli acidi saranno
assorbiti meglio nello stomaco, le basi saranno assorbite meglio
nell’intestino.

Qui sopra un’immagine con riferimento ad un esempio: l’aspirina.

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Più in generale, l’assorbimento dipende da:

1) caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
2) forma farmaceutica
3) anatomia, fisiologia e patologia del distretto di somministrazione
4) interazione tra farmaci.

La forma farmaceutica e il sito di somministrazione sono variabili dalle quali dipende la velocità di assorbimento. Una
variazione di quest’ultima può essere di grande rilevanza nella efficacia terapeutica di alcuni farmaci, in particolare
quelli a somministrazione singola.

Biodisponibilità.

La capacità di un farmaco di raggiungere in forma attiva il sangue viene definita

biodisponibilità. Essa viene matematicamente espressa come il rapporto tra l’area al di sotto
della curva della via in esame e l’area al di sotto della curva della via ev, la quale per
definizione ha una biodisponibilità massima (100%):

La biodisponibilità orale difficilmente raggiunge valori massimali, prossimi al 100%, per

differenti motivi, di cui i più importanti sono:
1) Assorbimento incompleto. Ciò dipende da molte variabili:
→ difetto di assorbimento del tratto gastrointestinale
→ ridotta assorbibilità del farmaco poiché troppo idrofilo o troppo lipofilo
→ formazione di complessi o precipitati, come avviene ad esempio con le tetracicline (che sono chelanti degli ioni bi-
e tri-valenti) quando assunte con antiacidi (che contengono Mg²⁺), latticini (che contengono Ca²⁺) o integratori di Fe.
2) Metabolizzazione. Il metabolismo del principio attivo può avvenire in due differenti sedi: la mucosa intestinale ed
il parenchima epatico. Quando parliamo di metabolismo in assorbimento, si parla di effetto di primo passaggio, cioè
la metabolizzazione ad opera del fegato del principio attivo nel sangue portale che per la prima volta entra in circolo.
In effetti questo metabolismo è opera prevalentemente del fegato, ma è altresì vero quest’ultimo può verificarsi
anche a livello intestinale. In particolare i protagonisti di ciò sono il microbiota e gli enterociti. Bisogna prestare
attenzione al fatto che il metabolismo epatico è una variabile tipica del pz. con forte variazione interindividuale,
motivo per cui somministrare una certa dose attendendosi un determinato effetto di primo passaggio può creare
effetti inattesi:
→ se viene sottovalutato = inefficacia terapeutica
→ se viene sopravvalutato = effetti avversi.

Vie di somministrazione.

Queste vengono distinte in naturali ed artificiali.

• Vie naturali

Vengono distinte in enterali, cutanee ed inalatorie.

-- Enterale.
1) Via orale (os = oral subministration).
Mediante questa via viene assunta una grande varietà di farmaci, ma la loro caratteristica necessaria è che siano
gastroresistenti. Non tutti godono di tale proprietà, come ad esempio l’omeoprazolo, motivo per cui vengono
prodotte formulazioni gastroresistenti o gastroprotette.
- Vantaggi
→ economica
→ ben accettata dal pz.
→ autosomministrabile
→ graduale aumento della Cp, che ci consente di arrivare in modo graduale a dei possibili effetti avversi, oltre che la
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possibilità di poter cessare l’assorbimento alla comparsa dei primi di questi effetti. Come è possibile fare ciò? Una
lavanda gastrica o una purga (clistere) a seconda del sito di assorbimento.
- Svantaggi
→ latenza di azione elevata
→ velocità di assorbimento di entità dipendente da alcune variabili (caratteristiche chimico-fisiche del farmaco,
funzionalità gastrointestinale come tempo di svuotamento gastrico, presenza di materiale intraluminale, patologie,
ecc.)
→ inadatta ai pz. non cooperanti, con vomito o perdita di coscienza.

Per quanto concerne le interazioni dei farmaci con il materiale

intraluminale, va ricordato che i farmaci assorbiti dallo stomaco, quindi gli
acidi deboli, possono subire una diminuzione dell’assorbimento per via del
tamponamento del pH offerto dagli alimenti. In generale ricordate che
alcune possibilità possono essere:
* a stomaco vuoto significa 1h prima o 3h dopo un pasto
* dopo i pasti significa 30 min. dopo
* prima dei pasti significa 30 min. prima
* durante i pasti.
Per mantenere un rilascio più duraturo nel tempo ed avere così una Cp più stabile e costante, sono stati ideati
dispositivi a rilascio controllato o prolungato. Quelli a rilascio controllato sono i cosiddetti OROS (Osmotic-controlled
Release Oral delivery System), nei quali abbiamo un singolo foro aggettante in una cavità, divisa da una membrana
semipermeabile in due compartimenti: in quello dalla parta opposta al foro vi è un polimero idrofilo, in quello dalla
parte del foro il principio attivo. Ogni qual volta il dispositivo si trovi in soluzione acquosa, l’acqua entrerà dal foro,
legherà il polimero, lo espanderà e comprimerà il compartimento del principio attivo, determinando una fuoriuscita
di questo che dipende dalle sue dimensioni e dalle dimensioni del foro (seguendo una cinetica di rilascio di ordine 0).
Questo principio viene utilizzato efficacemente anche per medicare gli stent che vengono applicati in corso di
coronarografia. Questi rilasciano in tal modo farmaci, come anti-infiammatori o immunosoppressori ad azione locale
diretta, rendendo meno probabile la riocclusione.

2) Via sublinguale.
Sta subendo una forte espansione per via della sua grande utilità.
- Vantaggi
→ economica
→ ben accettata dal pz.
→ autosomministrabile
→ ottima biodisponibilità, evitando l’effetto di primo passaggio
→ rapido assorbimento e breve latenza d’azione
- Svantaggi
→ possibilità di danneggiamento della mucosa sublinguale, la quale potrebbe determinare la cessazione della
terapia. Ciò comporta che non si possano utilizzare farmaci irritanti
→ inadatta ai pz. non cooperanti, con vomito o perdita di coscienza.

3) Via rettale.
Viene utilizzata, come ben saprete, soprattutto in pediatria, vediamo perché.
- Vantaggi
→ adatta a pz. non cooperanti, con vomito o perdita di coscienza
→ mancato danneggiamento per effetto diretto della mucosa GI
→ buona biodisponibilità, in quanto per ⅔ il sangue drenato con il farmaco finisce nel circolo sistemico, attraverso la
vena rettale inferiore e media, mentre per ⅓ il sangue termina nel circolo portale, attraverso la vena rettale
superiore, determinando solo un parziale effetto di primo passaggio
- Svantaggi
→ non facilmente autosomministrabile
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→ possibilità di danneggiamento della mucosa rettale, la quale potrebbe determinare la cessazione della terapia. Ciò
comporta che non si possano utilizzare farmaci irritanti
→ elevata variabilità di assorbimento.

-- Cutanea.
1) Topica.
In questo caso non è previsto un uso sistemico, cioè il farmaco non deve raggiungere il sangue. L’azione locale è
quella desiderata, quella sistemica no. Ad esempio i glucocorticoidi, che sono steroidi e molto liposolubili, possono
attraversare facilmente le membrane cellulari e raggiungere il sangue.
2) Transdermica.
Qui, invece, utilizziamo i vasi di derma ed ipoderma per far entrare nel circolo ematico il farmaco. La condizione
necessaria in tal caso è che il farmaco sia liposolubile. Classicamente si utilizzano cerotti, che vengono applicati in dei
siti preferenziali che devono godere di due caratteristiche: termostabilità e ridotto spessore cutaneo. Un esempio è
rappresentato dalla cute retroauricolare, non esposta al sole. Per evitare la distrofia cutanea è bene raccomandare al
pz. di variare il sito di applicazione.

-- Inalatoria.
La via prevalentemente utilizzata nel trattamento delle patologie dell’albero respiratorio, quali asma e BPCO.

• Artificiali (o parenterali)

Queste sono le vie che bypassano il circolo portale, l’assorbimento enterale (para-enterali). Sono la endovenosa,
intramuscolare, sottocutanea e intradermica.

1) Via endovenosa (ev).

Viene ampiamente utilizzata in ambiente ospedaliero e, purtroppo, non solo. Molte delle sostanze stupefacenti, ad
uso voluttuario e da abuso, quali l’eroina e la metanfetamina ad esempio, vengono iniettate endovena mediante
siringhe per ottimizzare la loro Cp (in quanto liposolubili subirebbero un forte effetto di primo passaggio).
Le modalità di somministrazione possibili sono due: infusione endovenosa continua (fleboclisi) o bolo endovenoso
singolo (siringa). E’ importante sapere il tempo richiesto per eseguire l’iniezione di un bolo endovenoso, al fine di
evitare diversi problemi quali: tromboflebite (quando “vi si chiude la vena”) e impacchettamento del farmaco per via
della elevata Cp e conseguente maggiore latenza. Il tempo in genere raccomandato varia tra 1-2 minuti circa, ma può
dipendere anche dalla capacità irritante del farmaco stesso.
L’infusione endovenosa continua, invece, ci consente di iniettare volumi molto elevati oltre che soluzioni ipo- ed
iper-toniche.
- Vantaggi
→ latenza d’azione minima, più bassa in assoluto*
→ biodisponibilità massima, più alta in assoluto
→ possibilità di monitorare la Cp, in quanto spesso gli effetti terapeutici quanto gli effetti tossici sono
concentrazione-dipendenti
→ possibilità di somministrare farmaci irritanti, in quanto l’endotelio non essendo innervato non determina dolore
(seppur con certi limiti)
- Svantaggi
→ non autosomministrabile e richiede personale formato
→ possibili complicazioni: tromboflebite, embolia, sepsi
→ possibilità di effetti tossici improvvisi*, che però non sono abbattibili con la cessazione dell’assorbimento in
quanto avvenuto completamente. Sarà necessario dunque somministrare un antidoto (es. carbone attivo) o eseguire
una emodialisi.

2) Via intramuscolare (im).

Il volume massimo iniettabile mediante tale via è di 3-5 ml e la latenza di azione in genere di 30 minuti. La
somministrazione avviene in delle sedi preferenziali, che sono: quadrante superoesterno del m. grande gluteo, m.
deltoide e il m. vasto laterale della coscia (non il mediale, attenzione). Per rendere più graduale l’assorbimento è
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possibile utilizzare delle formulazioni oleose, che rimangono nel tessuto muscolare per più a lungo e rilasciano più
lentamente il principio attivo.
- Vantaggi
→ latenza d’azione bassa
→ biodisponibilità submassimale
→ possibilità di non usare farmaci liposolubili, in quanto l’endotelio del tessuto muscolare scheletrico è fenestrato

- Svantaggi
→ non autosomministrabile, richiede personale formato
→ non ben accettata dal pz.
→ solitamente dolorosa, soprattutto con i farmaci irritanti
→ ridotta biodisponibilità in caso di atrofia muscolare, come nei pz. allettati o con distrofia muscolare
→ possibili complicazioni: embolia, sepsi ed ascessi.
Per evitare di iniettare il farmaco in una vena, che comporterebbe la possibilità di determinare embolia e
sovradosaggio, prima di iniettare il farmaco potete tirare su lo stantuffo e vedere se si macchia di sangue la soluzione
dentro la siringa. In caso positivo avete preso una vena.

3) Via sottocutanea (sc).

Il farmaco viene iniettato nello spessore del tessuto sottocutaneo, dove viene assorbito principalmente dai vasi
dell’ipoderma. Il volume massimo iniettabile è di 1 ml e la latenza di azione di 60 minuti circa, in quanto il flusso nel
tessuto adiposo è minore rispetto a quello del tessuto muscolare scheletrico. Le sedi preferenziali nel quale eseguire
la somministrazione sono la cute addominale, la cute della coscia e del braccio. Per evitare il fenomeno di
liposclerosi è bene suggerire al pz. di variare il sito di iniezione. Al fine di variare la biodisponibilità è possibile co-
somministrare adrenalina per ridurre la velocità di assorbimento (mediante vasocostrizione) o ialuronidasi per
aumentarla (mediante degradazione della matrice extracellulare).
- Vantaggi
→ ottima biodisponibilità
→ possibilità di usare formulazioni a rilascio prolungato
→ autosomministrabile
- Svantaggi
→ possibilità di sovradosaggio in caso di errata iniezione

4) Via intradermica.
Il volume massimo iniettabile è 0,1 ml. Poco utilizzata a fini terapeutici, viene impiegata prevalentemente in ambito
diagnostico, come per il test di Mantoux o il PRICK test allergenico.

2. Distribuzione.
La distribuzione è la seconda tappa della fase farmacocinetica, che segue l’assorbimento (eccezion fatta per i farmaci
somministrati per via ev, come già detto), nella quale il principio attivo, raggiunto il sangue, si distribuisce
nell’organismo raggiungendo il suo sito di azione. Vi sono farmaci, quali gli antiaggreganti, gli anticoagulanti e i
fibrinolitici (come ad esempio clopidogrel, eparina e urochinasi rispettivamente) che hanno come bersaglio
farmacologico una molecola presente nel sangue stesso. Per tale ragione, nel caso di questi farmaci terremo conto
principalmente della distribuzione nel sangue, cioè il sito attivo, non i tessuti. Nella gran parte dei casi, invece, il
farmaco deve fuoriuscire dai vasi e passare nell’interstizio e, da qui, a seconda del suo meccanismo di azione,
arrivare alla superficie cellulare o entrare nella cellula. Da quali fattori dipende la distribuzione?
A) Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
B) legame con le proteine plasmatiche
C) flusso ematico regionale.

A) Per quanto concerne le caratteristiche chimico-fisiche, risulta chiaro come esse siano determinanti nel passaggio
dal sangue all’interstizio del farmaco. Quest’ultimo può essere lipofilo ed attraversare per diffusione semplice le
 11

membrane, oppure essere capace di sfruttare sistemi di trasporto quali carrier. Le variabili in gioco sono
fondamentalmente le stesse viste per l’assorbimento.

B) Il legame alle proteine plasmatiche è molto importante. I farmaci possono in modo variabile legarsi alle proteine
presenti nel sangue e vengono distinti in base alla loro capacità di legame:
→ a basso legame = vancomicina (glicopeptide), ampicillina (penicillina), aminoglicosidi, cefotaxime (cefalosporina);
→ a medio legame = fenobarbital (barbiturico), ceftriaxone (cefalosporina);
→ ad alto legame = digossina (glicoside cardioattivo), teicoplanina (glicopeptide), FANS, anticoagulanti dicumarolici
(es. warfarin).
La quota di farmaco legata alle proteine non è utilizzabile, né eliminabile. Si comporta come una sorta di deposito. La
forma attiva è quella libera, che appunto avrà una concentrazione plasmatica che dipende dalla capacità di legame
alle proteine. Di quali proteine stiamo parlando? Principalmente queste due:
- albumina, che lega farmaci anionici (acidi deboli) e possiede due siti di legame in particolare: uno per il warfarin
che è il medesimo per la bilirubina, e uno per le benzodiazepine. Chiaramente questi siti non legano solo warfarin e
benzodiazepine, ma anche altri farmaci
- α₁-glicoproteina acida, che lega farmaci cationici (basi deboli).
Da che cosa dipende il legame alle proteine plasmatiche? Principalmente dalla lipofilia e per i farmaci liposolubili è
cruciale tale trasporto plasmatico, ma vi sono anche farmaci che pur non essendo lipofili si legano lo stesso.
Il legame alle proteine plasmatiche generalmente è debole e reversibile, oltre che poco selettivo e si possono
verificare fenomeni di competizione e spiazzamento e la capacità di un farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche
dipenderà dalla sua concentrazione plasmatica. Da un lato un farmaco subisce una riduzione della concentrazione,
dall’altro un aumento. Non sempre questo fenomeno è rilevante, ma può diventarlo soprattutto in alcuni casi:
→ farmaci ad alto legame alle proteine plasmatiche, in quanto una piccola quota spiazzata significa un forte sbalzo
della concentrazione plasmatica;
→ farmaci a ristretto range terapeutico, per
cui variazioni anche minime della
concentrazione plasmatica possono
determinare scomparsa di effetto terapeutico
o comparsa di effetti tossici;
→ farmaci a lunga emivita plasmatica, perché
la quota spiazzata è una quota attiva.
Le interazioni più rilevanti sono, quindi, quelle
tra: anticoagulanti dicumarolici, sulfamidici
(antimicrobici), sulfaniluree (ipoglicemizzanti
usati nel diabete), salicilati (come ac. salicilico
e acetilsalicilico), uricosurici, fibrati (impiegati nelle dislipidemie) e antimalarici. Un esempio particolare è quello dei
sulfamidici, antibiotici che si legano al sito del warfarin sulla albumina. Così facendo, quando in elevate
concentrazioni, possono spiazzare la bilirubina e determinare iperbilirubinemia ed ittero, da evitare soprattutto nei
neonati.

C) Il flusso ematico regionale è ovviamente rilevante nella distribuzione, per cui la capacità di concentrarsi di un
farmaco in un tessuto dipenderà anche dall’irrorazione di quest’ultimo, oltre che dalla capacità di captare il farmaco.
Quest’ultima è legata alle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco e alle proprietà dei vasi presenti.

Prima di parlare di assorbimento, abbiamo definito come una dose si trasformi in una concentrazione nelle soluzioni
del nostro organismo. Il volume di questa soluzione è possibile stimarlo? Sì e viene indicato come volume di
distribuzione apparente (Vd).

Esso viene definito come il rapporto tra la dose somministrata e la concentrazione plasmatica ottenuta:
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Notate bene: questa definizione è applicabile solo ai farmaci somministrati per bolo endovenoso, in quanto nelle
altre vie è presente un fattore disturbante, cioè l’assorbimento. L’utilità del calcolo del Vd sta nel poter definire la
dose da somministrare affinché venga raggiunta una determinata concentrazione plasmatica (alla quale sappiamo
essere associata un certo effetto). Il Vd viene espresso in litri, ma può anche esserlo in litri/kg, con la necessità di
dover moltiplicare il valore alla massa del pz. (che nella misura in litri è assunto sia 70 kg).
Il termine apparente non è messo lì a caso, ha un significato ben preciso, in quanto con volume di distribuzione
apparente indichiamo il volume della soluzione che conterrebbe il farmaco ad una concentrazione uguale a quella
plasmatica. Un esempio pratico potrebbe aiutare a comprendere meglio la definizione: facciamo finta di avere una
soluzione, nella quale immettiamo una dose ed
otteniamo una concentrazione, con le quali
calcoliamo un volume di distribuzione, cioè il volume
della soluzione. Se successivamente aggiungiamo
carbone attivo, che viene usato anche in tossicologia
in quanto è capace di chelare alcune molecole,
questo legherà il nostro farmaco chelandolo e
rendendolo inattivo. Se andiamo adesso a misurare la concentrazione otterremo un valore più basso del precedente,
ma la quantità di farmaco immessa all’inizio, la dose, è rimasta la medesima, con la conseguenza di calcolare un
volume di distribuzione maggiore, nonostante il volume di liquido sia rimasto invariato.

I farmaci possono quindi avere vari volumi di distribuzione

in base alle loro caratteristiche:
→ farmaci che si legano molto alle proteine plasmatiche,
come grandi molecole proteiche, avranno un Vd pari al
volume del plasma;
→ farmaci idrosolubili si troveranno in parte nel plasma ed
in parte negli interstizi ed avranno un Vd pari al volume
del plasma più quello del liquido extracellulare (LEC);
→ farmaci liposolubili si troveranno poco nel plasma e
nell’interstizio e tenderanno ad entrare nelle cellule,
ottenendo un Vd pari al volume del plasma, più quello del
liquido extracellulare più quello intracellulare (LIC),
dunque l’acqua totale corporea;
→ farmaci che vengono attivamente captati dai tessuti
vengono fortemente sottratti dal plasma ed il Vd sarà
superiore a quello dell’acqua totale corporea.

Alcuni farmaci godono della possibilità di venire depositati

nei tessuti e di venire rilasciati in un secondo momento,
fenomeno definito come redistribuzione. Questa è la
dimostrazione di come il Vd possa far variare l’emivita di
un farmaco: maggiore il Vd, maggiore l’emivita.
 13

3. Metabolismo.
Successivamente alla distribuzione vi è la terza fase della
farmacocinetica: il metabolismo. Esso è il momento in cui i
farmaci, nel sangue, subiscono una biotrasformazione. Questo
passaggio NON è però obbligatorio, cioè non tutti i farmaci
subiscono un metabolismo. Alcuni, infatti, vengono eliminati
immodificati, mentre altri vengono metabolizzati in vario modo,
con metabolismo parziale o completo.
Il metabolismo è capace di modificare l’intensità e la durata dell’azione farmacologica, oltre che la sua qualità (vedi
sotto). I prodotti della biotrasformazione dei farmaci possono dunque essere diversi. Un farmaco può:
- essere attivato e venire di conseguenza indicato come profarmaco. Questi sono farmaci che vengono somministrati
in forma inattiva e vengono attivati dal metabolismo del soggetto. Alcuni esempi sono la gran parte degli ACE-
inibitori, il clopidogrel (un antiaggregante), gli inibitori di pompa protonica o PPI (Proton Pump Inhibitors), la
ciclofosfamide, alcuni antivirali come il valganciclovir o il valaciclovir, il cortisone, la levoDOPA e la codeina;
- essere inattivato, come avviene per tantissimi farmaci come l’acido acetilsalicilico, il fenobarbital (barbiturico),
ecc.;
- essere mantenuto attivo, con un effetto praticamente nullo, come avviene per la procainamide (antiaritmico);
- essere reso ancora più attivo;
- essere trasformato in sostanza tossica, con una modifica qualitativa dell’azione farmacologica. Questo avviene per
alcuni farmaci, come il paracetamolo (o acetaminofene).
Il destino metabolico di un farmaco è dunque molto variegato e deve essere conosciuto per un appropriato utilizzo.

Se un farmaco subisce un’inattivazione metabolica, risulta chiaro come la fine della sua attività sia rappresentata
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dalla biotrasformazione. Per un farmaco che non subisce metabolismo, invece, sarà l’eliminazione a consentire una
fine all’azione farmacologica. Questo ci consente di definire un concetto fondamentale: il pz. con malattia renale,
che elimina di meno, avrà un prolungamento dell’attività del farmaco da eliminare. Il pz. con malattia epatica (anche
se il fegato non è l’unico organo deputato al metabolismo) che metabolizza di meno, avrà un prolungamento
dell’attività del farmaco da metabolizzare.

Il metabolismo avviene mediante alcune reazioni, che vengono distinte in due grandi categorie: reazioni di fase I e
reazioni di fase II.
1) Reazioni di fase I.
Queste sono caratterizzate dalla presenza di reazioni di tipo redox o idrolisi e vengono spesso mediate dagli enzimi
della famiglia del citocromo P450. I prodotti sono in ogni caso più polari del reagente, ma possono essere sia attivi
che inattivi. La famiglia del citocromo P450 è molto vasta, gli enzimi che ne fanno parte sono moltissimi ma quelli più
rilevanti sono sicuramente i seguenti:
→ CYP3A4 e CYP3A5, che metabolizzano circa il 50% dei farmaci;
→ CYP2D6, deputato al metabolismo dei farmaci attivi sul SNC (come ad esempio l’ecstasy: si ritiene che i soggetti
con un fenotipo metabolico acetilatore lento, che rappresentano un 10% della popolazione generale, possano essere
esposti ad eventi di morte improvvisa
successivamente all’assunzione di una dose di
questa sostanza da abuso ritenuta “normale”).
2) Reazioni di fase II.
Queste invece sono reazioni di coniugazione con
varie molecole, come l’acido glucuronico, gruppi
solforici, la glicina, ecc. Con esse i prodotti sono
sempre più polari ma sono anche (quasi) sempre
inattivi.
Notate bene: le reazioni non devono
necessariamente avvenire in quest’ordine e i
farmaci non necessariamente subiscono una o
entrambe le reazioni. Un farmaco può subire una
fase I e poi una fase II, come subire solo una fase II
o subire una fase II e poi una fase I, e via dicendo.

Qui sopra potete vedere nell’immagine i principali enzimi protagonisti dei processi metabolici.

La risposta dell’organismo ad un determinato farmaco può non essere costante, ma può variare dipendentemente
dal metabolismo. In che modo?
Si possono verificare diversi fenomeni:
→ in seguito a somministrazioni ripetute nel tempo è possibile che l’intensità dell’azione farmacologica si attenui e
questo fenomeno è noto come tolleranza. Ciò avviene poiché il sistema di metabolizzazione farmacologico diviene
più efficace e la concentrazione ematica del farmaco si ridurrà progressivamente nonostante la posologia attuata. E’
logico pensare che, al fine di ottenere l’intensità di azione originale, debba modificare la posologia (aumentando la
dose o aumentando la frequenza di somministrazione), in modo tale da mantenere una sufficiente concentrazione
ematica
→ nei casi in cui, invece, il pz. non risponda alla terapia indipendentemente dalle modifiche della posologia che
eseguiamo, si parla di resistenza ed è una caratteristica intrinseca del pz. .
Per tale ragione il pz. può divenire tollerante con il tempo, progressivamente, mentre quando è resistente lo è fin da
subito. A volte, quando la tolleranza si sviluppa in un arco temporale breve, si parla di tachifilassi (ma spesso sono
utilizzata come sinonimo di tolleranza).

La tolleranza, però, esiste in due forme:

A) tolleranza farmacocinetica, dovuta al fenomeno dell’induzione enzimatica di enzimi farmacometabolizzanti
B) tolleranza farmacodinamica, più complessa se vogliamo, in quanto è dovuta all’adattamento dei sistemi
 15

recettoriali modificati dai farmaci. Lo riprenderemo meglio con la

farmacodinamica, ma i meccanismi sono quelli studiati già in passato:
downregulation (diminuzione della densità recettoriale) e la
desensitizzazione recettoriale (riduzione dell’efficacia della
trasduzione del segnale).
La tolleranza viene sviluppata non solo nei confronti degli effetti
benefici del farmaco, ma anche verso gli effetti tossici, solo che
purtroppo questo avviene più lentamente. Ad esempio i barbiturici
subiscono una relativamente rapida tolleranza all’effetto
farmacologico, ma lenta all’effetto tossico, portando ad un progressivo
restringimento del range terapeutico.

Il terzo fenomeno di modificazione della risposta farmacologica secondo

adattamenti metabolici, è la
→ repressione enzimatica. In questo caso la concentrazione del farmaco
e di conseguenza la sua azione, tendono ad aumentare rispetto alla
stessa posologia attuata. Ciò che più frequentemente si verifica nella
realtà clinica è che, nel contesto di un trattamento polifarmacologico, un
farmaco reprima l’enzima metabolizzante l’altro, provocando fenomeni
di interazione.
Quindi, se da un lato l’induzione enzimatica può condurre ad inefficacia
terapeutica, la repressione porta a tossicità inattesa. Vediamo alcuni
esempi di farmaci induttori e repressori più significativi:
- induttori = barbiturici, rifampicina (che ad esempio aumenta il metabolismo del warfarin), carbamazepina,
fenitoina, ipoglicemizzanti orali, erba di San Giovanni (detta anche iperico), idrocarburi policiclici aromatici,
insettidici (come il DDT), etanolo, fumo di tabacco
- repressori = cimetidina, eritromicina e claritromicina, chetoconazolo e itraconazolo, succo di pompelmo (attenzione
con gli antiaritmici), curcumina e tè verde.
Potete notare come tra le sostanze indicate vi rientrino
anche alcune che non sono propriamente considerate
farmaci, quanto piuttosto alimenti, bevande, prodotti di
erboristeria e altro. Ciò significa che quando andate a
definire la terapia di un pz. con farmaci che possono essere
pericolosi e dare effetti avversi significativi è importante sì
fare un’anamnesi farmacologica approfondita, ma è bene
anche farla dal punto di vista dell’alimentazione o
dell’assunzione di sostanze non prettamente
farmacologiche.

Non tutti i mali vengono per nuocere, come si dice, infatti

come potete vedere nell’immagine qui accanto, a volte le
interazioni farmacologiche da induzione o repressione
possono venire efficacemente sfruttate in terapia. Qui si riporta l’esempio della combinazione di saquinavir e
ritonavir (inibitore del CYP3A4), più efficace dell’utilizzo del singolo saquinavir (stiamo parlando di farmaci
antiretrovirali, usati nella terapia delle infezioni da HIV).

Nota: quando si parla di interazione tra farmaci, in realtà il discorso si fa più complesso. Infatti, a volte, due farmaci
sono metabolizzati dallo stesso enzima. Ciò comporta che vi sia un meccanismo di competizione per quest’ultimo e si
verifica un’interazione che somiglia ad una repressione enzimatica di fatto (che invece opera nella repressione della
sintesi della proteina). In realtà i due meccanismi sono differenti, nonostante poi l’esito finale sia lo stesso: la
concentrazione di un farmaco aumenta più dell’atteso.

Farmacogenomica (o farmacogenetica).
 16

Il metabolismo dei farmaci può dipendere da numerosi fattori: età (minore metabolismo agli estremi della vita),
sesso, dieta, fattori ambientali, farmaci, microbiota, morbidità (come malattie epatiche o malattie infiammatorie
croniche) e fattori genetici. In particolare riferimento a questi ultimi vi è l’attenzione da parte di una branca della
farmacologia: la farmacogenomica. Essa si occupa delle basi genetiche delle differenze iterindividuali nelle risposte
ai farmaci. Queste differenze possono modificare sia la farmacocinetica, andando ad influenzare il metabolismo, che
la farmacodinamica, rendendo più o meno responsivi i sistemi recettoriali.

Un esempio significativo è quello del warfarin (detto coumadin), che può vedere rallentato il suo metabolismo per
via dell’esistenza di polimorfismi di geni codificanti per enzimi coinvolti nella sua metabolizzazione (CYP2C9 e
VKORC1). Per tale ragione, al fine di evitare effetti avversi come sanguinamenti, è consigliato ricercare questi
polimorfismi mediante genotipizzazione prima di iniziare una terapia. Simile discorso viene fatto per il CYP2D19, che
metabolizza invece il clopidogrel.

I soggetti non hanno tutti metabolismi uguali, dunque. In generale si possono addirittura distinguere:

• metabolizzatori lenti (poor metabolisers) che possono andare incontro a tossicità inattesa
• metabolizzatori rapidi (extensive metabolisers) che possono andare incontro a inefficacia terapeutica

Ad esempio, nell’ambito dell’acetilazione, in Europa è stimato che circa il 50% della popolazione sia un rapido
metabolizzatore, mentre la restante metà sia lenta. In Asia, invece, sono molto più comuni gli acetilatori rapidi.

4. Eliminazione.
Arriviamo così all’ultima fase della farmacocinetica, nella quale il farmaco fuoriesce dall’organismo. I farmaci
possono venire eliminati immodificati o metabolizzati. Le vie di eliminazione sono molteplici: la renale, la biliare (o
epatica), la sudorazione, la lacrimazione, la secrezione lattea e le secrezioni in generale. Rimane però che le
preponderanti e le costantemente attive siano solo le prime due. Vediamole nel dettaglio.

Via renale.

Questa prevede 3 sistemi:

ultrafiltrazione glomerulare, secrezione
tubulare attiva e riassorbimento
tubulare passivo.

1) Ultrafiltrazione glomerulare.

Il farmaco viene ultrafiltrato al passaggio

nel groviglio capillare del glomerulo
renale, secondo le caratteristiche della
molecola che conoscete dalla fisiologia:
→ il peso molecolare (P.M.), per cui
oltre i 70 kDa le molecole non passano il filtro glomerulare;
→ il legame alle proteine plasmatiche, in quanto solo il farmaco in forma libera riesce a superare la barriera;
→ la velocità di filtrazione glomerulare (VFG).
In questo caso la carica elettrica non è particolarmente rilevante, anche se i farmaci cationici tendenzialmente
riescono ad essere ultrafiltrati più agevolmente.

2) Secrezione tubulare attiva.

L’epitelio del tubulo renale impiega due sistemi principalmente per la secrezione attiva: il sistema di trasporto degli
anioni e quello dei cationi.
- Sistema di trasporto degli anioni. Questo elimina i farmaci acidi deboli (gli anionici), quali penicilline, cefalosporine,
acido acetilsalicilico e alcuni diuretici. Come ogni sistema di trasporto attivo che si rispetti, è saturabile e si possono
verificare fenomeni di competizione e spiazzamento. Un classico esempio è quello della penicillina G, farmaco a
brevissima emivita e che compete con il probenecid (un uricosurico utilizzato nel trattamento della gotta). Per
 17

prolungare l’emivita della penicillina G si può somministrare probenecid, che, competendo per il trasportatore, evita
che questa venga eliminata.
- Sistema di trasporto dei cationi. Questo invece elimina i farmaci basi deboli (i cationici), quali acetilcolina,
antimuscarinici (come atropina e neostigmina), dopamina, istamina, serotonina e analgesici oppioidi (come la
morfina).

3) Riassorbimento tubulare passivo.

In questo caso il farmaco deve essere liposolubile o apolare affinché possa attraversare le membrane cellulari e
venire riassorbito passivamente. In generale, questo sistema dipende da alcune condizioni:
→ il flusso urinario
→ le caratteristiche chimiche del farmaco, come la liposolubilità ed il pK
→ il pH delle urine.
In particolare, in dipendenza del pH delle urine può cambiare, relativamente al pK del farmaco, la polarizzazione di
quest’ultimo. Cioè relativamente al pH dell’ambiente, il farmaco, che può essere acido o base debole, può cambiare
carica elettrica (vedi pagina 5-6). Per tale ragione questo sistema più che eliminare effettivamente i farmaci ne
condiziona l’eliminazione. La modificazione del pH delle urine per alterare l’eliminazione di un farmaco è una tecnica
impiegata soprattutto nella tossicologia, nelle situazioni di sovradosaggio:
- l’alcalinizzazione delle urine, mediante bicarbonato (HCO₃⁻), è utilizzata per favorire l’eliminazione degli acidi e il
riassorbimento delle basi;
- l’acidificazione delle urine, mediante cloruro d’ammonio (NH₄Cl), è invece utilizzata per favorire l’eliminazione
delle basi e il riassorbimento degli acidi. Un esempio è l’intossicazione da metanfetamina, che viene trattata anche
con l’acidificazione delle urine.

Senza starci troppo, ricordate la clearance renale nell’eliminazione dei farmaci, come la capacità nell’unità di tempo
di filtrare una molecola da un certo volume di plasma. Questa è facilmente misurabile ed è condizionata da: assenza
di legame con le proteine plasmatiche, idrofilia del farmaco, grado di ionizzazione del farmaco e attività del sistema
del trasporto attivo.
N.B.: Nei pz. con malattia renale va individualizzata la terapia, soprattutto per quei farmaci che vengono eliminati
immodificati come la penicillina G, la gentamicina, l’etambutolo, la vancomicina, l’acetazolamide, la digossina, il
fenobarbitale, il metotrexato, ecc. Secondo la funzione renale residua si stima la dose appropriata di farmaco da
somministrare nell’ambito di una posologia adeguata.

Ricordate infine che anche qui sono possibili interazioni farmacologiche, poiché vi sono farmaci che A) possono
aumentare l’ultrafiltrazione (come i diuretici), B) possono modificare la secrezione tubulare attiva (come il
probenecid) e C) modificare il riassorbimento passivo tubulare agendo sul pH delle urine.

Via biliare (o epatica).

L’eliminazione biliare è preferita da alcuni farmaci, soprattutto i liposolubili. In questo caso dipende da:
→ il P.M. e nello specifico vengono eliminati mediante questa via molecole con P.M. > 300 kDa;
→ polarità, in quanto è direttamente proporzionale all’eliminazione.

Come nel rene vi è una clearance epatica, ma il problema di quest’ultima è che non è misurabile, motivo per cui in
caso di malattia epatica l’aggiustamento della posologia è empirico.

Farmacocinetica clinica.
Anche detta farmacocinetica quantitativa, è la branca che si occupa di stabilire i regimi posologici, dunque il piano di
somministrazione nel tempo di un farmaco, che definisca:

• Via di somministrazione
• Dose, intesa come quantità somministrata in un determinato arco temporale
• Intervallo fra le dosi
• Durata della somministrazione, non sempre valutabile al momento della definizione del piano terapeutico.
 18

Per raggiungere l’obiettivo posto, è necessario semplificare l’organismo umano come un sistema omogeneo in cui il
farmaco si distribuisce istantaneamente dopo la somministrazione ed è costituito da un singolo compartimento.
Oltre a questo è propedeutico ricordare come la maggior parte dei farmaci segua una cinetica di I ordine, nella quale
i parametri farmacocinetici sono costanti (clearance, volume di distribuzione, emivita). Questi parametri sono dose-
indipendenti e vengono, per ogni farmaco, riportati in delle tabelle.

Nota: se la cinetica fosse di ordine 0, la questione cambierebbe poiché i sistemi potrebbero subire una saturazione.
Ciò comporta che i parametri farmacocinetici possano variare e non siano costanti. Questa è una eventualità in ogni
caso poco comune.
[Ndr. Questa parte, puramente matematica, è molto semplificata, arrivando direttamente alle formule importanti.
Non è reso noto come si arrivi ad alcune di esse]

Le cinetiche di I ordine sono regolate da tale formula:

dove C è la concentrazione al tempo t, C₀ la concentrazione al tempo 0

e k la costante di velocità di eliminazione. Da questa equazione
possiamo risalire alla definizione matematica di emivita (t½), cioè il
tempo di dimezzamento plasmatico (tempo necessario a raggiungere
la metà della concentrazione). Per tale motivo, partendo dal
presupposto che all’emivita la C sarà pari a C₀/2, avremo che C/C₀/2
(riportato sopra nella equazione) corrisponde a C₀/2/ C₀. Dunque,
semplificando:

A questo punto, abbiamo una relazione tra emivita e velocità di eliminazione, che risulta inversamente
proporzionale. Osservando i due grafici sopra possiamo notare come nella prima curva ci sia una relazione iperbolica
tra Cp e tempo e come questa sia indipendente dalla Cp iniziale. Valutando però l’intervallo di tempo esistente tra
un valore di Cp e il precedente (che corrisponde alla metà), dunque l’emivita, notiamo come questo sia costante. Si
deduce così il grafico accanto, in cui la relazione è lineare ed afferma che il tempo necessario al dimezzamento della
Cp sia costante (come già definito).
Veniamo ora alla clearance (Cl). Abbiamo già definito in precedenza la clearance. Quando parliamo di un organismo
si può fare riferimento anche alla clearance totale corporea, quindi la somma di tutte le clearance esistenti (renale,
epatica, ecc.). La clearance totale corporea sarà il volume di plasma depurato dal farmaco nell’unità di tempo. A tal
proposito, saranno coinvolti la costante di eliminazione (ora kₑ, prima k) e il volume di distribuzione (Vd).

Sostituendo ke:

Anche in questo caso esiste una relazione tra clearance, volume di distribuzione ed emivita. Un ulteriore parametro
molto importante è la velocità di eliminazione (Ve), intesa come:
 19

Applicando le variabili sopra ad un piano terapeutico in cui siano richieste multiple

somministrazioni e non una singola, cosa otteniamo? Riprendendo la relazione
trattata nella farmacocinetica, Cp/t, al fine di mantenere una certa Cp le possibilità
sono due:

→ somministrazioni eseguite quando la Cp raggiunge la minima Cp residua (come fossero

multiple somministrazioni singole). Per alcuni antibiotici questa metodica viene utilizzata;

→ somministrazioni eseguite quando la Cp residua si trova al di sopra della soglia di efficacia

terapeutica.

L’obiettivo rimane sempre il medesimo: mantenere la Cp all’interno del range terapeutico.

L’intervallo tra le dosi somministrate dipenderà dall’emivita del farmaco e,

nello specifico, viene affermato in farmacologia che quando l’intervallo tra le
somministrazioni è maggiore o uguale ad un tempo pari a 5 emivite, si ha
mancato accumulo del farmaco. In altri termini, durante somministrazioni
multiple, la Cp del farmaco aumenta progressivamente per via dell’accumulo
solo quando l’intervallo tra le dosi è minore di 5 emivite. Si avranno dunque
delle oscillazioni della Cp tra valore massimo e valore minimo, legate al
progressivo accumulo. Dopo un certo tempo, viene raggiunta una fase in cui
l’oscillazione diviene minima e la velocità di assorbimento eguaglia la velocità di eliminazione, cioè si raggiunge un
equilibrio di ingresso e uscita del farmaco. Questa fase viene definita stato stazionario (o steady state, in lingua
anglosassone). In questo modo la Cp media diviene costante, poiché la variazione dei valori di Cp max e Cp min si
riduce (vedi esempio sotto).

Il raggiungimento dello stato stazionario richiede un tempo che

dipende dall’emivita, mentre la Cp raggiunta in tale fase dipende
dalla dose somministrata. Infine, l’entità della variazione del valore
differenziale tra Cp max precedente e successiva alla
somministrazione (l’oscillazione), dipende dalla frequenza della
stessa. Chiaramente nell’infusione endovenosa le oscillazioni non
esistono, essendo la somministrazione continua.

Che rilevanza ha ciò nella pratica clinica?

Innanzitutto, in caso di utilizzo di farmaci pericolosi, con range terapeutico ristretto, sarà bene evitare che venga
raggiunta una Cp superiore alla soglia di tossicità. A tal fine le oscillazioni richiederanno un controllo maggiore da
parte del medico, che per fare ciò potrà eseguire delle somministrazioni più ravvicinate. Inoltre esistono farmaci a
lunga emivita, come ad esempio la digossina, e per raggiungere lo stato stazionario è richiesto molto tempo. Visto
che in alcuni casi la patologia richiede trattamento immediato, sarà necessario raggiungere più rapidamente
l’equilibrio e ciò è possibile ricorrendo alla dose di carico (detta anche di attacco o di accumulo iniziale). Si tratta di
una dose più massiccia che consenta di raggiungere la Cp dello stato stazionario più rapidamente. Successivamente
dovranno essere impiegate le cosiddette dosi di mantenimento.
Come vengono calcolate tali dosi?

• Se si ricorre al bolo ev iniziale prima dell’infusione continua:

senza prendere in considerazione assorbimento ed eliminazione.

 20

La dose di mantenimento, invece, dipenderà dalla velocità di somministrazione (Vs), tenendo conto della
clearance (Cl):

come già detto, allo stato stazionario la velocità di somministrazione (o di infusione) eguaglia la velocità di
eliminazione (Ve). Il volume di distribuzione non viene contemplato, essendo già saturato dalla dose di carico
(Dc).

• Se la via di somministrazione non è quella ev, sarà necessario tenere conto di altre variabili:

→ biodisponibilità -

→ intervallo tra le dosi -

dove F è la biodisponibilità della via impiegata e Δt l’intervallo tra le dosi.

Farmacodinamica.
La farmacodinamica è la branca della farmacologia che si occupa del meccanismo di azione del farmaco e dell’effetto
che quest’ultimo determina sul soggetto che l’ha ricevuto.
Nella maggioranza dei casi, i farmaci agiscono
mediante interazione con un recettore (N.B. in
farmacologia un recettore a volte può essere anche un
enzima), dipendentemente da una variabile selettività.
Questa attività provoca una modificazione di tipo
quantitativo, riducendo o aumentando una funzione preesistente. Il legame con il recettore è saturabile,
stereospecifico e, spesso, reversibile.
Abbiamo detto maggioranza dei casi, perché esistono anche farmaci che non agiscono su un recettore, ma molecole
di altro tipo. Alcuni esempi sono l’H₂O₂ come disinfettante, l’HCO₃⁻ come antiacido, i lassativi.

Nel momento in cui il farmaco interagisce con il proprio recettore, si verifica l’effetto attivando o disattivando il
recettore e, secondo la teoria dell’occupazione, l’entità di questo effetto dipende dalla quantità di recettore legato.
Essa risulta valida quando la reazione tra farmaco e recettore è reversibile, i recettori sono indipendenti l’uno
dall’altro e vi è un rapporto di legame tra farmaco e recettore di 1:1.
Le curve dose/risposta (o dose/effetto) sono importanti nella
scelta appropriata del farmaco e sono ampiamente impiegate
nella farmacodinamica. Volendo fare un paragone, se
all’aumentare della dose somministrata di farmaco aumenta la
concentrazione e con essa l’occupazione recettoriale e l’effetto,
si potrebbe dire che la curva dose/concentrazione, grazie alla
teoria dell’occupazione, corrisponde alla curva dose/risposta.

La relazione tra concentrazione del farmaco ed effetto è descritta da una

funzione iperbolica, trasformabile in sigmoide mediante l’uso del logaritmo.
All’aumentare della dose somministrata di farmaco, aumenta la concentrazione e
con essa l’occupazione recettoriale e l’effetto.

Aspirina: curva dose/risposta

 21

La potenza farmacologica è la capacità di un farmaco, a parità di dose, di generare una

determinata risposta. In questo caso si fa riferimento alla ED₅₀ (Effective Dose), cioè la dose
alla quale si ottiene una risposta pari al 50% del massimale. La potenza è una variabile che
dipende dall’affinità del farmaco al recettore e dall’efficienza con cui l’interazione è
associata alla risposta. In genere, essa viene riportata in unità di dosaggio relativamente ad
un particolare effetto (es. 1 μg/kg/min per ridurre di 25 battiti/min la frequenza cardiaca).
La posizione della cruva lungo le ascisse rispecchia la potenza.

L’efficacia massima è invece la massima risposta raggiungibile dal farmaco, oltre la quale
ogni aumento di dose è futile. Essa dipende dalla modalità di interazione del farmaco con il
recettore dalle caratteristiche del sistema recettore-effettore.
La posizione della curva lungo le ordinate rispecchia l’efficacia.

Altra considerazione importante è la variazione della

pendenza. Una maggiore pendenza della curva significa una variazione più significativa
degli effetti rispetto ad una medesima dose. Un farmaco con una curva molto pendente
è un farmaco meno sicuro e maneggevole. Qui accanto potete vedere l’esempio di due
farmaci che in base alla concentrazione ha effetti differenti (potrebbero essere un
barbiturico e una benzodiazepina a confronto).

Esiste anche una curva dose/risposta

quantale, cioè che tiene conto della comparsa di determinati effetti in
base alla loro frequenza di presentazione relativamente alla dose. Gli
effetti vengono generalmente scelti tenendo conto di differenti aspetti,
come la rilevanza clinica (es. sollievo della cefalea) o il fine descrittivo (es.
morte della cavia). In tal modo è possibile capire se si verifichi o meno un
determinato effetto in base alla dose, stabilendo alcuni parametri
fondamentali:
- ED₅₀ (Effective Dose) = dose alla quale il 50% degli individui mostra
l’effetto terapeutico
- TD₅₀ (Toxic Dose) = dose alla quale il 50% degli individui mostra l’effetto
avverso
- LD₅₀ (Lethal Dose) = dose alla quale il 50% degli individui mostra l’effetto
letale

- Indice Terapeutico (Theraupeutic Index TI) =

e generalmente viene considerato maneggevole un farmaco che abbia un TI ≥ 10.

Domande.
- Le due curve dose/risposta indicate in figura con le lettere A e B si riferiscono:
A) a due farmaci aventi lo stesso meccanismo di azione sul recettore ma con diversa
efficacia
B) a due farmaci aventi la stessa efficacia
C) più di una indicazione è corretta
D) alla miscela (curva B) del farmaco A con un suo antagonista competitivo
E) a due farmaci aventi la stessa potenza.
Risposta corretta C) (perché sono corrette B) e D)).
Il razionale della risposta è la riduzione della potenza di un farmaco quando questo si
trova a dover competere con un antagonista competitivo, in quanto si innesca un fenomeno di competizione per cui
l’effetto dipende dalle concentrazioni dell’agonista e dell’antagonista.
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- Le curve dose/risposta indicate in figura con le lettere A e B si riferiscono a due

farmaci A e B che agiscono sul sistema colinergico. A quale delle coppie di principi
attivi sotto elencate potrebbero qualitativamente corrispondere:
A) acetilcolina (curva A) e papaverina (curva B)
B) acetilcolina (curva B) e papaverina in presenza di acetilcolina (curva A)
C) acetilcolina in presenza di atropina (curva A) e atropina (curva B)
D) acetilcolina (curva B) e acetilcolina in presenza di atropina (curva A)
E) nessuna delle indicazioni fornite è corretta
Risposta corretta E)
In questo grafico le curve A e B differiscono in efficacia. Potrebbero ad es. essere: A =
acetilcolina e B = antagonista non competitivo.

Per comprendere la combinazione tra agonisti ed antagonisti, competitivi e non

competitivi, osserviamo le figure accanto:

• Agonista + antagonista competitivo. La curva della miscela, rispetto

all’agonista isolato, si riduce in potenza (subisce una traslazione verso
destra sull’asse delle ascisse).
• Agonista + antagonista non competitivo. La curva della miscela, rispetto
all’agonista isolato, si riduce in efficacia (subisce una traslazione verso il
basso sull’asse delle ordinate).

Attività intrinseche dei farmaci.

Si definisce agonista un farmaco che modifica la funzione del recettore

legandosi allo stesso sito del ligando endogeno (per questo è agonista).
Esso viene distinto in completo o parziale, quest’ultimo quando a
occupazione completa genera una risposta massima inferiore al totale
(che genera il primo).
Si definisce antagonista un farmaco che si lega al proprio recettore senza alterarne la funzione, ma semplicemente
occupandone il sito di legame dell’agonista (o di altri ligandi). Viene definito competitivo un antagonista che blocca
l’effetto sul recettore in dipendenza della concentrazione dell’agonista e di sé stesso. In questo caso il legame è
reversibile e ci può essere spiazzamento. Invece è detto non competitivo l’antagonista che una volta legato al
recettore, genera un effetto bloccante che non può essere contrastato e la durata di azione dipenderà non dalla sua
velocità di eliminazione, ma dal turnover recettoriale o cellulare. Ciò è dovuto alla creazione di un legame
irreversibile (es. aspirina e COX).
L’antagonista può essere classificato in chimico, se agisce mediante reazioni chimiche, come avviene per la
protamina rispetto l’eparina; e in fisiologico, se agisce mediante azioni fisiologiche, come l’insulina rispetto ai
glucocorticoidi (uno ipoglicemizzante e l’altro iperglicemizzante).
Esiste anche l’agonista inverso, che inibisce il recettore o ne favorisce l’inibizione.

Per ottenere il massimo effetto farmacologico è necessario legare tutti i recettori? Non sempre e si definiscono
recettori di riserva quei recettori ancora liberi nonostante la massima risposta.
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Domanda.
Un antagonista completo è:
A) un farmaco privo di affinità per un recettore ma dotato di attività intrinseca
B) un farmaco dotato di attività farmacologica opposta a quella dei farmaci agonisti
C) un farmaco dotato di affinità per un recettore ma privo di attività intrinseca
D) un farmaco con attività intrinseca pari a +1
E) un farmaco con attività intrinseca pari a -1
Risposta corretta C).

Adattamento dei sistemi recettoriali.

La tolleranza farmacodinamica somiglia a quella farmacocinetica in termini di risultati, ma i meccanismi causativi

sono differenti. In particolare, questa viene determinata da:
→ aumento o riduzione del numero di siti recettoriali (cambiamenti recettoriali);
→ alterazione dell’efficienza dell’accoppiamento tra recettore ed effettore distale (cambiamenti post-recettoriali),
che sembrano essere più consistenti.
La desensitizzazione (o desensibilizzazione) a breve termine avviene mediante differenti meccanismi, come la
riduzione dell’affinità del recettore al ligando, via modificazioni come per es. una fosforilazione o simili. Ancora, il
recettore può venire internalizzato o associato a proteine inibitrici o eccitatorie. A lungo termine, invece, il
meccanismo è quella della riduzione della sintesi e l’aumento della degradazione proteica.
Un classico esempio riguarda i recettori adrenergici. Un meccanismo di desensitizzazione rapido è rappresentato
dalla fosforilazione dei recettori da parte di chinasi associate a proteine G (GRK). Tale modificazione comporta una
maggiore affinità per le β-arrestine, che legando il recettore ne impediscono l’attivazione delle proteine G per
probabile impedimento sterico. In un secondo momento la β-arrestine interagisce con la clatrina e una molecola
adattatrice, portando ad endocitosi recettoriale.
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Farmaci generici
Per farmaco generico o equivalente si intende un farmaco, prodotto industrialmente e non protetto da brevetto,
che sia bioequivalente rispetto ad un farmaco autorizzato, con eguali quantitativo di principi attivi, formulazione
farmaceutica e indicazioni terapeutiche. Tale tipologia di farmaco nasce nel 1995, in relazione all’esistenza di farmaci
protetti da brevetto che non consentivano ad altri produttori (case farmaceutiche) di commercializzare il medesimo
farmaco. Nonostante vi sia un vantaggio di tipo economico, in quanto i farmaci generici hanno un prezzo ridotto
rispetto al farmaco brevettato, vi sono molte insidie. Il nome del farmaco generico è la denominazione comune
internazionale del principio attivo (es. acido acetilsalicilico).

Bioequivalenza definisce un’equivalenza terapeutica, cioè la possibilità di sostituire i due farmaci senza avere
alterazioni della risposta clinica (sia in termini di risposta terapeutica che risposta tossica), ma anche un’equivalenza
farmaceutica, cioè la stessa quantità di principio attivo e la stessa forma farmaceutica, determinando dunque una
identica o simile biodisponibilità. Quando parliamo di biodisponibilità, indichiamo il rapporto AUC(ev)/AUC(x),
dunque la biodisponibilità in due farmaci differenti può essere la medesima, ma avere un andamento della curva
Cp/t differente. In particolare, può cambiare la velocità di assorbimento e di conseguenza il tmax (cioè il tempo
necessario a raggiungere l’acme) e la Cpmax (cioè la concentrazione all’acme). In aggiunta a tale considerazione,
bisogna valutare la composizione in eccipienti, che determinano variabilità nella fase farmaceutica.
Secondo la norma italiana, la differenza tra biodisponibilità di farmaco generico e farmaco originatore può essere al
massimo del 20%, assicurando una buona sovrapposizione di efficacia tra i due farmaci. Il problema è che in tutto ciò
non compare riferimento alla composizione in eccipienti, che per consentire l’utilizzo del termine “farmaci identici”
deve essere identica, e non vi è la necessità che tmax e Cpmax siano gli stessi. Quindi attenzione:
- un certo numero, sia pure limitato, di farmaci presenta una stretta finestra terapeutica. Per questi farmaci la
sostituzione con un farmaco bioequivalente dovrebbe essere affrontata con cautela;
- i pazienti anziani, in particolare, utilizzano parametri quali il colore o la forma per identificare i medicinali che
debbono assumere. Una modifica di queste caratteristiche, dovuta all'adozione di un medicinale equivalente,
potrebbe risultare pericolosa e determinare un aumento degli errori di assunzione. Alcuni pazienti riferiscono grande
preoccupazione quando viene modificata la loro terapia e i medicinali cambiano aspetto, imballaggio,
ed etichettatura.

Un’azienda che vuole mettere in commercio un farmaco equivalente non deve condurre studi clinici di efficacia, ma
deve semplicemente dimostrare che il farmaco sia bioequivalente (vedi 20% di cui sopra). Tale decisione non deriva
solo da vantaggi di natura economica ma anche da considerazioni di carattere etico: ripetere le prove precliniche di
tossicità significherebbe sacrificare altri animali per ottenere dei dati già noti. Per legge inoltre, il prezzo del farmaco
generico deve essere inferiore al farmaco originatore almeno del 20%.

Dal 2001 il SSN rimborsa anche il costo dei farmaci generici.

Se il medico prescrive un farmaco e non vuole che sia possibile la sua sostituzione con un farmaco generico, deve
riportare la dicitura NON SOSTITUIBILE e per legge la farmacia deve vendere solo il farmaco indicato dalla
prescrizione.

Ad esempio l’aspirina si chiama così perché deriva da aspirin, nome con cui venne commercializzato per la prima
volta l’acido acetilsalicilico ad opera della Bayer a metà 1800. Ad oggi esistono molti farmaci generici (vedi
immagine).