RIASSUNTI

FARMACOLOGIA
ROSSI-CUOMO
 SOMMARIO

Farmacologia generale
1. Introduzione alla farmacologia…………………………………………… 1
2. Farmacocinetica………………………………………………………….. 4
3. Recettori dei farmaci……………………………………………………… 10
4. Trasmissione catecolaminergica……………………………………………15
5. Trasmissione colinergica……………………………………………………18
6. Trasmissione serotoninergica…………………………………………….....22
7. Trasmissione istamimergica…………………………………………………24

Farmacologia speciale
1. Anestetici locali………………………………………………………………27
2. Farmaci antiacidi……………………………………………………………..29
3. Farmaci emetici e antiemetici………………………………………………...31
4. Farmaci per il controllo della motilità gastrointestinale……………………..33
5. FANS e COXIB……………………………………………………………...37
6. Farmaci antinfiammatori steroidei…………………………………………...41
7. Farmaci del sistema immunitario…………………………………………….47
8. Farmaci dell’apparato respiratorio…………………………………………...52
9. Ormoni e farmaci del sistema endocrino……………………………………..60
10. Farmaci per il trattamento dell’artrite reumatoide…………………………...70

Farmacologia CV
1. Farmaci anti-ipertensivi………………………………………………………72
2. Farmaci dell’emostasi………………………………………………………. 82
3. Farmaci per la cardiomiopatia ischemica……………………………………. 88
4. Farmaci inotropi………………………………………………………………91
5. Farmaci antiaritmici…………………………………………………………..93
6. Farmaci per il trattamento della disfunzione erettile………………………… 94

Interazioni farmacocinetiche……………………………………………. 95
 INTRODUZIONE ALLA FARMACOLOGIA

Fonti: Rossi-Cuomo capp. 1 ("Generalità sui farmaci", "Farmacodinamica") e 18 ("Sperimentazione pre-

clinica e clinica dei farmaci").

Generalità sui farmaci

Farmacologia: scienza che studia i farmaci e le interazioni reciproche fra questi e gli organismi viventi.
Farmaco: sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali mediante un’azione
chimica o fisica. Può essere curativo o sintomatico, profilattico o diagnostico. Ognuno ha un effetto
medicamentoso (indicazioni terapeutiche) e uno tossico (reazioni avverse).
Veleno: sostanza chimica che non presenta una dose per la quale si abbia un effetto positivo medicamentoso,
senza averne uno lesivo.

Farmacologia Farmacodinamica: scienza che studia ciò che il farmaco fa al corpo.

Generale Farmacocinetica: scienza che studia ciò che il corpo fa al farmaco.

Identificazione dei farmaci

1. Nome chimico
2. Nome generico o comune (identifica il farmaco a livello internazionale)
3. Nome commerciale (indica la specialità medicinale).

Origini dei farmaci

• Animale (insulina, GH);
• Vegetale (digitale, morfina);
• Inorganica (arsenico, litio);
• Chimica organica e biotecnologie (sintesi, purificazione, biotecnologia).

Sedi e bersagli dell’azione dei farmaci

• Recettori -> Peculiari meccanismi chimico-fisici
• Enzimi • Antiacidi-tamponi
• Trasportatori • Chelanti
• Canali ionici • Diuretici osmotici
• Acidi nucleici • Adsorbenti
• Proteine strutturali • Acqua ossigenata
I bersagli si stanno moltiplicando grazie alla proteomica.

Sviluppo e uso dei farmaci: dal laboratorio alla clinica

Sviluppo del farmaco

o Selezione del bersaglio

Scoperta del farmaco o Scoperta iniziale 2-5 anni  50 progetti
o Ottimizzazione della scoperta iniziale
o Profilo farmacologico

o Farmacocinetica
Sviluppo preclinico o Tossicologia a breve termine 1,5 anni 12 composti
o Formulazione
o Sintesi di quantità semindustriale

1
 o Farmacocinetica
Fase I o Tollerabilità 5 composti
o Effetti collaterali in volontari sani
Sviluppo 5-7 anni
clinico o Studi clinici su piccoli gruppi di pazienti
Fase II per definire efficacia e dose 3 composti
o Studi di tossicologia a breve termine

Fase III o Studi clinici controllati in grande scala 1,7 composti

Fase IV o Sorveglianza post-marketing 1 farmaco

In media, tra 2000 e 2010 sono entrati circa 20 farmaci nuovi all’anno nella pratica clinica; attualmente solo
3.

Nascita e sviluppo di un farmaco

1. Identificazione del “Target”
2. Preparazione di molecole attive:
- Modificazione di molecole note;
- Progettazione sulla base di conoscenze dei siti attivi;
- Screening di “Library”;
- Metodiche di biotecnologia.
3. Valutazione “in vitro” e dosaggi biologici
4. Valutazione farmacologica e tossicologica in due specie.

Tossicità acuta Sperimentazione clinica (fasi I e II)

(somministrazione singola, dose elevata) Tossicità per la riproduzione
Molecola candidata
per lo sviluppo Tossicità per somministrazioni ripetute Mutagenesi in vivo

Mutagenesi in vitro Cancerogenesi

Tossicità speciali

Problemi comuni durante la fase di sviluppo di un farmaco

• Basso indice terapeutico;
• Biodisponibilità non accettabile;
• Tossicità cronica non prevedibile da test su animali (agranulocitosi, epatopatie, miopatie, allergie);
• Mutate strategie industriali;
• Interazioni metaboliche con molecole comuni;
• Emergere di molecole con profilo terapeutico migliore.

Riduzione dell’uso degli animali da laboratorio: 3 Rs (Replacement, Reduction, Refiniment)

1. Sostituzione (Replacement): evitare l’uso di animali laddove sostituibili da altri modelli sperimentali;
2. Riduzione (Reduction): non replicare esperimenti se non strettamente necessario;
3. Miglioramento (Refiniment): ridurre le sofferenze ed aumentare l’accuratezza delle procedure.

Clinical trials
Importanti perché l’azione di un farmaco dipende da:
- Proprietà farmacodinamiche;
- Proprietà farmacocinetiche (ricerca dose);
- Interazioni con altri farmaci;
- Sensibilità del paziente;
- Accettazione del farmaco da parte del medico;
- Esperienze precedenti ed ambiente sociale;

2
 - Situazione clinica.

1. Fase I (farmacologia clinica): compiuta su 20-80 volontari sani (in Italia: Verona e Sardegna), ed
eventualmente su malati terminali su cui siano già state provate tutte le terapie. Obiettivi:
- Vie di biodegradazione ed escrezione;
- Variabilità interindividuale, effetti legati alla via di somministrazione, biodisponibilità;
- Range terapeutico;
- Segnalazione degli effetti terapeutici;
- Segnalazione degli effetti collaterali.
2. Fase II: su 100-300 pazienti selezionati con criteri molto restrittivi; si verifica l’efficacia del farmaco
contro il placebo o contro la terapia attualmente più efficace. Viene fatta solo in America, non in Europa, e
non prevede la partecipazione delle classi più deboli (anziani e bambini). Disegno con tre gruppi di pazienti
randomizzati e a doppio cieco (né il medico né il paziente sono a conoscenza del trattamento somministrato).
Obiettivi:
- Indicazioni per l’uso; - Piano terapeutico;
- Tipo di pazienti; - Studi di farmacocinetica nei soggetti malati;
- Gravità della patologia; - Natura e gravità degli effetti collaterali;
- Range terapeutico; - Effetti in gruppi particolari.
3. Fase III: più numerosa (200-3000 pazienti) e più costosa, multicentrica, possibile solo per le
multinazionali. Disegno con tre gruppi di pazienti randomizzati e a doppio cieco. Terminata la fase, è
richiesta l’autorizzazione per l’utilizzo del nuovo farmaco.
4. Fase IV (farmacovigilanza): comprende gli studi post-registrazione, distinti in sperimentali e
osservazionali. Serve a scoprire effetti indesiderati a bassa frequenza.

Prontuario Farmaceutico Nazionale

-> Classificazione ATC (Anatomica, Terapeutica, Chimica)
• Fascia A (paga il SS Regionale);
• Fascia C (paga il paziente);
• Fascia H (paga l’AO).

Specialità Medicinali: farmaci coperti da brevetto.

Farmaci Generici: farmaci con brevetto scaduto, minor costo.

Brevetti
1. Brevetto di prodotto (lo può usare solo chi l’ha creato);
2. Brevetto di processo (uso limitato);
3. Brevetto d’uso (quando un farmaco viene brevettato anche per un utilizzo diverso dall’originale).

3
 FARMACOCINETICA

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 1 ("Farmacocinetica", "Preparazioni farmaceutiche", "Fattori di variabilità della

risposta ai farmaci").

Assorbimento: processo attraverso il quale un farmaco arriva nel circolo sistemico. Istantaneo se la
somministrazione è per via endovenosa.
Biodisponibilità (F): la frazione della dose di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica. F = 1 se il
farmaco è somministrato per via endovenosa.
Distribuzione: processo di diffusione del farmaco dal sangue ai tessuti.
Eliminazione: rimozione del farmaco dall’organismo attraverso il metabolismo e/o l’escrezione (tramite
urine, feci, sudorazione, respirazione..).
Metabolismo: processo di trasformazione del farmaco, comprende un metabolismo di fase 1 (ossidativo) e
uno di fase 2 (coniugativo).
Volume di distribuzione: volume teorico necessario a contenere la quantità totale di farmaco
nell’organismo alla stessa concentrazione di quella presente nel plasma.
Clearance: volume di plasma contenente la quantità di farmaco rimosso dai reni dell’unità di tempo.
Emivita: tempo necessario per eliminare il 50% del farmaco presente nell’organismo.

Vie di somministrazione dei farmaci

Si distinguono in naturali (enterali, inalatoria, topica) e artificiali (parenterali):
• Enterale: orale, sub-linguale (buccale), rettale. Formulazioni solubili, gastroresistenti o a lento rilascio;
• Parenterale: iv, im, sc, id, it; differenti tipi di assorbimento, differenti picchi plasmatici;
• Trans-epidermica (cerotti): per effetti locali o sistemici;
• Polmonare: inalazione, effetti locali e/o sistemici;
• Vaginale: effetti solitamente locali;
• Oculare: effetti solitamente locali.

1. Enterale
-> Somministrazione orale (per os o P.O.)
Pro Contro
- Assorbimento relativamente veloce; - Assorbimento non molto veloce;
- Non dolorosa (solitamente); - Alcuni farmaci vengono distrutti nel tratto GI;
- Facile; - Assorbimento del farmaco variabile;
- Sicura, - Può causare dolore GI;
- Non necessita di attrezzature o aiuti; - Non adatta a pazienti non cooperativi, con vomito o incoscienti;
- Utilizzabile per molti farmaci. - Primo passaggio attraverso il fegato.

Fattori che influenzano l’assorbimento orale

- Disintegrazione della preparazione farmaceutica;
- Dissoluzione delle particelle;
- Stabilità chimica del farmaco;
- Stabilità del farmaco alla degradazione enzimatica;
- Motilità e mescolamento nel tratto GI;
- Presenza e tipo di cibo;
- Passaggio attraverso la parete GI;
- Flusso sanguigno nel tratto GI;
- Tempo di svuotamento dello stomaco;
- Formulazione.

-> Via sublinguale

Metabolismo epatico minore o trascurabile; utile per i farmaci instabili al pH gastrico o rapidamente
metabolizzati a livello epatico; comparsa degli effetti farmacologici più rapida.

-> Via rettale

Per effetti sistemici o locali, caratteristiche simili a quella orale, ma utile in pazienti con vomito o non
collaboranti; metabolismo epatico minore.

4
2. Parenterale
-> Intravenosa (I.V.) e intrarteriosa
Direttamente nel torrente circolatorio attraverso le vene o le arterie; può essere effettuata solo dal medico.

Pro
- Gli effetti compaiono molto velocemente;
- Dose precisa;
- Iniezione rapida o lenta del farmaco;
- Possibilità di somministrare grandi volumi con
basse concentrazioni di farmaco.
Contro
- Attenzione a reazioni allergiche o pirogeni;
- Un sovradosaggio può essere corretto solo da antidoto;
- L’iniezione ripetuta può danneggiare le vene;
- Il farmaco deve essere completamente solubile in
acqua.

La durata della somministrazione varia da pochi secondi (push), a 1-2 minuti (bolo), a qualche ora, giorno o
settimana (infusioni).
Attenzione al riflesso di Bèzold-Jarish: scatenato da iniezioni rapide, causa caduta di pressione, difficoltà
respiratorie, aritmie; si può evitare somministrando atropina.

-> Intramuscolare (I.M.)

Si usa in alternativa alla via iv o orale; alcuni farmaci (es. anticoagulanti) non possono essere somministrati
mediante questa via.

Pro Contro
- Assorbimento abbastanza veloce; - Dolorosa;
- Possibilità di sospensioni a lento rilascio; - Attenzione a evitare arterie o vene;
- Somministrazione di farmaci che non possono - Possibilità di infezioni o distruzione di tessuto
essere dati per iv; (ascessi);
- Es: inoculazioni, antibiotici, insulina. - Farmaco solubile in acqua.

-> Via sottocutanea

Per iniezione di soluzioni o sospensioni di farmaci non irritanti; assorbimento lento e costante.

-> Via intratecale

Per induzione di anestesia regionale, somministrazione di analgesici oppioidi o di antibatterici, antifungini
e antineoplastici.

3. Altre vie
-> Via nasale
Spray nasali per farmaci ad azione locale o sistemica; assorbimento irregolare.

-> Via inalatoria

Per anestetici generali e farmaci diretti ai polmoni; riduce gli effetti indesiderati sistemici.

-> Applicazione a cute e mucose

Via topica: per effetti locali, a occhio, orecchio, cavità orale, cute e cavità mucose (es. vagina). Una quota
della dose può raggiungere la circolazione sistemica.
Via trans-dermica: la cute non è bersaglio dell'azione terapeutica, ma una superficie assorbente (cerotti).

Preparazioni a rilascio prolungato

- Iniezioni deposito (oleose, viscose, in particelle); - Cerotti (nicotina, GTN);
- Compresse multistrato (gastroresistenti); - Pro-farmaci;
- Capsule a rilascio prolungato; - Liposomi;
- Infusori (con o senza sensori).

5
Assorbimento
Alcuni farmaci funzionano al di fuori del corpo (creme, pomate…), ma la maggior parte deve:
- Entrare in circolo: per via enterale (orale, sublinguale, rettale) o parenterale (sc, im, iv, it);
- Attraversare barriere lipidiche: parete intestinale, parete dei capillari, membrane cellulari, barriera
emato-encefalica.
Per arrivare all’interno del corpo e raggiungere target cellulari i farmaci devono attraversare membrane
biologiche, generalmente per diffusione, con l’energia fornita dalla differente concentrazione delle molecole
ai due lati della membrana.

Passaggio attraverso le membrane biologiche

-> Modalità di passaggio attraverso la membrana cellulare
• Diffusione attraverso i lipidi;
• Diffusione attraverso i pori;
• Trasporto mediato da carrier (specifico, saturabile);
• Pinocitosi.

La diffusione dipende da:

- Superficie assorbente; - Liposolubilità;
- Gradiente di concentrazione; - Peso Molecolare del farmaco;
- Coefficiente di diffusione.

Per i composti indissociabili sono importanti il PM e la liposolubilità.

La maggior parte dei farmaci è costituita da alcaloidi, composti che tendono a dissociarsi: in questo caso,
anche la pKa del composto e il pH del mezzo sono importanti per l’assorbimento: infatti i farmaci possono
essere assorbiti o eliminati solo se indissociati (e quindi liposolubili).
Esempio: l’aspirina ha pKa = 3,5, quindi è assorbita anche a livello gastrico, mentre la stricnina ha pKa =
9,5, quindi viene assorbita solo nell'intestino tenue (fenomeno di Ion trapping).
Esempio 2: per limitare l’eliminazione urinaria dei barbiturici, e quindi aumentarne l’emivita, si
alcalinizzano le urine mediante somministrazione di bicarbonato.

-> Trasportatori di membrana

Circa il 7% dei geni umani codifica per trasportatori ( 2000). Se il farmaco ha una struttura simile a un
nutriente, può essere trasportato dallo stesso carrier (es: il 5-Fluoro-uracile sfrutta quello dell’uracile).
I trasportatori si dividono in due gruppi:
• ABC Transporters (ATP Binding Cassette): 48 proteine;
• SLC Transporters (SoLute Carrier): 43 famiglie,  300 proteine.
P-type ATPases: grande famiglia di proteine di membrana (comprendenti la Glicoproteina-P) che
trasportano una sostanza contro gradiente di concentrazione e con consumo di ATP. Non contribuiscono
all’assorbimento intestinale dei farmaci, ma all’insorgenza di resistenze, per esempio nelle cellule
trasformate agli anti-tumorali. Si può associare la somministrazione di un farmaco a quella di un agente che
possa impegnare il trasportatore, impedendo il rilascio della molecola all’esterno della cellula.

Biodisponibilità di un farmaco
Rappresenta la percentuale di farmaco che è reso disponibile
all’organismo.
L’iniezione per iv determina una biodisponibilità del 100%,
mentre per le altre preparazioni viene calcolata confrontando
l’area sotto la curva (AUC) relativa alla concentrazione
plasmatica del farmaco somministrato per iv o attraverso
altre vie.
Nel caso di assunzione per via orale, una quota del farmaco
sarà distrutta nell’intestino, una non assorbita, una distrutta
dalla parete intestinale e un'altra dal fegato.

6
Distribuzione
Processo che porta il farmaco a differenti organi e tessuti, determinandone effetto terapeutico e velocità di
eliminazione.
𝑫
Volume di distribuzione (V) = ( 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑎𝑠𝑠𝑢𝑛𝑡𝑎 )
𝑪𝒐 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑧𝑖𝑜𝑛𝑒 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑡𝑖𝑐𝑎

Se V è alto significa che ci vuole molto tempo per smaltire il farmaco, che quindi può ricomparire anche
dopo mesi per mobilizzazione dai depositi lipidici.

Fattori che influenzano modalità e velocità di distribuzione

• Quota libera di farmaco
Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche (legame farmaco-proteico) modifica
significativamente il processo di distribuzione di farmaci e composti endogeni. L'albumina lega
molti farmaci acidi, l'α1-glicoproteina acida lega quelli basici, con siti di legame non specifici.
Esempio: nei bambini con deficit di glucuronil-transferasi la somministrazione di sulfamidici
provoca un rilascio massiccio di bilirubina nel sangue perché spiazzata dalle proteine plasmatiche -
> possibilità di accumulo nel cervello -> paresi; nell'adulto non succede.
• Velocità di perfusione ematica
I tessuti e gli organi sono distinti, in base a ciò, in a rapida e a lenta distribuzione.
• pKa del farmaco e pH del tessuto
I farmaci con pKa acido sono maggiormente presenti nel torrente circolatorio, mentre quelli basici
diffondono più facilmente ai tessuti.
• Presenza di barriere emato-tissutali
Normalmente la barriera emato-encefalica lascia passare solo molecole piccole e liposolubili; la
barriera emato-placentare lascia passare diversi tipi di farmaci, provocando malformazioni al feto.

Metabolismo
I farmaci sono metabolizzati nel fegato per diventare più idrosolubili, perché la via preferenziale di
eliminazione è quella urinaria; alcune molecole inattive (profarmaci) necessitano di biotrasformazione
enzimatica per diventare metaboliti farmacologicamente attivi. Il fegato riceve sangue venoso portale e
sangue arterioso sistemico, che si mescolano a livello dei sinusoidi: il farmaco viene assunto dagli epatociti,
metabolizzato e rilasciato nel sangue venoso refluo, per giungere ai reni ed essere escreto. Ci sono due fasi
del metabolismo:

• Reazioni di FASE 1 (fegato, sistema microsomale): idrossilazioni, ossidazioni, N-de-alchilazioni,

deaminazioni ossidative.
Possono modificare l'attività del farmaco; in genere ne aumentano la polarità, rendendolo un substrato
per le reazioni di fase II.
Altre reazioni metaboliche non microsomiali
- Esterasi plasmatica;
- Alcool DH e aldeide DH nella frazione citosolica del fegato;
- Monoamino ossidasi mitocondriali;
- Xantina ossidasi;
- Enzimi specifici per certi farmaci.

• Reazioni di FASE 2 (non tutte nel fegato): Coniugazioni:

- di gruppi funzionali (-OH, -SH, -COOH, -CONH2) con acido glucuronico, per dare glucuronidi;
- di gruppi -OH con solfato per dare solfati;
- di -NH2, -CONH2, AA, farmaci solfati con gruppi acetili per dare derivati acetilati;
- di nitrati, epossidi, solfati con glutatione per dare composti glutatione-coniugati.
Il farmaco diventa meno liposolubile, e viene escreto più facilmente (più o meno riassorbito).

7
Citocromo P450 (CYP)
Famiglia di isoenzimi epatici che fanno parte del sistema di ossidasi a funzione mista
insieme all'enzima ossido-reduttasi NADPH-dipendente e al NADPH. Si chiamano
così perché quando legano il CO, con il gruppo eme ridotto, assorbono la luce nello
spettro visibile e diventano di colore blu-violetto, con un picco a 450 nm (il gruppo
eme dell'Hb ridotto legato a CO o O2 diventa rosso).
L'enzima idrossila il farmaco trasferendo elettroni sull'ossigeno: si formano acqua e
farmaco ossidato; il CYP viene recuperato, e il ciclo riprende.

Nomenclatura dei CYP: si conoscono circa 1000 CYP, di cui almeno 50 sono funzionanti nell'uomo.
L'uomo ha 17 famiglie di CYP e 39 sottofamiglie; tre famiglie sono dedicate al metabolismo dei farmaci:
CYP3, CYP2 e CYP1 (totale: 8-10 isoenzimi), mentre le altre 14 sono coinvolte nelle normali funzioni
fisiologiche/omeostatiche. Per la caratterizzazione sono necessari un sottotipo (lettera) e un prodotto del
gene (numero).
Esempio: CYP3A4 (3 = famiglia, A = sottotipo, 4 = prodotto del gene), responsabile dell'eliminazione
intestinale presistemica di molti farmaci (CYP3A principale forma costitutiva nel fegato umano).

-> Fattori che influenzano l'azione del CYP

1. Induzione enzimatica: aumento reversibile del contenuto di enzimi epatici capaci di metabolizzare certi
farmaci, causato da somministrazione dei farmaci stessi, di altri farmaci, da abitudini alimentari o da tossine
ambientali. Può causare un aumento della velocità di distruzione dei farmaci, con diminuzione dei loro effetti
("tolleranza di tipo farmacocinetico") o potenziare l'azione farmacologica o la tossicità.
Esempio: induttori del CYP3A4: barbiturici, rifampicina, carbamazepina, iperico.
Può anche causare danno epatico, in quanto una carenza di glutatione comporta nell'epatocita un accumulo
del metabolita, che si comporta come radicale libero molto reattivo.

2. Inibizione: se ne distinguono due tipi:

• CYP-coinvolti
- Competizione per lo stesso isoenzima (nella mucosa intestinale, oltre che nel fegato, per i CYP3A4);
- Inattivazione gruppo eme e formazione di complessi stabili con Fe2+ (es. cimetidina, ketoconazolo);
- Distruzione del gruppo eme (etinil-estradiolo, noretindrone).
• CYP-non coinvolti
- Allopurinolo: blocca il metabolismo di azatioprina, 6-mercaptopurina, IMAO;
- Acido Valproico: inibisce le epossido-idrolasi.

3. Farmacogenetica: i CYP sono diversi da individuo a individuo, per polimorfismo allelico.

Isoniazide: farmaco utilizzato nella cura della meningite batterica, viene metabolizzato mediante
un'acetilazione. In base alla rapidità di metabolizzazione, la popolazione viene divisa tra acetilatori lenti,
che possono presentare epatopatia acuta per una dose normale, e in acetilatori rapidi, per i quali occorre
una dose maggiore per avere gli stessi effetti.

Polimorfismo genetico del CYP2D6 (Debrisoquina/sparteina idrossilasi)

Genotipo: 70 singole mutazioni.

Fenotipo: 4 fenotipi:
1. PM (Poor Metabolizers) ~ 5-10% degli Europei, 1% asiatici.
2. IM (Intermediate Metabolizers)
3. EM (Extensive Metabolizers)
4. UM (Ultrarapid Metabolizers)
-> Concentrazioni plasmatiche di desmetilimipramina dopo dosaggio di
25 mg x 3 a 11 pazienti: 9 rientrano nella norma, uno è PM e uno è UM.

8
Escrezione
L'urina è la via principale di escrezione di un farmaco, ma non l'unica:
Filtrazione glomerulare: passaggio dei farmaci con PM ≤ a 25 kD.
Secrezione tubulare: meccanismi di trasporto attivo per cationi ed anioni.
Riassorbimento passivo: di farmaci liposolubili, attraverso le cellule tubulari; processo influenzato dal pH
urinario e dalla pKa della molecola: in presenza di pH alcalino, gli acidi deboli sono ionizzati, quindi sono
meno riassorbiti e più velocemente escreti; viceversa per le basi deboli.

Vie particolari di escrezione di farmaci

- Latte (donne in allattamento);
- Polmoni (agenti volatili come gli anestetici, alcol);
- Feci (più efficiente in corso di diarrea);
- Bile (coniugati dell'acido glucuronico con PM ≥ 300 kD, possono essere idrolizzati dalla β-
glucuronidasi intestinale e quindi riassorbiti -> circolo enteroepatico).

Emivita plasmatica ed effetti terapeutici o tossici

L'effetto terapeutico o tossico di un farmaco è significativamente influenzato dalla velocità del suo
metabolismo e dalla formazione o meno di metaboliti attivi.
L'emivita plasmatica è il tempo necessario affinché venga eliminata la metà della dose del farmaco presente
nell'organismo; anche i suoi metaboliti hanno un'emivita.

Cinetica di I ordine Cinetica di ordine intermedio Cinetica di ordine zero

(la velocità di eliminazione (la quantità eliminata è costante
dipende dalla concentrazione del nel tempo)
farmaco stesso)

9
 RECETTORI DEI FARMACI

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 2 ("Recettori e trasduzione del segnale", "Classi di recettori")

Generalità
Def: proteine cellulari in grado di riconoscere sostanze chimiche endogene e/o farmaci; a seguito del legame
specifico con un mediatore, attraverso una modificazione conformazionale, sono in grado di determinare un
effetto biologico.
L'interazione di una molecola di farmaco con una molecola di recettore è quasi sempre reversibile e
stechiometrica, e coinvolge vari tipi di legami chimici: legami ionici, legami idrogeno, interazioni di Van der
Waals e idrofobiche. In alcuni casi l'interazione è irreversibile, per la formazione di legami covalenti.

Caratteristiche delle interazioni Farmaci-Recettori

-> Teorie recettoriali
1. Teoria dell'occupazione (di Clark): l'effetto di un farmaco è direttamente proporzionale al grado di
occupazione recettoriale, e quindi alla formazione del complesso farmaco-recettore.
2. Teoria dell'attività intrinseca (di Ariens): l'effetto di un farmaco è proporzionale alla formazione del
complesso farmaco-recettore moltiplicato per un fattore α (attività intrinseca).
3. Teoria del complesso ternario (di De Lean): il recettore è presente come recettore libero (R), legato al
farmaco (FR) o alla proteina G (RG) e come complesso ternario con il farmaco e con la proteina G (FRG).
4. Teoria del doppio stato (di Leff): il recettore è presente in due stati distinti: a riposo o inattivo (R) e
attivato (R*). Gli agonisti legano solo lo stato attivo, gli agonisti inversi solo lo stato inattivo, gli antagonisti
non discriminano i due stati.
5. Teoria del modello cubico ternario: il recettore è presente in tre stati conformazionali: inattivo (R) e due
stati attivi (R* e R**).

-> Terminologia
Agonista pieno: un farmaco che, interagendo con un recettore, è in grado di generare una risposta biologica
massimale.
Agonista parziale: un farmaco che, pur legandosi al recettore, è in grado di determinare una risposta
inferiore rispetto all'agonista pieno.
Agonista inverso: un farmaco che, interagendo con un recettore, determina un effetto che è opposto a quello
mediato dall'agonista.
Antagonista: un farmaco che, pur legandosi ad un recettore, è incapace di produrre un effetto. Può essere di
due tipi, competitivo allosterico (si lega allo stesso sito dell'agonista) o non allosterico (riduce l'effetto
massimo ottenibile dall'agonista).
R + F ↔ RF → Effetto biologico
Affinità (di un farmaco per un recettore): concentrazione di farmaco
necessaria per saturare il 50% dei siti recettoriali presenti. Misurabile con
tecniche di "binding recettoriale" ed espressa matematicamente come KD
(costante di associazione).
Potenza, ED50 o EC50 (E = effective, D = dose, C = concentrazione): indica
la dose (o la concentrazione) che produce il 50% dell'effetto massimo.
Efficacia: effetto massimo raggiungibile con un farmaco.
Attività intrinseca: varia da 0 (antagonisti) ad 1 (agonisti).
𝐷𝐿
Indice Terapeutico: IT = 50⁄𝐷𝐸
50
Nel caso di recettori canale, l'effetto del farmaco compare nel giro di nsec, mentre per i recettori associati a
proteine G può necessitare di alcuni minuti.

10
Classificazione dei recettori

1. Recettori canale
2. Associati a proteine G
3. Con attività tirosino-chinasica 1. Per gli ormoni steroidei
Recettori 4. Associati a tirosino-chinasi Recettori 2. Per i retinoidi
di membrana 5. Con attività guanilato ciclasica intracellulari 3. Per gli ormoni tiroidei
6. Con attività tirosino-fosfatasica 4. Altri
7. Con attività serino/treonino chinasica
8. Per le citochine
9. Per le integrine

A) Recettori canale;
B) Recettori accoppiati a proteine G;
C) Recettori per la matrice extracellulare;
D) Recettori per le citochine;
E) Recettori con attività tirosino chinasica;
F) Recettori con attività guanilato ciclasica.

RECETTORI DI MEMBRANA

1) Recettori canale
Def. Complessi macromolecolari formati da subunità proteiche che si assemblano a delimitare un canale
idrofilico.
Le subunità sono costituite da singole catene polipeptidiche che attraversano la membrana da due a sei volte,
in regioni ricche di AA idrofobici (M1-M6). L’apertura del canale produce un rapido e selettivo flusso ionico
in entrata o in uscita, che induce la modificazione del PM e/o l’attivazione di cascate enzimatiche.

• Recettore nicotinico
Storia: scoperto nel 1984 con metodologie di biologia molecolare, per
due motivi:
- facilità di ottenere grandi quantità di proteina dall'organo elettrico
della Torpedo californica;
- finanziamenti ottenuti per un'epidemia di morti da morso di cobra
nell'isola di Taiwan: viene studiata l'α-bungarotossina, che si lega
selettivamente al recettore paralizzando il soggetto e causandone la
morte.
Struttura: molto grande, circa 0,403 nm2. Formato da 5 subunità (2α, γ, δ,
β) ognuna costituita da una proteina con 4 passaggi transmembrana: M2
forma un canale con molte cariche negative, e permeabile a cationi (Na+,
Ca2+, K+) preferenzialmente a seconda della localizzazione. Le anse che
collegano i segmenti M3 e M4 possiedono siti di consenso per la
fosforilazione da parte di PKA e PKC (desensitizzazione).
Funzionamento: le due subunità α riconoscono l'ACh: il legame induce
l'apertura del canale per pochi msec. Curari non competitivi determinano
la desensibilizzazione del canale.
Localizzazione: recettori ionotropi per ACh a livello della membrana
post-sinaptica delle placche neuromuscolari, e per il Glu, molto
abbondanti nel cervello.
Patologie correlate: sindrome miastenica congenita (muscolare), epilessia
notturna del lobo frontale (neuronale).

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 • Recettore GABAA
Storia: caratterizzato nel 1987, dopo essere stato isolato da cervello di mammifero.
Struttura: 5 subunità, di vario tipo (α1-α6, β1-β4, γ1-γ3, δ, ε), ognuna con quattro domini transmembrana.
La maggior parte dei GABAA contiene 2 subunità α, 2 β, più una tra γ (più frequente), δ o ε. All'interno
del canale ci sono cariche positive.
Funzionamento: il legame provoca l'entrata di Cl- nella cellula, con stabilizzazione del PM a -80.
A questa famiglia appartiene anche Gly-R, su cui agisce la stricnina.

• Recettori per il Glutammato

Sono divisi in ionotropi e metabotropi.
La subunità a forcina controlla il canale: sono necessarie 4 molecole di Glu per attivarlo, e solo 2 per il
recettore colinergico.
Recettori ionotropi:
- AMPA;
- Kainato;
- NMDA.
L'acido kainico stimola i recettori propri e quelli AMPA, comportandosi da eccitotossina che uccide i
neuroni. Era usato per trattare i vermi nei bambini, ma questi andavano incontro a convulsioni.

2) Recettori associati a Proteine G

Il 50% dei farmaci è attivo su questo tipo di recettori (25% dei 200 farmaci più usati). Il genoma umano ne
contiene circa 1000.
Le proteine G sono situate sul lato citosolico della membrana plasmatica, e dotate di attività GTPasica. Sono
costituite da trimeri α β γ (rispettivamente: 20, 6 e 12 geni), e divise in 6 famiglie a seconda del tipo di
subunità α, che è responsabile della mediazione con gli effettori.

Ciclo delle proteine G

In condizioni di riposo, la proteina G è assemblata a trimero, e la subunità α
lega il GDP. Il legame del mediatore col recettore induce un cambiamento
conformazionale che porta alla scissione del dimero βγ da Gα, che a sua volta
rilascia il GDP e lega il GTP. Il dimero attiva il proprio effettore, mentre Gα
idrolizza il GTP, per poi legare nuovamente il dimero tornando all'inattività.

Patologie correlate
- Tossina colerica: si lega a GS delle cellule intestinali, impedendo l'idrolisi di
GTP e quindi stimolando la secrezione continua di H2O e muco con diarrea
persistente e perdita ingente di liquidi.
- Tossina pertussica: ADP-ribosilasi che inattiva Gi, provocando uno
squilibrio con GS, che porta a vasodilatazione e rilascio della muscolatura
bronchiale -> tosse intensa.

Struttura dei recettori

Singola catena polipeptidica con sette regioni transmembrana separate da anse
idrofiliche, di cui la terza forma, con la coda C-terminale, il sito di legame per
le proteine G.
- Famiglia 1: recettori α e β-adrenergici, D1, D2 e D3 dopamina, μ e δ-
opioide, H1 e H2 istamina;
- Famiglia 2: recettori per glucagone, PTH e GHRH;
- Famiglia 3: mGlu R1-R8, GABAB 1-2, Ca2+ sensibili, feromoni;
- Famiglia 4: recettori attivati da proteasi (trombina);
- Famiglia 5: recettori per fotoni.

12
Principali proteine G ed effettori accoppiati
- GS: attivazione AC;
- Gi/o: inibizione AC, attivazione canali K+, inibizione canali Ca2+;
- Gq: attivazione PLC.

-> Pathway dell'AC e del cAMP

Il legame del mediatore al recettore adrenergico induce l'attivazione della proteina GS, che a sua volta attiva
l'adenilato ciclasi: questa converte l'ATP in cAMP, che attiva la PKA, una chinasi che fosforila altre
proteine, tra cui i canali del Ca2+, che divengono così più permeabili dopo ogni depolarizzazione. Il cAMP
viene metabolizzato dalle fosfodiesterasi in AMP. Le PDE sono una moltitudine di enzimi (11 famiglie,
21 geni, > 55 varianti) a localizzazione diversificata (cuore, m. cavernoso). I farmaci possono agire sia
attivando l'AC, sia inattivando le PDE.

-> Pathway della PLC

Le proteine Gq attivano la PLC, che scinde il PIP2 in IP3, che promuove il rilascio di Ca2+ dal REL, e DAG
che, in presenza di Ca2+, attiva una PKC che, a sua volta, regola l'attività di molti enzimi.

3) Recettori per i fattori di crescita

La maggior parte possiede attività di tipo tirosin-chinasico.Sono costituiti da una singola catena
polipeptidica che attraversa una sola volta la membrana plasmatica., organizzata in diversi domini funzionali:
una porzione extracellulare con il sito di legame per il GF, un dominio transmembrana costituito da AA
idrofobici, uno iuxtamembrana sede di funzioni regolatorie, e uno catalitico. Generalmente si tratta di
omodimeri, che dimerizzano a seguito del legame col mediatore; nel caso del recettore per l'insulina,
l'omodimero è presente anche in assenza del ligando; gli FGFR necessitano di molecole accessorie (eparan-
solfato) per permettere una attivazione per transfosforilazione.

4) Recettori per l'adesione cellulare (CAM)

Proteine multifunzionali che regolano complesse funzioni biologiche (proliferazione, differenziamento,
motilità e morfologia cellulare). L'interazione tra due molecole può essere omofilica (se sono uguali) o
eterofilica (se sono diverse). Sono classificati in superfamiglie: IgCAMs (gene per le immunoglobuline),
integrine e caderine.

5) Recettori per le citochine

Strutturalmente simili a quelli ad attività TK, ma privi di attività intrinseca, e collegati con specifiche TK
citoplasmatiche. In risposta al legame avviene una dimerizzazione, che porta all'attivazione delle chinasi, che
fosforilano, attivandoli, specifici fattori di trascrizione (STAT) che controllano la trascrizione genica.

6) Recettori con attività guanilato-ciclasica intrinseca

Classe poco sviluppata nei mammiferi, l'unico ligando riconosciuto è l'ANP. Sono costituiti da una singola
catena polipeptidica, con una sola regione transmembrana. La porzione citoplasmatica genera cGMP.

RECETTORI INTRACELLULARI
Bersaglio molecolare degli ormoni steroidei e tiroidei, dei retinoidi e delle vitamine D e A; proteine
citoplasmatiche o nucleari, in grado di controllare l'espressione genica.
Gli ormoni steroidei legano i propri recettori intracitoplasmatici, poi il complesso trasloca nel nucleo dove
si lega alle HRE (Hormone Responsive Element) a monte di un promotore genico, regolando in positivo o in
negativo la trascrizione di geni specifici. I recettori per i glucocorticoidi, in particolare, allo stato inattivo si
trovano legati alle Hsp, e solo dopo il legame con il ligando possono migrare nel nucleo legandosi a
specifiche GRE (Glucocorticoid Response Element). Il dominio che lega il DNA è molto conservato ed è
denominato zinc-binding finger, ricco in Cys organizzate attorno ad un atomo di zinco.

13
Modulazione delle risposte recettoriali
Riduzione (desensitizzazione) o aumento (ipersensitizzazione) della sensibilità di un recettore in risposta a
un mediatore endogeno, ma anche a un farmaco; può essere omologa o eterologa.
Tolleranza: perdita di effetto farmacologico in seguito a trattamento con farmaci agonisti recettoriali. Si
distingue in bradifilassi (dopo trattamenti prolungati) e tachifilassi (dopo minuti o ore).
Meccanismi biochimici:
- variazioni struttura dei recettori; - diminuzione numero dei recettori;
- esaurimento del trasmettitore; - aumentato metabolismo del farmaco;
- adattamenti fisiologici riflessi; - aumentata eliminazione cellulare (MDR).
Recettore β-adrenergico: la PKA fosforila una serina della terza ansa citoplasmatica del recettore; β-ARK
(β-Adrenergic Receptor Kinase) fosforila il recettore quando è legato al ligando, inducendo lo stesso effetto.
Il recettore fosforilato interagisce con la β-arrestina, che ne riduce l' affinità e ne media l'internalizzazione
traslocandolo nelle coated pits (invaginazioni del doppio strato fosfolipidico ricche di clatrina).

14
 TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 2 ("Sistemi di trasmissione")

Introduzione
Sistema (orto)simpatico: stimolazione attività cardiaca (effetto cronotropo, inotropo, dromotropo e
batmotropo positivo); aumento Pa (costrizione vene e capillari, attivazione sistema renina-angiotensina);
broncodilatazione; rilascio muscolatura GI; contrazione sfinteri; aumento rilascio di glucosio.
Catecolamine (CA): gruppo di sostanze a basso PM che contengono nella loro molecola un catecolo (anello
aromatico con due -OH in posizione 3 e 4) e una amina su una catena laterale.
Le CA endogene sono dopamina, noradrenalina (neurotrasmettitori in SNC e SNP) e adrenalina (ormone
rilasciato dalle ghiandole surrenali).

Catecolo Dopamina (DA) Noradrenalina (NA) Adrenalina (A)

• 1900-1905: si scopre che, iniettando estratti di midollare del surrene, si ottiene un effetto simile alla
stimolazione dei nervi simpatici (salva-vita) - Epinephrine.
• 1906: H. Dale descrive l'esperimento Epinephrine reversal: la somministrazione di epinefrina dopo un
antagonista (segale cornuta) provoca la risposta opposta rispetto all'iniezione della sola epinefrina.

Biosintesi delle catecolamine (Blasko)

Fenilalanina La tappa limitante è quella della Tyr-idrossilasi (infatti per aumentare la
Idrossilasi quantità di catecolamine si somministra L-DOPA).
Tirosina
Idrossilasi α-metil-DOPA: blocca la DOPA decarbossilasi -> blocco sintesi della
DOPA dopamina -> blocco gestosi gravidica.
Decarbossilasi
Dopamina
Idrossilasi
Noradrenalina Intravescicolare
Metiltransferasi
Adrenalina

-> Immagazzinamento vescicolare

Le CA possono essere immagazzinate in vescicole sinaptiche o libere nel citoplasma.
La NA nello spazio extracellulare è inattivata da enzimi o rimossa tramite uptake 1 (NET -
NorEpinephrine Transporter), poi può essere deaminata dalle MAO o immagazzinata nelle vescicole di
deposito, attraverso VMAT-2 e uptake 2 (ENT).

Catabolismo delle catecolamine

Le MAO (monoaminoossidasi) deaminano le catecolamine, che diventano aldeidi: queste sono trasformate
nei corrispondenti acidi carbossilici dall'aldeide DH, e o-metilate dalle COMT (catecol-O-metiltransferasi).
Le MAO si trovano in due isoforme, MAO-A (ubiquitarie) e MAO-B (prevalentemente neuronali), con
diversa sensibilità ai farmaci.

Recettori catecolaminergici
Isoprenalina: composto di sintesi simile all'adrenalina.
Ordine di potenza sui recettori:
α: Noradrenalina > Adrenalina > > Isoprenalina.
β: Isoprenalina > Adrenalina > Noradrenalina.

15
Recettori adrenergici - classificazione

-> Tradizionale -> Moderna

α1A
α1 Recettori α1 (Gq) α1B Attualmente si pensa che esistano almeno 9 tipi diversi di
Recettori α α1D recettori: per ognuno sono sintetizzati farmaci sia
α2 α2A agonisti, sia antagonisti (simili agli agonisti, ma più
β1 Recettori α2 (Gi) α2B grossi).
Recettori β α2C Esempio: isoprenalina e propranololo (rispettivamente:
β2 β1 β-agonista e β-antagonista).
Recettori β (GS) β2
β3
• Recettori α1: pathway della PLC (IP3 e DAG): liberazione di Ca2+ dal REL e attivazione PKC. Molto
diffusi, importanti nel controllo delle funzioni dei sistemi CV, GI e GU; mediano gli effetti contratturanti
la muscolatura liscia da stimolazione del simpatico.
• Recettori α2: inibizione dell'AC (riduzione di cAMP), fuoriuscita di K+ (iperpolarizzazione) o inibizione
canali del Ca2+. Sono pre e post-sinaptici: i pre servono ad evitare il rilascio di neurotrasmettitore.
Inibiscono l'attività dei centri vasomotori e la lipasi degli adipociti, riducono la liberazione di insulina,
attivano l'aggregazione piastrinica.
• Recettori β1: pathway dell'AC e attivazione di canali del Ca2+. Localizzati soprattutto a livello miocardico
(effetti inotropo, cronotropo, dromotropo e batmotropo positivi delle CA) e dell'apparato
iuxtaglomerulare del rene (rilascio di renina).
• Recettori β2: pathway dell'AC: la PKA fosforila la catena leggera della miosina, inattivandola ->
broncodilatazione, rilasciamento della muscolatura liscia GI e GU, attivazione glicogenolisi epatica.
• Recettori β3: pathway dell'AC; localizzati nelle cellule adipose, mediano la lipolisi per attivazione della
lipasi.

Recettori dopaminergici - classificazione

-> Tradizionale -> Moderna D1 e D5 sono accoppiati a proteine GS (pathway dell'AC), mentre
D1 D2 a proteine Gi (inibizione AC, aumento correnti di K+ e
D1 D1-like diminuzione di quelle del Ca2+).
D5 La loro stimolazione induce vasodilatazione dei distretti
D2 D2 mesenterici e renali (impiego nello shock cardiogeno) e riduzione
D2-like D3 della motilità gastrica.
D4

Farmacologia dei recettori adrenergici

-> Simpaticomimetici
1. Trattamento dell'asma (Isoprenalina, Salbutamolo, Terbutalina);
2. Prolungamento dell'azione anestetica locale (Adrenalina);
3. Decongestione nasale (Oximetazolina, Efedrina);
4. Reazioni anafilattiche acute - ipersensibilità I tipo (Adrenalina);
5. Shock circolatorio (Fenilefrina);
6. Arresto cardiaco (Isoprenalina);
7. Ipertensione (Clonidina).

1. Simpaticomimetici diretti (stimolazione diretta dei recettori)

• Agonisti dei recettori α1: come la fenilefrina, causano stimolazione della muscolatura vasale -> aumento
R periferiche -> aumento Pa. Utili nello shock cardiogeno e come decongestionanti nasali, perché
contraggono i vasi sanguigni della mucosa nasale -> riduzione afflusso di liquidi -> riduzione del
gonfiore e della produzione di muco; possono provocare extrasistoli e rinopatia iatrogena.

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 • Agonisti dei recettori α2: come la clonidina, sono usati nell'ipertensione arteriosa, per probabile effetto
sul SNC: riducono l'attività simpatica stimolando i recettori pre-sinaptici.
• Agonisti dei recettori β: l'isoprenalina è il più potente aspecifico, ha effetti cardiostimolanti e
broncodilatatori superiori ad A e NA (ma non attiva i recettori α) e viene impiegata nell'arresto cardiaco;
per l'asma si preferiscono i β2-agonisti selettivi (salbutamolo, terbutalina), che non stimolano i recettori
α e β1, e hanno durata d'azione più prolungata.

2. Simpaticomimetici indiretti
Aumentano la disponibilità sinaptica delle catecolamine e quindi la loro capacità di stimolare i recettori:
- aumento del rilascio di NA dalle varicosità dei neuroni del sistema simpatico (amfetamina);
- blocco della ricaptazione della NA dallo spazio sinaptico (cocaina, antidepressivi);
- inibizione delle MAO o delle COMT.
Gli inibitori delle MAO oggi sono stati abbandonati. L'isoniazide e l'iproniazide erano usate per la TBC e
come antidepressivi (incrementavano l'attività sessuale del paziente), ma sono fortemente epatotossici. Il
deprenyl (inibitore specifico della MAO-B) viene usato nella terapia iniziale del morbo di Parkinson.

3. Simpaticomimetici misti
Efedrina: agonista dei recettori α e β, stimola anche la liberazione di NA dai neuroni simpatici. Provoca
aumento di frequenza e gittata cardiaca, aumento Pa, ritenzione vescicale, broncodilatazione, stimolazione
del SNC.

Risposta pressoria alla tiramina

La tiramina si ritrova normalmente nei cibi (alcuni, come il salmone affumicato, ne sono ricchi); come
l'efedrina e l'amfetamina, aumenta la pressione sanguigna; l'effetto è ridotto se è minore il contenuto di
NA nei terminali adrenergici per precedenti trattamenti (tachifilassi) o per somministrazione di reserpina.
Può essere captata e trasportata nelle vescicole al posto della NA, per poi essere liberata in seguito.

-> Simpaticolitici
1. Ipertensione 4. Aritmie cardiache 7. Glaucoma
2. Angina pectoris 5. Scompenso cardiaco 8. Stati d'ansia
3. Infarto miocardico 6. Tireotossicosi 9. Emicrania

1. Antagonisti dei recettori α

Quelli aspecifici non sono più utilizzati. Gli α1-bloccanti selettivi sono impiegati nella terapia
antipertensiva perché causano vasodilatazione e riduzione della Pa senza tachicardia.

2. Antagonisti dei recettori β

Soprattutto per le patologie cardiovascolari. Comprendono composti aspecifici (propranololo) e β1-
bloccanti selettivi (atenololo), con cardioselettività in diminuzione all'aumento della dose. Effetti
collaterali: broncocostrizione, insonnia, depressione.

-> Altri farmaci

1. Farmaci che interferiscono con l'attività del neurone noradrenergico
Reserpina: non viene più usata, ma è stata molto importante per la ricerca; prima veniva utilizzata per gli
indemoniati, poi per gli ipertesi e i pazienti psichiatrici. Blocca il trasporto delle monoamine (NA, DA e
5HT) dal citoplasma all'interno delle vescicole.
Esperimento: inietto la reserpina per i.v. nei conigli, osservo una paralisi simile a quella del Parkinson; se
inietto L-DOPA dopo 15 minuti i conigli riprendono a camminare.
Guanetidina: riduce la risposta alla stimolazione simpatica influenzando ricaptazione, deposito e
liberazione delle CA (per competizione con i trasportatori della NA). Trattamento dell'ipertensione grave.

2. Farmaci attivi sui recettori dopaminergici

Agonisti: trattamento del morbo di Parkinson e insufficienza cardiaca in caso di riduzione della Pa.
Antagonisti: trattamento delle psicosi, antiemetici.

17
 TRASMISSIONE COLINERGICA

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 2 ("Sistemi di trasmissione")

Anatomia funzionale dei sistemi colinergici

1. Motoneuroni spinali: prendono contatto coi muscoli scheletrici alle giunzioni neuromuscolari, e inducono
la contrazione muscolare mediante liberazione di ACh che attiva i recettori nicotinici.
2. Neuroni pregangliari del SNA simpatico: liberano ACh a livello dei gangli periferici, e attivano neuroni
postgangliari di natura adrenergica, agendo su recettori nicotinici.
3. SNA parasimpatico: neuroni pregangliari che liberano ACh attivando, tramite recettori nicotinici, neuroni
postgangliari: questi liberano ACh, attivando recettori muscarinici sugli organi effettori.

Sintesi, liberazione e metabolismo dell'ACh

-> Sintesi
A partire dalla colina e dall'acetil-CoA, ad opera della Colino-acetil-transferasi (ChAT). La colina deriva
dalla fosfatidilcolina (lecitina) assunta con l'alimentazione e idrolizzata dalla PLD, dall'ACh liberata dalle
terminazioni stesse, o dalle membrane cellulari; non passa la barriera EE, quindi quella plasmatica è
utilizzabile solo dai neuroni periferici. L'acetil-CoA si forma nei mitocondri dei neuroni colinergici, dal
piruvato, derivato dal glucosio.

-> Accumulo
L'ACh sintetizzata nel citoplasma viene immagazzinata nelle vescicole sinaptiche da un trasportatore
vescicolare (VAChT), con concentrazioni 100 volte superiori a quelle citoplasmatiche.

-> Liberazione
Di tipo quantale (indotta dalla depolarizzazione -> entrata di Ca2+ -> fusione delle vescicole con la
membrana neuronale), o lenta e responsabile dei MEPP (miniature endplate-potentials), potenziali di placca
in miniatura, con probabile funzione trofica.
Tossina botulinica: prodotta dal Clostridium botulinum, fortemente tossica (DL ~ ng), impedisce la fusione
delle vescicole contenenti ACh, riducendone la liberazione. L'intossicazione comporta una progressiva
paralisi del sistema parasimpatico e motorio, che inizia con alterazioni della vista, difficoltà di
deglutizione e mancanza di salivazione, e porta a paralisi respiratoria. Una tempestiva terapia con
antitossina può prevenire l'insorgenza dei sintomi e/o la morte.
Tossina botulinica A: complesso emoagglutinico disponibile in forma liofilizzata per iniezioni i.m. per:
- deformazione dinamica del piede equino in pazienti con paralisi cerebrale infantile;
- blefarospasmo; - torcicollo spasmodico;
- emispasmo facciale; - iperidrosi.

-> Metabolismo
L'ACh liberata per esocitosi si lega a recettori pre e post sinaptici, poi viene inattivata dalle colinesterasi o
allontanata per diffusione. Due tipi di colinesterasi: acetilcolinesterasi (AChE) e butirilcolinesterasi
(BuChE), due serino idrolasi contenenti un sito anionico (Glu a cui si lega la colina) e un sito esterasico (con
Ser e His). L'AChE si trova in tessuti nervosi centrali e periferici, e inattiva rapidamente l'ACh permettendo
la ripolarizzazione della membrana; la BuChE è presente nel plasma, in tessuti nervosi e non nervosi, ma
idrolizza l'ACh con minor efficienza dell'AChE.

18
Inibitori delle colinesterasi
Chiamati anche colinomimetici indiretti, si distinguono in reversibili/irreversibili e selettivi/non selettivi.
Nome Tipo di inibizione Impieghi
1. Fisostigmina Reversibile, non selettivo Intossicazione da anticolinergici, miotico
(eserina) (collirio)
2. Neostigmina Reversibile, non selettivo Miastenia, ileo paralitico postoperatorio, atonia
vescicale
3. Edrofonio Reversibile Diagnosi miastenia grave
4. Rivastigmina Reversibile, non selettivo
5. Donepezil Reversibile (affinità: AChE > BuChE) Malattia di Alzheimer
6. Galantamina Reversibile (affinità: AChE > BuChE)
7. Malathion Irreversibile, non selettivo Insetticida
8. Sarin Irreversibile, non selettivo Gas nervino molto tossico
9. Soman Irreversibile, non selettivo Gas nervino molto tossico

-> Inibitori reversibili

La fisostigmina ha un N terziario, quindi può attraversare la barriera EE (effetti
periferici e centrali), mentre la neostigmina ha un N quaternario, quindi non
attraversa la barriera EE, ed è il prototipo degli inibitori ad azione periferica e
diffusa. Prendono il posto dell'ACh nel sito attivo della colinesterasi e vengono
idrolizzate, ma rimane un residuo che impedisce il legame con l'ACh; essendo
un'inibizione reversibile, dopo un po' di tempo si stacca. La seconda è utilizzata per
la miastenia gravis, una malattia autoimmune in cui gli Ab si legano ai recettori
nicotinici sulla placca neuromuscolare, inibendone l'azione: l'unico modo per
ridurre questo fenomeno è di aumentare il rilascio di ACh. È utile anche in caso di
ileo paralitico (causato da un riflesso).

-> Inibitori irreversibili

Il malathion è usato come insetticida in quanto anche zanzare e parassiti sono
dotati di un sistema colinergico, ma può causare intossicazioni accidentali.
Sarin e soman sono gas nervini estremamente tossici e mortali: hanno un
gruppo fosfato (composti organofosforici) che rimane attaccato all'enzima,
inattivandolo irreversibilmente. Ai pazienti intossicati da poche ore si può
somministrare pralidossima, che defosforila la molecola.

Recettori dell'ACh
Organo Azioni mediate da recettori nicotinici
Muscoli scheletrici Contrazione.
Ghiandole surrenali Liberazione di A e NA.
Gangli simpatici periferici Attivazione del sistema simpatico con liberazione di NA.

Organo Azioni mediate da recettori muscarinici

Occhio (iride - muscolo sfintere della pupilla) Contrazione e miosi.
Occhio (muscolo ciliare) Contrazione e accomodazione della lente alla visione vicina.
Ghiandole salivari e lacrimali Secrezione sottile e acquosa.
Bronchi Costrizione, aumento delle secrezioni.
Cuore Effetto cronotropo, inotropo e dromotropo negativo.
Albero vascolare (endotelio) Liberazione di NO e vasodilatazione.
Stomaco e intestino Aumento secrezione gastrica, rilascio degli sfinteri.
Vescica urinaria Contrazione del detrusore, rilascio degli sfinteri.
Ghiandole sudoripare Diaforesi.
Sistema riproduttivo (♂) Erezione.

19
-> Recettori nicotinici (nAChR)
Tre tipi: muscolari, gangliari e neuronali, con diversa associazione delle subunità, assemblate a formare un
canale ionico aperto dal legame di due molecole di ACh sulla subunità α.
• Agonisti nicotinici: non hanno interesse terapeutico.
• Antagonisti nicotinici: comprendono i bloccanti neuromuscolari (miorilassanti, o curari) e i bloccanti
gangliari (ganglioplegici).
1. Bloccanti neuromuscolari
A loro volta distinti in:
- Bloccanti non depolarizzanti: miorilassanti, si legano reversibilmente al recettore nicotinico del
muscolo, inattivandolo; comprendono
tubocurarina (usata raramente), pancuronio,
atracurio (emivita molto breve ~ 20% in 20-
30 min) e vecuronio. I curari venivano usati
per uccidere gli animali, ungendo la punta delle frecce: l'animale avvelenato
può essere mangiato senza rischi, in quanto la molecola contiene un N
quaternario, quindi non può essere assorbita. Attualmente sono usati in
anestesia per evitare la contrazione muscolare durante un'operazione
chirurgica (il ripristino del tono muscolare a fine operazione è dato dalla
neostigmina), e contro la tossina tetanica, prodotta da Clostridium tetani e
che provoca contrazione di tutti i muscoli, compresi quelli respiratori ->
morte.

- Bloccanti depolarizzanti: come la succinilcolina (suxametonio) si legano invece al recettore

depolarizzando la placca, e rendendola quindi ineccitabile. Viene metabolizzata dalle BuChE, azione di
pochi minuti.

2. Bloccanti gangliari
Bloccano i recettori nicotinici gangliari e riducono l'attività dei sistemi autonomi simpatico e
parasimpatico -> vasodilatazione e ipotensione, tachicardia, riduzione del tono e della motilità intestinale,
ritenzione urinaria, blocco delle secrezioni, midriasi e cicloplegia (incapacità di mettere a fuoco). L'unico
ancora usato è il trimetofano camsilato, per indurre ipotensione controllata e ridurre le emorragie.

-> Recettori muscarinici

Tipo M1 M2 M3 M4 M5
LocalizzazioneCervello, Cuore, cervello, Muscolatura Cervello Cervello,
ghiandole, muscolatura liscia, ghiandole, occhio
gangli simpatici liscia cervello
Proteine G Gq/11 Gi/o Gq/11 Gi/o Gq/11
Meccanismo di IP3, DAG ↓ cAMP IP3, DAG ↓ cAMP IP3, DAG
trasduzione ↑ GK+ ↑ GK+, ↓ GCa2+ ↑ cAMP, ↑ GCa2+ ↑ GK+, ↓ ↑ cAMP, ↑
GCa2+ GCa2+
Agonisti ACh ACh ACh ACh ACh
Muscarina Muscarina Muscarina
Pilocarpina Pilocarpina Pilocarpina
Carbacolo Carbacolo Carbacolo
McN-A343 Betanecolo
Antagonisti Atropina Atropina Atropina Atropina Atropina
selettivi Scopolamina Scopolamina Scopolamina Scopolamina Scopolamina
Ipratropio Ipratropio Ipratropio Ipratropio Ipratropio
Pirenzepina Pirenzepina

• Agonisti muscarinici: farmaci colinomimetici diretti, di origine naturale o di sintesi.

- Muscarina (isolata dall'Amanita muscaria): agonista per eccellenza, non ha interesse terapeutico; i
sintomi da avvelenamento sono bloccati dalla somministrazione di atropina;

20
 - Pilocarpina (estratta dal Pilocarpus jaborandi): utilizzata per trattare xeroftalmia e xerostomia nella
sindrome di Sjögren, e come miotico per il glaucoma (collirio);
- Carbacolo e betanecolo: di sintesi, non sono idrolizzati dalle AChE; utilizzati nella terapia del
glaucoma (collirio) e per il trattamento della ritenzione urinaria postoperatoria.

• Antagonisti muscarinici: detti parasimpaticolitici, sono inibitori competitivi e reversibili dell'ACh.

- Atropina (estratta principalmente dall'Atropa belladonna): alcaloide prototipo degli antagonisti
muscarinici. Inibisce, in maniera dose-dipendente, tutte le funzioni del
sistema parasimpatico: 1 mg comporta xerostomia, sete e ritenzione urinaria;
a 2 mg abbiamo tachicardia e visione confusa; a 5 mg compaiono blocco
della peristalsi intestinale, sensazione di fatica e agitazione; a dosi più alte si
arriva al coma (interruzione dei sintomi mediante fisostigmina).
-> Effetto paradosso: l'atropina si lega anche ai recettori presinaptici, quindi
inizialmente aumenta il rilascio di ACh, ma non essendosi ancora legata a
quelli postsinaptici, quest'ultima ha azione maggiore perché ne è stata liberata
molta: quindi si ha prima iperattivazione (diminuzione frequenza cardiaca,
aumento salivazione), poi prevale l'effetto inibitorio.
- Scopolamina: se somministrata per via topica, comporta dilatazione della pupilla e cicloplegia, con un
recupero estremamente lento.
- Scopolamina butilbromuro (buscofan): analogo quaternario della scopolamina, non passa la barriera
EE; viene usata per far rilasciare il muscolo liscio, per esempio in caso di coliche intestinali o biliari. Può
anche interferire con la secrezione gastrica e in altri organi, ma a dosi terapeutiche prevalgono gli effetti
positivi.
- Pirenzepina: diretta ai recettori M1 dello stomaco: riduce la secrezione gastrica -> usata nella terapia
dell'ulcera peptica.

-> Esperimento di Furchgott

Induco la contrazione di un vaso con la NA: se
aggiungo ACh a varie dosi, ottengo un rilassamento.
Se distruggo l'endotelio, ottengo un risultato diverso:
quindi sono le cellule endoteliali a rispondere,
liberando NO (miorilassante).

-> Usi clinici degli antagonisti muscarinici

1. Cardiovascolare: trattamento della bradicardia sinusale (atropina i.v.);
2. Oftalmologico: dilatazione della pupilla (tropicamide, ciclopentolato);
3. Neurologico: prevenzione della cinetosi (scopolamina os, transdermica), trattamento del Parkinsonismo
(benzatropina, orfenadrina, prociclidina, triesifenidile);
4. Respiratorio: trattamento dell'asma (ipratropio spray), premedicazione nell'anestesia generale (atropina);
5. Gastrointestinale: rilassamento della parete intestinale (scopolamina butilbromuro), ulcera peptica
(pirenzepina);
6. Genitourinario: rilassamento della muscolatura liscia ureterale nelle coliche (scopolamina
butilbromuro).

-> Effetti avversi indotti da atropina e analoghi (per dosi crescenti):

- Secchezza della bocca;
- Stipsi;
- Difficoltà alla minzione;
- Tachicardia;
- Midriasi;
- Visione confusa;
- Confusione, perdita della memoria;
- Agitazione;
- Allucinazioni, delirio.

21
 TRASMISSIONE SEROTONINERGICA

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 2 ("Sistemi di trasmissione")

Introduzione

Serotonina o 5-HT (5-idrossitriptamina)

• 1935: Erspaner identifica una molecola nelle cellule enterocromaffini con un
colorante per indoli -> Enteramina;
• 1948: isolamento e caratterizzazione chimica da Page nel siero -> Serotonina.

Localizzata per il 95% nel tratto GI (90% ECs, 5% neuroni), e per il 5% nel SNC.

Sintesi e metabolismo della serotonina

Viene sintetizzata a partire dall'L-triptofano, che è idrossilato dalla triptofano idrossilasi diventando 5-
idrossitriptofano. Questo è decarbossilato da una L-AA-decarbossilasi (AADC) ubiquitaria, e diventa
serotonina. La sintesi avviene nei neuroni e nelle cellule EC, non nelle piastrine (che la captano).
La degradazione è operata principalmente dalle MAO-A, che ossidano la molecola producendo un'aldeide,
che è rimossa da aldeide-deidrogenasi aspecifiche con formazione di acido 5-idrossi-3-indolo acetico.

Rilascio e ricaptazione della serotonina

La serotonina viene immagazzinata in specifiche vescicole e rilasciata in seguito a depolarizzazione della
membrana. Dopo che si è legata ai recettori specifici, è rapidamente ricaptata da un trasportatore specifico
(SERT) espresso dal terminale presinaptico, e metabolizzata in cataboliti inattivi. Sono presenti anche
recettori presinaptici che regolano la liberazione di 5-HT.

Serotonina e cellule EC
Meccanismo di interazione tra sistema serotoninergico e propulsione intestinale:
- stimolazione della mucosa -> rilascio di 5-HT dalle
cellule enterocromaffini (8);
- 5-HT eccita i neuroni intrinseci afferenti, che attivano
interneuroni ascendenti (2) o discendenti (3);
- contrazione a monte via motoneuroni eccitatori (6) e
distensione a valle via motoneuroni inibitori (5);
- generazione e propagazione dei complessi mioelettrici
migranti (MMC) dagli interneuroni afferenti primari (4);
- neuroni afferenti primari intrinseci (7) nello strato
sottomucoso.
(LM: muscolatura longitudinale; MP: plesso mienterico;
CM: muscolatura circolare; SM: sottomucosa)

Recettori e meccanismi di trasduzione intracellulare

Inizialmente ne erano stati scoperti solo 2, in seguito 15, suddivisi in 7 famiglie. I recettori 5-HT1, 5-HT2, 5-
HT4-7 sono associati a proteine G ed a 7 domini transmembrana. Il recettore 5-HT3 è un canale
eteropentamerico che trasporta cationi (Na+, K+, Ca2+), ed è simile a quello nicotinico.

Nome Effettore Distribuzione Patologia Funzione

5-HT1A Gi (- cAMP) Ippocampo, setto, rafe Ansia, ipertensione Autorecettore
Go (Ca2+) somato-dendritico
5-HT1B Striato, Ippocampo, vasi, Ansia, depressione, comp. Autorecettore
ganglio aggress, bulimia/anoressia presinaptico

22
5-HT1D Trigemino, muscolatura Emicrania, depressione, Vasocostrizione
vasale, vasi sanguigni cranici vasculopatia
5-HT1E Gi (- cAMP) Caudato, putamen, amigdala, — —
corteccia cerebrale
5-HT1F Cervello e periferia Emicrania —
5-HT2A Gq/11 M. vasale e GI, piastrine, Ipertensione, alterazione Aggregazione,
(PLC, Ca2+) corteccia motilità GI contrazione
5-HT2B M. ileale, stomaco, utero, Contrazione
vasi, endotelio
5-HT2C Plessi corioidei, ipotalamo, Emicrania, Sazietà
endotelio bulimia/anoressia
5-HT3 Canale Striato, corteccia, sostanza Vomito —
ionico nigra, gangli simpatici,
neuroni sens.
5-HT4 GS (+ cAMP) Tratto GI, plesso mesenterico Disordini GI Propulsione
intestinale
5-HT5A GS (+ cAMP) Ippocampo, corteccia, — —
5-HT5B — cervelletto, MS — —
5-HT6 GS (+ cAMP) Ippocampo, n. accumbens Psicosi (?) —
5-HT7 GS (+ cAMP) Ippocampo, m. vasale Ipertensione —

Farmaci serotoninergici
Recettore Azione Sostanza attiva/Farmaco Impieghi clinici
5-HT1A Agonista parziale Buspirone, Ipsapirone Ansia, depressione
5-HT1D Agonista Sumatriptan (triptani) Emicrania
5-HT2A/2C Antagonista Metisergide, Tradozone, Emicrania, depressione,
Risperidone, Ketanserina schizofrenia
5-HT2C Agonista Lorcaserina (fase III) Controllo appetito e peso
5-HT4 Agonista Prucalopride Stimolazione peristalsi
5-HT3 Antagonista Ondansetron Emesi indotta da chemioterapia
SERT Inibitore Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Depressione, disturbo ossessivo
Citalopram, Escitalopram compulsivo, panico...

Dato che la serotonina partecipa all'aggregazione piastrinica, questi farmaci possono causare trombi
(recettori 5-HT2A).

Alosetron: è stato tolto dal commercio e sostituito da Ondansetron.

La serotonina modifica il senso di sazietà, agendo sui recettori 5-HT2C dei neuroni POMC: un agonista, la
lorcaserina, è tuttora in fase III, e si può somministrare ad obesi con BMI oltre i 30 (ma non ai bambini).
Tra gli effetti indesiderati ci sono valvulopatia cardiaca (tipica degli alcaloidi della segale cornuta), cefalea,
nausea.
Segale cornuta: nome con cui si indicava la segale contaminata dal fungo Claviceps purpurea, responsabile
di molti avvelenamenti e che contiene composti attivissimi tuttora usati in Medicina, come l'ergometrina, che
somministrata a donne in gravidanza causa aborto, mentre post-partum riduce il sanguinamento per
contrazione tonica di tutte le fibre muscolari endometriali (effetti collaterali: vasocostrizione -> necrosi e
gangrena).
Gli ultimi casi iatrogeni descritti sono stati dati da farmaci ergotoninergici: acido lisergico (LSD),
ergonovina, metilergonovina (aborto), metergolina..

23
 TRASMISSIONE ISTAMINERGICA

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 2 ("Sistemi di trasmissione")

Sintesi e metabolismo dell'istamina

Amina distinta dalle altre per la presenza dell'anello imidazolico. È stata localizzata
prima di tutto nei mastociti (nei granuli, insieme ad altri autacoidi), poi nelle cellule
EC, nei basofili circolanti, negli eosinofili, nelle piastrine, e in SNC e SNP con
funzioni di neurotrasmettitore.
Viene prodotta per decarbossilazione dall'istidina, dalla L-istidina decarbossilasi; può essere in piccola parte
liberata, ma per il resto immagazzinata nei granuli e rilasciata a seguito di una stimolazione.
Si può ritrovare protonata su N1 o N3, con diversa affinità recettoriale.
Viene metabolizzata molto rapidamente, attraverso due vie:
1. Ossidazione ad acido imidazoloacetico, che viene ribosilato;
2. Metilazione a N-Metilistamina, e ossidazione da parte della MAO-B in acido N-Metilimidazoloacetico.
L-istidina decarbossilasi: enzima fortemente inducibile (a livello trascrizionale, post-trascrizionale o
traduzionale), con grande variabilità tra le specie. Esiste soprattutto in due forme, di PM 57 e 48 kDa.

Cellule produttrici di istamina

A partire dal MO si sviluppano cellule che migrano nei vari tessuti per differenziarsi in mastociti maturi, di
due tipi: MMC (Mature Mucosal Mast Cell) e CTMC (Mature Connective Tissue Mast Cell), che
rispondono a stimoli diversi e secernono in maniera diversa i loro granuli. Oltre all'istamina, vengono
rilasciati anche LT, PG e citochine, sintetizzati de novo e liberati in seguito a stimolazione. Questi mediatori
determinano contrazione muscolatura liscia, aumento permeabilità vascolare, risposta immunitaria.
A livello del SNC l'istamina si trova nell'ipotalamo, nell'amigdala (emozioni): i corticosteroidi bloccano
determinati effetti dell'istamina.
Nel sangue si trova nei basofili e un po' negli eosinofili.
Gli stimoli principali che ne causano il rilascio sono di tipo immunologico: sulla superficie mastocitaria
possono legarsi IgE contro un antigene dopo una prima esposizione: in caso di una seconda avviene il
legame antigene-IgE, che comporta degranulazione e attivazione della cascata dell'AA, con rilascio di
citochine. Ci sono anche sostanze che inducono una degranulazione indipendentemente dalla risposta
immunitaria, tra cui farmaci.

Recettori istaminergici
Ci sono quattro recettori per l'istamina: H1, H2, H3 e H4, a 7 domini transmembrana e accoppiati a proteine
G, con attività costitutiva.
Recettore Effettore Distribuzione Antagonista
H1 Gq (IP3, Ca2+) Endotelio, miocellule lisce, corteccia surrenale, Mepiramina
cuore, SNC
H2 GS (+ cAMP) Cellule parietali gastriche, miocellule lisce vasali, Ranitidina
neutrofili, SNC
H3 Gi/o (- cAMP, Ca2+) SNC, nervi periferici (cuore, polmoni, GI), cellule EC Tiprolisant
2+
H4 Gi/o (- cAMP, Ca ) MO, cellule dendritiche, milza, bronchi, eosinofili, JNJ 7777120
neutrofili, monociti, mastociti, CD4+

H1: è stato studiato per primo, importante per i meccanismi dei farmaci antistaminici usati per la rinite
allergica. La sua stimolazione a livello endoteliale comporta vasodilatazione (per aumentata produzione di
NO, da stimolazione della eNOS, e di PGI2) e aumento di permeabilità, esemplificati dalla triplice reazione
di Lewis (edema, rossore, calore): questa è data da risposta primaria + reazione ritardata, a seguito di una
iniezione intradermica di questa molecola. A livello della muscolatura liscia (bronchi, GI), media
contrattilità. Sembra che regoli anche l'assunzione di cibo (possibilità di farmaci anti-obesità) e il rilascio di
ormoni (aree ipotalamiche).

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H2: a livello delle cellule parietali gastriche interviene nel meccanismo di secrezione, determinando la
fusione degli organuli intracellulari con formazione di canalicoli secretori -> attivazione della H+/K+-ATPasi
-> secrezione peptica (acida). Nel SNC è importante per il consolidamento della memoria. Sui linfociti B
porta a induzione dell'immunità umorale e inibizione di quella cellulo-mediata. I linfociti TH2 hanno molti H2
e pochi H1, quindi mediano reazioni allergiche, mentre i TH1 hanno molti H1 e pochi H2, e il legame comporta
aumento di sintesi dell'IFN-γ (autoimmunità).

H3: importante per numerose funzioni cognitive (emozioni, apprendimento, memoria), coinvolto nella
neuroinfiammazione, nel dolore e nell'assunzione di cibo; è l'unico ad essere sia pre che post sinaptico: si
comporta da autorecettore modulando il rilascio della stessa istamina neuronale, ma anche di altri
neurotrasmettitori (A e ACh).

H4: ultimo ad essere stato scoperto (nel 2000), si trova su cellule dendritiche e monociti, partecipando alla
presentazione dell'antigene.

Farmaci agonisti istaminergici

Simili all'istamina, ma con aumentata affinità per un determinato recettore; si cerca di eliminare il nucleo
imidazolico, perché con la sua forma tatutomerica tende a legarsi in maniera aspecifica
• H1: 2-metilistamina;
• H2: 4-metilistamina, con un metile in più sull'anello imidazolico, senza impiego terapeutico.
• H3 e H4: α-metilistamina per controllo dello stato di veglia, dei disturbi cognitivi e dell'obesità.
L'impromidina, con due nuclei imidazolici, viene usata in laboratorio

Farmaci antistaminici
1. Antistaminici anti-H1
Si dividono in farmaci di:
- Prima generazione: primi ad essere stati sintetizzati (dopo la mepiramina), come etanolamine,
etilendiamine, fenotiazine (es. prometazina), alchilamine, piperazine, piperidine e dibenzossepine
tricicliche. Come svantaggi danno aumento di appetito e peso, e sedazione, in quanto attraversano la
barriera EE, ma sono utili nel trattamento del vomito da cinetosi. Sono farmaci spuri, perché alcuni
bloccano anche altri recettori, come la ciproeptadina quelli serotoninergici, la prometazina gli α1-
adrenergici (mediando vasodilatazione) e i muscarinici insieme alla clemastina.
- Seconda generazione: meno lipofili, comprendono piperazine e piperidine, ma alcuni non devono essere
usati con anticorpi macrolidi e antimicotici, altrimenti causano aritmie gravi per blocco dei canali del K+.
Causano ancora aumento di appetito e peso, ma non provocano sonnolenza.
-> Sindrome del QT lungo (LQTS): ritardo tra complesso QRS e onda T, che comporta
rischio di aritmie. Un effetto simile è dato anche da alcuni antidepressivi triciclici: è
necessario controllare gli effetti cardiologici.

Farmacocinetica: si somministrano per os, per via parenterale (in caso di emergenza), come spray (riniti
allergiche), come colliri, per via rettale o i.m. La durata dell'azione varia da breve (6 ore) a lunga (24 ore). Il
metabolismo è epatico, ad opera di isoenzimi del CYP; l'escrezione è renale.
La loratadina non ha azione sul SNC, ma è metabolizzata dal CYP e si lega ai canali del K+.
Usi terapeutici:
- Rinite stagionale e congiuntivite allergica;
- Orticaria; - Prurito;
- Dermatite da contatto e atopica; - Stimolazione appetito;
- Dermatite solare; - Cinetosi;
- Dermatite da farmaci; - Shock anafilattico.

2. Antistaminici anti-H2
Vengono usati per la terapia delle ulcere gastriche (prima curate con resezione gastrica o del nervo vago). Il
controllo della secrezione gastrica è affidato a istamina, prostaglandine (pathway del cAMP), ACh e gastrina
(che saltano il cAMP). Tuttavia l'acloridria totale è una condizione patologica: devo bloccare solo l'eccesso
di secrezione.

25
 - Cimetidina: capostipite, ha come effetti collaterali l'inibizione del CYP epatico e quindi l'aumento dei
livelli plasmatici di alcuni farmaci come warfarin, diazepam, caffeina e teofillina;
- Ranitidina: più affine, meno effetti collaterali;
- Nizatidina: ultimo sintetizzato, maggiore biodisponibilità.
Danno tutti metaboliti di natura azotata, e hanno escrezione renale (attenzione in caso di IR).
Effetti collaterali: diarrea, cefalea, ginecomastia per gli effetti antiandrogeni, iperprolattinemia.

3. Antistaminici anti-H3
Agonisti: gastroprotettori e antiulcera, antiinfiammatori, trattamento dello shock settico, prevenzione aritmie,
anticonvulsivanti.
Antagonisti: obesità, deficit cognitivi, disordini dell'attenzione, iperattività del bambino.

4. Antistaminici anti-H4
Trovandosi su APC e mastociti, lo sviluppo attuale è per le reazioni allergiche (rinite, asma, prurito, artrite
reumatoide) e per deficit di ordine immunologico (proliferazione neoplastica).

26
 ANESTETICI LOCALI

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 3 ("Anestetici locali")

Introduzione
Def. farmaci che bloccano in maniera reversibile la conduzione dell'impulso nervoso a livello del sistema
nervoso periferico.
Il blocco può essere sensitivo o sensitivo-motorio, ma non c'è interferenza con lo stato di coscienza.

I canali del Na+ possono essere sensibili a: voltaggio, ligando o

stretching.
Quelli voltaggio-dipendenti possono esistere in tre
conformazioni: chiusa, aperta o inattivata.
Gli ioni si muovono seguendo il gradiente elettrochimico: la
forza è proporzionale a gradiente di concentrazione + gradiente
elettrico.

Blocco dose-dipendente:
registrazione in voltage clamp di
correnti di Na+ a dosi crescenti di anestetico locale -> diminuzione della
corrente, correlata alla riduzione dei canali attivati (un numero minimo resta
sempre, ma non è sufficiente a propagare l'impulso).

Classificazione, proprietà chimico-fisiche e relazione struttura-attività

Struttura comune: anello aromatico (polo lipofilo), amina terziaria o quaternaria

(polo idrofilo ionizzabile), catena alchilica intermedia, che può essere di due
tipi: esterea o amidica.

• Amino-esteri (es. cocaina, procaina, tetracaina)

Sono rapidamente idrolizzati dalle pseudo-colinesterasi plasmatiche (butirilcolinesterasi).
Uno dei prodotti intermedi del metabolismo è l'acido para-aminobenzoico, che può causare
reazioni allergiche.
• Amino-amidi (es. lidocaina, mepivacaina, prilocaina, bupivacaina)
Sono metabolizzate nel fegato a prodotti inattivi. Reazioni allergiche molto rare.

1. Gruppo lipofilo: la solubilità nei lipidi determina potenza, durata d'azione e tossicità di un AL: quelli
altamente lipofili penetrano più facilmente attraverso la membrana, quindi è necessario un numero minore di
molecole, e la loro potenza è maggiore.
Potenza: etidocaina > lidocaina > procaina

2. Polo idrofilo: la forma elettricamente carica (cationica) si lega al recettore, ma solo

la forma neutra è in grado di penetrare all'interno della membrana. L'efficacia di un
AL può essere modificata da una variazione del pH extra o intracellulare.

Normalmente i livelli sono:

Extracellulare 75% R-NH+ (75 U) 25% R-NH (25 U) Normale (pH: 7,4)
Intracellulare 90% R-NH+ (22,5 U) 10% R-NH (2,5 U)
Extracellulare 96% R-NH+ (96 U) 4% R-NH (4 U) Infiammato (pH: 6,5)
Intracellulare 90% R-NH+ (3,6 U) 10% R-NH (0,4 U)

27
Meccanismo d'azione
Gli AL si legano ai VGSC (Canali del sodio voltaggio-dipendenti) nello stato aperto e in quello a riposo,
NON in quello inattivo: il polo lipofilo penetra profondamente nello strato lipidico della membrana, e il polo
idrofilo sporge nel lume del canale e si lega alle strutture elicoidali impedendone i cambiamenti
conformazionali. Gli ioni Na+ non entrano nel citoplasma, gli ioni K+ non escono -> la cellula rimane
polarizzata.
Sensibilità delle fibre nervose al blocco: quelle di piccolo diametro, amieliniche e a bassa velocità di
conduzione sono più sensibili. Il numero minimo di nodi di Ranvier che deve essere esposto al farmaco è
pari a tre. È possibile differenziare il blocco sensitivo da quello motorio usando gli anestetici a
concentrazioni progressivamente crescenti.
Associazione dell'AL con un vasocostrittore: riduzione della velocità di assorbimento e della tossicità
sistemica, aumento del tempo di contatto con le strutture nervose e della durata d'azione. Alcuni AL (es.
cocaina) sono già vasocostrittori. L'adrenalina può però attivare i recettori α2 muscolari inducendo
vasodilatazione -> assorbimento e tossicità aumentati.

Farmacocinetica
• Assorbimento: dipendente da dose, caratteristiche chimico-fisiche, azione vasodilatatrice o
vasocostrittrice diretta, vascolarizzazione distrettuale, associazione con un vasocostrittore, area a contatto
con l'anestetico;
• Legame farmaco-proteico: all'α1-glicoproteina acida e all'albumina; influenzato dal pH (se diminuisce ->
aumento frazione libera del farmaco);
• Volume di distribuzione: dipende da liposolubilità, grado di ionizzazione e legame con le proteine
tissutali.

Reazioni avverse
La tossicità sistemica per applicazione locale degli anestetici attualmente utilizzati è nulla, perché le
concentrazioni abituali sono molto inferiori rispetto a quelle tossiche; queste reazioni si riferiscono
soprattutto all'iniezione sistemica di queste sostanze (generalmente accidentale).
• Neurotossicità: sonnolenza, senso di ebbrezza, torpore alla lingua, tinniti, disturbi visivi, agitazione; grave
intossicazione: mioclonie, convulsioni, coma, depressione cardiorespiratoria;
• Cardiotossicità: ipotensione da riduzione delle R periferiche e della gittata cardiaca; turbe del ritmo
(extrasistoli ventricolari), rallentamento conduzione interventricolare; reazioni avverse indotte dal
vasocostrittore associato;
• Reazioni allergiche (AL esterei): dermatiti, crisi asmatiche, shock anafilattico.
• Metemoglobinemia: indotta dalla prilocaina, dose-dipendente;
• Tossicità fetale, di due tipi:
- indiretta: ipotensione e riduzione gittata cardiaca nella madre -> ipoperfusione placentare;
- diretta (passaggio dell'AL attraverso la barriera): convulsioni intermittenti, bradicardia e apnea.
• Altre reazioni avverse: depressione della trasmissione neuromuscolare e gangliare, riduzione del tono
della muscolatura GI.

Interazioni farmacologiche
• Anestetici amidici: clearance epatica flusso-dipendente, aumentata da barbiturici, diminuita da cimetidina
e propranololo;
• Anestetici esterei: tossicità aumentata da farmaci anticolinesterasici.

Bloccanti dei canali del calcio

AL che si legano ai canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti del tipo T o L. I primi sono importanti durante la
trasmissione dell'epilessia; hanno attivazione a bassa soglia (-70/-50) e scarica più rapida. I secondi portano a
un effetto antipertensivo potente, per rilasciamento delle cellule muscolari lisce (vedi schema Farmacologia
CV 1).

28
 FARMACI ANTIACIDI

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 6 ("Farmaci inibitori della secrezione acida, protettivi della mucosa gastrica e anti-
ulcera")

Secrezione acida
La secrezione di HCl è data da attivazione della cellula parietale gastrica tramite i recettori: M3
(muscarinico, ACh), H2 (per l'istamina, a sua volta rilasciata dalle cellule EC dopo stimolazione dei recettori
M1-ACh e CCK2-gastrina) e CCK2 (gastrina). L'aumento di concentrazione di cAMP e di Ca2+ fa sì che la
pompa H+/K+-ATPasi venga traslocata sulla membrana dei canalicoli secretori, e possa espellere un H+ in
scambio con un K+, mentre un meccanismo di simporto secerne Cl- con K+.
Il recettore per le PGE2, EP3, diminuisce l'attivazione del pathway del cAMP riducendo l'attività della
pompa, inoltre stimola le cellule epiteliali mucipare a produrre muco, che contribuisce alla protezione dello
stomaco dall'autodigestione.
Il processo di formazione di un'ulcera è dato da uno sbilanciamento tra fattori aggressivi (HCl e pepsina) e
protettivi (bicarbonato e muco).
Pompa protonica (H+/K+-ATPasi): appartiene alla grande famiglia delle ATPasi di tipo P che formano un
intermedio fosforilato. Consiste di due subunità: la α (catalitica) è formata da 10 segmenti transmembrana,
contiene il sito legante l'ATP e quelli leganti i cationi (H+, K+); la β è una glicoproteina che attraversa una
sola volta la membrana e ha funzioni stabilizzanti e di orientamento. È elettroneutra: scambia uno ione K+
per un H+.

Farmaci che inibiscono la secrezione gastrica

Comprendono gli antiacidi, che neutralizzano chimicamente l'HCl presente nel lume gastrico, e gli
antisecretori propriamente detti, che inibiscono i meccanismi di stimolazione della secrezione acida:
• Antagonisti recettore H2 (anti-H2);
• Antagonisti muscarinici (M1);
• Inibitori della pompa protonica (PPI);
più mediatori ad azione inibitrice (somatostatina, PG).

1. Antiacidi
Composti basici (sali o basi deboli) che neutralizzano l'acido presente nel lume gastrico senza interferire
direttamente con il processo di secrezione acida a livello della cellula parietale -> riduzione dell'attività
proteolitica della pepsina. I più usati sono idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, che sono poco
assorbiti e quindi esercitano un effetto prevalentemente locale.
Indicazioni terapeutiche: farmaci sintomatici per lenire il dolore e la pirosi causate da ipersecrezione acida;
se somministrazione a digiuno, effetto a insorgenza rapida e di breve durata; consigliata somministrazione a
1-3 ore dal pasto.
Reazioni avverse: a basse dosi sono sicuri; a dosi elevate per periodi prolungati possono causare alcalosi
metabolica, nefrolitiasi e ritenzione idrica; CaCO3 (poco usato) causa ipersecrezione acida da rimbalzo per
l'azione stimolante del Ca2+ sulle cellule parietali e quelle secernenti gastrina; ritardo nello svuotamento
gastrico, stipsi, diarrea osmotica.
Interazioni: interferenza con l'assorbimento di alcuni farmaci.

2. Antagonisti dei recettori istaminici H2

Vedi schema Farmacologia Generale 7.

3. Antagonisti dei recettori muscarinici

Farmaci antagonisti M3 non vengono usati per la terapia dell'ulcera peptica, perché inducono notevoli
reazioni avverse da inibizione parasimpatica. Quelli antagonisti M1 selettivi non garantiscono un'efficacia
paragonabile agli anti-H2.

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4. Inibitori della Pompa Protonica (PPI)
Lansoprazolo, Omeprazolo, Pantoprazolo, Rabeprazolo; tutti contenenti un gruppo solforico.
Sono assunti in compresse gastroresistenti, perché devono essere assorbiti a livello intestinale per poi essere
distribuiti nell'organismo e nelle cellule parietali. All'attivazione delle pompe, il pH nei canalicoli inizia a
diminuire -> gli H+ si legano al farmaco, che diventa una sulfenamide ciclica, poi subisce una disidratazione
e una coniugazione con lo zolfo: si forma una molecola attiva che si lega covalentemente a residui cisteinici
della pompa, bloccandola irreversibilmente: l'inattivazione dura fino alla degradazione della proteina.
-> Somministrazione giornaliera di 20 mg di omeprazolo per 7 giorni riduce di circa il 95% la produzione
acida (inoltre inibisce selettivamente anche l'anidrasi carbonica della mucosa gastrica).
Farmacocinetica: assorbimento rapido, t1/2 60-90' dopo somministrazione p.o. o e.v.; legame farmacoproteico
elevato (> 95%); 80% eliminato per via renale mediante escrezione di metaboliti coniugati con gruppi -SH.
Interazioni: metabolizzazione ad opera dei CYP2C19 e 3A4: l'omeprazolo inibisce il primo e attiva il
secondo; il lansoprazolo è quello che determina meno interazioni.
Effetti collaterali:
- Dolore addominale, nausea, costipazione, meteorismo, diarrea (per alterazioni del pH del bolo);
- Miopatia subacuta, artralgie, cefalea, rash cutaneo;
- Inibizione di alcune forme del CYP (riduzione clearance di BDZ, Warfarin, Fenitoina);
- Atrofia della mucosa gastrica -> riduzione assorbimento vit. B12 (uso prolungato);
- Ipergastrinemia reversivile all'interruzione della terapia (5-10% dei pz);
- Fenomeno specie-specifico: nel ratto ha dato iperplasia delle cellule EC -> tumori.
- Da due/tre anni si osservano aumenti di fratture dell'osso dell'anca in soggetti a rischio (donne in
menopausa); pare sia dovuto a ridotto assorbimento di Ca2+, che dipende dal pH: se alto, si formano
complessi insolubili, e lo ione non è assorbito. È preferibile usare inibitori di H2, anche più economici.
Indicazioni terapeutiche:
- Ulcera gastrica e duodenale;
- Esofagite da reflusso;
- Eradicazione di H. pylori;
- Prevenzione e cicatrizzazione di ulcere ed erosioni da FANS, trattamento di pazienti in terapia con FANS
con ulcera peptica;
- Sindrome di Zollinger-Ellison;
- Prevenzione di ulcere da stress in pazienti in terapia intensiva.

5. Altri:
- Antagonisti dei recettori della gastrina: polipeptide ormonale secreto dalle cellule G della mucosa antrale in
risposta a stimoli chimici e meccanici, e dall'aumento del pH intragastrico: causa la liberazione di istamina
dalle cellule ECL legandosi al recettore CCK2. Sono disponibili antagonisti per questo recettore, ma sono
altamente specifici, e dunque poco usati.
- Somatostatina: fattore fisiologico di inibizione della secrezione acida: se il pH gastrico è < 3, blocca la
liberazione di gastrina e istamina, e inibisce l'attività della cellula parietale. Alcuni inibitori della secrezione
acida ne stimolano la liberazione, ma la sua azione è limitata dalla scarsa selettività.
- Analoghi delle PG: le PG svolgono un ruolo protettivo sulla mucosa gastrica, e inibiscono la secrezione
acida attivando i recettori EP3. Sono utilizzate per la prevenzione della gastropatia indotta da FANS (che
hanno azione gastrolesiva appunto per l'inibizione della produzione di PG gastriche).

Farmaci per l'eradicazione di Helicobacter Pylori

Lesioni causate da H. Pylori:
- Gastrite e gastroduodenite cronica;
- Ulcera peptica;
- Recidive ulcera duodenale e gastrica;
- Adenocarcinoma gastrico;
- Linfoma gastrico a cellule B.
Terapia per l'eradicazione: PPI + 2 antibiotici (claritromicina e amoxicillina); in caso di insuccesso
aggiungere metronidazolo.
Difficoltà per l'eradicazione: sviluppo di resistenza agli antibiotici e/o sviluppo di forma coccoide a riposo.

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 FARMACI EMETICI E ANTIEMETICI

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 6 ("Farmaci emetici e antiemetici")

Il riflesso emetico
Il vomito, o emesi, è un evento riflesso tramite il quale sostanze presenti nel lume gastrico possono essere
espulse forzatamente attraverso il cavo orale. È spesso preceduto dalla nausea, una sensazione sgradevole
associata alla necessità di vomitare o alla sensazione che il vomito stia per manifestarsi.

Organizzazione anatomo-funzionale
• Rilevamento degli stimoli emetogeni: fibre vagali afferenti, sistema labirintico-vestibolare, CTZ
(Chemoreceptor Trigger Zone) nell'area postrema;
• Integrazione: CTZ e CV (centro del vomito) nella formazione reticolare parvicellulare del T.E.;
• Sistemi effettori (SNA):
- La CTZ rileva la presenza di sostanza emetogene circolanti, e trasmette l'informazione al centro del
vomito; integra gli impulsi nervosi afferenti e modula l'attività del centro del vomito;
- Il CV coordina gli impulsi afferenti con le risposte neurovegetative efferenti, connettendo
funzionalmente gli stimoli emetogeni con la complessa sequenza di eventi somatici e viscerali che
compongono il rifletto emetico.
Atto del vomito: composto da due fasi consecutive:
• Prodromica: insorgenza di nausea, associata a sudorazione fredda, pallore, midriasi e tachicardia (da
attivazione del simpatico);
• Eiezione: comparsa di conati e vomito vero e proprio: espulsione forzata del contenuto gastrico attraverso
il cavo orale.

Principali cause di vomito

• Ipertensione endocranica; • Periodo postoperatorio chirurgico;
• Patologie labirintico-vascolari; • Radioterapia;
• Cinetosi; • Stati infettivi/febbrili nell'età pediatrica;
• Alterazioni metaboliche e/o endocrine; • Stati infettivi/infiammatori/ostruttivi del GI;
• Gestosi gravidica; • Farmaci.
Il vomito può complicare il decorso della gravidanza, soprattutto durante i primi mesi; nel 2% dei casi si
manifesta in forma grave, con possibile sbilanciamento dell'equilibrio idroelettrolitico e calo ponderale.
Complica anche il decorso postoperatorio di vari tipi di interventi chirurgici, soprattutto in sede intra-
addominale (per stimolazione meccanica dei visceri e del peritoneo).
La chemioterapia e la radioterapia antitumorali sono importanti cause di vomito.

Farmaci che inducono nausea e vomito con alta incidenza

- Allopurinolo (antigottoso); - FANS (antiinfiammatori non steroidei);
- Antibiotici (antibatterici); - Anestetici volatili (gassosi) clorurati;
- Bromocriptina, levodopa (antiParkinson); - Analgesici oppioidi (terapia del dolore);
- Cisplatino, ciclofosfamide, doxurubicina, - Ferro (anemie ipocromiche sideropeniche, gravidanza,
nitrosuree (citotossici antitumorali); allattamento).
- Digossina (inotropo positivo);

Farmaci antiemetici
I recettori più coinvolti nel riflesso emetico sono gli H1, i muscarinici (afferenza vagale dallo stomaco), 5-
HT3, D2, NK1 e ENK.

1. Antagonisti antimuscarinici (scopolamina): attraversano la barriera EE, usati per il vomito da cinetosi,
somministrati per via transdermica (cerotto da posizionare dietro l'orecchio);

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2. Antagonisti istaminici H1 (prometazina, ciclizina): trattamento del vomito da cinetosi, latenza di
insorgenza dell'effetto più lunga ma durata d'azione protratta; non efficaci nel vomito indotto da radio o
chemioterapia;
3. Antagonisti dopaminergici D2 (metoclopramide, domperidone, prometazina, proclorperazina): il
primo è uno dei più usati, soprattutto per il vomito gravidico o da tossici; azione a livello centrale (recettori
nella CTZ) + blocco della trasmissione degli impulsi vagali afferenti dai sistemi periferici;
4. Antagonisti serotonina 5-HT3 (ondansetron, granisetron, tropisentron): sono usati in tipi di vomito per i
quali si assiste ad aumenti dei livelli di 5-HT circolante, per esempio da radioterapia (che prima era
intrattabile e comportava la sospensione della terapia);
5. Cannabinoidi (nabilone, dronabinol): agiscono sul recettore cannabinoide endogeno, ma sono poco usati;
6. Antagonisti della sostanza P NK1 (aprepitant): nuovo farmaco proposto per il trattamento del vomito da
chemio e radioterapia; interazioni con farmaci metabolizzati da CYP3A4;
7. Glucocorticoidi (desametasone, metilprednisolone): per contrastare il vomito da farmaci citotossici;
8. Benzodiazepine (alprazolam, lorazepam): riducono l'incidenza di nausea e vomito durante
chemioterapia, importanti in nausea e vomito anticipati (indotti dalla vista o dagli odori tipici degli ambienti
nei quali il paziente è stato precedentemente sottoposto a trattamenti chemioterapici);
9. Vit B6 (piridossina): non è un antiemetico, ma in caso di vomito gravidico la sua assunzione è consigliata,
perché il ridotto assorbimento può causarne carenze -> ritardo nello sviluppo embrionale.

Farmaci emetici
In caso di intossicazione acuta con sostanze ingerite per via orale, il vomito può allontanare l'agente tossico
dallo stomaco e prevenirne l'assorbimento a livello intestinale.
• Ipecacuana: preparazione galenica per uso orale, che evoca il vomito tramite un'azione irritante diretta
sulla mucosa gastrica, e un effetto stimolante sulla CTZ (5-HT3 e 5-HT4).
• Apomorfina: agonista recettore D2 della CTZ, azione ematogena molto rapida.
L'induzione del vomito a scopo terapeutico è controindicata in caso di ingestione di agenti corrosivi o di
idrocarburi aromatici policiclici, e in pazienti incoscienti o con depressione respiratoria o del SNC.

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 FARMACI PER IL CONTROLLO DELLA MOTILITÀ GI

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 6 ("Farmaci procinetici gastrointestinali", "Farmaci lassativi e purganti", "Farmaci
antidiarroici e antispastici")

-> Principali neurotrasmettitori che regolano la contrattilità intestinale

• Neurotrasmettitori "classici": ACh, NA, 5-HT, ATP, GABA;
• Principali polipeptidi: CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide), CCK, ET-2 (endotelina), Encefalina,
Galanina, GRP (Gastrin Releasing Peptide), Neuropeptide Y, Peptide YY, Somatostatina, VIP.

-> Attività elettrica basale della muscolatura liscia GI

Costituita da tre fasi principali:

Fase I: assenza di potenziali a punta e di contrazioni.
Fase II: potenziali a punta e contrazioni irregolari.
Fase III: potenziali a punta e contrazioni regolari.

La tossina del colera blocca in conformazione attiva la proteina GS,

con perdita di acqua ed elettroliti.
Il NO funziona da vasodilatatore, e aumenta la secrezione acquosa
delle cellule intestinali.

Farmaci procinetici gastrointestinali

Usati per il trattamento dei disordini funzionali associati a rallentamento del transito GI:
- Dispepsia funzionale; - Stasi gastrica idiopatica o secondaria;
- Pseudo-ostruzione intestinale; - Costipazione funzionale;
- Intestino irritabile con stipsi.
Controindicati nelle condizioni associate a ostruzione meccanica del canale alimentare (stenosi, tumori).

1. Procinetici antidopaminergici
Metoclopramide (minori effetti collaterali), domperidone, sulpiride e levosulpiride.
Agiscono bloccando i recettori D2 della dopamina a livello centrale e periferico, la cui attivazione causa:
- riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore;
- riduzione del tono gastrico e della pressione endogastrica;
- inibizione della coordinazione antro-duodenale.
Sono anche usati come antiemetici (vomito gravidico, post-operatorio e da emicrania) perché bloccano i
recettori D2 nel CV.
Reazioni avverse: iperprolattinemia (per blocco dei recettori D2 dell'ipofisi anteriore) con ginecomastia,
galattorrea, mastalgia, amenorrea.

2. Procinetici serotoninergici
Agonisti dei recettori 5-HT4 (iniziazione della peristalsi), senza affinità per i D2:
- Tegaserod: usato in caso di prevalenza di stipsi, effetti collaterali a carico dell'apparato CV come
aritmie, angina, ictus (ritirato dal commercio);
- Cisapride: anche antagonista parziale di 5-HT3, attivo solo nella parte superiore del GI; dannoso se
associato a farmaci che provocano inibizione del CYP, provoca reazioni cardiotossiche (ritirato dal
commercio);
- Alosetron: 5-HT3 antagonista, usato in caso di prevalenza di diarrea; effetto collaterale: ischemia del GI
(ritirato dal commercio);
- Prucalopride: senza effetti collaterali dell'apparato CV.

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3. Inibitori dell'AChE
Neostigmina metisolfato: per ileo paralitico e ostruzione acuta del colon.

Farmaci lassativi e purganti

Normalmente, dei 10 litri di liquidi quotidiani che attraversano il GI, l'80% è assorbito nell'intestino tenue, il
15% nel colon, e il resto (~100 ml) è espulso con le feci. L'assorbimento nel colon è dato da:
- Na+/K+-ATPasi sulla membrana basolaterale (trasporto attivo del Na+);
- assorbimento neutro di NaCl;
- scambio elettricamente neutro tra Cl- e HCO 3-.
La stipsi ha una prevalenza del 20% in Italia, può essere di vari tipi (funzionale/idiopatica, secondaria,
iatrogena) e ha come cause:
- oppioidi; - anticolinergici;
- antidepressivi; - neurolettici;
- sali di alluminio; - FANS (riduzione della secrezione di muco);
- gravidanza.
Prima di prescrivere un lassativo, è necessario consigliare abitudini che possano facilitare lo scorrimento
fecale, ad esempio bere tanta acqua (ma non alcool) e aumentare l'assunzione di fibre.
In Italia si tratta di prodotti da banco (OTC - Over the counter) o prescrivibili senza ricetta medica (SOP), e
sono tra i più acquistati (insieme ai FANS) anche per ragioni dietetiche (perché le pubblicità affermano che
riducono l'assorbimento intestinale).
Lassativi: evacuazione di feci formate, trattamento della stipsi funzionale; latenza: 6-72 ore;
Purganti (catartici): evacuazione di feci non formate, liquide, con pulizia completa del colon, da eseguire
prima di interventi chirurgici o di procedure diagnostiche; latenza: mezz'ora-3 ore.

1. Lassativi osmotici
Ioni o molecole scarsamente assorbite dall'intestino, che provocano ritenzione di acqua nel lume intestinale e
conseguente dilatazione meccanica -> riflesso peristaltico con contrazioni a monte e rilassamenti a valle
della distensione.
• Purganti salini: magnesio > solfato > fosfato, da assumere con acqua, lassativi o purganti a seconda della
dose; controindicati in IR o disfunzioni cardiache;
• Zuccheri e polialcoli: glicerina, lattulosio, sorbitolo, mannitolo, polietilenglicoli (PEG 3350), sodio
picosolfato.

2. Lassativi formanti massa ("Bulk forming")

Polimeri organici che non vengono digeriti o assorbiti nello stomaco e nell'intestino tenue: interagiscono con
l'acqua e aumentano il volume delle feci stimolando la peristalsi, e le rendono più soffici, con effetto dopo 2-
3 giorni. La fermentazione batterica porta a formazione di gas (gonfiore e flatulenza) e di AG a catena corta,
che contribuiscono al richiamo osmotico. Esempi: metilcellulosa, fibre alimentari, semi di psillio.

3. Emollienti e lubrificanti
Oli di origine minerale o vegetale, che facilitano il transito intestinale emulsionando e lubrificando le feci:
glicerina, docusato di sodio (anche per uso rettale).

4. Modificatori di motilità, secrezione, assorbimento

- Derivati del difenilmetano (bisacodile), derivati antrachinonici (senna, cascara) e olio di ricino:
stimolano riflessi locali e del plesso mienterico con aumento della mobilità propulsiva del colon, per
aumento della produzione di PG/cAMP e NO/cGMP.
- Lubiprostone: attivatore selettivo del ClC-2, aumenta la secrezione di liquidi intestinali ricchi in Cl-;
- Metilnaltrexone: antagonista dei recettori oppioidi, con struttura ammoniaca quaternaria e bassa
liposolubilità: scarse capacità di oltrepassare la barriera EE -> effetti solo periferici. Per via sottocutanea
induce rapidamente defecazione in pazienti con patologie in stadio avanzato e costipazione indotta da
oppioidi.

Effetti collaterali (da abuso)

- Diarrea cronica; - Pseudomelanosi;

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 - Dolore addominale; - Ipokaliemia;
- Atonia del colon; - Iperaldosteronismo secondario;
- Neuropatia del colon; - Nefropatia.

Farmaci antidiarroici e antispastici

Trattamento della diarrea
La diarrea può essere caratterizzata sia da un aumento della frequenza delle evacuazioni ( > 3 volte/die), sia
da una ridotta consistenza delle feci (semi-liquide o liquide).
Distinzione temporale:
- acuta: dura meno di due-tre settimane, eziologia batterica o virale, generalmente autolimitantesi;
- cronica: dura più di tre-quattro settimane, da patologie organiche o funzionali.
Distinzione fisiopatologica:
- osmotica: eccesso di soluti osmoticamente attivi nel lume intestinale;
- secretoria: eccessiva secrezione e/o ridotto assorbimento intestinale di acqua ed elettroliti;
- motoria: alterazioni della motilità intestinale;
- infiammatoria: presenza di muco, proteine e sangue, associata a infiammazione.

1. Terapia reidratante orale (ORT)

Non è necessario conoscere l'eziologia della diarrea; lo scopo è di evitare che la deplezione di fluidi corporei
provochi una diminuzione della perfusione renale. Le ORS classiche (Glc ed elettroliti) non riducono la
durata della diarrea, mentre quelle nuove a base di cereali sono più efficaci. Coca cola, tè, camomilla e brodo
di pollo non sono indicati per questa terapia; meglio succhi di frutta (Glc e K+) e zuppe o crackers salati
(NaCl), insieme a carboidrati complessi (pane, riso) per attivare il co-trasporto sodio-glucosio. Non adatta in
caso di vomito.

2. Terapia infusionale
Lo scopo è di ripristinare velocemente uno stato di normovolemia nel paziente. Si utilizzano soluzioni
intravenose, contenenti NaCl, KCl e Glc. La più usata è la fisiologica salina 0,9%, ma ce ne sono anche
altre.

3. Farmaci antidiarroici
• Adsorbenti intestinali (carbone attivo): aumentano la consistenza della massa fecale, senza riduzione
della perdita complessiva di acqua ed elettroliti.
• Oppioidi di sintesi (codeina, loperamide, difenossilato): legano i recettori intestinali MOP, DOP e KOP,
che regolano il tono della muscolatura liscia e aumentano l'assorbimento degli elettroliti.
Loperamide (2-16 mg/die in 3-4 somministrazioni p.o.): attivo sui recettori μ e δ, non penetra
attraverso la barriera EE; ha anche azioni antimuscariniche; è attiva anche sulla diarrea del viaggiatore
(causata da una tossina che incrementa la produzione di cGMP -> aumento motilità intestinale).
Effetti collaterali: dolore addominale, nausea, costipazione, secchezza delle fauci, vertigini, astenia.
Controindicati nei bambini < 2 anni a causa della depressione respiratoria.
• Agonisti α2-adrenergici: stimolano l'assorbimento di NaCl, riducono la secrezione di Cl- e HCO3-, e
inibiscono la motilità intestinale; impiego limitato da effetti centrali (ipotensione arteriosa).
• Somatostatina e analoghi (octreotide): effetto antisecretorio per inibizione dell'AC enterocitaria,
inibitorio sulla motilità intestinale e sulla liberazione di peptidi (VIP e gastrina) e mediatori GI
(serotonina) con effetto secretagogo; usati anche per il trattamento del sanguinamento di varici gastro-
esofagee (complicanza dell'ipertensione portale); impiego limitato da breve emivita (1-3 minuti).
• Inibitori dell'encefalinasi: rallentano il catabolismo degli oppioidi endogeni a livello dei tessuti periferici:
azione inibitoria sui processi secretivi, con minimi effetti motori
• Antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3: ondansetron per la diarrea da carcinoide, alosetron per le
pazienti affette da sindrome dell'intestino irritabile non rispondenti ad altre terapie.
• Probiotici: microrganismi viventi la cui somministrazione determina effetti benefici per miglioramento
dell'equilibrio batterico e nutrizionale dell'intestino, e stimolazione dell'immunità mucosale e sistemica.
Lactobacillus casei GG (LGG) ha azione dose-dipendente, con dose soglia di 10 miliardi di CFU.

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 • Chemioterapici: solo in caso di diarree infettive (da Shigella, Vibrio cholerae, diarrea del viaggiatore);
accertamento dell'eziologia, spettro mirato verso gli agenti infettivi responsabili, tempo di terapia ottimale
per combattere con successo l'infezione, dosaggi più brevi e semplici possibile.

4. Farmaci antispastici
Trattamento delle coliche addominali (riduzione dello spasmo e dell'ipermotilità della muscolatura
intestinale) e riduzione della motilità digestiva durante indagini radiologiche o endoscopiche.
• Farmaci antimuscarinici (atropina): antagonismo competitivo con i recettori muscarinici eccitatori M2 ed
M3 intestinali, ma inducono reazioni avverse (inibizione del parasimpatico) per mancanza di selettività;
• Farmaci miolitici: interferiscono direttamente con la contrattilità della fibrocellula muscolare liscia:
- papaverina, mebeverina, tiropramide: inibizione delle PDE -> aumento di cAMP -> diminuzione
del Ca2+ citoplasmatico -> rapido e completo rilassamento del muscolo;
- fluoroglucinolo: inibizione della COMT tissutale -> diminuzione catabolismo NA -> aumento del
tono simpatico;
• Calcioantagonisti: modulano l'ingresso di Ca2+ nella fibrocellula muscolare liscia, bloccando i VOC
(canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti); impiego limitato per reazioni CV (mancanza di selettività);
• Antispastici misti: possiedono sia un'azione neurotropa (antimuscarinica) sia miotropa.

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 FANS E COXIB

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 7 ("Introduzione", "Farmaci antinfiammatori non steroidei")

Introduzione all'infiammazione
• Fase acuta: liberazione di autacoidi (istamina, serotonina, bradichinina, PAF, eicosanoidi, frammenti del
complemento) e modulazione dell'espressione di molecole di adesione e dei loro ligandi -> richiamo
cellulare e di fattori umorali dell'immunità;
• Fase ritardata o subacuta: accumulo di granulociti neutrofili ed eosinofili, che fagocitano i microbi e
rilasciano citochine e chemochine, di monociti che si differenziano in macrofagi, che producono molte
sostanze pro-infiammatorie e presentano l'antigene ai linfociti T, che possono differenziarsi in Th1 o Th2;
• L'evoluzione verso la risoluzione o la cronicizzazione dipende dalla persistenza dello stimolo antigenico e
dal tipo di citochine. Se non viene eliminata la causa della malattia, l'intensificazione del processo
infiammatorio provoca degranulazione e rilascio di enzimi lisosomiali -> danno tissutale.
• L'AA liberato dalla PLA2 può essere metabolizzato dalla PGH2-sintasi, o ciclo-ossigenasi, o COX (PG e
TX), o dalla lipossigenasi o LOX (LT).
• Le PG inducono vasodilatazione, innalzano il set point ipotalamico e determinano iperalgesia.
A livello uterino è prodotta la PGF2α, che stimola la contrazione miometrica durante il parto.
I mastociti producono PGD2, che induce broncocostrizione agendo sulle cellule epiteliali bronchiali.
La PGE2 ha numerosissimi effetti, tra cui riassorbimento osseo, azione pirogenica, maturazione
dell'ovulo, dolore, produzione di muco (gastroprotezione).
• Farmaci antinfiammatori: composti che riducono o eliminano le manifestazioni locali (dolore, edema,
calore, alterazione funzionale) o generali (febbre) del processo infiammatorio; I FANS inibiscono la
produzione di prostanoidi e quindi la trasmissione dolorifica ai centri superiori, ma non agiscono
sull'eziologia dell'infiammazione; i glucocorticoidi hanno azione immunosoppressiva e possono
modificare il processo infiammatorio.

Aspetti farmacologici dei FANS

FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei): gruppo eterogeneo di composti che mostrano gli stessi
effetti terapeutici (antipiretici, analgesici, antinfiammatori) e le stesse reazioni avverse (tossicità
gastrointestinale e renale).
Coxib (COX-2 inhibitors): inibitori selettivi della COX-2, per ridurre gli effetti gastrolesivi, ma causano
aumento di incidenza di eventi vascolari occlusivi.

-> Primi Trial Clinici

- 2 giugno 1763: somministrazione di 4 g di corteccia di salice essiccata
(corrispondente 1,8 g di acido salicilico) a donne con artrite;
- '800: isolamento e sintesi di salicina, ribattezzata acido salicilico perché in soluzione
dava acidità;
- 1897: viene proposto l'uso dell'acido acetilsalicilico (o aspirina, perché è isolato
dalla spirea) per la minor gastrolesività del suo precursore.

-> PGH2-sintasi o COX

Ne sono state caratterizzate due isoforme: COX-1 (espressa in modo costitutivo da quasi tutte le cellule) e
COX-2 (scoperta per prima, costitutiva in alcuni tessuti, inducibile in seguito a stimoli pro-infiammatori). La
struttura enzimatica è stata chiarita con i raggi X: si tratta di omodimeri ancorati alle membrane degli
organuli interni delle cellula (compresa quella nucleare), con PM di 71 kDa (~600 AA) e il 63% di omologia
strutturale, con simile affinità per l'AA (ma la COX-2 ha come substrato anche altri AG). La principale
differenza è una Val nella COX-2 al posto di una Iso nella COX-1, che genera nella prima una tasca
enzimatica (canale idrofobico) più grande -> possibilità di accogliere molecole ingombranti come i coxib. I
FANS occupano il canale idrofobico di entrambe le isoforme: l'inibizione della COX-2 determina gli effetti
terapeutici, mentre della COX-1 le reazioni avverse.

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COX-3: scoperta recentemente, codificata dal gene della COX-1, ma con ritenzione dell'introne 1
nell'mRNA. Costitutiva, ma può aumentare per induzione; elevata affinità per il paracetamolo; presente
soprattutto nella corteccia cerebrale (azione antipiretica del paracetamolo), a livello cardiaco ed aortico.

Farmacodinamica
-> Prima generazione di FANS
- Acido acetilsalicilico (aspirina): modifica irreversibilmente entrambe le COX, mediante acetilazione
della ser-529 (necessaria una sintesi ex-novo dell'enzima); attività antinfiammatoria (~ g), analgesica (↓
PG), antipiretica e antipiastrinica (a bassi dosaggi) perché inibisce la formazione di TXA2 -> ↓
aggregazione e attivazione piastrinica.
- Dipirone: si trova nella novalgina;
- Paracetamolo: vecchio, ma molto usato.
I salicilati non sono solo farmaci sintomatici, hanno anche un'azione simile a quella dei corticosteroidi:
inibiscono l'attività di IKK (IkB Kinase), che fosforila IkB, che facilita la sintesi di citochine infiammatorie
a livello nucleare (NF-kB).

-> Seconda generazione di FANS

- Acido arilpropionico (ibuprofene); - Acido antranilico (flurbiprofene);
- Acido arilacetico (diclofenac); - Acido indoloacetico (indometacina).
Potenza aumentata rispetto a quelli di prima generazione

-> Terza e quarta generazione di FANS

- Piroxicam - Tenoxicam;
- Lornoxicam; - Meloxicam;
- Nimesulide.
Presentano bassa gastrolesività, perché inibiscono più selettivamente la COX-2.

-> "Nuovi" FANS: Coxib

Inibiscono la produzione di PGI2, ma non di TXA2. Sono controindicati nei pazienti con cardiopatia
ischemica e stroke; tutti devono avere precauzioni di impiego nei pazienti a rischio CV.
- Celecoxib: inibisce la Val tipica della COX-2; lipofilo, trasportato nel SNC -> minimo dosaggio per il
minor tempo possibile;
- Etoricoxib: il più selettivo, controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata;
- Dynastat (parecoxib sodico): indicato per il trattamento a breve termine del dolore postoperatorio;
- Rofecoxib e valdecoxib: ritirati dal commercio per aumento eccessivo del rischio CV.

Farmacocinetica
FANS: acidi organici bene assorbiti p.o., con elevato legame farmaco-proteico ed escrezione renale
(filtrazione o secrezione tubulare).
- Aspirina: rapidamente assorbita nello stomaco e nell'intestino superiore; picco in 20-30 minuti
dall'assunzione, massima attività in meno di un'ora; biodisponibilità per o.s.: 40-50%; emivita di 20-30
minuti (deacetilazione rapida), ma effetto antiaggregante duraturo (7 giorni). Dose: 325-650 mg ogni 4-6
ore.
- Paracetamolo: assorbito rapidamente, biodisponibilità alta (90%), basso legame farmaco-proteico (20%),
emivita 2 h, metabolismo epatico per coniugazione ed escrezione urinaria. Dose: 325-1000 mg.
Coxib: tutti bene assorbiti, con elevato legame farmaco-proteico e metabolismo epatico; inoltre raggiungono
il SNC -> azione analgesica centrale. Etoricoxib ha l'emivita più lunga (22 ore), parecoxib è
somministrabile per via parenterale.

Indicazioni terapeutiche
- Stati infiammatori delle articolazioni, dei tessuti molli, etc;
- Artriti, osteoartriti, artrosi (trattamento sintomatico);
- Dolore da estrazione dentaria; i FANS sono blandi analgesici
- Dolore postoperatorio e terminale (associazione con oppioidi);

38
 - Cefalea;
- Dismenorrea;
- Antipiretici negli stati febbrili (citochine come IL-6 e TNF-α aumentano la sintesi di PGE2 -> cAMP -> ↑
set point ipotalamico);
- Chiusura del dotto arterioso di Botallo (indometacina, ibuprofene);
- Attacco gottoso acuto;
- Antiaggreganti e prevenzione primaria e secondaria di TIA, stroke ischemico e IMA (ASA).

Effetti collaterali dei FANS

• Tossicità gastrointestinale
Dispepsia, gastrite, ulcere gastriche e sanguinamento GI.
PGE2 e PGI2 sono coinvolte nell'inibizione della secrezione gastrica acida e nella secrezione di muco
protettivo nell'intestino. I salicilati sono i più gastrolesivi, soprattutto l'aspirina. L'utilizzo dei coxib riduce
la gastrolesività.
• Tossicità renale
Ritenzione idrosalina, edema e diminuzione della funzionalità renale, fino a IR e nefrotossicità.
PGE2 e PGI2 contrastano l'azione vasocostrittrice dell'angiotensina e delle catecolamine. Anche i coxib
presentano tossicità renale.
• Malattie cardiovascolari
I coxib (soprattutto rofecoxib e valdecoxib), ma anche i FANS tradizionali, riducono la sintesi di PGI2,
dipendente in gran parte dalla COX-2, riducendo i suoi effetti vasodilatatore, antiaggregante e
ateroprotettivo, mentre rimane invariata la sintesi di TXA2 (attivatore piastrinico): aumento della
formazione di trombi.
• Altri effetti tossici
- Angioedema, orticaria e rinite;
- Stipsi/diarrea, vomito;
- Ipertensione;
- Asma (per aumentata sintesi di TXA2).
• Specifici di alcuni farmaci
- ASA: sanguinamento, tinnito, reazioni allergiche, aspirino-resistenza, inibizione irreversibile delle
piastrine;
- Indometacina: confusione mentale;
- Paracetamolo: a dosi tossiche o in soggetti alcolisti: danno epatico;
- Coxib: aumento degli eventi CV (infarto, ictus, trombosi venosa, embolia polmonare);
- Salicilati: nel neonato e nella prima infanzia, sindrome epatocerebrale di Reye, a eziologia non chiara:
l'ASA non dovrebbe essere usata nei bambini < 12 anni.

Gravidanza: nel III trimestre può prolungare la gestazione (per inibizione della formazione della PGF2α),
aumentare il rischio di emorragie pre- e postparto, o causare la chiusura prematura del dotto arterioso.

-> Tossicità del paracetamolo

Viene metabolizzato dagli epatociti a NAPQI, un intermedio tossico, che può diventare acido
mercaptopurico, ed essere quindi eliminato, o, se il glutatione non è sufficiente, legarsi a macromolecole
cellulari provocando necrosi. La N-acetilcisteina lega il NAPQI prevenendo l'epatotossicità.

Interazioni con altri farmaci

FANS e coxib possono antagonizzare gli effetti dei β-bloccanti e degli inibitori dell'ACE, ridurre l'effetto
diuretico della furosemide e dei diuretici dell'ansa, e diminuire l'escrezione renale di litio.
La somministrazione con farmaci che inibiscono CYP3A4 e CYP2C9 può causare un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di questi ultimi.
I FANS non sono cardioprotettivi, quindi in pazienti con malattie CV necessitano co-somministrazione con
basse dosi di aspirina.

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-> Interazioni dell'ASA
Corticosteroidi ↑ rischio di ulcere GI e di tossicità renale
Eparina ↑ rischio di sanguinamento GI
Aminoglicosidi ↑ rischio di tossicità renale
Diuretici ↓ del loro effetto
ACE-inibitori ↓ del loro effetto
β-bloccanti ↓ del loro effetto
Digossina ↑ del rischio di tossicità
Cisplatino ↑ del rischio di tossicità
Metotrexato ↑ del rischio di tossicità
Anticoagulanti orali ↑ effetto anticoagulante

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 FARMACI ANTINFIAMMATORI STEROIDEI

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 7 ("Farmaci antinfiammatori steroidei")

Corticosteroidi naturali
Sono prodotti dalla parte corticale della ghiandola surrenale:
• Glucocorticoidi (zona fascicolata): cortisolo (idrocortisone), cortisone e corticosterone;
• Mineralcorticoidi (zona glomerulare): aldosterone e desossicorticosterone;
• Androgeni (zona reticolare): testosterone, androstenedione e deidroepiandrosterone.
I corticosteroidi vengono continuamente prodotti e rilasciati, con ritmo circadiano (di più la mattina). Una
loro ipersecrezione produce la sindrome di Cushing, una loro carenza il morbo di Addison.

-> Biosintesi
Avviene a partire dal colesterolo, ed è regolata dall'adrenocorticotropina (ACTH), la cui sintesi è a sua volta
stimolata dall'ormone ipotalamico CRH (Corticotropin Releasing Hormone). L'ACTH induce:
- attivazione di un recettore a 7 domini transmembrana (GS) -> pathway dell'AC -> cAMP -> PKA ->
fosforilazione di un'esterasi che libera il colesterolo -> trasporto all'interno del mitocondrio -> ossidazione
a pregnenolone da parte del CYP;
- aumento traslocazione del colesterolo nella membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati gli
enzimi biosintetici; meccanismo mediato da StAR (Steroidogenic Acute Regulatory) protein;
- aumento trascrizione genica degli enzimi biosintetici (CYP11B2).
Stimoli stressogeni (infezioni, traumi, risposte infiammatorie, stress psichici) stimolano la produzione di
CRH. L'aumento dei glucocorticoidi circolanti inibisce la sintesi e gli effetti di CRH e ACTH, con feedback
negativo. Alcuni neurotrasmettitori a livello centrale, come ACh, 5-HT e NA, modulano a loro volta il
rilascio di CRH.

Meccanismo d'azione generale dei glucocorticoidi

-> Recettori dei glucocorticoidi
Il GR (Glucocorticoid Receptor) consiste in tre domini: uno NH2-terminale di attivazione trascrizionale, uno
piccolo (66 AA) per il legame con il DNA (DBD, DNA-Binding Domain) che contiene due strutture "zinc
finger" ed è responsabile della traslocazione nel nucleo, ed uno carbossilico che lega l'ormone (LBD, 135
AA). AF-1 e AF-2 sono due domini importanti per l'attivazione della trascrizione, ligando-dipendente.
La fosforilazione su residui di Ser del recettore ad opera delle MAP-K può alterare il legame del ligando.
Si tratta di due isoforme derivate da splicing alternativo, GRα e GRβ, intracellulari, membri della famiglia
dei recettori steroidei (simili a quelli per mineralcorticoidi, androgeni, estrogeni, progestinici, vit. D, acido
retinoico). GRα è attivo per la trascrizione e gli effetti biologici del cortisolo, GRβ non lega il ligando, ma si
trova già traslocato nel nucleo e occupa il GRE (Glucocorticoid Responsive Element) senza attivarlo; un suo
aumento sembra responsabile dei fenomeni di resistenza farmacologica.
Nel citosol GRα è legato a formare un complesso eteromerico con proteine come il dimero hsp90, la kinasi
SRC, p23, hsp56 (proteina immunofillina-correlata) che ne impediscono il legame al DNA: hsp90 è legata
direttamente alla regione LBD e mantiene il recettore in una conformazione ideale per il legame con
l'agonista. Avvenuto il legame recettore-agonista, le hsp vengono allontanate e il complesso migra nel
nucleo. Il GR, come omodimero, lega sequenze specifiche del DNA (GRE) ed interagisce con un complesso
trascrizionale (TAFs, TATA-Binding Protein Trascription Factors e altre), con CBP e SRC, con attività
istone acetiltransferasica (HAT). Corepressori con attività istone deacetilasica sembrano essere implicati
nei meccanismi di switch-off dell'effetto trascrizionale dei GC, ma anche di resistenza ai corticosteroidi.
Quando GRα si stacca dai GREs, l'ormone si libera dal recettore, e questo può tornare nel citosol e
riorganizzarsi nel complesso eteromerico, oppure essere degradato.

Effetti fisiologici e farmacologici dei glucocorticoidi

-> Corticosteroidi e metabolismo intermedio
• Inibizione utilizzo del Glc nei tessuti periferici (t. adiposo, cute, fibroblasti, timociti, PMN).

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Meccanismo: traslocazione GLUT dalla membrana plasmatica a sedi intracellulari.

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 • Promozione gluconeogenesi (fegato).
Meccanismo: nel fegato induzione della trascrizione di enzimi coinvolti nel metabolismo degli AA e nella
gluconeogenesi (fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio-6-fosfatasi, fruttosio-2,6-bifosfatasi)
Effetti catabolici: atrofia tessuto linfoide, diminuzione masse muscolari, assottigliamento cute, bilancio
azotato negativo.
• Facilitazione permissiva effetto lipolitico (di altre molecole: GH e agonisti β-adrenergici)
-> redistribuzione del grasso nell'organismo (ipercorticismo, sindrome di Cushing, "buffalo hump",
"moon facies", area sopraclavicolare e perdita di grasso alle estremità), ↑ FFA.

Effetti antinfiammatori e immunosoppressivi dei glucocorticoidi

1. Inibizione della sintesi e del rilascio di mediatori dell'infiammazione
I GC inibiscono la sintesi e/o gli effetti dei mediatori lipidici e delle citochine, inoltre bloccano attivazione,
migrazione e proliferazione di tutte le cellule coinvolte nella risposta infiammatoria.

-> Trascrizione attivata

- Annexina-1 (lipocortina-1): inibitore PLA2 -> blocco del rilascio degli eicosanoidi;
- β2-adrenocettori (importante nell'asma);
- Inibitori per la secrezione delle proteasi dei leucociti;
- Proteina cellulare Clara (CC10, inibitore PLA2);
- Antagonista recettore IL-1: il tipo II lega la citochina, ma non attiva la risposta cellulare;
- IkB-α (inibitore di NF-kB);
- GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper): inibizione delle MAP kinasi;
- MKP-1 (Mitogen-activated protein Kinase Phosphatase-1): inattiva per defosforilazione tutte le MAP
kinasi -> inibizione PLA2;
- IL-10 (indirettamente).

-> Trascrizione diminuita

- Citochine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18, TNFα, GM-
CSF, SCF);
- Chemochine (IL-8, MCP-1. MCP-3, MCP-4);
- Molecole di adesione (ICAM-1, VCAM-1, E-selettina);
- Enzimi infiammatori (iNOS, COX-2, cPLA2, His decarbossilasi);
- Recettori infiammatori (NK1, NK2);
- Peptidi (endotelina-1).

2. Effetti sull'acetilazione degli istoni

L'acetilazione delle proteine istoniche determina lo srotolamento del DNA avvolto attorno al nucleo istonico
-> apertura della struttura cromatinica -> aumento dell'espressione genica. La repressione genica è invece
causata da deacetilazione degli istoni. Sono mediate rispettivamente da HAT (istone acetil-transferasi) e
HDAC (istone deacetilasi). I GR possono ridurre o aumentare l'espressione genica mediando,
rispettivamente, deacetilazione o acetilazione istonica.

3. Effetti sulle cellule infiammatorie

Riduzione di fenomeni infiammatori cronici e dei meccanismi riparativi postinfiammatori. Neutrofilia,
eosinopenia, basopenia, monocitopenia (e inibizione di tutte le funzioni dei macrofagi tissutali),
linfocitopenia (induzione apoptosi linfocitaria):

4. Altri effetti
Controllo della glicemia e dell'equilibrio idroelettrolitico, azione sulla funzionalità cerebrale, riduzione della
massa muscolare.

Farmacodinamica
Si tratta per lo più di analoghi di sintesi del cortisolo:
- Fludrocortisone: ha un F in posizione 9 -> maggiore attività glucocorticoide (x10) e mineralcorticoide

43
(x125) del cortisolo;

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 - Prednisolone e metilprednisolone: hanno un doppio legame in più, che aumenta gli effetti
antinfiammatori (x4-5), con riduzione di effetti collaterali come ipertensione e ipokaliemia;
- Triamcinolone: ha un F in posizione 9 e un -OH in posizione 16 -> simile al fludrocortisone, ma minore
attività mineralcorticoide;
- Betametasone e desametasone (isomeri): hanno un F in posizione 9 e un -CH3 in posizione 16 ->
maggiore attività antinfiammatoria (x25) ed emivita più lunga (x3-4)
La esterificazione in C17 aumenta la lipofilicità della molecola -> somministrazione locale di alte dosi con
trascurabile assorbimento sistemico.

-> Durata dell'effetto

- S (short): cortisolo e cortisone;
- I (intermediate): fludrocortisone, prednisone, prednisolone, 6α-metilprednisolone, triamcinolone;
- L (long): betametasone, desametasone.
La dose equivalente varia: per L è inferiore al mg per l'attività antinfiammatoria

-> Vie di somministrazione

- Via orale: tutte le molecole;
- Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone;
- Topica inalatoria e spray nasale: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone;
- Topica nelle malattie infiammatorie del tratto intestinale: budesonide;
- Topica nelle malattie oculari: prednisolone;
- E.v. e i.m.: desametasone, betametasone, idrocortisone, metilprednisone, metilprednisolone.

Farmacocinetica
- Assorbimento per via orale buono;
- Alcune molecole sono somministrate anche per via e.v. o i.m.;
- Dopo l'assorbimento, si legano per il 90% circa a proteine plasmatiche (α-globuline specifiche come
CBG, o transcortina, e albumina);
- Sono metabolizzati nel fegato per inserzione di atomi di ossigeno o di idrogeno e quindi coniugazione a
formare derivati idrosolubili;
- Escrezione prevalentemente renale.

Indicazioni terapeutiche
1. Patologie endocrine
- TOS nell'insufficienza surrenalica acuta e cronica, primaria e secondaria;
- Morbo di Addison;
2. Patologie non endocrine, su base flogistica/autoimmunitaria
- Patologie reumatiche (LES, poliarterite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide,
sindromi vasculitiche, miocardite reumatica);
- Patologie renali (sindrome nefrosica, glomerulonefrite membranosa e membranoproliferativa);
- Patologie allergiche;
- Asma bronchiale (vedi schema Farmacologia Speciale 8);
- Malattie infettive (polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipo B);
- Patologie cutanee (dermatosi su base allergica);
- Patologie GI (colite ulcerosa cronica, malattia di Crohn);
- Patologie epatiche (epatite cronica su base autoimmune attiva);
- Patologie oculari (uveiti, congiuntiviti virali e batteriche con antibiotici);
- Neoplasie (leucemia linfatica acuta, linfoma);
- Edema cerebrale (neoplasie, parassiti, traumi e ictus);
- Altre patologie (sarcoidosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e lesioni del
MS, trapianti d'organo, shock).

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Effetti collaterali della terapia cronica
- Obesità e redistribuzione del grasso nell'organismo ("buffalo hump", "moon facies", area
sopraclavicolare, strie addominali) per facilitazione dell'effetto β2-adrenergico;
- Riduzione dello spessore ed atrofia della cute, con difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite;
- Riduzione delle masse muscolari e miopatie;
- Osteoporosi (repressione sintesi osteocalcina negli osteoblasti, diminuito assorbimento del Ca2+ e
aumento PTH, attivazione indiretta osteoclasti), difetti nella mineralizzazione, osteonecrosi;
- Modificazioni dell'umore (euforia e psicosi);
- Cataratta, glaucoma;
- Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le infezioni;
- Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di alcune molecole, aumento epatico
della sintesi di angiotensinogeno e aumento delle risposte pressorie catecolaminergiche);
- Ritardo della crescita nei bambini;
- Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia
surrenalica; l'interruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente;
- Ulcere peptiche (meno dei FANS);
- Iperglicemia e DM iatrogeno.

Interazioni con altri farmaci

• Farmacocinetiche
- Assorbimento: biodisponibilità ridotta da antiacidi;
- Distribuzione: competizione per la transcortina;
- Metabolismo ed eliminazione: farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi microsomiali;
• Farmacodinamiche
- Potenziamento dell'effetto broncodilatatore mediato da agonisti β2-adrenergici;
- Necessario aumentare dosi di insulina, ipoglicemizzanti orali, antipertensivi, composti antiglaucoma,
sedativi e antidepressivi;
- Potenziamento dell'eliminazione di K+ da parte di diuretici;
- Antagonismo del blocco neuromuscolare indotto da curarici.

Resistenza ai corticosteroidi
- Tipo 1: indotta o acquisita, per aumento nella produzione di citochine. Solo per le cellule coinvolte
nell'immunoflogosi resistenti agli effetti terapeutici antinfiammatori dei GC, mentre tutte le altre sono
sensibili ai GC e clinicamente questi pazienti presentano tutti gli effetti collaterali tipici. In vitro, la
somministrazione di IL-2 e IL-4 a T-cell mima questa condizione clinica. Comprende circa il 95% delle
resistenze osservate nell'asma.
- Tipo 2: probabilmente legato ad una mutazione genetica del GR o di un coattivatore, con insensibilità a tutti
gli effetti dei GR (terapeutici e collaterali).
- Meccanismi non genomici: riguardano soprattutto la lipocortina-1.

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 FARMACI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 10

Organizzazione del Sistema Immunitario

Sistema attraverso il quale l'organismo riconosce i propri costituenti come "self", a cui è tollerante, e
protegge se stesso dal "non-self", ad esempio patogeni, cellule estranee o trasformate. Due componenti:
• Innata o naturale: primitiva, aspecifica, a bassa affinità ma ampio spettro; più attivo all'inizio della
risposta immunitaria; costituita da:
- Complemento, lisozima;
- Monociti/macrofagi, NK-cells, granulociti, mast cells, basofili;
• Immunità adattativa o acquisita: antigene-specifica, dipendente dall'esposizione all'antigene, alta affinità;
più attiva con il tempo; componenti cellulari:
- Linfociti B: produzione di anticorpi;
- Linfociti T: adiuvanti, citolitici e regolatori, responsabili della risposta alle infezioni, del rigetto di
trapianti d'organo e dell'autoimmunità.

-> Interleuchine
- IL-1 Stimolazione cell. Staminali e precursori in - IL-7 stimolazione B e T-cell, sinergia con IL-2;
MO e timo;
- IL-2 proliferazione T-cell e generazione di NK - IL-8 chemotattile per neutrofili, B e T-cell;
citolitiche;
- IL-3 proliferazione T e B-cell; - IL-9 proliferazione mastcellule;
- IL-4 attivazione T e B-cell; - IL-10 inibizione T-cell;
- IL-5 generazione eosinofili nel MO; - IL-11 sinergica con IL-3;
- IL-6 proliferazione del MO; - IL-12 sinergica con IL-2.

-> Citochine
- IFN-α attivazione di macrofaci, linfociti T e NK cell;
- IFN-γ attivazione di macrofagi e T-cell, aumento dell'espressione di MHC;
- GM-CSF proliferazione MO e attivazione delle APC;
- TNF-α,β effetto citotossico su cellule tumorali, stimolazione infiammazione.

Farmaci immunostimolanti
Sono impiegati essenzialmente nelle malattie da immunodeficienza e nelle infezioni virali e batteriche;
possibile campo di espansione è il trattamento di malattie neoplastiche.
Classe di farmaci molto eterogenea chimicamente e come bersaglio d'azione, con limitata efficacia
terapeutica ed elevati effetti collaterali. Spesso usati in associazione con altri farmaci (chemioterapici,
vaccini); meccanismi di stimolazione del SI aspecifici (stimolazione della produzione di citochine).
• Preparati di derivazione microbica
- Glicani: prodotti di origine fungina che stimolano la produzione di IL-1, TNFα e CSFs;
- LPS e polimeri di origine batterica: stimolano i linfociti B e i macrofagi;
- Bacillo di Calmette-Guèrin (BCG): stimola cellule NK e linfociti T; profilassi e trattamento in situ del k
della vescica e del papilloma vescicale dopo resecazione transuretrale.
• Estratti timici
Non purificati, stimolano le funzioni dei linfociti T e aumentano la resistenza alle infezioni e alla crescita
tumorale.
• Immunostimolanti con struttura chimica definita
- Levamisolo: attivazione linfociti T in associazione con 5-fluorouracile (chemioterapico
antimetabolita) nel trattamento del k del colon;
- Talidomide: con meccanismo sconosciuto aumenta il TNFα circolante in pazienti HIV-positivi; usata
anche nel trattamento di alcuni tumori (mielomi e leucemie mieloidi).

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 • Citochine ricombinanti
- IL-2: il suo recettore è espresso sui linfociti T e sulle cellule linfoidi; stimola la proliferazione e la
sopravvivenza dei linfociti T, B e NK e la loro attivazione, provocando un aumento nella produzione di
IFN-γ. Ha breve emivita e provoca gravi effetti collaterali (edema polmonare, ipotensione, febbre).
- Interferoni
- IFα2β: effetti antivirali ed antitumorali, origine leucocitaria. Usato nella terapia antitumorale, alcune
forme di leucemia, k colon e vescica, sarcoma di Kaposi, AIDS associato, epatite cronica da HBV e
HCV;
- IFβ1α: prodotto da fibroblasti e cellule endoteliali, usato nella terapia della sclerosi multipla;
- IFγ1β: causa attivazione delle cellule fagocitiche e produzione di ROS. Usato nella prevenzione e
nel trattamento di infezioni in pazienti immuno-compromessi.
Effetti collaterali: sindrome di tipo influenzale (febbre, mialgie, senso di affaticamento).

Farmaci immunosoppressori
Usati principalmente per:
- Rigetto di organi trapiantati: proteine "non-self" sono riconosciute dal SI;
- Reazioni di autoimmunità: caduta della tolleranza per proteine "self" dal SI.
Non producono lo stesso effetto su tutte le risposte immuni. L'inibizione della risposta immunitaria si
verifica più facilmente se la terapia immunosoppressiva è iniziata prima piuttosto che dopo l'esposizione
all'antigene; le risposte immuni primarie possono essere soppresse più facilmente di quelle secondarie.

Classi di immunosoppressori
- Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus);
- Antiproliferativi, antimetaboliti e citotossici (azatioprina, sirolimus, micofenolato mofenile,
ciclofosfamide, MTX);
- Inibitori della trascrizione di alcune citochine (corticosteroidi);
- Anticorpi:
- anti recettori IL-2 o anti-CD25: basiliximab, daclizumab;
- anti-CD3: muronomab;
- anti TNFα e recettori solubili TNFα: infliximab, adalimumab, etanercept;
- anti-CD11a: efalizumab;
- anti-CD52 espresso nei linfociti: alemtuzumab;
- Rh(D)immunoglobuline;
- Globuline (ATG, globulina antitimocita).

1. Inibitori della calcineurina

Ciclosporina (CsA) e tacrolimus (FK-506), sono tra gli immunosoppressori più potenti.
Farmacodinamica: inibizione della proliferazione dei linfociti T attraverso un blocco della via Ca2+-
dipendente della regolazione della trascrizione del gene della IL-2. Interagiscono rispettivamente con la
ciclofillina-A e le FKBPs (FK Binding proteins): i due complessi, a loro volta, interagiscono con la
calcineurina, inibendone l'attività fosfatasica e la defosforilazione di NF-AT (Nuclear Factor of Activated T
lymphocytes).
Farmacocinetica:
Ciclosporina Tacrolimus
Biodisponibilità orale 20-50%, Vd elevato bassa, per metabolismo nel GI; più idrosolubile
Metabolismo Epatico (CYP3A4) Epatico (CYP3A4)
Emivita 5h e 18h (bifasica) 9h
Eliminazione Biliare Biliare
Indicazioni:
- Trapianti d'organo (specie in profilassi): reni, cuore, fegato, pancreas, spesso in associazione con
corticosteroidi e azatioprina, o micofenolato mofetile;
- Artrite reumatoide (se non risposta al MTX);

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 - Sindrome acuta oculare di Behcet; - Uveite;
- Gravi dermatiti atopiche; - Psoriasi.
Reazioni avverse: per la ciclosporina sono:
- Nefrotossicità: 25-40% per vasocostrizione intrarenale ed ipertensione;
- Epatotossicità: 4-7%;
- Irsutismo;
- Neurotossicità: con allucinazioni visive, parestesie, tremori, convulsioni per ipomagnesemia;
- Malattia linfoproliferativa.
Per il tacrolimus sono simili; ipertensione meno frequente, ma può causare diabete e cardiomiopatia nei
bambini, per legame con FKBP -> non regola più il recettore canale per la rianodina, che rimane aperto più a
lungo -> entra più Ca2+ -> eccesso di Ca2+.

2. Antiproliferativi, antimetaboliti e citotossici

• Azatioprina
Antimetabolita che si trasforma in 6-mercaptopurina, inibendo la sintesi degli acidi nucleici,
particolarmente importante nei linfociti T e B.
Indicazioni: già negli anni '60-70 nella profilassi del rigetto d'organo nei trapianti, spesso in
associazione con immunosoppressori e nel trattamento di gravi forme di artrite reumatoide.
Effetti collaterali: tossicità a livello del MO (leucopenia ed anemia).
• Sirolimus (rapamicina, o RAPA) ed everolimus
Legano la immunofillina FKBP12, inibendo una chinasi specifica (target for rapamicin, mTOR), e
quindi bloccando la progressione del ciclo cellulare da G1 a S.
Farmacocinetica: assorbimento rapido per via orale, emivita dopo dosi multiple 62h (everolimus
minore); metabolismo epatico via CYP3A4, trasporto da Glicoproteina-P; eliminazione biliare.
Indicazioni: profilassi del rigetto d'organo nei trapianti, spesso in associazione con inibitori della
calcineurina (CsA o tacrolimus), con aumento della nefrotossicità.
Reazioni avverse: aumento dose-dipendente del colesterolo e dei trigliceridi
• Micofenolato mofenile
Profarmaco che si trasforma in acido micofenico, un inibitore selettivo non competitivo e reversibile
della inosino monofosfato deidrogenasi (IMPDH), enzima implicato nella sintesi "de novo" delle
purine, importante nei linfociti T e B.
Farmacocinetica: somministrato per via i.v. ed orale, facilmente idrolizzabile, eliminato dopo
glucuronazione per via renale, emivita come MPA 18h.
Indicazioni: profilassi del rigetto d'organo nei trapianti, spesso in associazione con immunosoppressori.
Effetti collaterali: tossicità GI e leucopenia con infezioni da CMV.
• Ciclofosfamide
Antineoplastico del gruppo delle mostarde azotate, con un gruppo ciclofosfamidico e che richiede
attivazione metabolica. Danneggia la guanina destabilizzando il DNA -> inibizione della proliferazione
cellulare e morte dei linfociti.
Indicazioni: poliarterite nodosa, glomerulonefriti e fibrosi polmonare.
• Metotrexato (MTX)
Antineoplastico che inibisce il metabolismo dei cofattori folinici (diidrofolato reduttasi), riducendo la
sintesi di acidi nucleici.
Indicazioni: terapia dell'artrite reumatoide e trattamento di alcune neoplasie.
Farmacocinetica: rapido assorbimento GI, legame alle proteine plasmatiche (50%), escrezione per via
urinaria immodificato (90%).
Effetti collaterali: Tossicità a livello del MO (leucopenia ed anemia).
Dosi ridotte in pazienti con ridotta funzionalità renale. Interazioni con altri farmaci acidi.

3. Inibitori della trascrizione di alcune citochine

Corticosteroidi (vedi schema Farmacologia Speciale 6)
Si usano il 6-metilprednisolone e il 6-metilprednisolone sodio succinato, a dosi elevate ( > 10 mg, fino a
40 mg), per le seguenti condizioni:
- Trapianto di MO; - Dermomiosite sistemica;

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 - Artrite reumatoide; - MICI (RCU e morbo di Crohn);
- LES; - Riacutizzazione della sclerosi multipla.
4. Anticorpi
Anticorpi specifici diretti contro citochine, recettori per le citochine o molecole di superficie espresse dalle
cellule del SI. Si tratta di farmaci "biologici": hanno grande selettività d'azione, notevole efficacia
terapeutica in tempi brevi, con riduzione degli effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali di tipo
"chimico".
...ximab: anticorpi chimerici uomo-topo.
...umab: anticorpi umanizzati (i meno immunogenici).
• Muromonab-CD3 (OKT3): Ab monoclonale che lega il CD3 sulle T-cell. Il legame con il farmaco
induce internalizzazione del recettore (coinvolto nel riconoscimento dell'Ag e nella proliferazione delle
T-cell), e deplezione ed extravaso delle cellule dagli organi linfatici e dal torrente circolatorio.
Indicazioni: in bolo e.v. nel trattamento acuto del rigetto d'organo dopo trapianto in pazienti pretrattati
con corticosteroidi.
Effetti collaterali: febbre, nausea-vomito, diarrea (sindrome citochinica).
• Infliximab: Ab chimerico monoclonale che lega il TNFα.
Indicazioni: terapia dell'artrite reumatoide e del morbo di Crohn.
Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, febbre, orticaria, ipotensione,
immunodepressione con aumentato rischio di infezioni alle vie aeree (TBC) e del tratto GU (sepsi),
aumento del rischio di infezione da Herpes zoster, sepsi.
• Adalimumab: Ab monoclonale che lega il TNFα, meno immunogenico.
• Etanercept: frammento del recettore del TNFα solubile, blocca l'azione del TNFα e β.
Indicazioni: artrite reumatoide.
Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione (35%), cefalea (20%) e immuno-soppressione
con un aumento delle infezioni alle vie aeree superiori, sindromi influenzali, aumento del rischio di
infezione (e riacutizzazione) della TBC.
• Basiliximab e daclizumab: Ab monoclonali (chimerico e umanizzato) per il IL-2R, prevengono la
proliferazione delle T-cell.
Indicazioni: in associazione a corticosteroidi e ciclosporina nella profilassi del rigetto d'organo nei
trapianti. Basiliximab somministrabile per e.v. prima e 4 giorni dopo il trapianto, emivita 7-11 giorni.
Daclizumab: emivita 20 gg, in associazione ad altri immunosoppressori.
• Rinolacept: proteina di fusione del recettore IL-1 e immunoglobuline del Fc. Ancora poche esperienze
cliniche. Somministrazione settimanale.
• Anakinra: farmaco ricombinante umano che mima l'antagonista per il recettore IL-1, blocca il recettore
IL-1; somministrazione giornaliera.
Indicazioni: artrite reumatoide, uso approvato anche nei bambini.
Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, immunodepressione con aumento del rischio di
malattie infettive
• Tocilizumab: Ab monoclonale ricombinante umanizzato, anti IL-6.
Indicazioni: usato in associazione con MTX, rallenta il danno alla cartilagine e all'artrite reumatoide.
Somministrato per i.v. 4-8 mg/settimana.
Effetti collaterali: oltre ai soliti, si aggiungono perforazioni GI in pazienti con ulcere, inoltre IL-6 blocca
l'espressione dei CYP -> se inibita, può aumentare il metabolismo di alcuni farmaci (soprattutto i
contraccettivi orali).

5. Altri
• FTY 720 (Fingolimod): profarmaco, agonista del recettore della sfingosina-1-fosfato, agisce
"sequestrando" reversibilmente i linfociti dell'ospite nei linfonodi e nelle placche del Peyer, proteggendo
l'organo trapiantato.
Indicazioni: al dosaggio giornaliero di 0,5 mg, recentemente approvato nella terapia "disease-modifying"
nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente ad alta attività di malattia nonostante il
trattamento con IFN-β, o in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave a rapida
evoluzione.

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Effetti collaterali: infezioni virali (influenza), cefalea, tosse, diarrea, aumento transaminasi. Tossicità da
prima dose (30% dei pazienti): cronotropismo negativo, revertito funzionalmente da agonisti β1-
adrenergici e atropina.

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 FARMACI DELL'APPARATO RESPIRATORIO

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 5 ("Regolazione del tono broncomotore", "Farmaci per il trattamento dell'asma
bronchiale", "Farmaci della secrezione e dell'essudazione tracheobronchiale", "Farmaci per il trattamento
della tosse").

Regolazione del tono broncomotore

Le terminazioni nervose regolano il calibro bronchiale, il tono della muscolatura liscia, il flusso sanguigno e
la secrezione mucosa, inoltre influenzano la cascata infiammatoria.
La contrazione delle vie aeree è dovuta all'aumento del Ca2+ intracellulare, per attivazione del pathway della
PLC, mentre il cAMP stimola la ricaptazione dello ione, inducendo broncodilatazione.
• Sistema colinergico: innervazione della muscolatura liscia e delle ghiandole sottomucose da parte del
nervo vago; principale meccanismo broncocontratturante delle vie aeree, mediante recettori M3, e di
secrezione mucosa, attraverso recettori M1 e M3;
• Sistema adrenergico: mancanza di innervazione simpatica; recettori β2 nella muscolatura liscia delle vie
aeree e vascolare, β1 sulle ghiandole sottomucose, stimolati dalle CA circolanti, mediano
broncodilatazione, aumento del flusso di sangue e delle secrezioni mucose;
• Sistema NANC (Non-Adrenergico Non-Colinergico): la combinazione di antagonisti NK1 e NK2 riduce
sia la broncocostrizione che lo stravaso di plasma in trachea e bronchi da reazione allergica;
• VIP (Peptide vasoattivo intestinale): potente vasodilatatore e broncodilatatore;
• NO (Ossido nitrico): media broncodilatazione attivando una guanilato ciclasi.

Farmaci per il trattamento dell'asma bronchiale

L'asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree, che provoca episodi ricorrenti di respiro
sibilante, dispnea, senso di costrizione toracica e tosse, in particolare durante la notte.
Fisiopatologia:
- Infiammazione delle vie aeree;
- Disfunzione del muscolo liscio;
- Rimodellamento strutturale;
- Interazione vie aeree-parenchima.
Trattamento dell'asma bronchiale:
- Evitare stimoli ambientali irritanti e allergeni (inquinanti atmosferici, pollini, acari della polvere);
- Prevenire infezioni virali e batteriche delle vie aeree;
- Immunoterapia specifica contro allergeni riconosciuti.

-> Terapia farmacologica

• Broncodilatatori (sintomatici)
- Agonisti β2 "short acting" (SABA) inalatori;
- Agonisti β2 "long acting" (LABA) inalatori;
- Agonisti β2 per via sistemica;
- Teofillinici (teofillina e aminofillina);
- Antagonisti M1-M3 muscarinici inalatori.
• Antinfiammatori (modificatori di malattia)
- Corticosteroidi inalatori (ICS);
- Corticosteroidi per via sistemica;
- Antileucotrienici;
- Cromoni;
- Anti-immunoglobuline E.

-> Somministrazione diretta di farmaci per via inalatoria

Permette l'uso di dosi minori di farmaco e quindi riduce l'incidenza degli effetti collaterali sistemici.

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 La grandezza ottimale delle particelle da somministrare è di 2-5 μm: particelle > 10 μm precipitano nelle
vie aeree respiratorie superiori e saranno deglutite, mentre quelle < 1 μm non si depositeranno nel tratto
inferiore delle vie respiratorie e saranno assorbite nel sangue degli alveoli, oppure espirate.
Metodi per la somministrazione dei farmaci per via inalatoria:
- pMDI: inalatori pressurizzati a dosaggio predeterminato;
- pMDI con distanziatori a grosse dimensioni;
- BAI: inalatori attivati dall'inspirazione;
- Nebulizzatori.
Del farmaco inalato, solo il 10-20% sarà effettivamente inalato, mentre l'80-90% viene espirato o deglutito,
e quindi assorbito nel GI e metabolizzato dal fegato, dando effetti collaterali sistemici.
La FDA consiglia ai medici di spiegare correttamente l'uso di farmaci per via inalatoria: se non hanno alcun
effetto terapeutico, prima di pensare ad una eventuale resistenza è bene verificare la correttezza della loro
assunzione.

Broncodilatatori
1. β2-agonisti
Farmacodinamica: stimolano direttamente i β2-AR a livello della muscolatura liscia delle vie aeree. Il
recettore β2-adrenergico è a 7 domini transmembrana e legato a proteine GS -> pathway dell'AC e del cAMP
-> attivazione PKA -> iperpolarizzazione della cellula per attivazione dei canali del K+-Ca2+ dipendenti ->
riduzione della formazione di IP3 e aumento dell'attività della Na+,Ca2+-ATPasi -> estrusione del Ca2+ dalla
cellula. Inoltre viene fosforilata MLCK, che a sua volta riduce la fosforilazione della catena leggera della
miosina -> minore interazione con l'actina. In questo modo, si ottiene il rilasciamento delle cellule muscolari
lisce tracheali e bronchiali. Inoltre, aumentano la secrezione di muco e inibiscono il rilascio di ACh.
Il salbutamolo ha un effetto minore dell'isoprenalina, ma anche a livello dei recettori β1 (cuore): l'EC50 per
ottenere il rilascio della trachea è rispettivamente 3 e 0,3; però, il secondo è 1000 volte meno efficace sul
cuore -> minor rischio di aritmie cardiache.
- "Short acting" o SABA (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo, orciprenalina): onset 5 min, durata fino
a 6 h; farmaci d'emergenza da usare nei pazienti che soffrono di broncospasmo;
- "Long acting" o LABA (salmeterolo, formoterolo): onset 20-30 min, durata fino a 12 h; associati a
corticosteroidi per prevenire attacchi di asma notturna.
Farmacocinetica
• Short-acting
- Salbutamolo: 200 μg/puff (1-2 puff); 2mg/os; 8 μg/kg i.m. ogni 4 h; 4 μg/kg e.v. da somministrare
lentamente. Escrezione renale (solfato) (FDA categoria B teratogenesi, può essere somministrato in
gravidanza);
- Fenoterolo: 100 μg/puff (1-2 puff); 2-5 mg/os.
• Long acting
- Salmeterolo: 25-50 μg/puff (x2 die); metabolismo epatico (FDA categoria C teratogenesi);
- Formoterolo: 9-10 μg/puff (x2 die).
Sembra che l'indacaterolo non provochi tachifilassi (desensibilizzazione del recettore per stimolazione
ripetuta): questa è stata descritta con l'uso dei LABA, ma non dei SABA.
Effetti collaterali
- Tremori muscolari fini (effetto diretto mediato dalla stimolazione dei β2-AR sui muscoli scheletrici);
- Tachicardia diretta (stimolazione dei β2-AR atriali) e riflessa (vasodilatazione mediata dai β2-AR
vascolari);
- Cefalea;
- Ipokaliemia (effetto diretto mediato da stimolazione dei β2-AR sulla Na+/K+-ATPasi dei muscoli
scheletrici) e raramente ipomagnesemia e iperglicemia (effetti transitori);
- Tolleranza per desensibilizzazione e/o una ridotta sintesi o disponibilità dei β2-AR ("down-regulation")
con l'uso prolungato di agonisti β2-adrenergici (tolleranza recettoriale più rapida sui mastociti che su
muscolatura bronchiale, ridotta dall'uso contemporaneo di corticosteroidi per aumento della trascrizione dei
β2-AR e amplificazione dell'associazione alla AC);
- Agitazione e irrequietezza;
- Ipossiemia e broncospasmo paradosso.

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L'uso cronico di alte dosi di SABA e LABA è stato associato a morte nei pazienti asmatici, probabilmente
per gravi aritmie cardiache.
Gli agonisti β2-adrenergici potrebbero indurre tolleranza a maggiori quantità di allergeni e irritanti nelle fasi
iniziali, ma una aumentata risposta nella fase tardiva.
Gli eventi fatali sono molto rari.
Polimorfismi genetici dei β2-AR possono modificare la risposta ai farmaci ("down-regulation" e potenziali
effetti collaterali).

2. Teofillinici
La teofillina (1,3-dimetilxantina), la caffeina (1,3,7-trimetilxantina) e la teobromina (3,7-dimetilxantina)
sono metilxantine, alcaloidi presenti in numerose specie vegetali, con effetti broncodilatatori. Nel trattamento
dell'asma si usa l'aminofillina (miscela di teofillina e etilendiamina).
Farmacodinamica: la teofillina ha molti meccanismi d'azione:
• Broncodilatanti:
- Inibizione PDE: aumento della [cAMP], con effetto simile a quello degli agonisti β2-adrenergici;
tuttavia, occorrono concentrazioni dell'ordine dei mMol, difficili da raggiungere;
- Antagonismo del recettore per l'adenosina (tipo A2B dei mastociti): blocco della broncocostrizione e
della liberazione di mediatori infiammatori;
- Secrezione di adrenalina: a livello della midollare surrenale;
- Effetti sul trasporto intracellulare del Ca2+: interferenza con il suo ingresso e rilascio.
• Non broncodilatanti:
- Aumentata secrezione di IL-10: potente inibitore dell'infiammazione di natura allergica;
- Immunomodulazione: inibizione del rilascio di PG e TNF-α, aumento dell'attività istone-deacetilasica
con diminuzione della trascrizione dei geni proinfiammatori, inibizione della traslocazione di NF-kB,
induzione all'apoptosi.
Farmacocinetica: somministrazione per via orale (150 mg x 4 /die), parenterale (e.v. 5 mg/kg per infusione
lenta fino a 25 mg/min; i.m.) e rettale; legame alle proteine plasmatiche 60%; metabolismo epatico (CYP1A2
e CYP2E1 con variazioni individuali); emivita da 3,5 a 9 h.
Indicazioni:
- Apnea nel neonato pretermine;
- In associazione con terapia ICS, asma lieve-moderata;
- Asma notturna;
- Trattamento dell'attacco acuto nei bambini (endovenoso) con risposta sub-ottimale alla terapia
broncodilatante con β2-agonisti.
Effetti collaterali: da superamento della concentrazione terapeutica plasmatica di 20 mg/L;
- Disturbi GI (nausea, vomito e diarrea);
- Stimolazione del SNC (insonnia, irritabilità, convulsioni e cefalea, per antagonismo sul recettore
adenosinico A1);
- Ipotensione e vasodilatazione periferica;
- Stimolazione cardiaca e aritmie;
- Aumento della diuresi;
- Ipokaliemia dopo somministazione acuta per i.v. e aritmie cardiache.
Roflumilast: inibitore della PDE4, proposto per il trattamento delle broncopneumopatie ostruttive. Purtroppo
come effetti collaterali dà nausea, diarrea e crampi intestinali, per aumento della motilità intestinale.

3. Antagonisti M1-M3 muscarinici

- Ipratropio bromuro;
- Ossitropio bromuro;
- Tiotropio bromuro.
Farmacodinamica: antagonismo dei recettori M1 nei gangli, e M3 nella muscolatura bronchiale; molecole
quaternarie -> scarso assorbimento a livello orale e intestinale, non attraversano la barriera EE.
Farmacocinetica: uso topico inalatorio; escreti immodificati nelle feci.
Indicazioni: meno efficaci dei β2-agonisti, a cui possono essere associati nell'asma bronchiale; attivi su
sottogruppi di pazienti asmatici, efficacia ridotta nel trattamento cronico. Usati anche nel trattamento

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dell'attacco acuto d'asma e nella BPCO (equi o più efficaci dei β2-agonisti).

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Effetti collaterali: scarsi, si può avere secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, dilatazione delle pupille,
visione offuscata. Nei soggetti anziani possono dare un'amnesia o si può potenziare l'effetto di una patologia
degenerativa.

Antinfiammatori
1. ICS (Inhaled CorticoSteroids)
Sono analoghi dei corticosteroidi, come il beclomethasone dipropionato o il fluticasone propionato, che
somministrati per via inalatoria rimangono intrappolati in sede, dando minori effetti collaterali rispetto a
quelli somministrati per via sistemica. "Basse" dosi giornaliere di 100 μg, dosi alte di 1 mg massimo.
Effetti collaterali:
- Riduzione della massa ossea negli adulti, ma non nei bambini;
- Rischio di cataratta e glaucoma dose-dipendente;
- Riduzione della crescita nei bambini, ma di entità minore rispetto ai corticosteroidi assunti per via
sistemica: al massimo si può avere un ritardo, che sparisce al raggiungimento dell'età adulta;
- Rischio di assottigliamento della pelle;
- Candidiasi (stomatomicosi da Candida albicans) dovuta all'effetto immunosoppressore locale dei ICS,
facilmente prevenibile con il regolare uso di un colluttorio dopo assunzione della molecola per via
inalatoria;
- Tosse;
- Modesta disfonia.

2. Corticosteroidi per via sistemica

Prevalentemente prednisone e prednisolone; per via orale o parenterale, biodisponibilità analoga.
Necessario trattamento con ICS in caso di sospensione del trattamento sistemico.

3. Antileucotrienici
Gli effetti fisiopatologici dei LT sono:
- Broncocostrizione;
- Iperreattività bronchiale;
- Iperproliferazione cellule muscolari bronchiali;
- Aumento permeabilità vascolare;
- Ipersecrezione mucosa;
- Diminuzione clearance del muco;
- Chemiotassi, chemiocinesi e attivazione cellule infiammatorie.
Farmacodinamica: i farmaci antileucotrienici (zafirlukast e montelukast) interferiscono in maniera
competitiva con i recettori cys-LT1, bloccando il loro effetto proasmatico (broncocostrizione duratura,
secrezione di muco e edema delle vie aeree).
Farmacocinetica: composti attivi per via orale, buona biodisponibilità ed elevato legame farmaco-proteico;
sono metabolizzati dal CYP epatico.
Indicazioni: forme asmatiche lievi e moderate, da esercizio fisico e provocate dall'uso di FANS in
associazione a ICS con riduzione della dose necessaria dei corticosteroidi, meno efficaci dei LABA. Usati
anche nelle riniti allergiche.
Effetti collaterali:
- Sindrome di Churg-Strauss (vasculite sistemica, eosinofila, sinusite e rinite), rara, probabilmente
precipitata dalla riduzione della dose di glucocorticoidi;
- Zafirlukast: epatopatie con alterazione dei parametri ematici; inibizione CYP2C9 -> interazioni con
warfarin; se con ASA, ne aumenta il livello plasmatico, se con teofillinici, ne riduce il livello plasmatico.
- Montelukast: ansia e depressione.

4. Cromoni
Come sodio cromoglicato e nedocromil sodico, stabilizzano la membrana di mastociti e macrofagi,
inibendo il rilascio di mediatori infiammatori come l'istamina: fosforilano un substrato della PKC, inibiscono
le fibre nervose C per antagonismo diretto con le tachichinine (sostanza P e neurochinina B); inibiscono gli

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eosinofili, e riducono la produzione di IgE. Sono usati nella profilassi e come farmaci "controller"
nell'attività bronchiale. Somministrazione per via inalatoria.

5. Anti-immunoglobuline E
Omalizumab: blocca direttamente le IgE e quindi i loro effetti -> mancata attivazione delle mast-cell, dei
macrofagi, dei linfociti e degli eosinofili.
Indicazioni: forme d'asma che non rispondono ai trattamenti più comuni.
Effetti collaterali: reazioni allergiche (orticaria, prurito) come accade per tutti i farmaci biologici, fino a
possibile shock anafilattico con edema della glottide.

-> Nuovi bersagli farmacologici nel trattamento dell'asma

- Antagonisti CRTh2 (PGD2); - Inibitori iNOS;
- Antagonisti ET-1; - Inibitori proteasi;
- Anti-ossidanti; - Inibitori NF-kB;
- Anti-citochine e anti-chemochine.

-> Trattamento farmacologico dell'asma

Classificazione dell'asma bronchiale: in base a frequenza e gravità dei sintomi, richiesta dei farmaci
broncodilatatori, entità della variabilità giornaliera della FEV1 e grado di compromissione funzionale:
- Lieve intermittente ( < 2 attacchi/settimana, < 2 notti/mese): si usa solo un β2-agonista al momento del
bisogno;
- Lieve persistente: consigliato l'uso di corticosteroidi, per ridurre l'infiammazione locale e l'evoluzione
della patologia; al bisogno, si usano i SABA;
- Moderata: aumento della dose di corticosteroidi e associazione di un LABA;
- Grave: corticosteroidi per via sistemica e LABA.
In tutti i pazienti si usano i SABA in caso di urgenza. Le linee guida consigliano anche di controllare la
terapia, e di ridurla se i sintomi sono ridotti. Per i bambini < 5 anni le indicazioni sono simili a quelle per gli
adulti, ma è consigliato usare l'aerosol.
Prima di incrementare la terapia, considerare sempre il corretto uso del farmaco stesso, e chiedere al paziente
se è aderente alla terapia (per l'asma l'indice è molto basso).

Antinfiammatori e antiallergici
- Corticosteroidi somministrabili per via inalatoria (beclometasone, triamcinolone, flunisolide, budesonide,
fluticasone propionato, ICS) o sistemica (prednisone, metilprednisolone);
- Antileucotrienici (zafirlukast, montelukast, zileuton);
- Antiallergici attivi sui mastociti (disodio cromoglicato, nedocromil sodico);
- Anti-immunoglobuline E (Omalizumab);
- Antistaminici anti-H1 (fexofenadina);
- Immunosoppressori (anti-TNFα, metotressato).

Trattamento della BPCO

• Cessare l’abitudine al fumo e ridurre gli inquinanti ambientali e occupazionali;
• Vaccinazioni anti-pneumococco e anti-influenzale: riducono le esacerbazioni da infezione nei pazienti con
BPCO;
• Broncodilatatori: simili a quelli proposti per l’asma, ma la limitata reversibilità dell'ostruzione delle vie
aeree determina una minore efficacia, tranne che nella terapia sintomatica acuta delle esacerbazioni. Gli
agonisti β2-adrenergicie gli antimuscarinici sono ugualmente efficaci e producono un effetto additivo nel
migliorare la funzionalità polmonare se assunti contemporaneamente;
• Roflumilast (PDE4 inibitore) recentemente approvato con questa indicazione; effetti collaterali: diarrea;
• Corticosteroidi: molte delle caratteristiche infiammatorie osservate nella BPCO non rispondono ai
corticosteroidi;
• Farmaci antibatterici: nelle esacerbazioni infettive con espettorato purulento;
• Mucolitici: acetilcisteina e carbocisteina;

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• Ossigenoterapia: durante le esacerbazioni acute per il trattamento della ipossiemia;

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• Supporto respiratorio meccanico: ventilazione meccanica assistita non invasiva;
• Riabilitazione polmonare: può migliorare la capacità di esercizio, ridurre la sensazione di asfissia e
migliorare l'umore del paziente.

Farmaci per il trattamento della tosse

La tosse è un riflesso protettivo finalizzato all'espulsione dalle vie aeree di agenti potenzialmente nocivi. Le
cause più frequenti di tosse cronica dipendono da patologie specifiche respiratorie (rinorrea posteriore, asma,
BPCO) o localizzate in altri organi e apparati (reflusso gastroesofageo).
• Farmaci che agiscono sul riflesso della tosse:
- Antitussivi oppioidi: codeina e diidrocodeina, con bassa affinità per i recettori oppioidi classici;
- Antitussivi non-oppioidi: come il destrometorfano, meccanismo di inibizione a livello centrale;
• Farmaci attivi sulla secrezione mucosa: riducono la produzione di muco (ipercrinia) e la variazione delle
sue caratteristiche viscoelastiche (discrinia) indotte da una noxa patogena.

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 ORMONI E FARMACI DEL SISTEMA ENDOCRINO

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 12 ("Farmaci della tiroide", "Ormoni e farmaci dell'apparato riproduttivo",
"Ormoni e farmaci del metabolismo del calcio").

FARMACI DELLA TIROIDE

Ormoni tiroidei
- Tiroxina (T4);
- Triiodotironina (T3);
- Calcitonina (non coinvolta nell'asse ipotalamo-ipofisi).

T4 T3
Volume di distribuzione 10 L 40 L
Emivita 7 gg 1 gg
Quantità legata 99,96% 99,6%
Potenza biologica 1 4
Assorbimento orale 75-90% 95%
Produzione quotidiana 80 μg 30 μg

-> Meccanismo d'azione

T4 e T3, dissociati dalle proteine di legame, penetrano la cellula per diffusione o per trasporto attivo; T4 viene
metabolizzato dal sistema microsomiale del fegato e dei reni a T3. A livello nucleare T3 lega una proteina
recettoriale specifica che esiste in due forme, α e β: la differenza di concentrazione delle due forme nei
diversi tessuti è alla base dei diversi effetti di T3 nei diversi distretti. L'effetto si traduce con un aumento
della trascrizione di mRNA e di conseguenza della sintesi proteica.
Esempio: aumento della formazione della proteina Na+,K+-ATPasi: ↑ turnover dell'ATP e ↑ del consumo di
O2 (-> effetto calorigeno degli ormoni tiroidei).
Il numero dei recettori nucleari è elevato nei tessuti rispondenti all'ormone: ipofisi, rene, cuore, muscolo
scheletrico, intestino e polmone.

-> Effetti degli OH tiroidei

↑ crescita, sviluppo, funzione e mantenimento ottimale di tutti i tessuti dell'organismo. La mancanza della
tiroide nelle prime fasi di vita causa:
- Ritardo mentale irreversibile,
- Nanismo;
- Sintomi tipici di cretinismo congenito.

-> Controllo funzionalità tiroidea

- Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide: il TRH ipotalamico attraversa il sistema venoso portale ipofisario,
raggiunge l'ipofisi e stimola la secrezione di TSH;
- Autoregolazione: la tiroide regola la captazione dello ioduro e la sintesi degli ormoni tiroidei mediante
meccanismi intratiroidei indipendenti dal TSH.

Fabbisogno giornaliero di iodio: 150 μg (290 nella madre che allatta).

Farmaci per l'ipotiroidismo

Sindrome derivante da una ridotta secrezione degli ormoni tiroidei, che determina modificazioni sostanziali
del metabolismo, con rallentamento delle funzioni organiche:
- Bradicardia;
- Compromissione dell'appetito, facile affaticabilità;
- Calo della libido, stipsi, torpore mentale;
- Sonnolenza, perdita di capelli;

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- Ridotto metabolismo di tutte le ghiandole endocrine (menorragia e polimenorrea);

61
 - Ipoglicemia reattiva (calo della glicemia dopo un pasto ricco di carboidrati).

Trattamento
TOS con preparazione di ormoni tiroidei di sintesi (levotiroxina, liotironina, liotrix) o di origine animale
(tiroide essiccata). Deve essere iniziata con maggior cautela nei pazienti cardiopatici per non indurre aritmie
e crisi anginose.

1. Levotiroxina sintetica (T4)

Farmaco sintetico di prima scelta nella terapia sostitutiva e soppressiva, composto esclusivamente da T4.
Vantaggi:
- Stabilità, uniformità della potenza;
- Basso costo;
- No proteine estranee allergizzanti;
- Facile interpretazione dei valori di laboratorio;
- Lunga emivita: 7 gg.
Dosaggio (bassissimo): 10 μg/kg nel bambino, 100-120 μg nell'adulto, 0,0125-0.025 mg
nell'anziano/cardiopatico. Occorrono 5-6 settimane per vederne l'azione.
Effetti collaterali: assenti.

2. Liotironina (T3)
Farmaco composto esclusivamente da T3. Risulta essere 4 volte più attivo rispetto alla levotiroxina, ma è
sconsigliata per la terapia routinaria per:
- Breve emivita (24h): necessarie più somministrazioni giornaliere;
- Maggior costo;
- Difficoltà di monitoraggio, l'unico parametro è il TSH.

3. Liotrix (T3-T4)
Farmaco composto dalla combinazione di T3 e T4 sintetiche in rapporto 4:1. Si tratta di un preparato stabile,
costoso, di facile monitorabilità.

4. Tiroide sicca
Preparazione di ormoni tiroidei derivata da tiroide animale (porcina). Il suo impiego non è più giustificato in
quanto i suoi svantaggi (antigenicità, instabilità del prodotto, difficoltà nel controllo di laboratorio) sono
superiori all'unico vantaggio (basso costo).

Farmaci per l'ipertiroidismo (tireotossicosi)

Causato da secrezioni eccessive di T3 e T4, provoca un quadro sintomatico caratteristico. Forme cliniche:
- Morbo di Basedow-Graves: malattia autoimmune che si manifesta con ingrossamento della tiroide ed
esoftalmo;
- Gozzo tossico diffuso;
- Adenoma tossico (di Plummer);
- Gozzo multinodulare tossico.

-> Manifestazioni cardiovascolari:

- Tachicardia -> cardiopalmo;
- Dispnea da sforzo;
- Angina pectoris per ↓ riserva coronarica;
- ↑ gittata sistolica e ↓ tempo di circolo;
- ↑ pA differenziale.
- Polso ampio e celere;
- Itto aumentato;
- Click mesosistolico alla punta;
- Scompenso cardiaco ad alta gittata;

-> Manifestazioni neuropsichiche

- Nervosismo; - Agitazione psico-motoria e psicosi;
- Insonnia; - Fini tremori.

62
-> Manifestazioni neuromuscolari -> Manifestazioni metaboliche
- Astenia, facile stancabilità; - ↑ metabolismo basale;
- Retrazione palpebra superiore. - ↑ della produzione di calore;
- Calo ponderale;
-> Manifestazioni gastrointestinali - Ipocolesterolemia;
- Diarrea e/o ↑ frequenza alvo; - ↑ catabolismo proteico.
- Iperemesi.

Trattamento
- Terapia con tireostatici (tioamidi, inibitori anionici, ioduri);
- Tiroidectomia (gozzo voluminoso, dubbi citologici,...);
- Iodio radioattivo: distruzione parziale o totale della ghiandola tiroidea.

-> Tireostatici
Farmaci che interferiscono con la sintesi di ormoni tiroidei e/o modificano la loro azione a livello periferico.
I farmaci che riducono la secrezione di T3 e T4 determinano un rialzo di TSH, che produce gozzo, pertanto
sono chiamati gozzigeni.
Classificazione:
- Tioamidi: metimazolo, propiltiouracile, carbimazolo (profarmaco del metimazolo);
- Inibitori anionici;
- Ioduri.

1. Tioamidi
Principali farmaci di impiego clinico nel trattamento della tireotossicosi, contengono il gruppo tiourea,
responsabile dell'attività biologica.
Farmacodinamica: inibiscono i processi di iodazione della tireoglobulina mediata dalla perossidasi tiroidea, e
di accoppiamento dei residui di MIT e DIT.
Il propiltiouracile ha una azione reversibile, in quanto al calare della sua concentrazione il complesso
perossidasi-I torna disponibile per iodare la tireoglobulina, riattivando la sintesi degli ormoni tiroidei. Inoltre
esercita un'azione inibitoria sulla conversione di T4 a T3 a livello periferico.
Il metimazolo si lega in modo covalente al gruppo eme della perossidasi ottenendo un'azione irreversibile. Il
processo di iodazione riprende solo per sintesi di nuovo enzima (-> 10 volte più attivo del precedente).
Vanno usati con cautela in gravidanza; il primo è preferibile per l'elevato legame farmaco-proteico che ne
limita il passaggio della placenta, ed è l'unico utilizzabile durante l'allattamento, perché non è secreto nel
latte materno.
Effetti collaterali:
- Tossicità cutanea (rush, orticaria);
- Epatici (controllare indici di citolisi e colestasi);
- Ematologici (controllare crasi ematica, rischio raro di agranulocitosi);
- Febbre;
- Poliartriti.

2. Inibitori anionici
Tiocianati (SCN-), perclorati (ClO4-), pertecnetati (TcO 4-) inibiscono la captazione dello iodio da parte della
tiroide mediante inibizione competitiva dei meccanismi di trasporto. Tra i più usati: perclorato di potassio.

3. Ioduri
Ormai poco utilizzati, inibiscono l'organificazione dello iodio e la liberazione di T3 e T4.

-> Terapia radiometabolica Iodio131

Viene somministrato oralmente in un'unica volta per ledere in modo irreversibile la tiroide iperattiva
Farmacodinamica: le particelle β distruggono in modo selettivo il parenchima tiroideo determinando necrosi
epiteliale dei follicoli e rigonfiamento.

63
Farmacocinetica: emivita di 8 giorni, ma il 99% delle sue emissioni radioattive, sia γ che particelle β,
scompaiono in due mesi: esiste quindi un importante problema di radioprotezione (gravidanza e
allattamento).
Svantaggio: ipotiroidismo ritardato (80% dei casi).

-> Mezzi di contrasto iodati

Ipodato e acido Iopanoico, somministrati per os, alternativa valida qualora ioduri e tioamidi fossero
controindicati. Inibiscono in modo rapido la conversione periferica di T4 a T3.

Interferenze di farmaci con la funzione tiroidea

- Agonisti dopaminergici -> inibizione ipotalamo-ipofisaria;
- Estrogeni, tamoxifene -> aumenta espressione di TBG;
- Acido salicilico, furosemide -> dissociazione T3 e T4 da TBG;
- Amiodarone (per struttura simile).

FARMACI DELL'APPARATO RIPRODUTTIVO

Ormoni sessuali
Caratteristiche degli ormoni sessuali:
- Famiglia degli ormoni steroidei;
- Derivano dal colesterolo;
- Sintetizzati dalle gonadi e dalla corticale del surrene;
- Secrezione ciclica, influenzata dall'asse GnRH - (FSH-LH);
- Distinti in ormoni sessuali femminili e maschili;
- Recettori intracellulari.

Estrogeni
Ormoni sessuali femminili sintetizzati dalle cellule della granulosa follicolare e del corpo luteo, oppure
dall'unità feto-placentare (in gravidanza); trasformazione periferica di steroidi surrenalici in menopausa.
Picco prima della metà del ciclo.
Naturali Di sintesi Di sintesi non steroidi
Estradiolo Etinilestradiolo Dietilstilbestrolo
Estrone Mestranolo Clorotrianisene
Estriolo Quinestrolo Metallenestril
I loro recettori sono di tre tipi: α, β e s. Gli α si trovano nell'endometrio, i β anche in altre zone, tra cui
l'encefalo (possibile causa della depressione in menopausa), gli s hanno un meccanismo d'azione complesso
simile a quello del testosterone, coinvolgente le hsp.

-> Effetti fisiologici

- Maturazione dell'organismo femminile; - Aumento coagulazione del sangue;
- Effetti metabolici; - Edemigeni (ritenzione di Na+).

-> Usi clinici

- Ipogonadismo primario;
- TOS;
- Anticoncezionale (in associazione).

-> Effetti collaterali della terapia con estrogeni

- Metrorragie in postmenopausa; - Cefalea a carattere emicranico;
- Nausea e tensione mammaria; - Colecistopatia e colestasi;
- Iperpigmentazione; - Ipertensione;
- Tumori (controversie).

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Progestinici
Ormoni sessuali femminili sintetizzati e secreti dalla granulosa follicolare, ma soprattutto del corpo luteo, dal
surrene e dai testicoli. Livelli elevati nella fase luteinica. Il progesterone è il principale progestinico
naturale.

-> Effetti fisiologici

- Stimolazione della lipasi lipoproteica e del deposito di grasso;
- Aumento del livello basale di insulina e della risposta insulinica al glucosio;
- Riduzione del riassorbimento di Na+ per competizione con l'aldosterone;
- Aumento della temperatura basale;
- Effetti deprimenti e ipnotici nel SNC (irrequietezza tipica dell'aborto);
- Sviluppo alveo-tubulare dell'apparato secretorio della mammella;
- Maturazione e variazione dell'endometrio dopo l'ovulazione;
- Leggeri effetti androgenici ed estrogenici (progestinici di sintesi).

-> Usi clinici

- TOS; - Pubertà precoce nelle femmine;
- Contraccezione ormonale; - Test per la secrezione di estrogeni;
- Soppressione ovarica di lunga durata.

Pillola anticoncezionale (o contraccettiva)

Farmaco contraccettivo ormonale attualmente considerato il più sicuro tra quelli reversibili (inefficacia <
1%). Agisce grazie alla combinazione di piccole quantità di un estrogeno, e di un progestinico che inibisce
gli eventi ormonali che inducono l'ovulazione; inoltre è causa di meccanismi contraccettivi accessori che ne
aumentano la sicurezza.
Meccanismi contraccettivi principali:
- L'estrogeno inibisce il rilascio di FSH, sopprimendo lo sviluppo del follicolo ovarico;
- Il progestinico inibisce il rilascio di LH, prevenendo l'ovulazione.
Meccanismi contraccettivi accessori:
- Il progestinico rende il muco della cervice uterina meno idoneo al passaggio degli spermatozoi;
- I due ormoni nel loro insieme alterano l'endometrio in modo da sfavorire l'impianto dell'ovulo;
- Possono anche interferire con le contrazioni muscolari coordinate della cervice, dell'utero e delle tube di
Falloppio.

Assunzione per 21 giorni al mese. Oggi contengono una dose di estrogeno < 20-30 μg, ed è lo stesso in tutte
le pillole (etinilestradiolo); differenti preparazioni e dosaggio del progestinico (≤ 1 μg).

-> Tipi di pillola

- Pillola combinata: stessa quantità di estrogeno e progestinico in tutti e 21 i giorni;
- Pillola trifasica: progestinico ed estrogeni in diversi dosaggi;
- Pillole sequenziali: estrogeno nella prima fase, più progestinici nella seconda;
- Pillole progestiniche (minipillola): noretidone, norgestrel;
- Impianto di progestinici;
- Contraccezione postcoitale: alte dosi di estrogeni.

-> Effetti avversi

- Lievi: tensione mammaria, depressione, capogiri, edema, cefalea, nausea, vomito;
- Effetti CV;
- Cancerogenicità;
- Effetti metabolici (aumento ponderale).

-> Controindicazioni
- Malattie CV; - Neoplasie estrogeno-dipendenti;
- Malattie tromboemboliche; - Malattie epatiche.

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 - Emicrania.
Altri metodi contraccettivi e frequenze di insuccesso (relative alla pillola)
- Sterilizzazione 0,002 ♀; 0,13 ♂ - Coito interrotto 6,7
- Dispositivo intrauterino (IUD) 1,4 - Spermicida 11,9
- Diaframma 1,9 - Controllo del ritmo ovulatorio 15,5
- Profilattico 3,6

Menopausa
- Cessazione delle mestruazioni spontanee che coincide con la fine della vita riproduttiva;
- Amenorrea di almeno 6 mesi in una donna che ha già raggiunto l'età media di insorgenza;
- Cessazione dell'attività dell'ovaio;
- Intorno ai 51 anni (donne occidentali);
- Può portare (ma non necessariamente) ad una serie di disturbi più o meno importanti;
- Preceduta da un periodo premenopausale, caratterizzato da irregolarità mestruale.

-> Manifestazioni cliniche

- Vampate di calore, di solito accompagnate da sudorazione; - Peggioramento del profilo lipidico;
- Modificazioni in senso depressivo dell'umore; - Osteoporosi;
- Tendenza all'assottigliamento cutaneo; - Alterazioni dei tessuti genitourinari;
- Aumento dell'incidenza di fenomeni ischemici.

Terapia sostitutiva postmenopausale (TOS)

Consiste nella sostituzione degli ormoni ovarici carenti, previene o migliora i disturbi della menopausa. Va
iniziata prima possibile per sfruttare al massimo le sue potenzialità; può essere somministrata per via orale,
transdermica vaginale o per spray nasale; costituita da estrogeni da soli o in associazione con progestinici.
Prima della terapia valutare:
- Sintomatologia ed età della donna; - Rischio di k mammario (aggrava);
- Rischio di affezioni CV (aggrava); - Rischio di k endometriale (protegge?);
- Rischio di osteoporosi (protegge).
Modalità di somministrazione:
- Donne isterectomizzate: estrogeni continuativamente, perché non corrono il rischio di sviluppare k
endometriale;
- Donne non isterectomizzate: estrogeni continuativamente + progesterone per 10-14 giorni al mese, oppure
estrogeni ciclicamente, per 25 giorni al mese + progestinici negli ultimi 10-12 giorni.
Controindicazioni assolute:
- Sanguinamento vaginale di natura non chiara (processi tumorali o pretumorali);
- K mammario attuale o nel passato; - Malattie epatiche in fase attiva;
- K endometrio non curato; - Tromboflebite in atto;
- Gravidanza.
Controindicazioni relative:
- Episodi di tromboembolia o malattie CV nel passato; - Endometriosi;
- Tumore dell'endometrio al I stadio, adeguatamente curato; - Fibromi uterini;
- K della mammella in parenti di I grado; - Otosclerosi.

Inibitori e antagonisti di estrogeni e progestinici

Farmaco Attività Uso
Tamoxifene Inibitore competitivo estradiolo Trattamento palliativo k seno
Clomifene Agonista parziale degli estrogeni Induzione ovulazione
Mifepristone Inibitore per il recettore del progesterone Anticoncezionale, antiabortivo
Danazolo Inibisce il picco di FSH e LH Trattamento endometriosi
Anastrazolo, letrazolo Inibitori non steroidi selettivi dell'aromatasi K mammella

66
Androgeni
Ormoni sessuali maschili, sintetizzati dalle cellule di Leydig testicolari e dal corticosurrene, con effetti
anabolizzanti. In pelle, prostata, vescicole seminali e epididimo il testosterone è trasformato in 5-
diidrotestosterone, principale androgeno in questi organi.

-> Effetti fisiologici

- Favoriscono la crescita (aumento della massa muscolare);
- Favoriscono lo sviluppo dei caratteri sessuali maschili;
- Responsabili della crescita e della maturazione dell'organo genitale maschile;
- Ruolo nella stimolazione e nel mantenimento della funzione sessuale maschile;
- Riduzione delle proteine trasportatrici;
- Aumento della sintesi epatica dei fattori della coagulazione e dei trigliceridi;
- Riduzione delle HDL;
- Stimolazione della produzione di emazie.

-> Usi clinici

- Terapia sostitutiva androgena nell'uomo (dopo l'età puberale);
- Disturbi ginecologici;
- Agenti anabolizzanti (dopo traumi, interventi chirurgici, immobilizzazione prolungata, malattie
debilitanti);
- Anemie refrattarie;
- Osteoporosi.
L'uso degli steroidi anabolizzanti da parte degli atleti è aumentato, malgrado ci siano normative rigide che lo
vietino; i loro effetti collaterali li rendono sconsigliabili.
C'è stata un'evoluzione chimica per produrre sostanze con maggiore attività anabolizzante.

FARMACI DEL METABOLISMO DEL CALCIO

Il calcio e il fosfato sono i principali costituenti minerali dell'osso; sono assorbiti nell'intestino, filtrati dal
rene e riassorbiti per azione del PTH e della vitamina D. Circa il 18% del Ca2+ scheletrico totale è depositato
e rimosso ogni anno.

Patologie a carico dell'osso

• Osteoporosi (OP)
Diminuzione della densità minerale ossea e deterioramento della microarchitettura. Aumento fragilità
ossea (fratture, dolore).
• Malattia di Paget
Disordine localizzato del rimodellamento con formazione di tessuto anormale esteso in dimensione, di
minore compattezza, a vascolarizzazione aumentata. Aumento fragilità ossea (dolore, deformazione,
rischio fratture, degenerazione neoplastica).
• Perdita ossea cancro-correlata
Alterazione del metabolismo tissutale attraverso meccanismi umorali sistemici o di invasione diretta
(metastasi osteolitiche, mieloma multiplo).

Farmacologia dell'osso
Il trattamento ideale per contrastare la perdita di massa ossea è la combinazione ciclica o sequenziale di
sostanze ad azione anticatabolica con sostanze ad azione anabolizzante ossea.

1. Calcio e vitamina D
Usati in combinazione per il trattamento dell'OP. La vitamina D può essere:
- Ergosterolo (vegetale) -> ergocalciferolo (cute);

67
- 7-chetosterolo -> colecalciferolo (rene).

68
Favorisce il riassorbimento di Ca2+ a livello renale, l'assorbimento intestinale di fosforo e di Ca2+, i processi
di mineralizzazione dell'osso e di differenziazione di alcune linee cellulari e di alcune funzioni
neuromuscolari.

2. Calcitonina
Viene usata quella di salmone.
Indicazioni: OP, morbo di Paget; effetto analgesico osseo diretto.
Somministrazione: parenterale (i.m., sc, spray nasale) o enterale; giornaliera o tri-settimanale.
Reazioni avverse:
- Nausea con o senza vomito;
- Rash cutanei (sito d'iniezione, sistemici);
- Epistassi.

3. TOS
Vedi sopra.

4. Bifosfonati (BP)
Caratterizzati da un legame bifosfonato, analoghi del pirofosfato inorganico (P-C-P al posto di P-O-P) non
idrolizzabili e resistenti alle pirofosfatasi. Si distinguono:
- N-Bifosfonati: inibiscono la prenilazione, e quindi la funzione, di proteine leganti il GTP, inducendo
apoptosi nell'osteoclasto.
- nonN-Bifosfonati: incorporati in analoghi intracellulari dell'ATP, inducono esaurimento energetico e
conseguente apoptosi nell'osteoclasto.
Indicazioni: morbo di Paget, tumori, OP; mantenimento degli effetti a lungo termine.
Somministrazione: parenterale (i.m., e.v.) o enterale; giornaliera, settimanale, mensile o annuale.
Reazioni avverse:
- Esofagiti, erosioni ed ulcerazioni esofagee;
- Sindrome simil-influenzale;
- Tossicità renale;
- Osteonecrosi mandibola.

5. Inibitori attivazione di RANK

Come denosumab (Ab umano monoclonale anti RANKL), inibiscono il riassorbimento osseo ostacolando la
osteoclastogenesi (da attivazione del recettore RANK).
Indicazioni: OP.
Somministrazione: parenterale (i.v.).
Reazioni avverse: non gravi.

6. Ormone paratiroideo (PTH)

Teriparatide, rhPTH (1-34): frammento del PTH umano, in gradi di stimolare l'osteogenesi.
Indicazioni: OP ad alto rischio di fratture.
Somministrazione: parenterale (sc).
Reazioni avverse: diarrea, vertigini, cefalea, dolore articolare, osteosarcoma.

7. Ranelato di stronzio
Fa parte dei DABA (dual acting bone agents): disaccoppiamento tra riassorbimento osseo (ridotto) e
formazione dell'osso (stimolata).
Indicazioni: OP.
Somministrazione: enterale.
Reazioni avverse: diarree, aumento transitorio CPK.

69
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL'ARTRITE REUMATOIDE

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 7 ("Farmaci di fondo").

Introduzione
L'artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica, con prevalenza dell'1%. Interessa prevalentemente
le articolazioni sinoviali, con infiammazione e distruzione della cartilagine e dell'osso. L'articolazione colpita
è caratterizzata da sinovie infiammate e tumefatte con un'aumentata presenza di fibroblasti, osteoclasti,
cellule del plasma, mastociti, linfociti B e angiogenesi. Il liquido sinoviale contiene un numero aumentato di
PMN. La cascata di eventi infiammatori auto-amplificanti coinvolge molti fattori, incluso una "upregulation"
(sovraregolazione) della super-famiglia dei NF-kB, che può indurre la trascrizione genica di molti fattori
infiammatori, proliferativi e rimodellanti, e rappresenta anche un bersaglio della loro azione. Molti dei
farmaci indicati agiscono a più livelli.

Farmaci di fondo

FANS: COX-1/COX-2 inibitori

Derivati dell'acido propionico Farmaci antinfiammatori
Ibuprofen, Flurbiprofen (FANS e steroidi)
Fenoprofen, Ketoprofen
COXIB (Celecoxib, Etoricoxib) Controllo del dolore e
dell'infiammazione articolare
Steroidi antiinfiammatori

Agenti citotossici
- Ciclosporina;
- Azatioprina; Farmaci modificanti la malattia
- Metotrexato. (DMARDs)
Penicillamina, Sali d'oro
Idrossiclorochina
Anticorpi anti IL-2 e anti-TNFα

1. FANS e COXIB
Vedi schema Farmacologia Speciale 5.

2. Steroidi antiinfiammatori
Vedi schema Farmacologia Speciale 6.

3. Agenti citotossici
Vedi schema Farmacologia Speciale 7.

4. Penicillamina
Dimetilcisteina prodotta dall'idrolisi della penicillina. Scarsamente utilizzata a causa delle reazioni avverse.

5. Sali d'oro
Terapia sospesa spesso per l'alta incidenza di reazioni tossiche.

6. Idrossiclorochina
Antimalarico in grado di diminuire l'infiammazione articolare e il titolo del fattore reumatoide. Utilizzo
ridotto per la lenta insorgenza d'azione.

70
7. Sulfasalazina
Convertita in acido salicilico, viene usata poco per il trattamento dell'artrite reumatoide, ma soprattutto per il
morbo di Crohn.

8. Leflunomide
Profarmaco inibitore della biosintesi de novo delle pirimidine, con proprietà antinfiammatorie e
immunosoppressive.
Farmacodinamica: inibisce l'enzima mitocondriale diidro-orato-deidrogenasi, implicato nella sintesi de novo
di UMP. Un apporto inadeguato di UMP aumenta l'espressione di p53, che trasloca nel nucleo e arresta il
ciclo cellulare -> diminuzione dell'espansione dei linfociti T e B autoimmuni attivati -> soppressione della
produzione di immunoglobuline e dei processi immuni cellulo-mediati.
Farmacocinetica: ben assorbito a livello intestinale, convertito non enzimaticamente nel metabolita attivo
nella mucosa intestinale e nel plasma. Emivita del metabolita 15 giorni, escrezione renale e biliare; un
circolo entero-epatico contribuisce alla sua lunga emivita. Stessa dose del metotressato.
Effetti collaterali: disturbi GI (diarrea), aumento PA, cefalea, vertigini, letargia, leucopenia, rash cutanei,
alopecia, alterazioni reversibili della funzionalità epatica; teratogeno.

9. Farmaci biologici
• Anticorpi anti-TNFα (infiliximab, adalimumab, etanercept);
• Anakinra (antagonista IL-1), tocilizumab (anti IL-6);
• Anticorpi anti IL-2 (basiliximab, daclizumab);
• Anticorpi anti-CD3 (muronomab-CD3).

Vedi schema Farmacologia Speciale 7.

Nessuna molecola utilizzata in terapia sembra essere più attiva del MTX. Il trattamento con anti-TNF e IL-1
sembra aver compiuto progressi. Attualmente si cercano nuovi bersagli molecolari.

71
 FARMACI ANTIPERTENSIVI
Scopi della terapia e scelta dei farmaci antipertensivi
Lo scopo è di ottenere la massima riduzioni di morbilità e mortalità legate al rischio della patologia
ipertensiva. Dopo aver attuato le misure non farmacologiche, la terapia va iniziata gradualmente, con basse
dosi di un singolo farmaco. In seguito si può scegliere di cambiare farmaco, aumentare le dosi del primo, o
passare ad una terapia combinata.

-> Farmaci di prima scelta -> Terapia farmacologica di seconda scelta

- Diuretici; - Diuretici e β-bloccanti;
- β-bloccanti; - Diuretici e ACE-i o antagonisti recettoriali dell'AT II;
- ACE-inibitori; - Calcioantagonisti e β-bloccanti;
- Calcioantagonisti; - Calcioantagonisti e ACE-i o antagonisti recettoriali dell'AT II;
- Antagonisti recettoriali dell'AT II. - Calcioantagonisti e diuretici.

1) DIURETICI
Classificazione dei diuretici
1. Inibitori dell'Anidrasi Carbonica;
2. Diuretici dell'ansa (inibitori del cotrasporto Na+/K+/2Cl-);
3. Diuretici tiazidici (inibitori del cotrasporto Na+/Cl-);
4. Risparmiatori del K+ (inibitori dei canali del Na+ e antagonisti dell'aldosterone).
5. Diuretici osmotici;

Interferiscono con i meccanismi di riassorbimento del Na+ e dell'H2O, provocando diuresi (aumento del
volume delle urine) e natriuresi (aumento dell'escrezione renale di Na+).

Meccanismi di trasporto ionico a livello del tubulo contorto prossimale: deputati al riassorbimento di
BICARBONATO DI SODIO, CLORURO DI SODIO, AA, GLUCOSIO (H2O è sempre riassorbita passivamente).

L’anidrasi carbonica condiziona il riassorbimento di sodio da parte del tubulo prossimale.

72
 Meccanismi di trasporto ionico a livello dell’ansa di Henle: preposti al riassorbimento di cloruro di sodio
dal filtrato, per mezzo del cotrasportatore Na+/K+/2CL-, che, insieme alla pompa Na+/K+ ATPasi, genera un
eccesso di potassio intracellulare. La retrodiffusione di K+ nel lume sviluppa un potenziale elettrico +,
responsabile del riassorbimento di Ca2+e Mg2+ per via paracellulare.

Meccanismi di trasporto ionico a livello del tubulo contorto distale: consiste nel riassorbimento di
cloruro di sodio dal lume mediante il cotrasportatore Na+/K+. È presente anche il recettore per il
paratormone che è implicato nel riassorbimento di Ca2+ dal lume. È presente anche un canale che
porta calcio all’interno della cellula ed uno scambiatore Na+/Ca2+, che trasferisce calcio
nell’interstizio.

73
 Meccanismi di trasporto ionico a livello del tubulo collettore: consistono nella regolazione della
concentrazione finale di Na+ nelle urine. È presente nella membrana basolaterale una pompa Na+/K+ che
favorisce il riassorbimento di Na+. Inoltre all’interno della cellula si trova il recettore per l’aldosterone,
che favorisce il riassorbimento di Na+ e l’escrezione di K+. Nella membrana basolaterale vi sono anche
recettori per l’ADH, per il riassorbimento di H2O, altrimenti le urine sarebbero troppo diluite.

1. Inibitori dell'Anidrasi Carbonica (acetazolamide, diclorofenamide e metazolamide)

Farmacodinamica: inibiscono l'AC nel TP renale, aumentando l'eliminazione di HCO -, Na + +
3 , K e H O. 2
Devono essere impiegati per brevi periodi (3-5 gg), onde evitare di perdere l’efficacia e la comparsa di
reazioni avverse.
Farmacocinetica: somministrazione per os, rapidamente assorbito dal tratto gastroenterico, max livelli
plasmatici entro 2h dalla somministrazione; emivita 5-8h. Legame con proteine plasmatiche 90%. Escrezione
renale.
Indicazioni: scarsa applicazione nella terapia antipertensiva; principali indicazioni:glaucoma, alcalosi
metabolica, "mal di montagna" e epilessia.
Effetti collaterali: acidosi metabolica (l’escrezione di bicarbonato di sodio induce una diminuzione del
bicarbonato plasmatico, causando acidosi metabolica, con riduzione del bicarbonato filtrato a livello
glomerulare). Parestesie, sonnolenza, confusione, miopia, eritema, febbre.

2. Diuretici dell'ansa (furosemide, torasemide e acido etacrinico)

Farmacodinamica: inibiscono il cotrasporto Na+/K+/2Cl- nella porzione ascendente spessa dell'ansa di
Henle, riducendo il riassorbimento di NaCl e incrementando l'escrezione di Ca 2+ e Mg2+ (-> ipomagnesemia,
ma non ipocalcemia).
Farmacocinetica: assorbiti nel GI, buona biodisponibilità, basso volume di distribuzione e elevato legame
con le proteine plasmatiche; eliminati per filtrazione e secrezione tubulare. Effetto dura 4-6 h. emivita
suscettibile ad aumento in caso di insufficienza renale.
Indicazioni: ipertensione (resistenza ai farmaci tiazidici), edema polmonare acuto, iperkaliemia, IRA,
ingestione tossica di alogenuri ed ipercalcemia acuta.
Effetti collaterali: ipotensione, ipokaliemia, alcalosi, ototossicità.

3. Diuretici tiazidici (idroclorotiazide, clorotiazide (bassa liposolubilità), indapamide e clortalidone)

Farmacodinamica: inibiscono il cotrasportatore Na+/Cl- del tubulo contorto distale, aumentano l'escrezione
di Cl-, Na+, K+, HCO3- (alte dosi), e riducono di Ca2+. Azione vasodilatatrice dovuto a un movimento trans
membrana ed intracellulare del calcio.

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Farmacocinetica: assorbiti nel GI, secreti nel lume tubulare, fortemente legati alle proteine plasmatiche.
Picco dopo 4h dalla assunzione. Emivita 12h (idroclorotiazide).
Indicazioni: trattamento di ipertensione, sindromi edemigene, associate alla insufficienza cardiaca
congestizia,a patologie epatiche e renali, ipercalciuria idiopatica, diabete insipido (non rispondente ad ADH).
Effetti collaterali: alterazioni idroelettrolitiche (ipokaliemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica,
ipercalcemia), iperuricemia, iperglicemia in pazienti diabetici. Ipomagnesemia che, se associata ad
ipokaliemia, porta ad aritmie cardiache.

4. Risparmiatori del K+
• Spironolattone
Il riassorbimento di sodio e la secrezione di K+ nel tubulo collettore vengono modulati
dall’aldosterone.
Farmacodinamica: antagonista competitivo dell'aldosterone (↓ escrezione Na+, ↑ escrezione K+).
Farmacocinetica: assorbito nel GI, trasformato a canrenone (emivita più lunga). Spironolattone agisce
dopo alcuni giorni. Durata d’azione di 48h
Indicazioni:in seguito ad esaltata sintesi di aldosterone, sia primaria che secondaria ad insufficienza
cardiaca congestizia, sindrome nefrosica; può essere associato a diuretici tiazidici o dell'ansa, riducendo
la perdita di K+; ipertensione, edema, diuresi nell'iperaldosteronismo.
Effetti collaterali: iperkaliemia, acidosi metabolica ipercloremica, ginecomastia; controindicato nell'IR.
• Amiloride e triamterene
Farmacodinamica: interferiscono con il riassorbimento di Na+ attraverso i canali della membrana
luminale, riducendo la secrezione di K+ ad esso accoppiata nel tubulo distale.
Farmacocinetica: assorbiti nel GI, buona biodisponibilità; emivita di 6-21h; buon legame farmaco
proteico.
Indicazioni: cirrosi, edema, ipertensione (con tiazidici).
Effetti collaterali: iperkaliemia, controindicati nell'IR.

5. Diuretici osmotici (glicerina, sorbitolo, mannitolo, urea)

Farmacodinamica: aumentano la pressione osmotica nel lume tubulare, riducendo il riassorbimento di
acqua.
Farmacocinetica: necessaria somministrazione i.v. (p.o. danno diarrea osmotica).
Indicazioni: edema cerebrale, glaucoma, profilassi dell'IRA (mannitolo), edema corneale (glicerina e
sorbitolo)
Effetti collaterali: edema, disidratazione.

Effetti dei diuretici sull'escrezione urinaria degli elettroliti

-
Na+ K+ Cl- HCO3
Tiazidici ↑↑ ↑ ↑ ↑
Dell'ansa ↑↑↑ ↑ ↑ ↑
K+-risparimatori ↑ ↓ ↑ ↑

Resistenza ai diuretici
- Elevata assunzione di Na+; - Riduzione del volume;
- Pazienti non complianti; - Riduzione funzionalità renale;
- FANS (↓ produzione di PG, che antagonizzano AT e CA a livello renale).

Effetti collaterali dei diuretici

- Ipo o iperkaliemia; - Ipo o ipercalcemia;
- Deplezione Vp e iponatriemia; - Ipomagnesemia;
- Acidosi o alcalosi metabolica; - Iperuricemia;
- Intolleranza ai carboidrati; - Iperlipidemia.

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2) FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
Sistema renina-angiotensina
La renina è una gp prodotta dalle cellule mioepiteliali dell'apparato iuxta-glomerulare del nefrone, che
converte l'angiotensinogeno (gp di origine epatica) in angiotensina I. Viene rilasciata insieme al suo
precursore, la prorenina, con effetti biologici mediati da recettori diversi. Liberazione di renina indotta da:
- barocettori delle pareti vasali (↓ PA);
- chemocettori nel tubulo distale del nefrone, sensibili alla [Na+] nella preurina;
- β-AR leganti NA;
- α2-AR (↓ la liberazione).
L'angiotensina I è trasformata in angiotensina II dall'ACE (Angiotensin-Converting Enzyme), una gp
particolarmente abbondante nel tessuto polmonare, che degrada anche la bradichinina; questo enzima si
trova per il 10% circolante nel plasma (effetti immediati) e per il 90% a livello tissutale (effetti a lungo
termine, attivazione rene-indipendente).
I recettori dell'angiotensina II sono AT1, AT2, non AT1 non AT2, AT4.
L'angiotensina III, derivata dalla degradazione della II, conserva il 30% della sua azione vasocostrittrice.

-> Effetti dell'angiotensina II

• Modificazione delle resistenze periferiche
1. Vasocostrizione diretta;
2. Potenziamento della neurotrasmissione adrenergica periferica; Risposta pressoria rapida
3. Aumento della scarica simpatica;
4. Rilascio di CA dal surrene.
• Modificazione della funzione renale
1. Stimolazione diretta del riassorbimento di Na+ dal TP;
2. Rilascio di aldosterone dal surrene;
3. Alterazioni emodinamiche: Risposta pressoria lenta
- Vasocostrizione;
- Aumento del controllo noradrenergico sul rene.
• Modificazione della struttura cardiovascolare
1. Effetti non mediati dall'emodinamica:
- Espressione di proto-oncogeni;
- Rilascio di GF; Ipertrofia e remodelling
- Sintesi di matrice extracellulare; cardiaco e vascolare
2. Effetti mediati dall'emodinamica:
- Aumento del post-carico;
- Aumento del precarico.

-> Classi di farmaci

• ACE-inibitori (inibitori dell'enzima di conversione);
• Sartani (antagonisti dei recettori AT1);
• Diuretici anti-aldosteronici (spironolattone);
• Antagonisti della renina.

ACE-inibitori
I livelli di ACE aumentano in varie patologie, tra cui l'ipertensione, l'ipertrofia ventricolare sinistra e l'infarto
del miocardio, in maniera tessuto-specifica. Gli ACE-i si distinguono a seconda che abbiano un:
- gruppo sulfidrilico (captopril);
- gruppo carbossilico (enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, moexipril - profarmaci);
- gruppo fosfinico (fosinopril - profarmaco).

-> Farmacodinamica

76
Si legano allo Zn2+ nella tasca dell'ACE, inibendolo e bloccando la trasformazione dell'AT I in AT II; inoltre,
è ridotta la concentrazione dell'aldosterone plasmatico ed urinario -> diuresi e natriuresi.
=> Riduzione delle resistenze vascolari sistemiche e polmonari, riduzione della PA, venodilatazione.
Nessuna alterazione del metabolismo glucidico e lipidico.

-> Farmacocinetica
T picco Risposta Durata
ACE-i Biodisp. Legame f-p plasmatico t1/2 (h) ipotensiva risposta Dose orale
(%) (%) (h) (h) ipotensiva (mg/die)
Captopril 65-75 30 1 2 1-2 6-12 25-50 x2
Enalapril 40 < 50 3-4 11 4-8 12-24 5-20
Lisinopril 25 0 6-8 12 6-8 24 10-40
Quinapril 25 97 2 2,5 2-6 24 10-40
Ramipril 44 56 2-4 13-17 3-6 24 2,5-10

-> Indicazioni
Farmaci di prima scelta nel trattamento dell'ipertensione arteriosa (buona sicurezza, qualità della vita
superiore rispetto ai β-bloccanti) e dello scompenso cardiaco, utilizzati anche in: post-infarto, insufficienza
cardiaca, cardiopatia ischemica, nefropatia diabetica, stroke, malattie cerebrovascolari...
Riducono la massa ventricolare sinistra in maniera importante, come altri farmaci (ARBs, Ca2+-antagonisti -
> effetto maggiore, diuretici e β-bloccanti -> effetto maggiore).
Hanno una curva dose-risposta piatta, quindi non ha senso dare dosaggi bassi perché provocano solamente
una durata dell'effetto molto ridotta.
Terapia combinata: ACE-i e diuretici per ottenere un potenziamento degli effetti farmacologici delle due
classi di farmaci nella terapia dello scompenso, e una riduzione degli effetti collaterali di entrambi.

-> Effetti collaterali

• Inerenti al meccanismo d'azione • A causa della struttura chimica
- Ipotensione; - Eruzioni cutanee;
- Iperkaliemia; - Neutropenia, trombocitopenia;
- Edema angioneurotico; - Disgeusia;
- Tosse secca (bradichinina); - Proteinuria.
- IR.

-> Controindicazioni
- Stenosi dell'arteria renale; - Ipotensione arteriosa;
- IR; - Intolleranza (da effetti collaterali);
- Iperkaliemia.

Sartani (ARBs)
Bloccano i recettori AT dell'angiotensina II, sia 1 che 2 (ruolo non chiarito).
-> Farmacocinetica
Affinità R Biodisp (%) t1/2 (h) Eliminazione Dose orale (mg/die)
Losartan + 33 6-9 Renale, biliare 50-100
Valsartan 23 9 70% epatica 80-160
Irbesartan ++ 82 13-17 80% epatica 75-150-300
Eprosartan 13 5-9 Renale, biliare 600-800
Candesartan +++ 14 9 Renale, biliare 8-16

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Indicazioni analoghe ai precedenti, incidenza della tosse più bassa rispetto agli ACE-i.
Equivalenza terapeutica tra ACE-i e sartani, ma gli ACE-i sono più economici.

Inibitori della renina

Molecole "modellate" sull'angiotensinogeno umano che bloccano l'azione della renina sul substrato legandosi
in maniera competitiva al sito attivo dell'enzima, al quale rimangono legati senza subire proteolisi. Il
capostipite è l'aliskiren, dotato di alta specificità per la renina umana: per poterlo studiare, è stato prodotto
un ratto transgenico che esprimesse i geni per renina e angiotensinogeno umani (modello dTGR) ->
ipertensione grave e danni d'organo.

Ang I Ang II Renina PRA

ACE-i ↑ ↓ ↑ ↑
ARB ↑ ↑ ↑ ↑
Aliskiren ↓ ↓ ↑ ↓

L'aliskiren è l'unico che riduce tutto (tranne la renina).

3) AGONISTI DEGLI α2-AR

Clonidina
Farmacodinamica
- stimolazione α2-AR post-sinaptici -> inibizione attività simpatica efferente e aumento tono vagale;
- interferenza anche con altre neurotrasmissioni (colinergica, serotoninergica, istaminergica e
GABAergica);
- aumento sintesi di PG e inibizione rilascio di ADH;
- interazione con aree barocettoriali -> aumento del loro input;
- azione inotropa negativa e riduzione dell'output cardiaco;
- riduzione delle CA circolanti, induzione del release di renina.
Farmacocinetica: biodisponibilità p.o. 70-100%, emivita 6-15 h, effetto ipotensivo 7-10 h; bene assorbita per
via transdermica. Legame farmaco proteico 30%, escrezione 50% immodificata e 50% metabolizzata nel
fegato.
Indicazioni: ipertensione arteriosa di qualsiasi gravità, in associazione a diuretici tiazidici (per evitare
ritenzione idrico-salina e edema), e a un vasodilatatore (per forme resistenti). Trattamento delle emergenze
ipotensive: infusione e.v. lenta, con effetto bifasico (ipertensione iniziale breve, ipotensione arteriosa
intensa).
Reazioni avverse: sedazione, sonnolenza, astenia, secchezza fauci e occhi, costipazione e vertigini; sindrome
da sospensione improvvisa del trattamento (ipertensione arteriosa di rimbalzo, sudorazione, palpitazioni,
cefalea, tachicardia, agitazione, insonnia, aritmie fatali).

4) ANTAGONISTI DEGLI α1-AR

Antagonisti competitivi reversibili, selettivi (minori effetti cardiaci indesiderati).
Prazosina
Farmacodinamica: interferisce con i flussi di Ca2+ e inibisce le PDE -> vasodilatazione arteriosa e venosa,
diminuzione precarico cardiaco; nessuna alterazione dell'equilibrio idro-salino; effetti metabolici positivi (↓
TG, colesterolo e LDL, ↑ HDL).
Farmacocinetica: ben assorbita nel GI, biodisponibilità 50-70%, legame farmacoproteico elevato, emivita
2,5-4 ore, durata d'azione 10 ore, escrezione renale.
Indicazioni: tutte le forme di ipertensione, in associazione con diuretici o β-bloccanti, ipertrofia prostatica
benigna, feocromocitoma (fase preparatoria pre-chirurgica).

5) β-BLOCCANTI
-> Effetti fisiologici delle CA sui recettori β-adrenergici
β1 β2 β3

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Cuore ↑ Automatismo Utero Rilasciamento mm
↑ Contrazione Arterie mm Vasodilatazione
↑ Conduzione A-V Bronchi Broncodilatazione T. adiposo ↑ Lipolisi
Rene ↑ Liberazione di renina Fegato ↑ Rilascio di Glc
Muscolo ↑ Glicogenolisi
Occhio ↑ Secrezione di umor acqueo Pancreas ↑ Secrezione insulina

-> Farmacodinamica e classificazione

1. β-bloccanti non selettivi (prima generazione)
Propranololo, nadololo, timololo, pindololo (dotato di ISA): antagonisti competitivi delle CA su tutti i
recettori β-adrenergici.

2. β-bloccanti β1-selettivi/cardioselettivi (seconda generazione)

Acebutolo, atenololo, bisoprololo (il più selettivo), esmololo (per i.v., emivita brevissima), metoprololo.

3. β-bloccanti dotati di attività simpaticomimetica intrinseca (ISA)

Pindololo, che si comporta da agonista parziale in caso di assenza di quello completo: la frequenza
cardiaca a riposo è influenzata in maniera meno significativa da un β-bloccante dotato di ISA.

4. β-bloccanti con attività vasodilatante periferica (terza generazione)

Agiscono anche antagonizzando i recettori α1-adrenergici, determinando vasodilatazione.
Betaxololo, celiprololo, nebivololo (+ selettivo β1, azione endotelio-dipendente), carvedilolo
(antiossidante, antiproliferativo, con ISA) e labetalolo.

-> Effetti degli antagonisti dei recettori β-adrenergici

β1 β2
Cuore ↓ Frequenza cardiaca Bronchi ↑ Resistenze vie aeree (asma)
↓ Velocità di conduzione AV Arterie mm Vasocostrizione
Effetto inotropo negativo Fegato ↓ Gluconeogenesi
Rene ↓ Liberazione di renina ↓ Glicogenolisi
↓ PA SNC ↓ Tremori indotti dalle CA
Occhio ↓ Secrezione di umor acqueo
I β-bloccanti non selettivi aumentano del 20% le VLDL e riducono del 10% le HDL.

-> Farmacocinetica
- Lipofilici (propranololo > alprenololo > oxprenololo > metoprololo): metabolismo epatico (~100%),
intenso metabolismo di primo passaggio, variazioni inter-individuali, emivita breve, bassa biodisponibilità
(10-50%), elevato legame farmaco-proteico, passaggio nel SNC;
- Idrofilici (atenololo > sotalolo > celiprololo > nadololo): eliminazione prevalentemente renale (60-100%),
minore assorbimento GI, emivita più prolungata, minori variazioni inter-individuali, basso legame farmaco-
proteico.

-> Indicazioni
Indicazioni CV Indicazioni extracardiache
- Angina pectoris; - Tireotossicosi;
- Prevenzione secondaria IMA; - Manifestazioni somatiche dell'ansia;
- Insufficienza cardiaca; - Glaucoma;
- Ipertensione; - Profilassi dell'emicrania;
- Aritmie cardiache; - Emangioma;
- Cardiomiopatia ipertrofica. - Attività antitumorale (?).

79
Tutti possono essere utilizzati per il trattamento dell'ipertensione, e non sono più protetti da brevetto; classe
di farmaci eterogenea, quindi non si può sostituire un farmaco con un altro. Studi recenti hanno dimostrato
che il trattamento con β-bloccanti ha ridotto la mortalità per k mammario.

-> Reazioni avverse

- β1: insufficienza cardiaca, bradicardia, blocco della conduzione AV, scompenso cardiaco, ipotensione;
- β2: broncospasmo, problemi nell'omeostasi glucidica e lipidica, diminuita tolleranza all'esercizio fisico;
- Altre: ipertensione da stress, minor dinamismo, più sogni.

-> Selezione del farmaco più appropriato

Si basa sulle differenze farmacocinetiche (lipofilia o idrofilia) e farmacodinamiche (selettività,..). Per alcune
malattie (infarto, cirrosi con varici, insufficienza cardiaca congestizia) non è detto che siano intercambiabili -
> scelgo quelli con una documentata efficacia sulla malattia. In pazienti con bradicardia è preferibile
utilizzare farmaci con ISA, perché non hanno effetto sulla frequenza. I β1-selettivi sono preferibili in pazienti
con broncospasmo, diabete, vasculopatie periferiche, fenomeno di Raynaud.

6) CALCIOANTAGONISTI (CCB)
• Fenilalchilamine: verapamil, gallopamil;
• Benzotiazepine (struttura simile alle BDZ, ma con un atomo di zolfo): diltiazem;
• Diidropiridine (1° generazione): nifedipina, nicardipina, nitrendipina, isradipina, nimodipina;
• Diidropiridine (2° generazione): amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina.

-> Farmacodinamica
Hanno come bersaglio la subunità α-1c del canale del Ca2+ di tipo L (long-lasting). A -80 mV il canale è in
stato chiuso "di riposo": la depolarizzazione ne causa l'apertura per 100-200 ms -> ingresso di Ca2+ nella
cellula, poi inattivazione e chiusura.
Tutti i CCB hanno maggiore affinità per lo stato inattivato: una volta legati, il canale deve prima dissociarsi
dal farmaco, e poi tornare allo stato di riposo; le fenilalchilamine legano anche lo stato aperto (azione uso- e
frequenza-dipendente). Maggiore selettività per i distretti muscolari con PM meno negativo (miocardiociti
specializzati, miocellule lisce).
Il blocco dei canali di tipo L causa ridotto ingresso di Ca2+ nella cellula -> minor rilascio di Ca2+ dal SR ->
ridotta attivazione del complesso actomiosinico:
- Muscolatura liscia arteriosa (periferica, coronarica, cerebrale): vasodilatazione (↓ postcarico);
- Cuore (miocardiociti e cellule pacemaker): azioni inotropa e cronotropa negative.

Vasodilatazione ↓ Contrattilità miocardica ↓ Conduzione AV

Diidropiridine +++ + 0
Verapamil ++ +++ +++
Diltiazem + ++ ++

-> Farmacocinetica
Il metabolismo di primo passaggio (CYP3A) è importante sia in nifedipina che verapamile, mentre
l'emivita varia molto: rispettivamente 3-5 h e 5-10 h (le diidropiridine di seconda generazione hanno emivita
più lunga).

-> Indicazioni
• Ipertensione: meglio utilizzare diidropiridine di seconda generazione, per l'emivita più lunga;
• Emergenze ipertensive: nicardipina i.v.;
• Angina pectoris: riduzione delle resistenze periferiche e coronariche, riduzione del consumo di O2,
diminuzione della FC (fenilalchilamine e BTP, non diidropiridine);
• Aritmie sopraventricolari: verapamile e diltiazem.

80
-> Interazioni
Verapamile e diltiazem rallentano la clearance di altri substrati del CYP3A, inibiscono il trasporto mediato
dalla glicoproteina-P intestinale e aumentano le concentrazioni plasmatiche di digossina -> blocco AV.
Il metabolismo delle diidropiridine è modificato da inibitori del CYP3A.

-> Reazioni avverse

- Ipotensione; - Edema periferico;
- Tachicardia riflessa (diidropiridine a rapido onset); - Emicrania;
- Rash cutanei; - Stipsi;
- Riduzione contrattilità cardiaca, frequenza e velocità di conduzione (fenilalchilamine e benzotiazepine).
Utilizzabili in gravidanza e allattamento.

7) VASODILATATORI DIRETTI
1. Minoxidil
Farmacodinamica: attiva i canali KATP, che mantengono il PM di riposo tramite fuoriuscita di K+ verso
l'esterno della cellula -> iperpolarizzazione dei miociti vascolari > rapida e ingente vasodilatazione
arteriolare.
Farmacocinetica: assorbimento rapido, profarmaco (metabolita attivo: minoxidil solfato) emivita 3-4 h ma
lunga durata d'azione.
Indicazioni: gravi forme ipertensive che non rispondono ad altri farmaci + diuretico e simpaticolitico (in
genere β-bloccante), per evitare reazioni avverse.
Reazioni avverse: ritenzione idrosalina (per ↑ riassorbimento nel TP, ↓ P di perfusione renale e attivazione
SRA), attivazione simpatica riflessa, ipertricosi e irsutismo (peli su viso, schiena, braccia e gambe).

2. Sodio nitroprussiato (SNP)

Vedi schema Farmacologia CV 3.

81
 FARMACI DELL'EMOSTASI

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 4 ("Farmaci dell'emostasi").

• Anticoagulanti (prevenzione primaria);

• Antiaggreganti (prevenzione secondaria);
• Fibrinolitici: azione diretta di dissoluzione del trombo (IMA, stroke, embolia polmonare massiva).

Farmaci antiaggreganti piastrinici

Le piastrine, dopo attivazione, cambiano forma (da discoidale a sferica), emettono pseudopodi -> adesione e
aggregazione, rilasciano granuli (densi: ADP e Ca2+, α: PF4, vWF, trombospondina, P-selectina,
fibrinogeno). Sulla membrana esprimono GP Ib/V/IX (recettore per il vWF), GP Ia/IIa (recettore per il
collagene), GP IIb/IIIa (aggregazione tramite fibrinogeno). In condizioni normali l'endotelio vascolare
rilascia PGI2 e NO, che aumentano cAMP e cGMP impedendo l'attivazione piastrinica; in seguito a danno
endoteliale prevale l'attività di fattori proaggreganti (PAF) e procoagulanti.

-> Classificazione degli antiaggreganti piastrinici

• Farmaci che aumentano la concentrazione intrapiastrinica di cAMP
- Dipiridamolo;
- PGI2 ed analoghi di sintesi, PGE1;
• Inibitori del metabolismo dell'AA
- Inibitori della COX (acido acetilsalicilico, indobufene e altri FANS);
- Inibitori della trombossano-sintetasi;
• Inibitori dei recettori per l'ADP
Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, cangrelor, ticagrelor.
• Inibitori dei recettori per il fibrinogeno
- Anticorpi anti GP IIb-IIIa (abciximab);
- Eptifibatide, tirofiban;
• Inibitori dei recettori per il trombossano
Picotamide.

1. Farmaci che aumentano la concentrazione intrapiastrinica di cAMP

• Dipiridamolo
Farmacodinamica: derivato pirimido-pirimidinico con effetto vasodilatante e antiaggregante piastrinico.
Antagonista recettoriale dell'adenosina e inibitore della PDE -> aumento [cAMP].
Farmacocinetica: assorbimento variabile, bassa biodisponibilità, emivita 10 h, metabolismo epatico,
escrezione biliare glucuronato.
Indicazioni: prevenzione secondaria TIA o stroke (con aspirina).
Reazioni avverse: può causare furto coronarico, con aggravamento dell'ischemia.

2. Inibitori del metabolismo dell'AA

• Aspirina
Vedi schema Farmacologia Speciale 5.
• Indobufene
Farmacodinamica: inibizione reversibile della COX piastrinica -> diminuita produzione di TXB2 e della
COX2 extrapiastrinica. Confrontato con il warfarin in pazienti con fibrillazione atriale, ha dimostrato
efficacia simile, ma minori eventi emorragici.
Indicazioni: profilassi post IMA (200-400 mg/die adulti, 100-200 mg/die anziani); particolarmente
indicato nei trattamenti a lungo temine.
Effetti collaterali: ipotensione, cefalea, dolore toracico, bradicardia, nausea, vomito, febbre, iperuricemia,
affaticamento, rash.

82
 • Antagonisti del TXA2 (in studio)
- Dazoxiben: inibitore TXA2 sintetasi;
- GR32191: antagonista recettoriale del TXA2;
- Ridogrel: inibitore di TXA2 sintasi + antagonista del recettore, aumenta sintesi di PGI2;
- Epoprostenolo: analogo di PGI2, ma vita breve.

3. Inibitori dei recettori per l'ADP

• Ticlopidina e clopidogrel
Farmacodinamica: tienopiridine che causano inibizione irreversibile del recettore P2Y12 (Gi) per l'ADP ->
interferenza con attivazione di GP IIb/IIIa e del recettore per la trombina -> inibizione aggregazione
piastrinica.
Farmacocinetica: assorbimento p.o. rapido (80-90%), pro-farmaci che necessitano di attivazione epatica
CYP-dipendente, con effetto individuale molto variabile.
Indicazioni: prevenzione secondaria dopo IMA, stroke e malattie delle arterie periferiche. Clopidogrel
poco più efficace dell'aspirina, può indurre resistenza (meccanismo più semplice).
Reazioni avverse: sanguinamento (come ASA), diarrea e rash cutaneo.
• Prasugrel
Farmacodinamica: tienopiridina di terza generazione che agisce come quelle classiche.
Farmacocinetica: metabolismo meno dipendente dal CYP -> minore variabilità di risposta -> effetto
antiaggregante più omogeneo. Dose di carico 60 mg, mantenimento 10 mg.
• Cangrelor
Farmacodinamica: analogo dell'ATP, inibitore competitivo reversibile del recettore per l'ADP.
Farmacocinetica: attivo immediatamente dopo somministrazione i.v., non necessita di conversione.
Indicazioni: situazioni acute, pazienti sottoposti a rivascolarizzazione percutanea; non inferiore al
clopidogrel.
• Ticagrelor
Farmacodinamica: primo di una nuova classe di farmaci a struttura non tienopiridinica in grado di
interferire in modo reversibile con il recettore P2Y12, ma anche con P2Y1 (Gq), importante per
l'aggregazione.
Farmacocinetica: farmaco già attivo, effetto sulla funzionalità piastrinica e scomparsa dell'inibizione più
rapidi rispetto a clopidogrel e placebo (importante in pre-chirurgia).
Indicazioni: pazienti con sindrome coronarica acuta e PTCA: dose di carico 180 mg, massima
concentrazione in 1-3 h.
Reazioni avverse: lo studio PLATO su pazienti con angina instabile (ASA e randomizzati 24 h a
clopidogrel o ticagrelor) non ha evidenziato un incremento di sanguinamenti maggiori, ma una riduzione
della mortalità per IMA e stroke -> potrebbe sostituire il clopidogrel. Maggior incidenza di dispnee.

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

Classe Tienopiridina Tienopiridina Triazolopirimidina
Reversibilità Irreversibile Irreversibile Reversibile
Attivazione Profarmaco, CYP-limitato Profarmaco, non limitato Farmaco attivo
Onset effetto 2-4 h 30 min 3-4 giorni
Durata effetto 3-10 giorni 5-10 giorni 3-4 giorni
Tempo pre-operatorio 5 giorni 7 giorni 5 giorni

4. Inibitori dei recettori per il fibrinogeno

• Abciximab, eptifibatide e tirofiban
Farmacodinamica: rispettivamente, anticorpo chimerico monoclonale anti-recettore GP IIb/IIIa, e
antagonisti competitivi del recettore.
Farmacocinetica: somministrabili solo per i.v. come bolo seguito da infusione continua. Funzione
piastrinica recuperata in circa 48 h, ma rimangono in circolo per 15 giorni. Tentativi di somministrazione
p.o., ma attualmente in fase sperimentale e non disponibili.
Indicazioni: cardiologia interventistica.

83
Farmaci anticoagulanti
Classe di farmaci in grado di inibire o comunque ritardare le reazioni coagulative che portano alla
formazione di trombina.

-> Sequenza degli eventi secondari al danno vascolare

- Danno vascolare con esposizione del subendotelio (TF, vWF);
- Adesione piastrinica mediata dal vWF;
- Aggregazione piastrinica mediata dal fibrinogeno;
- Attivazione dei fattori della coagulazione (TF + VIIa);
- Formazione del trombo;
- Stabilizzazione del trombo mediata dalle piastrine e dalla fibrina;
- Risoluzione del trombo

-> Anticoagulanti diretti

1. Eparina
Farmacodinamica: GAG sintetizzato dai mastociti, si associa all’AT III potenziandone notevolmente
l’azione (inibizione fattori IIa, IXa e Xa); non attiva verso la trombina attaccata alla fibrina.
Farmacocinetica: somministrazione parenterale, neutralizzata da PF4, risposta non sempre prevedibile.
Reazioni avverse: sanguinamento spontaneo; produzione di IgG che inducono aggregazione piastrinica e
conseguente trombocitopenia.

2. Eparine a basso peso molecolare

GAG prodotti per degradazione chimica o enzimatica da ENF (Eparina Non Frazionata), PM compreso tra
1000 e 10.000 Da. Attività anticoagulante 3-4 volte minore.
Farmacodinamica: possono catalizzare solo l’inibizione del fattore Xa, non della trombina.
Farmacocinetica: biodisponibilità per sc 80-90%, minore legame alle proteine plasmatiche; possono essere
somministrate a dosi prefissate, senza necessità di laboratorio (eccetto pazienti con IR e sovrappeso); meno
sensibili al PF4; emivita 6 h, cinetica di eliminazione quasi esclusivamente renale; non passano la barriera
placentare.

3. Fondaparinux
Farmacodinamica: pentasaccaride che interagisce con l’AT III -> inibizione selettiva del fattore Xa.
Farmacocinetica: 100% biodisponibilità per via sc, picco in 1-3 h, legame farmaco-proteico non
significativo, emivita 17 h, escrezione urinaria.
Indicazioni: approvato nel 2003 per la profilassi di TVP (Trombosi Venosa Profonda) in chirurgia
ortopedica maggiore.

-> Anticoagulanti indiretti

1. Cumaroli (Warfarin)
Farmacodinamica: inibizione della vit. K epossido-reduttasi, che rende la vitamina disponibile per le
reazioni di K-carbossilazione dei residui glutammici dei fattori II, VII, IX e X, e delle proteine C e S.
Farmacocinetica: assorbimento GI rapido e completo, elevato legame farmaco-proteico (70-90%),
metabolismo epatico (CYP2C9), emivita plasmatica 35 h, escrezione renale, effetto massimo dopo 36-72 h
(esaurimento dei fattori della coagulazione), durata dell’effetto 4-5 giorni; dose iniziale 5-10 mg/die,
mantenimento 2-10 mg/die.
Reazioni avverse:
- Emorragie (cerebrali, GI);
- Malformazioni fetali;
- Emorragie fetali e morte intrauterina;
- Necrosi cutanea, nausea, vomito, diarrea, dermatiti (rari).
In caso di sovradosaggio somministrare analoghi della vit. K (interazioni con spinaci a foglie verdi).
Interazioni: a livello di:

84
- Assorbimento;

85
- Spiazzamento dalle proteine plasmatiche;
- Metabolismo.

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 Necessario monitoraggio INR (tempo di protrombina normalizzato in standard internazionale).

2. Dabigatran etexilato
Farmacodinamica: inibitore diretto della trombina (DTI) reversibile.
Farmacocinetica: profarmaco orale, biodisponibilità 6,5%, emivita 12-17 h, escrezione renale, rapido onset,
effetti anticoagulanti consistenti e prevedibili, poche interazioni con farmaci, nessuna coi cibi, non richiede
monitoraggio di routine.
110 mg BID vs warfarin: non inferiore; 150 mg BID vs warfarin: superiore.
Sanguinamenti più bassi per dosaggi inferiori; emorragie intracraniche ridotte significativamente per
entrambi i dosaggi.
Dabigatran e rivaroxaban (inibitore diretto di Xa) approvati per:
- Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia dell'anca o del
ginocchio;
- Prevenzione di ictus e tromboembolismo sistemico in pazienti con AF non valvolare.
L'unico svantaggio è dato dalla mancanza di un antidoto.

-> Fibrillazione atriale

Chi soffre di fibrillazione atriale è esposto a maggior rischio di formazione di coaguli -> x7 probabilità di
ictus, particolarmente aggressivi e debilitanti, con mortalità a un anno del 50%.
Terapia antitrombotica: si calcola il CHADS2 score:
- Recente scompenso cardiaco: 1;
- Ipertensione arteriosa: 1;
- Età ≥ 75 anni: 1;
- DM: 1;
- Pregresso ictus, TIA o tromboembolia: 2.
Se 0 -> no rischio (terapia con aspirina); se 1 -> aspirina o warfarin; se ≥ 2 -> warfarin.

Farmaci fibrinolitici e antifibrinolitici

-> Farmaci fibrinolitici
Somministrati per i.v., inducono la trasformazione del plasminogeno in plasmina -> dissoluzione diretta del
trombo. Classificati in:
- Prima generazione: streptochinasi, urokinasi;
- Seconda generazione: tPA (anistrepilasi, alteplasi);
- Terza generazione: tPA ricombinante (reteplasi, tenecteplasi).
Indicazioni: trattamento delle malattie tromboemboliche, IMA (preferibilmente entro 6 ore).

-> Farmaci antifibrinolitici

Acido -aminocaproico e acido tranexamico: analoghi sintetici della lisina, interferiscono con il sito del
plasminogeno coinvolto nel legame con la fibrina -> prevenzione fibrinolisi.
Indicazioni: sindromi emorragiche con iperfibrinolisi.

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 FARMACI PER LA CARDIOMIOPATIA ISCHEMICA

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 4 ("Farmaci per il trattamento della cardiopatia ischemica").

La cardiopatia ischemica
Angina stabile: coronarie parzialmente occluse dalla placca ateromatosa: perfusione sufficiente a riposo
(richiesta bassa di O2), che non soddisfa una condizione di aumentato lavoro; attacco scatenato da esercizio
fisico, stress emotivo, sbalzi termici, pasti pesanti, fumo.
Angina instabile: formazione intermittente di trombi per rottura della placca ateromatosa -> ampia
occlusione. I trombi possono in parte dissolversi e riformarsi successivamente. Se il trombo è di notevole
entità e stabile può determinare un attacco cardiaco (infarto).
Angina variante o di Prinzmetal: causata da spasmo delle arterie coronariche che rallenta o blocca il flusso
sanguigno. Può avvenire con o in assenza di placche ateromatose

Stratificazione del rischio:

1. Valutazione clinica;
2. Funzione ventricolare;
3. Test della risposta allo stress;
4. Anatomia delle coronarie.

Apporto di O2 Richiesta di O2
- Flusso coronarico; - Frequenza cardiaca;
- Calibro dei vasi cardiaci; - Contrattilità cardiaca;
- Frequenza cardiaca (t riempimento); - Tensione parete ventricolare;
- Pressione di perfusione. - Pressione di riempimento (pre-carico);
- Resistenza all’eiezione (post-carico).
Nel cuore normale sono bilanciati, in quello anginoso sbilanciati a favore della richiesta.

Trattamento dell’angina
Obiettivi: Intervento:
- Ridurre la frequenza e la severità degli attacchi; - Stile di vita;
- Prevenire o abbassare il rischio di infarto; - Terapia farmacologica;
- Trattare la malattia aterosclerotica. - Chirurgia;
- Riabilitazione.
Intervento sullo stile di vita
Dieta mediterranea, lieve stress (  30 minuti/die), più attività fisica: risultati impressionanti, ma complesso
da attuare.

Terapia farmacologica
Il trattamento di prima scelta è con β-bloccanti e Ca2+-antagonisti; in caso di intolleranza, monoterapia con
nitroderivati long-acting, ivabradina o ranolazina.

1. Nitroderivati
Usati nel trattamento dell’angina da fine ‘800.
-> Farmacodinamica
Polialcoli esterificati con acidi nitrico o nitroso, rilasciano NO, gas instabile (emivita di 2-3 secondi) liberato
continuamente nel torrente circolatorio in quantità picomolari, il più importante vasodilatatore fisiologico ->
↑ cGMP -> PKG -> defosforilazione della catena leggera della miosina e ↓ Ca2+ -> rilasciamento muscolare.
I vasi venosi a capacitanza sono più sensibili rispetto a coronarie e vasi di resistenza, che sono dilatati da
dosi maggiori.

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 Effetti positivi dei nitrovasodilatatori: Effetti negativi dei nitrovasodilatatori
- Rilasciamento vene -> ↓ ritorno venoso; - Tachicardia e ↑ contrattilità riflessa -> ↑ richiesta O2;
- Rilasciamento coronarie -> ↓ spasmo; - ↓ tempo di perfusione diastolica -> ↓ perfusione
- Rilasciamento arteriole -> ↓ R periferiche. miocardica.
=> Diminuzione del lavoro miocardico e del consumo di O2, aumento della perfusione.
Inoltre, agiscono riducendo la produzione di citochine infiammatorie e la proliferazione dei fibroblasti.

-> Farmacocinetica
Somministrati per via sublinguale, cerotti transdermici o compresse a lento rilascio, sono sottoposti a idrolisi
riduttiva dalla glutatione-nitrato-organico-riduttasi epatica. Durata d’azione influenzata dalla velocità di
metabolismo:
- Azione breve (nitroglicerina): vasorilasciamento rapido, intenso, breve (emivita 10 min);
- Azione protratta (ISDN, 15-5-MN, GTN TTS): vasorilasciamento prolungato (emivita 1-5 h).
Isosorbide dinitrato: biodisponibilità 20-50%.
Isosorbide-5-mononitrato: ottima biodisponibilità, metabolismo più lento.
Sodio nitroprussiato (SNP): estremamente instabile, somministrazione i.v., durata d'azione contenuta
perché rapidamente metabolizzato in CN e NO (terapia intensiva). Tossicità da CN rara per rapido
metabolismo epatico in tiocianato.

-> Reazioni avverse (simili ai CCB)

- Ipotensione;
- Tachicardia riflessa;
- Emicrania, rush cutanei.
Tolleranza: di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC),
si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per
almeno 24 h. Si può ridurre significativamente adottando uno schema terapeutico intermittente e riducendo i
dosaggi ai minimi efficaci.

-> Controindicazioni
Stati di shock con collasso cardiocircolatorio; pazienti con disfunzione erettile che assumono inibitori della
PDE-5.

-> Associazione con nitrati

- Nitroderivati + β-bloccanti (angina): ↓ tachicardia da nitro-derivati;
- Nitroderivati + Ca2+-antagonisti (angina): eccessiva ipotensione con diidropiridine;
- Nitroderivati + trombolitici (infarto): migliore recupero miocardio ischemico.

2. β-bloccanti
Vedi schema Farmacologia CV 1.
Recettori β1: ↓ frequenza cardiaca, ↓ velocità di conduzione A-V, effetto inotropo negativo: consumo di
ossigeno miocardico diminuito, PA ridotta.
Indicazioni: pazienti con angina da sforzo, con ipertensione, aritmie, previo IMA.
Controindicazioni: asma o BPCO, disfunzione ventricolare, depressione, arteriopatia periferica, bradicardia
grave o blocchi di branca, prediabete.
Di recente è comparso uno studio con β-bloccanti con o senza malattia coronarica -> restano lo standard in
pazienti con IMA, ma non è chiaro se ci sia o meno beneficio in pazienti con CAD.

3. Ca2+-antagonisti
Vedi schema Farmacologia CV 1.
-> Meccanismo d’azione nell’angina
- Dilatazione arteriole -> ↓ post-carico riduzione lavoro del cuore e spesa energetica
- ↓ Contrazione e conduzione AV cardiache
- Dilatazione coronarie -> ↑ perfusione miocardio ischemico.

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Evitare i diidropiridinici a breve durata d’azione perché possono aumentare il rischio di eventi avversi.
Quelli a lunga durata d’azione sono efficaci nel migliorare la sintomatologia.
La loro contemporanea somministrazione con i β-bloccanti può consentire un lieve, ulteriore incremento
dell’effetto antianginoso.

4. Ivabradina
Farmacodinamica: primo inibitore selettivo e specifico della corrente If, di Na+ e K+ attraverso f-channels ->
riduzione del 30% della FC. La NA, attraverso il pathway dell’AC, apre questi canali determinando un
aumento della FC, mentre l’attivazione dei recettori M2 da parte dell’ACh inibisce il pathway, con riduzione
della FC. L’inibizione di questi canali (corrente Ih) nella retina determina fastidiosi fenomeni luminosi
(fosfeni).
Farmacocinetica: metabolizzata dal CYP3A4, inibitore debole.
Indicazioni: approvata efficacia anti-anginosa pari agli altri farmaci, agente alternativo in pazienti che non
tollerano i β-bloccanti.

5. Ranolazina
Farmacodinamica: primo inibitore selettivo della late INa, che in condizioni normali non influenza molto il
PA, mentre è aumentata in quelle patologiche -> ↑ Na+ -> sovvertimento dello scambiatore Na+/Ca2+ -> ↑
Ca2+ nel citosol, con instabilità elettrica (fenomeni aritmogeni - early after depolarization), aumento della
tensione diastolica (diminuzione perfusione) e riduzione della sistolica, aumento del consumo di O2. Nessun
effetto sulla corrente di picco -> non modifica FC, contrattilità, pre- e post-carico.
Farmacocinetica: buona.
Indicazioni: terapia da aggiungere in pazienti con angina pectoris stabile intolleranti al trattamento di prima
scelta.

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 FARMACI INOTROPI

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 4 ("Farmaci per lo scompenso cardiaco").

Terapia dell’insufficienza cardiaca

Nello scompenso cardiaco, cambiamenti patologici causano una riduzione del Ca2+ intracellulare ->
riduzione del rilascio di Ca2+ dal SR -> difetto nell’accoppiamento EC.
Si usano prima di tutto ACE-i e β-bloccanti (bisoprololo, metoprololo succinato, carvedilolo e nebivololo),
ARBs nei pazienti intolleranti agli ACE-i; in caso di fibrillazione atriale, digitalici, antiaggreganti e
anticoagulanti; se ci sono segni e sintomi di ritenzione idrica, diuretici dell’ansa ed eventualmente digitalici
e antialdosteronici; per l’angina, nitrati e Ca2+-antagonisti.

Digitalici
Attualmente si utilizza solo la digossina: steroide con anello lattonico (legame farmaco-recettore) e residui
zuccherini (responsabili di idro e liposolubilità).

-> Farmacodinamica
• Effetto inotropo positivo: inibizione della Na+/K+-ATPasi, tramite legame a un sito esterno alla membrana
plasmatica -> ↑ Na+ intracellulare -> ↑ Ca2+ (per inversione dello scambiatore Na+/Ca2+)-> attivazione
diretta delle proteine contrattili -> ↑ dose-dipendente della contrattilità cardiaca -> ↓ della durata della
sistole e ↑ della tensione massima del muscolo -> ↑ GC e ↓ volume telesistolico.
• Effetto cronotropo e dromotropo negativo: aumento degli impulsi afferenti vagali, per sensibilizzazione
dei barocettori carotidei, dei chemocettori e dei nuclei vagali centrali, e dei nodi all’azione dell’ACh;
diminuzione riflessa del tono simpatico.
• Azioni sui vasi: nel soggetto sano vasocostrizione, in quello scompensato vasodilatazione per l’aumento
della GC e la riduzione del tono simpatico riflesso.
• Azione sul rene: ↑ portata plasmatica renale e inibizione della Na+/K+-ATPasi -> ↑ diuresi.

-> Farmacocinetica
75% della dose orale rapidamente assorbita, il resto inattivato per riduzione dai batteri. Concentrazione
terapeutica 1-2 ng/ml, emivita 36 h, si lega a recettori tissutali in cuore e muscolo scheletrico, liposolubile
(oltrepassa la barriera EE), escreta immodificata nelle urine (per filtrazione e secrezione tubulare).

-> Fattori che modificano farmacodinamica e farmacocinetica

Iper e ipotiroidismo, IR, masse muscolari ridotte, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipercalcemia, IMA, diuretici
con perdita di K+, farmaci con effetti additivi sui nodi SA o AV (verapamil, diltiazem, β-bloccanti).

-> Indicazioni
Riduzione delle ospedalizzazioni in pazienti con insufficienza cardiaca trattati con digossina rispetto al
placebo; l’azione indiretta vago-mediata la rende utile nel trattamento della fibrillazione atriale.

-> Intossicazione digitalica e reazioni avverse

La relazione tossicità- effetto terapeutico è ben diversa dall’aspirina -> attenzione ai livelli sierici: se le
concentrazioni aumentano troppo compaiono
alterazioni meccaniche (post-contrazioni) ed elettriche
(post-potenziali). I livelli sierici di K+ influenzano la
probabilità di sviluppare aritmie da digitale.
- Effetti GI: anoressia, nausea, vomito, diarrea (recettori
nella CTZ);
- Effetti neurologici: alterazioni della visione,
depressione, insonnia;
- Effetti cardiologici: palpitazioni, aritmie, sincope.

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-> Interazioni farmacocinetiche:
Farmaco Meccanismo Cambiamento livello digossina
Colestiramina, antiacidi ↓ Assorbimento - 25%
Macrolidi ↑ Assorbimento + 40-100%
Chinidina, verapamil ↓ Escrezione tubulare + 70-100%
Ciclosporine ↓ GFR e escrezione tubulare + variabile
FANS ↓ GFR + variabile

->Interazioni farmacodinamiche:
Farmaco Meccanismo Effetto
β-bloccanti, verapamil, diltiazem ↓ Automatismo SAN e cond AV ↑ Rischio di blocco AV
Diuretici kaliurici ↓ K+ sierico e tissutale ↑ effetti tossici

Inotropi non digitalici

Nessuno è impiegato nel trattamento cronico dell’insufficienza cardiaca, ma solo come aiuto nel trattamento
delle fasi di aggravamento della sintomatologia per periodi limitati di tempo.

1. Dopamina
Amina biogena usata soprattutto negli stati di shock, può causare numerose reazioni avverse (ipertensione,
tachicardia, aritmie, angina, nausea e vomito) e perdita di efficacia in terapia cronica.

2. Dobutamina
Simpaticomimetico di sintesi, agisce sui recettori β1, β2 e α1: potente attività inotropa positiva, lieve
cronotropa positiva e vasodilatante. Somministrata per e.v ha azione rapida e di breve durata.

3. Amrinone e milrinone
Inibitori delle PDE, attività inotropa positiva e vasodilatante. Il secondo è 10-20 volte più potente, e può
essere somministrato anche p.o.; mortalità maggiore della digossina, usati solo in casi particolari.

4. Levosimendan
Unico esempio di Ca2+-sensibilizzante: ↑ sensibilità della troponina C al Ca2+, senza cambiare la [Ca2+] e
senza compromettere il rilascio diastolico; l’uso della forma i.v. (nel trattamento acuto) riduce la mortalità.

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 FARMACI ANTIARITMICI

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 4 ("Farmaci per il trattamento delle aritmie cardiache").

Meccanismi aritmogenici
Le aritmie cardiache sono la conseguenza di:
• Anomalie della genesi dell'impulso elettrico
- Aumentato automatismo (-> utilizzo di β-bloccanti);
- Triggered activity, come post-depolarizzazioni tardive o precoci (es. sindrome del QT lungo);
• Anomalie nella conduzione dell'impulso
Fenomeno del rientro: un ramo conduce più lentamente il PA -> tessuto più eccitabile -> rischio di
fibrillazione.

Classificazione dei farmaci antiaritmici

L’approccio farmacologico è una delle prospettive terapeutiche a disposizione: radioablazione, defibrillatori
e pacemaker consentono in alcuni casi di rimuovere definitivamente l’aritmia, eliminando o riducendo la
necessità di terapie farmacologiche croniche.

-> Classificazione di Vaughan Williams (non considera i meccanismi aritmogenici)

• Classe I: bloccanti dei canali del Na+:
A: effetto modesto, prolungamento durata del PA;
B: meno potenti, nessuna variazione nella durata del PA;
C: potenti, prolungamento lieve o assente della durata del PA;
• Classe II: β-bloccanti;
• Classe III: agenti prolunganti la durata del PA;
• Classe IV: Ca2+-antagonisti.

-> "Sicilian Gambit"

Basato sul tentativo di identificare i meccanismi responsabili di una data aritmia, di determinarne il
parametro vulnerabile, di definire il bersaglio che può influenzarlo e, in base a questo, scegliere il farmaco
più appropriato.

Singoli farmaci antiaritmici

1. Lidocaina
Vedi schema Farmacologia Speciale 1. Somministrata per i.v.

2. Mexiletina e tocainide
Analoghi della lidocaina utilizzabili per via orale, effetti elettrofisiologici simili.

3.Verapamile e diltiazem
Vedi schema Farmacologia CV 1. Usati nelle aritmie da rientro, in quanto legandosi al canale inattivato
prolungano il PRA riducendo la sensibilità alle nuove depolarizzazioni.

4. Sotalolo
Vedi schema Farmacologia CV 1. β-bloccante non selettivo che blocca la corrente ripolarizzante IK.

5. Amiodarone
Analogo strutturale degli ormoni tiroidei, è il farmaco più aspecifico, dunque il migliore.
Farmacodinamica: blocca i canali di Na+, Ca2+ e K+, ha effetto antiadrenergico, prolunga il PRA.
Effetti collaterali: rischio aritmie, interferenza con la funzione tiroidea.

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 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA DISFUNZIONE
ERETTILE

Fonti: Rossi-Cuomo cap. 4 ("Farmaci per il trattamento della disfunzione erettile").

Disfunzione erettile (DE)

I meccanismi implicati nell'azione dei farmaci per il suo trattamento sono:
- Potenziamento della risposta del muscolo liscio al NO per inibizione dell'enzima che degrada il cGMP
(PDE-5);
- Azione antagonista sui recettori α-adrenergici che mediano la contrazione del muscolo liscio del CC
(corpo cavernoso);
- Induzione di un effetto rilasciante NO-indipendente tramite stimolazione di recettori legati al sistema del
cAMP.

Farmaci sintomatici
• Per uso intracavernoso: PGE1, papaverina, fentolamina;
• Per uso orale: inibitori selettivi delle PDE-5 (sildenafil, tadalafil e vardenafil).

La terapia farmacologica più utilizzata è costituita dagli inibitori delle PDE-5.

-> Effetti collaterali

Sildenafil: cefalea, vampate, dispepsia, congestione nasale, infezioni urinarie, diarrea, vertigini, eruzioni
cutanee.

-> Controindicazioni
Pazienti che assumono nitrati, o con problemi cardiaci per i quali è sconsigliata l'attività sessuale.

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 INTERAZIONI FARMACOCINETICHE

1) Interazioni in fase di assorbimento

Consistono in modificazioni della velocità di assorbimento (dipendente dalla quota di farmaco indissociata)
o della biodisponibilità.
1. Alterazione del pH gastrico
↓ Assorbimento (f. acidi) (↑ pH gastrico) ↑ Assorbimento (f. basici)
Salicilati Antiacidi
Antibiotici Anti-H2 Antidiabetici orali
Antimicotici PPI
2. Alterazione della motilità GI
Poco importante nella terapia cronica, rilevante in caso di richiesta di rapida insorgenza dell'effetto e
breve durata d'azione.
(↑ tempo svuotamento gastrico) ↓ Assorbimento (↓ tempo svuotamento gastrico) ↑ Assorbimento
Antagonisti muscarinici Paracetamolo Paracetamolo
Anticolinergici Dicumarolo Procinetici Propranololo
Analgesici oppioidi Digossina Alcol
Incretino-mimetici Contraccettivi
3. Alterazione della mucosa GI
Antitumorali Digossina
Colchicina Verapamil
4. Alterazione della flora batterica intestinale
↓ Assorbimento Antibiotici ↑ Assorbimento
Etinilestradiolo a largo Digossina
Glucosidi antrachinonici spettro

2) Interazioni in fase di distribuzione

Meccanismo di spiazzamento dai siti di legame con le proteine plasmatiche -> aumento quota libera ->
aumento effetto terapeutico e reazioni avverse. Importante in farmaci con elevato legame farmaco-proteico o
indice terapeutico basso. Esempi:
- Warfarin (anticoagulante); - Probenecid (uricosurico); - FANS (salicilati);
- Glucocorticoidi; - Quinapril (ACE-i); - Sulfamidici;
- Sulfaniluree; - Propiltiouracile (tioamide); - PPI;
- β-bloccanti lipofilici (es. propranololo); - Fibrati;
- Indapamide (diuretico tiazidico); - Prazosina (α1-bloccante).

3) Interazioni in fase di biotrasformazione

1. CYP3A
Inibitori -> Alterazioni
- Verapamil; - Benzodiazepine;
- Diltiazem. (vedi CYP3A4)

2. CYP3A4
Inibitori ->Alterazioni
- Omeprazolo (PPI); - FANS e COXib;
- Amiodarone (anti-aritmico); - Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus;
- Aprepitant (antiemetico). - Ca2+-antagonisti;
Induttori - Ticlopidina, clopidogrel (antiaggreganti);
- Barbiturici; - Amiodarone (metabolita desetil-amiodarone ha attività simile);
- Rifampicina; - Lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina;

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 - Iperico; - Contraccettivi orali;
- Carbamazepina. - Ivabradina.

3. CYP2C9
Inibitori -> Alterazioni
- Amiodarone (anti-aritmico) - Warfarin (anticoagulante);
Induttori - Losartan (ARB);
- Aprepitant (antiemetico) - Ibuprofene, diclofenac (FANS);
- Zafirlukast, montelukast (antiLT);
- Torasemide (diuretico ansa);
- Tolbutamide (SU);
- Fluvastatina.

4. CYP2C19
Induttori -> Alterazioni
- Omeprazolo (PPI). - Warfarin (anticoagulante);
- Clopidogrel (antiaggregante)
- Lansoprazolo (PPI).

Inoltre tocilizumab (Ab anti-IL-6) riduce l'inibizione dei CYP mediata da IL-6, aumentando il
metabolismo di alcuni farmaci (contraccettivi).

4) Interazioni in fase di escrezione

1. Aumento della diuresi
Diuretici (es. furosemide, mannitolo) aumentano l'eliminazione urinaria di farmaci somministrati
contemporaneamente.
2. Competizione per la secrezione tubulare attiva
Farmaci acidi Farmaci basici
- Sulfamidici; - Amiloride;
- Acetazolamide (inibitore AC); - Triamterene.
- Indometacina (FANS);
- Metotrexato.
3. Variazione del riassorbimento tubulare
(↑ pH urinario) ↑ Escrezione (↓ pH urinario) ↑ Escrezione
- Sulfamidici; NH4Cl - AL;
Antiacidi - Barbiturici; - Chinidina (antiaritmico).
- Salicilati.
4. Escrezione biliare e circolo entero-epatico
↓ clearance ↓ Assorbimento
Chinidina (antiaritmico) Resine a scambio ionico Glucocorticoidi
Amiodarone (antiaritmico) Digossina Fibrati Digossina
Verapamil (Ca2+-antagonista) Sulfaniluree
Warfarin

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