FARMACOCINETICA

(( Nomenclatura farmaci:
- Nome GENERICO del farmaco e del principio attivo
es. paracetamolo, ibuprofene
- Nome COMMERCIALE
es. tachipirina o acetaminofene, moment
- Nome CHIMICO della molecola (formula chimica) ))

FARMACOCINETICA = tempo necessario all’insorgenza dell’effetto di un farmaco (in quanto

tempo si attiva) e sua DURATA (in quanto tempo viene smaltito dal corpo)
|
| evoluzione temporale di una molecola
V
4 aspetti della farmacocinetica = ADME  fasi che determinano la biodisponibilità di un farmaco
||
quale % del farmaco somministrato raggiunge il suo bersaglio
1) Assorbimento = passaggio del principio attivo nel circolo sanguigno
2) Distribuzione del principio attivo in tutto il corpo
|
passaggio da sangue a tessuti  risposta farmacologica nel sito d’azione
(passaggio comune a tutte le modalità di assunzione,
con velocità che dipende da quanto la zona è vascolarizzata)
3) Metabolismo = smaltimento del farmaco  si attivano processi di DETOSSIFICAZIONE
(essendo percepite come molecole estranee)
o
di DEGRADAZIONE della molecola da forma attiva a forma inattiva (a volte necessari più
passaggi)
4) Eliminazione = prodotti della degradazione o forme inattive della molecola eliminate
(principalmente, anche se non solo) attraverso urina
|
fondamentale perché il farmaco non diventi tossico una buona funzionalità renale

es. triazolam  effetto rapido ma breve (6-8h)

stesso principio attivo
lorazepam (entrambe benzodiazepine)  effetto lento ma più lunga durata (24h)
|
deprimono funzionalità cerebrale causando sedazione e effetti ansiolitici
||
caratteristiche farmacocinetiche permettono l’utilizzo di farmaci simili per
|| raggiungere obiettivi terapeutici notevolmente diversi
V
la comprensione della farmacocinetica, insieme alla conoscenza del dosaggio assunto, permette di
determinare
- Concentrazione di un farmaco a livello dei suoi siti d’azione (= i suoi recettori)
 - Intensità dell’effetto del farmaco in funzione del tempo
ASSORBIMENTO FARMACO

 modalità assunzione molecola:

1) MODALITÀ INTERALI (= coinvolgono tratto gastrointestinale)
- Assunzione ORALE
|
perché un farmaco possa essere assunto per questa via dev’essere:
o Solubile  capace di dissolversi
o Stabile nei fluidi gastrici  non degradabile da acidi gastrici
|
essendo già in soluzione, i farmaci in forma liquida assorbiti più in fretta di capsule
In alcuni casi, invece del farmaco attivo, le formulazioni orali contengono il precursore del
farmaco (profarmaco)
|
per diventare attivo dev’essere chimicamente trasformato tramite processi metabolici

ASSORBIMENTO : assorbimento tratto intestinale  metabolismo epatico  sangue

|
molecole assorbite dalla mucosa intestinale tramite DIFFUSIONE PASSIVA
| (passando da area ad alta  verso area a bassa concentrazione)
V
perché questo possa avvenire necessario che le molecole di farmaco siano (anche solo
minimamente) liposolubili
 maggiore liposolubilità, assorbimento più rapido

VANTAGGI:
possibilità di assumere più di un farmaco a seconda dell’esigenza del pz
SVANTAGGI:
- occasionalmente procura vomito e disturbo gastroin.
- pur essendo controllabile con precisione a quantità di farmaco che viene posta in una
capsula  non prevedibile con precisione quantità di farmaco che viene effettivamente
assorbito e che perciò fa effetto
|
a causa di variabilità genetica dei pz e di piccole differenze nella produzione del farmaco
- acidi epatici degradano alcune sostanze introdotte per via orale prima che possano essere
assorbite (es. insulina o anestetici locali  perché siano efficaci necessaria iniezione)

- Assunzione RETTALE (supposte)

VANTAGGI:
può essere utile nel caso in cui il pz vomiti, sia incosciente o non possa deglutire
 SVANTAGGI:
assorbimento irregolare, non molto prevedibile e spesso irritante per la mucosa anale

2) MODALITÀ PARENTERALI
- Assunzione tramite MUCOSA NASALE (es. spray nasale, sniffare cocaina)
e ORALE (es. pastiglie da sciogliere sotto la lingua, gomme da masticare) = via
MUCOSALE

- Assunzione CUTANEA (cerotti) = via TRANSDERMICA  molecole in piccola quantità

(es. ormoni) con rilascio lento e azione prolungata
|
ridotti al minimo potenziali effetti collaterali associati a un rapido aumento (e successiva
rapida diminuzione) della concentrazione plasmatica del farmaco
|
| livelli rimangono relativ. cost per tutta la durata dell’assorbimento
V
come funzionano i cerotti transdermici?  farmaco viene liberato da un sito di
immagazzinamento attraverso una membrana semipermeabile

es. nicotina
es. fentanile (per dolore cronico)
es. estrogeni e altri ormoni (menopausa e contraccezione)

- Assunzione POLMONARE = via INALATORIA  solo piccole molecole volatili (es.

nicotina, THC)
|
grazie alla rapidissima diffusione c’è un rinforzo positivo
| immediato legato al piacere dato dalla sostanza
V
azione veloce perché:
o Tessuti polmonari hanno elevata area superficiale attraverso cui fluiscono elevate
quantità di sangue
o circolo polmonare molto più rapido di quello sanguigno  molecole assorbite a
livello dei capillari polmonari sono condotti direttamente al lato sx del cuore (salta
tutta la pt dx della circolazione) da cui passa direttamente all’aorta
CIRCOLO SANGUIGNO
||
il sangue attraversa due circuiti
1) circolazione polmonare o piccola circolazione  gli permette di arricchirsi di ossigeno a
contatto con gli alveoli polmonari
2) circolazione sistemica o grande circolazione  irrora gli organi di sangue ossigenato
|
QUINDI
prima che la molecola possa essere distribuita ai tessuti il sangue deve passare per i polmoni,
ossigenarsi, e poi rientrare in circolo
 CIRCOLO POLMONARE
||
comprende solo la piccola circolazione  molecola passa da alveoli direttamente nel sangue
e viene distribuita ai tessuti

- Modalità INIETTIVA  richiede intervento medico

|
modalità di assunzione che vengono preferite quando non è possibile o non è affidabile
assunzione tramite apparato gastrointestinale (es. per disturbi gastrointestinali)

o Assunzione ENDOVENOSA  passaggio diretto nel sangue

|
modalità non utilizzabile con soluzioni oleose o sostanze insolubili
||
farmaci che non possono essere completamente solubilizzati  se
somministrazione endovenosa rischio trombi o emboli

VANTAGGI:
molto rapida (circa 1min per distribuzione sostanza in tutto il corpo)
 perciò usata spesso per gestione emergenze (es. shock anafilattico,
attacco epilettico)
e permette controllo preciso della quantità di farmaco che arriva nel sangue
||
evitato il processo di assorbimento tramite stomaco e intestino che è sempre in
qualche misura imprevedibile

SVANTAGGI:
rischi legati all’irreversibilità di questo metodo di somministrazione  in caso di
reazione indesiderata (es. allergica) o sovradosaggio accidentale, una volta iniettato
il farmaco non è possibile evitarne l’assorbimento

o Assunzione INTRAMUSCOLARE  da tessuto muscolare a sangue

|
2 tipi
 A rapida insorgenza degli effetti ma breve durata d’azione
||
farmaco disciolto in soluzione acquosa  assorbito rapidamente

 A lenta insorgenza degli effetti ma a lunga durata d’azione

||
farmaco sospeso in soluzione oleosa  assorbimento è più lento
|
possibilità di somministrazione del farmaco una volta ogni
| tanto (es. ogni 2-3 settimane) con distribuzione lenta
V
richiedono che le sostanze iniettate non siano irritanti
 ^
|
o Assunzione SOTTOCUTANEA  solitamente assorbimento rapido
|
se iniezione in tessuto adiposo (poco vascolarizzato) farmaco viene distribuito in
modo lento e graduale
es. molecole in piccola quantità es. ormoni
DISTRIBUZIONE FARMACO
In ogni istante solo una piccolissima porzione del totale del farmaco presente nell’organismo è
legato ai suoi recettori  la maggior parte si trova in aree lontane dal sito d’azione
||
questa distribuzione è la causa principale di effetti collaterali del farmaco

 TORRENTE CIRCOLATORIO
sangue carico di diossido di carbonio torna attraverso circolo venoso al cuore
|
da qui viene pompato nel sistema circolatorio polmonare dove cede CO2 e si arricchisce di O2
|
sangue ossigenato torna al cuore e viene pompato nell’aorta
|
arterie
|
capillari, dove c’è scambio del farmaco da sangue a cellule
__Se farmaco assunto per via orale
||
da tratto GI e fegato entra nella circolazione centrale e viene trasportato al cuore (per poi passare ai
polmoni, tornare ossigenato ed essere distribuito in tutto il corpo) |
V
fenomeno detto metabolismo di primo passaggio = enzimi metabolizzatori di GI e fegato riducono
significativamente la quantità di farmaco (attivo)

che raggiunge il torrente circolatorio

es. alcool degradato da alcool deidrogenasi nel fegato
__Se farmaco iniettato, assorbito per via transdermica o mucosale
||
evitato assorbimento intestinale  farmaco entra direttamente nelle vene - portato al lato dx del
cuore - circolo polmonare - aorta

 MEMBRANE ATTRAVERSABILI
farmaco che si diffonde attraverso il circolo sanguigno nei tessuti deve attraversare diverse barriere
per raggiungere i suoi specifici recettori
|
può trovarsi sotto forma di:
- FARMACO LIBERO
- F. LIPOSOLUBILE (piccole molecole apolari)
- F. NON LIPOSOLUBILE ( idrosolubile, molecole polari)
È importante prendere in considerazione la liposolubilità dei farmaci perché membrane formate da
un doppio strato fosfolipidico
- Sostanze liposolubili passano le membrane come se non ci fossero (sia membrana capillari,
sia membrana cellulare per entrare nel liquido intracellulare
 - Sostanze non liposolubili possono passare solo attraverso le fenestrature dei capillari
||
pori nelle membrane dei capillari, presenti in tutti i capillari del corpo tranne quelli
cerebrali necessari trasportatori per la maggior parte delle molecole non liposolubili
- Farmaco libero non passa nemmeno attraverso i pori quindi deve legarsi a particolari
proteine (trasportatori)

|
V
all’interno dei capillari passano liberam.
globuli rossi, bianchi e piastrine
|
che però
non entrano nella cellula ma le cedono
solo O2 e molecole varie
|
sistema capillare estremamente diffuso,
raggiunge quasi ogni cellula del corpo

Sulla membrana delle cellule sono inserite proteine di vario tipo (canali, trasportatori, recettori,
proteine ad alfa elica con amminoacidi legati) con parti idrofiliche verso l’esterno da entrambi i lati
della membrana |
continuamente c’è un movimento orizzontale delle varie proteine sulla membrana
|
V
è importante che la membrana rimanga integra  per mantenere un POTENZIALE ELETTRICO (-
65millivolt) |
tramite pompe ioniche cariche negative si concentrano nella parte interna della
membrana (dentro la cellula) e le cariche positive sul lato opposto
Distribuzione e concentrazione farmaco nella zona target del corpo dipende da:
- Volume liquidi corporei  in cui il farmaco si diluisce
- Vascolarizzazione del tessuto e quantità di lipidi presenti (tessuto lipidico poco
vascolarizzato quindi diffusione più lenta)
- Trasformazione ed eliminazione da parte di fegato e reni

- Tipo di membrana che il farmaco deve attraversare

o Membrana cellulare
o Parete capillare
o Barriera ematoencefalica
o Barriera placentare

1) MEMBRANA CELLULARE
|
barriera fisica permeabile (senza bisogno di trasportatori) a molecole di farmaco liposolubili di
dimensione relativamente piccole (non farmaci liberi)
|
V
dev’essere attraversata:
 Da stomaco/intestino  a torrente circolatorio
 Da liquidi interstiziali (che circondano le cellule) a liquido intracellulare e viceversa
 Da reni (attraverso membrane delle cellule dei tubuli renali)  a torrente circolatorio

2) PARETE CAPILLARE
|
pareti dei capillari sono formate da un unico strato di cellule tra cui ci sono piccole aperture =
FENESTRATURE, che permettono il passaggio di molecole
|
dal momento che le fenestrature hanno dimensioni superiori alla maggior parte delle molecole
V
gran parte dei farmaci lascia facilmente il sangue attraverso queste aperture
 seguendo gradiente di concentrazione finché non viene raggiunto equilibrio tra
concentrazione farmaco nel sangue, nel liquido interstiziale e nei tessuti
|
questo avviene in modo indipendente dalla liposolubilità del farmaco  fenestrature abbastanza
ampie da consentire il passaggio anche di molecole non liposolubili
|
unici farmaci che non possono passare:
 Farmaci liberi di grandi dimensioni
 Farmaci legati a proteine plasmatiche  fenestrature non abbastanza ampie da permettere a
eritrociti e proteine plasmatiche di fuoriuscire
|
seguendo la diversa intensità di flusso ematico in tessuti diversi
 V
la distribuzione del farmaco ha generalmente questo andamento:
- tessuti viscerali
- massa magra
- massa grassa
e a livello di zone del corpo:
- cervello
- articolazioni  distribuzione più lenta per muscolo a riposo rispetto a muscolo attivo
- tessuto adiposo

3) BEE = pareti capillari + cellule astrocitarie

|
fa sì che il 98% dei farmaci assunti non arrivi al cervello (così com’è  la maggior parte delle
molecole hanno bisogno di un trasportatore attivo)

Nella barriera ematoencefalica

1) capillari non hanno pori (non fenestrati)
||
giunzioni occludenti che fanno aderire perfettamente le pareti delle cellule adiacenti

2) membrana avvolta da una guaina gliale (astrociti) che isolano ulteriormente i capillari
cerebrali prevenendo la penetrazione di sostanze nocive
||
V
encefalo sistema molto protetto e isolato  per arrivarci un farmaco deve attraversare sia la parete
dei capillari sia le membrane degli astrociti
|
quindi
V
velocità di passaggio di un farmaco nel cervello dipende da
 dimensione della molecola
es. O2 è una molecola abbastanza piccola da attraversare facilmente la BEE

 sua liposolubilità
es. maggior parte dei farmaci psicoattivi sono sia abbastanza piccoli che
liposolubili
es. di farmaco che non riesce ad attraversare la BEE = penicillina
|
| attività antibiotica limitata alle infezioni esterne al cervello

V
ECCEZIONI:
 - alcuni farmaci liposolubili
es. steroidi e beta-bloccanti
non riescono ad attraversare BEE perché vengono riconosciuti come agenti estranei e espulsi
da trasportatori di efflusso presenti sulle membrane

- molecole grosse
es. glucosio, amminoacidi e vitamine
riescono a penetrare BEE grazie a sistemi di trasporto specializzati

- molecola molto grandi

es. ferro e insulina
possono attraversare BEE attraverso processo di transcitosi
||
sostanza si attacca ad un recettore di membrana  piccolo segmento della membrana si
chiude a formare una vescicola con recettore e molecola dentro  vescicola attraversa la
cellula e si fonde con membrana al lato opposto  recettore libera la molecola nel cervello

Alcune condizioni danneggiano la barriera ematoencefalica:

es. alta temperatura (febbre per lungo tempo)

es. virus che viaggiano attraverso assoni
es. piccoli traumi ripetuti (pugili) che portano a processi infiammatori che possono determinare
neurodegenerazione
es. droghe (in alcuni casi cavalli di troia)
es. pressione alta e colesterolo alto (fattori che logorano la pareti di arterie e arteriole)
 correlazione tra queste patologie croniche e rischio demenza

4) BARRIERA PLACENTARE
|
di norma ciò che riesce a superare la barriera ematoencefalica supera anche questa
|
V
placenta come zona di scambio tra vasi madre e vasi feto
||
sangue della madre si accumula nella placenta e c’è scambio di sostanze attraverso villi (parti finali
di vena ombelicale che arriva al feto)
 membrane che separano sangue madre da sangue feto
hanno la stessa permeabilità di quelle nel resto dell’organismo
|
farmaci attraversano la barriera placentare (così come le altre barriere
dell’organismo) principalmente per diffusione passiva –quindi alta
liposolubilità = passaggio e diffusione rapida
|
come regola generale
V
 tutti i farmaci psicoattivi sono presenti nel feto a concentrazioni simili
a quelle presenti nel sangue della madre
||
V
assunzione di farmaci è problematica sptt nelle fasi precoci dello sviluppo del feto

es. talidomide (farmaco usato un tempo come antinausea, sedativo, ipnotico per dormire)
 effetto teratogeno (malformazioni sptt di braccia e gambe)
|
perché inibisce angiogenesi del feto (= normale sviluppo dei vasi sanguigni  l’espansione dei
capillari fondamentale per il corretto sviluppo di arti)
METABOLISMO (detossificazione) ED ELIMINAZIONE FARMACO
4 vie principali attraverso cui un farmaco può lasciare l’organismo:
 polmoni
|
unicamente per molecole gassose o altamente volatili
es. anestetici generali e (anche se solo in piccole quantità) alcool (si parla di
“alito alcolico”)
 fegato  bile
|
farmaci nella bile rilasciati nell’intestino spesso in realtà vengono riassorbiti
dall’intestino stesso
 pelle
|
piccole quantità di farmaco eliminate con il sudore
 reni  urina
|
la maggior parte dei farmaci viene eliminata attraverso le urine, sia in forma
immodificata ma più spesso come metabolita del farmaco stesso
||
V
la più importante via di eliminazione dei farmaci è l’escrezione tramite urine (ad opera di RENI) di
metaboliti del farmaco prodotti dalla sua biodegradazione epatica (ad opera del FEGATO)
|
fegato e reni lavoro sinergico

es. in persone con bassa efficienza fegato o reni (es. persone anziane) compromesso

il processo di detossificazione (allungamento tempi di permanenza sostanze)

|
necessario dosare la concentrazione del farmaco da assumere anche
| tenendo conto di questi elementi
V
la maggior parte dei farmaci psicoattivi sono troppo liposolubili per essere escreti passivamente
(senza trasformazioni) attraverso le urine
 se immodificati, tendono a riattraversare le barriere dei tubuli

renali e dei capillari per rientrare nel circolo sanguigno

 necessaria trasformazione in metaboliti più idrosolubili,

meno grossi e di solito meno attivi rispetto alla molecola di origine
|
trasformazione ad opera di un sistema di enzimi di detossificazione presenti nel fegato
|
in alcuni (pochi) casi queste trasformazioni producono molecole ancora più nocive
 es. nitriti e nitrati diventano  nitrosammine (cancerogene per app digerente)

__ruolo del FEGATO = METABOLISMO dei farmaci

|
farmaco viene captato da epatociti (cellule epatiche) e biotrasformato enzimaticamente in metaboliti
meno liposolubili  quindi meno capaci di essere riassorbiti nel circolo sanguigno dai nefroni
|
trasformazione che li rende quindi potenzialmente eliminabili con le urine
||
principalmente, aggiunta di gruppi ossidrile OH per rendere le molecole idrosolubili (si possono
sciogliere nell’H2O delle urine) e poco liposolubili
|
V
poi eliminazione attraverso i passaggi:
fegato (da farmaco a metabolita)  torrente circolatorio  reni (filtraggio nei tubuli renali con
scarso riassorbimento perché metaboliti)  urine

Principale sistema enzimatico coinvolto nel metabolismo dei farmaci = famiglia degli ENZIMI
DEL CITOCROMO P450 (detti anche CYP)  rappresentano circa l’80% degli enzimi tot
|
| localizzati principalmente negli epatociti e in piccola quantità anche nelle cellule del tratto GI
V
esistono numerose famiglie di enzimi P450
(enzimi altamente conservati nel corso dell’evoluzione  sviluppati in
moltissimi anni e comuni a quasi tutte le specie)
in particolare:
- CYP-1 (P450 1) enzimi coinvolti nella bassa specificità enzimatica, per cui
- CYP-2 (P450 2)  maggior parte dei processi di  organismo è in grado di metabolizzare
- CYP-3 (P450-3) biotrasformazione dei farmaci farmaci anche molto diversi tra loro
|
CYP-34 catalizza il 50% delle reazioni di biotrasformazione dei farmaci
||
variante si trova sia nel fegato che nel tratto GI

__ruolo dei RENI = ELIMINAZIONE dei farmaci

|
reni formati da unità funzionali dette nefroni
ANATOMIA:
- nodo di capillari (glomerulo)  in cui sangue dall’arteria renale passa alla vena renale
- glomerulo circondato da uno spazio vuoto (capsula di Bowman)
- da capsula parte il tubulo renale che trasporterà i liquidi (con possibilità di essere riassorbiti
nei capillari comunicanti durante il tragitto) fino al dotto collettore
FISIOLOGIA:
- pressione del sangue nel glomerulo fa sì che i liquidi escano dai capillari e arrivino nella capsula
di Bowman |
rimangono nel torrente circolatorio:
- cellule ematiche (globuli rossi, bianchi e piastrine)
- proteine plasmatiche
- una parte del plasma
il resto del plasma (prevalentemente H20) viene filtrato (circa 1 litro per minuto) nei nefroni
- fluido filtrato percorre il tubulo del nefrone e la maggior parte di esso (99.9%) viene riassorbito
nel torrente circolatorio
 solo 0.1% del liquido filtrato raggiunge il dotto collettore e la vescica
(principalmente cataboliti = sostanze tossiche o estranee)
|
dal momento che i farmaci liposolubili attraversano facilmente le membrane delle cellule dei tubuli
renali, verranno riassorbiti con il 99.9% di liquido riassorbito
|
assorbimento
avviene passivamente – seguendo gradiente di concentrazione
||
V
conseguenze = i reni da soli non sono in grado di eliminare i farmaci psicoattivi dall’organismo
 necessari altri meccanismi che contrastino il processo di riassorbimento passivo renale
||
biotrasformazione enzimatica in metaboliti meno liposolubili (aggiunta OH-)
__fattori che influenzano la biotrasformazione dei farmaci
|
V
diverse sostanze agiscono sugli enzimi stimolandone o inibendone l’attività  farmaco viene
eliminato più o meno velocemente (diversa permanenza nell’organismo) sptt a seconda di questo
- differenze individuali legate alla genetica = QUANTITÀ DI ENZIMI prodotti dai geni
|
oltre che metabolizzatori normali esistono:
o metabolizzatore lento  accumula nell’organismo il farmaco causando effetti
collaterali – rischio di intossicazione anche con quantità basse (es. anziani e donne in
gravidanza)
o metabolizzatore rapido  farmaco eliminato troppo rapidamente non riesce a dare
un effetto terapeutico

- interazioni tra farmaci diversi

o farmaco aumenta la velocità di metabolismo di un altro farmaco, stimolando la
sintesi dell’enzima che lo metabolizza (=induzione enzimatica)
|
conseguenza = tolleranza farmaco-metabolica per tutti i farmaci metabolizzati dallo
stesso enzima (l’enzima la cui sintesi è stata stimolata)
||
 in funzione del dosaggio di farmaco assunto, i suoi livelli ematici diminuiscono più
rapidamente del normale (più rapidamente rispetto ad assenza di tolleranza)
 quindi farmaco avrà effetto inferiore (=tolleranza crociata)

o farmaco diminuisce la velocità di metabolismo di un altro farmaco, deprimendo la

sintesi/attività dell’enzima che lo metabolizza
|
conseguenza = aumento delle concentrazioni plasmatiche di tutti i farmaci
metabolizzati da quell’enzima specifico, con aumento della loro tossicità
es. SSRI inibiscono enzima CYP-2D6, aumentando la tossicità di altri antidepressivi e
di alcuni antipsicotici
es. la codeina viene trasformata in morfina da CYP-2D6  SSRI impediscono l’attività di questo

enzima, quindi questa conversione, quindi l’effetto analgesico della molecola

EMIVITA
- Di distribuzione  da sangue a vari tessuti e liquidi del corpo
|
1. farmaco iniettato per via endovenosa raggiunge immediatamente il picco di
concentrazione plasmatica
2. dopodiché si osserva una rapida caduta che riflette la rapida ridistribuzione del farmaco
dal torrente circolatorio ai tessuti
3. infine c’è una lenta e costante caduta della concentrazione del farmaco che riflette il
processo di detossificazione mediato dal metabolismo epatico
|
questo terzo passaggio fa parte dell’emivita
V
- Di eliminazione  fornisce info su quanto tempo il farmaco resta nel corpo
|
tempo necessario perché la concentrazione plasmatica di un farmaco si dimezzi
Di solito (considerando che c’è variabilità individuale):
 Effetto terapeutico  entro le prime 2 emivite
 Farmaco rimane presente nel corpo  fino a 6 emivite (anche se nelle ultime emivita e
concentrazioni molto basse), avendo come conseguenza la presenza dei cosiddetti “postumi”
da assunzione del farmaco
– dopo 6 emivite 98% del farmaco viene eliminato
L’emivita è specifica per ogni farmaco ed è INDIPENDENTE dalla quantità di farmaco nel sangue
|
la concentrazione (qualsiasi sia quella iniziale, ossia qualsiasi sia la quantità di molecole assunta) si
dimezza a ogni emivita ( eliminazione o cinetica di primo ordine)
||
l’emivita non rappresenta una quantità costante di farmaco metabolizzata ma una
FRAZIONE costante di farmaco metabolizzata
|
ne deriva che
la quantità di molecole di farmaco metabolizzate diminuisce a ogni emivita plasmatica – perché gli
enzimi devono eliminare il 50% del 50% della quantità precedente
Unica eccezione – alcol etilico
|
alcol deidrogenasi metabolizza una quantità costante di alcol (10-15g all’ora)
 quindi concentrazioni plasmatiche diminuiscono seguendo un andamento lineare

Se viene assunto un nuovo farmaco alla fine di ogni emivita, si va a sommare il 50% del farmaco
rimasto al 100% del nuovo farmaco  processo piò andare avanti finché viene raggiunta una
concentrazione stabile (=stato stazionario)
|
quantità farmaco assunta = quantità farmaco eliminata
|
in generale
la quantità di emivite necessarie per raggiungere la concentrazione allo stato stazionario è 6
INDIPENDENTEMENTE dalla quantità di farmaco assunta (a patto che sia sempre la stessa)
||
 dopo 6 emivite 200% del farmaco nel sangue (200 come quantità media in fluttuazione constanti)
|
a determinare la concentrazione del farmaco nel suo stato stazionario sono:
- Dose iniziale (che poi è la stessa somministrata ogni volta)  influisce sulla concentrazione
plasmatica ma non sul tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario
|
che invece dipende da
- Emivita del farmaco
- Intervallo tra le dosi  intervalli costanti (che dipendono dall’emivita di quello specifico
farmaco – con somministrazione della dose successiva dopo 1 emivita della precedente)
portano a un prevedibile accumulo del farmaco
 raggiungimento (dopo 6 emivite) e mantenimento (dosi di mantenimento
anche dopo aver raggiunto lo stato stazionario) di livelli costanti e terapeutici

TOLLERANZA
Tolleranza ai farmaci = progressiva diminuzione di risposta al farmaco
|
3 meccanismi coinvolti:
1) TOLLERANZA METABOLICA  meccanismo farmacologico
||
maggiore quantità di enzima viene prodotta (induzione della sua sintesi) ed è quindi
disponibile per il metabolismo di un farmaco

2) TOLLERANZA ADATTIVO-CELLULARE  meccanismo farmacologico

(anche detta tolleranza farmacodinamica)
||
cervello si adatta alla presenza continua di un farmaco
- riducendo il numero di recettori disponibili per il farmaco
- diminuendone la sensibilità al farmaco (=down-regulation)

3) TOLLERANZA COMPORTAMENTALE  meccanismo comportamentale

||
condizionamento = input ambientali presenti nel momento della somministrazione del
farmaco sono poi in grado di produrre una risposta condizionata, che può essere opposta
all’effetto del farmaco o compensatoria
 risposte che contrastano gli effetti diretti del farmaco portando a
sviluppo di tolleranza