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Farmacologia generale e speciale

Infermieristica Generale (Università degli Studi di Pavia)

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Farmacologia
Scienza che studia i farmaci e i loro effetti sugli organismi viventi. Scienza applicata alla cura, alla
prevenzione e alla diagnosi delle malattie umane e veterinarie.

(non per forza una sostanza per essere definita ‘’Farmaco’’ deve ‘’curare’’ un determinato casa, può anche
diagnosticare un determinato problema)

Vaccino: sostanza costituita da una piccola parte del virus (Capside= piccola parte che ricopre il virus) che
attiva il sistema immunitario producendo anticorpi/immunoglobuline. *I vaccini come ogni tipo di farmaco
ha degli effetti collaterali.

Effetti collaterali da vaccino (comuni): dolore in sede di iniezione, febbre nelle ore successive alla
somministrazione (24/48h).

Mezzi di contrasto: farmaci utilizzati a scopo diagnostico (anche se non sono considerati mezzi di cura,
anch’essi possono avere degli effetti collaterali.

Farmaco: sostanza chimica dalla struttura nota, che produce un effetto biologico quando somministrata ad
un organismo vivente. Ai farmaci vengono date delle forme farmaceutiche (compresse, capsule, sciroppo
etc.) per poterli somministrare più facilmente. (un farmaco modula funzioni già esistenti all’interno
dell’organismo, non ne crea di nuove).

Dispositivi medici

Nei dispositivi medici è presente un principio attivo, un esempio può essere il ‘’fiammifero’’, un piccolo
stiletto che rilascia progesterone e che funge da contraccettivo (viene posizionato sotto la cute
dell’avambraccio e ha durata di 3 anni.

Forma farmaceutica

- Uno o più principi attivi

- Una serie di componenti inerti, privi di attività terapeutica (eccipienti se solidi, veicoli se liquidi)

Gli eccipienti servono a dare forma, gusto e altre proprietà particolari al farmaco e possono essere di
rilevante importanza per la sicurezza d’uso del farmaco.

Nome dei farmaci

Nome chimico: si riferisce alla natura chimica del farmaco, ne descrive la struttura e la disposizione dei suoi
atomi.

Denominazione comune internazionale (DCI): creata dall’OMS, si riferisce al principio attivo del farmaco ed
è uguale in tutto il mondo. Consente di identificare senza possibilità d’errore il farmaco (si scrive in
minuscolo).

Nome commerciale: è un nome di fantasia seguito dal simbolo ®, ad identificare la specialità commerciale.

Classificazione dei farmaci

 Sistema anatomico (su cui esercitano l’azione)

 Impiego terapeutico (antibiotici, diuretici etc.)
 Meccanismo d’azione (bloccanti dei canali del calcio)
 Regime di prescrivibilità (farmaci da banco, SOP)
 Uso per scopi non terapeutici (farmaci di abuso)

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Un farmaco viene definito illegale se per esempio, il principio attivo non è presente, se contiene sostanze
tossiche o se la dose di principio attivo non corrisponde a quella indicata nel pacco.

Origine dei farmaci

 Naturale: dal regno animale, vegetale

 Da semi sintesi: penicilline, amoxicillina, ampicillina
 Da totale sintesi chimica
 Biotecnologici: produzione di sostanze attive, di natura proteica, codificate ed espresse da cellule in
coltura

*Alcuni farmaci sono totalmente uguali a sostanze endogene (ormoni), altri sono totalmente estranei
(xenobiotici).

*Circa il 70% dei farmaci proviene dalla ‘’natura’’, anche se il naturale però non è sempre sinonimo di
qualità. La sicurezza del farmaco dipende dal suo meccanismo d’azione e non dalla sua origine.

In genere i farmaci biotecnologici, vengono utilizzati maggiormente per malattie particolari, sono costituiti
prevalentemente da amminoacidi e non possono essere assunti per via orale dato che verrebbero distrutti
dai succhi gastrici (assunzione per via parenterale SC, EV).

*Un farmaco viene definito ‘’innovativo’’ quando incide profondamente sul beneficio terapeutico o sulla
facilità d’uso da parte del paziente.

Clearance totale sistemica

Volume di sangue o plasma dal quale il farmaco è eliminato nell’unità di tempo, significa mettere insieme i
sistemi (metabolici ed escretori) che portano all’eliminazione del farmaco. Indica la velocità di eliminazione
del farmaco dall’organismo, in relazione alla sua concentrazione plasmatica e globalmente descrive
l’eliminazione sistemica di un farmaco.

N.B. Se la velocità di somministrazione del farmaco è superiore a quella di eliminazione, esso si accumula
nell’organismo e può dare sovraddosaggio o in casi estremi un eventuale tossicità. (Es. insufficienza renale,
grave deficit di funzionalità epatica).

*Ci sono due età (pediatrica e geriatrica) nella vita in cui la clearance può essere diversa rispetto a quella di
un adulto sano.

Geriatrica: clearance rallentata data la funzionalità renale ridotta (fisiologicamente) anche se il soggetto è
sano.

Pediatrica: la clearance totale può essere rallentata o aumentata a seconda dell’età del bambino (in alcuni
casi si possono somministrare dosi di farmaci superiori a quello di un soggetto adulto). Gli enzimi
metabolizzanti, deputati anche alla crescita del bambino rendono tutto ciò possibile. (Solo a 12 anni circa i
sistemi sono più simili a quelli di un adulto, nel bambino fino a 12 mesi (anche 2 anni) il sistema è molto più
complesso.

In caso di terapia cronica bisogna raggiungere e mantenere concentrazioni plasmatiche di farmaco costanti
nel tempo. Dobbiamo fare in modo che nel corpo entri tanto farmaco quanto ne viene eliminato dal corpo.

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Concentrazioni plasmatiche di farmaco allo stato stazionario

In alcuni casi si può ricorrere alla somministrazione di una dose iniziale di carico che ci porta subito allo
stato stazionario, mantenuto successivamente con le dosi di mantenimento. La dose di carico è più alta
delle dosi regolari della terapia standard e le indicazioni per la somministrazione di quest’ultima sono
indicate nella scheda tecnica del farmaco.

Il raggiungimento della concentrazione terapeutica nel sangue e quindi nel sito di azione del farmaco è
l’obiettivo fondamentale per ottenere il beneficio terapeutico senza riscontrare effetti tossici di
quest’ultimo.

Regime posologico

Il regime posologico indica un piano per la somministrazione di un farmaco per un certo periodo di tempo,
esso deve:

- Permettere il raggiungimento dei livelli terapeutici del farmaco

- Impedire il raggiungimento di concentrazioni tossiche del farmaco
- Mantenere nel modo più costante i livelli di concentrazione del farmaco nel cosiddetto range
terapeutico (intervallo di concentrazioni efficaci e non tossiche).

Problemi farmaco-correlati

I farmaci influenzano più sistemi contemporaneamente, causando effetti collaterali/avversi che, se gravi,
vengono classificati come tossicità. La maggior parte di questi effetti è prevedibile, se il pz. è
adeguatamente controllato/informato essi non portano gravi conseguenze.

Ci sono due tipi di azioni farmacologiche non prevedibili: - Reazione idiosincrasica

- Reazione allergica

Reazione idiosincrasica: si verifica una reazione anomala al momento della prima somministrazione, è una
risposta esagerata al farmaco talora legata all’incapacità del soggetto a metabolizzare un farmaco a causa di
deficit enzimatici geneticamente determinati.

Reazione allergica: si verifica nel 5-10% dei soggetti e non alla prima somministrazione, in quanto devono
essere stati già esposti al farmaco e aver sviluppato anticorpi contro di esso (orticaria la più frequente).

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Anafilassi: reazione grave, potenzialmente letale che compare alla prima somministrazione di un farmaco,
con collasso cardiocircolatorio e asma gravissima. Rara, è una emergenza medica. L’anafilassi è una reazione
allergica di tipo 1. (es. ferro somministrato EV).

Carcinogenicità: capacità del farmaco di indurre modificazioni delle linee cellulari, trasformandole in cellule
neoplastiche (alcuni farmaci antitumorali).

Teratogenicità: capacità del farmaco di indurre difetti nel feto. La maggior parte degli organi nel feto si
sviluppa nel primo trimestre di gravidanza, quindi l’uso di farmaci va limitato a casi di necessità (es. ace-
inibitori, controindicati durante l’intera gravidanza).

Selettività di un farmaco

Un farmaco è poco selettivo se intacca più sistemi. La selettività indica il grado d’azione verso un
determinato organo/sistema, cioè più sono gli organi influenzati meno il farmaco sarà selettivo.

Fattori che influenzano l’azione dei farmaci

Peso: condizioni di anoressia/obesità modificano la composizione corporea, ciò può rendere necessario
modificare il dosaggio di alcuni tipi di farmaci.

Metabolismo: variazioni geneticamente determinate nei sistemi enzimatici che metabolizzano i farmaci;
fattori dietetici o ambientali possono modificare la velocità di metabolizzazione dei farmaci.

Età: bambini e anziani sono più sensibili all’azione dei farmaci a causa di importanti differenze in tutti e
quattro i processi farmacocinetici (A-D-M-E).

Patologie concomitanti: insufficienza renale, sindrome nefrosica, grave cirrosi epatica, scompenso cardiaco
avanzato possono modificare tutti i passaggi farmacocinetici (A-D-M-E).

Interazioni farmacologiche

La contemporanea somministrazione di alcuni farmaci può causare:

- Inibizione enzimi farmacometabolizzanti

- Stimolazione

Con alterazioni del metabolismo e modificazioni delle concentrazioni plasmatiche di uno dei farmaci con
conseguente aumento/diminuzione dell’effetto terapeutico (es. carbamazepine, fenitoina, rifampicina,
[induttori], vs. verapamil, chinidina) N.B. il pompelmo in qualsiasi delle sue forme (succo, fette, spremuta
ecc.) modifica le concentrazioni plasmatiche di alcuni farmaci con conseguenze cliniche, esso interagisce
con i calcioantagonisti e con alcune statine. Questo frutto inibisce il metabolismo di questi ultimi, di
conseguenza abbiamo una variazione della clearance e un’alterazione delle concentrazioni di farmaco (il
succo di pompelmo crea problemi anche con il viagra e alcuni farmaci simili, creando dosi tossiche).

Farmacodinamica

Descrive qualitativamente e quantitativamente l’interazione di un farmaco con il proprio bersaglio

farmacologico (recettore, enzima, trasportatore ecc.). Fisiologicamente i recettori mediano la
comunicazione chimica fra più cellule, tessuti e organismi. Un recettore di solito, è una macromolecola
proteica che lega i diversi ligandi fisiologici endogeni (adrenalina, dopamina, serotonina ecc.). Il farmaco
interagendo con i recettori modula e modifica le azioni mediate dai ligandi fisiologici. Dunque un farmaco
non genera un nuovo effetto ma, modula l’azione di un recettore.

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N.B. Un farmaco ‘’inganna’’ il corpo, sostituendo i ligandi endogeni, interagendo con sistemi recettoriali al
posto dei ligandi e creando l’effetto specifico per il quale è ideato.

Bersagli biologici dei farmaci

Proteine funzionali:

- Enzimi (COX, enzima convertente angiotensina)

- Trasportatori molecolari (pompe ioniche, carriers)

- Canali ionici voltaggio-dipendenti (canali del Na+, K+, Ca+)

Recettori per ligandi endogeni

- Intracellulari (ormoni steroidei, tiroxina) la loro attivazione si traduce nella regolazione dell’espressione
genica della cellula bersaglio, con sintesi di proteine specifiche

- Di membrana (peptidi, ammine)

Meccanismo d’azione dei farmaci

In base alla loro localizzazione possiamo dividere i recettori in due tipi:

- Recettori di membrana: recettori transmembrana, ovvero con una testa fuori e una dentro la cellula, esso
può muoversi o addirittura rientrare dentro la cellula (per ligandi endogeni idrofili, neurotrasmettitori
classici, citochine e fattori di crescita)

- Recettori intracellulari: per ligandi endogeni lipofili, regolano direttamente la trascrizione genica (es.
ormoni steroidei), si trovano all’interno del nucleo

L’interazione del farmaco con il recettore bersaglio è l’elemento chiave dell’effetto farmacologico

Il modo in cui un farmaco si lega a un recettore varia e dipende dalla sua struttura chimica. Il legame si attua
mediante legami prevalentemente a bassa energia, di natura elettrostatica. Il legame creato dai farmaci al
contrario di quello dei veleni per esempio, è un legame molto debole in modo tale da facilitare lo
scioglimento di quest’ultimo. Sono legami altamente specifici tra precisi gruppi chimici del farmaco e i
corrispondenti gruppi chimici del recettore (siti di riconoscimento). Intervengono in gran numero al fine di
garantire un perfetto adattamento della molecola di farmaco al recettore e un tempo di contatto sufficiente
a generare la risposta biologica.

Farmacologia speciale

Presenta le nozioni essenziali sulle proprietà e sulle modalità d’uso di farmaci/classi di farmaci utilizzati per
la cura di patologie dei diversi apparati, essa studia:

 Le caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche delle classi di farmaci

 Le loro indicazioni terapeutiche
 Gli effetti collaterali e tossici

Farmaci diuretici

Agiscono a livello del tubulo renale, dove interferiscono con i meccanismi fisiologici di riassorbimento dello
ione Sodio (Na+). Più Na+ si concentra nel tubulo, più aumenta il richiamo osmotico di acqua, con
potenziamento della diuresi. Dunque, i diuretici favoriscono l’eliminazione di acqua dall’organismo,
mediante l’eliminazione di sodio.

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Sono utilizzati in molte patologie (da soli o combinati con altri farmaci), essi:

 Diminuiscono il volume plasmatico

 Diminuiscono la pressione arteriosa
 Diminuiscono l’entità degli edemi di origine cardiaca o renale

Meccanismo d’azione

 Aumento eliminazione Na+

 Riduzione del volume plasmatico
 Riduzione resistenze vascolari (diminuzione dello sforzo contrattile cardiaco)

Classi di diuretici

1. Inibitori dell’anidrosi carbonica

2. Diuretici osmotici
3. Diuretici dell’ansa
(inibitori del cotrasporto Na+, K+, 2Cl-) più forti e più utilizzati
4. Diuretici tiazidici
(inibitori del cotrasporto Na+, 2Cl-)
5. Risparmiatori di potassio (utilizzati per contrastare effetti collaterali di 3 e 4)
a. Inibitori dei canali del Na+ dell’epitelio renale
b. Antagonisti dell’aldosterone
(Molto deboli, prescritti sempre con diuretici più forti)

Suddivisione in base alla potenza d’azione

 Alta intensità d’azione

- diuretici dell’ansa
 Media intensità d’azione
- diuretici tiazidici
 Debole intensità d’azione
- risparmiatori di potassio
- osmotici
- inibitori dell’anidrosi carbonica

Diuretici a forte intensità d’azione

Diuretici dell’ansa (effetto collaterale più frequente: calo di elettroliti)

Agiscono principalmente sul tratto ascendente dell’ansa di Henle, dove avviene il maggiore riassorbimento
di Na+, bloccando il trasportatore di Na+, K+, 2Cl-. Il meccanismo molecolare che permette il blocco del
trasportatore non è conosciuto, ma sembra che i diuretici dell’ansa si leghino al sito di legame del Cl -

Uso clinico

 Scompenso cardiaco congestizio in forte avanzata

 Edema polmonare acuto
 Edemi polmonari gravi di varia origine (ascite: raccolta di liquido in cavità peritoneale)

Farmacocinetica

 Rapidamente assorbiti nel tratto gastrointestinale

 Dopo somministrazione orale la loro azione si esplica entro 1 ora
 Dopo somministrazione EV producono l’effetto massimo entro 30 minuti

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 Emivita: 90 minuti (aumenta in caso di insufficienza renale)

 Durata d’azione 3-6 ore

Effetti collaterali

 Ipokaliemia -> aritmie cardiache

 Perdita di Mg++ (può provocare aritmie) e Ca++
 Iperglicemia, ipertrigliceridemia, iperuricemia
 Interazione con:
- glicosidi cardioattivi
- anticoagulanti
- litio (utilizzato per casi di bipolarismo o depressione avanzata)
- aminoglicosidi (atossicità)
- sulfaniluree (iperglicemia)

Diuretici a media intensità d’azione

Diuretici tiazidici (somministrati quasi sempre per via orale)

Agiscono a livello del tubulo contorto distale dove inibiscono la pompa Na +/Cl- e diminuiscono il
riassorbimento attivo di Na+

Usi clinici

 Ipertensione moderata (in combinazione con altri antipertensivi)

 Scompenso cardiaco congestizio
 Edemi di varia origine (cirrosi epatica, sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica,
glomerulonefrite acuta, edemi da corticosteroidi)

Effetti collaterali

 Ipokaliemia
 Perdita di Mg++ e Cl-
 Ipercalcemia (sembra un effetto diretto sul tubulo prossimale), iperuricemia, ipocalciuria
 Ridotta tolleranza al glucosio
 Interazioni con anticoagulanti, anestetici, sali di litio

Debole intensità d’azione

Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplerone, canrenoato di potassio)

Antagonisti competitivi del recettore per i mineralcorticoidi (antagonisti dell’aldosterone). Alte

concentrazioni di spironolattone interferiscono con la biosintesi degli steroidi -> ginecomastia, impotenza,
irsutismo, irregolarità mestruali. (questi farmaci possono interferire con la produzione di ormoni steroidei
sessuali es. crescita del seno negli uomini, crescita di peluria eccessiva nelle donne)

Effetti collaterali

 Ipokaliemia

Usi clinici (prevalentemente usati in combinazione con altri diuretici)

 Spironolattone
- terapia dell’iperaldosteronismo primario
- terapia dell’edema refrattario associato a iperaldosteronismo secondario

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Diuretici osmotici (sempre in flebo)

Le molecole di questi farmaci sono osmoticamente attive. Si concentrano nel tubulo, dove aumentano la
pressione osmotica e richiamano acqua dallo spazio interstiziale

 Mannitolo
 Urea (non disponibile in Italia)

Questa categoria di diuretici non interagisce con il sodio ma, impedisce che l’acqua dal tubulo venga
riassorbita dal rene (da somministrare sempre per via endovenosa e da non utilizzare in pazienti con
scompenso cardiaco)

Usi clinici (controindicati negli stati ipertensivi)

 Sindrome da squilibrio da dialisi

 Riduzione dell’edema cerebrale dopo stroke
 Pre e post interventi di neurochirurgia
 Glaucoma acuto

Inibitori dell’anidrasi carbonica

Acetazolamide, diclorfenamide, metazolamide

Usi clinici -> Glaucoma ad angolo aperto

Farmaci che influenzano la funzione cardiaca

a) Farmaci che agiscono direttamente sulle cellule miocardiche:

- neurotrasmettitori del sistema autonomo
- glicosidi cardioattivi
- antiaritmici
b) Farmaci che influenzano l’attività cardiaca indirettamente, attraverso l’azione su altri componenti
del sistema vascolare

Sia il sistema simpatico, sia il sistema parasimpatico hanno azioni sul cuore

L’attivazione del sistema simpatico provoca un aumento di:

 Frequenza cardiaca
 Forza di contrazione
 Automaticità del ritmo e facilita la conduzione AV
 Consumo di O2

L’attivazione del sistema parasimpatico provoca effetti opposti rispetto a quelli provocati dal sistema
simpatico diminuendo:

 Forza di contrazione cardiaca

 Automaticità del ritmo
 Inibizione della conduzione AV

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Effetti delle catecolamine nel cuore

Le catecolamine stimolano i recettori beta-1 nei nodi seno-atriale (SA) e atri-ventricolare (AV), nel tessuto di
conduzione, e nelle cellule miocardiche. L’impiego di farmaci che si sostituiscono alle catecolamine e ne
modulano o antagonizzano gli effetti risulta estremamente utile

Farmaci beta-1 bloccanti

Si legano ai recettori beta adrenergici di tipo 1 del cuore (e anche su altri recettori adrenergici a livello dei
vasi) e antagonizzano le azioni delle catecolamine

Effetti sul sistema cardiovascolare

 Antagonizzano gli effetti delle catecolamine:

1. Sono cronotropi e inotropi negativi
2. Rallentano la conduzione AV, quindi la frequenza cardiaca
3. Riducono le resistenze vascolari periferiche
4. Riducono il volume sistolico
5. Modulano il sistema RAA (renina-angiotensina-aldosterone)
6. In cronico, avrebbero effetti positivi su rimodellamento miocardico presente nell’insufficienza
cardiaca

Usi clinici

 Ipertensione (in uso cronico)

 Angina stabile
 Aritmie sopraventricolari e ventricolari (utili nel periodo post-infarto miocardico)
 Insufficienza cardiaca in pz. selezionati (metoprololo, bisoprololo, carvedilolo)
 Glaucoma ad angolo aperto (uso topico) -> riducono la produzione di umor acqueo
 Tempesta tiroidea (propranololo), cirrosi epatica, tremore muscolare, manifestazioni somatiche
d’ansia (propranololo a piccole dosi)

Effetti collaterali

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 Brachicardia
 Ridotta tolleranza all’esercizio fisico
 Insufficienza cardiaca
 Broncospasmo (nel soggetto asmatico)
 Disturbi del metabolismo lipidico (aumento trigliceridi, riduzione colesterolo HDL)
 Mascheramento effetti ipoglicemia
 Disturbi del sonno, depressione, impotenza
 Effetto rebound in caso di brusca sospensione di terapia cronica (up-regulation dei beta recettori)
>> pz con malattia ischemica
 Aggravamento sintomi delle vasculopatie periferiche

Farmaci che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Il sistema RAA è uno dei più importanti regolatori dei valori della pressione arteriosa (promuove la
vasocostrizione) e del volume plasmatico (promuove il riassorbimento di acqua e sodio)

Farmaci che bloccano l’attivazione del sistema RAA hanno un ruolo fondamentale in molte patologie
cardiovascolari, in cui il SRAA è attivato in modo abnorme

Farmaci ACE-inibitori

Inibiscono l’enzima che converte Angiotensina I in Angiotensina II (A.C.E.), bloccandone l’azione

 Captopril (capoten)
 Enalapril (vasotec)
 Fosinopril (monopril)
 Lisinopril (prinivil, zestril)
 Quinapril (accupril)
 Ramipril (altace)

In generale sono farmaci ben tollerati

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Gli ACE-I sono usati in tutte le patologie cardiovascolari, soli o in combinazione:

 Ipertensione
 Disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (indipendentemente dalla comparsa di sintomi di
scompenso cardiaco conclamato)
 Fase acuta dell’IMA e poi in cronico
 Pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari ischemici
 Insufficienza renale cronica

N.B. Gli ACE-I sono farmaci di scelta negli stadi iniziali dello scompenso cardiaco

N.B. Gli ACE-I sono farmaci che proteggono la funzionalità renale (reno-protettivi), dato che riescono ad
agire a livello delle funzioni del glomerulo

Effetti indesiderati

 Ipotensione
 Tosse: compare nel 5-20% dei pazienti (donne), secca, 7-180 giorni dall’inizio della terapia,
scompare dopo 4 giorni dalla sospensione
 Potenziale tossicità fetale: nella gravidanza sospendere immediatamente la terapia
 Angioedema: raro, compare nelle prime ore dopo la prima dose. Le popolazioni afro-americane
hanno un rischio 4-5 volte più alto
 Iperkaliemia
 Eruzioni cutanee maculopapulari pruriginose

Controindicazioni

 Potenziale tossicità fetale: non somministrare nella gravida

 Soggetti con stenosi mono/bi-laterale dell’arteria renale (riducono l’entità della filtrazione
glomerulare)

Farmaci inibitori dei recettori per l’angiotensina II (sartani)

Farmaci che inibiscono l’attivazione dei recettori per l’angiotensina 2 (sartanici)

 Alta efficacia, ma costo maggiore

 Non provocano tosse

N.B. Le indicazioni dei sartani sono identiche a quelle degli ACE-I

Controindicati: gravidanza, stenosi dell’arteria renale

Aliskiren: inibitore della renina, esso inibisce tutta la cascata del SRAA

Indicazione: ipertensione arteriosa

Controindicato: gravidanza, stenosi bilaterale arteria renale, grave disfunzione renale, cirrosi biliare

Farmaco ‘’giovane’’ poco utilizzato sia per le sue controindicazioni sia per il suo costo

Farmaci antagonisti dei canali del Ca+ voltaggio-dipendenti tipo L (Ca+-antagonisti)

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Meccanismo d’azione (1)

 Blocco dei canali del calcio tipo L:

- diminuzione della concentrazione intracellulare di ione Ca +
 Rilasciamento di lunga durata nella mm liscia -> vasodilatazione -> riduzione resistenze vascolari
 Nel mm cardiaco diminuzione:
- contrattilità
- frequenza segnapassi nodo del seno
- velocità conduzione nodo atrioventricolare

Meccanismo d’azione (2)

 Mm liscia: prevalentemente arteriolare -> diminuzione PA: riduzione delle richieste miocardiche di
O2

Azione antianginosa

 Mm cardiaco: azione antiaritmica

Verapamil e diltiazem -> diminuzione della frequenza cardiaca: trattamento delle tachiaritmie
sopraventricolari da rientro, diminuzione delle risposte ventricolari nella fibrillazione e nel flutter atriale

Nifedipina -> non agisce sulla conduzione atrioventricolare

La scelta del tipo di Ca+-antagonista si basa sulla patologia da trattare. Le tre famiglie di molecole
(fenilalchilamine, benzodiazepine, diidropiridine) hanno azioni, indicazioni cliniche ed effetti collaterali
differenti

Diversa struttura chimica -> diversa selettività d’azione

 Diidropiridine: nifedipina, amlodipina, lacidipina (agiscono a livello vascolare)

 Benzotiazepine: diltiazem (selettività intermedia, cardiaca e vascolare)
 Fenilalchilamine: verapamil, gallopamil (agiscono a livello cardiaco)

Usi clinici dei vari calcioantagonisti

 Ipertensione: emergenze ipertensive (nicardipina e.v. 5-15 mg/h)

 Angina stabile e vasospastica (no formulazioni a pronto rilascio)
 Tachiaritmie sopraventricolari (diltiazem, verapamil)
 Possono essere utilizzati in gravidanza (non teratogeni) e in preeclampsia (nifedipina)
 Sindrome di Reynaud

Farmacocinetica dei calcioantagonisti

 Buon assorbimento orale

 T 1/2 variabile da 1 ora (verapamil) a 30-50 ore (amlodipina)
 Non determinano effetto rebound

Farmaci fondamentali nella cardiopatia ischemica e nella protezione del miocardio in genere:

 Effetto antianginoso diretto per riduzione della contrattilità, con ridotta richiesta di O2
 Effetto dilatante sulle coronarie, principalmente le extramurali, poi anche le piccole branche
intramurali
 Effetto emodinamico: la dilatazione delle arterie e delle vene sia nel circolo sistemico sia in quello
polmonare riduce il precarico, il volume diastolico, la pressione nel ventricolo sinistro. La

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vasodilatazione periferica determina anche riduzione del postcarico e favorisce l’aumento

dell’eiezione ventricolare sistolica

Effetti collaterali

 Cefalea, capogiri, ipotensione, parestesie

 Disturbi gastrointestinali (nausea, stipsi)
 Tachicardia (diidropiridine)
 Bradicardia (diltiazem, verapamil)
 Insufficienza cardiaca (diltiazem, verapamil)
 Disturbi della conduzione

In caso di pazienti scompensati non è opportuno utilizzare alcun tipo di calcioantagonista

Farmaci antianginosi

 Antianginosi con azione prevalente sui vasi di resistenza (arterie):

- bloccanti i canali del Ca+: diminuzione RVP e del post-carico -> diminuita richiesta di O 2
- beta-bloccanti: riducono l’attività contrattile cardiaca (frequenza e forza contrattile) -> diminuita
richiesta di O2
 Antianginosi con azione prevalente sui vasi di capacitanza (vene):
- Nitrati organici

Nitrati organici

Monossido di azoto (NO): mediatore chimico liberato dalle cellule endoteliali, attiva la guanilato ciclasi
cellulare -> aumento del GMPc intracellulare -> rilasciamento della cellula muscolare liscia dei vasi

I nitrati organici riproducono l’azione vasodilatatrice del NO, in particolare sui vasi venosi di capacitanza

(si dilata anche il distretto arteriolare, tra cui le arterie coronarie)

Effetti terapeutici:

 Diminuzione del precarico (tensione diastolica parietale)

 Miglioramento della perfusione della parete cardiaca
 Riduzione del post-carico (tensione sistolica parietale)

Miglioramento globale del bilancio di O2 miocardico

Nella maggior parte dei casi vengono somministrati attraverso i cerotti transdermici o in casi di urgenza
per via sublinguale o buccale (compressa che viene attaccata all’interno della parete della guancia)

Gliceriltrinitrato (nitroglicerina)

 Penetra molto rapidamente nei tessuti, molto assorbita dalla mucosa orale (via sublinguale, spray
buccale)
 L’effetto di una dose sublinguale compare in 2-3 minuti e dura 20-30 minuti
 Il farmaco è molto potente: dose max. 0,8 mg per 3 volte in 15 minuti
 Prima scelta nell’attacco acuto di angina pectoris

Se devo fare un trattamento cronico preventivo, devo usare preparazioni a lento rilascio. Poiché ha un
elevato effetto di primo passaggio epatico, la somministrazione orale non è comoda.

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Somministrazione transcutanea (sistemi transdermici, cerotti): la nitroglicerina penetra molto bene

attraverso la cute intatta e raggiunge la circolazione sistemica direttamente, evitando il metabolismo epatico
(applicare il cerotto in zone con ridotta quantità di adipe come la parte alta del tronco)

Comparsa di tolleranza

 Con l’impiego dei nitrati ad azione protratta può verificarsi il fenomeno della tolleranza, per cui il
farmaco perde efficacia
 È quindi consigliabile mantenere un intervallo di 8-12 ore libero dal farmaco (es. togliere il cerotto
la notte)

Effetti collaterali

 Abbassamento della pressione arteriosa

 Cefalea
 Tachicardia riflessa

Altri vasodilatanti

 Donatori di monossido di azoto (NO)

l’endotelio vascolare libera sostanze che agiscono sul tono della mm. Liscia vasale: il NO è un
importante mediatore ad azione vasodilatante. Il nitroprussiato di sodio diminuisce sia il tono dei vasi
di resistenza (letto arteriolare) sia dei vasi di capacitanza (letto venoso) -> diminuiscono la P.A., il pre-
carico, il post-carico.

Indicazioni terapeutiche: crisi ipertensiva, ipertensione post-operatoria, insufficienza cardiaca acuta.

È necessaria la sorveglianza continua della P.A.
Effetti collaterali: tachicardia riflessa, cefalea, nausea, vomito
(il farmaco è molto rapidamente degradabile anche in soluzione acquosa, viene eliminato in pochi minuti,
viene somministrato per via E.V.)

Farmaci antiaritmici

Battito cardiaco (potenziale d’azione): deriva dal comportamento elettrofisiologico altamente integrato di
molteplici canali ionici, il cui funzionamento può essere disturbato da:
 Mutazioni/polimorfismi genetici ereditari
 Ipossia
 Ischemia acuta del miocardio
 Stimolazione simpatica
 Disturbi elettrolitici
 Farmaci
 Anestesia generale

Aritmie:

 Reperto clinico occasionale in pz. asintomatico

 Anomalia potenzialmente fatale

Terapia: (valutare il rapporto beneficio/rischio)

 Interruzione di aritmia in corso

 Prevenzione recidiva

N.B. La maggior parte degli antiaritmici influenza più di una corrente ionica e modula così parametri
aggiuntivi, oltre al proprio meccanismo d’azione principale -> possono diventare pro-aritmici

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Classificazione dei farmaci antiaritmici

Classe 1: bloccanti dei canali del Na+ (voltaggio-dipendenti) inibizione della propagazione del potenziale
d’azione:

 Classe 1A (chinidina, procainamide, diisopiramide)

 Classe 1B (lidocaina, mexiletina, tocainide, moricizina)
 Classe 1C (flecainide, propafenone)

Classe 2: beta bloccanti -> antagonisti dei recettori beta-1 adrenergici cardiaci -> aumento del periodo
refrattario del nodo AV

Metroprololo, atenololo ecc. (sotalolo: beta bloccante con caratteristiche antiaritmiche tipiche degli
antiaritmici di classe 3)

Vengono utilizzati in casi di tachiaritmie sopra-ventricolari e ventricolari specie di iperattività adrenergica

(QT lungo); post-IMA

Classe 3: bloccanti i canali del K+ -> prolungamento del periodo refrattario

Amiodarone, dronedarone

Bloccante i canali del K, ha anche altre azioni:

 Bloccante fase 0
 Alfa e beta bloccante
 Calcio-antagonista
 Inibizione di T3 e T4 (inibizione degli ormoni tiroidei)

N.B. l’amiodarone è uno dei più utilizzati e sicuri, usato in casi di fibrillazione atriale, tachiaritmie
sopraventricolari e ventricolari, ha un effetto antifibrillatorio

Classe 4: bloccanti i canali del Ca++ (calcio-antagonisti): prolungano il periodo refrattario e riducono la forza
di contrazione

Verapamil, diltiazem

Indicazioni: aritmie da rientro (tachicardia parotossica sopraventricolare, flutter e fibrillazione atriale)

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Farmaci per il trattamento dell’ansia

Ansia patologica: comportamenti inappropriati o esagerati, rispetto a eventi che vengono prefigurati come
dannosi. Sintomi di diverse malattie psichiatriche e disturbo primario di un gruppo di nevrosi, classificate
come disturbi d’ansia generalizzati

Basi biochimiche dell’ansia

I neurotrasmettitori coinvolti negli stati emozionali e nella genesi dell’ansia sono:

 Acido gamma-aminobutirrico (GABA)

 Noradrenalina (NA)
 Serotonina (5-HT)

Farmaci ansiolitici e/o sedativi

 Benzodiazepine (potenziano l’attività del GABA)

 Ipnoinducenti non benzodiazepinici (zolpidem, zopiclone, zaleplon) utilizzati nel trattamento
dell’insonnia
 Agonisti del recettore 5-HT1A (buspirone) indicati nella terapia a lungo termine dei disturbi d’ansia
cronica

Benzodiazepine

 Facilitano l’azione del GABA interagendo con il recettore GABA A, recettore ionotropo presente sulle
membrane neuronali del SNC, che funziona come canale per il cloro
 l’azione delle benzodiazepine sul recettore facilita l’interazione del GABA con i propri siti: aumento
della frequenza di apertura del canale e potenziamento dell’azione inibitoria del GABA stesso

Effetti delle benzodiazepine

 azione ansiolitica: riduzione dell’ansia e dell’aggressività

 azione sedativa e ipnoinducente: sedazione e induzione del sonno
 azione antiepilettica: riduzione delle convulsioni nello stato epilettico
 azione miorilassante: riduzione del tono muscolare

Ansiolisi e sedazione

 Ansia: controllo dei sintomi correlati a questa patologia, a dosi che non deprimono la normale
vigilanza e capacità collaborativa nel soggetto ne determinano torpore o sonnolenza

Le benzodiazepine hanno sostituito i barbiturici, in cui predomina la sedazione, cioè la depressione

generalizzata del SNC -> si ha conservazione dello stato cosciente, ma riduzione della vigilanza, torpore e
sonnolenza (oggi i barbiturici vengono utilizzati come anestetici)

Ipnoinduzione

Le benzodiazepine inducono il sonno se somministrate a dosaggi appropriati -> utili nel trattamento
dell’insonnia: riducono il tempo di latenza nel sonno (tempo necessario per addormentarsi) e aumentano la
durata del sonno NREM

Anestesia

Le benzodiazepine non sono in grado da sole di indurre e mantenere l’anestesia chirurgica, ma vengono
utilizzate nella sedazione cosciente ambulatoriale e nella premedicazione anestetica

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Farmacocinetica – 1

Assorbimento e distribuzione: le benzodiazepine sono liposolubili e vengono assorbite rapidamente dopo

somministrazione orale (diazepam: picco plasmatico entro 30 minuti; triazolam: picco plasmatico dopo 1-2
ore)

Farmacocinetica – 2

Metabolismo ed eliminazione: metabolismo epatico, ad opera dei sistemi enzimatici del citocromo P450:
formazione di metaboliti attivi e a lunga emivita. Eliminazione per via renale

Farmacocinetica – 3

N.B. Una diminuita funzionalità epatica (età o concomitante presenza di malattie epatiche) può ridurre la
velocità di eliminazione delle benzodiazepine e portare un potenziamento degli effetti centrali -> pazienti
anziani o con ridotta funzionalità epatica -> diminuire i dosaggi

Effetti collaterali – 1

 Sedazione eccessiva
 Astenia
 Incoordinazione motoria (soprattutto nei pz anziani)
 Riduzione delle funzioni cognitive (amnesia, confusione mentale e difficoltà di apprendimento)
(soprattutto nei pz anziani)
 Sedazione residua diurna (hangover)

Effetti collaterali – 2

 Effetti paradossi nel pz pediatrico (irrequietezza psicomotoria ed eccitamento)

 Overdose da benzodiazepine: non mette a rischio la vita del pz, ma l’associazione con alcolici o con
farmaci ad azione deprimente il SNC (barbiturici, oppioidi) può risultare fatale

Flumazenil (anexate): antagonista delle benzodiazepine usato come antidoto in caso di overdose e nel
recupero dalla sedazione o dall’anestesia

Impiego in gravidanza

Le benzodiazepine sono sconsigliate in gravidanza

 L’impiego nel primo trimestre di gravidanza può provocare labbro leporino e/o palatoschisi
 L’impiego nell’ultimo trimestre di gravidanza può provocare una sintomatologia da
sovradosaggio nel neonato (sopore, atonia muscolare, suzione ridotta e depressione
respiratoria)

Tolleranza

Diminuita capacità di risposta ad un farmaco in seguito a somministrazione prolungata e necessità di

aumentare la dose per mantenere gli effetti farmacologici. Per le benzodiazepine si sviluppa riguardo agli
effetti anticonvulsionante e sedativo-ipnotico, in minor misura per quello ansiolitico

Dipendenza

Condizione che richiede la somministrazione continua di un dato farmaco per prevenire la comparsa della
sindrome di astinenza (stato d’ansia, insonnia, irritabilità, confusione, cefalea, palpitazioni, tremore,
sudorazione; in casi gravi convulsioni). La brusca sospensione di una terapia cronica con benzodiazepine può

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portare alla comparsa di una sindrome di astinenza. La sospensione di una terapia cronica con
benzodiazepine deve essere graduale (da 4 settimane a 1 anno)

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Le prostaglandine (PG)

Intervengono fisiologicamente in vari processi:

 La protezione della mucosa del tratto gastrointestinale

 La funzionalità delle piastrine
 La regolazione della temperatura corporea
 La regolazione del flusso ematico del rene
 La motilità uterina
 L’impianto dell’embrione

Le prostaglandine sono i mediatori delle risposte infiammatorie, esse vengono sintetizzate a partire
dall’acido arachidonico, nella via biochimica della cascata infiammatoria

Le ciclossigenasi (COX)

Le ciclossigenasi sono enzimi deputati alla sintesi delle prostaglandine

I FANS bloccano l’attività delle ciclossigenasi, quindi impediscono la sintesi delle prostaglandine e di
conseguenza svolgono azione anti-infiammatoria

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Classificazione dei FANS

1. FANS classici: COX-1 e COX-2 (inibitori)

2. FANS atipici (paracetamolo): inibitori selettivi della COX del SNC
3. COXIB: COX-2 inibitori selettivi

FANS classici: prototipo ACIDO ACETILSALICILICO (ASA)

Effetto anti-infiammatorio (malattie osteoarticolari e reumatiche): 500-1000 mg fino a 4 volte al giorno

Effetto antidolorifico (dolore d’intensità lieve e moderata; non efficace nel dolore viscerale grave: 300-600
mg fino a 4 volte al giorno

Effetto antipiretico: 300-600 mg fino a 4 volte al giorno

Effetto antiaggregante piastrinico (inibizione sintesi del trombossano A2 nella prevenzione e nel
trattamento delle patologie trombotiche): 100-300 mg al giorno

FANS classici, derivati dell’acido propionico

 Ibuprofene: efficace azione antalgica e anti-infiammatoria, gastrolesività minore rispetto ad altri

FANS. Utilizzato in pediatria e venduto come farmaco da banco
 Naprossene: buona azione antalgica e anti-infiammatoria, molto efficace nel prevenire attacchi di
emicrania. Bassa incidenza di effetti collaterali e anche per le terapie prolungate, è meglio tollerato
di altri FANS

Nimesulide (Aulin e suoi generici)

Inibisce principalmente la COX-2. Metabolizza nel fegato, escreta nelle urine

Buona attività anti-infiammatoria, antidolorifica, antipiretica – ridotta gastrolesività rispetto agli altri FANS
Dopo uso prolungato o alte dosi: tossicità epatica, che ne ha determinato il ritiro, recentemente, in alcuni
paesi. (usare solo per brevi periodi)

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FANS classici – effetti indesiderati

 Danno gastrico: dispepsia, nausea, pirosi, gastrite, ulcera

Se la terapia non FANS è cronica possono venire associati protettori gastrici (es. inibitori di pompa
protonica)

Controindicazione all’impiego di qualsiasi FANS: presenza accertata di ulcera peptidica

 Danno renale: i FANS riducono il flusso ematico renale e quindi il filtrato glomerulare. Il trattamento
cronico può causare insufficienza renale, più frequentemente negli anziani
 Broncospasmo: in soggetti allergici, i FANS (ASA) possono provocare una crisi d’asma. Bloccando la
cicloossigenasi, aumentano la sintesi di leucotrieni, coinvolti nei meccanismi patogenetici del
broncospasmo e delle reazioni di ipersensibilità
 Sindrome di Reye: scatenata dalla somministrazione di ASA a bambini/adolescenti affetti da
un’infezione virale. Degenerazione adiposa del fegato ed edema cerebrale, spesso fatale. Per questa
ragione l’ASA è controindicato nei soggetti di età inferiore ai 16 anni
 Effetto antiaggregante piastrinico, prevalentemente con ASA

FANS atipici: paracetamolo

NON ha attività anti-infiammatoria (è incapace di agire sulle COX nei tessuti periferici), è:

 Antidolorifico
 Antipiretico (inibizione selettiva della COX prodotta dagli astrociti del SNC)

(metabolizzato nel fegato)

Effetti avversi

Tossicità epatica da sovradosaggio: nausea, vomito, anoressia, dolore addominale (i segni clinici compaiono
dopo 2-4 giorni)
La diagnosi precoce (determinazione rapida dei livelli plasmatici di paracetamolo) è fondamentale per
evitare la necrosi epatica

Farmaci attivi sui meccanismi emostatici

La fisioogia del sistema della coagulazione mira, da una parte a garantire a mantenere la fluidità del sangue,
dall’altra, ad assicurare un rapido ed efficace meccanismo di arresto in caso di emorragia. In condizioni di
normalità, esiste un fine equilibrio fra meccanismi che favoriscono la coagulazione e quelli che la inibiscono

Emostasi

Processo fisiologico che, in caso di lesione dei vasi sanguigni, arresta l’emorragia

La prima fase è la contrazione del vaso danneggiato, poi seguono:

 Adesione delle piastrine all’endotelio vasale

 Stimolazione dei fattori locali della coagulazione che portano alla formazione del tappo di fibrina e
aggregazione delle piastrine

Trombosi

Processo patologico durante il quale un tappo piastrinico e/o fibrinico occlude un vaso, arterioso o venoso

Trombo arterioso: è associato all’arteriosclerosi e ha una grande componente piastrinica. Ostacola o

interrompe del tutto il flusso sanguigno nel distretto irrorato dal vaso

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Trombo venoso: si forma in vene in cui vi sia rallentamento del flusso. Ha una piccola componente
piastrinica e una grande componente di fibrina. Dal trombo si può staccare una porzione, che prende il
nome di embolo, che se proviene da una vena periferica si può portare ai polmoni (embolia polmonare),
mentre se proviene dal cuore può portare al cervello (ictus ischemico) oppure ad altri organi

Malattie emorragiche

Piastrinopenie, piastrinopatie -> emorragie cutanee e mucose

Carenza congenita/acquisita di uno o più fattori della coagulazione -> emorragie profonde (emoperitoneo
ecc.)

Terapia: farmaci anti-emorragici, farmaci anti-fibrinolitici, vitamina K

Antiemorragici

 Plasma fresco congelato: contiene tutti i fattori della coagulazione

 Derivati dal plasma: concentrati del fattore carente, concentrati del complesso protrombinico
 Proteine coagulatorie ricombinanti: rFVIII, rFVIIa
 Desmopressina: stimola il rilascio di Fatt. VIII, Fatt. di von Willebrand e attivatore del plasminogeno;
aumenta l’adesività piastrinica. Utilizzata nella emofilia A lieve e nella malattia di von Willebrand
tipo I

Farmaci antifibrinolitici

Impediscono la lisi (scioglimento) del tappo di fibrina

 Acido epsilon-aminocaproico (EACA)

 Acido tranexamico (tranex)

Via orale/endovenosa lenta. Menorragia primaria, sanguinamento gastro-intestinale, estrazioni dentarie,

interventi di cardiochirurgia, artroprotesi ecc.

Controindicazioni: gravidanza, allattamento, sanguinamento delle alte vie urinarie

Vitamina K

Vitamina liposolubile, che in natura si trova in due forme:

 Vitamina K1 nei vegetali a foglia verde

 Vitamina K2 sintetizzata dai batteri nel tratto gastrointestinale dei mammiferi

È fondamentale per la corretta sintesi epatica dei fattori della coagulazione (Fatt. II, VII, IX, X)

Somministrabile per via orale, intramuscolare o endovenosa. Utilizzata nel trattamento e/o prevenzione di:

 Sanguinamento da anticoagulanti orali

 Malattie emorragiche del neonato
 Deficienze di vitamina K (malattia celiaca, steatorrea, malattie epatocellulari, morso di serpenti)

Malattie trombotiche

 Trombosi venosa profonda (TVP): da stasi del flusso e/o stato di ipercoagulabilità -> trombo ricco di
fibrina, farmaci agenti sulla formazione della fibrina
 Embolia polmonare (EP): deriva dalla rottura di un trombo presente in un arto inferiore, generando
un embolo che occlude un’arteria polmonare
 Trombosi arteriosa: trombo ricco di piastrine -> farmaci ad attività antipiastrinica

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- Se avviene nel distretto coronarico -> infarto miocardico, angina instabile

- Nel distretto cerebrovascolare -> ictus ischemico

Terapia e profilassi delle malattie trombotiche

 Farmaci anticoagulanti:
- eparine
- antagonisti della vitamina K
- inibitori diretti della trombina
- inibitori del fattore Xa
 Farmaci antiaggreganti piastrinici
 Farmaci fibrinolitici

Farmaci anticoagulanti

Prevenzione e terapia delle trombosi venose profonde e delle loro complicanze (embolia polmonare)

 Eparine (somministrazione solo per vie parenterali)

 Anticoagulanti orali

Eparina standard -1

 Eparina non frazionata: alto PM (5000-30000 Dalton)

 Somministrata solo per via sottocutanea o endovenosa
 Può essere usata in gravidanza (è una grossa molecola, non passa la barriera placentare)
 Per il profilo farmacocinetico non favorevole (è ormai poco utilizzata)

Eparina standard -2

 Molti effetti collaterali: rischio emorragico, allergia, trombocitopenia

 Necessità di monitorare il paziente (tempo di tromboplastina parziale attivata – aPTT, conta
piastrinica)
 Per antagonizzare gli effetti dell’eparina si usa la protamina solfato

Eparina a basso peso molecolare (EBPM)

 Sono frammenti di eparina naturale, con PM (1000 – 10000 Dalton)

 Inibiscono il Fatt. X
 Somministrata per via sottocutanea
 Dalteparina, enoxaparina, fondaparinux (frazione pentasaccaridica dell’eparina)

Profilo farmacocinetico migliore:

 Migliore biodisponibilità
 Emivita 3 – 4 volte più lunga
 Azione anticoagulante più costante nel tempo
 Migliore prevedibilità dell’azione anticoagulante
 Sufficiente 1 sola iniezione s.c. al giorno

N.B. rispetto alle eparine standard hanno: uguale efficacia, effetti collaterali simili ma di minore entità, non
determinano allungamento del test aPTT, non necessitano di monitoraggio terapeutico

L’EBPM viene utilizzata in: profilassi del tromboembolismo venoso in chirurgia generale, ortopedica,
oncologia, ginecologica, urologica (si somministra 12 ore prima dell’intervento e si prosegue per 3-4
settimane)

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Terapia e profilassi delle malattie trombotiche

Antagonisti della vitamina K (anticoagulanti orali)

 Warfarin (Coumadin)
 Acenocumarolo (Sintrom), due volte più potente del warfarin

Derivati della coumarina, scoperta nel 1920

Riducono i livelli plasmatici delle proteine della coagulazione, la cui attivazione dipende dalla vitamina K ->
stato di ipocoagulabilità

Warfarin (via orale, unica somministrazione, lontano dai pasti)

L’effetto comincia dopo 12-16 ore dalla somministrazione e dura 4-5 giorni. La dose va personalizzara e
monitorata strettamente con la misurazione del PT (tempo di Protrombina), i cui valori vengono
standardizzati mediante l’indice INR (International normalized ratio)

Effetti collaterali:

 Emorragie maggiori (intracraniche, oculari, endoarticolari)

 Emorragie minori (epistassi, gengivorragie, ecchimosi)
 Reazioni da ipersensibilità (dermatiti, prurito)
 Alterazioni cutanee (necrosi cutanee da dicumarolici)
 Osteoporosi

Controindicazioni

 Gravidanza (teratogeno)
 Sanguinamenti gravi e recenti
 Patologie piastriniche, difetti congeniti dei fattori coagulativi

Anticoagulanti orali

Indicazioni terapeutiche:

 Patologie cardiache (sostituzioni valvolari, alterazioni del ritmo cardiaco, prevenzione delle
complicanze e delle recidive di infarto)
 Patologie arteriose (prevenzione delle tromboembolie centrali e periferiche)
 Patologie venose (trattamento e prevenzione delle recidive della TVP e dell’EP)

Farmaci anticoagulanti orali diretti

 Inibitori della trombina (Fatt. IIA): legano la trombina e inibiscono l’azione della trombina già legata
alla fibrina all’interno del trombo (ciò che l’eparina non è in grado di fare, se il trombo si è già
formato). Ne abbiamo di diversi tipi (derivati della irudina, lepirudina), (dabigatran: chirurgia
ortopedica maggiore come frattura di anca, protesi d’anca e di ginocchio)
 Inibitori del fattore Xa: inibiscono il fattore Xa, che ha un ruolo essenziale nel promuovere la
cascata coagulativa: apixaban, edoxaban, rivaroxaban (attivi per via orale)

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Farmaci antiaggreganti piastrinici

Inibiscono la funzionalità piastrinica, utilizzati nella:

 Prevenzione primaria e secondaria delle trombosi arteriose e delle loro complicanze (infarto
miocardico, ictus ischemico, arteriopatie periferiche degli arti inferiori)

Inibitori della sintesi del trombossano A2

- Ac. Acetilsalicilico (ASA, Aspirina): 75-320 mg/die

Danno un’azione antiaggregante che perdura per 7-20 giorni (il tempo medio di vita delle piastrine). ASA
allunga il tempo di sanguinamento -> avvertire il medico se ci si deve sottoporre a piccoli interventi
chirurgici

Inibitori del recettore piastrinico per l’ADP

- Ticlopidina (oggi poco usata)

- Clopidogrel (profilo di tossicità più favorevole)

- Prasugrel (pro-farmaco con maggiore e più prevedibile inibizione dell’aggregazione piatrinica)

Sono farmaci alternativi all’ASA, in pazienti ad alto rischio di emorragie gastroenteriche. In situazioni
particolari possono venire associati all’ASA per aumentare l’efficacia antitrombotica

Inibitori del recettore piastrinico GPIIb/IIIa

Utilizzo molto limitato, solo per via parenterale, in pazienti ad alto rischio, nella fase acuta delle sindromi
coronariche acute e in situazioni di emergenza durante la rivascolarizzazione coronarica percutanea. (sono
di solo uso ospedaliero e molto costosi)

- Abciximab (anticorpo monoclonale umanizzato): azione antipiastrinica molto prolungata. Utilizzato nella
rivascolarizzazione coronarica percutanea (es. impianto di stent)

- Eptifibatide, tirofiban (piccoli composti sintetici)

Farmaci fibrinolitici (farmaci che sciolgono il tappo fibrinico)

Utilizzati nel tentativo di lisare il trombo che si già formato. Sono selettivi per il trombo da lisare, ma questa
selettività è relativa, pertanto sono potenzialmente pericolosi per la vita del paziente

Sono dei farmaci di emergenza, usati solo nell’immediatezza di eventi acuti gravi (infarto miocardico,
embolia polmonare, occlusioni di shunts) nel tentativo di ricanalizzare i vasi arteriosi occlusi. Si usano solo in
ambiente ospedaliero altamente specializzato e sono molto costosi

1° generazione: streptochinasi , urochinasi

2° generazione: Alteplase (rt-PA, proteasi ricombinante, identica all’attivatore tissutale del plasminogeno)

3° generazione: - Reteplase (aumenta fibrino-specificità, emivita più lunga)

- Tenecteplase (emivita ancora più lunga, bolo e.v. singolo)

Effetti indesiderati: elevata incidenza di complicanze emorragiche (specie cerebrali), stato litico sistemico
più frequente nell’anziano (sciolgono tutti i tappo fibrinici, anche quelli utili), reazioni da ipersensibilità

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Analgesici oppioidi

L’oppio contiene circa 20 alcaloidi, tra cui:

 Morfina: 4-21%, azione analgesica, alto potenziale tossicomanigeno

 Codeina: 1-25%, azione analgesica, medio potenziale tossicomanigeno
 Tebaina: 0,2-2,5%, nessuna azione analgesica, non tossicomanigeno
 Papaverina: 0,5-2,5%, nessuna azione analgesica, non tossicomanigeno

L’oppio è una secrezione lattiginosa ottenuta incidendo la capsula seminifera immatura del Papaver
somniferum

Classificazione dei farmaci oppioidi

 Naturali:
- Morfina, codeina (metil-morfina)
 Semisintetici:
- Dalla codeina: destrometorfano, tramadolo (Contramal)
- Dalla tebaina: buprenorfina (Subutex, Temgesic); ossicodone (Oxycontin)
 Sintetici (strutturalmente non correlati alla morfina)
- Difenossilato, loperamide; fentanyl e derivati (sufentanil, remifentanil ecc.)
- Metadone, destropropossifene
- Pentazocina (Talwin)

Meccanismo d’azione

 Interazione con i recettori oppioidi che si trovano:

- nel sistema nervoso centrale e periferico
- nei neuroni del tratto gastro-enterico
 I recettori per gli oppioidi includono 3 tipi (mu, delta, kappa), differentemente distribuiti nel sistema
nervoso (tutti i 3 tipi di recettori mediano effetti analgesici)

Farmacocinetica

Somministrabili sia per via orale che parenterale

Generalmente ben assorbiti quando somministrati per via sottocutanea, intramuscolare, transmucosale e
transdermica (fentanil, buprenorfina). I metaboliti attivi sono anche più attivi della morfina stessa. Se il
paziente ha una ridotta funzionalità renale, i loro effeti possono perdurare a lungo, in quanto vengono
eliminati nelle urine (anziano; bambino fino a 6 mesi)

Principali effetti dei farmaci oppioidi strettamente morfino-simili

 Analgesia: gli oppiodi alterano selettivamente non solo la percezione del dolore, ma anche le
reaioni emozionali indotte dal dolore (riduzione della componente sia sensoriale che affettiva)
 Euforia: sensazione piacevole di benessere fisico e psichico, gradevole effetto di sedazione
 Soppressione del riflesso della tosse (codeina)
 Miosi: pupille a punta di spillo -> sovradosaggio da oppioidi

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Effetti indesiderati degli oppiodi

Comuni a tutti gli analgesici oppioidi, esistono differenze qualitative e quantitative tra le diverse molecole

 Nausea e vomito (morfina, metadone): da stimolazione della CTZ del tronco cerebrale
 Stipsi: compare nel 90% dei soggetti; dovuta all’azione sia centrale che periferica degli oppioidi; non
va incontro a tolleranza quindi va risolta farmacologicamente
 Spasmi delle vie biliari: per contrazione della mm. Liscia dei dotti biliari e dello sfintere di Oddi
Spasmi delle vie urinarie: per contrazione degli ureteri e dello sfintere vescicale

Depressione respiratoria (effetto collaterale degli oppioidi)

 Gli oppioidi deprimono il centro bulbare del respiro, alterando tutte le fasi e i parametri respiratori e
riducono la capacità di risposta alla CO2, in maniere dose-dipendente
 Ciò è tollerato senza problemi nel soggetto normale; non così nel paziente asmatico o con BPCO
 In caso di overdose acuta è la causa più comune di morte

Altri effetti collaterali:

 Effetto immunodepressivo (nel tossicodipendente): per inibizione dell’attività delle cellule

immunocompetenti (non riguarda metadone)
 Alterazioni neuroendocrine (nel tossicodipendente): per effetti sui fattori di rilascio ipotalamici:
aumenta la secrezione di prolattina e adiuretina; diminuisce la secrezione di ACTH e gonadotropine
(non va incontro a tolleranza -> amenorrea, impotenza, diminuzione della libido)

Potenziale tossicomanigeno: presenta sensibili differenze tra molecole, parallelamente al grado di affinità e
attività intrinseca nei confronti dei rec. Mu. L’adattamento recettoriale provoca tolleranza, dipendenza fisica
e psichica, astinenza (non interessa il paziente con dolori da cancro)

Interazioni farmacologiche degli oppioidi

 Antipsicotici, antistaminici, ansiolitici, ipnotici: aumentano gli effetti sedativi, ipotensivi e

deprimenti sul respiro
 Antidepressivi triciclici (amitriptilina, nortriptilina, desimipramina): potenziano l’analgesia degli
oppioidi, ma anche gli effetti sedativi
 Inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO): controindicazione all’uso di oppioidi -> alto rischio di
coma iperpiretico

Oppioidi naturali

Morfina (ha tutti gli effetti centrali e periferici)

 i.m./e.v. (cloridrato di m.) -> rapida e intensa risposta nel dolore acuto: effetto max. dopo 20 minuti,
dura circa 4 ore
 orale (solfato di m.) -> dolore cronico: ampio metabolismo epatico -> la dose orale è 3-10 volte
superiore a quella parenterale (coniugata con ac. Glucuronico, eliminata con le urine)

N.B. controindicata nel neonato: alto rischio di depressione respiratoria

Codeina (tutti gli effetti della morfina, ma 10 volte meno potente ed efficace): viene metabolizzata in
morfina

Disponibile in commercio solo in associazione con altri farmaci:

 paracetamolo: dolore di media entità

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 a dosi analgesiche in associazione con farmaci attivi sulle vie respiratorie (per via orale o rettale):
effetto antitosse

Oppioidi di sintesi (agonisti puri)

 Metadone: principalmente impiegato nella disassuefazione controllata

Come analgesico ha la stessa attività della morfina, ma con ottima biodisponibilità orale e lunga
durata d’azione (t1/2: 15-40 ore). Raggiunge più rapidamente il SNC perché più lipofilo. La tolleranza
si sviluppa lentamente e la sindrome da astinenza è più lieve.
 Petidina (o meperidina): breve d’urata d’azione, usata solo nel dolore acuto in ostetricia
 Fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil (ultiva): potenza analgesica superiore di >80 volte
rispetto alla morfina. Rapida comparsa dell’effetto, brevissima durata d’azione (15-30 minuti): usati
negli interventi chirurgici. Nella forma di cerotti transdermici a lento rilascio, fentanil è usato nel
dolore cronico
 Tramadolo (contramal): analgesico non stupefacente
- bassa incidenza di depressione respiratoria
- bassissimo potenziale di dipendenza
- non causa stipsi
- non contrae la mm. Liscia viscerale
- non ha effetti immunodeprimenti
Può indurre la nausea (frequente e mal tollerata). Somministrabile per via parenterale, epidurale,
orale: efficace antidolorifico, con inizio d’azione entro 10-20 minuti e durata di circa 6 ore
 Buprenorfina (Temgesic, Subutex, Transtec): effetti analgesici simili a quelli della morfina, ma con
lunga durata (8 ore). Ha potenziale tossicomanigeno inferiore alla morfina, ma può dare effetti
allucinatori
 Pentazocina (Talwin, Pentafen): effetti simili alla morfina, causa aumento di PA e frequenza
cardiaca. Somministrata per os, ben assorbita, picco plasmatico dopo 1-3 ore, t 1/2: 4-5 ore.
Sedazione, vertigini, nausea, sudorazione, disforia, allucinazioni

Antagonisti degli oppioidi

 Naloxone e Naltrexone (Narcan): derivati morfinici che antagonizzano tutti i recettori oppioidi. Non
provocanoeffetti significativi in soggetti che non hanno assunto farmaci oppioidi (perché
normalmente l’attività tonica del sistema degli oppioidi endogeni è bassa). L’utilizzo di questi
farmaci anche per lunghi periodi ad elevati dosaggi non determina tolleranza (definiti farmaci
salvavita per overdose da morfina e analoghi). Somministrato solo per via e.v., breve durata d’azione
(20 minuti) -> ripetere le somministrazioni ogni 2-3 minuti fino a reversione del coma

Dolore: spiacevole esperienza sensoriale ed emozionale, evento fisiologico fondamentale per i meccanismi
di difesa della sopravvivenza. La sensazione dolorosa deriva da una serie complessa di eventi che iniziano in
periferia e che poi vengono integrati a livello di SNC. Il dolore come tutti i fenomeni emotivi, non è
misurabile in modo obiettivamente esatto, ma è soltanto valutabile in modo soggettivo e approssimativo.
Fattori quali: la storia clinica, l’attuale stato di malattia, caratteristiche individuali, contesto ambientale, gradi
di cultura, stato socio-economico, tipologia di popolazione, incidono sulla percezione soggettiva del dolore,
che pertanto è difficilmente ogettivabile nella sua misurazione

Approccio della gestione del dolore: quando il dolore è causato da una malattia cronica non maligna, è
consigliabile utilizzare tecniche analgesiche conservative, con farmaci tipo FANS, terapie comportamentali,
terapia fisica con agopuntura, TENS soprattutto e poi supporto psicoterapeutico

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Un analgesico ideale dovrebbe:

 Avere una buona efficacia

 Avere un rapido inizio dell’azione analgesica
 Avere effetto di lunga durata
 Essere di facile somministrazione
 Essere facile da gestire e ben tollerato
 Non creare tolleranza ne rischio di abuso/dipendenza
 Avere un alto rapporto costo-beneficio

Analgesia da oppioidi, sinergismo con:

 Altri farmaci oppioidi

 FANS
 Anestetici locali (analgesia epidurale)

*inserire foto (the who 3-step approach)

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