Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

antonio nenna

FARMACOLOGIA
prof. Minotti
sviluppo dei farmaci farmacodinamica farmacocinetica metabolismo dei farmaci variazioni in farmacocinetica f. del sistema nervoso autonomo ansiolitici (ipnoico-sedativi) antidepressivi antipsicotici f. del m. di Parkinson f. del m. di Alzheimer 1 7 14 24 31 38 63 73 82 91 103

a.a. 2011/2012

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

SVILUPPO DEI FARMACI

TAPPE NELLA SPERIMENTAZIONE Dopo la formazione di un composto guida con risultati soddisfacenti in vitro, si inizia la sperimentazione animale alla ricerca di efficacia, selettivit e meccanismo dazione. Non tutti i modelli animali sono disonibili Selettivit: un anticorpo monoclonale riconosce lantigene che sto cercando dellorgano target, ma quellantigene pu essere presente anche in altri organi (oltre ai problemi di cross-reattivit). Questo lesempio della tossicit cardiaca dei farmaci per il tumore della mammella. La selettivit chimica (reazione antigene-anticorpo eccellente), ma non farmacologica. Meccanismo dazione: per prevedere e prevenire effetti collaterali. La sperimentazione su animali continua anche durante i trial clinici per avere informazioni sulluso a lungo termine (10 anni). Gli studi preclinici di tossicit permettono di definire delle stime di tossicit: - dose senza effetto: massima dose alla quale non compare uno specifico effetto tossico - dose minima letale: dose pi bassa che provoca la morte di qualsiasi animale - dose media letale (DL50): dose che provoca la morte nel 50% degli animali trattati Queste dosi vengono utilizzate per calcolare le dosi da sperimentare nelluomo, generalmente dividendo la dose senza effetto negli animali di 1/10 o 1/100. Fattori confondenti nella sperimentazione clinica: - variabilit della storia naturale della malattia - presenza di altre malattie e fattori di rischio - pregiudizi (bias) del medico e del pz (i pz tendono a rispondere in modo positivo a qualunque intervento terapeutico quando proposto in modo positivo; questa risposta placebo comprende modifiche fisiologiche e biochimiche oggettive e sensazioni sintomatiche soggettive; c anche una tossicit da placebo, chiamata effetto nocebo, caratterizzata da tutti disturbi soggettivi come mal di pancia, insonnia, sedazione. Le bias possono essere ridotte mediante luso di disegni sperimentali a singolo cieco o a doppio cieco)

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

FASE 1: prima sperimentazione sulluomo, in 15-30 volontari o sani. Normalmente si effettuano in pz sani poich lobiettivo della fase 1 quello di dimostrare la sicurezza del farmaco, e non le fficacia. In caso di farmaci per patologie speciali (tumore, HIV) a causa dei numerosi effetti collaterali previsti (caduta dei capelli, inibizione midollare,), la sperimentazione non pu essere effettuata in volontari sani ma solo su pz. La fase 1 permette di stabilire la farmacocinetica (modalit di viaggio, eliminazione, trasformazioni,); non serve a stabilire lefficacia, ma solo la sicurezza del farmaco. Le dosi somministrate sono molto basse (1/10 o 1/100, oltre alle relative proporzioni sulle dimensioni dei soggetti, della dose senza effetto nelle sperimentazioni animali. Queste dosi molto basse permettono di valutare la farmacocinetica, perch la concentrazione che raggiunge il farmaco in circolo troppo bassa per avere una qualche efficacia. La fase 1 condotta in open, cio sia i ricercatori sia i pz conoscono cosa viene somministrato. FASE 2: in 50-100 pz malati, per ricercare segni di efficacia del farmaco. Ad esempio, per un antipertensivo, importante vedere se c la caduta pressoria, in quanto tempo avviene, se ci sono crisi ipotensive, ecc. La fase 2 condotta in single blind (con placebo o farmaco di riferimento). La fase 2 ha la pi elevata fr equenza di insuccessi e solo il 20% dei farmaci prosegue alla fase 3. FASE 3: in 1500-2000 pz malati, in double blind, per dimostrare che il farmaco sperimentale funziona meglio del farmaco standard (controllo positivo). E importante che ci sia questo criterio di superiorit al fine di portare significativi sviluppi sul mercato ed evitare le preparazioni molto simili tra loro. In passato bastava che il nuovo farmaco funzionasse almeno quanto il controllo; questo criterio si utilizza ancora solo se il farmaco nuovo ha un numero minore di effetti collaterali rispetto al controllo (ugualmente attivo ma meno tossico). Normalmente i trial di fase 3 prevedono una struttura a doppio cieco, e il farmaco sintetizzato in modo esattamente uguale a quella che sar la preparazione da banco. FASE 4: la fase 4 consiste nel controllo del farmaco quando immesso sul mercato, con il numero massimo di pz, nelle reali condizioni duso. E importante un sistema di segnalazione accurato per registrare casi di tossicit rari (questi effetti rari di tossicit, siccome interessano meno di 1/10000 pz, possono essere valutati solo in fase 4, indipendentemente dallaccuratezza degli studi precedenti, per questioni numeriche). Dopo 20 anni (periodo di validit del brevetto) qualunque ditta pu produrre il farmaco, presentando una NDA-abbreviata e dimostrando lequivalenza del prodotto generico con il prodotto di marca.

La fase 1 richiede circa 1 anno (100.000 $), la fase 2 richiede circa 2-3 anni (1.000.000 $), la fase 3 richiede almeno 5-6 anni (+ 50.000.000 $). Il costo del farmaco ammortizza le spese di tutte queste sperimentazioni, e anche di quelle precedenti che non sono andate a buon fine, in quanto il numero di composti guida per una determinata sperimentazione circa 1000; circa 6-7 composti iniziano la sperimentazione animale, e forse verr sviluppato 1 nuovo farmaco (NCE, new chemical/molecular entities). Questa restrizione permette di introdurre nel mercato solo farmaci concettualmente nuovi; il problema laumento dei costi di sperimentazione. Per commercializzare un farmaco nel 1975 bastavano 200.000 $, mentre oggi servono almeno 1.000.000.000 $. Quindi il costo di produzione del farmaco aumentato molto, mentre il numero di nuovi farmaci diminuito. Il farmaco generico per essere commercializzato deve rispettare dei requisiti di bioequivalenza (principio attivo, posologia, forma farmacologica, via di somministrazione, indicazioni terapeutiche) rispetto al farmaco di marca. Si possono verificare reazioni di ipersensibilit: non sono dovute a eccipienti diversi (maltosio invece che glucosio), ma a differenze nei processi di preparazione del principio attivo (impurezze). I farmaci utilizzati per le patologie rare (farmaci orfani) possono essere di difficile individuazione e sviluppo, perch devono essere dimostrate la sicurezza e lefficacia di questi composti in popolazioni ridotte (la sperimentazione sui bambini molto limitata per motivi etici e legali, ma molte malattie rare colpiscono proprio i bambini). Inoltre, a causa della scarsa conoscenza delle malattie rare, i bersagli razionali (potenziali target farmacologici) sono pochi. 2

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

ATTRITI La diminuzione del numero di composti nel corso della sperimentazione dovuta ad attriti che ne dim inuiscono il numero. Questi attriti causano il rallentamento o larresto dello sviluppo del farmaco, e portano ad un aumento dei costi di sviluppo (in quanto un farmaco bloccato in fase 3 ha richiesto un investimento molto maggiore di uno in fase 1); necessario quindi trovare subito gli eventuali attriti. Gli attriti vengono trovati in ogni fase, anche se avviene un imbottigliamento enorme tra lo studio in vitro e la sperimentazione animale. Le cause principali di attrito sono: - inefficacia (25%) (=> FASE 0) - problemi di sicurezza (15%) (tossico, richiede un uso molto complesso e non porto avanti la ricerca) - tossicit nella valutazione preclinica (20%) (funziona ma tossica nellanimale; porto avanti la sperimentazione cambiando la struttura del farmaco per cercare di ridurre la tossicit nellanimale) FASE 0: gli studi di fase zero sono studi clinici che permettono di valutare rapidamente lefficacia del farmaco. In questi studi non viene valutata la farmacocinetica (che oggetto degli studi di fase 1), ma viene dimostrato se il farmaco agisce sul proprio bersaglio molecolare (efficacia molecolare). Bisogna dimostrare che il farmaco entra e si distribuisce con una concentrazione sufficiente per interagire con il proprio bersaglio molecolare; la mancanza di efficacia o la tossicit possono dipendere da una bassa concentrazione del farmaco dovuta ad un modo di distribuzione inefficace. Se il farmaco interagisce con il suo bersaglio molecolare, lo studio continua in fase 1. Se il farmaco non interagisce, lo studio si ferma (no go) (ho queste informazioni subito invece che in fase 2 o fase 3). La fase 0 una proof of concepts, e bisogna dimostrare lefficacia molecolare sul bersaglio (va valutato il concetto meccanicistico del farmaco, e non leffetto sulla patologia sistemica). Viene eseguito uno studio su 10-15 pz che vengono divisi in gruppi di dose; il farmaco viene somministrato una sola volta ( impossibile vedere manifestazioni sistemiche o macroscopiche, ma sono presenti alterazioni ematiche correlate). Ad esempio, lenzima PAR importante per la crescita tumorale, ed presente anche nei neut rofili. Doso lenzima ematico prima o dopo la somministrazione del farmaco (lenzima il target). Dimostro un pattern dose-dipendente di inibizione dellattivit enzimatica (lenzima quello dei neutrofili, ma se diminuisce significa che anche lenzima tumorale diminuisce, e quindi il farmaco ha target molecolare accurato). Lunico problema che posso aver sopravvalutato il bersaglio sullo sviluppo del tumore (cio inibisco una pathway non determinante per lo sviluppo tumorale). Questo errore non dipende dalle caratteristiche del farmaco, ma dalla conoscenza su quel determinato tumore. Il farmaco funziona su quel target, ma quel target pu non essere importante per il tumore (perci necessaria la fase 2, per lefficacia sistemica). target valido: ho informazioni sufficienti per dimostrare che quel bersaglio coinvolto nel generare il quadro patologico studiato, e non importante nei tessuti normali; lo colpisco e ho efficacia senza tossicit CARATTERISTICHE TIPICHE DELLE VARIE FASE DEI TRIAL CLINICI
FASE 1 la prima nelluomo 10-100 pz soggetti sani (pz neoplastici) open sicurezza tollerabilit 6 mesi 1 anno $10 milioni successo: 50% FASE 2 la prima sul pz 50-500 pz soggetti sani e malati randomizzato, controllo positivo o placebo; blind efficacia ricerca della dose 1-2 anni $20 milioni successo: 30% FASE 3 trial multi-centro fino a 5000 pz soggetti malati randomizzato, controllo positivo; double-blind conferma di efficacia 3-5 anni $100 milioni successo 25-50% FASE 4 post-marketing +10.000 pz (mercato) pz in trattamento open eventi avversi, complicanze, interazioni ND -

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

INNOVAZIONE E IMPORTANZA DEL BERSAGLIO IN FASE PRE-CLINICA 1) identificazione del bersaglio (revisione della letteratura, interpretazione dei fenotipi murini knock-out, modelli molecolari, studi in vivo / in vitro / in silico) bersaglio catepsina K topoisomerasi III -secretasi fenotipo KO osteopetrosi invecchiamento precoce diminuzione -amiloide farmaco inibitori di catepsina K inibitori di topoisomerasi inibitori di secretasi indicazione osteoporosi antineoplastico Alzheimer

Meccanismo di tossicit degli inibitori selettivi della COX2 (coxib)

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

2) valutazione del clinical candidate (studi di 1-2-3 livello in vitro e in vivo, studi struttura-attivit QSAR, formulazione farmaceutica) Studi di 1 livello (subcellulare), 2 livello (cellulare), 3 livello (tissutale), in vivo (topo, ratto, coniglio, cane, maiale, scimmia). I modelli animali sono disponibili per studi selettivi (per studi su ipertensione vengono utilizzati i tipo del ceppo Milano). La formulazione farmaceutica deve evitare reazioni di ipersensibilit. Tassotere: ha formulazione oleosa, spesso causa reazioni di ipersensibilit o altera gli altri farmaci 3) sicurezza preclinica (tossicit acuta-subacuta-cronica, tossicit on/off target Tossicit acuta: somministro dosi singole di farmaco, in concentrazione crescente nei vari soggetti, fino a vedere la morte dellanimale. Utilizzo due vie di somministrazione (una quella che poi verr usata dalluomo). Permette di trovare la DL50 (dose letale 50, dose che causa la morte nel 50% dei soggetti) e la MTD (massima dose tollerata). Tossicit subacuta / cronica: somministro il farmaco per 10-14 gg o 2 anni; le dosi ripetute simulano luso prolungato. Utilizzo la via di somministrazione analoga alluomo, in due animali diversi. Gli studi di tossicit subacuta permettono di vedere gli organi pi sensibili alla tossicit, mentre gli studi di tossicit cronica hanno carattere traslazionale (prevedere gli effetti a lungo termine). La curva gaussiana rappresenta la percentuale di animali che rispondono ad una determinata dose (animali che hanno risposto a quella dose). La curva sigmoide rappresenta la percentuale cumulativa di animali che rispondono fino ad una determinata dose (animali che hanno risposto fino a quella dose). La efficacia e la tossicit spesso dipendono dalle dosi. Per dosi pi basse prevale lefficacia, mentre per dosi pi alte prevale la tossicit, quindi possono essere rappresentate sullo stesso grafico.

INDICE TERAPEUTICO = LD50 / ED50 Un indice terapeutico alto significa (teoricamente) che il farmaco sicuro, in quanto la dose letale molto distante dalla dose efficace. I farmaci con basso indice terapeutico (salvavita: digitale, warfarin) hanno bisogno di un monitoraggio plasmatico molto stretto, per il rischio di tossicit acuta. Paradossalmente, alcuni farmaci hanno un indice terapeutico molto alto in condizioni normali, ma hanno tossicit elevatissima in condizioni particolari (talidomide in gravidanza); per questo necessaria la farmacovigilanza (fase 4). 5

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Passaggio di dose tra studi preclinici e studi clinici NOAEL (no adverse effect level): dose massima di farmaco che somministrata ripetutamente non ha nessun effetto avverso (nessun morto). Dal NOAEL della specie pi sensibile si estrapola il bioequivalente per luomo (HED, human equivalent dose), tramite fattori di conversione specifici. La quantit di farmaco per la fase 0 1/50 del NOAEL. Per la dose di fase 1 si calcola il MRSD. MRSD (maximum recommended safety dose): dose massima raccomandata per iniziare lo studio di fase 1; un calcolo di rischio tossicologico, e viene diviso lo HED per un fattore di sicurezza (FdS). Questo FdS pu essere 10 per i farmaci meno tossici, oppure 100 per i farmaci con presunta tossicit (antitumorali). MRSD = HED / FdS Questo fattore di sicurezza dovuto alla differenza dei metabolismi tra uomo e animale, che rende quindi impossibile prevedere tutti gli effetti tossici. Questi casi di tossicit inaspettata non sono dovuti al farmaco in s, ma ad un suo metabolita (che viene formato in minima quantit negli animali e quindi non causa effetti indesiderati) (c differenza tra i sistemi enzimatici e metabolici nelluomo e nellanimale). Alcuni farmaci sono stati ritirati dal commercio per questa tossicit inaspettata: - flosequinan (vasodilatatore diretto): il metabolita 2 volte pi presente nelluomo; cardiotossico - bromfenac (FANS): il metabolita non presente nel ratto; epatotossico Per cercare di evitare questi effetti, inoltre, si apportato un miglioramento allindice terapeutico, il MOS. MOS (margin of safety, margine di sicurezza): distanza che separa un parametro di efficacia (ED80) ed un parametro di sicurezza (NOAEL). E un miglioramento dellindice terapeutico, in quanto pi restrittivo perch considera un maggiore livello di efficacia (ED80 invece che ED50) e un minore livello di tossicit (NOAEL invece che LD50). Analogamente allI.T., un MOS alto indica un farmaco pi sicuro. I.T. = da ED50 a LD50 (da efficace per il 50% a letale per il 50%) MOS = da ED80 a NOAEL (da efficace per l80% a letale per il 0%)

INDICE TERAPEUTICO = LD50 / ED50 Margin Of Safety = NOAEL / ED80 oppure LD1 / ED99

meglio un MOS maggiore la differenza tra dose efficace e dose tossica pi ampia, e posso controllare meglio il pz

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

FARMACODINAMICA
Farmacodinamica: come un farmaco riesce a esercitare il suo effetto sul pz (farmaco organismo) Farmacocinetica: come un farmaco modificato dallorganismo (organismo farmaco) Il farmaco una molecola che somministrata al pz d una risposta diversa da quella fisiologicamente attesa (cio induce dei cambiamenti nellomeostasi corporea, atti a superare o migliorare un quadro patologico). Per agire il farmaco deve avere una risposta farmacologica, cio deve legarsi ad un bersaglio. Esistono anche farmaci che non si legano a nessun bersaglio, ma per agire utilizzano processi chimici: - antiacidi, basi deboli che neutralizzano chimicamente lacidit gastrica - lassativi (diuretici osmotici), sostanze osmoticamente attive che richiamano liquidi nel lume - acqua ossigenata, che causa la formazione di ROS a scopo antibatterico SPECIFICITA DEI BERSAGLI La specificit la capacit del farmaco di legarsi al bersaglio in modo reciproco: il farmaco deve riconoscere il bersaglio e il bersaglio deve essere riconosciuto solo da una determinata classe di farmaci. La L-angiotensina-2 un peptide importante per la regolazione pressoria e riconosce determinati recettori posti sulla muscolatura liscia e sui tubuli renali, ma non riconosce recettori su altri tipi di muscolatura. Inoltre i recettori riconoscono solo la L-angiotensina-2 (lisomero D non ha effetto). Interazione con bersagli differenti (effetto collaterale). I farmaci devono essere specifici, ma la specificit non assoluta; laumento della dose determina linterazione con altri bersagli, diversi dal bersaglio primario, provocando la comparsa di effetti collaterali. Gli antidepressivi triciclici (MAO-inibitori) inibiscono le monoaminossidasi, limitando il re-uptake dei neurotrasmettitori come la serotonina, provocando leffetto antidepressivo; questi farmaci per riconoscono anche i recettori muscarinici, provocando gli effetti collaterali tipici degli antidepressivi (offuscamento visivo, stipsi, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria). Interazione con gli stessi bersagli in organi differenti (effetto complementare). A volte un farmaco pu interagire con lo stesso tipo di recettore in due parti differenti dellorganismo (non un effetto collaterale, pe rch il bersaglio giusto) e quindi lo stesso farmaco esercita effetti diversi (due indicazioni terapeutiche). Il tamoxifene utilizzato contro il tumore della mammella (ER+) in quanto antagonista del recettore degli estrogeni e quindi impedisce la crescita del tumore mammario. Inoltre interagisce con gli stessi recettori che si trovano nel tessuto osseo, come agonista, e viene utilizzato per la prevenzione dellosteoporosi. Legame farmaco-recettore: - interazione irreversibile => il farmaco si lega covalentemente al recettore (esteri organofosforici AchE) - interazione reversibile => il farmaco si lega con legami deboli (ionici, idrogeno, idrofobici, Van der Waals) E importante per il controllo dellazione del farmaco che il legame sia reversibile e specifico. Metodi di studio: - curve dose-risposta: valutazione del fenomeno, specificit farmacologica del recettore, natura e potenza di agonisti ed antagonisti - interazione diretta farmaco-recettore: valutazione dellinterazione tra un ligando marcato radioattivamente ed una preparazione contenente il recettore; determinazione delle caratteristiche dellinterazione, localizzazione cellulare dei recettori, identificazione di sottoclassi recettoriali - biologia molecolare: isolamento, purificazione o clonaggio dei recettori; informazioni dettagliate sulla struttura e localizzazione (altamente costoso e complesso) Recettori riserva: recettori che non vengono occupati; lagonista ha attivit massima utilizzando pochi r ecettori, e gli altri sono riserva; il cuore ha un numero abbondante di recettori riserva -adrenergici, che permettono di aumentare la frequenza con stimolo adrenergico anche se il pz prende beta-bloccanti. Somministrando inizialmente un antagonista e poi un agonista, se la somministrazione dellagonista causa un effetto farmacologico significa che o lantagonista reversibile o lagonista ha usato i recettori riserva.

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

CLASSIFICAZIONE DEI BERSAGLI - recettori di trasduzione del segnale: funzionano tramite secondi messaggeri endogeni; il farmaco pu funzionare da agonista, aumentando la risposta farmacologica, o da antagonista, bloccando il recettore e azzerando leffetto a valle. Pu anche esserci una risposta parziale, data dagli agonisti parziali. Il recettore colinergico nicotinico della placca motrice attivato dalla nicotina (agonista) e inattivato dalla tubocurarina (antagonista). La somministrazione di agonisti puri (morfina, eroina) pu causare reazioni troppo eccessive; vengono quindi preferiti gli agonisti parziali, che riducono gli effetti collaterali dovuti allattivit neurovegetativa. - canali ionici: glicoproteina trans-membrana che permette o non permette lingresso di ioni nella cellula. I farmaci agiscono inserendosi nel canale e bloccando fisicamente lapertura (lidocaina sul canale del sodio) o possono agire come modulatori, aumentando o diminuendo il tempo e la frequenza di apertura o di chiusura del canale ionico (i barbiturici causano aumento del tempo di apertura del ClGABA; le benzodiazepine causano aumento della frequenza di apertura del ClGABA; in entrambi i casi si ha iperpolarizzazione della membrana per aumento della conduttanza del cloro che sposta il potenziale di membrana verso il potenziale di equilibrio del cloro, con effetto anticonvulsivante) *lattivazione o il blocco dipendono dal sito catalitico, la modulazione dipende dal sito accessorio) - enzimi: lenzima riconosce il farmaco come simile al ligando endogeno e lo accetta nel sito catalitico; il farmaco pu agire anche sul sito allosterico modulando lattivit. Linibizione pu essere reversibile (competitiva) o irreversibile (non competitiva, allosterica). Gli enzimi vengono inibiti perch il farmaco un substrato che non permette la normale trasformazione operata dallenzima o il farmaco causa la produzione di metaboliti anormali che rallentano le vie metaboliche a valle. Alcuni farmaci utilizzano gli enzimi per attivarsi da pro-farmaco a farmaco, acquisendo caratteristiche pi adatte per raggiungere lorgano bersaglio. Lenzima DHFR (di-idro-folatoreduttasi) coinvolto nella sintesi delle purine, viene inibito dal metotrexate (che utilizzato quindi per i tumori della mammella, ma anche per la psoriasi e lartrite reumatoide a dosi pi basse) (il metotrexate causa la morte della linea cellulare per mancata sintesi del DNA, con difetto nella replicazione delle staminali locali; il trattamento con antitumorali causa sindromi gastrointestinali in quanto lepitelio intestinale a rapido turnover molto sensibile allinibizione, causando una enteropatia arigenerativa). LACE-inibitore enalapril viene trasformato nel farmaco attivo enalaprilato; la levodopa passa la barriera ematoencefalica e raggiunto il SNC modificato ad opera di una decarbossilasi per diventare dopamina attiva. Quasi tutti i farmaci che agiscono su enzimi sono inibitori. - trasportatori: il farmaco pu bloccare il trasporto (utilizzando il sito di legame catalitico o il sito accessorio) o agisce come falso substrato, causando laccumulo di un composto anomalo. La pompa protonica gastrica (H+/K+-ATPasi) viene inibita dai PPI (omeprazolo, lansoprazolo). La digitale inibisce la pompa sodio-potassio (Na+/K+-ATPasi) nei cardiomiociti, riducendo il gradiente di sodio e quindi diminuendo la capacit del contro-trasportatore sodio-calcio di eliminare il calcio dalla cellula; quindi si avr un accumulo di calcio nel cardiomiocita che porter ad una maggiore forza di contrazione. 8

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE Quando un farmaco incontra il recettore si forma un complesso farmacorecettore (occupazione recettoriale) che dipende dalla affinit, cio dalla capacit del farmaco di legarsi al proprio recettore. Se non c nessun tipo di risposta, il farmaco antagonista (il farmaco si lega ma non c risposta; in vivo si traduce non come mancanza di risposta, ma come blocco di un altro effetto). Se c attivazione recettoriale, il farmaco un agonista del recettore. Marcando il farmaco radioattivamente, vedo se il farmaco si lega; la risposta la valuto sulla base delleffetto funzionale (se presente o se assente). affinit => capacit di un dato farmaco di legarsi ad una caratteristica classe di recettore efficacia (attivit intrinseca) => capacit di attivare il recettore e dare una risposta farmacologica I ligandi vengono distinti in tre classi: - agonista completo: efficacia massima (risposta massimale) [efficacia 100%] - agonista parziale: efficacia intermedia (risposta sub-massimale) - antagonista: nessuna efficacia (blocco recettoriale => nessuna risposta) [efficacia 0%] POTENZA DI UN FARMACO Potenza: concentrazione necessaria per ED50. Sia il farmaco A che il farmaco B danno entrambi il 100 di risposta (agonisti completi); hanno quindi la stessa efficacia ma differisce la concentrazione con cui danno la risposta. La ED50 di A 10-6 mentre la ED50 di B 10-5 (B ha bisogno di una quantit di farmaco dieci volte maggiore per avere lo stesso effetto di A). Il farmaco A pi potente del farmaco B perch necessita di concentrazione pi bassa per dare la stessa risposta. La potenza misura la concentrazione di farmaco necessaria per ED50 (pi la curva spostata a sinistra, pi il farmaco potente). E importante somministrare un farmaco potente, in quanto la dose pi bassa e quindi si avranno minori effetti collaterali dose-dipendenti. AGONISTI COMPLETI E AGONISTI PARZIALI Agonista completo => risposta massimale (efficacia 100%) (anche con occupazione recettoriale incompleta) Agonista parziale => risposta sub-massimale (efficacia < 100%) (anche con occupazione recettoriale completa) Lefficacia (capacit del farmaco di legarsi al recettore e dare una risposta) non dipende dalla occupazione recettoriale (percentuale dei recettori utilizzati per legare il farmaco). Lagonista completo d una risposta massimale occupando pochi recettori (ci sono recettori di riserva), mentre lagonista parziale anche quando occupa tutti i recettori disponibili (non ci sono recettori di riserva) non in grado di dare una risposta massimale. La differenza nellattivit intrinseca (efficacia) di un farmaco. 9

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Con un agonista completo, aumentare la dose oltre quella che mi d leffetto massimo inutile in quanto non ho un aumento delleffetto; ho solo maggiore occupazione recettoriale, e maggiori effetti collaterali. Lagonista parziale quindi non funziona di meno perch non lega il recettore, ma lega tutti i recettori con bassa attivit intrinseca (bassa efficacia). E importante utilizzare farmaci agonisti completi in quanto la ridotta occupazione recettoriale permette un controllo migliore in caso di squilibrio (sia come antagonisti naturali che farmacologici). Loccupazione recettoriale dipende dallaffinit: maggiore laffinit, meno farmaco occorre per occupare il recettore. affinit <=> occupazione recettoriale, efficacia <> occupazione recettoriale efficacia <=> attivit intrinseca del farmaco, efficacia <> potenza efficacia: massimo delleffetto raggiungibile, dipende dalle caratteristiche intrinseche potenza: concentrazione alla quale quel farmaco esercita il 50% della sua azione massima (ED50)

Classificazione degli antagonisti

10

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

ANTAGONISTA COMPETITIVO (REVERSIBILE) Antagonista competitivo (sormontabile): il legame antagonista-recettore pu avvenire sullo stesso sito recettoriale dellagonista e quindi le due molecole competono per un sito comune. E un antagonismo sormontabile, che diminuisce la potenza di un agonista somministrato successivamente lasciando inalterata lefficacia (per un enzima, come se ci fosse un aumento di Km). Il farmaco si lega al recettore e non d risposta farmacologica in quanto blocca il legame dellagonista (endogeno o esogeno) al recettore. Se il farmaco agonista si trova con lantagonista, i due competono per il recettore e c comunque una attivazione da parte dellagonista, in quanto non spiazzato completamente; dosi crescenti di antagonista causano lo spostamento a destra della curva dose-risposta, in quanto serve una quantit maggiore di agonista per avere lo stesso effetto farmacologico. Se somministro lantagonista ho bisogno di una dose maggiore di agonista per avere leffetto farmacologico normale; c quindi spostamento a destra della curva dose-risposta, senza cambiamento di pendenza o effetto massimale (lefficacia conservata, la potenza diminuita). Questo antagonismo utilizzato dal naloxone nei casi di overdose da morfina, e viene usato per ridurre molte attivazioni endogene. Lantagonismo competitivo ha quindi effetti solo solla potenza, ma non sullefficacia. Lantagonista causa un aumento della ED50, perch laumento dellagonista permette il superamento del blocco causato dallantagonista. Questo antagonista non si lega irreversibilmente al recettore; se cos fosse, ci sarebbero meno recettori disponibili per lagonista (linibizione irreversibile non competitiva) (linibizione competitiva reversibile). ATTIVAZIONE COSTITUTIVA E AGONISTA INVERSO Un recettore pu essere permanentemente attivo, anche in assenza del ligando (autoattivazione), spesso a causa della mutazione della porzione effettrice del recettore. Su questi tipi di recettore va ad agire lagonista inverso, che si lega e riduce i livelli di attivazione del recettore, stabilizzando la forma non attiva. Lagonista inverso ha quindi efficacia negativa, in quanto riducono lattivazione recettoriale (per gli agonisti c efficacia positiva, mentre per gli antagonisti c efficacia pari a zero). I recettori normalmente oscillano tra uno stato attivo e uno stato di riposo. Gli agonisti inversi si legano allo stato a riposo del recettore, stabilizzandolo nello stato inattivo e riducendo i livelli di attivazione costitutiva. Un ligando endogeno con caratteristiche di agonista inverso si trova nel tessuto nervoso; il DBI (diazepam binding inhibitor), un peptide con propriet ansiogene e anti-convulsivanti. Modello a due stati dellattivazione recettoriale

11

Farmacologia

IV DLM Interazioni di un antagonista competitivo con agonisti normali e inversi

Antonio Nenna

Se al recettore somministro agonista, raggiungo la risposta massima; aggiungendo un antagonista competitivo ho uno spostamento a destra della curva dose-risposta. Se al recettore somministro agonista inverso, si ha riduzione dellattivazione costitutiva del recettore; aggiungendo un antagonista competitivo ho uno spostamento a destra della curva dose-risposta. Se al recettore somministro antagonista, non ho alcuna risposta; aggiungendo agonista o agonista inverso e aumentando la concentrazione dellantagonista ho una riduzione dei livelli di attivazione nel caso dellagonista normale e un aumento dei livelli di attivazione nel caso dellagonista inverso. Lantagonista riporta a livello basale lattivazione cost itutiva del recettore, e lattivazione costitutiva aumentata in caso di agonista e diminuita nel caso di agonista inverso.

ANTAGONISTA NON COMPETITIVO (IRREVERSIBILE o ALLOSTERICO) Gli antagonisti non competitivi possono agire tramite legame irreversibile sul sito attivo oppure tramite legame su un sito allosterico che modifica le propriet della molecola e rende inaccessibile il sito attivo allagonista. Irreversibile: gli antagonisti possono legarsi attraverso legami covalenti creando una relazione irreversibile. La somministrazione di serotonina e dellinibitore (metisergide) non causa lo spostamento a destra della curva (come accade per lantagonista competitivo), ma ho un abbassamento della curva ( come se un enzima ha ridotto Vmax) (per lantagonismo competitivo, come se un enzima avesse aumentato Km). Allosterico: lantagonismo non competitivo allosterico si manifesta quando il farmaco si lega ad un sito recettoriale diverso da quello per lagonista; il legame antagonista-sito allosterico induce una variazione conformazionale anche del sito recettoriale, non permettendo la normale interazione con lagonista. La modulazione allosterica pu anche bloccare un punto a valle della catena della risposta recettoriale, ad esempio bloccando i mediatori della risposta. Quindi lantagonista non competitivo causa abbassamento della curva dose-risposta, quindi un abbassamento della risposta massimale; non possibile superare leffetto aumentando la concentrazione di agonista, e quindi si ha riduzione dellefficacia, mentre la potenza inalterata (lefficacia diminuita, la potenza conservata) (la potenza in valore assoluto diminuisce, ma necessario sempre considerarla come concentrazione necessaria al farmaco per esplicare il 50% della risposta massimale). Il taxolo utilizzato nella terapia del tumore della mammella in associazione con le antracicline. Il taxolo attraverso una modulazione allosterica funge da inibitore di enzimi che vanno a fare un metabolita tossico dellantraciclina; lantraciclina sar sempre in grado di fare il metabolita, ma a velocit ridotta. 12

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

DESENSIBILIZZAZIONE Per desensibilizzazione si intendono tre cause di riduzione dellefficacia di un farmaco: - tachifilassi: spesso durante una terapia si osserva che leffetto di un farmaco diminuisce gradualmente in seguito a somministrazioni continue e ripetute; tale diminuzione pu evolvere fino alla scomparsa delleffetto farmacologico. Si instaura rapidamente (minuti) e scompare altrettanto rapidamente alla sospensione del trattamento, senza lasciare dipendenza. E una abitudine rapida al farmaco. - tolleranza: perdita graduale delleffetto farmacologico in giorni o settimane, che lascia dipendenza; per sopprimere questo bisogno necessaria una dose sempre crescente di farmaco per avere lo stesso effetto; pu essere dovuta a riduzione dei recettori (farmacodinamica) o aumentato catabolismo (farmacocinetica) - resistenza: perdita di efficacia dovuta a meccanismi interni alla patologia (resistenza batterica) Cause di desensibilizzazione: - alterazioni recettoriali (nei canali ionici pu esserci incapacit di riconoscere lagonista) - perdita di recettori (down-regulation dopo somministrazione ripetuta, come per adrenalina) - esaurimento dei mediatori (lamfetamina causa svuotamento delle vescicole di catecolamine; se la dose somministrata per lungo tempo, c riduzione del numero di vescicole, fino alla scomparsa) - aumento della degradazione metabolica (tipico per la tolleranza; la sostanza metabolizzata pi rapidamente, come per gli alcol) - adattamento fisiologico (instaurazione o sviluppo di una via metabolica accessoria) - espulsione attiva del farmaco (tramite canali batterici MDR per le tetracicline)

Riassunto sulla farmacodinamica

13

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

FARMACOCINETICA
La farmacocinetica studia le azioni che lorganismo esercita sul farmaco, quindi permette di valutare le m odalit di ingresso del farmaco, la distribuzione, le trasformazioni (attivatorie o inibitorie) e leliminazione. Lo studio della farmacocinetica e della farmacodinamica permette di calcolare la dose standard da somministrare ad ogni pz, aggiustando il dosaggio in base ai parametri specifici (et, funzionalit renale,).

La prima fase lassorbimento del farmaco, poi viene distribuito ai tessuti bersaglio. Le differenti modalit di assorbimento modificano la biodisponibilit del farmaco. Biodisponibilit: frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione sistemica dopo somministrazione. Un farmaco somministrato per via endovenosa (ev) ha biodisponibilit del 100%; gli altri modi di somministrazione riducono in modo maggiore o minore la biodisponibilit. Fattori che modificano la biodisponibilit di un farmaco assunto oralmente (per os): 1) natura lipofila o idrofila, pi un farmaco lipofilo pi facilmente attraversa la membrana cellulare e viene assorbito, pi un farmaco idrofilo pi difficilmente passa la membrana lipidica 2) ionizzazione correlata al grado di acidit o basicit, un farmaco ionizzato polare e causa legami deboli con acqua (idrosolubile) mentre un farmaco non ionizzato apolare e non forma legami deboli con acqua (liposolubile) (una sostanza ionizzata idrosolubile). Visto che quasi tutte le sostanze sono acidi o basi deboli, il grado di ionizzazione dipende dal pH in relazione al pK: quando il pH uguale al pK il 50% del farmaco ionizzato e il 50% del farmaco non ionizzato; se il pH maggiore del pK la molecola dissocia; se il pH minore del pK la molecola non dissocia per un acido, la forma ionizzata (idrosolubile) la forma dissociata (RCOOH => RCOO- + H+) per una base, la forma ionizzata (idrosolubile) la forma non dissociata (RNH3+ => RNH2 + H+) aspirina (acido debole, pK 3.5) a livello gastrico (pH 2) non dissocia, non ionizzata, liposolubile (facilmente assorbibile, passa in circolo) a livello plasmatico (pH 7.4) dissocia, ionizzata, idrosolubile (non assorbibile, rimane in circolo) petidina (base debole, pK 8.6) a livello gastrico (pH 2), non dissocia, ionizzata, idrosolubile (facilmente assorbibile, passa in circolo) a livello plasmatico (pH 7.4) non dissocia (anche se la percentuale della forma non dissociata diminuisce) La forma non ionizzata (liposolubile, apolare) quella che passa le membrane e viene facilmente assorbita.

14

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Nel caso dellaspirina (farmaco che si trova non dissociato a pH acido e dissociato a pH fisiologico), viene ionizzata e rimane intrappolata nel plasma. Tutto ci che porta alla ionizzazione del composto, determina lintrappolamento nel compartimento dove avviene la ionizzazione: ionizzare allesterno della cellula significa non fare entrare farmaco allinterno della cellula, altrimenti si accumula allinterno dei compartimenti cellulari. In ogni caso, il pH di un compartimento e il pK del farmaco non danno certezza sul fatto che un farmaco venga assorbito meglio in un compartimento piuttosto che in un altro. La penicillina ha un pK di 2.5-3 (come laspirina); quindi a pH gastrico non dovrebbe essere dissociata; invece la penicillina si trova completamente dissociata in quanto va incontro a reazioni di decomposizione (per anni stata disponibile solo per via ev, ora esistono delle penicilline gastro-resistenti). La levodopa utilizzata nella terapia del Parkinson un altro farmaco che va incontro a decomposizione a livello gastrico; inoltre compete con gli aminoacidi della dieta per i meccanismi di trasporto intestinale; vengono quindi dispersi molti aminoacidi, e per evitare il malassorbimento la levodopa viene somministrata lontano dai pasti (o associata a dieta ipoproteica). Inoltre alcuni farmaci (come laspirina) vengono assorbiti a livello intestinale, quindi - farmaci che facilitano lo svuotamento gastrico, facilitano lassorbimento di aspirina - farmaci che rallentano lo svuotamento gastrico, rallentano lassorbimento di aspirina 3) effetto di primo passaggio, porta sempre a riduzione della biodisponibilit a causa della trasformazione epatica del farmaco che quindi riduce la quantit di composto non modificato presente in circolo. Un farmaco somministrato per os viene assorbito a livello intestinale e prima di raggiungere il circolo sistemico viene trasportato tramite il sistema portale al fegato, dove subisce un metabolismo. Quindi la quantit di farmaco che arriva in circolo sar sicuramente minore rispetto alla quantit di farmaco somministrata. Ovviamente, la trasformazione epatica pu portare ad un aumento della potenza del composto (trasformazione da pro-farmaco a farmaco) o ad una riduzione/assenza della potenza del composto. Nel caso di un fegato cirrotico, si ha apertura delle anastomosi porto-cavali, con passaggio diretto nel circolo periferico; il minore effetto di primo passaggio porta ad una quantit maggiore di farmaco inalterato nel plasma (la cirrosi epatica causa aumento della biodisponibilit dei farmaci somministrati per os). Inoltre bisogna considerare che alcuni farmaci subiscono un circolo entero-epatico, che pu durare diversi giorni e quindi diminuire drasticamente la quantit di farmaco in circolo. Vie di somministrazione: biodisponibilit e caratteristiche generali
via di somministrazione endovenosa (IV) intramuscolare (IM) sottocutanea (SC) orale (PO) rettale (PR) inalatoria transdermica sottolinguale biodisponibilit (%) 100 75-99 75-99 5-99 30-99 5-99 80-99 90-99 caratteristiche rapido e diretto grandi volumi, dolorosa modesti volumi comoda, primo passaggio minore primo passaggio rapido, primo passaggio polmonare molto lento, NO primo passaggio molto rapido, NO primo passaggio

Somministrazione rettale => primo passaggio dovuto alle vene emorroidarie superiori Somministrazione inalatoria => primo passaggio polmonare. I fattori che promuovono lassorbimento sono lampiezza della superficie totale del sistema broncoalveolare e lingente vascolarizzazione polmonare; il farmaco per viene anche trattenuto dalla mucosa delle fauci o viene deglutito (soprattutto nei bambini, per questo sono disponibili dei corticosteroidi per lasma che se ingeriti vengono distrutti nel lo stomaco); alcune sostanze (cocaina) vengono inalate e attraversano la lamina cribrosa delletmoide, con azione rapida e diretta sul sistema nervoso centrale.

15

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

A: il nostro organismo come un contenitore chiuso con la circolazione sistemica; somministrando il farmaco si ha un veloce aumento della concentrazione fino ad arrivare ad un plateau stabile nel tempo. Se questa condizione fosse reale, i farmaci sarebbero perennemente in circolo, dando tossicit. B: siccome lorganismo dotato di numerose via di eliminazione dei farmaci (urine, feci, sudore), le vie di eliminazione sono analoghe ad un rubinetto aperto; somministrando un farmaco si ha un picco inferiore e poi una graduale discesa della concentrazione nel tempo; questo fa capire come sia difficile mantenere la concentrazione di un farmaco costante nel tempo (come per il trattamento di una patologia cronica). C: il farmaco si disperde nei compartimenti extravascolari, rappresentati da un altro contenitore che in comunicazione con il primo, con il rubinetto chiuso. La concentrazione sale in modo graduale, non perch c fuoriuscita di liquido ma perch il liquido viene distribuito tra i due compartimenti; successivamente per il principio dei vasi comunicanti si raggiunge un equilibrio tra i vasi, visto che il sistema chiuso perch il rubinetto chiuso. D: lorganismo un sistema aperto pluricomparimentale; la concentrazione sale lentamente e scende senza plateau; la discesa in questo caso poco rapida in quanto c un continuo riequilibrarsi tra i due compartimenti. ENTITA DELLA ESPOSIZIONE SISTEMICA AD UN FARMACO (PLASMA EXPOSURE) => AUC (area under curve) Nel grafico AUC viene plottata la concentrazione ematica di farmaco nel tempo, e permette di toxic seguirne landamento temporale del metabolismo. Il farmaco A assunto IV, il farmaco B assunto IV ed dimezzato rispetto al farmaco A; il farmaco C assunto PO. La differenza tra la concentrazione terapeutica (TC) e la concentrazione tossica lindice terapeutico. La AUC di un farmaco somministrato IV maggiore di un farmaco somministrato PO. La velocit di ascensa di concentrazione di un farmaco IV maggiore di un farmaco PO. E importante non avere una concentrazione che superi quella tossica, quindi per questa somministrazione necessario utilizzare il farmaco C, in quanto lunico che raggiunge la concentrazione target e non quella tossica.

16

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

VOLUME DI DISTRIBUZIONE (Vd): indice dello spazio disponibile allinterno dellorganismo nel quale si pu distribuire un farmaco; dipende dalle caratteristiche del farmaco e da quelle dellorganismo ospite. Plasma = 3 L, molecole che si legano alle proteine plasmatiche Liquidi intracellulari = 25-28 L, per piccole molecole non legate a proteine Liquidi extracellulari = 10-13 L, per grandi molecole non legate a proteine Quindi per un pz sano di 70 kg, abbiamo circa 43-44L / 70kg, cio un volume di distribuzione di 0,6-0,7 L/kg. per farmaci idrofili => plasma + fluidi intra/extracellulari => Vd 0,7 L/kg per farmaci lipofili => plasma + fluidi intra/extracellulari + tessuti periferici (grasso) => Vd > 0,7 L/kg I farmaci idrofili hanno un volume di distribuzione leggermente inferiore a questo limite massimo; sono farmaci che si legano allalbumina, e quindi i pz con insufficienza epatica hanno due problemi: manca leffetto di primo passaggio e il volume di distribuzione pu aumentare improvvisamente per ipoalbuminemia; sar quindi necessario utilizzare una via di somministrazione infusionale (i segni di femminizzazione del pz epatopatico sono dovuti allincapacit di catabolizzare gli estrogeni). Gli aminoglicosidi hanno un Vd di 0,2 L/kg. I farmaci lipofili hanno un volume di distribuzione molto elevato, perch si distribuiscono anche nella massa grassa. La digitale ha un volume di distribuzione di 6 L/kg. Se Vd > 1 L/kg c rischio di tossicit, in quanto il farmaco rimane molto nei tessuti. Calcolo del volume di distribuzione => Il Volume di distribuzione il rapporto tra la quantit di farmaco somministrato e la concentrazione nel compartimento centrale (sangue). Somministro 500 g di digossina; nel plasma trovo una concentrazione di 0,7 ng/mL. Il volume di distribuzione 500.000 / 0,7 = 714 L. Questo valore il volume totale della distribuzione. Se il pz pesa 70 kg, calcolo 714 / 70 = 10 L/kg (farmaco lipofilo, si trova anche in altri compartimenti oltre al sangue). Se diminuisce il compartimento extravascolare (cachessia), il volume di distribuzione molto ridotto. Se il pz epatopatico, oltre alla assenza delleffetto di primo passaggio (per shunt porto -cavali e per ridotta funzionalit epatica) e allaumento nel volume di distribuzione dovuta allipoalbuminemia, ci possono essere ulteriori compartimenti periferici (ascite) che aumentano il volume di distribuzione. MODELLI DI DISTRUBUZIONE MONOCOMPARTIMENTALE

BICOMPARTIMENTALE

17

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Utilizzando il modello bicompartimentale, analizzando la concentrazione plasmatica nel tempo si ottengono due linee (andamento difasico): inizialmente si ha una veloce distribuzione di farmaco tra i due compartimenti, e poi si ha una lenta eliminazione del farmaco (leliminazione pi lenta rispetto al modello monocompartimentale). Questo permette di capire il ruolo dellemodialisi: se si deve rimuovere un farmaco che ha distribuzione monocompartimentale, la cui concentrazione plasmatica dipende solo dalleliminazione, baster qualche ora. Al contrario, se il farmaco ha distribuzione multicompartimentale, lemodialisi risulta quasi inutile pe rch leliminazione lentissima a causa del continuo riequilibrarsi dei compartimenti, e la concentrazione del farmaco rimarr elevata per molto tempo. Ci sono alcuni farmaci (barbiturici) che se non fossero metabolizzati darebbero una curva piatta (la concentrazione rimane costante nel tempo, in quanto il volume di distribuzione molto alto); somministrandola ad un pz che non in grado di metabolizzarli, lemivita sarebbe di oltre un anno. La concentrazione di picco plasmatico (Ct0) inversamente proporzionale al volume di distribuzione (Vd) Larea sotto la curva (AUC) direttamente proporzionale al volume di distribuzione (Vd). Sia nel modello monocompartimentale che in quello multicompartimentale la quantit di farmaco somministrata la stessa ed destinata a diluirsi, ma nel modello multicompartimentale si diluisce maggiormente, in quanto ha anche altri compartimenti in cui diffondersi. Quindi la concentrazione del compartimento centrale misurata a tempo zero (concentrazione di picco) minore nel sistema multicompartimentale, a causa del maggiore volume di distribuzione. E importante considerare il volume di distribuzione soprattutto nei farmaci che hanno una attivit propo rzionale al picco plasmatico; ci sono anche farmaci la cui attivit non correlata con la concentrazione di picco ma con larea sotto la curva (AUC), ed anche in questo caso bisogna considerare il volume di distrib uzione in quanto lAUC direttamente proporzionale al volume di distribuzione (i compartimenti ritardano leliminazione del farmaco, e quindi lo stesso farmaco presente per pi tempo in circolo).

DOSE DI ATTACCO (DA): la dose per la prima somministrazione del farmaco; deve considerare il volume di distribuzione, in quanto il Vd specifica quanto farmaco pu disperdersi nei vari compartimenti. Maggiore il Vd, pi farmaco si disperder, maggiore sar la dose da somministrare per raggiungere la concentrazione terapeutica (concentrazione target). Il volume di distribuzione viene calcolato come sopra; la concentrazione target un risultato degli studi pre-clinici (su animali). Calcolo della dose di attacco => DA (dose di attacco), Vd (volume di distribuzione), Ct (concentrazione target) La dose di attacco attualmente utilizzata per anestetici, antibiotici, chemioterapici e alcune terapie cardiovascolari (digitale). La dose di attacco anche dipendente dal tempo che viene impiegato per somministrare il farmaco: una somministrazione in bolo (tutta la dose insieme) pi rapida e porta a concentr azioni plasmatiche inizialmente pi alte rispetto ad una somministrazione ad infusione lenta.

18

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

CLEARANCE DEL FARMACO Una volta raggiunta la concentrazione target con una opportuna dose di attacco, si ha il problema delleliminazione del farmaco somministrato. Il concetto di eliminazione strettamente collegato al concetto di clearance. Generalmente ci interessa la clearance ematica (plasma + globuli rossi). Clearance (mL/min): volume di fluido purificato nellunit di tempo; capacit di ripulire il plasma da una sostanza nellunit di tempo; velocit di eliminazione / concentrazione del farmaco Clearance renale dellurea: CLrenale = carico escreto / concentr. plasmatica, carico escreto = flusso urinario x concentr. urinaria [urea]p = 26 mg / 100 mL, [urea]u = 18,2 mg/min, CLrenale = 18,2 / 26 = 70 mL/min La clearance avviene in ogni organo: renale, epatica, surrenale, polmonare, plasmatica, La clearance sistemica (body clearance) il volume di sangue complessivamente ripulito da una sostanza nellunit di tempo considerando tutti gli organi emuntori ( la somma delle singole clearance dorgano). La clearance renale pu essere assimilata alla clearance sistemica se il farmaco ha almeno il 90% di escrezione renale. Se lescrezione renale minore del 90%, bisogna calcolare la clearance sistemica come somma di tutte le clearance dorgano (somma delle singole clearance). Per ogni organo, la clearance si calcola conoscendo il flusso di sangue in quel determinato organo (perfusione dorgano, Q) e la concentrazione arteriosa e venosa (Ca, Cv). Lindice di estrazione (E) la capacit dellorgano di eliminare il farmaco dal circolo.

A livello epatico lindice di estrazione (e quindi la clearance) pu essere alterata da: - cirrosi micronodulare (alterazione della perfusione da aumento delle resistenze dovuto a fibrosi) - alterazione dei meccanismi epatici di captazione del farmaco (deficit di trasportatori o di enzimi) Quindi lindice di estrazione lespressione della funzionalit intrinseca dellorgano; la clearance, invece, non indica necessariamente la funzionalit dellorgano. Ci pu essere una riduzione della clearance epatica anche con un normale indice di estrazione, ma con una riduzione del flusso ematico epatico (aterosclerosi). Nel caso dei fegato, si dovrebbero considerare due clearance, una per larteria epatica ed una per la vena porta. Nel caso della vena porta si ha un indice delleffetto di primo passaggio da somministrazione orale o rettale, nel caso dellarteria epatica si ha un indice delleliminazione del farmaco. Per un farmaco molto idrosolubile si considera una clearance essenzialmente renale, ed in base al valore di clearance si pu stimare il processo di escrezione renale. CL = 130 mL/min (GFR) => solo filtrazione glomerulare CL > 130 mL/min => filtrazione glomerulare + secrezione tubulare CL < 130 mL/min => filtrazione glomerulare + riassorbimento tubulare Per un farmaco liposolubile, capace di diffusione passiva attraverso il tubulo renale dopo la filtrazione, la clearance renale pu essere zero, perch la filtrazione glomerulare annullata dal riassorbimento; questa clearance pu essere modulata variando il pH delle urine e costringendo il farmaco a ionizzarsi, diventando pi polare e venendo escreto pi facilmente.

EMIVITA (EV) o tempo di dimezzamento: leliminazione del farmaco viene quantificata con lemivita (tempo necessario affinch la concentrazione di farmaco o la quantit totale presente nellorganismo diminuisca del 50% rispetto ai valori di partenza). I fattori che influenzano lemivita di un farmaco sono: - clearance: lemivita inversamente proporzionale alla clearance (pi eliminazione => meno permanenza) - volume di distribuzione: lemivita direttamente proporzionale al volume di distribuzione (maggiore lo spazio su cui si pu distribuire il farmaco, minore sar leliminazione, maggiore sar la permanenza) Calcolo dellemivita => Il valore 0,693 il ln2 (in quanto questo fenomeno un decremento esponenziale, come il decadimento). 19

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Per un farmaco molto idrosolubile, lemivita aumenta quando: - aumenta il volume di distribuzione (ascite) - diminuisce la clearance renale (insufficienza renale) Per un farmaco molto liposolubile, lemivita aumenta quando: - aumenta il volume di distribuzione (obesit) - diminuisce la clearance epatica (insufficienza epatica) A parit di clearance tra un farmaco liposolubile e un farmaco idrosolubile, il farmaco liposolubile avr tendenzialmente una emivita maggiore, in quanto il volume di distribuzione maggiore. Si assume che per leliminazione completa di un farmaco di una singola dose siano necessarie 4-5 emivite. In realt, la quantit rimanente (1/16 o 1/32 della dose iniziale) troppo bassa per avere effetto farmacologico. Alcuni farmaci hanno lunga emivita e, anche a bassissime dosi, hanno effetti potenzialmente tossici.

Applicazioni dellemodialisi in caso di intossicazioni da farmaci (si utilizza lemodialisi per aumentare leliminazione del farmaco e diminuirne la sua emivita, diminuendo gli effetti tossici; con i filtri attualmente disponibili si pu raggiungere una clearance ematica di 100 mL/min) CASO 1 Vd = 40 L EV = 0,693 x (40 / 0,1) = 400 min (6-7 h) In 6-7 h di emodialisi si riesce a dimezzare la concentrazione plasmatica del farmaco, raggiungendo il target terapeutico; lemodialisi opportuna ed efficace. In questo caso considero solo la clearance che ottengo con lemodialisi, trascurando la clearance del farm aco per via renale. Si da per scontato che il soggetto intossicato ha saturato la capacit di escrezione renale o lintossicazione ha causato insufficienza renale (benzodiazepine, barbiturici, amfetamine). CASO 2 Vd = 400 L EV = 0,693 x (400 / 0,1) = 4000 min (60-70 h) Non si riesce a dimezzare la concentrazione ematica del farmaco in un tempo opportuno a raggiungere il target terapeutico ed evitare la tossicit; lemodialisi non efficace (pz muore intossicato). Questo trova applicazione nella dialisi di un pz che assume antibiotici; se si assume un antibiotico con alto volume di distribuzione, la dialisi non influisce significativamente sulla sua emivita; se si assume un antibiotico con basso volume di distribuzione, la dialisi rimuove molto antibiotico e sar necessaria una reintegrazione del farmaco dopo la seduta.

20

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

E importante garantire una concentrazione plasmatica di farmaco abbastanza costante nel tempo, al di sopra della concentrazione terapeutica minima e al di sotto della concentrazione tossica, chiamata conce ntrazione allo stato stazionario. La circa completa eliminazione di una singola dose avviene dopo circa 4-5 emivite; la terapia multidose deve garantire un corretto bilanciamento tra somministrazione ed eliminazione del farmaco, tramite assunzione in tempi corretti. Visto che non sempre possibile una infusione lenta continua, necessario somministrare dosi in intervallo di tempo differente, con concentrazione plasmatica media analoga a quella di una infusione lenta. Allo steady state, la dose somministrata deve essere uguale alla dose eliminata, per mantenere la concentrazione plasmatica costante e corretta.

tossicit

mancanza di efficacia

ACCUMULO: fenomeno indesiderato che si realizza in modo inversamente proporzionale alle emivite intercorrenti tra le somministrazioni (cio quanto pi somministro rapidamente le varie dosi). Causa tossicit. Calcolo del fattore di accumulo => ACC = 100 / (100 % farmaco residuo alla nuova somministrazione) Quanto pi basso sar il farmaco residuo al momento della nuova somministrazione, tanto pi sar trascurabile il fattore di accumulo. Visto che dopo 4-5 emivite la concentrazione quasi nulla, pu succedere che: - la seconda somministrazione avvenga dopo 2 emivite => accumulo => tossicit - la seconda somministrazione avvenga dopo 8 emivite => NO dose terapeutica => NO efficacia La concentrazione allo stato stazionario (CSS) (analoga alla concentrazione target, che d leffetto terape utico) sar direttamente proporzionale a quanto farmaco stato dato e a quanto in accumulo. Concentrazione target (CT) = concentrazione allo steady state (CSS) = dose x fattore di accumulo Per una parte del farmaco somministrato viene eliminato (clearance), quindi una parte della dose somministrata viene eliminata in modo proporzionale alla clearance. La dose di mantenimento la concentrazione target moltiplicata per la clearance nellintervallo tra le somministrazioni. Dose di attacco = Ctarget x Vd Dose di mantenimento = Ctarget x CL0-t Legame farmaco-proteico: aumento dellemivita, diminuzione del volume di distribuzione Molti farmaci idrosolubili o liposolubili viaggiano complessati alle proteine plasmatiche; la porzione attiva del farmaco (come per gli ormoni tiroidei) quella non legata; il legame proteico protegge dalla degradazione enzimatica (aumento dellemivita) e impedisce la filtrazione renale (diminuzione della clearance renale).In caso di epatopatie, si ha ridotta produzione di albumina e 1-glicoproteina acida, con riduzione del legame farmaco-proteico e aumento della dose libera (rischio di tossicit). albumina: prot di fase acuta negativa (diminuisce in flogosi) => quota libera => tossicit 1-glicoproteina acida: prot di fase acuta positiva (aumenta in flogosi) => quota libera => efficacia Interazione tra farmaci: fenomeno dello spiazzamento. Il farmaco con maggiore capacit di legare le proteine riesce a spiazzare le molecole con minore capacit di legame, con aumento della quota libera. Ad esempio, i FANS spiazzano il warfarin dallalbumina, aumentando la frazione libera del warfarin; se la funzionalit renale normale, il warfarin in eccesso eliminato; se il pz ha IRA, c accumulo di warfarin. 21

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

ELIMINAZIONE DEI FARMACI IDROSOLUBILI (polari, non passano le membrane cellulari) clearance pari a 130 mL/min (GFR) => filtrazione glomerulare clearance superiore a 130 mL/min => filtrazione glomerulare e secrezione tubulare (trasportatori per anioni organici, OAT, e trasportatori per cationi organici, OCT; aspecifici, coinvolti in molti metabolismi) clearance inferiore a 130 mL/min => esclusivamente secrezione tubulare (OAT, OCT) - penicillina, per pK potrebbe essere assorbita a livello intestinale, ma viene distrutta dallacidit gastrica (e quindi furono sviluppate penicilline acido-resistenti). Viene rimossa quasi tutta per secrezione tubulare mediata da trasportatore (non ha filtrazione glomerulare perch legata per l80% alle proteine plasmat iche). Quasi tutta la penicillina viene ritrovata nelle urine. La penicillina un classico farmaco eliminato solo per secrezione; non vanno somministrate le penicilline classiche ad un pz nefropatico, altrimenti non la elimina (vanno somministrate le penicilline eliminate per via epato-biliare) - probenecid, blando diuretico che compete con la penicillina per lo stesso trasportatore; in caso di sepsi da batterio sensibile alla penicillina, vanno somministrate penicillina e probenecid in modo da ridurre leliminazione di penicillina e aumentarne la concentrazione plasmatica (e quindi lefficacia a medio termine). Il probenecid utilizzato anche nel doping sportivo, perch blocca leliminazione di molti dopanti (che rimangono in circolo e non sono visibili nelle urine); cercando solo nelle urine i dopanti non si trovano (c solo il probenecid che compete per gli stessi trasportatori), e occorre effettuare lesame del sangue (per evitare questo, gli atleti cercano di diluire con infusioni di fisiologica) - acido urico, gli uomini sono a rischio di gotta perch il testosterone facilita il recupero delle xantine; quindi se il testosterone basso, il metabolismo dellacido urico funziona bene, ma se alto ci pu essere a ccumulo di acido urico, che si deposita in cristalli causando la gotta. Lacido urico viene secreto e riassorbito; il bilancio netto tra secrezione e riassorbimento unescrezione del 10%. Il probenecid a basse dosi blocca leliminazione di acido urico (rischio di accumulo e gotta) perch compete con il trasportatore dellacido urico. Il probenecid ad alte dosi il probenecid blocca il riassorbimento di acido urico (leffetto terapeutico la riduzione dei livelli di acido urico; lallopurinolo serve a ridurre la via di sintesi dellacido urico). Rispetto al probenecid, i salicilati (aspirina) hanno un effetto totalmente opposto: ad alte dosi bloccano leliminazione e a basse dosi bloccano il riassorbimento; quindi per eliminare efficacemente lacido urico servono alte dosi di probenecid e basse dosi di aspirina. I diuretici (soprattutto tiazidici) agiscono anche sul trasportatore degli acidi organici, riducono leliminazione di acido urico e possono alzare luricemia (gotta). ELIMINAZIONE DEI FARMACI LIPOSOLUBILI (apolari, passano le membrane cellulari) clearance nulla => filtrato e riassorbito per diffusione passiva I farmaci liposolubili vengono eliminati dal fegato (bile) oppure dal rene tramite ionizzazione dovuta a variazioni di pH, che aumenta la polarit della molecola e impedisce il riassorbimento passivo (in quanto il farmaco apolare ionizzato si comporta come un farmaco polare, richiamando acqua). Modificando il pH delle urine, si possono eliminare facilmente (senza sovraccaricare il fegato) i farmaci con pK 3-7 o 8-10. - acido debole (fenobarbitale), si aumenta lescrezione tramite alcalinizzazione delle urine (bicarbonato) (viene massimizzata la dissociazione dellacido, e la forma dissociata forma legami deboli con acqua e non pu retro-diffondere dal tubulo) - base debole (amfetamina), si aumenta lescrezione tramite acidificazione delle urine (cloruro di ammonio)

22

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

CINETICHE DI METABOLISMO - cinetica di primo ordine: leliminazione proporzionale alla concentrazione del farmaco (decremento esponenziale della concentrazione plasmatica); la quantit eliminata, per ogni emivita, il 50% della concentrazione iniziale; prevedibile nelluso clinico e facile da gestire; se il medico si accorge di aver somministrato una dose doppia, dopo un determinato tempo il pz ha una concentrazione doppia rispetto a quella che avrebbe dovuto avere, e quindi deve ritardare la somministrazione successiva di una ulteriore emivita. (lemivita non dipende dalla concentrazione iniziale di farmaco, ma dai sistemi metabolici dellorganismo) . Con farmaci di questo tipo, si autorizzati a diminuire o aumentare la dose in base alla risposta ottenuta. - cinetica di ordine zero (di saturazione): leliminazione non dipende dalla concentrazione del farmaco, e la quantit di farmaco eliminata la costante anche con concentrazioni plasmatiche differenti. Le vie metaboliche sono saturate, e quindi ogni aumento di farmaco sar un accumulo. Raddoppiando la dose il pz va sicuramente in tossicit, e non prevedibile quanto tempo impiegher di clearance; sono quindi farmaci difficili da prevedere e meno sicuri. Necessitano del monitoraggio della concentrazione plasmatica di farmaco e della creatininemia pre-infusionale (verificando che la dose somministrata rientri nellintervallo terapeutico del pz e che la funzionalit renale sia buona). Inoltre questi farmaci hanno due problemi: basso indice terapeutico (curva dose-risposta ripida, rischio tossicit) e variabilit individuale (pz diversi hanno bisogno di dosi molto differenti tra loro). Fenitoina, digossina, aminoglicosidi, carbamazepina, valproato, amicacina. Etanolo: ossidato ad acetaldeide tramite la ADH (alcol deidrogenasi) o il sistema MEOS (citocromi P450 microsomiali); lacetaldeide ossidata ad acido acetico tramite la ALDH (aldeide deidrogenasi), inibita dal farmaco anti-abuso disulfiram. Il metabolismo delletanolo segue una cinetica di saturazione, e dipende dal sesso, dal peso corporeo e dalla velocit di assorbimento dellalcol, che varia in base al contenuto gastrico: 44 g di etanolo (contenuti in 30 cc di whiskey) vengono assorbiti pi rapidamente a stomaco vuoto (0,6-0,9 mL/min) che a stomaco pieno (0,3-0,6 mL/min). Il rate metabolico delletanolo 120 mg/kg/h.

variabilit individuale nel dosaggio di un farmaco con cinetica di saturazione 23

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

METABOLISMO DEI FARMACI

Le sostanze idrofile sono polari o ionizzate, e questo impedisce lassorbimento e facilita leliminazione. Le sostanze lipofile sono apolari e non ionizzate, e questo facilita lassorbimento e impedisce leliminazione. Il metabolismo dei farmaci spesso porta alla trasformazione di una struttura lipofila (facilmente assorbibile) in una struttura idrofila (facilmente eliminabile). Il metabolismo dei farmaci prevede leffetto di primo passaggio, che causa la riduzione della biodisponibilit dei farmaci somministrati soprattutto per via orale (per evitare questa riduzione della dose efficace in circolo, si pu aumentare la dose di farmaco o cambiare la via di somministrazione). Il metabolismo dei farmaci avviene principalmente nel fegato, ma anche in polmoni, intestino e plasma. Nellintestino, la tiramina (una molecola presente nel formaggio), viene metabolizzata con le MAO (mono amino-ossidasi); un pz con antidepressivi MAO-inibitori, avr un effetto antidepressivo sul SNC e un accumulo di tiramina nellintestino, che entrer in circolo e si trasformer in adrenalina, causando la reazione vegetativa simpatica (aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione arteriosa,); questo meccanismo chiamato effetto formaggio dei MAO-inibitori. Molto spesso il metabolismo porta ad inattivazione ed eliminazione dei farmaci; a volte pu portare alla attivazione del composto, soprattutto dei i cancerogeni indiretti (benzopirene). Nel metabolismo dei farmaci (come degli xenobiotici) si distinguono due fasi: - fase 1 => aumento della polarit della molecola, per aggiunta o smascheramento del gruppo idrofilo - fase 2 => coniugazione con altra molecola, rendendo il farmaco molto pi solubile (per leliminazione) REAZIONE DI FASE 1 (reazioni trasformative) aumento della polarit della molecola, per aggiunta o smascheramento del gruppo idrofilo ossidazione, dealchilazione, deaminazione, idrolisi, deacetilazione, epossidazione REAZIONI P450-DIPENDENTI - ossidazione: catalizzata dal citocromo P450, presente nel reticolo endoplasmatico liscio del fegato. I citocromi sono delle emo-proteine con il ferro che oscilla tra numero di ossidazione +2 e +3. Il P450 chiamato in questo modo perch lo spettro di assorbimento quando legato a CO di 450 nm, ed appare rosa (Pink). Il pi abbondante il CYP3A (poi ci sono il CYP2C9 e il CYP1A2). I citocromi P450 vengono classificati in: famiglie, distinte con i numeri romani, caratterizzate da omologia del 70% sottofamiglie, distinte con le lettere maiuscole, caratterizzate da omologia rimanente del 30% isoforme specifiche, distinte con i numeri arabi, caratterizzate da tessuto specificit Il citocromo P450 agisce mediante un ciclo metabolico, che richiede: NADPH, ossigeno e flavoproteina. REAZIONI P450-INDIPENDENTI Ossidazione, dealchilazione, deaminazione, idrolisi, deacetilazione, epossidazione - etanolo: ossidazione (75% con ADH, 25% con MEOS-P450) - succinilcolina: idrolisi - cloramfenicolo: nitroriduzione - L-dopa: decarbossilazione REAZIONI DI FASE 2 (reazioni coniugative) coniugazione con altra molecola, rendendo il farmaco molto pi solubile (per leliminazione) glucuronazione, acetilazione, metilazione, coniugazione a glutatione, coniugazione a glicina, solfatazione Le reazioni di fase 2 portano alla formazione di un coniugato molto polare per leliminazione, tramite delle trasferasi; il farmaco pu essere inalterato o pu aver subito una reazione di fase 1 per renderlo pi idrofilo. Il farmaco coniugato idrosolubile e quindi eliminato facilmente con le urine. glucuronazione => glucuronil-trasferasi coniugazione a glutatione => glutatione-trasferasi acetilazione => acetil-trasferasi coniugazione a glicina => glicina-trasferasi metilazione => metil-trasferasi solfatazione => zolfo-trasferasi 24

Farmacologia

IV DLM Ciclo del citocromo P450

Antonio Nenna

cyt P450 reduttasi

Induzione del citocromo P450: per induzione si intende un aumento dellattivit del sistema causato da uno stimolo endogeno di un normale metabolismo (il farmaco stimola il citocromo che lo metabolizza). Uno dei maggiori induttori del citocromo P450 il benzopirene; laumento della sintesi di citocromo porta ad aumentare il metabolismo del farmaco. Laumento del metabolismo ha conseguenze dipendenti dal ruolo del P450: pu portare a ridurre lazione farmacologica (tamoxifene) o aumentare lazione tossica (benzopirene). Linduzione dovuta alla stimolazione, da parte del complesso farmaco-recettore, di XRE (xenobiotic responsive element), presente nel nucleo, che stimola la trascrizione dei geni responsabili della sintesi del citocromo P450. Linduzione del P450 importante nellinterazione tra farmaci (i farmaci sono induttori e possono modificare il metabolismo di altri farmaci e di s stessi; inoltre anche letanolo un induttore)
induttore fenobarbitale rifampicina griseofulvina fenitoina etanolo interazione warfarin contraccettivi orali corticosteroidi ciclosporina carbamazepina

25

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Le reazioni di fase 1 rendono la molecola pi polare, e possono formare un composto pi attivo o meno attivo. Tra i pro-farmaci che vengono attivati dalla reazione di fase 1 ci sono: - prednisone: cortisonico ad attivit prevalente anti-infiammatoria, idrossilato in prednisolone - enalapril: ACE-inibitore, attivo se idrolizzato ad enalaprilato - altri: zidovudina (zidovudina fosfato), cortisone (idrocortisone), azatioprina (mercaptopurine) Gli effetti della fase 1 sono quindi, oltre ad aumentare la polarit della molecola, aumentarne o diminuirne lattivit, migliorarne lassorbimento, aumentare la stabilit della molecola (minore degradazione); pu v enire acquisita anche la capacit di passare la barriera ematoencefalica; a volte il farmaco diventa tossico (come accade nel metabolismo del paracetamolo con la formazione di NAPQI). METABOLISMO DELLACIDO ACETIL-SALICILICO (ASPIRINA) Laspirina pu andare incontro ad una fase 1 di deacetilazione, che blocca lattivit antiaggregante (tutto ci che toglie o taglia una reazione di fase 1, tutto ci che aggiunge una reazione di fase 2). Per poter impiegare laspirina come antiaggregante necessario il residuo acetilico, che blocca la ciclossigenasi in modo irreversibile tramite trasferimento del gruppo acetile. Quindi lacido acetil-salicilico un antiaggregante, mentre lacido salicilico non ha effetto sullaggregazione piastrinica (lattivit analgesica e antipiretica si mantengono anche senza lacetile, ma ad una cinetica molto pi lenta). Successivamente tramite una coniugazione con acido glucuronico (fase 2) il farmaco diventa liposolubile e viene eliminato. METABOLISMO DEL PARACETAMOLO (ACETAMINOFENE, TACHIPIRINA) Il metabolismo del paracetamolo prevede tre vie alternative (considerando saturi tutti i metabolismi): - per il 60% viene coniugato (reazione di fase 2) tramite solfatazione e viene escreto - per il 35% viene coniugato (reazione di fase 2) tramite glucuronazione e viene escreto - per il 5% viene ossidato (reazione di fase 1, P450-dipendente) a formare il metabolita reattivo NAPQI (Nacetil-benzochinone-imina), che in condizioni normali (in presenza di glutatione) viene coniugato con GSH (reazione di fase 2) ed eliminato come coniugato mercapturato. In caso di assenza di GSH forma addotti con le macromolecole epatiche (soprattutto proteine), portando ad epatotossicit. Lantidoto allavvelenamento da paracetamolo consiste nel ripristinare la quantit di GSH nellorganismo (in quanto tutti gli altri sistemi metabolici sono enzimatici, e non si possono somministrare enzimi specifici). Il GSH non pu essere somministrato in vena in quanto gli enzimi epatici (GT) lo degradano; necessario quindi somministrare il precursore di sintesi del GSH, cio N-acetil-cisteina (fluimucil, mucolitico).

26

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

METABOLISMO DELLISONIAZIDE Lisoniazide un antitubercolare che presenta un metabolismo a fasi invertite; la prima reazione una reazione di fase II, una acetilazione, che viene seguita da una reazione di fase I, una idrolisi, che avviene a monte del residuo acetilico aggiunto. Si vengono a formare quindi due molecole: acido isonicotinico e acetilidrazina (epatotossica per acetilazione proteica nel fegato). Quindi la terapia con isoniazide necessita del monitoraggio della funzionalit epatica e della necrosi epatica. VARIABILITA INDIVIDUALE NEL METABOLISMO DELLISONIAZIDE La variabilit individuale influisce sul metabolismo dei farmaci tramite variazioni della quantit degli enzimi e affinit per il substrato. Inoltre lisoniazide presenta una alta variabilit interindividuale nel metabolismo; la capacit di acetilare lisoniazide differente e la popolazione distinta in acetilanti rapidi e acetilanti lenti, in base alla concentrazione di isoniazide dopo la somministrazione. Una bassa concentrazione indica che il farmaco stato metabolizzato rapidamente (e quindi inattivato), e quindi gli individui vengono definiti acetilanti rapidi. Acetilanti rapidi => rapido catabolismo => bassa attivit farmacologica => poca risposta alla terapia (aumento di dose causa aumento dei metaboliti tossici). Acetilanti lenti => lento catabolismo => alta attivit farmacologica => bassa dose efficace Un pz acetilante rapido ha bassi livelli di farmaco e quindi risponder poco alla terapia; sar necessario aumentare la dose di somministrazione, ma ci porter allaumento di acetilidrazina, con aumento della tossicit epatica. I pz acetilanti lenti hanno livelli di farmaco pi alti, che quindi pi efficace e meno tossico. VARIABILITA INDIVIDUALE NEL METABOLISMO DELLA SUCCINILCOLINA: NUMERO DI DIBUCAINA In caso di intervento chirurgico polmonare o alla mammella, necessario richiedere come esame di laboratorio pre-operatorio il livello di pseudocolinesterasi (acil-colinesterasi, simile alla acetilcolinesterasi). La pseudocolinesterasi sintetizzata dal fegato, e pu anche essere utilizzata come indice di funzionalit epatica nelle fasi avanzate di epatite cronica. Durante gli interventi chirurgici, spesso il miorilassante la succinilcolina, un bloccante neuromuscolare di tipo depolarizzante (provoca una depolarizzazione persistente e impedisce ulteriori contrazioni muscolari). La pseudocolinesterasi causa lidrolisi della succinilcolina, e quindi solo una quantit ridotta attiva, e inoltre va somministrata in infusione continua. I pz con la pseudocolinesterasi normale hanno poco effetto della succinilcolina al termine della somministrazione lenta, mentre i pz con enzima difettivo sono incapaci di idrolizzare la succinilcolina, che rimane a livelli elevati e causa il blocco prolungato dellattivit muscolare (crisi di apnea post-operatoria). Somministrando succinilcolina ad un pz con pseudocolinesterasi inattiva si ha un blocco duraturo dellattivit muscolare (lazione della succinilcolina dura per un periodo di tempo molto pi lungo). Il 2% di alcune popolazioni (portoghesi, inglesi, greci) hanno un allele con enzima a bassa affinit per la succinilcolina. Si distinguono omozigoti con enzima normale, eterozigoti e omozigoti per lallele difettivo. E importante identificare i pz per utilizzare anestetici differenti; si esegue il test del numero di dibucaina: la dibucaina un anestetico locale che si lega alla pseudocolinesterasi fisiologica a maggiore affinit rispetto alla succinilcolina ma non viene idrolizzato (inibitore suicida, si lega allenzima sano e non allenzima difettivo). Incubando il plasma con succinilcolina e dibucaina, la dibucaina si lega allenzima sano e non si lega allenzima malato; quindi il livello di inibizione enzimatica alto nel sano e basso nel malato; quindi il pz s ano non riesce a metabolizzare la succinilcolina (perch lenzima occupato dalla dibucaina), e la succinilcolina ha elevata concentrazione (metabolismo molto inibito); nel pz con enzima difettoso la dibucaina non si lega (la dibucaina non si lega ad un enzima difettoso) e la succinilcolina si lega (anche se poco), e quindi la concentrazione diminuisce (perch il metabolismo non inibito, anche se ridotto in cinetica). I pz omozigoti per lenzima normale legano la dibucaina e non metabolizzano la succinilcolina; quindi il m etabolismo della succinilcolina inibito di circa l80% (numero di dibucaina: 80). I pz eterozigoti hanno un grado di inibizione metabolica intermedio (numero di dibucaina: 40-60). I pz omozigoti per lenzima difettoso non legano la dibucaina e metabolizzano la succinilcolina (diminuisce la concentrazione di succinilcolina) (numero di dibucaina: 20) (i pz si svegliano ma non respirano). 27

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

VARIABILITA INDIVIDUALE NEL METABOLISMO DELLA 6-MERCAPTOPURINA (6-MP) La mercaptopurina (antileucemico) viene eliminata tramite metilazione (fase II) a formare metilmercaptopurina, tramite una metil-trasferasi (TPMT). Una ridotta attivit della metil-trasferasi porta ad accumulo di farmaco, con effetti tossici midollari ( necessario ridurre la dose di 10-15 volte). Un aumentata attivit della metil-trasferasi portano a ridotte concentrazioni plasmatiche, e i pz trattati sono soggetti a recidive (per motivi di tossicit la dose non pu essere aumentata molto). VARIABILITA INDIVIDUALE NEL METABOLISMO DEL WARFARIN Il CYP2C9 catalizza lidrossilazione del warfarin, con formazione di prodotti inattivi. Linibizione di tale isoforma porta ad aumento della concentrazione in circolo, con diatesi emorragiche. Inoltre i pz con isoforme 2 e 3 hanno ridotta capacit di idrossilazione, e necessitano basse dosi di warfarin (< 1,5 mg). METABOLISMO ALTERNATIVO DEL TAMOXIFENE E VARIABILITA NEL CYP2D6 Un K della mammella positivo per gli estrogeni una neoplasia che cresce sotto lo stimolo ormonale; il tamoxifene un inibitore degli estrogeni, agendo come bloccante recettoriale. Il tamoxifene un profarmaco la cui forma attiva lendoxifene; le vie metaboliche da tamoxifene a endoxifene sono due: tamoxifene => (CYP2D6) => 4-OH-tamoxifene => (CYP3A4/5) => endoxifene tamoxifene => (---) => N-demetil-tamoxifene => (CYP2D6) => endoxifene Quindi per fare endoxifene necessaria lattivit del CYP2D6. Questo enzima presenta quattro isoforme: nulla (delezione genica), diminuita (difetto di splicing), normale, ultrarapida. I pz ultrarapidi, somministrando 1 g di tamoxifene, formano 1 g di endoxifene. I pz nulli non formano endoxifene, quindi non possono ricevere la terapia, in quanto inutile. Questi esami non vengono effettuati perch non influiscono sulla sopravvivenza della malattia e hanno costi molto elevati; quindi dopo aver riconosciuto un K mammella estrogeno-dipendente, si effettua la terapia con tamoxifene e si aspettano i risultati. Le pz con alti livelli di endoxifene hanno per anche reazioni avverse, in quanto il farmaco compete per gli estrogeni non solo a livello del tumore, ma anche a livello sistemico, soprattutto sul sistema nervoso e sullosso. Quindi le pz stanno male per una menopausa precoce (vampate di calore, irritabilit,) e sono soggette ad osteoporosi (gli estrogeni stimolano il deposito di sali di calcio nellosso). Quindi le p z, siccome stanno male, cominciano a non seguire la terapia, in quanto hanno effetti tossici secondari. Si passa da un effetto di beneficio senza tossicit ad uno stato di tossicit secondaria, con sospensione della terapia. VARIABILITA NEL METABOLISMO DEL CLOPIDOGREL I pz che mancano del citocromo che trasforma il clopidogrel (profarmaco) in metabolita attivo non hanno effetti antiaggreganti. Quindi si svilupp il prasugrel, che pu utilizzare molti pi citocromi; siccome non possono esserci deficit in tutti i citocromi correlati, il prasugrel viene sempre attivato. FARMACOGENETICA vs FARMACOGENOMICA Per la farmacogenetica, vale il concetto gene-proteina, quindi ogni mutazione sul gene determina alterazioni nella proteina che quel gene codifica (screening genetico). Per la farmacogenomica, invece, non la mutazione del gene il fattore determinante, ma il livello di espressione (epigenetico) del genoma; quindi lanalisi non sar pi gene-correlata ma genoma-correlata (con analisi genome-wide per SNP). Test genetico obbligatorio => trastuzumab, erlotinib Test genetico raccomandato => warfarin, irinotecan

INTERAZIONE TRA FARMACI 1) induzione del citocromo P450 2) inibizione del citocromo P450 3) competizione per il citocromo P450

28

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

INDUZIONE DEL CITOCROMO Linduzione del citocromo una induzione reversibile, che si realizza tramite aumento della sintesi proteica e che porta allaumento del numero di sistemi ossidativi P450. Visto che agisce stimolando la trascrizione genica, un meccanismo lento (richiede 2-3 settimane). E importante per: - sostanze chimiche con propriet oncogene (benzopirene) (vengono attivati dal P450) - farmaci somministrati ripetutamente (warfarin) (vengono catabolizzati dal P450) => accelerazione del catabolismo del farmaco => riduzione dellazione farmacologica Linduzione viene classicamente studiata con il fenobarbitale (la sostanza induce il citocromo che la metabolizza) (autoinduzione); questo meccanismo reversibile e i livelli di P450 tornano normali alla sospensione. Il meccanismo dellinduzione basato sulla up-regulation dei livelli di sintesi proteica.

I fenomeni di autoinduzione vanno a causare le interazioni tra farmaci: - fenobarbitale / warfarin. Un pz sottoposto a sostituzione valvolare o un pz con fibrillazione atriale, a causa del rischio di tromboembolia, assumono anticoagulanti; se questi pz sviluppano ad esempio disturbi del sonno, si prescrive il fenobarbitale, che induce il citocromo che metabolizza sia il fenobarbitale che il warfarin; quindi i livelli di warfarin attivo scendono (rilevabile tramite una riduzione del INR o del PT) e per avere leffetto anticoagulante necessario aumentare la dose somministrata. Quando si sospende il trattamento con fenobarbitale, i livelli di P450 tornano normali e, se non viene subito ridotta la dose di warfarin, il pz sar in sovraddosaggio di warfarin (che non riesce ad indurre il citocromo) e il pz avr diatesi emorragica. - rifampicina / warfarin. Il warfarin passa da una emivita di 47 h a 18 h, quindi il tempo in cui il warfarin agisce molto breve (e quindi il sangue non sempre scoagulato); necessario ridurre gli intervalli di somministrazione del warfarin, altrimenti il pz avr diatesi trombotiche.

29

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

INIBIZIONE DEL CITOCROMO Con la diminuzione dei livelli di citocromo P450 diminuisce il catabolismo dei farmaci, che quindi non vengono eliminati, e la concentrazione plasmatica rimane alta (aumento della AUC); sono possibili rischi di tossicit. Linibizione del citocromo P450 non agisce sulla sintesi proteica, ma tramite un antagonismo molto specifico; quindi un meccanismo rapido (soprattutto se linibizione competitiva). - terfenedina / chetoconazolo. La terfenedina un antistaminico (H1-antagonista) utilizzato nel trattamento delle riniti allergiche, metabolizzato dal CYP3A4. Il chetoconazolo un antifungino ed un potente inibitore del P450, creando un blocco del metabolismo della terfenedina, che accumulandosi andava a prolungare il tempo di ripolarizzazione del miocardio agendo sui canali del potassio; i pz morivano per torsione di punta. La terfenedina stata ritirata dal commercio ed stata sostituita dalla fexofenadina, il metabolita attivo che non ha bisogno della reazione del P450 e quindi non causa alterazioni del ritmo cardiaco. Lalcol causa complesse e spesso imprevedibili interazioni con i farmaci; generalmente il pz cirrotico deve assumere dosi maggiori di farmaco perch lalcol induce i citocromi, ma si possono verificare molti effetti: - potenziamento: ansiolitici, antidepressivi, sedativi, barbiturici (anche per competizione del citocromo) - depotenziamento: antiepilettici, farmaci per il diabete, farmaci per scompenso cardiaco

COMPETIZIONE PER IL CITOCROMO Pi farmaci possono venire metabolizzati (attivati o inattivati) da uno stesso citocromo, e quindi quello che ha affinit maggiore si lega, mentre quello con minore affinit non viene legato. E importante differenziare se questi effetti sono dovuti ad una classe di farmaci in toto oppure solo ad alcune forme allinterno della classe (significa che devo cambiare classe di farmaci, come ad esempio inibitori di pompa protonica con antistaminici, oppure devo cambiare farmaco, come ad esempio omeprazolo con esomeprazolo). - omeprazolo / clopidogrel. In questo caso linterazione non dovuta a tutti i farmaci della classe, ma solo ad alcuni (omeprazolo, lansoprazolo, ameprazolo). Lo stesso P450 attiva il clopidogrel (profarmaco) e inattiva lomeprazolo; laffinit maggiore per lomeprazolo, e quindi il clopidogrel non viene attivato e non funziona come antiaggregante. E necessario cambiare inibitore di pompa (esomeprazolo, pantoprazolo).

30

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

EFFETTI DI ETA, INSUFFICIENZA EPATICA E INSUFFICIENZA RENALE SULLA FARMACOCINETICA

NEONATI - aumentato volume di distribuzione e ridotta GFR (ridotta diuresi) (immaturit renale) maggiore percentuale di acqua corporea (75% nel neonato a termine, 85% nel prematuro) (adulto 55%) maggiore quantit di acqua extracellulare (40%) (adulto 20%) [febbre => rapida disidratazione] attivazione della diuresi dopo 24-48 ore dalla nascita (basso GFR) Quindi il neonato, per laumento dei liquidi, ha un volume di distribuzione molto pi alto, e teoricamente non dovrebbero esserci problemi di sovraddosaggio; ma la diuresi non funziona, e quindi il farmaco si accumula (il problema nasce soprattutto per farmaci idrosolubili, come gli aminoglicosidi). - ridotto legame farmaco-proteico Lalbumina neonatale ha scarsa capacit di legame con i farmaci, si ha quindi un aumento della frazione libera del farmaco dall1% anche fino al 10% che, associato alla riduzione della diuresi (se la diuresi funzionasse normalmente il farmaco sarebbe subito eliminato) porta a concentrazioni elevate del farmaco e alla tossicit. Laumento di frazione libera non compensabile tramite aumentata diuresi. La ridotta capacit di legame dellalbumina neonatale dovuta alla fase di transizione nella sintesi delle globine fetali con quelle post-fetali; la alfa-feto-proteina molto espressa, insieme ad unalbumina fetale che differisce per 2-3 aminoacidi rispetto a quella adulta e che mostra minore capacit di legame.

- immaturit metabolica: deficit di coniugazione (ittero neonatale da iperbilirubinemia, sindrome grigia da cloramfenicolo) Lenzima UDP-glucuronil-trasferasi (UDPGT) (per la coniugazione della bilirubina) espresso a livelli molto bassi alla nascita (perch durante la vita fetale il fegato materno prende il posto di quello fetale per i processi di detossificazione, mentre il fegato fetale svolge lemopoiesi). Questo responsabile dellittero fisiologico neonatale, da deficit temporaneo di coniugazione della bilirubina. Lenzima UDPGT responsabile anche di molte reazioni di fase II per i farmaci, e quindi il neonato avr ridotto metabolismo farmacologico. Il cloramfenicolo (utilizzato per il trattamento della salmonellosi neonatale) pu andare incontro ad un deficit di coniugazione, non venire metabolizzato, rimanere in circolo e causare la sindrome grigia. spiazzamento della bilirubina (sulfamidici) I sulfamidici venivano utilizzati per il trattamento della sepsi neonatale; quando somministrati spiazzano la bilirubina per legarsi allalbumina (i sulfamidici hanno maggiore capacit di legare lalbumina rispetto ai sulfamidici), quindi la concentrazione della bilirubina indiretta (non coniugata, perch era legata allalbumina) aumentava, e precipitava nei gangli della base causando il kernittero. competizione della bilirubina (fenitoina) Al contrario, in caso di somministrazione di fenitoina, laffinit dellalbumina per la bilirubina maggiore di quella per la fenitoina, quindi si ha un aumento della quota libera di fenitoina (tossica anche perch ha una cinetica di saturazione). immaturit dei citocromi P450 (aumento dellemivita)

31

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

- passaggio di farmaci tramite il latte materno cloramfenicolo: concentrazioni troppo basse per dare sindrome grigia, ma sufficienti a causare depressione nel midollo emopoietico. diazepam: letargia e coma. eroina o metadone: passaggio anche placentare, causa la dipendenza dal latte materno nei poppanti, che manifestano rinorrea (starnuti ricorrenti), agitazione motoria e pianto isterico. Inoltre siccome leroina ca usa stipsi, il bambino spesso ha fecalomi; alla sospensione dellallattamento, ha diarrea da astinenza. etanolo: gli effetti delletanolo non sono dovuti allalcol, ma alle modifiche nel metabolismo di altri farmaci assunti dalla madre (se la madre prende anche benzodiazepine, queste passano al figlio). litio: antipsicotico (prima utilizzato anche pe la sindrome post-parto) causa danno cerebrale grave. propitil-tio-uracile: vecchio farmaco anti-tiroideo utilizzato per il trattamento dellipertiroidismo; causa tireotossicosi nel bambino, e la tiroide sar incapace di sintetizzare ormoni (gozzo pediatrico). tetracicline: deposito nello smalto dei denti (colorazione permanente gialla dei denti). nicotina, caffeina: non hanno effetto sul neonato, ma causano riduzione della montata lattea. - aggiustamento della dose per i farmaci pediatrici Lerrore pi frequente quello di adeguare il dosaggio al peso corporeo del bambino, causando il sottodosaggio del farmaco. Se un soggetto pesa 60 kg e il neonato pesa 3 kg, non bisogna dare dosi pari a 1/20 del dosaggio delladulto! Bisogna aggiustare la dose guardando la superficie corporea (come per i farmaci antitumorali). Tra un neonato ed un adulto c uno scarto di 1/20 di peso corporeo, ma la percentuale di dose nel neonato 1/8 (dosaggio del 12%). Facendo un calcolo considerando il peso corporeo, avrei somministrato meno farmaco.

ANZIANI - reazioni avverse ai farmaci: dovute ad alterazioni fisiologiche, farmaci non appropriati, politerapie, bassa aderenza alle terapie. Un pz di 75 anni consuma una quantit di farmaci 17 volte superiore ad un giovane adulto (25-35 anni), a causa del trattamento di molte patologie croniche (diabete, ipertensione, cardiopatia,). Gli anziani hanno quindi un rischio doppio di sviluppare patologie iatrogene rispetto ai giovani. Ino ltre negli anziani le reazioni avverse sono pi severe (sono causa di 1/3 dei ricoveri geriatrici e sono la quinta causa di morte tra i pz ricoverati). Le principali cause di ricovero sono intossicazioni da FANS, diuretici o warfarin. - riduzione del metabolismo di fase I: a differenza dei bambini che hanno alterazioni nella fase II - diminuzione della funzionalit epatica (riduzione del flusso ematico epatico) Il flusso ematico epatico diminuisce del 50%, e quindi si associa a ridotta clearance epatica (visto che la clearance proporzionale al flusso ematico nellorgano per il fattore di est razione) (la clearance dorgano quindi pu diminuire per due motivi: riduzione del flusso verso lorgano come in caso di aterosclerosi o st enosi arteriosa, oppure alterazioni parenchimali che riducono la capacit di estrazione come la fibrosi epatica da cirrosi); inoltre il fegato senile sintetizza meno albumina (aumento della quota libera del farmaco). I farmaci con diminuita clearance epatica sono: barbiturici imipramina (antidepressivo triciclico, utilizzato per incontinenza vescicale) tolbutamide (antidiabetico) propanololo (beta-bloccante) diazepam 32

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

- alterazioni dei liquidi corporei Nellinvecchiamento la quantit di liquidi corporei diminuisce; questo importante per farmaci che si distribuiscono nel compartimento centrale, perch si distribuiranno in un volume minore e la concentrazione di picco sar pi alta (inoltre lemivita, quindi la AUC, si allungher perch il rene fisiologicamente ridotto) Laumento di massa grassa porta a un vantaggio per i farmaci liposolubili. - diminuzione della funzionalit renale (riduzione della GFR) La filtrazione glomerulare scende al 50% in un pz di 80 anni; questa diminuzione non funzionale, ma organica (analogamente alla riduzione delle capacit ventilatorie nel polmone senile) dovuta al ridotto peso del rene (si perde il 20-30%). Questa involuzione fisiologica del rene senile porta alla diminuzione della clearance renale (il pz anziano ha creatininemia normale perch produce meno creatinina a causa della atrofia muscolare ma ne elimina di meno per ridotta clearance renale, e quindi la concentrazione plasmatica normale). Una delle categorie di farmaci pi usati dal pz anziano sono i FANS; alcune prostaglandine formate dalle ciclossigenasi hanno attivit pro-infiammatoria, quindi inibire la ciclossigenasi alla base dellattivit antinfiammatoria dei FANS. Ma anche le prostaglandine renali vengono inibite, come la prostaciclina, che sono responsabili della vasodilatazione della arteriola glomerulare afferente; quindi il FANS causa diminuzione della funzionalit renale. Inoltre alcuni diuretici (furosemide) per funzionare hanno bisogno delle prostacicline (PGI2) e dellintegrit midollare del rene, quindi in caso di somministrazione comune, il diuretico non ha effetto. - aumento dellemivita farmacologica (minore clearance renale ed epatica) La clearance di un farmaco proporzionale alla clearance della creatinina. Il pz anziano non filtra male (non ha una insufficienza renale), ma filtra di meno (perch ha meno parenchima renale). La clearance della creatinina nellanziano ridotta (e la concentrazione della creatinina quasi normale), e quindi lanziano ha una maggiore emivita dei farmaci, per ridotta eliminazione renale (riduzione del GFR) ed epatica (riduzione del flusso ematico epatico, e quindi della clearance epatica). anziano adulto creatininemia 0,9 mg/dL 1,2 mg/dL CLcreatinina (GFR) 34 mL/min 120 mL/min emivita aumentata normale
La clearance della creatinina viene normalizzata sulla superficie corporea (CL-misurata x 1,75 / superficie)

33

Farmacologia

IV DLM INSUFFICIENZA EPATICA

Antonio Nenna

34

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

INSUFFICIENZA RENALE Se la clearance renale fornisce almeno il 90% della clearance sistemica, i due valori si approssimano (per clearance sistemica si intende la clearance renale). Il rene elimina molti farmaci e/o loro metaboliti polari. Una compromissione della funzione renale (IRA) pu tradursi in un accumulo di farmaci e metaboliti. Le conseguenze della tossicit dipendono da: - intervallo terapeutico del farmaco intervallo terapeutico ampio (farmaco sicuro) => minore tossicit (se la concentrazione raddoppia non si arriva comunque ad una concentrazione tossica) intervallo terapeutico ridotto (farmaco difficile) => maggiore tossicit (basta che la concentrazione aumenti di poco per raggiungere il livello di concentrazione tossica) - entit del legame farmaco-proteico Ricordando le proteine plasmatiche che legano i farmaci, bisogna tenere presente che, oltre allalbumina (proteina di fase acuta negativa, che funziona di meno nellanziano e nel neonato, e diminuisce di conce ntrazione nel pz epatopatico) esiste lalfa-1-glicoproteina acida (proteina di fase acuta positiva). Lalbumina lega farmaci acidi, lalfa-1-glicoproteina lega farmaci basici. Linsufficienza renale determina un accumulo di acidi organici (indoloacetato, ippurico e altri, globalmente chiamati tossine ureiche) che possono spiazzare i farmaci acidi dallalbumina (competono per il legame farmaco-proteico), e quindi in corso di IRA si ha un aumento della quota libera del farmaco. Le conseguenze tossiche di questo spiazzamento dipendono dal grado di legame del farmaco allalbumina: se il legame maggiore del 90% (poco gi libero), anche un minimo aumento di frazione libera tossico se il legame minore del 90% (molto gi libero), il lieve aumento di frazione libera non tossico

In caso di IRA, per evitare il metabolismo renale e per evitare laccumulo di farmaco, si potrebbe: - sostituire i farmaci con metabolismo renale con farmaci a metabolismo epatico atenololo (beta-bloccante, met. renale) => metoprololo (beta-bloccante, met. epatico) enalapril (ACE-inibitore, met. renale) => benazepril (ACE-inibitore, met. epatico) In caso di IRA, anche i farmaci che hanno solo metabolismo epatico sono alterati (vd sotto, per inibizione del CYP450 e dei trasportatori anionici e cationici), quindi non possibile sempre sostituire farmaci ad eliminazione renale con farmaci ad eliminazione epatica (NO digossina => digitossina) - cambiare modalit di somministrazione metodo intervallo-variabile: stessa dose con intervalli pi lunghi metodo dosaggio-variabile: dose minore con stessi intervalli temporali metodo misto (dosaggio-variabile e intervallo-variabile): dose minore con intervalli pi lunghi Se il farmaco ha intervallo terapeutico ampio, i metodi sono equivalenti. Se il farmaco ha intervallo terapeutico stretto, necessario considerare due aspetti - visto che lintervallo di dose terapeutica ristretto, diminuendo la dose ho diminuzione dellefficacia - aumentando lintervallo tra le somministrazioni, ottengo subito dopo la somministrazione un sovraddosaggio e prima della somministrazione successiva un sottodosaggio (tra le somministrazioni, la concentrazione scende al di sotto dellintervallo terapeutico; ampie fluttuazioni tossiche e sub-terapeutiche) Il metodo migliore per evitare questo problema ricorrere alla microinfusione continua di farmaco.

RIDUZIONE DEL VOLUME DI DISTRIBUZIONE IN CORSO DI INSUFFICIENZA RENALE (diminuire la dose) Il volume di distribuzione determina la dose di attacco (D = Ctarget x Vd). Nel caso della digossina, questo pu richiedere fino ad un dimezzamento della dose. La digossina un farmaco inotropo positivo, lipofilo (Vd 10 L/kg) che ha metabolismo renale; in caso di insufficienza renale, verrebbe logico utilizzare la digitossina (metabolismo epatico); entrambi per sono tossici. Intuitivamente, in caso di IRA verrebbe da pensare che il volume di distribuzione aumenti (in quanto viene chiusa la via di eliminazione del farmaco, e quindi il farmaco si distribuisce anche nel liquido che non viene filtrato dal rene). Linsufficienza renale causa danno anche in altri organi (soprattutto il fegato): 35

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

- minore espressione del citocromo P450 nel fegato, per riduzione dei livelli di mRNA - minore attivit del citocromo P450 nel fegato, per presenza delle tossine ureiche - riduzione di numero e attivit dei trasportatori OAT e OCT, per riduzione dei livelli di mRNA e tossine Quindi un farmaco (come la digossina) che viene eliminato tramite filtrazione renale, non riesce ad essere eliminato con il rene per linsufficienza renale; allora cerca il metabolismo epatico, che non funziona perch linsufficienza renale ha causato il difetto nei citocromi P450 e nei trasportatori epatici; quindi il farmaco non riesce n ad entrare nel fegato n ad essere metabolizzato; il fegato una fonte importante del volume di distribuzione, che non pi accessibile; il farmaco si va quindi ad accumulare negli altri tessuti, saturandoli (tessuto adiposo, tessuto muscolare). Quindi il farmaco rimane in circolo, e il volume di distribuzione del compartimento centrale si riduce, mentre il volume degli altri compartimenti costante. Quindi complessivamente il volume di distribuzione diminuisce. Si realizza una sindrome epato-renale al contrario (non la cirrosi che causa IRA, ma la IRA che causa insufficienza epatica). Anche il metabolismo epatico dei farmaci alterato (per riduzione di attivit e numero di CYP450 e dei trasportatori OAT/OCT) Farmaci ad escrezione renale da considerare in caso di IRA-IRC

diuretici (furosemide, tiazidi): agiscono a livello dellansa di Henle o del tubulo contorto distale inibendo il riassorbimento di sodio (e quindi di acqua); affinch arrivino sul bersaglio devono essere presi da trasportatori tubulari. Le tossine ureiche inibiscono questi trasportatori che dovrebbero portare i diuretici sul sito dazione. Nel pz nefropatico si ha una progressiva diminuzione dellefficacia dei diuretici. enalapril: trasportatore inibito dalle tossine ureiche digossina, statine: non riescono ad essere captati dal fegato per inibizione del trasportatore Farmaci ad escrezione epatica da considerare in caso di IRA-IRC classe 1: farmaci che necessitano solo del CYP450 (devono essere solo metabolizzati, hanno alta solubilit e alta permeabilit e quindi non hanno bisogno di trasportatori): propanololo, nicardipina (Ca-ant) classe 2: farmaci che necessitano del CPY450 e dei trasportatori (alta permeabilit, bassa solubilit): sartani, warfarin, carvedilolo, statine classe 3: farmaci che necessitano solo dei trasportatori (OAT/OCT) (alta solubilit, bassa permeabilit): acyclovir, captopril (ACEi), cimetidina, eritromicina, valsartan 36

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Il modo migliore per monitorare una farmacoterapia in un pz con IRA-IRC dosare la concentrazione massima del farmaco dopo la somministrazione e la concentrazione minima pre-somministrazione; questa soprattutto pu essere suggestiva, anche quando la funzionalit renale sembra costante. Amicacina (AMK), aminoglicoside. Gli aminoglicosidi sono nefrotossici e ototossici. Lintervallo terapeutico della AMK 15-30 g/mL; un intervallo stretto (fattore 2x). Nei pz critici la concentrazione plasmatica di farmaco scende con estrema lentezza nel tempo. Mi accorgo che il pz nefropatico perch nel pz sano la discesa della curva sarebbe pi rapida. Un alto valore di farmaco pre-infusionale correlato ad una creatininemia aumentata; quindi in questi pz non fallisce la capacit di gestire la concentrazione massima post-infusionale, ma la capacit di riportare il farmaco a livelli normali. Quindi per monitorare leffetto nefrotossico non ho bisogno di fare molti prelievi; mi basta effettuare il prelievo la mattina con il pz a digiuno prima che prende il farmaco, per valutare la concentrazione pre-infusionale e vedere se il pz sta andando in accumulo. Il dosaggio della concentrazione minima pre-infusionale il valore migliore per esprimere laccumulo.

AMK intervallo terapeutico [15-30 g/ml]

Cs s preinfusionale (g/mL)

40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5
r2 = 0.83 P < 0.001

CREATININEMIA [0-2 mg/dl]

creatininemia preinfusionale (mg/dL)

37

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

INTRODUZIONE

Il sistema nervoso autonomo (SNA) composto da simpatico e parasimpatico. A livello gangliare, il recettore colinergico nicotinico di tipo neuronale (Nn) un canale ionico. A livello muscolare, i recettori alfa e beta adrenergici sono metabotropi. Quindi a livello gangliare limpulso molto rapido, mentre a livello periferico la risposta richiede alcuni secondi. Allinterno della risposta periferica, la risposta muscolare pi rapida rispetto a quella somatica. Infatti trovandosi in macchina con qualcuno che attraversa la strada, si hanno dei tempi di reazione muscolare rapidissimi (piede sul freno in 0,1 secondi), mentre il tonfo al cuore (reazione di spavento) insorge leggermente dopo. Infatti a livello muscolare il recettore colinergico nicotinico (canale), mentre a livello simpatico adrenergico (metabotropo).

adrenergici (, ), dopaminergici colinergici muscarinici (ACh M)

38

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

RECETTORI COLINERGICI (ACh) - recettori gangliari => NICOTINICI NEURONALI (Nn), ionotropo, nei gangli paravertebrali, nel surrene - recettori periferici => si distinguono per la gradualit del tempo di attivazione muscolo scheletrico => NICOTINICO MUSCOLARE (Nm), ionotropo, agisce in millisecondi; movimento viscerale => MUSCARINICO (M), metabotropo, agisce in secondi; salivazione, tono pupillare, HR, gastrica recettore nicotinico: recettore ionotropo; canale ionico formato da quattro (Nn) o cinque (Nm) subunit, che delimita un poro centrale carico negativamente (aa. acidi), che quando si apre esercita una attrazione elettrostatica che facilit linflusso di cationi (soprattutto Na+ e K+). Il legame dellACh causa lapertura del canale, con ingresso di cationi che depolarizzano la cellula; si verifica quindi un EPSP (potenziale di placca eccitatorio), che, se raggiunge il voltaggio soglia, scatena un potenziale dazione.

Quindi nei fenomeni di lotta-o-fuga (sistema simpatico!) si hanno due reazioni: - effetto immediato (msec): risposta muscolare (recettore Nm) - effetto tardivo (sec): tachicardia, sudorazione, xerostomia (secchezza), pallore (recettore Nn) (il recettore della stessa velocit, ma in questo caso si ha la sinapsi gangliare che rallenta la trasmissione; in periferia, agiscono i recettori adrenergici per il cuore, i recettori colinergici muscarinici per le ghiandole sudoripare, e i recettori dopaminergici per la muscolatura liscia splancnica)

RECETTORI ADRENERGICI (A, NA) La terminazione del neurone post-gangliare del simpatico rilascia noradrenalina e adrenalina, sintetizzata da partire dalla tirosina (tramite la tirosina idrossilati, tappa limitante). Le terminazioni nervose rilasciano prevalentemente noradrenalina, mentre il surrene rilascia quantit uguali di NA e A (la reazione di metilazione della PNMT richiede cortisolo come cofattore, e questo facilitato dal sistema portale surrenale). tirosina => (tirosina idrossilasi) => DOPA => (DOPA-decarbossilasi) => dopamina => (dopamina betaidrossilasi) => noradrenalina => (PNMT, cortisolo; surrene) => adrenalina diminuzione NA => depressione diminuzione D => Parkinson eccesso D => psicosi I recettori adrenergici sono tutti metabotropi, e si classificano in: - recettori alfa (): alfa1 stimolano la formazione di IP3 (inositolo-3-fosfato) e DAG (di-acil-glicerolo) alfa2 inibiscono ladenilato ciclasi, con riduzione della quantit di cAMP (in terminazioni presinaptiche!) - recettori beta (): attivazione della adenilato ciclasi, con aumento di cAMP; beta1 cuore beta2 muscolatura liscia bronchiale beta3 adipociti Lattivazione della via simpatica quindi comprende: - attivazione del neurone pre-gangliare con rilascio di ACh - lACh attiva il recettore colinergico nicotinico neuronale (Nn) sul neurone post-gangliare - il recettore si apre e determina uno spike, condotto lungo lassone del neurone stesso fino alla periferia - nel terminale sinaptico del neurone post-gangliare i canali per il Ca++ si aprono per lo spike - lapertura dei canali consente lingresso di Ca++, con esocitosi di vescicole che contengono NA e ATP - cotrasmissione: la NA agisce sui recettori adrenergici (lATP sui recettori purinergici)

39

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

I recettori adrenergici 2 si trovano su piastrine, adipociti e, soprattutto, sulle terminazioni pre-sinaptiche adrenergiche. Inibendo ladenilato ciclasi, bloccano la formazione di cAMP, e quindi si blocca lapertura dei canali del calcio. Si ha quindi un blocco dellesocitosi delle catecolamine stesse (inibiscono il rilascio dei neurotrasmettitori). Hanno quindi la funzione di regolare a feedback negativo il rilascio delle catecolamine: il terminale presinaptico rilascia NA che agisce sul tessuto postsinaptico svolgendo cos la sua azione di mediatore chimico, ma agisce anche sul recettore presinaptico inibendo cos lulteriore rilascio di NA. Perci i recettori 2 vengono chiamati recettori regolatori o autorecettori. (Svolgono una funzione opposta rispetto ai recettori presinaptici colinergici nicotinici, che invece stimolano lulteriore rilascio di acetilcolina dal terminale, quindi regolano tramite un feedback positivo)

DISTRIBUZIONE TISSUTALE DEI RECETTORI BETA-ADRENERGICI CUORE (1 > 2) nodo seno-atriale (NSA) => aumento della frequenza di scarica => tachicardia (cronotropo positivo) miocardio di lavoro => aumento del calcio intracellulare => aumento forza contrattile (inotropo positivo) miocardio di conduzione => aumento della velocit di conduzione (dromodropo positivo) pacemakers ectopici => aumento dellattivit => extrasistoli atriali e ventricolari (batmotropo positivo) BRONCHI (2) rilasciamento della muscolatura liscia (broncodilatazione) VASI SANGUIGNI vasi della pelle, vasi splancnici => => contrazione (vasocostrizione) vasi della muscolatura scheletrica => => rilasciamento (vasodilatazione) E importante sviluppare bloccanti 1-specifici, in quanto i bloccanti aspecifici bloccando anche i 2 e potrebbero provocare o aggravare asma bronchiale (per rilasciamento della muscolatura bronchiale e quindi riduzione del lume delle vie aeree). Analogamente, leventuale blocco dei 2 arteriolari blocca il rilasciamento arterioso soprattutto negli arti inferiori; quindi in caso si aumento dello sforzo muscolare non pu verificarsi vasodilatazione arteriosa, e si avr claudicatio intermittens (in caso di pre-esistenti placche aterosclerotiche iliache o femorali). Un calciatore quindi user come dopante un 2-agonista in quanto respira meglio (broncodilatazione) e ha maggiore vascolarizzazione muscolare (vasodilatazione). 40

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

RENE (1) stimolazione del sistema RAA (rabbia => catecolamine sul rene => attivazione RAA => ipertensione) MUSCOLO SCHELETRICO (2) glicogenolisi (formazione di ATP) FEGATO (2) gluconeogenesi, glicogenolisi (i calciatori mangiano molti carboidrati, immagazzinati nel fegato; durante lo sforzo fisico lattivazione dei recettori adrenergici sul fegato stimola la produzione di glucosio). Quindi un beta-bloccante aspecifico pu avere effetti indesiderati di regolazione della glicemia. PANCREAS (2) secrezione di insulina. Utilizzando un beta-bloccante specifico in un pz con diabete insulino-dipendente si avr un alto rischio di crisi ipoglicemiche, soprattutto notturne. OCCHIO (1) stimolo della secrezione di umore acqueo. In pz con glaucoma ad angolo aperto e ipertensione endoculare si usano instillazioni oftalmiche di timololo (beta-bloccante aspecifico). Visto che il trattamento locale, non si hanno effetti collaterali sistemici (bronchiale) (inoltre il trattamento prevede inibitori colinergici, in quanto causano midriasi e ci facilita il flusso verso il canale di Schlemm) UTERO (2) rilasciamento della muscolatura liscia. Gli agonisti adrenergici (ritodrina e terbutalina) vengono utilizzati per evitare il parto prematuro. Luso di beta-bloccanti aspecifici pu far precipitare il parto prematuro. ADIPOCITI (3) lipolisi. Il trattamento con -bloccanti (qualunque) causa alterazioni del profilo lipidemico, con abbassamento del rapporto HDL/LDL (peggio, in quanto un fattore di rischio cardiovascolare). Tutti i -bloccanti causano ci, tranne una particolare classe chiamata ISA (attivit simpaticomimetica intrinseca): questi mantengono lattivit di blocco sul cuore ma non causano alterazioni lipidiche, in quanto sono antagonisti parziali che causano una risposta sub-massimale (comunque efficace per il cuore, ma non per gli adipociti). TIROIDE A livello periferico si ha la conversione da T4 a T3 tramite rimozione di un atomo di iodio. Nel pz con ipertiroidismo questa deiodazione pu essere inibita dai beta-bloccanti; che quindi migliorano sia la sintomatologia (tachicardia, nervosismo) sia mantengono alti i livelli di T4 (la riduzione dei livelli di T3 porta ad un aumento del TSH, con parziale compenso anche delleziologia dellipertiroidismo).

41

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

COTRASMISSIONE / MODULAZIONE (trasmissione NANC: non-adrenergica non-colinergica)

non peptidi ATP: recettore P2x1, contrazione rapida della muscolatura liscia (la suramina un antagonista purinergico) serotonina: nei neuroni enterici, riflessi peristaltici dopamina: recettori dopaminergici D1/D2 nei neuroni simpatici del rene, vasodilatazione NO: nervi pelvici (erezione) (viagra), nervi gastrici (aumento dello svuotamento gastrico, quindi migliore assorbimento dellaspirina, che viene assorbita a livello intestinale, ed facilitata dal rapido svuotamento) peptidi VIP: recettore VPAC, vasodilatazione cardiaca, broncodilatazione neuropeptide-Y (NPY): vasocostrizione (in sinergia con noradrenalina) sostanza P: depolarizzazione lenta nei gangli simpatici (infiammazione neurogenica: dolore neuropatico dellarto fantasma), cotrasmessa con ACh in neuroni enterici (riflessi peristaltici) RECETTORI DOPAMINERGICI - alta affinit (D1, D2) => vasodilatazione (dosi basse e frequenti) (trattamento delloverdose da BBT) - bassa affinit (D3, D4, D5) => vasocostrizione (dosi alte e ritardate)

TERMINAZIONE DELLEFFETTO 1) blocco del rilascio tramite i recettori 2 presinaptici 2) re-uptake del neurotrasmettitore tipo 1 => terminale pre-sinaptico (rimessa in vescicole e riutilizzata) tipo 2 => terminale post-sinaptico (esterno al sito recettoriale) Visto che il re-uptake dipende da specifici trasportatori, i diversi neurotrasmettitori usano vie differenti: la noradrenalina utilizza preferenzialmente il tipo 1, mentre ladrenalina utilizza il tipo 2. Luso combinato di antidepressivi triciclici (ATC) e inibitori delle monoaminossidasi (MAOi) si scatena una crisi ipertensiva, perch gli ATC sono inibitori del re-uptake di tipo 1, e i MAOi sono inibitori del metabolismo della noradrenalina, per cui non si ha terminazione delleffetto. Anche il tramadolo un antidolorifico che ha interazioni con le MAO. 42

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

3) catabolismo del neurotrasmettitore Il catabolismo della acetilcolina inizia tramite la degradazione in colina e acetato ad opera della AChE. Il catabolismo della noradrenalina inizia tramite una ossidazione operata dalle MAO (monoaminossidasi). La MAO-A ha affinit maggiore per noradrenalina e serotonina; la MAO-B ha affinit maggiore per feniletilamina e benzilamina. La dopamina attaccata da entrambe le MAO (MAOi nel Parkinson).

feocromocitoma

La tiramina (presente soprattutto nel formaggio) una sostanza che se raggiunge il SNC provoca il rilascio massivo di catecolamine e quindi gravi crisi ipertensive. A livello della mucosa intestinale e epatico ci sono le MAO che eliminano la tiramina. In un pz che assume MAOi, la tiramina non viene fermata e quindi scatena crisi ipertensive. (effetto formaggio della tiramina in pz con MAOi)

43

Farmacologia

IV DLM CLASSI DI FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

Antonio Nenna

SISTEMA ORTOSIMPATICO ANTAGONISTI ADRENERGICI beta-bloccanti non selettivi: propanololo, metoprololo, pindolo, acebutololo selettivi (1) lenti: atenololo, betaxololo selettivi (1) ultrarapidi: esmololo, mebivololo alfa-beta bloccanti: carvedilolo alfa-bloccanti non selettivi: fenossibenzamina, fentolamina selettivi (1): zosine (prazosina, doxazosina, terazosina), tamsulosina/alfuzosina bloccanti-agonisti misti: labetalolo AGONISTI ADRENERGICI E SIMPATICOMIMETICI fenilefrina metossamina efedrina dobutamina clonidina 2-stimolanti del sistema respiratorio I recettori 2 servono a far dilatare le arterie, mentre i recettori 2 presinaptici hanno funzione regolatoria; quindi i farmaci diretti verso questi recettori non esistono o hanno troppi effetti collaterali.

SISTEMA PARASIMPATICO ANTAGONISTI COLINERGICI NICOTINICI (anti-nicotinici) bloccanti vescicolari: vesamicolo tossine sinaptiche: botulino, bungarotossina bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti: tubocurarina, pancuronio, vecuronio, atracurio, mivacurio depolarizzanti: sussametonio (succinilcolina) bloccanti gangliari: esametonio rigeneratori della AChE: pralidossima AGONISTI COLINERGICI NICOTINICI E INIBITORI DELLA AChE inibitori della AChE: inibitori reversibili della AChE: alcoli (edrofonio); carbammati (stigmine) inibitori irreversibili della AChE: organofosforici (sarin) bloccanti del re-uptake: emicolinio ANTAGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI (anti-muscarinici, parasimpaticolitici) non selettivi: atropina, scopolamina, tropicamide selettivi: pirenzepina AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI pilocarpina 44

Farmacologia

IV DLM SISTEMA ORTOSIMPATICO ANTAGONISTI ADRENERGICI: BETA-BLOCCANTI

Antonio Nenna

BETA-BLOCCANTI NON SELETTIVI (1, 2) PROPANOLOLO Agisce prevalentemente diminuendo la gittata cardiaca (inotropo negativo e cronotropo negativo); una parte degli effetti dovuta allinibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Blocco bronchiale e arteriolare (asma, insufficienza vascolare periferica, claudicatio intermittens) Blocco 1 cardiaco causa scompenso in pz con disturbi della contrattilit Blocco glicogenolisi epatica => rischio ipoglicemico in pz con diabete insulino-dipendente La sospensione acuta pu scatenare una sindrome di astinenza (tachicardia, ansia, eventi anginosi), a causa di un aumento compensatorio dei recettori e/o supersensitivit (fenomeno del rimbalzo); inoltre il betabloccante ha una componente dazione anche sul tono umorale, in quanto un ansiolitico; sospendendolo di colpo si avr una sindrome da astinenza che a livello cardiovascolare provocher una tachicardia e a livello soggettivo alterazioni del livello dellumore. Luso di -bloccanti in un pz con scompenso NYHA 4 da criminale. Inoltre controindicato in caso di edema polmonare acuto. Questi farmaci diminuiscono il lavoro cardiaco e lo stress contrattile (quindi diminuire il consumo di ossigeno). Inoltre c una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche, che mantiene elevata la frazione di eiezione. In un pz non acuto, con una FE bassa, il propanololo poteva causare edema polmonare; venivano quindi utilizzati i beta-bloccanti con attivit simpaticomimetica intrinseca, che andavano meglio in quanto avevano un effetto prevalente sulla cronotropia (bradicarizzanti, ma la forza contrattile era abbastanza mantenuta).

METOPROLOLO Altrettanto efficace su 1, ma circa 50-100 volte meno efficace su 2 (prevalentemente 1). Utile in diabetici, asmatici o pz con arteriopatie periferiche (che mal sopporterebbero un blocco 2); comunque in pz asmatici geneticamente predisposti pu causare broncospasmo. PINDOLO (1 = 2), ACEBUTOLOLO (1 >> 2) Caratterizzati da attivit simpaticomimetica intrinseca (ISA). Minore riduzione della frequenza e della gittata cardiaca; meno alterazioni nel metabolismo lipidico. Sono antagonisti parziali, e vengono utilizzati come cardioprotettori (prevenzione di eventi cardiaci che potrebbero essere scatenati da altri farmaci). Essendo un beta-bloccante, evita il remodeling cardiaco; inoltre non riducendo i livelli di HDL previene linfarto.

BETA-BLOCCANTI SELETTIVI LENTI ATENOLOLO (1-selettivo) Non viene metabolizzato in modo significativo (lunga emivita => schemi monodose / die). Si usa tantissimo e viene utilizzato per confrontare i nuovi beta-bloccanti. E idrofilo, viene eliminato per via renale e prendendolo per os leffetto di primo passaggio molto lieve. 45

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

BETAXOLOLO (1-selettivo) Metabolizzato a livello epatico in modo molto lento, lunga emivita; nel trattamento del glaucoma Se un farmaco molto lipofilo, ha maggiore probabilit di attraversare la barriera ematoencefalica e quindi causer un -blocco cerebrale. Tutto ci che va contro le catecolamine provoca depressione, mentre tutto ci che va a favore delle catecolamine provoca eccitazione (cocaina, amfetamina). Quindi trattando i pz con beta-bloccanti necessario guardare il tono morale del pz, perch dopo mesi di trattamento potrebbe avere depressione. Latenololo idrofilo, quindi non da depressione.

BETA-BLOCCANTI SELETTIVI ULTRARAPIDI ESMOLOLO (1-selettivo) Rapidamente idrolizzato e inattivato dalle esterasi dei globuli rossi (emivita = 10 minuti). Viene utilizzato nel trattamento delle emergenze (aritmie da tireotossicosi, ipertensione perioperatoria, ischemia miocardica acuta), tramite infusione continua con monitoraggio dei parametri cardiaci. MEBIVOLOLO (1-selettivo) E selettivo e aumenta la sintesi di NO a livello della parete vascolare (vasodilatazione, quindi inibizione dellaggregazione piastrinica e aumento della protezione endoteliale). Quindi il mebivololo facilita la vasodilatazione endotelio-dipendente (analogamente alla ACh, stimola la ossido-nitrico-sintasi)

ANTAGONISTI ADRENERGICI: ALFA-BETA BLOCCANTI CARVEDILOLO (/1/2 bloccante) Ha un ruolo sia recettoriale che antiossidante. A livello periferico i recettori alfa mediano contrazione e aumento delle resistenze periferiche, nonch contrazione delle vene. Causando un blocco alfa ho vasodilatazione delle vene di capacitanza, e quindi si ha riduzione del ritorno venoso, associato a edemi declivi; un meccanismo simile avviene con i calcio-antagonisti (riduzione del ritorno venoso + edemi periferici). Inoltre il carvedilolo considerato un antiossidante in quanto riduce la perossidazione lipidica.

ANTAGONISTI ADRENERGICI: ALFA-BLOCCANTI Leffetto dei recettori alfa la contrazione vasale: quindi dal versante arterioso si ha una contrazione delle arteriole con aumento del postcarico, e dal versante venoso si ha una contrazione delle venule con aumento del precarico, e quindi della gittata cardiaca. Nel grafico sul propanololo, si vede che lo stimolo adrenergico non causa aumento di frequenza o forza contrattile, ma causa aumento della pressione arteriosa (per leffetto alfa); pertanto il propanololo non pu essere usato come anti-ipertensivo. Ma a livello cardiaco non sono presenti recettori alfa; quindi perch si cercano sempre bloccanti 1 specifici? Considerando lo schema a pag. 40, si vede che la noradrenalina va sui recettori post-sinaptici, e torna indietro verso il recettore pre-sinaptico alfa2, che inibisce ladenilato ciclasi e inibisce lulteriore rilascio di noradrenalina. Quindi la NA, una volta liberata, compie il proprio lavoro sul cuore e blocca lulteriore rilascio di NA. Considerando un pz iperteso, se somministro un alfa-bloccante mi aspetto una diminuzione della pressione, in quanto i recettori alfa mediano vasocostrizione arteriosa e venosa, e quindi bloccandoli ho una vasodilatazione arteriosa (diminuzione del postcarico) e una vasodilatazione venosa (riduzione del precarico e della gittata sistolica, quindi della pressione aortica). Se il bloccante alfa1-specifico non avr problemi, ma se non un bloccante specifico andr a bloccare anche i recettori alfa2 presinaptici, e quindi verr a mancare il meccanismo di autoregolazione nel rilascio di noradrenalina. Quindi si rilasciano grandi quantit di NA che va sullarteriola, che contiene alfa-bloccante, e quindi non ha effetto (non si ha vasocostrizione, quindi larteriola si dilata, quindi leffetto desiderato). Ma a livello cardiaco il blocco degli alfa2 causa un maggiore rilascio di NA, che va sui recettori beta (quindi liberi), e si avr tachicardia. Bisogna pertanto fare bloccanti selettivi alfa1-specifici nonostante nel cuore non ve ne siano, altrimenti si ha tachicardia. 46

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Riflesso barocettivo: PA => stiramento barocettori del seno carotideo => stimolo nucleo motore dorsale del vago (interneuroni inibitori) => inibizione del centro vasomotorio => minori efferenze periferiche => riduzione della quantit di catecolamine in circolo verso il SNA => frequenza => PA Tutti gli alfa bloccanti causano diminuzione del ritorno venoso, diminuzione della gittata cardiaca e della pressione aortica e quindi, per il riflesso barocettivo, tachicardia; ma se gli 2 sono liberi il SNA riesce a contrastare gli effetti del riflesso barocettivo; se il bloccante aspecifico la tachicardia clinicamente rilevante. La tachicardia definita riflessa in quanto gli -bloccanti non hanno azione diretta sul cuore, ma impediscono lautoregolazione del SNA; visto che gli -bloccanti riducono il ritorno venoso e attivano il riflesso barocettivo, proprio il riflesso barocettivo che non pu venire regolato dal SNA e quindi si ha tachicardia. alfa-bloccanti non selettivi <=> tachicardia riflessa (riflesso barocettivo non contrastato dal SNA) alfa-bloccanti selettivi (1) => NO tachicardia (2 sono liberi => SI autoregolazione) ALFA-BLOCCANTI NON SELETTIVI FENOSSIBENZAMINA Irreversibile (lunga durata dazione: 24-48 ore) Azione pi marcata quando c un ipertono simpatico (ortostatismo, ipovolemia) Utilizzato nella preparazione per interventi di feocromocitoma, per la sindrome da carcinoide (anti-5HT; nel carcinoide si ha una iperincrezione di serotonina, con rossori cutanei, sintomi di orticaria e forte prurito) e per la mastocitosi sistemica (anti-H1). FENTOLAMINA Utilizzata durante gli interventi di feocromocitoma, perch nel momento della rimozione del tumore c un effetto spremitura del surrene con aumento del rilascio di catecolamine, che pu scatenare una crisi ipertensiva. Il legame reversibile e ha breve durata dazione. Quindi per gli interventi di feocromocitoma si utilizzano: la fenossibenzamina nel pre-operatorio (perch un antagonista non competitivo e agisce con un legame irreversibile di lunga durata), la fentolamina durante lintervento chirurgico (perch un antagonista competitivo, con legame reversibile e breve durata). Gli alfa-bloccanti non selettivi hanno tre effetti principali: 1) riduzione del tono vascolare, sia arterioso che venoso (riduzione del ritorno venoso) 2) non hanno azione diretta sul cuore 3) provocano tachicardia riflessa mediata dal riflesso barocettivo

47

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

ALFA-BLOCCANTI SELETTIVI ZOSINE (PRAZOSINA, DOXAZOSINA, TERAZOSINA) (1-selettivo) Trattamento dellipertensione. Bloccando i recettori alfa1 e lasciando liberi i recettori alfa2, salvano il meccanismo di feedback negativo mediato dagli alfa2 presinaptici; inducono quindi vasodilatazione con basso livello di tachicardia riflessa. E necessario fare attenzione alleffetto di prima dose, in quanto si verifica una super-risposta con ipotensione ortostatica e sincope; pertanto consigliato assumere la prima dose prima di mettersi a letto. TAMSULOSINA, ALFUZOSINA (1-selettivo) Trattamento dellipertrofia prostatica. I recettori alfa1 nella prostata causano contrazione, e quindi contr ibuiscono alla disuria. Altri analoghi sono il pinacidil e lurapidil. Sono pi specifici per i recettori 1-A e 1-D e quindi hanno basso effetto sul controllo della pressione sistemica.

BLOCCANTI-AGONISTI MISTI LABETALOLO (/1 bloccante, 2 agonista) -bloccante (3x) => vasodilatazione => diminuzione delle resistenze periferiche 1-bloccante (1x) => cronotropo negativo => diminuzione della frequenza cardiaca 2-agonista => aumento di broncodilatazione, vasodilatazione muscolare periferica (aumento flusso) Trattamento delle emergenze ipertensive (feocromocitoma, cocaina); simpaticolitico Minimizza vasocostrizione-tachicardia e promuove vasodilatazione; quindi utile nei pz con arteriopatia periferica perch la componente bloccante serve ad abbassare la pressione, mentre la componente agonista serve ad avere una dilatazione arteriosa. Viene utilizzato nelloverdose da cocaina, che provoca vasocostrizione generale e ipertensione.

AGONISTI ADRENERGICI Gli agonisti adrenergici si utilizzano per aumentare il flusso ematico, e quindi la pressione arteriosa. Quindi: - ipoperfusione di rene, cervello, cuore, midollo (lesioni spinali) - emorragia grave - overdose da anti-ipertensivi o oppioidi/barbiturici shock ipovolemico => ripristinare il volume ematico (il pz ha gi vasocostrizione massiva compensatoria) shock cardiogeno => effetto inotropo positivo di dopamina (recettori D1-D2) [anche citoprotettiva] FENILEFRINA: trattamento della congestionante nasale e per il fondo oculare (soprattutto alfa-agonista) METOSSAMINA: trattamento dellipotensione ortostatica (soprattutto alfa-agonista) EFEDRINA: stimola la liberazione di noradrenalina, per ipotensione ortostatica (soprattutto beta1-agonista) veniva utilizzata anche per le crisi asmatiche (broncodilatatore, inalato per os tramite formulazione nebulizzata); fu evitata per questa indicazione in quanto aumentava lincidenza di aritmie. Pertanto oggi si preferisce la midodrina (alfa-agonista). DOBUTAMINA: beta1-agonista, aumento di contrattilit, diminuzione della pressione di riempimento; come effetti collaterali si hanno tachicardia (aumentato consumo di ossigeno => ischemia). CLONIDINA (simpaticomimetico per diminuire la pressione) Somministrata per via endovenosa provoca inizialmente una risposta ipertensiva, mediata da costrizione e 2-dipendente. A questo livello la clonidina un agonista parziale, in quanto inibisce gli effetti pressori di altri agonisti. Successivamente si ha una risposta ipotensiva, mediata a livello centrale da recettori 2-A. 48

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Inizialmente un simpaticomimetico periferico (-2), poi un simpaticolitico centrale (2-A). Si parla di simpaticolitico in quanto la concentrazione di catecolamine dopo la somministrazione del farmaco molto bassa; questa risposta dovuta al blocco dei recettori alfa2-A, presinaptici, che bloccano la trasmissione inibendo il rilascio di neurotrasmettitore. Quindi si ha ipotensione, bradicardia e riduzione delle catecolamine circolanti. La pressione arteriosa diminuisce anche perch la clonidina blocca la circolazione delle catecolamine, che quindi non potranno stimolare lasse RAA agendo sui beta1 renali. La clonidina si usa per le gravi crisi ipertensive o quando un pz gi in trattamento per lipertensione e non riesce a controllarla. Linterruzione brusca della clonidina causa crisi ipertensive (simpatiche), che insorgono rapidamente (18-36 ore), anche dopo aver saltato una sola somministrazione. Occorre quindi diminuire progressivamente le dosi; lo stesso meccanismo vale per i beta-bloccanti. Analogamente ai beta-bloccanti, hanno anche un effetto tranquillante perch fungono da blandi sedativi, e la sospensione improvvisa causa la sindrome da rimbalzo Considerando gli oppioidi, il loro meccanismo dazione quello di bloccare il rilascio di catecolamine: - a livello presinaptico, ci sono recettori per gli oppioidi che diminuiscono la quantit rilasciata - a livello postsinaptico, gli oppioidi iperpolarizzano la membrana (potenziale postsinaptico inibitorio) tramite aumento della conduttanza al potassio Quindi arriva poco neurotrasmettitore alla membrana postsinaptica, che inoltre iperpolarizzata. Gli oppioidi sono dei potenti modulatori negativi della trasmissione del segnale. oppioidi => dilatazione periferica per liberazione di istamina e depressione del centro vasomotorio overdose da oppioidi => miosi, bradicardia, ipotensione, bassa ventilazione => somministrare clonidina astinenza da oppioidi => crisi simpatica (midriasi, ipertensione, tachicardia, polipnea, agitazione) [si ha un rilascio massivo dei neurotrasmettitori dal terminale presinaptico che incontrano i recettori liberi] 2-stimolanti del sistema respiratorio metaproterenolo (orciprenalina) => aerosol, per os albuterolo (salbutamolo) => aerosol, per os terbutalina => aerosol, per os o sottocutanea [in grado di prevenire le crisi ipoglicemiche del diabetico] bitolterolo => aerosol Vanno utilizzati ad hoc (non continuativamente, altrimenti desensitivizzazione recettoriale); recentemente sono stati introdotti derivati liposolubili (formoterolo, salmeterolo) che danno broncodilatazione prolungata (fino a 12 ore, ma non hanno rapida azione; utili per una copertura cronica del pz)

A livello dellocchio si hanno i recettori alfa1 per la contrazione del m. radiale delliride (causa midriasi) e recettori beta per il rilassamento del m. ciliare. La fenilefrina un agonista dei recettori alfa1, e quindi accentua la midriasi (esame del fondo oculare); pu essere utilizzata anche latropina (anti-colinergico). Dallepitelio ciliare si ha produzione di umor acqueo, che arriva fino allangolo laterale della camera anteriore e viene riassorbito attraverso il canale di Schlemm. In pz affetti da glaucoma si ha un aumento della pressione endoculare, perch langolo di drenaggio occluso (sia dal tessuto, sia dalla midriasi), e quindi si ha accumulo dellumor acqueo. Per il trattamento vengono utilizzati beta-bloccanti

49

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

SISTEMA PARASIMPATICO: RECETTORE NICOTINICO Sia il recettore nicotinico neuronale che quello muscolare sono canali ionici per il Na+, e la loro attivazione determina depolarizzazione cellulare; a livello della placca neuromuscolare si ha contrazione. Lesocitosi di ACh e il riconoscimento sul recettore postsinaptico sono necessari per il passaggio dellimpulso. La form azione di vescicole di ACh pu essere sperimentalmente bloccata con il vesamicolo (paralisi nelle cavie). Il blocco del rilascio di ACh grave perch, dopo il rilascio, la ACh torna sul terminale presinaptico dove incontra un recettore presinaptico nicotinico, che rinforza (feedback positivo) il rilascio di ACh (non come accade tra noradrenalina e recettore alfa2 presinaptico, che modula negativamente e blocca lulteriore rilascio di NA).

A livello presinaptico lenzima CAT (colina-acetil-trasferasi) sintetizza ACh a partire da colina e acetilCoA. Un carrier trasporta lACh sintetizzata a livello delle vescicole. Le vescicole migrano verso la membrana plasmatica grazie a proteine citoscheletriche (sintassine, sinaptobrevine) e si fondono con la membrana rilasciando ACh nel vallo. LACh si lega al recettore nicotinico muscolare presente nella placca neuromuscolare. Il recettore si apre e lascia passare Na+ allinterno, che genera unonda di depolarizzazione (EPSP), che se raggiunge il potenziale soglia scatena il potenziale dazione con innesco della contrazione muscolare. Dopo che la ACh si lega al recettore nello spazio sinaptico, viene rapidamente idrolizzata e quindi inattivata in acetato e colina; la colina viene poi ripresa dal neurone presinaptico per la nuova sintesi di ACh. Recettore nicotinico presinaptico: favorisce lesocitosi (feedback positivo) *NO inibitorio come alfa2]; questo recettore stimola anche il rilascio di dopamina e glutammato (soprattutto nel cervello). - inibitori del carrier (NO ACh in vescicole) => vesamicolo (bassa farmacocinetica, sperimentale) - inibitori dellesocitosi (NO ACh nel vallo) => botulino (tossine pre-sinaptiche) - inibitori recettoriali (NO ACh sul recettore) => bloccanti neuromuscolari (depolarizzanti o non) - inibitori del catabolismo (aumento ACh attivo) => inibitori di AChE (neostigmina), inibitori del re-uptake ANTAGONISTI COLINERGICI NICOTINICI (ANTINICOTINICI) TOSSINE SINAPTICHE: BOTULINO La tossina botulinica ha azione presinaptica che bloccano la fusione tra le vescicole e la membrana plasmatica; spesso sono proteasi e il loro bersaglio molecolare sono le proteine citoscheletriche (sinaptobrevine, sintassine) che mediano linterazione tra tSNARE e vSNARE. La tossina botulinica (Clostridium botulinii) permette di mettere a riposo la placca neuromuscolare, impedendo la depolarizzazione e la conseguente contrazione muscolare. Viene quindi bloccato il rilascio di ACh tramite blocco della fusione. Bloccando lesocitosi dellACh si viene anche a rimuovere il potenziamento autocrino (feedback positivo) presinaptico. Uso terapeutico: blefarospasmo (chiusura palpebrale spastica), contrazioni spastiche (torcicollo), contratture e paralisi dolorose degli arti inferiori, acalasia del cardias, chirurgia estetica (per rimuovere le rughe di atteggiamento, dovute a ipercontrazione localizzata dei fasci muscolari 50

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Avvelenamento: alimentare o parenterale; morte per paralisi dei muscoli respiratori (diaframma). Si ha progressiva paralisi flaccida, con debolezza muscolare, diplopia, perdita del riflesso pupillare (midriasi fissa), difficolt nella deglutizione, rilascio degli sfinteri e dei muscoli volontari; la coscienza rimane vigile. La morte avviene per insufficienza respiratoria. Sono sufficienti 1 ng/kg per determinare morte in 2-5 giorni. TOSSINE SINAPTICHE: BUNGAROTOSSINA Le bungarotossine sono prodotte dai serpenti a sonagli e dei cobra. Lingresso in circolo diretto (per morso) e porta a morte rapidamente anche perch la tossina ha bisogno di concentrazioni minori per essere letale. Si distinguono: - alfa-bungarotossina: blocco dei recettori postsinaptici - beta-bungarotossina: blocco dellesocitosi nei recettori presinaptici (analoga al botulino)

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON-DEPOLARIZZANTI Sono i pi usati, il capostipite la tubocurarina. Il bloccante non depolarizzante una sostanza che si lega al recettore impedendo lapertura del poro (e bloccando il sito di legame con lagonista), e quindi non permette la depolarizzazione della placca. Questo un blocco competitivo del legame ACh/recettore. Vanno sul canale chiuso, e il canale rimane chiuso. Applicando uno stimolo elettrico, il potenziale di membrana non varia, in quanto non si sono recettori disponibili per permettere la depolarizzazione. Quindi non possibile generare un potenziale dazione per contrarre il muscolo, e si ha paralisi flaccida.

Usi terapeutici: anestesia (paralisi flaccida) (si pu ottenere anche con un anestetico, ma richiederebbe dosi estremamente elevate da determinare coma) Effetti collaterali: molti dei derivati del curaro tendono a rilasciare istamina (perch stimolano la degranulazione dei mastociti; listamina provoca broncocostrizione (broncospasmo) e vasodilatazione (ipotensione). Inoltre dal momento che il recettore nicotinico si trova sia a livello gangliare che a livello muscolare, queste sostanze interferiscono a livello gangliare determinando blocco gangliare del simpatico (aggrava ipotensione). Per evitare questo sono stati sintetizzati altri bloccanti, come pancuronio, vecuronio e atracurio, che non hanno gli effetti collaterali legati al blocco gangliare o al rilascio di istamina. Se queste sostanze non fossero metabolizzate dallorganismo, il pz rimarrebbe in blocco non depolarizzante; in realt questi farmaci hanno eliminazione renale o metabolismo epatico. Normalmente il blocco dato dallatracurio dura 20-30 minuti e poi si esaurisce, mentre la tubocurarina dopo 70 minuti ha ancora il 50% dellattivit. Al contrario, considerando il tempo necessario per realizzare un blocco del 50%, la tubocurarina impiega 80 min, mentre latracurio impiega 15 minuti. Il mivacurio inattivato dalle colinesterasi plasmatiche; avendo una degradazione avr una brevissima durata dazione (circa 15 min) e pertanto utilizzato nelle emergenze. A causa della variabilit individuale nella cinetica enzimatica, analogamente a quanto accade per la succinilcolina per le pseudocolinesterasi, pu essere necessario aggiustare i dosaggi con le caratteristiche del pz. Nel momento in cui si deve scegliere tra uno di questi farmaci va effettuato un calcolo prospettico per aggiustare il farmaco in base alla durata dellintervento, alle caratteristiche del pz e se necessario avere un rilascio di istamina. 51

Farmacologia

IV DLM bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti

Antonio Nenna

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI Se al recettore nicotinico si lega un bloccante depolarizzante in corrispondenza del canale aperto, questo non potr pi chiudersi e quindi terminare leffetto. Quindi questi bloccanti, a differenza dei precedenti che impedivano lapertura, impediscono la chiusura del poro. Vanno sul canale aperto e lo mantengono aperto. Possono anche essere degli agonisti dellacetilcolina, in quanto vengono riconosciuti, aprono il canale ma non possono essere rimossi rapidamente, e quindi mantengono il canale aperto. Il canale aperto causa un potenziale dazione inizialmente (contrazione), e poi la cellula rimane depolarizzata, e bloccata (non pu produrre altri potenziali dazione, e quindi non si pu verificare contrazione). Anche i bloccanti depolarizzanti causano paralisi flaccida. Una di queste sostanze la succinilcolina (sussematonio), che se somministrata determina una iniziale contrazione seguita da fascicolazioni superficiali, con seguente paralisi flaccida e rilassamento muscolare. La succinilcolina un analogo dellacetilcolina che non pu essere rimosso dal canale. Analogamente, una quantit eccessiva di ACh si comporta da bloccante depolarizzante nei confronti del proprio canale, in quanto ci sono cos tante molecole che come se il canale fosse sempre aperto. Visto che il canale dellACh causa depolarizzazione tramite ingresso di Na+ e fuoriuscita di K+, luso dei bloccanti neuromuscolari depolarizzanti associato ad un enorme aumento del tempo di apertura del canale, e quindi c una massiva fuoriuscita di potassio, che determina una lieve iperkaliemia. Questo un problema per i pz traumatizzati (soprattutto ustionati), in quanto luso di sussametonio causa un aumento importante della kaliemia, che pu determinare gravi aritmie cardiache. In questi pz a livello delle placche neuromuscolari si ha un aumento del numero di recettori (ipersensibilit da denervazione) *lorganismo immette un numero maggiore di recettori alla ricerca della ACh che non arriva], e quindi un maggior rilascio di K+. 52

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

La succinilcolina viene metabolizzata dalle pseudocolinesterasi di origine epatica, e questi enzimi possono essere misurati per valutare la funzionalit epatica. La durata dazione della succinilcolina breve (10-20 min), quindi viene utilizzata per brevi interventi o per intermedi di media lunghezza (tramite somministrazione di boli ripetuti nel tempo). Alcuni pz possono avere polimorfismi di questi enzimi: se un pz ha una pseudocolinesterasi non funzionante, la succinilcolina non viene metabolizzata, si accumula e causa un blocco muscolare del diaframma e dei muscoli respiratori al termine dell anestesia. Pertanto, si effettua il test del numero di dibucaina. Effetti collaterali: - aritmie, da iperkaliemia (soprattutto in pz traumatizzati) - dolore muscolare post-operatorio (iperattivazioni muscolari prima della paralisi) - bradicardia, perch la succinilcolina come lACh ha effetti anche muscarinici; a livello cardiaco questi recettori (che sono sotto il controllo del vago) si trovano a livello del NSA, e il pz avr una bradicardia sinusale

Un grave effetto collaterale della succinilcolina lo sviluppo di ipertermia maligna. Questa una rara malattia genetica dovuta ad una mutazione sul cromosoma 19, trasmessa per via autosomica dominante. Normalmente questi pz cono asintomatici (e quindi sono difficili da individuare); la malattia si manifesta in occasione di interventi chirurgici come grave reazione ad alcune classi di farmaci usati in anestesia generale come i gas alogenati e i bloccanti neuromuscolari depolarizzanti (succinilcolina). Questa anomalia genetica provoca un aumentato ingresso di calcio tramite RyR1, con aumento del metabolismo ossidativo del tessuto muscolare, che supera la capacit di smaltire i cataboliti, portando a collasso cardiocircolatorio e morte del pz. E una canalopatia ereditaria dovuta alla mutazione del recettore per la rianodina (RyR1). Si pu intervenire tempestivamente con il dandrolene, che legandosi al RyR1 blocca lingresso di calcio. Usi terapeutici: - coadiuvanti dellanestesia generale: per ottenere il rilasciamento della muscolatura striata riducendo la dose di anestetico, per favorire lintubazione tracheale (broncoscopia), per consentire il rilasciamento dei muscoli extraoculari in chirurgia oculare - ventilazione controllata in pz in terapia intensiva

AGONISTI COLINERGICI E INIBITORI DELLA AChE La ACh una volta che stata rilasciata nello spazio sinaptico viene rapidamente idrolizzata a colina e acetato da parte della AChE, e quindi inattivata. La colina viene poi ripresa dal neurone presinaptico tramite un trasportatore; bloccando un re-uptake della colina si provoca quindi un impoverimento progressivo di ACh nello spazio sinaptico; queste sostanze farmacologiche (emicolinio) non sono clinicamente utili. 53

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

[ACh] recettoriale contrazione => miorilassanti

[ACh] recettoriale contrazione => pz miastenico

INIBITORI DELLA AChE funzionalmente equivalenti ad agonisti colinergici nicotinici

rapidamente reversibili

lentamente reversibili

irreversibili 54

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Normalmente lAChE responsabile della terminazione delleffetto dellACh. Tramite linibizione della AChE si ha un aumento della concentrazione di ACh nella placca; questo utile nei casi di difettosa contrazione muscolare (come nella miastenia). Alcuni sono inibitori irreversibili, altri sono inibitori reversibili. Naturalmente varier la loro durata dazione, la potenza, leffetto terapeutico e la gravit degli effetti tossici. INIBITORI REVERSIBILI DELLA AChE Gli inibitori reversibili sono alcoli o carbammati, contenenti gruppi ammonici quaternari o amminici terziari. Si distinguono inibitori rapidamente reversibili (alcoli, che contengono gruppi ammonici quaternari) (hanno una durata dazione di 5-10 minuti e possono essere usati in diagnostica) e inibitori lentamente reversibili (carbammati, hanno una durata dazione di qualche ora. La fisostigmina e la piridostigmina vengono anche utilizzati per aumentare i livelli di ACh nel circolo encefalico. Meccanismo dazione: il sito attivo della AChE, dove dACh viene scissa in colina e acetato, costituito da un residuo di istidina (anello imidazolico) e un residuo di serina (gruppo idrossilico). Tra la serina e lazoto dellanello imidazolico dellistidina c un legame idrogeno. La neostigmina si lega alla serina e interrompe il legame idrogeno tra serina e istidina; lassenza di questo legame determina una mancata interazione tra i due aminoacidi provocando una variazione conformazione che porta alla riduzione del sito attivo oppure alla natura lipofilica di quella tasca proteica. Pertanto il complesso enzima-inibitore inibisce lazione della AChE e determina un accumulo di ACh nel vallo sinaptico. Poi il legame enzima-inibitore si idrolizza (lentamente o rapidamente) e si ritorna allenzima attivo. Usi clinici: miastenia grave, ileo paralitico, glaucoma Miastenia gravis. Malattia a base autoimmune con anticorpi anti-recettore dellACh o formazione di sostanze endogene che competono con ACh per il recettore. Questo determina il bisogno di maggiore ACh, per utilizzare meglio i recettori della placca neuromuscolare. La malattia si pu associare a timoma, che una volta rimosso determina la guarigione della malattia. Il pz presenta ptosi, debolezza muscolare, aumentata faticabilit, difficolt nel parlare e nel deglutire. La terapia si basa su anti-infiammatori, steroidi (immunosoppressione) e inibitori dellAChE; la piridostigmina o la neostigmina vengono utilizzate nel trattamento cronico, mentre ledrofonio viene utilizzato per diagnosi e controllo della dose (test delledrofonio). Dopo il trattamento con neostigmina si hanno potenziali dazione efficaci e aumento delle contrazioni muscolari, quindi il pz recupera laccoppiamento eccitazione-contrazione, e sta meglio. Tuttavia dopo un certo periodo di trattamento cronico, si osservano nuovamente potenziali dazio ne inefficaci per la contrazione e una tendenza a tornare alla situazione di partenza; le cause possono essere: - dosaggio insufficiente - dosaggio eccessivo (il pz sta andando il blocco depolarizzante, perch liperdosaggio di AChE-i provoca un aumento eccessivo di ACh che si comporta come un bloccante depolarizzante, causando paralisi flaccida Per distinguere queste due condizioni, si utilizza ancora il test con edrofonio. Test con edrofonio: il test consiste nel fare una elettromiografia che dia riscontro del peggioramento riferito del pz; si registreranno potenziali diminuiti e contrazioni assenti o deboli; somministrando edrofonio (inibitore rapido della AChE), si procede con una seconda elettromiografia; possono verificarsi due casi: - miglioramento dopo edrofonio => neostigmina sottodosata (aumentare i dosaggi) - peggioramento dopo edrofonio => neostigmina sovradosata (lACh in eccesso aveva causato un blocco depolarizzante per inibizione eccessiva della AChE) (rischio di insufficienza respiratoria)

55

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Glaucoma. Si sviluppa ipertensione endoculare per due possibili cause: - eccessiva produzione di umor acqueo da parte dei corpi ciliari => beta-bloccanti (timololo, betaxolo) - scarso drenaggio di umor acqueo da parte dei canali di Schlemm; normalmente il canalicolo raggiunge il massimo drenaggio quanto il muscolo costrittore delliride determina miosi, detendendo il canale; per questo quando la causa del glaucoma la diminuzione del drenaggio i pz devono stare il pi possibile in miosi (vietati gli occhiali da sole destate) (pi miosi => pi drenaggio). La terapia farmacologica mira a far contrarre sempre il m. costrittore delliride o a causare dilatazione del m. dilatatore. E facile ottenere la co ntrazione del m. costrittore, che sotto il controllo parasimpatico (centralmente con il recettore nicotinico neuronale, in periferica recettori muscarinici M3 => inibitori dellAChE (fisostigmina) (aumenta la quantit di ACh, maggiore stimolazione del recettore muscarinico, contrazione del m. costrittore delliride, miosi prolungata, maggiore drenaggio di umor acqueo, diminuzione della pressione endoculare) (applicazione topica in congiuntiva) [latropina blocca questi M3 => NO costrizione => midriasi (analisi fondo oculare)] (midriasi => poco drenaggio => aumento della pressione endoculare => mal di testa se studio la sera) Ileo paralitico. Nellileo paralitico post-operatorio (NON nellileo paralitico da occlusione intestinale) si usa la neostigmina; gli inibitori dellAChE aumentano la quantit di ACh a livello enterico, che andr ad agire tramite le terminazioni colinergiche muscariniche, determinando: su M1 => attivazione del plesso mienterico su M3 => contrazione delle pareti, rilasciamento degli sfinteri, aumento delle secrezioni A differenza dei recettori nicotinici (neuronale e muscolare), i recettori muscarinici sono metabotropi (accoppiati a protG), si ha la formazione di IP3 e DAG, con aumento del calcio intracellulare. Partendo dal recettore nicotinico muscolare, facendo gli inibitori della AChE si vedono i primi effetti legati allattivazione del recettore M3 (motilit e sfinteri GI, miosi). Quindi se a livello della placca neuromuscolare vediamo effetti simili ai bloccanti depolarizzanti, e livello della terminazione viscerale (muscarinica) vediamo gli effetti dovuti ad una iperdisponibilit di ACh. Tutto questo si esalta con gli AChE-i irreversibili.

INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA AChE (organofosforici => parasimpaticomimetico) Sono sostanze largamente utilizzate in agricoltura come pesticidi. Lintossicazione praticamente mortale per la gravit della sintomatologia e per il poco tempo in cui possibile ripristinare le colinesterasi.

56

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Se negli inibitori reversibili della AChE il legame con la serina si scindeva e si rigenerava lenzima normale, con linibitore irreversibile questo non succede pi (succede troppo lentamente, e il pz muore prima). Il gruppo fosforico fa un legame molto pi forte con la serina, che si rompe difficilmente. Uno di questi lecotiopato, che somministrato a livello parenterale dura per molti giorni e causa sintomi gastrointestinali, oculari, respiratori, cardiaci e urinari da iper-ACh. Intossicazione acuta: la sintomatologia preceduta da una latenza che dipende dalla via di assorbimento e pu essere di minuti (aerosol) o pi lunga se stata ingerita. Nel caso della via inalatoria i primi sintomi a comparire sono quelli oculari e respiratori. La sintomatologia dovuta alliperattivazione dei recettori muscarinici (lACh aumenta nel neurone gangliare, che stimola a livello periferico il recettore muscarinico) il recettore principalmente interessato M3, anche chiamato ghiandolare-muscolare liscio per la sintomatologia cardiovascolare interessato il recettore M2, anche chiamato cardiovascolare per la sintomatologia del SNC interessato il recettore M1, anche chiamato neuronale Sintomi oculari: miosi (m. costrittore delliride), dolore oculare, congestione della congiuntiva (iperemia), disturbi dellaccomodazione (spasmo del m. ciliare).M3. Sintomi respiratori: rinorrea, congestione delle mucose, senso di costrizione toracica, respiro asmatico (per broncocostrizione intensa e aumento delle secrezioni bronchiali). M3, (M1). Sintomi gastrointestinali: i primi a comparire in caso di ingestione; nausea, vomito, diarrea, crampi addominali (aumento della motilit, rilasciamento degli sfinteri, aumento secrezioni) (pH stomaco < 1). M3, (M1) Sintomi cutanei: assorbimento percutaneo, si hanno fascicolazioni muscolari (effetto simil-succinilcolina, blocco depolarizzante da eccesso di ACh) e sudorazione localizzata (ipersecrezione delle gh. sudoripare) Sintomi viscerali: minzione (contrazione del m. detrusore e rilasciamento dello sfintere urinario) e defecazione incontrollate, priapismo, salivazione intensa (scialorrea) Sintomi cardiaci: ipotensione grave (lACh vasodilata tramite NO a basse dosi, mentre vasocostringe in modo diretto ad alte dosi) (vasodilatazione endotelio-dipendente), bradicardia grave, blocco atrio-ventricolare (aritmie ventricolari). M2 causa inibizione della formazione di cAMP e aumentata conduttanza al K+. Ipotensione e aritmie sono aggravate dallipossiemia (quindi necessario somministrare subito ossigeno). Sintomi neurologici: stato confusione, linguaggio rallentato, perdita dei riflessi, respiro di Cheyne-Stokes, convulsioni, coma con paralisi respiratoria, ipotensione e shock neurogeno. Su M1 neuronale (IP3-DAG) Sindrome conclamata: prostrazione, intensa faticabilit, paralisi respiratoria, broncocostrizione, ipersecrezione, ipotensione, miosi, congestione oculare, diarrea, crampi addominali => tutti sintomi della attivazione del vago (bronco-pneumo-cardio-gastro-colico) SINDROME COLINERGICA EFFETTI MUSCARINICI => miosi, lacrimazione, scialorrea, sudorazione, vomito, dolori addominali, incontinenza urinaria e fecale, bradicardia, pallore EFFETTI NICOTINICI => fascicolazioni, depressione respiratoria, tachicardia, ipertensione, convulsioni Terapia dellintossicazione acuta: Tutti gli inibitori irreversibili sono caratterizzati dalla presenza del gruppo fosforico e quando vengono scissi il fosforo diventa libero, e va a legarsi con lossigeno della serina. Anche se lidrolisi spontanea del legame impossibile (il pz muore prima di rompere il legame), ancora possibile salvare il pz con la pralidossima. Questa sostanza dona un gruppo (ossima) che strappa il gruppo fosforico dalla serina. La serina fosforilata per riattivarsi deve essere defosforilata; la pralidossima avendo un centro elettropositivo fa azione attrattiva sul legame della serina con il fosfato (quindi si prende il fosfato, e lenzima riattivato). La somministrazione va effettuata rapidamente, perch se si aspetta troppo il gruppo fosforico richiama altri gruppi a legarsi, e non pu essere aggredito dalla pralidossima; lenzima si dice invecchiato. 57

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Quindi la pralidossima prende il gruppo fosforico dellinibitore irreversibile, il legame si rompe e lenzima si riattiva; questa somministrazione va effettuata entro 1 ora, altrimenti non possibile attaccare il legame fosforico e lenzima si dice invecchiato. Dopo 30 minuti si recupera la capacit colinesterasica del plasma. Gli organofosforici sono anche delle armi del bioterrorismo (gas nervino sarin).

Da un punto di vista meccanico anche gli organofosforici non sono di per s irreversibili, perch se cos fosse non si avrebbe un recupero di almeno l80% dellattivit enzimatica; sono inizialmente reversibili e poi irreversibili, e questo avviene quando c linvecchiamento dellenzima. Nel grafico a destra, si vede che importante intervenire rapidamente, in mezzora si ha il recupero dell80% dellattivit (quindi avr perso irreversibilmente il 15-20% di AChE in quanto lenzima invecchiato). Aspettando un lasso di tempo maggiore, la quantit di enzima invecchiato aumenta e quindi il recupero diventa minore. Dosi elevate di pralidossima sono esse stesse potenzialmente tossiche, sia perch inibiscono la AChE sia perch esercitano un blocco neuromuscolare diretto; quindi il primo bolo di pralidossima non dovrebbe superare 1-2 grammi in vena. Successivamente, importante anche il rate di infusione: se supera 500 mg/min si possono avere peggioramenti dovuti a rebound tachicardici (il cuore stato parecchio rallentato, e se viene esposto a un eccessivo stimolo simpatico non riesce a gestire tutte le catecolamine => tachicardia) Questo meccanismo di dosi in bolo / in infusione presente anche per latropina (antimuscarinico); si inizia con 2-4 mg in vena e si continua con 2 mg ogni 5-10 minuti fino alla normalizzazione (le prime 24 ore possono richiedere fino a 200 mg). Quando si utilizza la pralidossima, si interviene a livello periferico ma queste sostanze possono attraversare la barriera ematoencefalica e provocare un ipertono colinergico a livello centrale (il pz passa sotto le fasi eccitazione, confusione, coma); a questo livello importante agire con atropina, che somministrata a dosi elevate raggiunge il cervello e evita lipertono colinergico. Quindi, oltre alla pralidossima per ripristinare lAChE e quindi far diminuire le concentrazioni di ACh, necessario somministrare atropina (per impedire il blocco diretto della pralidossima a livello centrale); latropina non ha effetti periferici sulla placca, in quanto reagisce solo sul recettore muscarinico. Per questa esigenza di mantenere un forte tono anti-colinergico a livello centrale, il pz trattato per intossicazione da organofosforici (inibitori di AChE) con pralidossima deve mantenere un blocco parasimpatico (blocco atropinico) per 48-72 ore. BLOCCANTI GANGLIARI Entrambe le divisioni del SNA vengono bloccate in modo indiscriminato. Il pz sotto esametonio un pz roseo (a meno che non sia stato in piedi e pu impallidire e svenire); le mani sono calde e secche; il carattere placido e rilassato, pu ridere ma non piangere (non ha lacrime); non ha caratteristiche somatiche delle emozioni (non arrossisce n impallidisce), non suda, ha secchezza delle fauci, ha midriasi fissa; ha spesso freddo; non ha malattie moderne (ipertensione, ulcera peptica), dimagrisce perch non ha appetito, soffre di costipazioni, impotenza e ritenzione urinaria. (uomo esametonio di Paton)

58

Farmacologia

IV DLM SISTEMA PARASIMPATICO: RECETTORE MUSCARINICO ANTAGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI (ANTIMUSCARINICI)

Antonio Nenna

ANTIMUSCARINICI NON SELETTIVI ATROPINA: anticolinergico per definizione e antimuscarinico per eccellenza (sempre presente in sala operatoria per gestire eventuali bradicardie (leccesso di acetilcolina a livello dei recettori muscarinici uno stimolo parasimpatico, quindi latropina blocca questo effetto ed un parasimpaticolitico). Usi clinici: - bradicardia acute (latropina causa tachicardia per blocco dei recettori M2 cardiaci; inizialmente per si ha una bradicardia transitoria dovuta allazione stimolante sui centri vagali del bulbo e alla stimolazione iniziale dei recettori muscarinici) - avvelenamento da organofosforici (evitare lipertono colinergico centrale, che causerebbe blocco depolarizzante; quindi latropina un eccitante del SNC) (infatti causa midriasi) leccitazione del SNC dose-dipendente: per dosi terapeutiche (< 1 mg) causa lieve eccitazione, a dosi pi elevate causa irritabilit, irrequietezza, disorientamento, allucinazioni, delirio; a dosi tossiche la stimolazione seguita dalla depressione con conseguente collasso circolatorio (insufficienza respiratoria) - riduce la rigidit nel parkinsonismo (depressione dei nuclei del sistema extrapiramidale) - premedicazione in anestesia (rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, broncodilatazione, inibizione delle secrezioni delle vie aeree) (NO sedazione, SI facilita lintubazione) => secchezza delle fauci e delle mucose respiratorie - ipermotilit intestinale (latropina uno spasmolitico, in quanto causa riduzione del tono e della frequenza delle contrazioni peristaltiche) => inibizione della motilit dellapparato digerente Effetti collaterali: sono i classici effetti anti-muscarinici ritenzione urinaria, stipsi, midriasi, confusione, visione offuscata, xerostomia (secchezza fauci), tachicardia Ritenzione urinaria: il parasimpatico facilita lo svuotamento tramite la contrazione del m. detrusore; avendo una lesione midollare lombare, si ha un riflesso della minzione non controllato dal centro pontino, quindi la vescica si contrae non appena si riempie leggermente (vescica neurogena). Quindi latropina (come gli altri antimuscarinici) pu essere utilizzata contro la vescica neurogena(sfruttando leffetto collaterale della ritenzione urinaria); la somministrazione di atropina diminuisce la frequenza delle contrazioni incontrollate della vescica e facilita la riabilitazione urinaria. Analoghi dellatropina usati per la vescica neurogena sono la tolterodina (M3-selettiva) o la ossibutinina Secchezza delle fauci. La secrezione salivare un effetto colinergico muscarinico: durante una scarica adrenalinica (stress) si ha xerostomia per ipertono simpatico prevalente su quello parasimpatico; la scialorrea un indice di iperattivazione simpatica. Visione offuscata. Per blocco del rilasciamento del m. ciliare (cicloplegia) 59

Farmacologia I primi ad essere evidente tra gli effetti collaterali sono xerostomia e ritenzione urinaria; leffetto di tachicardia pi tardivo, ma quello che allinterno di un intervallo di dose sviluppa il massimo effetto. Laccomodazione pi lenta e rimane per parecchio (dopo la visita oculistica non si pu guidare).

IV DLM

Antonio Nenna

ATROPINA METONITRATO: gruppo ammonico quaternario, quindi non attraversa facilmente la barriera ematoencefalica (spasmolitici gastrointestinali) (buscopan). Usando questo farmaco diminuir effetti collaterali gravi come la visione offuscata, la xerostomia e i sintomi di eccitazione/depressione. SCOPOLAMINA (IOSCINA): simile allatropina, utilizzato per la chinetosi (mal di mare) in quanto riduce la accomodazione (paralisi dei muscoli ciliari, cicloplegia) e causa midriasi (visite oculistiche). BROMURO DI IPRATROPIO: ammonio quaternario con scarsa penetrazione nel SNC; ha quindi una prevalente indicazione periferica. Viene usato in malattie dellapparato respiratorio (asma, BPCO). A proposito dei beta2-agonisti, hanno unazione broncodilatatrice e migliorano la funzione ciliare, facilitando luscita del muco. Con gli anticolinergici si ha broncodilatazione e lascia intatta la funzione ciliare. TROPICAMIDE: induce midriasi in visita oculistica; ha breve durata dazione, molto forte (in un pz con glaucoma iniziale pu provocare un aumento della pressione endoculare). Questo avviene perch in caso di midriasi si comprime il canale di Schlemm e di blocca il deflusso umorale; se voglio diminuire la pressione devo indurre miosi (uso un inibitore dellAChE). Per indurre midriasi nei bambini (ritenendo che la tropic amide possa andare in circolo) si usa la fenilefrina (alfa adrenergico che agisce sul muscolo radiale delliride). 60

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

ANTIMUSCARINICI SELETTIVI (M1) PIRENZEPINA: gli antimuscarinici selettivi sono caratterizzati da un anello piperazinico (con due atomi di azoto); quindi non sono pi amine terziare classiche, e pertanto avranno lievi effetti sul SNC. Soprattutto, sono specifici verso i recettori muscarinici M1, neuronali gangliari; quindi utilizzata nel trattamento dellulcera peptica (riduzione della secrezione gastrica tramite azione gangliare nei neuroni enterici) (e non influiscono sulle ghiandole che secernono muco, in quanto hanno recettori M3). Successivamente sono stati soppiantati dagli inibitori di pompa protonica (molti meno effetti collaterali). Un analogo della pirenzepina AFDX116, che ha affinit verso i recettori M2 cardiaci, e quindi viene proposta nel trattamento delle bradiaritmie.

AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI PILOCARPINA. Agonista muscarinico, se somministrata per via topica causa miosi (trattamento glaucoma). E il pi efficace agonista muscarinico, in quanto essendo unammina terziaria pu attraversare la membrana congiuntivale. Quindi per ridurre la pressione endoculare posso indurre miosi tramite un agonista muscarinico o un inibitore dellAChE, o diminuire la produzione di umor acquea con un beta-bloccante.

MECCANISMI DI REGOLAZIONE LOCALE DELLA TRASMISSIONE SINAPTICA COTRASMISSIONE

61

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

REGOLAZIONE OMOTROPICA: neurotrasmettitore sul proprio recettore presinaptico

REGOLAZIONE ETEROTROPICA: mediante mediatori paracrini rilasciati dai tessuti stimolati o innervazione parallela di simpatico/parasimpatico (inibizione reciproca) [nella scarica di adrenalina si ha un blocco della salivazione perch i collaterali del simpatico bloccano il parasimpatico]

62

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

FARMACI DELLANSIA (ANSIOLITICI o IPNOICO-SEDATIVI)

INTRODUZIONE Lansia spesso associata ad altre turbe del comportamento (depresso-ansioso); lansia pu essere situazionale (non legata ad una malattia organica, ma dovuta a fattori ambientali) o dovuta a patologie del SNC. Inoltre importante distinguere stati dansia acuti (fortemente reattivi ad una situazione) da stati dansia cronici. I farmaci dellansia hanno sempre un effetto sul SNC. I farmaci che agiscono sul SNC possono essere - stimolanti del SNC: antidepressivi, amfetamine, cocaina - deprimenti del SNC: ansiolitici, eroina I farmaci utilizzati nel trattamento dellansia sono sedativo-ipnotici, in quanto causano anche il sonno, in modo dose-dipendente: a basse dosi danno sedazione, ad alte dosi danno ipnosi, a dosi tossiche danno coma. Lansia pu essere classificata come: - secondaria a malattie organiche - secondaria a problemi psichiatrici (depressione, psicosi) - situazionale (prestazione, crisi di panico) - cronica (atteggiamento caratteriale dovuto ad una educazione troppo protettiva) I farmaci utilizzati nel trattamento dellansia (ansiolitici o sedativo-ipnotici) appartengono a due classi principali: barbiturici (BBT) o benzodiazepine (BDZ). Hanno effetti crescenti sul SNC: sedazione => ipnosi => anestesia => coma La differenza fondamentale tra BBT e BDZ che le BDZ per dosi crescenti hanno un andamento non-lineare degli effetti rispetto alla dose (e quindi sono stati sempre considerati farmaci sicuri), rendendo difficile il sovraddosaggio e gli effetti letali, in quanto per dosi molto alte si aveva un plateau, con anestesia, ed impossibile avere coma. I BBT, invece, hanno un andamento lineare, e quindi aumentando la dose si pu avere coma a dosi estremamente minori rispetto a quelle necessarie con una BDZ (infatti i BBT sono a tuttoggi i farmaci pi utilizzati per il suicidio).
BARBITURICI

BENZODIAZEPINE

Sia i BBT che le BDZ agiscono sul recettore GABA-A, un canale pentamerico (2, 2, 1), ionotropo, per il cloro, che se attivato provoca ingresso di cloro e quindi iperpolarizzazione della cellula. Conduttanza: quantit di ioni che passano attraverso il canale nellunit di tempo Durata di apertura: durata di ogni singola apertura del canale (2-10 ms) <= BARBITURICI Frequenza di apertura: ritmo con il quale il canale si apre <= BENZODIAZEPINE

63

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

BDZ: aumento della frequenza di apertura (in risposta allagonista endogeno GABA) BBT: aumento della durata di apertura (indipendentemente dallagonista endogeno GABA) Lattivazione del GABA (iperpolarizzazione) ha effetti sedativi, linattivazione ha effetto convulsivante. Sul canale del cloro possono agire molti farmaci, anche contemporaneamente in quanto i siti di legame sono differenti. Dividendo il recettore in piani alti e bassi, nella parte superiore (extracellulare) si hanno il sito recettoriale e il sito allosterico; nella porzione transmembrana si hanno altri due siti.

bicucullina

flumazenil beta-carboline

barbiturici neurosteroidi picrotossina

Convulsivanti: - antagonisti del GABA => bicucullina - bloccanti del canale => picrotossina - antagonisti delle BDZ => flumazenil - agonisti inversi delle BDZ => beta-carboline Ipnoico-sedativi: - benzodiazepine (aumento della frequenza di apertura) - modulatori del canale => barbiturici (aumento del tempo di apertura) Anestetici: - modulatori del canale => neurosteroidi (alfaxone) Bicucullina: viene utilizzata negli animali da laboratorio per simulare le crisi epilettiche e convulsioni, in quanto si lega in competizione con il GABA (agonista fisiologico del canale), e quindi rimuove linibizione per i neuroni a valle; a livello cellulare si ha depolarizzazione, invece che depolarizzazione. (NO terapia) Picrotossina: utilizzato dai pescatori orientali per far venire a galla i pesci; convulsivante non perch impedisce il legame del GABA (come la bicucullina), ma perch blocca il canale e quindi impedisce lingresso di cloro. (NO terapia) Beta-carboline: agonisti inversi del sito modulatore, sono delle DBI (diazepam binding inibitor) 64

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Flumazenil: scaccia-benzodiazepine, non pro-convulsivanti in senso stretto; possono essere utilizzati in caso di dosaggio errato di BDZ o per eliminare la sedazione (nel caso del coma da sovraddosaggio); agiscono molto rapidamente (5-10 min). Ha quindi con le BDZ lo stesso rapporto tra oppioidi e naloxone. Teoricamente, somministrando solo flumazenil non si dovrebbero avere convulsioni, in quando serve a scacciare le BDZ dal sito allosterico di modulazione del GABA; quindi se non ci sono BDZ, il flumazenil non fa nulla. Con 0,3-1 mg in vena di flumazenil si elimina la sedazione pre- o intra-anestesia in 1-2 minuti. Nel caso di coma da sovraddosaggio di BDZ, 1-10 mg i.v. saranno efficaci nel giro di 5-10 minuti anche in caso di ingestione di altri farmaci (antidoto per BDZ, in quanto compete per il sito modulatorio al quale si legano le BDZ). Il pz va comunque monitorato per eventuali rebounds (somministrare altre dosi dopo 1 ora). Il flumazenil un antagonista, e quindi funziona da bomba e dura da chiavica; quindi somministrando il flumazenil si pu recuperare il sovraddosaggio, ma se la somministrazione viene interrotta, il flumazenil diminuisce di concentrazione e le BDZ hanno di nuovo effetto. Il flumazenil utilizzato anche nel trattamento dellencefalopatia portosistemica da grave insufficienza epatica; i pz hanno stato confusionale da iperammoniemia, e inoltre hanno stato dissociativo dovuto al fatto che vengono assorbite sostanze di origine alimentare o prodotti di flora batterica intestinale che hanno struttura o attivit simile a quella delle BDZ, e saltando il filtro epatico entrano in circolo e raggiungono la barriera emato-encefalica, contribuendo allo stato dissociativo o atassico). Il flumazenil quindi pu, almeno transitoriamente, rimuovere lo stato confusionale e atassico del pz. Neurosteroidi: modulatori del canale a struttura steroidea, probabilmente sintetizzati a livello cerebrale, che agiscono sul canale del GABA e hanno una attivit barbiturico-simile, con maggiore linearit nella disedipendenza, e quindi possono essere utilizzati come anestetici (alfaxone). METABOLISMO DELLE BENZODIAZEPINE Per le BDZ c una enorme importanza nel metabolismo, che permette di classificarle in: a durata dazione lunga, a durata dazione intermedia, a durata dazione breve, a durata dazione ultra-breve. In caso di ansia cronica, vengono utilizzate quelle ad azione lunga, mentre per addormentarsi si usano quelle ad azione breve.

In un bambino con crisi epilettiche, cosa viene somministrato per controllare la crisi in acuto? Le BDZ non hanno indicazioni specifiche per il bambino. Inoltre luso precoce di BDZ o BBT in un bambino con epilessia ha un impatto sul rendimento scolastico. Pertanto in caso di piccolo male possibile usare letosuccimide. Se si decide di controllare la crisi con il solfato di magnesio (che agisce stabilizzando i canali NMDA) probabilmente o un bambino alla prima diagnosi o un bambino in cui la malattia epilettica si in65

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

quadra in una situazione pi complessa di tipo neurodegenerativo (per i problemi di eccitotossicit si pu intervenire sul recettore NMDA del glutammato). Quindi, per lepilessia niente BDZ! Affrontando la questione delluso di BDZ e BBT come sedativi, ipnoinducenti o anestetici (a dosi progressivamente maggiori). Questi farmaci sono molto lipofili, quindi se non venissero metabolizzati la loro emivita sarebbe di mesi o anni. Il metabolismo di queste sostanze molto complesso, alcuni sono profarmaci mentre altri mantengono attivit anche dopo il metabolismo. Considerando il clordiazepossido, si vede come possa passare attraverso quattro metaboliti attivi prima di essere eliminato, e ciascun metabolita ha la propria attivit e quindi lattivit del farmaco lunga. Invece alcuni farmaci chiamati globalmente triazolobenzodiazepine (alprazolam, triazolam) hanno un metabolismo molto simile allossidazione P450-dipendente, formando un alfa-idrossi-metabolita che viene coniugato e quindi rapidamente eliminato. Il lorazepram (Tavor) viene direttamente coniugato (fase 2) ed eliminato. Quindi dalle triazoloBDZ ci aspettiamo unazione rapida, sia nellinsorgenza che nella durata. Gli altri composti, che vengono metabolizzati diverse volte prima di essere eliminati, avranno azioni pi prolungate.

Triazolam: livelli massimi in 1 ora, emivita 2-3 ore, rapido => ipnoinducente Alprazolam: livelli massimi in 1-2 ore, emivita 12-15 ore, lento => ansiolitico (2 compresse al giorno). Pu essere utilizzato anche come antidepressivo, in quanto soprattutto per depressione emotiva difficile distinguere uno stato dansia da uno stato depressivo. In questi casi, blando antidepressivo o ansiolitico Lorazepam: livelli massimi in 1-6 ore, emivita 10-20 ore, simile allalprazolam, quindi come prima indicazione ansiolitico. Inoltre pu essere utilizzato come ipnoinducente. Questo farmaco viene direttamente coniugato ed eliminato, e quindi perch ha una emivita maggiore dellalprazolam? La differenza nella cinet ica enzimatica; saltare il metabolismo di fase 1 non significa avere un metabolismo complessivo pi rapido. Flurazepam: livelli massimi in 1-2 ore, emivita 40-100 ore => ansiolitico Diazepam (Valium): emivita 20-80 ore => ansiolitico (se usato per linsonnia causa sedazione il giorno dopo) Quindi non la differenza di picco plasmatico che importante per luso terapeutico, ma lemivita . Confrontando le AUC, gli ipnoinducenti avranno una AUC minore, mentre gli ansiolitici una AUC maggiore. METABOLISMO DEI BARBITURICI Il fenobarbitale, capostipite dei barbiturici, viene eliminato per il 20% intatto, e vengono formati metaboliti inattivi. Gli altri BBT hanno molti metaboliti, per lo pi inattivi (a differenza dei metaboliti attivi delle BDZ). Con lavvento delle BDZ hanno un impiego molto pi limitato per i disturbi dellansia o del sonno. Il loro metabolismo piuttosto complesso, e se non fossero metabolizzati alcuni metaboliti avrebbero una emivita di 20-30 anni; sono infatti farmaci lipofili, e tendono a depositarsi nel tessuto adiposo (alto volume di distribuzione). Analogamente, la diossina, sottoprodotto inevitabile di molte sostanze plastiche, ha un metabolismo ancora sconosciuto e permane nellorganismo per tutta la vita dellindividuo. BBT => assuefazione 66

Farmacologia

IV DLM AZIONI FARMACOLOGICHE DI BARBITURICI E BENZODIAZEPINE sedazione ipnosi anestesia azione anticonvulsivante azione miorilassante

Antonio Nenna

SEDAZIONE Per basse dosi - riduzione della capacit cognitivo-motoria: a volte anche il linguaggio diventa pi lento - lieve stato di disinibizione: viene inibita qualche componente inibitoria del comportamento e c quasi un divertimento persistente da parte del pz, che tende a dire cose che prima sicuramente non avrebbe detto - amnesia anterograda: limitazione alle capacit di memorizzare nuove informazioni Il pz sedato : apatico (privo di iniziativa), sonnolento, con pronuncia indistinta, lievemente disinibito. IPNOSI Nellinsonnia, si distinguono varie caratteristiche: pz che restano svegli per ore, e impiegano molto tempo per addormentarsi (lunga latenza) => BDZ pz che si addormentano presto e si svegliano presto; pz che si svegliano nel mezzo della notte; pz che tendono ad addormentarsi e hanno risvegli multipli (OSAS); pz che hanno disturbi notturni (dispnea da CHF) Per dosi pi alte - diminuzione della fase di latenza - diminuzione della fase 2 (non-rem) - diminuzione del sonno rem (rimbalzo alla sospensione): diminuzione dellapprendimento - diminuzione del sonno ad onde lente (senza alterazioni dellasse ipofisi surrene): anche se questo il sonno ristoratore, il problema del pz la lunga latenza tra mettersi a letto e addormentarsi (sbuffare perch non riesce a prendere sonno), e per il pz dormire bene significa dormire subito, e quindi tanto. - aumento della qualit delladdormentamento e diminuzione dellattivit onirica associata al sonno; il sonno lievemente catatonico, e ci si sveglia con una piacevole sensazione di astenia muscolare, dovuta al forte rilasciamento che avvenuto durante la notte. Effetto delle BDZ sulla qualit del sonno: questa una scala di punteggio del sonno che viene ottenuta facendo compilare un questionario al pz, che fornisce una valutazione soggettiva sulla qualit del sonno (se si sente riposato, se sente di aver dormito abbastanza). Le BDZ fanno si che il grafico di gradimento del sonno si sposti su valori pi positivi (non succede con il placebo). Per alla sospensione della BDZ si ha un peggioramento del sonno anche rispetto al placebo: una sospensione brusca pu portare ad un rebound (rimbalzo) Questo effetto simile a quello visto per i beta-bloccanti, che hanno praticamente anche una componente ansiolitica. Pertanto uno dei fattori della crisi di astinenza da beta-bloccanti proprio uno stato di ansia (MAI interrompere un beta-bloccante in modo acuto) Questo effetto di rimbalzo estremamente visibile con le BDZ ultrarapide (quelle lente, a causa della maggiore emivita, hanno una progressiva lenta diminuzione della concentrazione plasmatica grazie alla formazione dei metaboliti attivi); invece la sospensione acuta delle BDZ ultrarapide porta ad una piccola crisi di astinenza, che non si manifester con ansia, ma con peggioramento acuto dei problemi di insonnia. ANESTESIA Dosi ancora pi alte - BBT (tiopentale), altamente lipofili, provocano rapida induzione e risoluzione dellanestesia - BDZ (diazepam, lorazepam), sono associabili nellinduzione, lunga emivita, possibile depressione respiratoria post-operatoria (il pz non avr coma in quanto la BDZ relativamente sicura, ma qualche piccolo segno di depressione del SNC visibile, come la diminuzione del drive ventilatorio) 67

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

SUICIDIO: tramite ingestione di grandi quantit di BBT (per avere lo stesso effetto con BDZ si dovrebbero ingerire migliaia di compresse), associata ad alcol (per aumentare leffetto di depressione sul SNC) AZIONE ANTICONVULSIVANTE E importante in pz epilettici che non hanno una terapia in quel momento. Il pz epilettico, al di fuori delle crisi, perfettamente normale. Lazione anticonvulsivante ottenibile senza significativa depressione respiratoria (anche se c una lieve attenuazione cognitivo-motoria). Si pu ottenere tramite - BBT: fenobarbital, metobarbital (i problemi con luso dei BBT consistono nel metabolismo, con adattamento al farmaco e quindi tolleranza, e nel tempo necessario aumentare la dose. Lunico modo per aumentare la dose correttamente dosare periodicamente i livello di fenobarbital nel plasma) - BDZ: diazepam, clonazepam (si possono usare durante una crisi a dosi elevate per ottenere subito la risoluzione dellepisodio epilettico, non per la terapia cronica) (il diazepam lo inietto in vena, il clonazepam lo utilizzo come copertura temporanea). AZIONE MIORILASSANTE Si attua tramite interferenza degli archi riflessi midollari. A livello del midollo spinale, ci sono gli interneuroni che modulano leccitazione post-sinaptica del motoneurone. Il motoneurone viene investito attraverso le corna posteriori da queste fibre che vengono dai fusi neuromuscolari. Linterneurone inibitorio rilascia GABA o glicina per iperpolarizzare (tramite lingresso di cloro) il motoneurone. - il diazepam facilita linibizione pre-sinaptica mediata dal GABA (da parte degli interneuroni); pu essere utilizzato in pz che hanno rigidit da lesioni midollari (paraplegia spastica); inoltre viene utilizzata in caso di avvelenamento da stricnina (o da Clostridium tetani). - il baclofene interferisce con il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori (da parte delle fibre 1A); pu essere utilizzato nel trattamento della corea di Huntington, in cui c il problema dellefferenza GABAergica; in questo caso siccome c un ipertono relativo dopaminergico si possono usare anche gli antipsicotici con litio. Il baclofene meglio definibile come agonista GABAergico (agisce sui GABA-B) perch agisce sui recettori del GABA e se questi recettori sono pre-sinaptici, iperpolarizza il terminale sinaptico e diminuisce il rilascio di ACh che andrebbe a depolarizzare il motoneurone. Un pz alcolista in crisi dastinenza ha una ansia molto forte (infatti lalcol causa depressione del SNC e ha quindi azione ansiolitica); lalcolismo non si pu tratare con BDZ in quanto poi si diventa dipendenti dai farmaci cos come si era dipendenti dallalcol. Quindi nella disintossicazione da alcol, si pu utilizzare il baclofene.

I farmaci di nuova generazione per lansia o lipnosi si caratterizzano per agire con meccanismi non-GABA o per avere strutture differenti da BBT o BDZ, ma paradossalmente una attivit GABAergica. 68

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

ANSIOLITICI NON-GABAERGICI ansiolitici con struttura simile alle BDZ, ma non agiscono sul canale del cloro GABAergico BUSPIRONE - rimuove lansia senza eccessiva sedazione, ipnosi, miorilassamento o anticonvulsione; quindi leffetto ansiolitico non dovuto ad una azione anti-GABAergica perch altrimenti avrei questi altri effetto - agisce come agonista parziale su 5HT-1 e (forse) D2 cerebrali - impiega pi tempo delle BDZ: indicato negli stati cronico-generalizzati, non in quelli di panico acuto - 2-agonista tramite lazione dei metaboliti => NON somministrare MAOi (crisi ipertensive) Il buspirone ha avuto molto successo perch un ansiolitico ma non avendo la classica azione GABAergica non provoca sedazione, e quindi il pz pi sveglio rispetto a quello che assume BDZ. Per non pu essere utilizzato per disturbi del sonno; quindi lutilizzo solo da ansiolitico. Agisce su una sottopopolazione di recettori della serotonina, e quindi simile agli antidepressivi che aumentano la concentrazione di serotonina (pertanto ha la stessa controindicazione nelluso con MAOi). Quindi i MAOi hanno effetti collaterali se associati a: antidepressivi triciclici (ATC), inibitori del reuptake della serotonina (SSRI), farmaci che agiscono sui recettori serotoninergici (buspirone) e ad anfetamine o cocaina (bloccanti del reuptake delle catecolamine). IPNOTICO-SEDATIVI GABAergici hanno struttura differente dalle BDZ, ma agiscono a livello del canale del cloro GABAergico ZOLPIDEM / ZALEPLON - strutturalmente non correlati alle BD, ma agiscono su un sottotipo del recettore GABA-A, sono antagonizzati dal flumazenil, e sinergizzano la depressione respiratoria indotta da altri farmaci. - alle dosi giuste agiscono sulla latenza pre-sonno (ipnotici), impiego nei pz con difficolt ad addormentarsi, analogamente alle triazoloBDZ (infatti hanno azione e durata ultrabreve) (emivita 1-2 h). Ogni volta che osservo in un pz una serie di effetti correlati allassunzione di una sostanza di natura sconosciuta, se, somministrando un antagonista, ottengo una remissione della sintomatologia, possibile identificare in base al meccanismo dazione la sostanza responsabile degli effetti (praticamente, posso scoprire che un pz sotto eroina se gli effetti della droga regrediscono alla somministrazione di naloxone).

EFFETTI TOSSICI DI BDZ (farmaci sicuri ma non in gravidanza; alta % dipendenza) Luso cronico di BDZ nel primo trimestre di gravidanza provoca un aumento dellincidenza di palatoschisi. Le sindromi della linea mediana (teratogenesi) si verificano soprattutto con luso di valproato e f enitoina (antiepilettici), ma anche in seguito allassunzione di BDZ. La concentrazione di BDZ nel sangue del cordone ombelicale pi elevata rispetto al sangue materno. Le BDZ si ritrovano nel latte materno, causando sedazione e/o accumulo del neonato, e dipendenza. I neonati non sono in grado di metabolizzare le BDZ e quindi sono a rischio di depressione respiratoria. (il citocromo P450 regolato come espressione dalla presenza di XRE, xenobiotics responsive element, e viene espresso post-natalmente in seguito allesposizione del bambino con alimenti e sostanze ambientali). Gli effetti sulla teratogenesi sono visibili in caso di assunzione intorno alla sesta settimana; se lassunzione nellultimo trimestre di gravidanza, prevarranno gli effetti di depressione respiratoria del neonato. E molto difficile suicidarsi con una BDZ (a differenza dei BBT, come nel suicidio di Marylin Monroe). Lenorme diffusione delle BDZ e la loro relativa sicurezza (tranne in gravidanza) ha portato alla dipendenza da BDZ. Questa si manifesta molto frequentemente, e un grado lieve-moderato di dipendenza pu svilupparsi in pz che fanno uso regolare di dosi terapeutiche per problemi di insonnia o ansia. Questa possibilit aumenta ulteriormente se il pz abusa di alcol. Lo schema vale anche per tutte le sostanze dabuso. La dipendenza si sviluppa ogni volta che da un consumo occasionale si passa ad un consumo abituale. La dipendenza si manifesta, da un punto di vista oggettivo, tramite la crisi dastinenza. La sintomatologia quella di uno stato ansioso, con tremore, incoordinazione motoria, convulsioni. Quando si arriva ad un livello di dipendenza tale da scatenare una crisi dastinenza, si apre un bivio: da una parte detossificazione (da crisi di astinenza ad astinenza definitiva) e dallaltra ricaduta (spesso per fattori ambientali esterni al pz). 69

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Definizioni di termini correlati alla dipendenza: - abuso: autosomministrazione di farmaci con modalit che divergono dagli schemi medici e sociali. Farsi di cocaina un abuso in Italia, ma masticare foglie di coca nella foresta Amazzonica normale. - dipendenza psichica: sindrome nellambito della quale si tende ad attribuire al consumo di un determinato farmaco unimportanza maggiore rispetto ad altri valori e costumi (amici, lavoro). Pu, non necessariamente, accompagnarsi al graduale sviluppo di tolleranza e dipendenza fisica. Si realizza il craving, cio il pz impiega molto tempo e molte risorse mentali solo per procurarsi la pasticca. - dipendenza fisica: leventuale sospensione del farmaco provoca la comparsa di una sindrome di astinenza che caratteristica per quel determinato farmaco. Nel caso delle BDZ, il pz parla in modo rallentato, pu avere lievi segni di atassia, ha una disinibizione nelleloquio. La crisi di astinenza si manifesta con ansia, e uno dei primissimi segni il tremore delle mani (flapping tremor o delirium tremens) (alcol = BDZ)

- tolleranza: dopo ripetute somministrazioni, una determinata dose di un farmaco produce effetti minori - tossicomania: condizione di gravit della dipendenza fisica (droghe).

70

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

EFFETTI TOSSICI DI BBT - effetto di depressione SNC dose-dipendente fino al coma (suicidio) - induzione del citocromo P450 => interazioni farmacologiche multiple e pericolose (warfarin) [il warfarin un anticoagulante che viene inattivato dal P450 e ad un certo punto, per insonnia, vengono presi barbiturici, i BBT inducono il P450 che metabolizza molto pi rapidamente il warfarin, ed quindi necessario aumentare la dose per evitare trombosi. Alla sospensione del BBT necessario monitorare le dosi plasmatiche di warfarin ed abbassare il dosaggio, altrimenti si avr diatesi emorragica (omicidio della suocera)] SOVRADDOSAGGIO DA BDZ Il sovraddosaggio da BDZ piuttosto frequente, a causa delluso incontrollato. Le conseguenze sono lievi e trascurabili, a meno che non ci sia la simultanea assunzione di alcol o altri farmaci. Perci, le BDZ sono generalmente considerate farmaci sicuri. In caso di depressione cardiorespiratoria, soprattutto in pz con BPCO o alcolisti (perch le BDZ causano una minore sensibilit centrale alla PCO2 e i pz con BPCO hanno ipercapnia notturna; ci porta alla riduzione del drive ventilatorio, con insufficienza respiratoria acuta), questa controllabile con interventi di tipo sintomatico. Inoltre, pu essere utilizzato il flumazenil. SOVRADDOSAGGIO DA BBT Il sovraddosaggio da BBT un quadro molto pi grave di quello da BDZ. Il pz comatoso, con riflessi profondi conservati; Babinski positivo, pupilla miotica e fotoriflessiva, ma negli stadi tardivi pu comparire una midriasi non-fotoriflessiva (come overdose da oppioidi) (se la pupilla midriatica il pz grave e non pu essere salvato, in quanto la midriasi fissa segno di lesione mesencefalica). Il respiro depresso, con pattern variabile (Kussmaul, Cheyne-Stokes) La PA diminuisce (ipotensione) sia per un effetto depressivo sul centro vasomotorio sia per un effetto diretto sul miocardio, sulla muscolatura liscia e sui gangli simpatici. Si osserva ipotermia, ma ci pu essere un rebound ipertermico durante leventuale fase di recupero. A livello polmonare si hanno atelettasia ed edema, spesso con sovrainfezioni. Quasi sempre si ha insufficienza renale, che insieme allinsufficienza respiratoria causa la morte del pz. Nei casi pi gravi si ha necrosi delle ghiandole sudoripare (non dovuta a ipotermia o a ipersensibilit). Trattamento (se adeguato riduce la mortalit al 2%): - lavanda gastrica: importantissima se lingestione avvenuta da meno di 24 ore, in quanto i BBT riducono la motilit GI e quindi possibile che una quota significativa di farmaco sia ancora nello stomaco (prevenire lassorbimento di quella roba utile per evitare un sovraddosaggio duraturo nel tempo) - instillazione di carbone attivo o sorbitolo: dimezzamento dellemivita plasmatica del fenobarbital (il carbone previene lassorbimento del BBT, il sorbitolo facilita leliminazione mediante meccanismo osmotico, causando diarrea acquosa) - mantenimento della perviet delle vie respiratorie, somministrazione di ossigeno, distensione polmonare: per controbilanciare la tendenza ad atelettasia e edema polmonare - idratare il pz, somministrazione di dopamina a basse dosi: la dopamina a basse dosi agisce sui recettori D1 e D2 presenti a livello renale, causando vasodilatazione, quindi migliorando il flusso renale (il trattamento con dopamina evita che il pz abbia insufficienza renale) - se la funzionalit cardiaca e la funzionalit renale sono stabili, alcalinizzazione delle urine: il fenobarbital un acido debole, e quindi lalcalinizzazione delle urine causa dissociazione dellacido, che nella forma ionizzata polare e quindi non riassorbibile tramite il tubulo renale; quindi lalcalinizzazione delle urine facilit leliminazione renale del BBT (non per aumento di filtrazione, ma per diminuzione del riassorbimento); purtroppo solo una piccola parte di BBT viene eliminato con le urine, quindi la clearance totale viene modificata solo del 15-20%. Il rapporto rischi-benefici nellalcalinizzazione delle urine pertanto basso. I rischi sono rappresentati da avere problemi cardiaci per i farmaci utilizzati o causare litiasi renale. 71

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

ASTINENZA DA BDZ - la sospensione di BDZ long-acting (flurazepam, prazepam) non provoca sindromi di astinenza importanti - la sospensione di BDZ short-acting (alprazolam, triazolam) causa rebound di insonnia e agitazione Crisi dastinenza sono state descritte in pz che dopo molti mesi interrompono il diazepam (5 -40 mg). La sindrome comprende insonnia, agitazione, nausea, vertigini, dolori addominali, ipersensibilit a luci e suoni, sudorazione, senso di fatica, mal di testa, tic; il quadro dura per circa 10 giorni. La differenza di crisi dastinenza tra BBT e BDZ solo quantitativa, con ansia e iper-reattivit muscolare. Rapporto tra alcol e BDZ: le BDZ potenziano gli effetti depressivi dellalcol sul SNC e viceversa. In pz con alcolemia cronicamente elevata (quindi etilisti, non ubriachi) c un rallentamento del metabolismo delle BDZ, che causa aumentata concentrazione e durata dellazione (le BDZ causano anestesia e coma). Questo dovuto allinduzione degli enzimi microsomiali causata dallalcol, e quindi le BDZ vengono metabolizzate pi rapidamente, sviluppando tolleranza (per lo stesso effetto necessaria una maggiore dose).

ASTINENZA DA BBT Ci sono tre gradi di crisi di astinenza: - lieve: attivit EEC parossistica, rebound di insonnia alternati a eccesso di sonno REM, ansia lieve - moderata: ansia, insonnia, debolezza, tremore - grave: convulsioni tonico-cloniche e delirio, pericolo di vita La gravit della crisi dastinenza dipende dalla dose ingerita. Studi con fenobarbital hanno dimostrato che - la crisi non si sviluppa per parecchi mesi al ritmo di 200 mg/die - sono sufficienti un paio di mesi al ritmo di 600 mg/die perch il 50% dei pz abbia crisi dastinenza - per dosi ancora pi alte (1-2 g/die) tutti hanno tremore e insonnia, il 75% ha convulsioni, il 66% ha delirio

Meccanismi molecolari della maggiore sicurezza delle BDZ rispetto ai BBT: LE BDZ PER AGIRE HANNO BISOGNO DEL GABA SUL SITO RECETTORIALE (NO GABA => NO funzione) I BBT AGISCONO IN MODO INDIPENDENTE DALLA PRESENZA DEL GABA SUL RITO RECETTORIALE

72

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

FARMACI DELLA DEPRESSIONE (ANTIDEPRESSIVI)

INTRODUZIONE Nella depressione, come nellansia, necessario distinguere le forme idiopatiche-endogene dalle forme reattive ad avvenimenti esterni. Cos come lansia pu essere situazionale o reattiva ad una situazione di stress, anche la depressione in pi del 60% dei casi di tipo reattivo (ad esempio, fare un esame). La depressione reattiva si risolve spontaneamente dopo la risoluzione dellevento avverso (passare lesame). La prima cosa da fare quindi capire le cause della depressione, prima di utilizzare farmaci; le cause sono estremamente varie (cause contingenti, malattie fisiche, senilit con senso di inutilit, anti-ipertensivi). Si distinguono quindi quattro forme maggiori di depressione: - depressione reattiva: a situazione chiaramente identificabile, pi del 60%, crollo improvviso di umore; questo tipo non viene trattato farmacologicamente, ma necessario rimuovere la causa o aspettare - depressione maggiore (endogena): avversit della vita che diventano latenti, come se fossero endogene; pu insorgere in qualunque momento e spesso ricorrente, circa il 25%, necessita farmacoterapia; il tono umorale diminuito cronicamente - disturbo bipolare: depressione + disturbo maniacale, necessitano di terapia particolare; il tono umorale altalenante, tra una condizione di psicosi maniacale e una condizione depressiva - disturbo distimico: forma subclinica, con alterazioni non facilmente identificabili ma importanti per la vita

73

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Se con lansia il problema era quello di calmare il pz, tramite iperpolarizzazione con BDZ o BBT o farmaci simili che andavano ad agire sulla trasmissione GABAergica, con la depressione necessario fare lopposto. Un pz con depressione semplice (reattiva) basta trattarla con buone parole o buoni consigli, mentre nel caso della depressione endogena o bipolare necessario aumentare la trasmissione a livello delle sinapsi del buon umore. Queste sinapsi funzionano con amine biogene, e sono alla base dellipotesi aminergica della depressione: la depressione causata da una diminuzione della quantit di amine biogene, e quindi se diminuiscono le catecolamine, si ha peggioramento dellumore (reserpina, alfa-metiltirosina, metildopa) se aumentano le catecolamine, si ha miglioramento dellumore (ATC, MAOi, triptofano del cioccolato) farmaco ATC MAOi triptofano (cioccolato) terapia elettroconvulsiva reserpina alfa-metiltirosina metildopa effetto molecolare blocco del reuptake di tipo 1 di NA e 5HT, con persistenza nel vallo blocco degli enzimi catabolici di NA e 5HT, con persistenza nel vallo aumento della sintesi di 5HT aumenta le risposte del SNC a NA e 5HT anti-ipertensivo, inibisce laccumulo di NA e 5HT inibisce la sintesi di NA inibisce la sintesi di NA umore +

AUMENTO DEL TONO DELLUMORE Antidepressivi triciclici (ATC): bloccano la ricaptazione delle catecolamine noradrenalina e serotonina (blocco del reuptake di tipo 1 di NA e 5HT), che normalmente un meccanismo di terminazione delleffetto bloccando la ricaptazione aumenta la quantit di neurotrasmettitore, migliorando lumore dei pz depressi. Inibitori delle mono-amino-ossidasi (MAOi): le MAO contribuiscono alla terminazione delleffetto farmacologico tramite catabolismo delle amine biogene; quindi gli inibitori delle MAO bloccano il metabolismo delle catecolamine e aumentano la concentrazione relativa. Triptofano: precursore della serotonina, molto abbondante nella cioccolata; non sempre confermato. Terapia elettroconvulsiva: utilizzato anche contro la depressione, questa terapia rende il pz per un periodo variabile di tempo pi sensibile agli stimoli di NA e 5HT; linduzione sotto anestesia di convulsioni di 30 secondi quindi una terapia sensibilizzante, ma pu portare ad afasia, confusioni e, soprattutto, non una terapia definitiva (ricadute frequenti). DIMINUZIONE DEL TONO DELLUMORE Reserpina: un anti-ipertensivo che agisce provocando un lento sgocciolamento di amine biogene nei terminali nervosi, fino a depauperarli. Questi pz avevano due problemi: cominciavano a tremare non perch erano ipereccitati, ma perch avevano un parkinsonismo iatrogeno (in quanto tra le amine viene eliminata anche la dopamina, e quindi si ha un diminuzione della dopamina efficace sui recettori, causando un parkinsonismo iatrogeno funzionale e non neurodegenerativo come il Parkinson propriamente detto) (le differenze tra Parkinson e parkinsonismo sono sulla patogenesi e sulla terapia: il Parkinson dovuto alla degenerazione della sostanza nera, il parkinsonismo causato da farmaci o medicazioni; per il Parkinson necessario il trattamento farmacologico specifico, per il parkinsonismo necessario sospendere i farmaci che lo hanno causato) i pz diventavano depressi perch non avevano pi un tono aminergico centrale Alfa-metiltirosina: utilizzata in terapia anti-ipertensiva, blocca la sintesi delle amine; un falso substrato che inibisce la sintesi di NA e abbassa lumore ( stato utilizzato in soggetti maniacali). Compete con la tirosina idrossilati con blocco della sintesi di DOPA, e quindi non vengono sintetizzate le catecolamine (quindi le vescicole sinaptiche sono vuote perch non ci sono neurotrasmettitori) Metildopa: capostipite dei simpaticolitici centrali, pu abbassare il tono umorale fino a provocare una depressione; praticamente agiscono al contrario degli antidepressivi triciclici (con il carico di catecolamine ho un miglioramento dellumore) +/- amine => +/-umore 74

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Lipotesi prevalente ci dice che la depressione si realizza perch in quello che potremmo chiamare il centro nervoso del buon umore ci sono terminali sinaptici che non rilasciano quantit adeguate di NA. Le alterazioni nel terminale sinaptico possono essere in una qualunque delle fasi di sintesi. Sulla sintesi: metildopa, alfa-metiltirosina Sul deposito: reserpina Sulla ricaptazione: ATC, SSRI Sulla degradazione: MAOi I farmaci che inibiscono la degradazione o la ricaptazione aumentano il buonumore; chi inibisce la sintesi, invece, abbassa lumore. I bloccanti della ricaptazione (ATC) sono stati i primi strumenti farmacologici efficaci, e rimangono al centro della pratica clinica.

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (ATC) Gli ATC sono inibitori del reuptake di tipo 1 (verso il terminale presinaptico), e quindi aumentano il tempo di permanenza dei neurotrasmettitori nel vallo sinaptico. Devono il nome alla particolare struttura con tre anelli adiacenti (soprattutto in quelli di prima generazione).

Prima generazione (triciclici pd): imipramina, amitriptilina, doxepina, desipramina. Sono quelli che vengono tuttora utilizzati nonostante luscita dei farmaci simili al Prozac (inibitori del reuptake della serotonina, molto pi tollerabili dal pz e quindi pi utilizzabili in clinica). Hanno assorbimento incompleto a causa di un significativo effetto di primo passaggio; inoltre hanno elevato legame farmaco-proteico (relativa alta solubilit). Quindi la farmacocinetica di questi antidepressivi non ottimale, in quanto non vengono completamente assorbiti, e non attraversano facilmente la barriera emato-encefalica, e quindi per garantire un buon trattamento necessario trovare il regime ottimale per ogni pz. Seconda generazione (eterociclici): trazodone, amoxapina, maprolitina, bupropione. Sono caratterizzati dalla presenza di un anello in pi rispetto ai triciclici, ma hanno lo stesso meccanismo dazione. Il trazodone non ha struttura a tre anelli affiancati. Lamoxapina ha una struttura ciclica legata allo scheletro triciclico. La maprolitina ha una catena alifatica. Il bupropione il pi utilizzato di questa classe, e ha un solo anello. Terza generazione (nuovi): mirtazapina, venlafaxina, nefazodone (derivato del trazodone). Attualmente, nella pratica clinica, si usa solo il Prozac, che un inibitore della ricaptazione della serotonina. Ha molti vantaggi, ma non lunico antidepressivo utilizzabile. La sinapsi serotoninergica ha una azione modulatoria su quella adrenergica (del buon umore). La trasmissione nervosa fa arrivare un segnale depolarizzante, c un rilascio di serotonina che trova un recettore sul terminale presinaptico noradrenergico. Gli effetti sono eccitatori (tranne che per il recettore 5HT-tipo1, che inibitorio). Se arriva la serotonina c eccitazione nella sinapsi noradrenergica, che rilascia NA, e causa buon umore. E possibile migliorare lumore tramite il blocco della ricaptazione della serotonina, con farmaci chiamati SSRI (serononin specific reuptake inhibitors). Il capostipite la fluoxetina (Prozac). 75

Farmacologia

IV DLM INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

Antonio Nenna

fluoxetina (Prozac), paroxetina, sertralina, citalopram (2^ generazione) ATC: inibitori del reuptake di NA e 5HT SSRI: inibitori del reuptake di 5HT Questa selettivit non specifica, e ogni farmaco ha selettivit dazione relativa. Inoltre, i vari metaboliti dei vari farmaci hanno selettivit di azione differente dal farmaco capostipite.

Quindi allinterno degli antidepressivi ci sono - inibitori selettivi del reuptake della NA (desipramina, protriptilina, maprotilina) - inibitori selettivi del reuptake della 5HT (citalopram, fluoxetina, venlafaxina) (SSRI) - inibitori aspecifici (imipramina)

76

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

La struttura degli ATC simile agli antipsicotici (clorpromazina), quindi entrambi causano sonnolenza. Al contrario, gli SSRI hanno struttura molto differente dagli ATC, quindi non causano sonnolenza. Inoltre gli ATC (di prima generazione) hanno anche gli effetti anti-muscarinici => ritenzione urinaria, stipsi, midriasi con visione offuscata, confusione, xerostomia (secchezza fauci), tachicardia Quindi utilizzando gli ATC il pz ha leffetto voluto (recupera lumore, e quindi guarisce dalla depressione), ma non normale nella vita quotidiana, in quanto avr sonnolenza, sedazione e effetti antimuscarinici. Questi problemi non giustificano luso di ATC nella depressione reattiva (per evento stressante), che pu venire facilmente curata con supporto psicologico e utilizzo di BDZ (migliorando il sonno, migliora lumore). FARMACI ANTIDEPRESSIVI: EFFETTI DESIDERATI ED INDESIDERATI

Gli ATC causano sonnolenza (in misura leggermente minore rispetto agli antipsicotici), mentre per gli SSRI la sonnolenza molto lieve. Questo significa che un pz trattato con fluoxetina o altri SSRI riesce a mantenere uno stile di vita molto pi vicino alla normalit e quindi gli SSRI migliorano lumore senza modificare troppo la performance della persona. La venlafaxina (ATC 3^ generazione) sembra aver risolto questo problema. Nonostante ci, il Prozac ha ancora una caratteristica che permette di preferirlo nel piano terapeutico: la venlafaxina ha emivita di 4-10 ore, mentre il Prozac ha emivita di 24-96 ore; quindi il Prozac va assunto con una compressa al giorno, mentre la venlafaxina va assunta pi volte al giorno (ed quindi pi scomodo per il pz). Quindi, oltre a valutare gli effetti specifici, necessario valutare anche la probabilit che il pz abbia una buona compliance alla terapia (una compressa al giorno molto pi facile da seguire, inoltre con il Prozac ci sar solo un picco plasmatico al giorno, mentre con la venlafaxina ci sono 2-3 picchi giornalieri, e ci possono essere periodi in cui il farmaco sottodosato). Il secondo effetto collaterale degli ATC, oltre la sonnolenza, leffetto antimuscarinico (atropino-simile); questi effetti sono pi attenuati nel trattamento con SSRI. Quindi in un pz con ATC si influisce generalmente sullo stile di vita del pz, e da questo deriva tutto il timore dellargomento; gli effetti ipnogeni e antimuscarinici sono inevitabili per gli ATC vecchi, mentre sono molto pi sfumati per gli ATC nuovi (3^) e per gli SSRI. Inoltre, spesso la depressione trattata con ATC causa sedazione del pz ma non migliora lumore. 77

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

EFFETTI DEGLI ATC - blocco del reuptake di NA e 5HT => antidepressivo - blocco recettori H1 (anti-istaminico) => aumento di peso, sonnolenza, vertigini, sedazione - blocco recettori 1 (anti-adrenergico) => ipotensione ortostatica, vertigini, problemi eiaculatori - blocco recettori M1 (anti-muscarinico) => xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria, visione offuscata, - effetti complessi => tremore, riduzione della soglia convulsiva, epilessia, viraggio maniacale ASSOLUTAMENTE DA NON USARE IN CASO DI DISTURBI BIPOLARI (aggravamento di psicosi) EFFETTI DEGLI SSRI - citalopram: lieve blocco H1 - paroxetina: lunico con blocco recettori M1 (effetti antimuscarinici) => pi tollerabili (inoltre, lemivita lunga permette lassunzione di una sola compressa al giorno) EFFETTI TEMPORALI DI ATC E SSRI - in ore, effetti sinaptici (aumento delle concentrazioni di catecolamine in circolo) - in giorni, effetti collaterali - in 4-6 settimane, effetti terapeutici => spesso il pz interrompe il trattamento perch vede linsorgere degli effetti collaterali prima degli effetti benefici sullumore (e quindi lo ritiene un trattamento inutile); per questo gli SSRI sono pi tollerati, in quanto gli effetti collaterali sono meno evidenti e non causano linterruzione volontaria del trattamento

INIBITORI DELLE MONO-AMINO-OSSIDASI (MAOi) Laltra possibilit terapeutica, oltre allinibizione del reuptake, linibizione del catabolismo, che anche qui causa un prolungamento dellazione delle amine biogene. Le MAO si FARMACI distinguono in due tipi a seconda dei substrati preferiti. Gli inibitori pi utilizzati sono la clorgilina e il maclobemide, che sono inibitori specifici della MAO-A (che lenzima che catabolizza NA e 5HT). Questi farmaci per agiscono in modo reversibile, e quindi hanno breve durata e non danno una copertura continuativa nel pz, ma vengono usati in acuto.
CATABOLISMO

La selegilina pi duratura, ma per raggiungere dosaggi antidepressivi la concentrazione deve essere molto alta, e quindi il farmaco diventa aspecifico, quindi non viene utilizzata nel trattamento della depressione. La dopamina inclusa in entrambe le isoforme di MAO. Quindi gli antidepressivi bloccano il reuptake anche della dopamina (che se troppa provoca psicosi, mentre se poca provoca Parkinson o parkinsonismo). Siccome esistono forme di depressione mista a forme 78

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

psicotiche (tra cui i disturbi bipolari), se fosse utilizzato un antidepressivo che blocca anche il reuptake di dopamina si corre il rischio di far passare la depressione ma peggiorare la psicosi. Nel Parkinson, visto che c un deficit di dopamina, possibile utilizzare un MAOi per inibire il catabolismo della dopamina, e quindi migliorare la sintomatologia; infatti la selegilina viene utilizzata nel trattamento del Parkinson.

EFFETTI COLLATERALI DEI MAOi - ipotensione ortostatica - aumento del peso corporeo - eccessiva stimolazione del SNC (tremore, eccitamento, insonnia, convulsioni nel sovraddosaggio) - effetti anti-muscarinici (xerostomia, visione offuscata, ritenzione urinaria,) - gravi interazioni farmacologiche e alimentari (MAOi + ATC/antipsicotici => crisi ipertensiva)

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIDEPRESSIVI

DEPRESSIONE ENDOGENA => ATC, SSRI DEPRESSIONE BIPOLARE => SSRI (gli ATC aggraverebbero la psicosi, per laumento di dopamina) Antidepressivi triciclici: possono essere utilizzati anche nelle IBS (s. del colon irritabile), nel caso di iperperistalsi, per ridurre la motilit intestinale (teoricamente possono essere utilizzati, ma nella clinica non si fa). Nelle IBS praticamente si usa lalosetron, un antagonista del recettore serotoninergico di tipo 3. La psicosi probabilmente dovuta ad un eccesso di trasmissione dopaminergica, e gli antipsicotici agiscono bloccando il recettore dopaminergico. La somiglianza strutturale tra ATC e antipsicotici spiega inoltre gli effetti antimuscarinici, ma poi gli antipsicotici bloccano il recettore dopaminergico e gli ATC bloccano il reuptake delle catecolamine (e tra questa c la dopamina); pertanto, gli ATC possono aggravare i quadri psicotici. Quindi gli ATC sono assolutamente controindicati nei casi di depressione bipolare. 79

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Gli ATC di terza generazione hanno risolto quasi completamente questo problema, anche se, per questioni di posologia legate allemivita del farmaco, ancora preferibile utilizzare gli SSRI per i disturbi bipolari. I MAOi causano disturbi nella fase di addormentamento, in quanto determinano un ipertono aminergico senza avere una struttura simile agli ATC/antipsicotici che inducono sonnolenza. Gli effetti collaterali dei SSRI a volte riguardano la comparsa di crisi dansia acute, con forte aggressivit.

UTILIZZO CLINICO DEGLI ANTIDEPRESSIVI Depressione endogena: ATC, SSRI Depressione bipolare: SSRI, antipsicotici (acido valproico)

Depressione endogena: gli ATC sono pi efficaci (soprattutto la venlafaxina) ma gli SSRI (Prozac) sono pi graditi dal pz per i minori effetti collaterali e perch assumibili in singola dose giornaliera. Inoltre il Prozac ha un solo picco plasmatico giornaliero, mentre gli ATC hanno pi picchi, e quindi gli effetti collaterali, oltre ad essere maggiori, sono pi frequenti ed accentuati. emivita ATC: 6-10 h (eccezionalmente 60 h) emivita SSRI (Prozac): 24-96 h Depressione bipolare: gli SSRI prevengono laggravamento dello stato psicotico (gli ATC lo peggiorano). Negli ultimi anni si utilizzano anche antiepilettici (lamotrigina e acido valproico sono pi indicati) Se la terapia non stabilizza il pz: 1) aggiustare la dose 2) aggiungere una altra classe farmacologica; non pi farmaci della stessa classe, ma ad esempio ATC + SSRI Spesso lassociazione Prozac (fluoxetina) + desipramina (ATC con pochi effetti antimuscarinici e di sedazione) o bupropione (ATC di seconda generazione) I MAOi sono indicati nelle depressioni atipiche: interessano il 40% dei casi ambulatoriali; si caratterizzano per un eccesso di sonno, paralisi plumbea (arti pesanti), aumento della fame, stanchezza, ipersensibilit alle osservazioni degli altri (come le manie di persecuzione dei cocainomani, da eccesso di dopamina). 80

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

attacchi di panico => alprazolam (BDZ) [preferibili per maggiore rapidit di effetto] disturbi ossessivo-compulsivi => clorimipramina, SSRI (fluvoxamina) enuresi (incontinenza centrale) => ATC (imipramina) [effetti allucinogeni] [alfa-antagonisti periferici] dolore cronico => venlafaxina (3^), doluxetina (inibitore misto della ricaptazione) bulimia => fluoxetina [serve serotonina] obesit => sibutramina (SSRI) [va al centro della saziet e riesce a far mantenere il peso dopo sospensione] deficit di attenzione => atomoxetina (inibitore specifico della ricaptazione di NA), metilfenidato

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE E SOVRADDOSAGGI sindrome serotoninergica da SSRI/ATC + MAOi => crisi ipertensiva, ipertermia, rigidit, mioclono importante anche considerare il periodo di passaggio tra farmaci (emivita) sovraddosaggio da ATC attivit antimuscarinica => midriasi => somministrare inibitore di AChE vasodilatazione e ipotensione => somministrare dopamina ad alte dosi o NA la vasodilatazione causata dal blocco centrale (inibizione del centro vasomotorio) e dal blocco periferico (recettori alfa1). E quindi necessario somministrare noradrenalina, visto che gli ATC hanno diminuito il reuptake e il terminale presinaptico ha poche quantit di NA per lesocitosi). convulsioni cardiotossicit chinidino-simile per blocco dei canali del sodio (inotropismo negativo, slargamento del complesso QRS) => somministrare lattato o bicarbonato di sodio (+ Na => recupero del blocco)

PSICOTERAPIA Esistono differenti approcci di tipo psicologico al trattamento della depressione: comportamentale, interpersonale, psicodinamico, fenomenologico, La percentuale di successo del 30% per la sola psicoterapia, che indicata solo per le formi lievi. Nelle formi gravi, invece, il trattamento farmacologico il punto basilare del trattamento (anche se necessario un approccio psicologico di supporto). Le psicoterapie agiscono nel modificare alcune convinzioni o pensieri o comportamenti errati. Pu essere particolarmente indicato un approccio psicoterapico nelle forme di depressione reattiva (situazionale), quindi scatenata da eventi specifici e limitati nel tempo (stress, lutti, conflitti relazionali). La psicoterapia non va considerata come una alternativa alla farmacoterapia.

81

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

FARMACI DELLA PSICOSI (ANTIPSICOTICI)

INTRODUZIONE Tra le urgenze psichiatriche si distinguono - crisi di ansia e attacchi di panico: profonda angoscia con sentimenti estremi di paura e minaccia alla propria integrit fisica e psichica; paura di impazzire o di morire; attivazione del SNA. Lobiettivo della terapia contenere la tensione emozionale del pz con un atteggiamento calmo e rassicurante; il trattamento farmacologico consiste con benzodiazepine in acuto, antidepressivi a lungo termine - crisi depressive: profonda sofferenza caratterizzata da estrema tristezza, sentimenti di autosvalutazione o colpa, incapacit di vivere in modo appropriato il presente e pensare al futuro; generalmente scatenate da eventi esistenziali significativi. Si manifesta con impossibilit a mantenere gli abituali ritmi di vita, gli impegni lavorativi e sociali e unadeguata cura di s; possono essere presenti disturbi del sonno (iper/iposonnia) e disturbi dellalimentazione (iperfagia o inappetenza). DD con disturbi neurologici (tumori), endocrinopatie (ipotiroidismo), effetti collaterali di farmaci (anti-ipertensivi, corticosteroidi, interferone). - crisi maniacali: il pz in crisi maniacale compromette la sua sicurezza personale e i rapporti sociali, con conseguenze molto gravi; notevole alterazione del tono dellumore, ideazione ed eloquio accelerati (fino alla fuga delle idee), iperattivit motoria con intolleranza-irritabilit-impazienza. Il pz non sente la presenza della malattia e il bisogno di curarsi, e dice di non essere mai stato meglio. Pu avere depressione bipolare. Il trattamento farmacologico consiste in neurolettici e BDZ. (TSO, trattamento sanitario obbligatorio) - crisi psicotiche: sintomi di deliri, allucinazioni e disturbi formali del pensiero (accelerazione, rallentamento, deragliamento), accompagnati da ansia o agitazione psicomotoria, con compromissione della capacit critica e della sfera affettiva. Ci pu essere aggressivit auto- o eterodiretta, spesso reattiva alle modalit coercitive di arrivo del PS che possono consolidare lideazione delirante. Il pz minacciato e spaventato. Nel caso della depressione era importante porsi come obiettivo: - bloccare il reuptake della 5HT e/o della NA (SSRI o ATC) - inibire il catabolismo delle amine (MAOi) Nel caso della psicosi lapproccio completamente diversi, dal momento che la psicosi dovuta ad un eccesso di dopamina ed quindi necessario bloccare il recettore per la dopamina (inibire la sintesi impossibile, in quanto la stessa via biosintetica utilizzata anche per le catecolamine). Leffetto desiderato la presenza del neurotrasmettitore allinterno dello spazio sinaptico. La psicosi pu essere endogena o indotta: le sostanze psicotomimetiche inducono sensazioni simili e crisi mistiche (spesso religiose) che non sono giustificabili nel contesto sociale di riferimento. Lelemento cardine della psicosi lalterata percezione della realt rispetto al riferimento sociale, dovuta ad un eccesso di dopamina, e pu essere endogena o causata da farmaci (oltre ai psicotomimetici, la psicosi pu avvenire nel post-operatorio, quando si osservano allucinazioni e ipertensioni che necessario trattare con antipsicotici e non con ipnotici). Il termine psicosi fu utilizzato per la prima volta nel 1845 con il significato di malattia mentale, follia. Il ritratto del matto della cultura popolare quello del pz psicotico. La psicosi un grave disturbo psichiatrico caratterizzato da compromissione dellesame della realt, inquadrabile da diversi punti di vista a seconda della lettura psichiatrica di partenza e quindi del modello di riferimento. I sintomi psicotici sono ascrivibili a disturbi della forma del pensiero, del contenuto del pensiero e della percezione sensoriale. Gli allucinogeni (LSD) possono essere considerati psicotomimetici, perch simulano la condizione psicotica; questi farmaci provocano una alterazione della realt che non si inquadra nel contesto sociale, culturale e religioso in cui il pz vive. Lalterazione della percezione della realt simile allestasi mistica (che di fatto unastrazione dal contesto sociale). Le sostanze da abuso personale (oppioidi) dovrebbero essere utilizzate sempre in gruppi sociali, altrimenti la sensazione di euforia diventa un bad trip, quindi una esperienza angosciosa. Il complesso di persecuzione una lieve forma di psicosi, in quanto c una alterazione della percezione della realt. Il distacco dalla realt pu portare il pz a camminare sul cornicione del tetto o simili; spesso le allucinazioni sono accompagnate da aggressivit (responsabile delle morti violenti, cio delle colluttazioni tra cocainomani, anche armate) [eroina: overdose in silenzio, cocaina: conflitti a fuoco] 82

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

In un pz psicotico, sia da un punto di vista psichiatrico che farmacologico, si distinguono sintomi positivi e sintomi negativi. I primi farmaci antipsicotici agivano soprattutto nel contenere i sintomi positivi, ma rendevano il pz imbambolato; gli antipsicotici pi recenti, invece, hanno effetti anche sui sintomi negativi, e quindi forniscono anche la spinta motivazionale e lo restituiscono alla societ. I sintomi positivi comprendono la parte esplosiva della psicosi, quella che fa impressione dal punto di vista della collettivit e rendono il pz pericoloso per s e per gli altri (quello matto); i sintomi negativi non rendono il pz una persona pericolosa, ma lo portano ad isolarsi dalla societ (apatia, assenza di iniziativa).

SINTOMI POSITIVI matto - disturbi di forma del pensiero: alterazioni nellideazione delle idee, fino alla fuga e allincoerenza; alterazioni dei nessi associativi come tangenzialit, risposte di traverso e salti di palo in frasca. Il linguaggio sconclusionato, non c una relazione logica tra premesse e conseguenze; quindi si parte da un discorso per poi perdere completamente ogni collegamento logico (mancanza di coerenza nella formulazione logica). Per tangenzialit si intende la caratteristica di partire dal discorso iniziale, prendere un qualsiasi spunto e iniziare un discorso parallelo che poi diventa quello dominante (politici). Per saltare di palo in frasca si intende cambiare improvvisamente argomento in una conversazione, ed indice della frammentazione della capacit di elaborazione logica del pensiero - disturbi del contenuto del pensiero: ideazione prevalentemente delirante (megalomania), con sganciamento dalla realt (non posso rimanere qui, io sono Napoleone). Nelle forme comuni e meno gravi i pz ripetono sempre la stessa cosa e molto spesso presentano con complesso di persecuzione (allucinazioni persecutive). E simile al delirio da insufficienza epatica o da intossicazione chimica. - disturbi nella percezione sensoriale: allucinazioni uditive (a carattere imperativo, commentante, denigratorio o teleologico), visive, olfattive, tattili, cinestetiche o geusiche. Le allucinazioni, a differenza dalle crisi epilettiche, non sono precedute da aura (disagio, malessere; il pz sente suoni che realmente ci sono ma nessun altro li riesce a sentire, ad esempio il rumore dellorologio o il fruscio dei rami o la luce della finestra che da fastidio; laura quindi una percezione estrema di qualcosa che esiste realmente, mentre nelle allucinazioni tutto inventato) SINTOMI NEGATIVI isolamento - isolamento dalla vita sociale - appiattimento delle risposte emotive (apatia) - difetto nellattenzione selettiva (da non confondere con il deficit dellattenzione presente nel bambino affetto da ADHD, attention deficit hyperactivity disorder), cio lo psicotico ha difficolt nel sapersi concentrare su un bersaglio (non riesce a leggere il giornale o compilare il bollettino postale), quindi non in grado di trascurare alcune cose per potersi occupare selettivamente di altre; un sintomo molto precoce. La terapia della psicosi deve eliminare sia i sintomi positivi che i sintomi negativi. Gli antipsicotici (APS) di prima generazione (APS tipici) eliminano i sintomi positivi ma non eliminano i sintomi negativi, e queste terapie hanno prodotto per decenni pz innocui (quindi non pericolosi per la societ), ma assolutamente inutili (pz imbambolato, rimane tutto il giorno sul letto sveglio o cammina senza scopo). Sostanze psicotomimetiche: - alcol: delirium tremens, sindrome allucinosica alcolica (ragni), convulsioni, s. di Korsakoff - anfetamina / metanfetamina / ecstasy: attacco schizofrenico acuto (sostanze simili alle anfetamine vengono utilizzate nella ADHD, a dimostrare ulteriormente che quei bambini non sono assolutamente psicotici) - cocaina: allucinazioni visive e uditive, aggressivit, delirio di grandezza e di persona - cannabis / oppioidi / eroina: la marijuana un blando allucinogeno, gli oppioidi causano tossicit acuta - LSD (dietilammide dellacido lisergico): droga eminente degli anni 80, con forte potere allucinogeno provocando una completa dissociazione dalla realt, trip e sindrome psichica antidepressivi: minore eliminazione NA / 5HT / dopamina [ATC possono slatentizzare una psicosi] antipsicotici: maggiore eliminazione dopamina [psicosi: eccesso dopamina; depressione: deficit dopamina] 83

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

IPOTESI DOPAMINERGICA: la psicosi dovuta ad un eccessiva quantit di dopamina nel vallo sinaptico EVIDENZE INDIRETTE - farmaci che rilasciano dopamina provocano psicosi (anfetamina / cocaina) - farmaci che depauperano dopamina sono antipsicotici (reserpina). La reserpina era un anti-ipertensivo che impedisce limmagazzinamento delle amine biogene nelle vescicole che devono essere esocitate. Questo farmaco depaupera i terminali assonici dal contenuto vescicolare di amine, tra cui NA, per cui si pu ottenere un abbassamento della pressione, e un effetto depressivo (per la dopamina). La reserpina, quindi, depauperando la dopamina pu avere anche azione antipsicotica. Non viene utilizzata in situazioni acute, in quanto lo svuotamento del terminale presinaptico avviene in modo molto lento (sinapsi prosciugata). - agonisti dopaminergici aggravano la schizofrenia (apomorfina, bromocriptina). Questi farmaci vengono utilizzati anche per inibire la montata lattea. Nel Parkinson si ha un deficit di dopamina, e questi pz vengono trattati con farmaci per reintegrare la dopamina; se la dose eccessiva il pz diventa psicotico. EVIDENZE DIRETTA - la dopamina agisce sul recettore D2 post-sinaptico, e c correlazione lineare tra potenza clinica dei farmaci antipsicotici e affinit per il recettore dopaminergico D2 ; se la causa della psicosi leccesso di dopamina, i farmaci efficaci saranno quelli che bloccano il recettore dopaminergico D2. Leffetto di un farmaco antipsicotico direttamente proporzionale allaffinit per il recettore D2. blocco recettore dopaminergico D2 => effetto antipsicotico
La IC50 (concentrazione inibente-50) la concentrazione di una sostanza in grado di inibire un determinato effetto del 50%; in questo caso, la concentrazione che blocca il 50% di trasmissione dopaminergica. Tanto pi alta sar IC50, tanto minore sar lefficacia inibitoria del farmaco, e tanto maggiore sar la concentrazione di farmaco necessaria per avere un effetto antipsicotico. Pertanto saranno pi efficaci i farmaci nella parte destra del grafico rispetto a quelli che hanno una IC50 minore.

FARMACI ANTIPSICOTICI - antipsicotici tipici, vecchi, eliminano solo i sintomi positivi; hanno risolto il problema della psicosi socialmente rilevante ma non eliminavano i sintomi negativi, e quindi i pz non erano pi utili per la societ - antipsicotici atipici, nuovi, eliminano i sintomi positivi e i sintomi negativi

ANTIPSICOTICI TIPICI FENOTIAZINE ALIFATICHE: clorpromazina, tioridazina FENOTIAZINE PIPERAZINICHE: flufenazina TIOXANTENI: tiotixene BUTIRROFENONI: aloperidolo (Serenase), diverso strutturalmente per la presenza di anelli disgiunti; il Serenase viene dato a pz chirurgici nel post-operatorio agitato (pz che non sopportano bene lanestesia); ma il Serenase non un sedativo, ma un anti-psicotico. 84

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIPSICOTICI TIPICI

Questi effetti sono osservabili, in varia misura, con tutti gli APS tipici. A livello del SNC, questi farmaci bloccano i recettori dopaminergici. Sapendo che il Parkinson una malattia che insorge in seguito alla degenerazione di neuroni dopaminergici, chiaro che tra non avere neuroni dopaminergici e bloccare il recettore dopaminergico il risultato clinico lo stesso. Quindi il trattamento con APS causa parkinsonismo iatrogeno. Il parkinsonismo fa parte degli effetti collaterali extrapiramidali, dovuti al blocco del recettore della dopamina sulla via extrapiramidale, ed associato ad acatisia (incapacit nel controllo dei movimenti) e distonia (posture abnormi e durature associate a movimenti pi lenti eseguiti con la co-contrazione dei muscoli agonisti ed antagonisti; spesso del collo o della spalla). Gli APS causano anche discinesie tardive, nelle fasi avanzate della malattia, che possono essere anche coreo-atetosiche (ipercinesia e perdita del controllo dei movimenti), dovute ad una supersensibilit dei recettori dopaminergici residui o sovra-espressi. A livello del sistema endocrino, la dopamina ha azione inibitoria sulla prolattina. Quindi il blocco dei recettori dopaminergici causa aumento della prolattina, con amenorrea e galattorrea. Gli agonisti dopaminergici quindi causano il blocco della lattazione (bromocriptina), mentre gli antagonisti dopaminergici (recettoriali) come la clorpromazina causa aumento della montata lattea (latte alle puerpere in Africa). I farmaci APS non sono molto selettivi, quindi possono anche bloccare i recettori della serotonina coinvolti nella regolazione della fame, e quindi un pz con APS ingrassato e intorpidito. Gli antistaminici cronici, analogamente, fanno aumentare lappetito (ai bambini inappetenti viene dato uno sciroppo con periactin, un antistaminico che causa blocco sui recettori serotoninergici stimolando lappetito). Inoltre, gli SSRI (bloccanti del reuptake della 5HT) si usano nella bulimia perch diminuiscono lappetito, e perdono peso. Quindi la serotonina causa diminuzione dellappetito (senso di saziet); se la serotonina aumenta (SSRI) il senso di saziet pi precoce, e viene utilizzato per il trattamento dei pz bulimici; se la serotonina non ha attivit recettoriale (periactin o APS), c aumento dellappetito (senso di saziet tardivo) e il pz ingrassa. 85

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Inoltre la clorpromazina ha altri due effetti collaterali specifici (quindi non presenti negli altri APS tipici): - ittero colestatico (ma non pregiudica lutilizzo del farmaco) - fotosensibilit, dalla discromia alle ulcere cutanee; questo avviene perch i raggi UV attivano la clorpromazina che diventa un radicale libero, e ossida la melanina. PZ SOTTO APS-TIPICI (eliminazione dei sintomi tipici, ma rimangono i sintomi atipici) - apatico, privo di iniziativa: il pz non ha delirio e non parla in modo sconclusionato, ma a letto o ciondola - sonnolento, risponde poco agli stimoli, ma si va svegliare e se sollecitato a concentrarsi da risposte giuste: il pz che fornisce risposte appropriate significa che ha recuperato una percezione della realt e quindi anche la coerenza logica. Ma questo pz rimane una persona spenta, che dorme ed apatica per il resto del giorno. Da questo nasce lesigenza di antipsicotici atipici, per evitare che il pz sia completamente solo. - buon linguaggio, niente aggressivit: leloquio spesso scandito e nitido PZ SOTTO BDZ (ipnoico-sedativi) - apatico, privo di iniziativa - sonnolento, lievemente confuso - pronuncia indistinta: il pz trascina le parole, come se si sveglia dallanestesia, fangoso (slushy) - disinibito, euforico: disinibizione frontale DIFFERENZE TRA PZ CON APS-TIPICI E BDZ/IPNOTICI: - linguaggio: il pz con BDZ ha farfugliamento, il pz con APS-tipici ha parole scandite e distanziate. - comportamento: il pz con BDZ disinibito-euforico (mani sulle tette di Belen), il pz con APS-tipici no. EFFETTI COLLATERALI EXTRAPIRAMIDALI DI APS-TIPICI acuti: distonia, acatisia, parkinsonismo riconducibili al blocco dei recettori dopaminergici, possono mitigarsi col tempo, reversibili alla sospensione tardivi: discinesia tardiva segno di morte neuronale (eccitotossicit) o supersensibilit dei recettori D2; dose/et-dipendente; lento sviluppo (si riscontrava nei trattamenti per 5-10 anni nei manicomi o carceri); il pz pu avere ballismo (serie di movimenti involontari, improvvisi, aritmici, afinalistici, che interessano soprattutto gli arti superiori, e solitamente sono dovuti a patologie o lesioni che interessano il nucleo subtalamico). APS tipici Le manifestazioni extrapiramidali acute sono dovute al blocco, oltre che della via mesolimbica responsabile della genesi della psicosi, anche dei recettori della via nigrostriatale (quella interessata nella malattia di Parkinson). Quindi gli APS-tipici prendono entrambe le vie, e alla depressione della via nigrostriatale riconducibile la complicazione dei movimenti (mentre la depressione della via mesolimbica leffetto voluto) Considerando laloperidolo (APS tipico butirrofenolico, Serenase), si vede che il numero di cellule attive diminuisce man mano che si procede con il trattamento farmacologico, in entrambe le vie nervose. APS-atipici Sono pi specifici per la via mesolimbica, e quindi non causano blocco recettoriale (e quindi morte neuronale) nella via nigrostriatale; pertanto, gli APS atipici non causano parkinsonismo o effetti collaterali extrapiramidali. Inoltre, gli APS atipici hanno riescono ad eliminare anche i sintomi negativi (isolamento dalla vita sociale, appiattimento delle risposte affettive, difetto dellattenzione selettiva), rimuovendo la parte dei sintomi positivi come gli APS-tipici; quindi il pz non ha allucinazioni, ma non nemmeno in una condizione letargica (come invece succede con gli APS tipici). Diminuiscono anche gli effetti collaterali sul sistema endocrino, e quindi hanno minori effetti sulla sfera sessuale (non possono essere usati per la montata lattea). 1) minore effetto sulla via nigrostriatale => NO sindromi extrapiramidali (parkinsonismo,) 2) riduzione dei sintomi negativi => NO isolamento personale/affettivo del pz 3) minore effetto sulla prolattina => NO impotenza o amenorrea o riduzione del drive sessuale la psicosi dovuta a una iperattivazione dopaminergica nella via mesolimbica i farmaci APS-tipici inibiscono i recettori D2 della via mesolimbica e della via nigrostriatale => parkinsonismo i farmaci APS-atipici inibiscono i recettori D2 unicamente nella via mesolimbica => NO sintomi negativi 86

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

ANTIPSICOTICI ATIPICI CLOZAPINA, forte tossicit ematologica (neutropenia), allungamento del QT (alto rischio di torsione di punta; la sindrome del QT lungo la stessa che causa epilessia, perch il canale lo stesso). OLANZAPINA, simile alla clozapina, ma non provoca neuropenia RISPERIDONE, attualmente in fase di miglioramento (forme deposito)

87

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Il risperidone un antipsicotico birbaccione, in quanto somministrando la dose due volte al giorno si ha, per variabilit individuale, una notevole differenza nella concentrazione plasmatica del farmaco. La variabilit plasmatica dovuta alle variazioni individuali nella farmacocinetica, non alle variazioni della patologia (analogamente a quanto succede nella epilessia, la malattia sempre la stessa ma i diversi pz rispondono ai farmaci in modo differente). Si identificano grossolanamente tre categorie di pz: quelli in cui la concentrazione plasmatica indipendente dalla dose somministrata, quelli che sviluppano concentrazioni plasmatiche troppo alte (quindi hanno troppi effetti collaterali, con difficile controllo farmacocinetico) e quelli intermedi. Per evitare il problema della variabilit individuale nella farmacocinetica (non nella patologia!), si sono sviluppate delle forme deposito a lento rilascio, che vengono somministrate intramuscolare, formate da un veicolo non metabolizzato che contiene le molecole di farmaco e che causa il distacco (gocciolamento) lento delle molecole dalla matrice, che quindi vanno in circolo (la somministrazione intramuscolare causa infiammazione, con richiamo di capillari che consentono il passaggio del farmaco a causa dellaumentata permeabilit, ma non della matrice o raft che troppo grande da passare); teoricamente, questo dovrebbe mantenere costanti i valori plasmatici. Queste forme deposito sono state sviluppate per risperidone, clorpromazina e flufenazina. Ma queste forme rilascio hanno un problema molto grave: inizialmente si ha un rilascio di troppo farmaco, e la concentrazione plasmatica alta causa il blocco immediato di tutti i recettori D2 (anche se la forma a deposito, c un leaking iniziale troppo eccessivo di farmaco che causa blocco dopaminergico acuto). Il blocco dopaminergico acuto agisce sul sistema extrapiramidale, causando rigidit. Il pz si lamenta di essere rigido, pietrificato (freezing): questi sono i sintomi del parkinsonismo iatrogeno causato dalleccessiva quantit di farmaco inizialmente rilasciato dalle forme di deposito . Inoltre ha facies amimica, movimenti rallentati, rigidit a tubo di gomma, tremore. Inoltre ha anche dei deficit motivazionali (ogni giorno come gli altri, non ho pi emozioni). Il pz come se fosse dopamino -lizzato, in quanto il farmaco ha raggiunto concentrazioni tali da bloccare tutti i recettori D2 dopaminergici. Questo fenomeno viene visualizzato molto bene quando si passa da un farmaco a somministrazione giornaliera ad un farmaco con forma di deposito. Leffetto sul blocco della dopamina pu essere visualizzato tramite i livelli di prolattina. Utilizzando la clorpromazina a dosaggi antipsicotici per oltre 120 giorni, la concentrazione plasmatica di prolattina sale lentamente. Mantenendo la dose per un certo periodo, la prolattina rimane in plateau. Quando viene interrotta la clorpromazina e viene sostituita con la flufenazina decanoato (forma deposito), si ha un calo immediato della prolattina, e poi la dopamina torna a livelli alti molto rapidamente (7 giorni invece che 30). Quindi: - nel passaggio tra forma di somministrazione e forma deposito c un periodo in cui il pz non ha blocco dopaminergico - con la forma deposito, il blocco dopaminergico massivo nei primi giorni (blocco massivo dei recettori D2 per eccessivo leaking del farmaco) E quindi molto difficile gestire le forme deposito, in quanto si passano alcuni giorni senza blocco dopaminergico e poi si ha troppo blocco dopaminergico. Quindi nel passare da una forma allaltra, nellesempio da clorpromazina a flufenazina, consigliabile una sovrapposizione iniziale dei due farmaci (in cui il rilascio tradizionale si sovrappone al rilascio lento) (assolutamente al contrario di quanto avviene con ATC/MAOi). Aderenza: il grado con cui il pz segue le prescrizioni mediche, la misura in cui il comportam ento di una persona, nellassumere i farmaci o nel modificare il proprio stile di vita, si attiene a quanto concordato con il medico. Laderenza parziale causa una risposta clinica non ottimale, con ricadute e ospedalizzazione. 88

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

La mancata aderenza (compliance) del pz alla terapia psicotica pu essere dovuta a: - insorgenza di effetti collaterali (soprattutto extrapiramidali) - regimi terapeutici complessi - mancata comprensione degli schemi posologici - diminuzione della qualit di vita del pz con APS tipici Il trattamento con forme deposito, se funzionasse, potrebbe risolvere i problemi di scarsa aderenza.

UTILIZZO CLINICO DEGLI ANTIPSICOTICI - schizofrenia, sindromi comportamentali acute (diagnosi in base a sintomi positivi e negativi) - integrazione nelle depressioni psicotiche (ATC/SSRI + antipsicotici) - alcuni antipsicotici atipici (sulpiride) sono particolarmente attivi nella depressione - aloperidolo o clorpromazina nella corea di Huntington

MORBO DI PARKINSON Normalmente dalla sostanza nera parte una proiezione dopaminergica che arriva al corpo striato e che ha funzione di inibire un neurone GABAergico, che contemporaneamente viene eccitato da un altro neurone locale colinergico. Il risultato che il tono GABAergico in + uscita dallo striato, nel sano, espressione dellequilibrio tra le funzioni inibitoria ed eccitatoria. Nel m. di Parkinson, per la distruzione della sostanza nera, viene a mancare il tono inibitorio, ma rimane quello eccitatorio; quindi il tono GABAergico aumenta. Quindi, idealmente, per il m. di Parkinson possono essere utilizzate + due strategie terapeutiche - aumentare il tono dopaminergico: precursori della dopamina (L-dopa) o agonisti recettoriali di dopamina - diminuire il tono colinergico: bloccanti recettoriali del nicotinico neuronale (anticolinergici) Queste terapie, a causa della natura degenerativa del Parkinson, devono essere affiancate da farmaci che rallentano la neurodegenerazione (altrimenti la terapia richieder sempre dosi maggiori e sar tossica) PARKINSON vs PARKINSONISMO (in entrambe c un aumento del GABA, e quindi i sintomi) parkinsonismo iatrogeno: eziologia farmacologica (clorpromazina, reserpina) patogenesi: blocco del recettore dopaminergico D2 [SI neurone] storia: regredisce con la sospensione del farmaco (non c neurodenerazione) non sono presenti tutti i sintomi del Parkinson (pz amimetico o bradicinetico o con tremore a riposo) NO rigidit plastica (a tubo) tipica del m. di Parkinson [rigidit ipercontrazione, torcicollo spastico] m. di Parkinson idiopatico: eziologia sconosciuta patogenesi: degenerazione neuroni dopaminergici della sostanza nera mesencefalica [NO neurone] storia: progredisce con il tempo a causa della neuro-degenerazione sintomi principali: rigidit + facies amimica + bradicinesia + tremore a riposo

COREA DI HUNTINGTON La corea di Huntington causata da modifiche post-trascrizionali a livello del gene che codifica per la proteina huntingtina. In questo caso viene a mancare lefferenza GABAergica dal corpo striato, e quindi la cellula post-sinaptica non risulta inibita e pu, quindi, inibire la proiezione eccitatoria che dal talamo raggiunge la corteccia. Il risultato finale sar una mancanza di eccitazione a livello motorio. Nella Huntington quindi si ha una condizione opposta al Parkinson. Nel Parkinson si ha ipotrofia del circuito, nella Huntington ipertrofia. Nella malattia di Huntington i livelli di dopamina sono normali; la dopamina ha per un effetto inibi89

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

torio della proiezione assonale deficitaria nella Huntington, contribuendo cos allulteriore diminuzione del rilascio di GABA a livello della sostanza nera. Quindi lutilizzo di antipsicotici (aloperidolo, clorpromazina) che bloccano il recettore dopaminergico rappresentano un valido intervento per limitare i sintomi. Analogamente, pu essere utilizzato il baclofene, un agonista dei recettori del GABA.

LITIO Nella sindrome psicotica pu coesistere la depressione, ed necessario non utilizzare ATC per aggravare quadri psicotici, in quanto gli ATC aumentano la quantit di dopamina recettoriale. Nei pz psicotici si pu utilizzare la sulpiride o il litio. Il litio uno stabilizzante dellumore, ed utile nella mania acuta e nella prevenzione delle forme maniacali (psicosi maniacale). Ha una finestra terapeutica ristretta, e il 50% viene eliminato con le urine, e il rimanente ha emivita di 1-2 settimane ( su questa emivita che necessario calcolare la dose di mantenimento per mantenere la concentrazione plasmatica terapeutica). Il litio un catione monovalente che si comporta come il sodio, e quindi a livello renale causa poliuria-polidipsia (il litio richiama acqua), nausea, ipotiroidismo (in quanto compete con il Na+ per il trasportatore sodio-iodio a livello tiroideo), tremore, astenia, convulsioni e aritmie da sovraddosaggio. Il tremore non dovuto ad un blocco del recettore dopaminergico (come nel parkinsonismo iatrogeno) o ad una deplezione di amine biogene nel terminale assonico (come nel caso della reserpina), ma il tremore legato allinterferenza da parte del litio con il metabolismo degli inositoli (IP3), che blocca la trasmissione del segnale a livello dei recettori alfa-adrenergici. E necessario controllare la concentrazione plasmatica continuamente tramite il dosaggio della litiemia (non viene dosata la concentrazione plasmatica degli APS, in quanto ci si basa bene sui sintomi del pz perch questi farmaci sono relativamente pi sicuri e hanno una finestra terapeutica pi ampia). Il litio agisce tramite blocco della sintesi di inositolo, e quindi si ha un blocco dei recettori che utilizzano IP3 e DAG per la trasduzione del segnale. Quindi si ha un blocco muscarinico (M1-M3), alfa-adrenergico e serotoninergico. Il blocco dei recettori alfa-adrenergici provoca tremore.

90

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

FARMACOTERAPIA DEL M. DI PARKINSON

INTRODUZIONE Il morbo di Parkinson causato da un deficit di dopamina dovuto alla distruzione dei neuroni della parte compatta della sostanza nera mesencefalica (esatto contrario della psicosi, che invece dovuta ad un eccesso di dopamina; quindi i farmaci usati in queste patologie hanno come effetto collaterale soprattutto quello di causare la malattia opposta). Il m. di Parkinson caratterizzato da: - rigidit muscolare (freezing), bradicinesia, tremore a riposo, instabilit posturale, shaking palsy - cause idiopatiche, con prevalenza 1% in pz > 65 anni - evolutivo, invalidante (a differenza del parkinsonismo iatrogeno che regresisce) - exitus da immobilit (il pz muore per polmonite da stasi o ab ingestis o per TVP) Il m. di Parkinson caratterizzato da una significativa diminuzione di dopamina nei GdB, e questa diminuzione riflette una degenerazione neuronale nella pars compatta della sostanza nera (autopsia). E molto importante distinguere il Parkinson idiopatico dal parkinsonismo iatrogeno; inoltre luso voluttuario di metanfetamine sta aumentando lincidenza di parkinsonismo giovanile. Altri parkinsonismi sono dovuti a malattie infettive (meningoencefaliti) o da esposizione a veleni (vino al metanolo). La diagnosi di Parkinson non facile in quanto cogliere i primi sintomi non cos ovvio; inizialmente si ha tremore a riposo e non intenzionale (non in caso di lavori manuali, quindi il Parkinson non causa incidenti sul lavoro). Successivamente si ha la inespressivit del volto (facies amimica), che spesso il primo sintomo evidente. Poi si hanno rigidit dei movimenti (rigidit a tubo, il braccio fa la sua escursione senza flettere il gomito), bradicinesie, deambulazione alterata e postura inclinata, fenomeno dello scalpitio.

Visto che il Parkinson causato da una diminuzione della dopamina, gli interventi farmacologici devono puntare ad aumentare i livelli di dopamina. Inoltre, necessario fornire protezione dalla neurodegenerazione progressiva dei GdB (ma ancora difficile avere farmaci buoni in quanto i meccanismi molecolari della degenerazione non sono ancora noti; le ipotesi sono distruzione ubiquitina-dipendente, disfunzione mitocondriale e formazione di radicali, e da qui si basa tutta la fallimentare terapia con antiossidanti).

dopamina Non possibile dare direttamente dopamina ai pz, in quanto: - provoca aritmie, in quanto il precursore della sintesi delle catecolamine - non attraversa la barriera emato-encefalica (BEE) [ necessario un gradiente di concentrazione 20:1, e quindi la concentrazione plasmatica sarebbe troppo alta e causerebbe morte cardiovascolare] Quindi necessario aumentare i livelli di dopamina senza somministrare dopamina.

91

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

INTERVENTI FARMACOLOGICI NEL M. DI PARKINSON obiettivo farmaci 1) ricostruire buoni livelli di dopamina nei GdB L-DOPA inibitori della DOPA-decarbossilasi (DDCi) inibitori del catabolismo (MAOi, COMTi) 2) sostituire la dopamina con altri agonisti dop. bromocriptina, pergolide ropirinolo, pramipexolo (nuovi) 3) antagonizzare la trasmissione colinergica anti-muscarinici (triesifenidile, benztropina) anti-istaminici (difenidramina) 4) farmaci ad azione mista (2+3) amantadina 1) RICOSTRUIRE BUONI LIVELLI DI DOPAMINA NEI GdB L-DOPA DDCi (carbidopa, benserazide) La L-DOPA il precursore della sintesi di dopamina, viene utilizzato da molti anni ed un punto chiave della terapia. La L-DOPA, al contrario della dopamina, attraversa la BEE, e il metabolismo continua nei GdB. Problema: a livello di assorbimento intestinale si osserva competizione tra L-DOPA e altri aminoacidi Soluzione: somministrare lontano dai pasti, nel contesto di una dieta ipoproteica Problema: metabolicamente una grande quantit di L-DOPA (80%) viene eliminata con le urine in circa 8 ore, sotto forma di acido omovanillico (HMVA) o acido diidrossifenilacetico (DOPAC) (utilizzando gli enzimi MAO e COMT); il rimanente attivamente decarbossilato a dopamina (tramite la DOPA-decarbossilasi), che non entra nel SNC. La quantit che entra nel SNC solo l1-3% di L-DOPA. Soluzione 1: somministrare L-DOPA a alte dosi => maggiore concentrazione plasmatica => aumento di effetti collaterali (tachicardia, nausea, vomito), e comunque ne arriva poca al SNC Soluzione 2: associare L-DOPA con inibitori della DOPA-decarbossilasi (carbidopa, benserazide) => permette di diminuire la dose di L-DOPA somministrata al pz fino al 50% della dose originaria, associando uno schema terapeutico da 4:1 a 10:1 (100-250 mg L-DOPA + 10-25-100 mg DDCi). Gli inibitori della DOPAdecarbossilasi non attraversano la BEE e quindi agiscono solo sulla L-DOPA plasmatica (quella somministrata) e non sulla L-DOPA presente normalmente in SNC o in grado di attraversare la BEE.

92

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Utilizzando L-DOPA + DDCi la quantit di L-DOPA che passa la BEE aumenta dall1% al 10%, e inoltre viene ridotta del 50-70% la dose di L-DOPA, con beneficio per gli effetti collaterali. Il sintomo pi responsivo alla L-DOPA la bradicinesia. La dose varia molto tra i vari pz. Si pu iniziare con 4:1 tre volte al giorno e poi passare a 10:1, fino a quando tollerato (alcuni pz possono prendere 2000 mg al giorno di L-DOPA). I risultati migliori si ottengono a inizio terapia, e i pz si sentono molto meglio; successivamente si hanno due effetti che diminuiscono lefficacia della terapia (che comunque permette di rallentare levoluzione della malattia e ridurre la mortalit globalmente associata): 1) nel tempo diminuiscono gli elementi cellulari che immagazzinano L-DOPA, e la diminuzione delleffetto terapeutico nel tempo non colpa della terapia, ma indice della progressione della malattia. Infatti la LDOPA non ferma la neurodegenerazione, ma controlla i sintomi; per questo necessario integrare le attuali terapie con protettori neuronali. 2) gli effetti terapeutici svaniscono dopo 3-4 anni di terapia, passando attraverso fenomeni di on/off, indipendentemente dalla gravit iniziale della malattia o dalla dose di esordio; necessario distinguere questi fenomeni dalla presenza di sintomi dovuti ad un deficit o eccesso di L-DOPA. Infatti la L-DOPA un farmaco che va misurato nel tempo; il farmaco sicuro e la finestra terapeutica ampia, ma lassorbimento intest inale complesso pu variare molto. Questi fenomeni di on/off sono dovuti a cali improvvisi della concentrazione di L-DOPA fino al 50% (il calo di concentrazione indica un periodo di off, con aumento di sintomi), oppure possono esserci dei picchi plasmatici di L-DOPA che causano periodi di agitazione (laumento della dopamina simula una psicosi) (periodi di on). Questi effetti sono anche dovuti a variazioni nella sensibilit dei recettori dopaminergici. Quindi la dose varia per ogni pz ed necessario monitorare la concentrazione plasmatica. La diminuzione della bradicinesia permette al pz di migliorare temporaneamente la qualit della vita, anche se la malattia non viene curata. Dopo 3-4 anni si verifica un minore effetto terapeutico a causa della progressione della malattia (rarefazione dei recettori dopaminergici) e alla insorgenza di fenomeni on/off (indipendenti dalla gravit della patologia, in quanto sono fenomeni farmacocinetici). 93

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

EFFETTI COLLATERALI DELLA L-DOPA 1) da eccesso di dopamina a livello periferico (trasformata dalla DDC plasmatica) gastrointestinali => anoressia, nausea, vomito. Queste attivit sono dovute alla stimolazione dopaminergica sulla Chemoceptive Triggering Zone (area postrema, base del IV ventricolo, senza BEE, quindi pi effetto). cardiovascolari => ipertensione, aritmie (tachicardia sinusale, extrasistoli, fibrillazione atriale). La L-DOPA viene convertita in dopamina ed un precursore della sintesi delle catecolamine, e quindi si ha un eccesso di catecolamine che stimolano il miocardio. Un inibitore delle DDC attenua questi sintomi! (nel plasma c meno dopamina e quindi meno effetti) 2) da eccesso di dopamina a livello centrale neurologici => discinesie (mioclono, tic, movimenti coreo-atetosici del volto, emiballismo); i pz spesso sono molto disposti a sopportare questi effetti collaterali piuttosto che vedere i sintomi di bradicinesia del Parkinson. Le discinesie hanno carattere dose-dipendente, quindi quando si verificano questi effetti necessario fare una drug holiday (sospensione del farmaco per 3-5 giorni o diminuire la dose) comportamentali => ansia, agitazione, ipereccitabilit, insonnia, psicosi (allucinazioni). Drug holiday Un inibitore delle DDC peggiora questi sintomi! (nel plasma c pi L-DOPA che passa la barriera ematoencefalica, e quindi a livello cerebrale c una quantit maggiore di dopamina) il trattamento con DDCi attenua gli effetti collaterali periferici e aggrava gli effetti collaterali centrali Altri effetti collaterali della L-DOPA: - anemia emolitica con positivizzazione del test di Coombs - colorazione brunastra di saliva, urine e secrezioni vaginali - priapismo (come trattamento con inibitori di AChE) (disfunzioni opposte per pz con /-bloccanti) Criteri di esclusione della L-DOPA (controindicazioni): - glaucoma ad angolo chiuso: le catecolamine a livello oculare provocano midriasi, che causa compressione del canale di Schlemm, e quindi aumenta la pressione endoculare; inoltre hanno azione agonista sui recettori del corpo ciliare che secerne umor acqueo. Un pz con glaucoma, per eccesso di produzione o difetto di drenaggio di umor acqueo, non pu usare L-DOPA. Nel glaucoma ad angolo aperto, che la forma pi cronica di glaucoma, se la pressione endoculare controllata possibile somministrare L-DOPA. - melanoma o lesioni pre-melanotiche: la dopamina un precursore della melanina, e quindi se un pz ha lesioni melanotiche deve evitare di accelerare la transizione a melanoma - disturbi comportamentali di tipo psicotico: aggrava il quadro psicotico - ulcera peptica: la L-DOPA pu precipitare gastrorragie per aumento delle secrezioni gastriche INIBITORI DEL CATABOLISMO DELLA L-DOPA La dopamina viene metabolizzata in acido omovanillico tramite due enzimi; inibendoli si ha un aumento della quantit di L-DOPA che passa la BEE e viene trasformata in dopamina, ma questi farmaci non sono efficaci come monoterapia (se vengono somministrati da soli sono inutili, funzionano solo con L-DOPA e DCi): - MAO-B, che determina ossidazione => inibito da selegilina (specifico per MAO-B) o pargilina (aspecifico) Il trattamento con MAOi serve solo ad aumentare la quantit di L-DOPA tramite prevenzione del catabolismo, non serve per evitare la formazione di radicali. Il trattamento del Parkinson con antiossidanti (coenzima Q10) non ha nessun beneficio terapeutico; i MAOi vengono ancora proposti come bloccanti della formazione dei radicali dellossigeno, ma questo effetto non esiste. La correlazione tra radicali e Parkinson emersa nel 1976 dagli studi di Barry Kidston, studente di chimica di 23 anni, che sintetizzava oppioidi analoghi alla petidina illegalmente; nei processi di sintesi, non rimosse il MPTP, una sostanza poi determinata come neurotossica (composto secondario che si forma durante la sintesi degli oppioidi). Tre giorni dopo, ci fu unepidemia di parkinsonismo(reversibile) tra gli studenti. LMPTP causa effetti simili al Parkinson in quanto viene metabolizzato dalla MAO-B in MPP+, un radicale, che uccide i neuroni della sostanza nera. Da questa osservazione si vide che il trattamento con MAOi annullava gli effetti tossici della MPTP, e quindi leffetto dei radicali (ROS) doveva essere importante. Ma in realt i farmaci antiossidanti hanno concentrazioni molto basse e la tossicit da ROS non stata mai dimostrata. 94

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

- COMT, che determina metilazione => inibito da entacapone (epatotossico, utilizzato solo per pz con fluttuazioni della risposta farmacologica che presentano periodi on/off). La L-DOPA, in pz trattati con DDCi, viene metabolizzata in misura maggiore (aumento compensatorio del metabolismo) dalla COMT a formare 3-ossimetildopa (3OMD). Quindi il trattamento con DDCi causa aumento dei valori di 3OMD e diminuzione progressiva dei livelli di L-DOPA. I livelli plasmatici di 3OMD tendono ad essere pi elevati nei pz che rispondono poco alla terapia con L-DOPA+DDCi e che hanno frequenti periodi on/off; in questi pz i livelli plasmatici di L-DOPA sono pi bassi (cadute anche del 50%). Inibendo la COMT, si ha un aumento della L-DOPA che quindi andr ad attenuare la sintomatologia, e inoltre si ha la diminuzione della produzione di OMD e quindi una minore comparsa di periodi on/off.

2) SOSTITUIRE LA DOPAMINA CON ALTRI AGONISTI DOPAMINERGICI BROMOCRIPTINA La bromocriptina un alcaloide derivato dalla segale cornuta, agonista parziale D2. In quanto agonista dopaminergico, pu essere utilizzato per bloccare la montata lattea (al contrario della clorpromazina, antagonista dopaminergico, che viene utilizzato per stimolare la montata lattea, quindi galattorrea e amenorrea). Per il caso del Parkinson, la bromocriptina ha una maggiore stabilit delleffetto terapeutico e una minore incidenza degli effetti collaterali pi gravi (soprattutto le discinesie). Pertanto potrebbe essere utile iniziare il trattamento con L-DOPA+DDCi a basso rapporto (4:1) e poi implementarla gradualmente con bromocriptina, per stabilizzare gli effetti o ridurre la dose di L-DOPA. Inoltre viene utilizzata nei pz che sono diventati parzialmente insensibili alla L-DOPA (non efficace per pz completamente insensibili alla L-DOPA). Infatti leffetto della L-DOPA si esaurisce nel tempo e, una volta terminato, non torner aumentando le dosi. Quindi meglio non utilizzare tutto il potenziale terapeutico della L-DOPA partendo subito con una dose alta, ma iniziare con L-DOPA a basse dosi, DDCi e bromocriptina. Quando viene somministrata L-DOPA, che viene trasformata in dopamina nel SNC, si ha un aumento dalla trasmissione corticale glutammatergica che determina eccitotossicit (leccesso di catecolamine e glutammato accelera i fenomeni di apoptosi dei neuroni, normalmente presenti). Dopo 3-4 anni i neuroni che incorporano L-DOPA e la trasformano in dopamina non ci sono pi e quindi importante usare lagonista recettoriale che mima gli effetti della dopamina. Quindi la bromocriptina: un agonista del recettore dopaminergico D2, stabilizza leffetto terapeutico (riduce i periodi on/off), non va utilizzata in monoterapia, non va utilizzata in pz completamente insensibili alla L-DOPA, permette di mantenere pi a lungo lefficacia terapeutica della terapia. EFFETTI COLLATERALI DELLA BROMOCRIPTINA Simili a quelli della L-DOPA: GI (anoressia, nausea, vomito, sintomi di MRGE), neurologico-comportamentali (sindromi psicotiche, discinesie), cardiovascolari (ipotensione transitoria, aritmie, vasospasmo digitale doloroso reversibile come sindrome di Raynaud). Al contrario della L-DOPA che causa ipertensione, la bromocriptina causa ipotensione in quanto agonista dei recettori D2, che sono inibitori sul rilascio di catecolamine e quindi alla prima somministrazione si ha una ipotensione; la dopamina invece agisce su tutti i recettori e quindi un analogo delle catecolamine) Caratteristici: eritromelalgia dolorosa reversibile (arti infiammati e dolorosi), cefalea (vasodilatazione dovuta a eccessivo vasospasmo), congestione nasale, infiltrati polmonari (fibrosi interstiziale in RX torace), fibrosi delle valvole cardiache. A causa delle propriet fibrogene, la bromocriptina controindicata nei pz con qualunque forma di fibrosi. PERGOLIDE La pergolide un dopaminergico aspecifico (agonista D1-D2), ha effetto migliore nello stabilizzare i periodi on/off, ma perde rapidamente effetto (forse per down-regulation recettoriale); inoltre ha un effetto iniziale pi rapido, ma che svanisce pi in fretta. 95

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Negli ultimi anni sono stati riportati casi di degenerazione fibrotica delle valvole cardiache in pz che assumevano pergolide. Attualmente, la pergolide deve essere utilizzata come farmaco di seconda scelta, dopo che sia stata usata senza successo la bromocriptina. La pergolide controindicata in tutti i pz con anamnesi positiva per fibrosi a carico di qualunque tessuto corporeo. Prima di iniziare un trattamento necessario effettuare un ecocardiogramma e poi mantenere un controllo ecocardiografico ogni 6 mesi. NUOVI DOPAMINERGICI (ropirinolo, pramipexolo, lisuride) Vanno somministrati o come terapia iniziale o dopo che si persa la responsivit alla L-DOPA, e sono tutti caratterizzati da un particolare effetto collaterale: aumento dellattitudine al gioco dazzardo, oltre che aumento dellaggressivit e della libido sessuale e iperfagia.

3) ANTAGONIZZARE LA TRASMISSIONE COLINERGICA ANTIMUSCARINICI (triesifenidile, benztropina, prociclidina, biperidene), ANTIISTAMINICI (difenidramina) La terapia del Parkinson, oltre a mirare ad aumentare i livelli di dopamina, pu mirare a diminuire i livelli di ACh in modo da ridurre lattivazione del neurone GABAergico (nel Parkinson, il GABA elevato, ed possibile ridurlo tramite aumento della dopamina, che inibisce, o diminuzione della ACh, che stimola). La diminuzione della trasmissione colinergica pu essere realizzata tramite antagonisti muscarinici, come la triesifenidile, con profilo farmacologico simile agli altri antimuscarinici; sono farmaci disponibili in sciroppi. Anche alcuni antistaminici hanno attivit antimuscarinica. Il pz con Parkinson ha anche scialorrea, dovuta alla difficolt nella deglutizione, e gira sempre con il fazzoletto per pulirsi la bocca. Tra gli effetti antimuscarinici c la xerostomia, che aiuta il problema. Ma gli altri effetti antimuscarinici (sebbene minori a quelli dellatropina) (stipsi, ritenzione urinaria) possono renderne problematico lutilizzo nei pz pi anziani.

+
Laumento del GABA (per diminuita inibizione dopaminergica e aumentata eccitazione adrenergica) causa aumento del rilascio di glutammato a livello corticale, con neurotossicit, che rende progressiva la malattia.

4) FARMACI AD AZIONE MISTA (dopaminergici + anticolinergici) AMANTADINA Lamantadina un farmaco nato come antivirale, che agisce provocando un rilascio e/o inibendo luptake di dopamina, oltre ad avere un effetto anticolinergico diretto. Potenzia gli effetti terapeutici della L-DOPA, ed il suo effetto si sviluppa rapidamente, ma in cronico lazione diminuisce progressivamente.

96

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Parkinson => GABA va su => reintegrare i livelli di dopamina Huntington => GABA va gi => antagonizzare la dopamina Parkinson => aumento del GABA => aumento del glutammato => eccitotossicit (neurotossicit) Huntington => dopamina normale, ma c rarefazione della trasmissione GABA-ergica (diminuzione del GABA) per deficit della glutammato-decarbossilasi => terapia dellHuntington: - aloperidolo, clorpromazina => antipsicotici, diminuiscono la quantit di dopamina - baclofene => GABAergico, agonizza lattivit recettoriale del GABA ( come se aumentassero i livelli) *usato soprattutto come miorilassante o nel divezzamento dellalcol, per evitare il craving)

97

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

NEURO-ECCITOTOSSICITA DA GLUTAMMATO (neurodegenerazione del Parkinson)

AMPA (Na+), NMDA (Na+, Ca++), kainato => ionotropi Met => metabotropi (adenilato ciclasi) Il glutammato che incontra il recettore AMPA causa ingresso di Na+ con lieve depolarizzazione che permette di rimuovere il blocco operato dal Mg++ sul recettore NMDA. Questa via viene utilizzata per il rinforzo di molte connessioni nervose, e leccitazione serve a mantenere lattivazione di molte vie nervose di trasmi ssione del segnale. NMDA significa N-metil-destro-aspartato; alcuni ristoranti cinesi utilizzano troppo aspartame o glutammato causano iperattivazione di questi recettori, causando un torcicollo doloroso spastico; inoltre si ha aumento della neurotossicit, che causa analogamente torcicollo, ma bene differenziare: - torcicollo spastico persistente => segno di attivazione e tossicit dei canali per aspartato o glutammato - torcicollo spastico transiente => segno di eccessiva ingestione di aspartame (s. da ristorante cinese) Il glutammato media la eccitotossicit collegata con il Parkinson o con il trattamento della condizione psicotica. Il glutammato eccitatorio a livelli bassi si lega agli AMPA e porta a depolarizzazione per ingresso di sodio, questa depolarizzazione rimuove il blocco di magnesio e quindi permette al glutammato di attivare il canale NMDA, che permette anche lingresso di calcio che attiva le vie di trasduzione cellulare, che aggrava la tossicit. Per evitare la eccitotossicit sono stati sviluppati molti farmaci: antagonisti del recettore, chelanti per il calcio intracellulare, inibitori dei canali del calcio, antagonisti ai recettori metabotropi (il glutammato causa anche up-regolazione dei recettori metabotropi da cui parte IP3 che causa il rilascio di calcio nel RER). Gli interventi farmacologici non sono sempre efficaci in quanto c difficolt per il farmaco di arrivare a destinazione e la modulazione di un solo fenomeno non sufficiente. Quindi i farmaci contro la eccitotossicit sono pochi e scadenti. Gli unici farmaci promettenti sono gli inibitori del canale NMDA (riluzolo). 98

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

INIZIATORI: AMPA, NMDA, Met CATTIVI: scambiatore sodio-calcio, canale V-gated Ca++ (VDCC) => aumento del Ca++ intracellulare BUONI: pompa Ca++, pompa sodio-potassio, inibitori dei canali del Ca++, antiossidanti (SOD, CAT, GPX), TNF (stimola la SOD, i recettori scavenger dei ROS, gli inibitori delle proteasi, gli inibitori della NOS) Per queste correlazioni non sono lineari, in quanto nellAlzheimer si ha un aumento di antiossidanti, ma ci sono molti segni di eccitotossicit. Inoltre nella SLA c una mutazione nella SOD, che funziona di pi: anche se paradossale, bisogna considerare la SOD come un enzima che quindi catalizza la reazione in entrambe le direzioni. La SOD pu prendere superossido e formare acqua ossigenata, ma anche il contrario. Inoltre, la SOD ha un peso molecolare molto elevato (30.000 Da), quindi ci sono molti problemi di somministrazione e passaggio della BEE. 99

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

RILUZOLO: bloccante dei canali del sodio voltaggio-dipendenti (antagonista dei canali NMDA), e diminuisce la liberazione presinaptica di glutammato. E il primo ed unico farmaco che esercita un effetto protettivo, soprattutto per la SLA. Analisi retrospettive hanno mostrato che i pz con SLA trattati con riluzolo permangono pi a lungo nella fase iniziale della malattia, migliorando la qualit della vita del pz. La SLA particolarmente frequente nei calciatori; a questo proposito, sono avanzate due ipotesi: - per abuso di dopanti, microtraumi e infiltrazioni locali (i pugili hanno il Parkinson, ma i giocatori di football americano non hanno la SLA) - campi da gioco trattati con fungicidi (tossina letale per motoneuroni) (infatti in USA i campi sono sintetici)

Lastrocita, che fino a qualche anno fa veniva considerato di importanza secondaria (responsabile solo di tumori come astrocitoma o glioma), sono oggi considerate cellule multo attive (infatti le indagini in vitro vengono sempre fatte su piastre di neuroni e piastre di astrociti). Nel caso della trasmissione glutammatoNDMA, lastrocita serve al ciclo del glutammato: il glutammato esocitato dal neurone viene assorbito dallastrocita, che lo trasforma in glutammina, che successivamente viene inviata al neurone, che provvede a riformare glutammato. Inoltre il glutammato ha un uptake di tipo 1 nel neurone, che aumenta il pool di glutammato nel neurone. Quindi lastrocita ha un ruolo importante di supporto per il neurone. Sono allo studio dei farmaci che vanno a bloccare i trasportatori della glutammina presenti nel neurone, che quindi ha una progressiva diminuzione della quantit di glutammato.

100

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

SINDROMI EXTRAPIRAMIDALI IATROGENE (parkinsonismo iatrogeno)

Abbiamo visto che esistono i parkinsonismi iatrogeni indotti da farmaci o i parkinsonismi dopo malattia infettiva (meningoencefaliti). Inoltre alcuni farmaci possono provocare il parkinsonismo, come gli antipsicotici tipici, i depletanti dei depositi di amine biogene, come la reserpina, e il litio. La presenza di sindromi extrapiramidali riflette uno squilibrio acetilcolina/dopamina causato da farmaci. 1) antipsicotici tipici (bloccanti dei recettori dopaminergici) 2) depletanti i depositi di amine biogene (reserpina) 3) litio I farmaci antipsicotici rimangono quelli che pi frequentemente causano parkinsonismo; la sintomatologia prevalente non quella del tremore, ma delle distonie o discinesie. Tra le forme extrapiramidali alimentari c la sindrome da ristorante cinese: il giorno successivo si ha un torcicollo spastico, perch stata utilizzata una grande quantit di aspartame o glutammato di sodio, che sono conservanti, esaltatori di sapidit e agonisti dei recettori AMPA/NMDA.

1) ANTIPSICOTICI TIPICI (BLOCCANTI DEI RECETTORI DOPAMINERGICI) [clorpromazina] Gli APS tipici causano generalmente distonia e discinesia. Raramente pu manifestarsi la sindrome maligna da neurolettici: il sintomo iniziale una fortissima rigidit muscolare, con contrazione spastica diffusa che causa danno muscolare, con rilascio di mioglobina e CK. E dovuta ad un blocco persistente del recettore dopaminergico. E assolutamente sbagliato somministrare anticolinergici per attenuare i primi sintomi extrapiramidali, in quanto si ha il blocco della sudorazione, e gli spasmi muscolari senza sudorazione causano aumento della temperatura corporea, con febbre molto elevata e leucocitosi. E lunico caso in cui in un pz psicotico necessario somministrare un agonista dopaminergico (bromocriptina): la rigidit muscolare dovuta al blocco sui recettori dopaminergici, e la dopamina inutilizzata in quanto i recettori sono bloccati; la dopamina inutilizzata torna nel terminale presinaptico (analogamente alla clonidina, che un agonista del recettore alfa2 presinaptico, che diminuisce lulteriore rilascio); la dopamina nel terminale presinaptico impedisce lulteriore rilascio di dopamina. La bromocript ina un agonista dopaminergico che induce la ripartenza della trasmissione dopaminergica.

2) DEPLETANTI I DEPOSITI DI AMINE BIOGENE [reserpina] Reserpina: un anti-ipertensivo che agisce provocando un lento sgocciolamento di amine biogene nei terminali nervosi, fino a depauperarli. Questi pz avevano due problemi: - cominciavano a tremare non perch erano ipereccitati, ma perch avevano un parkinsonismo iatrogeno (in quanto tra le amine viene eliminata anche la dopamina, e quindi si ha un diminuzione della dopamina efficace sui recettori, causando un parkinsonismo iatrogeno funzionale e non neurodegenerativo come il Parkinson propriamente detto) (le differenze tra Parkinson e parkinsonismo sono sulla patogenesi e sulla terapia: il Parkinson dovuto alla degenerazione della sostanza nera, il parkinsonismo causato da farmaci o medicazioni; per il Parkinson necessario il trattamento farmacologico specifico, per il parkinsonismo necessario sospendere i farmaci che lo hanno causato) - i pz diventavano depressi perch non avevano pi un tono aminergico centrale

3) LITIO Il litio utilizzato nelle psicosi bipolari (depressione + espressione maniacale); agisce sul metabolismo dell inositolo, bloccando lenzima inoditolo1fosfatasi, e quindi blocca la formazione di IP3. I rec ettori interessati da questo blocco sono quelli che utilizzato IP3-DAG per la trasduzione: colinergici muscarinici M1-M3 (ACh), alfa-adrenergici (NA), recettori serotoninergici 1C e 2 (5HT). La sindrome extrapiramidale causata dal litio complessa, con disartria e discinesia spesso misconosciuta. In termini di equilibrio dopamina-acetilcolina il litio ha tre effetti: 101

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

- previene lo sviluppo di supersensibilit recettoriale alla dopamina => dovrebbe prevenire linsorgenza de lle sindromi coreoatetosiche tardive tipiche dei fenotiazinici/butirrofenonici - aumenta la sintesi e la liberazione di ACh (aumento della captazione della colina), ma il segnale a valle bloccato (blocco M1-M3) => dovrebbe causare una sindrome parkinsoniana classica (ACh > D) - blocca la trasduzione dei recettori muscarinici, alfa-adrenergici per blocco di IP3 => dovrebbe da una parte antagonizzare la tendenza al parkinsonismo, mentre dallaltra dovrebbe provocare tremore essenziale da squilibrio alfa-beta (alfa bloccato, ma beta funzionante => beta > alfa) (il tremore essenziale quello che si osserva in caso di freddo o emozione improvvisa) sindrome maligna da neurolettici VS sindromi coreoatetosiche Leffetto del litio di prevenire i cambiamenti di sensibilit dei recettori dopaminergici potrebbe prevenire queste sindromi coreoatetosiche, che vengono normalmente viste in pz che prendono antipsicotici per lungo tempo. Quindi gli effetti a lungo termine degli APS sono due: da un lato la sindrome maligna che porta a paralisi ( necessario ammorbidire il pz somministrando dopaminergici) e dallaltro lato le sindromi coreoatetosiche (con sintomi come tremore e amimesi). Nel caso della sindrome maligna c un numero minore di recettori liberi o i recettori sono diventati so ttosensibili, e quindi con un agonista dopaminergico si risolve il problema. Nel caso delle sindromi coreoatetosiche c una supersensibilit recettoriale (esattamente lopposto). Quindi il litio previene linsorgenza delle sindromi coreoatetosiche in pz con APS a lungo trattamento, ma non assolutamente utile nella sindrome maligna da APS. Clinicamente, nel trattamento con litio si osserva un tremore essenziale, che non scompare con L-DOPA, ma scompare con propanololo (beta-bloccante). Il tremore non dovuto alla ACh in quanto il recettore muscarinico bloccato. Il tremore invece dovuto allipertono relativo dei beta rispetto agli alfa (gli alfa usano IP3, mentre i beta no). In alcuni sport di precisione (tiro con larco, biliardo,) necessario evitare ogni tremore, e quindi gli atleti fanno ricorso a beta-bloccanti per evitare il tremore da stress. Nella pratica clinica si osserva un tremore, controllabile con beta-bloccanti, e sindromi neurologiche complesse (disartria, afasia, iperattivit motoria, coreo-atetosi), ma non le gravi discinesie tardive degli altri APS

Patogenesi del tremore da squilibrio alfa-beta Considerando le connessioni tra la trasmissione adrenergica e colinergica, a livello delle ghiandole o cellule muscolari lisce, il terminale assonico adrenergico manda un collaterale e trova un recettore sul terminale assonico colinergico e lo inibisce, e viceversa: questo un modo per il simpatico e il parasimpatico di accentuare la propria azione, tramite blocco dellantagonista. Ma parlando di muscolo scheletrico, il locus preciso di dove avviene questo antagonismo non ben determinabile, anche perch questo tremore da litio associato ad aritmie (perch a livello periferico viene rimossa la componente vagale colinergica).

102

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

FARMACOTERAPIA DEL M. DI ALZHEIMER

INTRODUZIONE Nel novembre 1906 Alzheimer descrisse una patologia che port a morte una donna a 51 anni, dopo 5 anni di malattia progressiva; la pz accusava disorientamento, perdita di memoria, difficolt in lettura e scrittura; in sintomi poi sono peggiorati gradualmente portando a allucinazioni e perdita delle funzioni mentali principali. Anatomicamente, la corteccia era pi sottile del normale e erano presenti due anomalie: una placca senile (formazione gi osservata in altri pz anziani) e una matassa neurofibrillare. La diagnosi di Alzheimer viene fatta intorno ai 60-65 anni, ma lesordio della malattia molto pi precoce e subdolo, e quindi difficilmente individuabile. Tutte le malattia neurodegenerative hanno un certo grado di eccitotossicit da glutammato: - nel Parkinson ci vuole pi dopamina, quindi gli antipsicotici sono bloccanti e causano il Parkinson - nella Huntington sono danneggiate le efferenze GABAergiche quindi lunica possibilit antagonizzare questa sottoregolazione GABAergica con antipsicotici - nellAlzheimer vengono utilizzati inibitori della AChE (il difetto sembra colinergico) LAlzheimer si manifesta con: sintomi cognitivi => deficit di memoria, disorientamento spazio-temporale, difficolt di comprensione e produzione del linguaggio, riduzione della capacit di giudizio e pensiero astratto, sintomi comportamentali => ansia, depressione, aggressivit, disinibizione, ripetizione ossessiva di gesti e parole, parafrasi linguistiche, wandering, inversione del ritmo sonno/veglia, allucinazioni, deliri, Le quattro A dellAlzheimer: amnesia (perdita di memoria, inizialmente a breve termine, poi a lungo termine afasia (minore o assente comprensione e produzione del linguaggio parlato e scritto) agnosia (difficolt nel riconoscere oggetti e volti familiari, e nellinterpretazione di oggetti) (televisione) aprassia (disordini nel movimento volontario, difficolt nelleseguire i compiti motori) (denti) PATOGENESI

Tutti potrebbero sviluppare lAlzheimer, in quanto tutti hanno la proteina APP (amyloid precursor protein); questa proteina normalmente espressa ha una funzione neutrofica (stimola la crescita dei neuroni). Il problema insorge quando questa proteine deve essere tagliata dallenzima secretasi; se viene tagliata nel punto giusto dalla -secretasi si forma il sAPP, un frammento solubile, che non da nessun problema. 103

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

Se la APP presenta dei siti di mutazione amiloidogenici, questi siti non si fanno riconoscere dalle alfasecretasi, ma dalle beta/gamma-secretasi, che tagliano a monte o a valle del sito giusto, e quindi generano un frammento non solubile (APP + -secretasi => sAPP) (APP + /-secretasi => NO sAPP) Inizialmente, le secretasi venivano chiamate pre-seniline, ma in realt sono la stessa cosa. mutazioni nelle secretasi => riconoscimento errato del sito di clivaggio mutazioni nella APP => slittamento del sito di clivaggio difetti nella clearance della beta-amiloide => accumulo proteine amiloidogeniche => taglio errato di proteine giuste, NO sAPP, SI proteine amiloidogeniche A40 e A42 A40: si aggrega => placche A42: si aggrega, attiva la chinasi per fosforilare la proteina citoscheletrica Tau, che si accumula => grovigli I pz con Alzheimer clinicamente sono tutti uguali, ma la patogenesi pu essere differente: forme familiari (mutazioni su APP o secretasi) o forme sporadiche (deficit di clearance di beta-amiloide). Quando c accumulo di sostanza amiloide a livello limbico (sintomi comportamentali) e corticale (sintomi cognitivi), la formazione di placche e grovigli altera le sinapsi con conseguente attivazione gliale, e quindi eccitotossicit.

Il trattamento dellAlzheimer non mira a eradicare la malattia, in quanto la diagnosi viene posta a malattia gi avanzata e persistente da 10 anni. La terapia serve a evitare lulteriore accumulo di beta-amiloide (A), e quindi a rallentare il deterioramento cognitivo. Inoltre serve protezione dalla eccitotossicit. 104

Farmacologia

IV DLM

Antonio Nenna

INIBITORI DELLA -SECRETASI Il trattamento con inibitori della gamma-secretasi non hanno dato grandi risultati clinici, in quanto c riduzione della concentrazione plasmatica di A (con effetto dose-dipendente), ma non c diminuzione della concentrazione nel liquor. Inoltre non c miglioramento nella sintomatologia cognitiva o funzionale. Semagacestat: questo farmaco causa una riduzione di A anche nel liquor, con effetto dose-dipendente, ma il periodo di studio ancora troppo breve per fornire risultati clinici. Memantina: antagonista del recettore NMDA del glutammato (quindi stato utilizzato per diminuire la eccitotossicit presente nellAlzheimer). Il farmaco efficace fino alla 18^ settimana, ma successivamente perde di efficacia anche perch i pz hanno un elevato effetto placebo, e alla 24^ settimana non c differenza tra farmaco e placebo. Questo fenomeno pu essere dovuto al fatto che lo studio prevedeva pz con malattia lieve o moderata, e quindi i pz avevano una buona capacit cognitiva ed erano molto influenzabili dalla somministrazione di placebo. INIBITORI DELLA AChE NellAlzheimer c un deficit nella trasmissione colinergica; il trattamento con AChEi permette di aumentare i livelli di ACh e migliorare la trasmissione colinergica. Ma il deficit non a livello sistemico, e quindi devono essere sviluppati farmaci che attraversano la BEE senza avere effetti sistemici. Tacrina: somministrata per via intratecale (per evitare gli effetti colinergici periferici); buon miglioramento dei sintomi cognitivi, minore per i sintomi funzionali. Epatotossica. Donezepil: non epatotossica, ma simile alla tacrina. Rivastigmina: maggiore durata dazione, pi specifico per il SNC, meno effetti colinergici periferici. Galantamina: inibitore della AChE e modulatore allosterico dei recettori nicotinici del SNC. I recettori nicotinici presinaptici causano aumento del rilascio di ACh; quindi la galantamina inibisce la degradazione e aumenta il rilascio di ACh. FANS Vedendo una biopsia cerebrale, si apprezza uno stato infiammatorio a causa del deposito di sostanze estranee, e le prostaglandine sembrano favorire la deposizione di amiloide in quanto modulano la gammasecretasi. Quando si formano i grovigli, c anche una iperespressione di COX2 per linfiammazione. Generalmente, liperespressione di COX2 si accompagna sempre ad altro; nel caso delle cellule tumorali, laumento di COX2 correlato allaumento della trascrizione dei geni che mediano la resistenza farmacologica, rendendo la cellula meno sensibile al farmaco. Trattando un tumore con inibitori delle COX2 si toglie la componente infiammatoria e si rende il tumore pi sensibile al farmaco. Analogamente, nellAlzheimer si utilizzano gli inibitori della COX2 per modulare le gamma-secretasi e per rimuovere lo stato infiammatorio delle placche, che ne favorisce lulteriore accumulo.

105