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Farmaci per il SNC

FARMACI ANTIPSICOTICI

Sintomi della schizofrenia


I sintomi della schizofrenia vengono suddivisi in positivi e negativi. I sintomi positivi sono quei particolari sintomi
che non possibile riscontrare nelle persone non affette dalla malattia. I sintomi negativi invece sono quei
sintomi che possono essere facilmente confusi, perch la sintomatologia simile ad altri disturbi come
depressione, ansia o attacchi di panico.

Disordini del pensiero


- Sintomi positivi: pensieri disconnessi e irrazionali, blocco del pensiero;
- Sintomi negativi: elaborazione ridotta, impoverimento del linguaggio.

Delusioni, cio pensieri paranoici, manie.

Disturbi della percezione


- Sintomi positivi: allucinazioni visive, uditive, tattili, olfattive; scissione della personalit.

Disordini del tono dellumore


- Sintomi negativi: depressione, ansia, facile euforia, umore inappropriato alle circostanze reali,
appiattimento della sfera affettiva, riduzione della risposta emozionale agli eventi esterni.

Alterazioni motorie
- Sintomi positivi: movimenti ripetitivi, catatonia.

Alterazioni della sfera sociale rottura dei legami con il mondo esterno, rottura delle convenzioni sociali (ad
es. comportamenti inappropriati), modifiche irreversibili della personalit.

Vie nervose coinvolte


Si ritiene che nella schizofrenia siano coinvolte sia la via mesolimbica, sia la via mesocorticale.

La via mesolimbica ricopre un ruolo importante nei processi emotivi e mnesici, nell'attivit locomotoria, nel
comportamento motivazionale, e nel processamento degli stimoli, e per questo liperattivit dopaminergica in
questa via associata ai sintomi positivi della malattia. La dopamina si lega ai recettori postsinaptici D2.
Nella schizofrenia c un eccesso di dopamina nella via mesolimbica, pertanto farmaci antagonisti dei
recettori D2 postsinaptici migliorano i sintomi positivi.

La via mesocorticale ha un ruolo importante nella cognizione, nella comunicazione e nell'attivit sociale. La
riduzione dell'attivit dopaminergica in questa via associata ai sintomi negativi di schizofrenia.
Qui nella schizofrenia c un deficit di dopamina. Inoltre, la liberazione di serotonina da parte dei neuroni che
decorrono paralleli a quelli dopaminergici diminuisce ulteriormente la quantit di dopamina rilasciata.

(N.B. nella via mesolimbica non ci sono vie serotoninergiche)

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Prima generazione: antipsicotici classici

Meccanismo dazione
Gli antipsicotici classici, detti anche neurolettici, sono antagonisti dei recettori dopaminergici postsinaptici, e
mostrano una maggiore affinit per il sottotipo recettoriale D2.

Nella schizofrenia, a livello della via mesolimbica, si registra uniperattivit dopaminergica, associata ai sintomi
positivi della malattia. Pertanto gli antipsicotici classici, interagendo con questa via, consentono la scomparsa
di tali sintomi.

Al contrario, nella via mesocorticale si verifica una diminuzione della quantit di dopamina rilasciata, associata
ai sintomi negativi, per cui lattivit di antagonismo recettoriale dei neurolettici provoca un peggioramento.

Il legame degli antipsicotici classici ai recettori D2 presenti nella via nigrostriale sta alla base dellinsorgenza
degli effetti collaterali di tipo exrapiramidale, mentre la loro interazione con i recettori D2 della via
tuberoinfundibolare spiega leffetto collaterale delliperprolattinemia.

A seconda della classe, gli antipsicotici classici possono avere azioni anche a livello di altri sistemi recettoriali,
come quello serotoninergico, istaminergico, colinergico muscarinico e -adrenergico.

Effetti collaterali
Effetti extrapiramidali, dovuti al blocco dei recettori D2 presenti nella via nigrostriale, implicata nella fase
ideativa e in quella esecutiva del movimento.

- Parkinson iatrogeno i sintomi comprendono un rallentamento generale dei movimenti fino


allacinesia, rigidit, tremore. Lintensit e la durata dei sintomi dipendono dalla dose, e variano da
pochi giorni a settimane.

- Acatisia sindrome psicomotoria che si manifesta con l'impossibilit di stare fermi, seduti,
comportando la necessit di muoversi in continuazione; causa irrequietezza, ansiet, parestesia e
agitazione.

- Discinesia tardiva movimenti oro-facio-linguali involontari che possono associarsi a movimenti pi


estesi di tronco e arti. La discinesia tardiva pu essere indotta da una cura protratta per mesi o anni
con antipsicotici, e pu essere irreversibile.

- Sindrome neurolettica maligna ipertermia associata a rigidit, tachicardia, ipotensione, delirio,


incoscienza. Potenzialmente fatale. Qualora compaia, necessario sospendere le cure antipsicotiche.

Iperprolattinemia, per il blocco dei recettori D2 nella via tuberoinfundibolare. Una prolungata iperprolattinemia
favorisce lingrossamento della mammella, galattorrea e alterazioni del ciclo mestruale. Nelluomo invece si
traduce in ginecomastia e riduzione della libido.

Sonnolenza e sedazione perch bloccano anche i recettori H1 dellistamina a livello centrale. Questeffetto
accentuato per la classe delle fenotiazine, meno per le altre.

Aumento ponderale, per il blocco dei recettori H1.

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Effetti anticolinergici perch bloccano i recettori colinergici muscarinici M1, e questo si traduce in
ritenzione urinaria, disturbi della visione, tachicardia, confusione, secchezza delle fauci, stipsi.

Blocco dei recettori 1 ipotensione ortostatica come risultato della vasodilatazione e con conseguente
tachicardia riflessa, vertigini, nausea. Normalmente questi effetti vanno incontro a tolleranza.

Agranulocitosi, cio diminuzione dei leucociti circolanti.

Disfunzione epatica, ittero, probabilmente si tratta di una reazione di ipersensibilit.

Convulsioni con eccessiva scialorrea, cio ipersalivazione.

Fenotiazine

Clorpromazina Periciazina Flufenazina


Levomerpromazina Pipotiazina Perfenazina
Promazina Tioridazina Procloperazina
Trifluoperazina

Spiccati effetti sedativi, effetti Effetti sedativi moderati, effetti Lievi effetti sedativi e
antimuscarinici ed extrapiramidali antimuscarinici pronunciati, ed a n t i m u s c a r i n i c i , m a e ff e t t i
moderati. effetti extrapiramidali lievi. extrapiramidali pronunciati.

Le fenotiazine hanno anche propriet antiemetiche per una potente azione a livello del centro del vomito, e
sono in grado di prevenire lemesi. Gli effetti sul sistema endocrino sono molto pronunciati.

Lazione sedativa delle fenotiazine va incontro a tolleranza.

Interazioni farmacologiche delle fenotiazine


Sostanze che deprimono il SNC, come barbiturici, ansiolitici, anestetici, antistaminici, analgesici subiscono un
aumento dei loro effetti se somministrate in concomitanza con le fenotiazine. Alcuno sedativi ed
anticonvulsivanti, come la carbamazepina, la fenotoina e il fenobarbitale, inducono il sistema microsomiale
epatico e perci aumentano il metabolismo delle fenotiazine.

Antipertensivi aumento delleffetto ipotensivo.

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Tioxanteni
Tiotixene
Tioridazina
Clorprotixene
Caratteristiche sovrapponibili a quelle del terzo gruppo delle fenotiazine, cio danno lievi effetti sedativi e
antimuscarinici, ma effetti extrapiramidali pronunciati.

Butirrofenoni
Aloperidolo
Bromoperidolo
Droperidolo
Dipiperone
Caratteristiche sovrapponibili a quelle del terzo gruppo delle fenotiazine, cio danno lievi effetti sedativi e
antimuscarinici, ma effetti extrapiramidali pronunciati.

I butirrofenoni hanno effetti meno marcati sul sistema nervoso autonomo grazie alle propriet anticolinergiche e
antimuscariniche meno spiccate.

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Seconda generazione: antipsicotici atipici

Meccanismo dazione
I farmaci antipsicotici atipici sono stati studiati per diminuire gli effetti extrapiramidali, e i disturbi endocrini
indotti dagli antipsicotici classici, e per migliorare lefficacia sui sintomi negativi della schizofrenia.

Questi farmaci danno:

maggiore blocco dei recettori serotoninergici 5-HT2A rispetto ai recettori D2;

blocco dei recettori colinergici muscarinici;

blocco dei recettori adrenergici 1 e 2;

blocco dei recettori GABA;

blocco dei recettori per il glutammato NMDA.

Gli effetti terapeutici sono dovuti alla loro azione di agonisti parziali sui recettori 5-HT2A e D2.

Gli antipsicotici atipici legano i recettori D2 nella via mesolimbica, dove non sono presenti i recettori
serotoninergici 5-HT2A, perci causano una diminuzione del rilascio di dopamina, migliorando in questo modo i
sintomi positivi della schizofrenia.

Nella via mesocorticale, invece, si legano ai recettori 5-HT2A presinaptici, impedendo cos la liberazione di
serotonina e la sua azione come inibitore del rilascio di dopamina. Di conseguenza in questa via si avr un
maggior rilascio di dopamina, con miglioramento del sintomi negativi.

A livello della via mesocorticale questi farmaci si legano anche ai recettori D2 postsinaptici, ma con meno
potenza rispetto ai recettori 5-HT2A, quindi la quantit di recettori dopaminergici liberi sar ridotta. Tuttavia,
bloccando i recettori presinaptici serotoninergici si provoca la liberazione di una maggiore quantit di
dopamina, e, per il principio della legge dazione di massa, questa maggiore quantit di dopamina sposter il
legame del farmaco dai recettori D2, e si legher al posto suo. Questo spiega come anche gli antipsicotici
atipici possano apportare miglioramenti del sintomi positivi.

Nella via nigrostiale gli antipsicotici atipici agiscono secondo lo stesso meccanismo che si verifica nella via
mesocorticale, e la maggior quantit di dopamina liberata si traduce in una riduzione degli effetti
extrapiramidali.

Effetti collaterali
Sono gli stessi che si possono avere con gli antipsicotici classici, ma con minor frequenza di comparsa di effetti
extrapiramidali e di disturbi endocrini.

Inoltre causano:

aumento della glicemia controindicati in caso di diabete;

prolungamento dellintervallo QT, che nellECG rappresenta la durata del potenziale dazione ventricolare
cautela in pazienti affetti da malattie cardiovascolari o con epilessia e negli anziani.

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Benzamidi
Sulpiride
Amisulpiride
Levosulpiride

Derivati azepinici
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Zotepina

Derivati benzisossazolici
Risperidone
Paliperidone
Aripiprazolo
Ziprasidone