Corso di Chimica Farmaceutica Applicata

LA BIOFARMACEUTICA

Prof. Piera Di Martino

Scuola di Scienze del Farmaco e dei Prodotti della Salute
Introduzione

Il successo di un trattamento farmacologico non dipende

soltanto dalla scelta del principio attivo e dalla dose
somministrata, ma anche da una sua corretta
formulazione dal punto di vista tecnico e
biofarmaceutico.
Cos’è la biofarmaceutica?
L’azione di un farmaco si realizza attraverso 3 fasi :
1. La fase BIOFARMACEUTICA
Il farmaco è rilasciato dalla forma farmaceutica, è
solubilizzato ed assorbito attraverso i compartimenti
cellulari al fine di raggiungere la circolazione sistemica ed
il sito target.

2. La fase FARMACOCINETICA
Riguarda la distribuzione, il metabolismo, l’eliminazione
del farmaco. Ogni step è influenzato dall’emi-vita del
farmaco.

3. La fase FARMACODINAMICA
Riguarda l’azione farmacologica del farmaco (interazione
con specifiche molecole, ecc…)
Assorbimento, metabolismo, escrezione
L’importanza della forma farmaceutica
Cos’è la biofarmaceutica?
La BIOFARMACEUTICA studia i fattori che influenzano la
capacità di un farmaco di raggiungere la circolazione
sistemica e realizzare l’azione farmacologica.

Questi fattori sono:

• Le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

(Polimorfi, solvati, sali, pro-farmaci, complessi)

• Le proprietà del farmaco

(Solubilità, coefficiente di partizione)

• La formulazione e la forma farmaceutica del farmaco

(Per es.: eccipienti,…)
Gli steps della fase biofarmaceutica

Il farmaco è incluso in una specifica forma farmaceutica (compresse,

capsule, emulsioni, …).

Il farmaco è rilasciato dalla forma farmaceutica (è rilasciato dagli

eccipienti) quando somministrato in un sito specifico (tratto GI, pelle,
tratto polmonare, ecc…).

Il farmaco è disciolto nei fluidi biologici.

Il farmaco è assorbito attraverso le membrane cellulari.

Il farmaco è trasportato (ed eventualmente condotto “targeting”) al sito

d’azione.
Gli steps della fase biofarmaceutica

Gli steps più critici della fase biofarmaceutica sono:

1. Rilascio del farmaco

2. Dissoluzione del farmaco

3. Assorbimento del farmaco

Il rilascio del farmaco

Il rilascio del farmaco dalla forma farmaceutica può avvenire mediante

diversi emccanismi:

• Azione meccanica (compresse, capsule)

(Esse sono distrutte dai DISGREGANTI)

• Azione fisica (compresse masticabili, suppositori)

(L’eccipiente fonde o dissolve)

• Azione chimica (compresse effervescenti)

(Acido citrico + carbonato + acqua = sodio citrato + CO2)

• Azione enzimatica (pro-drugs, matrici lipofile, …)

Il rilascio del farmaco

Il rilascio del farmaco dalla forma farmaceutica dipende da:

a. L’affinità del farmaco per l’eccipiente (coefficiente di partizione)

b. Solubilità del farmaco

c. Solubilità dell’eccipiente
Il rilascio del farmaco
Forme farmaceutiche convenzionali

Progettate per realizzare una pronta e totale liberazione del

p.a., cioè per renderlo immediatamente disponibile
all’assorbimento.
La velocità di comparsa del p.a. nel torrente circolatorio dipende
esclusivamente dalle sue proprietà chimico-fisiche e dalle
caratteristiche della membrana che deve attraversare.

Le caratteristiche complessive della forma farmaceutica per definizione

non devono diventare lo step limitante della velocità di assorbimento.

Disgregazione Dissoluzione Assorbimento

P.a. P.a.
Granuli
in soluzione nel sangue
Il rilascio del farmaco
Forme farmaceutiche NON convenzionali

Progettate per rilasciare il p.a. e renderlo disponibile all’assorbimento

secondo tempi e velocità tali da permettere il raggiungimento di
obiettivi terapeutici non ottenibili con forme farmaceutiche
convenzionali destinate alla stessa via di somministrazione.

La velocità di comparsa del p.a. nel torrente circolatorio deve

dipendere dal pattern di rilascio.

La velocità di rilascio rappresenta lo step limitante della velocità di

assorbimento.
Rilascio Assorbimento
P.a. P.a.
in soluzione nel sangue
Possibilità di controllare il rilascio
in termini di velocità, tempo e sito
Caratteristiche ideali del rilascio dei farmaci

Il rilascio deve essere completo.

Il rilascio deve avvenire secondo diverse cinetiche:

1. Veloce

2. Prolungato

3. Ritardato
Classificazione Biopharmaceutica
Al fine di predire le proprietà biofarmaceutiche dei farmaci,
questi sono stati classificati in 4 diverse classi.

II I
Permeability

IV III

Solubility
Principi generali dell’assorbimento

Somministrazione orale Il farmaco deve attraversare più di

un tipo di membrana prima di
raggiungere il sito d’azione.

Attraversamento delle membrane

del tratto GI.

Entrare nella circolazione sistemica.

Passare nell’organo o tessuto

target.

Entrare nel tessuto.

Entrare nelle cellule individuali.

Principi generali dell’assorbimento
Gastrointestinal Aqueous Gastrointestinal Pre-systemic
lumen layer membrane metabolism

Transcellular

Complexation
to the mucosa

Chemical degradation Paracellular Hepatic

metabolism
Enzymatic degradation
Diffusion of water
Efflux
Complexation and mucus

Absorption

Drug transit
Diffusione passiva

Vie trans-cellulari Intestinal lumen

Via para-cellulare
Active Passive Release
transport diffusion

M cell

To the blood To the blood

To the lymph
Diffusione passiva
La diffusione passiva rappresenta il principale meccanismo
dell’assorbimento di farmaci.
L’assorbimento avviene grazie ad un gradiente di concentrazione
esistente attraverso la membrana.
La diffusione passiva è descritta dalla legge di Fick e segue una
cinetica di 1° ordine (perché appunto dipende dalla concentrazione
del farmaco).

dQ
P(C1 C2 )
dt
P dipende dal coefficiente di diffusione del farmaco, dallo spessore
e dall’area della membrana di assorbimento e dalla permeabilità della
membrana a quel particolare farmaco.
Diffusione passiva
Poiché la concentrazione del farmaco al sito di assorbimento C1 è
sempre molto maggiore che nell’altro lato della membrana, grazie
alla rapida diluizione del farmaco che passa in circolo, (C1 – C2) può
essere semplificato.

dQ
PC1
dt
A causa della natura lipidica della membrana, essa è altamente
permeabile a sostanze solubili nei lipidi (elevato coefficiente di
partizione).
*** Coefficiente di partizione
Quando una sostanza, solubile in due liquidi immiscibili che sono
messi insieme, è aggiunta all’insieme, all’equilibrio, la sostanza è
distribuita in entrambi i liquidi ed il rapporto dell’attività della
sostanza in ciascun liquido è una costante. L’equazione è nota
come l’equazione di distribuzione di Nernst.

aA Dova aA e aB sono le attività della sostanza nei

const liquidi A e B.
aB
Quando le soluzioni sono diluite o quando il solvente si comporta
idealmente, le attività possono essere espresse come
concentrazioni:

CA Dove k è noto come il coefficiente di

k ripartizione.
CB
Coefficiente di partizione
Farmaci ionizzati
La maggior parte dei farmaci sono basi ed acidi deboli, quindi la loro
capacità di attraversare le membrane dipende dal loro grado di
ionizzazione.
Le membrane cellulari sono maggiormente penetrabili dalle forme
non-ionizzate perché queste sono più solubili nei lipidi ed inoltre
perché le membrane sono fortemente cariche con il risultato di una
repulsione od interazione che riducono l’assorbimento.

Il grado di ionizzazione dipende dal pH della soluzione in cui si trova

la membrana e dal pKa o costante di dissociazione del farmaco.

ionizzata sale
pH pK a log Per un acido
non ionizzata acido
non ionizzata base Per una base
pH pK a log
ionizzata sale
Teoria di Shanker
Per le molecole ionizzabili, la diffusione della molecola è governata da
pH e pKa.
Intestine Plasma

Non ionized Non ionized

drug drug

Ionized Ionized
drug drug

Membrane
Farmaci ionizzati
pKa di alcuni farmaci acidi e basici

pKa
Acidi Acido acetil salicilico 3.5
Barbitale 7.9
Benzil penicillina 2.8
Acido borico 9.2
Dicumarolo 5.7
Fanobarbitale 7.4
Fanitoina 8.3
Sulfanilamide 10.4
Teofillina 9.0
Tiopentale 7.6
Tolbutamide 5.5
warfarin 4.8
Basi Anfetamina 9.8
Atropina 9.7
Caffeina 0.8
Codeina 7.9
Morfina 7.9
Reserpina 6.6
Meccanismi di trasporto specializzati

Intestinal lumen

Active Passive Release

transport diffusion

M cell

To the blood To the blood

To the lymph
La solubilità
Una soluzione è una miscela di due o più componenti a formare una
fase unica che è omogenea al livello molecolare.

Il componente che caratterizza la fase della soluzione è il solvente e

rappresenta la maggior parte della soluzione.

Il secondo componente è il soluto disperso come molecola o ione nel

solvente  disciolto.

Il trasferimento di molecole o ioni dallo stato solido alla soluzione è

chiamato dissoluzione.

La quantità di soluto disciolto nel solvente in specifiche condizioni di

temperatura e pressione rappresenta la solubilità del soluto nel
solvente ed è la conseguenza dell’equilibrio tra la quantità di soluto
completamente disciolto e la quantità di solido indisciolto (eccesso).
La dissoluzione

La solubilità è una proprietà intrinseca di una molecola.

Essa può essere modificata in base alle caratteristiche chimico-fisiche
di essa:

 Salificazione
 Esterificazione
 Complessazione
 Polimorfismo
 Solvatazione
Dissoluzione
Essa dipende dalla legge di Noyes-Whitney.
Drug
Solvent
dC particle
k S CS Ct
dt
CS
dC/dT dissoluzione

Drug concentration
S superficie del solido
Cs concentrazione del farmaco
nello strato adiacente alla
superficie della particella
Ct concentrazione del farmaco al
tempo t nel solvente totale

D D diffusività del farmaco

k H spessore dello strato di Stationary layer
h diffusione
Dissoluzione

Fattori influenzanti la dissoluzione

Termine dell’equazione Fattori relativi Commenti
S, Superficie del solido Taglia delle particelle La taglia diminuisce
durante la dissoluzione
Dispersibilità L’aggregazione tra
particelle diminuisce la
dossoluzione
(agenti bagnanti)
Porosità Larghi pori favoriscono la
penetrazione dell’acqua
Dissoluzione
Fattori influenzanti la dissoluzione
Termine dell’equazione Fattori relativi
CS, solubilità Temperatura
Mezzo di dissoluzione
Struttura molecolare del
farmaco
Forma cristallina
Presenza di altri componenti
Commenti
La dossoluzione può
essere endotermica o
esotermica
pH, cosolventi
Acidi deboli di Sali di
sodio, esteri
Polimorfismo, idratazione
Effetto ione, sviluppo di
complessi, agenti di
solubilizzazione
Dissolution

Fattori influenzanti la dissoluzione

Termine dell’equazione Fattori relativi
Ct, concentrazione del Volume del mezzo di
farmaco nella dissoluzione
soluzione al tempo t Qualsiasi fattore che sottrae
il soluto dal mezzo di
dissoluzione
Commenti
Ct << Cs Sink conditions
Sostituzione del mezzo di
dissoluzione con nuovo
solvente
Dissolution

Fattori influenzanti la dissoluzione

Termine dell’equazione Fattori relativi Commenti
k, Coefficiente di Spessore dello strato di Sistema di agitazione e
diffusione diffusione viscosità del medium
Diffusività del farmaco Viscosità del medium e
diffusività della molecola
Dissoluzione

Aspirine dissolution

400 m
500 m
% Dissolved

600 m
800 m

Time
Biodisponibilità e bioequivalenza

Biodisponibilità: descrive la velocità ed il grado in cui un p.a. è

assorbito a partire da una forma farmaceutica e reso disponibile al sito
di azione.
Un farmaco è considerato completamente biodisponibile a seguito di
una somministrazione endovena.

Bioequivalenza: si riferisce al confronto della biodisponibilità di

diverse formulazioni, forme farmaceutiche o lotti di uno stesso
prodotto.
 Curva Concentrazione - Tempo

Per una prima somministrazione,

t0 prima del passaggio in circolo
Curva Concentrazione - Tempo
Altezza del picco
Tempo di picco
Effetto della dose

100 mg

80 mg

50 mg
Area sotto la curva
Stima dell’AUC

AUC = quantità di farmaco / (volume del fluido x tempo)

Biodisponibilità di un farmaco per via orale

AUCorale
F
AUCIV
Assorbimento orale medio
Farmaco
di una dose di farmaco
Verapamil 90%
Enalapril 60%
Diltiazem 40%
Lisinopril 25%
Bioequivalenza

“Pharmaceutical equivalents” sono prodotti medicinali che

contengono la stessa dose dello stesso farmaco (stesso sale, stesso
estere,…), la stessa forma farmaceutica, ma non necessariamente gli
stessi eccipienti, e che rispetta identici requisiti quali la qualità, la
purezza, l’uniformità di contenuto, i tempi di disgregazione e
dissoluzione.
Bioequivalenza

“Pharmaceutical alternatives” sono prodotti medicinali che

contengono lo stesso farmaco o un suo precursore, ma non
necessariamente nella stessa dose, stessa forma farmaceutica o
stesso sale o estere, e che rispetta identici requisiti quali la qualità, la
purezza, l’uniformità di contenuto, i tempi di disgregazione e
dissoluzione.
Bioequivalenza

“Bioequivalent drug products” sono “pharmaceutical equivalents o

pharmaceutical alternatives la cui velocità e grado di assorbimento non
mostrano differenze significative quando somministrati alla stessa
dose e in simili condizioni sperimentali (in dose singola o multipla).
Alcuni pharmaceutical equivalents o pharmaceutical alternatives
possono essere equivalenti nel grado, ma non nella velocità di
assorbimento, ma essere comunque considerati equivalenti perché tali
differenze sono intenzionali e non essenziali nell’ottenimento della
concentrazione di farmaco nell’organismo.
Bioequivalenza

Secondo la FDA (1984) un farmaco per poter essere

approvato come generico deve rispondere ai seguenti
requisiti:
1. Contenere lo stesso principio attivo o pro-farmaco (gli
eccipienti possono variare).
2. Essere identico nel dosaggio, forma farmaceutica e via
di somministrazione.
3. Avere le stesse indicazioni e precauzioni (stesso
foglietto illustrativo).
4. Rispondere agli stessi requisiti di variabilità di lotto in
termini di identità, dose, purezza e qualità.
5. Essere prodotto secondo le cGMP.
Bioequivalenza
Fattori influenzanti la biodisponibilità di farmaci somministrati per via
orale
Fattori
Taglia particellare
Forma cristallina o amorfa
Proprietà chimico- Salificazione
fisiche del farmaco Idratazione
Solubilità – Coefficiente di partizione
pH e pKa
Tipo di eccipiente
Caratteristiche degli Tipo di formulazione
eccipienti e della Velocità di disgregazione
forma farmaceutica Velocità di dissoluzione
Condizioni di conservazione
Tempo di svuotamento gastrico
Tempo di transito intestinale
Fattori fisiologici e
Condizioni patologiche GI
caratteristiche dei
Contenuto gastrico (altri farmaci, cibo, fluidi)
pazienti
pH GI
Metabolismo (mucoso e epatico)