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dose

somministrata farmaco nei METABOLISMO


ASSORBIMENT
DISTRIBUZIONE
tessuti di &
O
distribuzione ELIMINAZIONE
concentrazione farmaco
nel circolo metabolizzato
sistemico ed eliminato

tossicità
concentrazione
effetto risposta
a livello dei siti
farmacologico chimica
d'azione efficacia
clinica
1 LEZIONE FARMACOLOGIA – PROF SCORZIELLO 17/10/2017

FARMACOCINETICA:
 ASSORBIMENTO: insieme dei processi attivi e passivi che assicurano il passaggio dal sito
di somministrazione al circolo sistemico;
 DISTRIBUZIONE
 METABOLISMO (tappa facoltativa)
 ELIMINAZIONE

ASSORBIMENTO
Cinetica di assorbimento
CINETICA DI ASSORBIMENTO
(% IN INGRESSO/ TEMPO)

Per cinetica di primo
ordine intendiamo il fatto
che il passaggio è sempre
FLUSSO INIZIALE

una frazione costante della


quota che dobbiamo
assorbire: la sostanza
attraverserà le membrane
secondo una cinetica di tipo
CONCENTRAZIONE ALL'ESTERNO DELLA MEMBRANA
esponenziale poiché il
trasporto avviene attraverso
cinetica di primo ordine cinetica di ordine zero una diffusione passiva. Nel

caso della cinetica di ordine zero, l’assorbimento è mediato da


trasportatori che tendono, per concentrazioni elevate, a saturarsi e di conseguenza si avrà un flusso
costante per concentrazioni superiori ad un determinato valore.

Velocità di assorbimento dipende da:


Fattori relativi al farmaco: Fattori relativi al paziente:
- Coefficiente di ripartizione (proprietà - Via di somministrazione
chimiche) - Superficie assorbente (legge di Fick e
- Dissolubilità (capacità della forma quindi gradiente di concentrazione,
farmaceutica di sciogliersi estensione, permeabilità,
nell’ambiente in cui verrà assorbito, ad vascolarizzazione)
esempio alcune sono resistenti al pH - Stato fisiopatologico (ad esempio
gastrico) l’infiammazione che cambia la
permeabilità delle barriere

NB la dissolubilità condiziona la velocità di assorbimento e se questa è lenta assicura un


assorbimento lento e prolungato (forma retarded)
Fattori che condizionano l’assorbimento:
- Gradiente di concentrazione
- Coefficiente di ripartizione/diffusione, indicativo del grado di lipofilia del farmaco che può
variare per metabolizzazione del farmaco e variazione del pH (se il farmaco è un acido o una
base debole può risentire delle variazioni di pH dell’ambiente in cui si trova e quindi può
essere più lipofilo (o idrofilo), nel senso che più facilmente attraversa la membrana infatti
ogni farmaco che è acido o basico ha un suo coefficiente di acidità o di basicità che è un
parametro costante e che caratterizza il farmaco e che determina la sua dissociazione o
meno)
[ farmaco ] ∈olio
coefficiente di ripartizione=
[ farmaco ] ∈acqua
Se è > di 1 allora il farmaco è lipofilo
Se è < di 1 allora il farmaco è idrofilo

- Legame farmaco-proteico
- grado di ionizzazione, dipendente dal pH
AMBIENTE ACIDO AMBIENTE BASICO
FARMACO ACIDO Non ionizzato, può Carico/ionizzato, non
attraversare la membrana attraversa la membrana
pH<pka pH>pka
FARMACO BASICO Carico/ionizzato, non Non ionizzato, può
attraversa la membrana attraversare la membrana
pH>pka pH<pka
EQUAZIONE DI HENDERSON-HASSELBACH: [A-]/[AH] = 10 (pH - pKa)
- superficie assorbente
farmaci
possono essere - spessore della membrana

non polari polari L’acido acetilsalicilico ha una


Ka= 3,2·10−4, quindi pKa = -logKa = 3,5
lipofili idrosolubili
Se esso è in ambiente acido, per esempio a pH = 1,5 – pH
presente normalmente nello stomaco, si ha:
non log [A–]/[AH] = pH- pKa = 1,5 – 3,5 = -2
elettroliti elettroliti
[A–] [AH] = 10-2
¿
Questo risultato indica che la concentrazione della forma
HA (indissociata) è 100 volte maggiore della concentrazione della forma A– (ionizzata); prevale
quindi la forma più lipofila e più facilmente assorbibile: a questo pH si ha comunque una quota
dissociata che non viene assorbita, ma è maggiore la quantità di acido in forma indissociata.
Se l’acido acetilsalicilico si trova invece in ambiente prossimo alla neutralità, per esempio a pH =
7,5 – come avviene all’interno delle cellule della mucosa gastrica, si ha:
log [A–]/[AH] = pH- pKa = 7,5 – 3,5 = 4
[A–]/[AH] = 104
In questo caso, allora, prevale nettamente la forma ionizzata A–, essendo la sua concentrazione
10000 volte più grande dell’altra (forma indissociata); l’assorbimento del farmaco risulta di
conseguenza più scarso e attraversa difficilmente la membrana: in questa condizione di pH neutro
nella cellula l’acido acetilsalicilico non può uscire dalla cellula perché si trova maggiormente nella
forma dissociata. L’acido acetilsalicilico resta quindi bloccato nella cellula nella forma dissociata
che richiama protoni e di conseguenza acqua: TOSSICITÀ DIRETTA SULLE CELLULE
DELLO STOMACO

Gli anestetici locali sono basi deboli che agiscono sul canale del
Permeabilità sodio. Questi farmaci attraversano la membrana perché in
condizioni normali l’ambiente extracellulare favorisce la forma
indissociata della molecola. In caso di infiammazione, l’ambiente
extracellulare è ricco di molecole che lo rendono acido e che
quindi favoriscono la forma dissociata/ionizzata della base
debole, la quale non può attraversare la membrana e quindi
l’entità dell’effetto anestetico è nettamente inferiore.
sinusoidi Le barriere che il farmaco deve attraversare si differenziano a
muscoli lisci, glomerulo renale seconda della permeabilità:
plessi corioidei, ghiandole
barriera ematoencefalica

L’endotelio capillare è
permeabile anche a molecole
idrofile.
La barriera ematoecenfalica (BEE)
protegge il cervello e può avere una
permeabilità alta in due casi:
durante l’età neonatale, perché si
stanno ancora sviluppando le
strutture che la rendono
peculiare, e in caso di processi
patologici, perché è necessario il
passaggio di più molecole in quella
regione (come i farmaci e i mediatori dell’infiammazione). Le uniche strutture all’esterno della BEE
sono ipofisi, epifisi, area postrema ed eminenza mediana.

NB: l’eliminazione è favorita dalla ionizzazione


ALTA solubilità
BASSA solubilità nei lipidinei lipidi
spazio extracellulare
spazio extracellulare membrana membrana
spazio intracellulare
spazio intracellulare
La scelta delle vie di somministrazione è una scelta razionale alla base della quale si prendono in
considerazione:
a. Sede dell’effetto farmacologico
b. Velocità di ingresso in circolo
c. Persistenza delle concentrazioni plasmatiche (effetto nel tempo)
d. Compliance del paziente
Ma più importante:
e. Caratteristiche chimico-fisiche
f. Natura chimica e caratteristiche chimiche del veicolo
g. Solubilità del farmaco
h. Velocità di dissoluzione
i. Composizione chimica delle membrane nel sito bersaglio
j. Grado di vascolarizzazione e flusso ematico
k. Superficie assorbente

VIA ORALE
Caratteristiche - la somministrazione per via orale risentirà:
- Delle caratteristiche chimico fisiche
- Della natura chimica e delle caratteristiche chimiche del veicolo
- Della solubilità del farmaco
- Fattori fisiologici (come la peristalsi gastrica o intestinale - la presenza o assenza di cibo
nello stomaco può influenzare le caratteristiche dell’assorbimento del farmaco)
VIE DI Vie naturali (o enterali) Inalatoria
SOMMINISTRAZIONE:
Linguale

Sublinguale

rettale

Vie parenterali Endovenosa


Sottomuscolare
sottocutanea
intramuscolare
intrarteriosa
sottodermica
Applicazioni topiche nasale
congiuntivale
vaginale
orofaringea
uretrale
- Fattori patologici (come un aumento della peristalsi intestinale)
- Soluzione semplice
- Il farmaco può essere disponibile nel sito di assorbimento per periodi anche di 1-2 giorni
VANTAGGI SVANTAGGI
 vie più gradita dal paziente anche dai  biodisponibilità irregolare (80%) per il
più piccoli – via più utilizzata 80% passaggio nello stomaco, nell’intestino
 comoda ed economica e molte volte nel fegato
 buona compliance  incompletezza nell’assorbimento
 possibilità di frazionare la dose  latenza dell’effetto
 possibilità di intervento in caso di  scarsa tollerabilità locale
iperdosaggio  richiede collaborazione del paziente
 possibilità di ottenere concentrazioni  effetto di primo passaggio si definisce
plasmatiche costanti (emivita e durata forma di eliminazione pre-sistemica
d’azione) perché il metabolismo prepara
l’eliminazione e attraverso questo
passaggio il farmaco viene inattivato o
modificato e questo può influenzare la
quantità di farmaco attivo che
raggiunge il circolo sistemico. Se la
concentrazione di farmaco è molto
elevata questo viene inattivato prima di
passare in circolo e quindi bisogna
aggiustare opportunamente la dose per
limitare questo fenomeno.
Il first-pass condiziona la
biodisponibilità.
L’assorbimento del farmaco assunto per via orale avviene a livello del piccolo intestino.
Per aumentare l’assorbimento per alcuni farmaci è consigliata l’assunzione durante i pasti: questo
perché lo stomaco pieno aumenta l’assorbimento intestinale, mentre a livello epatico il cibo tiene
impegnato gli enzimi per il metabolismo e di conseguenza il farmaco viene modificato in misura
minore.
Attraverso la bile il farmaco può essere ricondotto nel duodeno (circolazione enteroepatica)

VIA SUBLINGUALE
Il farmaco non subisce l’effetto di primo passaggio per il fegato e l’assorbimento è molto più
rapido. Deve transitare nel cavo orale per un tempo adeguato e non deve essere ingerito.

VIA RETTALE
VANTAGGI SVANTAGGI
 utile quando l’ingestione orale è  la superficie di assorbimento della
preclusa mucosa rettale è inferiore a quella
 effetto di primo passaggio epatico è della mucosa gastro-intestinale
limitato - vene emorroidarie medie  le vene emorroidarie superiori
ed inferiori cortocircuitano il fegato permettono l’ingresso del farmaco
 via ricca di plessi venosi e linfatici nel circolo epatico (non
cortocircuitano il fegato)
 non c’è accesso ad altre zone
dell’intestino
 può provocare irritazione della
mucosa rettale
VIA ENDOVENOSA
VANTAGGI SVANTAGGI
 L’assorbimento è abolito  velocità di somministrazione lenta
 il farmaco raggiunge direttamente la  raggiunge alte concentrazioni in poco
concentrazione ematica efficace e per tempo e non piò essere rimosso in caso
questo ha una comparsa dell’effetto di sovradosaggio
immediata - utilizzata nei casi di  tempi limitati - si ricorre a questa via
emergenza per il trattamento di patologie acute ma
 controllare il dosaggio non per la somministrazione cronica
 somministrare soluzioni irritanti che del farmaco
possono essere diluiti in volumi molto  somministrazione in delle soluzioni
grandi - anche volumi ampi data la sterili, non ci devono essere precipitati;
resistenza della parete vasale  è inadatta per farmaci insolubili e
 l’escrezione è preferenzialmente di tipo soluzioni oleose
renale,
 l’effetto di primo passaggio è limitato
perché in questo caso il farmaco
raggiunge il fegato, ma attraverso le
arterie e ciò limita molto l’effetto di
primo passaggio
VIA SOTTOCUTANEA E INTRAMUSCOLARE
VANTAGGI SVANTAGGI
 viene assorbito per diffusione semplice  reazioni locali
attraverso l’endotelio capillare  lesioni dei nervi (come del nervo
 intramuscolare è adatta per volumi medi otturatore e del nervo sciatico)
e veicoli oleosi  danno muscolare, quindi un
 la velocità di assorbimento dipende dal innalzamento dei parametri biochimici
coefficiente di ripartizione perché il indicativi di sofferenza muscolare e che
farmaco deve ripartirsi nei vari possono dare delle false indicazioni su
compartimenti patologie (ad es. aumenta la
 via sottocutanea può essere utilizzata creatinchinasi)
per ͞preparazioni ritardo͟ (cerotti a base  immissione accidentale del farmaco in
di antifiammatorio o a base di ormoni vena
steroidei, oppure a base di nitroderivati)  assorbimento discontinuo, soprattutto
quando si tratta di farmaci acidi o basici
che sono scarsamente solubili
La via sottocutanea non è adatta per grandi volumi o composti irritanti; la via sottocutanea è molto
utile per la somministrazione di insulina oppure per la somministrazione di eparine a basso PM
specialmente durante la gravidanza per prevenire le tromboflebiti
Tuttavia tutte le volte che utilizziamo un ago dobbiamo tener conto dell’altro inconveniente che è la
sterilità della superficie a livello della quale pratichiamo l’iniezione e il rischio che il farmaco possa
essere irritante e quindi determinare una situazione infiammatoria che comprometta l’assorbimento
del farmaco stesso, questo sia per la sottocutanea che per quella intramuscolare, per l’endovenosa il
farmaco va direttamente in circolo, ma è importante che la soluzione sia sterile.

VIA INALATORIA (sotto forma di aerosol)


VANTAGGI SVANTAGGI
 uso locale e sistemico  basso controllo del dosaggio
 Assorbito a livello della superficie
alveolare che è abbastanza ampia; il
farmaco raggiunge rapidamente il
torrente circolatorio

BIODISPONIBILITÀ
Frazione di farmaco che raggiunge immodificata la
circolazione sistemica una volta che questo viene
introdotto nel nostro organismo attraverso qualunque
via.
La parte ascendente della curva esprime l’assorbimento
del farmaco cioè coincide con la fase di assorbimento.
Le curve di biodisponibilità si differenziano per
pendenza e picco massimo; mentre le fasi discendenti
sono tutte simili e rappresentano la distribuzione e
l’eliminazione del farmaco.
La pendenza delle curve rappresenta la velocità di
assorbimento.

Biodisponibilità
Endovenosa 100%
Intramuscolare <100% ma >75%
Sottocutanea tra 75% a ≤100%
Orale 5 a <100%
Rettale 30 a <100%
inalatoria 5 a <100%
transdermica 80 a <100%

Biodisponibilità assoluta: rapportiamo l’area sotto la curva


del farmaco somministrato per via orale all’area sotto la curva del farmaco somministrato per via
endovenosa. – confronto di un farmaco nella forma farmaceutica in esame con lo stesso farmaco
somministrato per via endovenosa
La biodisponibilità di farmaci che hanno lo stesso principio attivo e che vengono somministrati per
la stessa via può variare in funzione per esempio degli eccipienti.
Biodisponibilità relativa: confronto della forma farmaceutica in esame con una forma farmaceutica
in commercio dello stesso principio attivo somministrati entrambi per la stessa via (preparazione
farmaceutiche diverse con lo stesso principio attivo danno diverse concentrazioni plasmatiche di
principio attivo e quindi danno effetti diversi.
BIOEQUIVALENZA: specie farmaceutiche che contengono lo stesso principio attivo e che quindi
hanno la stessa biodisponibilità. Ogni volta che, scaduto il brevetto di una specialità farmaceutica,
un’industria farmaceutica vuole proporre una formulazione dello stesso principio attivo (galenico o
prodotto pari), deve accertarsi, mediante studi di BIOEQUIVALENZA, che la nuova formulazione
produca gli STESSI EFFETTI TERAPEUTICI della formulazione farmaceutica originale (aulin e
mesulid).
Quando parliamo di biodisponibilità ci riferiamo fondamentalmente alla biodisponibilità per OS
perché è quella per la quale c’è il fenomeno dell’effetto di primo passaggio; è quella che risente di
più dell’effetto di primo passaggio e quindi della modificazione della natura chimica della molecola
e quindi della quota di farmaco che effettivamente arriva in forma immodificata al circolo
sistemico.
La biodisponibilità dipende da:
Fattori relativi al farmaco: Fattori relativi al paziente:
- di tipo fisico-chimico Fattori fisiologici:
- tecnologico - Età (metabolismo del farmaco dipende
da enzimi epatici, alcuni dei quali
hanno attività metabolica diversa con
l’età)
- Sesso (alcol deidrogenasi)
- Caratteristiche genetiche (polimorfismi)
- Condizioni particolari (gravidanza in
cui il metabolismo è aumentato)
- Tempo di svuotamento gastrico
(modifica della frazione di
ionizzazione, oppure pH che inibisce
l’assorbimento)
- Presenza di cibo (tetracicline non vanno
assunte con il latte)
- Presenza contemporanea di altri farmaci
(sequestro e interazione)
Fattori patologici:
- Insufficienza cardiaca congestizia
- Turbe gastro-enteriche
- Epatopatie
- nefropatie

Fattori che influenzano la biodisponibilità:


 aumento dell’acqua corporea
 diminuzione del grasso corporeo
 diminuzione della funzione del pancreas esocrino
 diminuzione della concentrazione del legame con albumina
 diminuzione delle proteine plasmatiche

La biodisponibilità è inversamente proporzionale al tempo di svuotamento gastrico.


Il tempo di svuotamento gastrico è il tempo necessario affinché il pasto standard passi dallo
stomaco al duodeno e in genere la biodisponibilità è inversamente proporzionale al tempo di
svuotamento gastrico; questo significa che se il lo stomaco si svuota prima il farmaco avrà una
biodisponibilità maggiore.
A sua volta però il tempo si svuotamento gastrico è influenzato da una serie di fattori che possono
prolungare o ridurre l’assorbimento del farmaco:
FATTORI CHE RIDUCONO L’ASSORBIMENTO:
- digiuno,
- cibi freddi
- esercizio fisico lieve
FATTORI CHE AUMENTANO L’ASSORBIMENTO e quindi il tempo di svuotamento:
- lo stress,
- il dolore,
- cibi caldi etc.

Inoltre alcuni farmaci e alcuni alimenti possono influenzare l’assorbimento e quindi le


modificazioni del tempo di svuotamento:
Farmaci che aumentano l’assorbimento
- la griseofulvina che è un antibiotico,
- il propanololo,
- il metaprololo,
Farmaci che diminuiscono l’assorbimento:
- l’ampicillina,
- l’amoxicillina,
- acido acetilsalicilico,
- la levodopa

PROTOCOLLI TERAPEUTICI
La biodisponibilità è importante anche per allestire
i protocolli terapeutici: prima fase su volontari sani
attraverso la sperimentazione clinica (campione
omogeneo in cui i soggetti hanno una età compresa
tra 20 e 40 anni, altezza e peso simile, non
assumono farmaci da 1 mese e assumono il
farmaco a digiuno)
La dose di attacco è la dose che si deve utilizzare
affinché il farmaco raggiunga la concentrazione
desiderata e nella dose d’attacco bisogna tener
conto del fatto che il farmaco viene assorbito e
distribuito nei diversi compartimenti
dell’organismo e quindi la biodisponibilità viene
correlata al volume di distribuzione. Per quanto riguarda la dose di mantenimento, il farmaco viene
somministrato a quella dose per un intervallo di tempo oppure si procede con una dose di attacco e
poi si può ricorrere ad una dose cosiddetta di mantenimento, in cui la dose viene aggiustata tenendo
conto non solo della biodisponibilità del farmaco e della distribuzione ma anche del fatto che il
farmaco subisce contemporaneamente anche una fase di eliminazione (clearance).
DISTRIBUZIONE
Il farmaco nel sangue può essere legato o meno
alle proteine plasmatiche.
Due importanti fattori sono:
- Volume di distribuzione
- Legame farmaco-proteico

La distribuzione del farmaco precede la fase di


eliminazione e per distribuzione intendiamo il
passaggio dal sangue nei tessuti rappresentato
dalla curva concentrazione plasmatica-tempo,
molto pendente nella curva di eliminazione. La
parte molto pendente dice quanto dura il processo
di distribuzione;

La distribuzione del farmaco viene valutata nel


compartimento plasmatico essendo l’unico
compartimento accessibile del nostro organismo.

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