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LA FARMACOCINETICA
B=C
La concentrazione di farmaco che arriva all’organo bersaglio
dipende a sua volta dalla dose somministrata.
Concentrazione: quantità in g o mg per unità di volume (C = D/V)
A=C
L’effetto biologico di un farmaco dipende dalla sua concentrazione
all’organo bersaglio.
La concentrazione di farmaco che
arriva all’organo bersaglio dipende
dall’insieme di 4 processi:
a) ASSORBIMENTO
b) DISTRIBUZIONE
c) METABOLISMO
d) ESCREZIONE
Entrare in circolo:
via ENTERALE - orale, sublinguale, buccale, rettale
o PARENTERALE - sc, im, ev, it
Phosphatidyl-choline
Phosphatidyl-serine
Phosphatidyl-ethanolamine
Phosphatidyl-inositol
Passaggio attraverso le membrane lipidiche
H+
O2-
O2-
H+
The Henderson & Hasselbach equation
pKa of a drug
constant that depends on its physical and chemical properties. Indicates the
pH at whoch the drug is half dissociated and charged (NI- or NI+)and half
undissociated and neutral (NI)
If the pKa of a drug is known, the equation tells us how the degree of dissociation of
the drug varies with variations of the environmental pH.
Equation of Henderson & Hasselbach
Benzoic % %
For acids: pKa – pH = log [NI] pH acid Nonionized Aniline Nonionized
[I-] COOH NH3+
1 99.9
For bases: pKa – pH = log [I+] 2 99 0.1
[NI] 3 90 1
4 50 10
5 COO- 10 NH2 50
6 1 90
The equation tells us that: 7 0.1 99
acids and bases are ionized in an
opposite manner with variations of
environmental pH
NON ionized from = membrane crossing
ma i rapporti:
[NI] e [I+]
[I-] [NI]
il pH dell’ambiente è ACIDO
- pH dell’ambiente
- Estensione
- Permeabilita`
- Vascolarizzazione
SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE
LIBERAZIONE
Somministrazione orale
“per os”
PRO CONTRO
Formulazione
Effetto del contenuto gastrico sull’assorbimento
Concentrazione serica di 7-cloro-6-dimetil-tetraciclina dopo una
singola dose di 300 mg assunta per via orale
a stomaco vuoto
con 20 ml di idrossido di alluminio
con 1 bicchiere di latte
Assorbimento di quattro differenti preparazioni farmaceutiche
contenenti ciascuna 0,25 mg digossina in quattro soggetti diversi.
S.S., H.R., C.H., M.B. = sono le iniziali dei nomi dei 4 soggetti
A, B1, B2, C = sono i 4 prodotti della digossina testati
SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE: IL FILTRO EPATICO
CUORE
CIRCOLAZIONE SISTEMICA
vena cava inferiore
vene epatiche
FEGATO C
I
S
vena porta R
I
C
S
O
T
L
INTESTINO E
A
M
Z
I
I
C
O
A
FARMACO N
E
SOMMINISTRAZIONE PER VIA PARENTERALE
CONTRO
PRO
• Bisogna fare più attenzione a possibili
• Gli effetti compaiono molto velocemente reazioni allergiche o a presenza di
(in 15 sec arriva al cervello) pirogeni
PRO CONTRO
PX
Y Y
P’X
X
Legame
non specifico
Deposito Metabolismo
Percentuale
del peso corporeo 4% 13 % 41 %
Acqua corporea totale = 58% del peso corporeo
PX = complesso farmaco-proteina P’X = complesso farmaco-siti aspecifici
RX = complesso farmaco-recettore Y = prodotto metabolico do X
Legame del farmaco alle proteine plasmatiche
Farmaco legato
Farmaco libero
Tessuto
bersaglio
Albumina
plasmatica
Alterazione del legame del farmaco alle proteine
plasmatiche
1000 molecole
EFFICACE TOSSICO
Potenziamento del sonno da Pentobarbital da parte di farmaci
in grado di competere con i legami farmaco-proteici
125
100
% variazione
50 Durata della
narcosi
25
SET = Sulfaetiltiazolo
SMZ = Sulfametazina 1.37 * 10-4 mol/kg s.c.
SA = Acido Salicilico
DOXI = Doxacillina 30’ prima PB 40 mg/kg i.p.
PAS = Acido paraaminosalicilico
Spiazzamento della bilirubina dalle proteine plasmatiche da
parte di un sulfamidico
200 40
100 20
2 4 6 8 10 12 24
Ore
Dati di Johnson et al. riportati in: W.L. Nyhan, Toxicology of drugs in the neonatal period, J.
Pediat. 59,1 (1961)
Legame del fenilbutazone all’albumina plasmatica
(L’aumento della concentrazione plasmatica totale satura i siti leganti sulle
proteine e causa un enorme incremento della quota di farmaco libero)
Distribuzione di un farmaco
A = composto AAAA
Vd =10/10 =1 L/Kg
idrofilo AAAA
AA
B
B = composto B
BB B B B B Vd =10/5 = 2 L/Kg
intermedio B
B
C C C
C = composto
C C C C Vd =10/1 =10 L/Kg
lipofilo C C C C
Volume (apparente) di distribuzione
Es :
• Clorpromazina = 21 L/Kg (si trova nei tessuti a [c] più elevata che nel
plasma)
• Warfarina = 0.1 L/Kg (si distribuisce poco ai tessuti, presenta un
alto legame proteico)
2. Liposolubilità e ionizzazione
3. Localizzazione ai tessuti
Es: masse muscolari per digossina
tessuti calcificati per tetracicline
cheratina per aspirina
fegato per falloidina
MAIN GOAL
METABOLISM
A E
B X
S C
O R
R E
P T
T I
I O
O N
N
Le due fasi del metabolismo dei farmaci
Drug metabolites
inactive toxic
active
most drugs paracetamol
N-hydroxyacetaminophen
(hepatotoxicity)
prodrugs: diazepam(active)
LevoDOPA (inactive) oxazepam (active)
dopamine (active)
Presystemic metabolism (first pass effect)
LOW BIOAVAILABILITY:
NEED TO INCREASE DOSE OR
CHANGE ROUTE OF
ADMINISTRATION
IL FEGATO
EPATOCITA
Reticolo
endoplasmatico Bile
Sangue liscio
venoso
portale MICROSOMI Contengono ossidasi a funzione
mista dipendenti dal citocromo
Sangue P450
sistemico
arterioso Sangue venoso
Reazioni di FASE 1
NH2
Coniugazione di gruppi funzionali quali -OH, -SH, -COOH, -CONH2 con acido
glucuronico per dare glucuronidi
5. Enzimi specifici per certi farmaci (es. tirosina idrossilasi, dopa- decarbossilasi)
Disposizione del sistema di ossidasi miste
microsomiali sul reticolo endoplasmatico liscio
Perché il citocromo P450 ha questo nome?
1 = famiglia
A = sottotipo
2 = prodotto del gene
Alcuni degli enzimi più comuni coinvolti nel metabolismo dei farmaci
L’uomo ha 17 famiglie di geni del citocromo P450 e
39 sottofamiglie
colesterolo
acidi biliari
ormoni steroidei
vitamina D3
metaboliti dell’acido
arachidonico
etc.
Proporzioni dei più comuni farmaci metabolizzati
dai principali enzimi della fase 1 e 2
FASE 1 FASE 2
ENZYME
INDUCTION OR
INHIBITION
Aspetti da considerare nello studio del
metabolismo dei farmaci ad opera del
Citocromo P450
INDUZIONE
INIBIZIONE
POLIMORFISMO GENETICO
INDUZIONE ENZIMATICA
Barbiturici CYP 3A
Rifampicina PXR CYP 1A
(Pregnane X receptor) CYP 2C9
Carbamazepina
CYP 2C19
Iperico P450-reduttasi
SUBSTRATI INDUTTORI
Benzodiazepine Fenobarbital
Bloccanti dei canali del calcio Fenitoina
Etinil estradiolo Rifampin
Lovastatina Carbamazepine
Simvastatina Pioglitazone
Atorvastatina Erba di S. Giovanni
Nefazodone
Inibitori di proteasi
Sildenafil
Gli induttori possono diminuire
Tegretol i livelli ematici dei substrati e
Venlafaxine ridurne l’efficacia terapeutica
Induzione del CYP1A2
SUBSTRATI INDUTTORI
Overdose CYP2E1
Glucuronide Solfato
Danno epatico
Glutatione
Paracetamolo
CYP450
N-Acetil-para-benzo-chinonimmina
INIBIZIONE dei citocromi P450
CYP-coinvolti
• Competizione per lo stesso isoenzima (Nella mucosa intestinale oltre che nel
fegato per i CYP3A4)
CYP-non coinvolti
Substrati Inibitori
Alfentanil
Claritromicina
Benzodiazepine
Eritromicina
alprazolam
Nefazodone
diazepam
Azoli antifungini
midazolam
ketoconazolo
Bloccanti del canale del calcio
itraconazolo
Estradiolo
Cimetidina
Fentanil
Inibitori delle proteasi
Metadone
Ciprofloxacina
Nefazodone
Inibitori delle proteasi
Succo di pompelmo
Sildenafil
Statine
atorvastatin
lovastatin
simvastatin
Gli inibitori possono
Tacrolimus potenziare la tossicità
Tegretol dei substrati
CYP2D6
Substrati Inibitori
Atomoxetina
Antidepressivi triciclici SSRIs
Venlafaxina (Effexor) (es. Paxil e Prozac)
Fluoxetina (Prozac)
Paroxetina (Paxil) Amiodarone
Antipsicotici Clomipramina
Aloperidolo (Haldol) Aloperidolo
Perfenazina (Trilafon) Metadone
Risperidone (Risperidal) Quinidina
Tioridazina (Mellaril) Ritonavir
Beta bloccanti
Metoprololo (Lopressor) Cimetidina (OTC)
Penbutololo (Levatol) Clorfeniramina (OTC)
Propanololo (Inderal) Difenidramina (OTC)
Timololo (Blocadren)
Bromfeniramina (OTC)
Narcotici Codeina, tramadolo
Dextrometorfano
CYP2C9
Substrati Inibitori
Losartan
Valsartan Fluconazolo
Glipizide Ketoconazolo
Rosiglitzone Metronidazolo
NSAIDs Itraconazolo
Celecoxib Ritonavir
Fenitoina Fluvoxamina
S-warfarina
Gli inibitori possono
Torsemide
potenziare la tossicità
dei substrati
CYP1A2
Substrati Inibitori
Tubulo contorto
prossimale
Capsula glomerulare o di
Bowman
Nel tubulo prox 90% del filtrato glo è riassorbito, quindi anche i farmaci, se non carichi
Seguono l’acqua. Nell’ansa di Henle si riassorbono gli elettroliti e l’acqua continua
Ad essere riassorbita e cosi i farmaci
Filtrazione glomerulare
Influenzata da:
•Dimensione delle molecole
•Carica delle molecole
•Forma delle molecole
Attivo Composti endogeni
(vitamine, zuccheri, aminoacidi)
Riassorbimento
Passivo Farmaci
Farmaci anionici
(penicillina/probenecid)
Secrezione (meccanismo attivo)
Farmaci coniugati
Diffusione passiva (riassorbimento passivo)
INULINA
Farmaco filtrato senza riassorbimento né escrezione
Cl = 130 ml/min (velocità di filtrazione glomerulare)
PENICILLINA E PAI
Farmaci escreti
Cl = 650 ml/min (flusso renale)
GLUCOSIO
Molecola totalmente riassorbita
Cl = 0
Vie particolari di escrezione di farmaci
Gli agenti volatili (come gli anestetici) sono escreti attraverso i polmoni.
Alcuni farmaci sono escreti nelle feci. Questa via di eliminazione è più
efficiente in corso di diarrea.
fegato
piccolo intestino
Il circolo entero-epatico
FARMACO
FEGATO
Dotto Formazione di bile
biliare
Biotrasformazione-
Cistifellea produzione di glucuronidi
o solfati
Idrolisi operata da
glucuronidasi o solfatasi
Circolazione portale
INTESTINO
Entero-hepatic cycle: intestinal de-conjugation and reduction
IMPORTANZA DEL
CIRCOLO ENTERO EPATICO
CONCENTRAZIONI PLASMATICHE
concentrazione tossica
kel
C(t) = C(0) · exp –kel · t
Kel
Q C
Retta di decadimento della [c] plasmatica: scala semilogaritmica
• può costituire un
discriminante per scegliere un
farmaco entro una data
categoria (vd. benzodiazepine)
Farmacocinetica: modello a due compartimenti
Emivita in un modello a due compartimenti
Curva di decadimento
biesponenziale
Clearance plasmatica
Cl (ml/min) = 0.693
t1/2 · Vd
Quando si somministra un
farmaco ripetutamente a
intervalli di tempo regolari,
la [c] plasmatica aumenta
fino al ragggiungimento dello
stato stazionario (steady
state)