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Lezioni di Farmacologia

per il corso di Laurea in


Medicina & Chirurgia

Anno accademico 2016-2017


MECCANISMI DI AZIONE DEI FARMACI

LA FARMACOCINETICA

Anno accademico 2016-2017


MECCANISMI DI AZIONE DEI FARMACI

PRINCIPI GENERALI DELLA FARMACOCINETICA


• Assorbimento
• Distribuzione
• Metabolismo
• Eliminazione

I PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI


• Clearence
• Indice terapeutico
• Dose efficace
• Dose tossica
• Tossicità selettiva
FARMACOLOGIA GENERALE

B.J. Katzung, 1998


FARMACOCINETICA

• Studio quantitativo dei processi di assorbimento, distribuzione,


metabolismo ed escrezione di un farmaco dall’organismo

• Consente di prevedere la [c] di un farmaco nei vari distretti


dell’organismo in funzione della dose, della via e dei tempi di
somministrazione

• Favorisce una scelta razionale e/o una modificazione pertinente


dello schema di dosaggio al fine di raggiungere e mantenere le [c]
desiderate del farmaco nei vari siti di azione

• L’organismo, in tali studi, viene definito come un sistema a uno o


più “compartimenti”, anche se questa assunzione semplificata non
ha un corrispettivo reale da un punto di vista anatomico e
fisiologico
A=B
L’effetto biologico di un farmaco dipende dalla dose somministrata.
Dose: quantità in g o mg di sostanza somministrata

B=C
La concentrazione di farmaco che arriva all’organo bersaglio
dipende a sua volta dalla dose somministrata.
Concentrazione: quantità in g o mg per unità di volume (C = D/V)

A=C
L’effetto biologico di un farmaco dipende dalla sua concentrazione
all’organo bersaglio.
La concentrazione di farmaco che
arriva all’organo bersaglio dipende
dall’insieme di 4 processi:

a) ASSORBIMENTO
b) DISTRIBUZIONE
c) METABOLISMO
d) ESCREZIONE

concentrazione del farmaco all’organo


bersaglio
Absorption, distribution, metabolism and excretion are all affected by the ability
of the drug to cross the biological membranes.
ASSORBIMENTO
ASSORBIMENTO: visione d’insieme

Alcuni farmaci funzionano senza essere assorbiti (creme e pomate,


alcuni lassativi, decontaminanti etc.) ma la maggior parte devono:

 Entrare in circolo:
via ENTERALE - orale, sublinguale, buccale, rettale
o PARENTERALE - sc, im, ev, it

 Attraversare barriere lipidiche:


Parete intestinale, parete dei capillari, membrane cellulari, barriera
ematoencefalica.

Per arrivare all’interno dell’organismo e raggiungere target


cellulari i farmaci devono attraversare membrane biologiche.
L’attraversamento avviene in genere per diffusione e l’energia
è fornita dalla differente concentrazione delle molecole ai due
lati della membrana.
Vie di somministrazione dei farmaci

 ENTERALE: orale, sub-linguale (buccale), rettale. Formulazioni solubili,


gastroresistenti o a lento rilascio

 PARENTERALE: ev, im, sc, id,it, etc. Differenti tipi di assorbimento,


differenti picchi plasmatici (da notare infusori ev)

 TRANS-EPIDERMICA: per effetti locali o sistemici (cerotti)

 POLMONARE: inalazione; effetti locali e/o sistemici

 VAGINALE: effetti solitamente locali

 OCULARE: effetti solitamente locali


THE CELL MEMBRANE

Membrane phospholipids are:

Phosphatidyl-choline
Phosphatidyl-serine
Phosphatidyl-ethanolamine
Phosphatidyl-inositol
Passaggio attraverso le membrane lipidiche

La diffusione dipende da: SUPERFICIE ASSORBENTE, GRADIENTE DI


CONCENTRAZIONE, COEFFICIENTE DI DIFFUSIONE, LIPOSOLUBILITA ’ ,
PESO MOLECOLARE DEL FARMACO
MODALITA’ DI PASSAGGIO ATTRAVERSO LA MEMBRANA CELLULARE:

 DIFFUSIONE ATTRAVERSO I PORI (glomeruli; capillari; i capillari del


cervello hanno giunzioni strette).
TRASPORTO MEDIATO DA CARRIER (specifico, saturabile; Fe

nell’intestino; L-DOPA a livello della barriera emato-encefalica)


 PINOCITOSI (insulina in CNS; tossina botulinica nell’intestino)

Canale Carrier Pinocitosi Diffusione


ionico
Modalità di passaggio dei soluti attraverso
le membrane biologiche
PASSIVE DIFFUSION

Passive diffusion affects:


Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion

Passive diffusion of a drug accross the membrane is possibly ONLY IF:

1. The drug is LIPOPHILIC


- has a high partition coefficient in lipids

2. The drug is not IONIZED (D+ o D-)


- depends on drug pK and environmental pH

3. The drug is not BOUND (to plasma proteins, receptors, etc)


Ions in a solution are surrounded by water molecules,
attracted by the net charge of ions

H+
O2-

ionized or charged or polar


Cl- molecule
=
Na+ hydrophilic molecule

O2-

H+
The Henderson & Hasselbach equation

For acids: pKa – pH = log [NI]


[I-]

For bases: pKa – pH = log [I+]


[NI]

pKa of a drug
constant that depends on its physical and chemical properties. Indicates the
pH at whoch the drug is half dissociated and charged (NI- or NI+)and half
undissociated and neutral (NI)

If the pKa of a drug is known, the equation tells us how the degree of dissociation of
the drug varies with variations of the environmental pH.
Equation of Henderson & Hasselbach

Effects of pH on the ionization of


benzoic acid (pKa=4) and aniline (pKa=5)

Benzoic % %
For acids: pKa – pH = log [NI] pH acid Nonionized Aniline Nonionized
[I-] COOH NH3+

1 99.9
For bases: pKa – pH = log [I+] 2 99 0.1
[NI] 3 90 1
4 50 10
5 COO- 10 NH2 50
6 1 90
The equation tells us that: 7 0.1 99
acids and bases are ionized in an
opposite manner with variations of
environmental pH
NON ionized from = membrane crossing

An ACID crosses the membranes when the environment is ACID

A BASE crosses the membranes when the environment is BASIC


Assorbimento nel tratto gastrointestinale (VIA ORALE)

E` fondamentale l`equilibrio tra la forma protonata e la non protonata


DIFFUSIONE PASSIVA

ma i rapporti:

[NI] e [I+]
[I-] [NI]
il pH dell’ambiente è ACIDO

il pH dell’ambiente è BASICO sono sempre all’equilibrio


Principali vie di somministrazione e di
eliminazione dei farmaci
The route of administration determines the rate of
absorption
SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE

VARIABILI DIPENDENTI DAL FARMACO:

- Coefficiente di ripartizione nel lipidi (liposolubilità)


- Dissolubilita`nell’acqua (idrosolubilità)
- pKa

VARIABILI DIPENDENTI DALLE SUPERFICI


ASSORBENTI:

- pH dell’ambiente
- Estensione
- Permeabilita`
- Vascolarizzazione
SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE

LIBERAZIONE
Somministrazione orale
“per os”
PRO CONTRO

• Assorbimento relativamente veloce. • Assorbimento non molto veloce.

• Non dolorosa (solitamente). • Alcuni farmaci vengono distrutti nel


tratto gastro-intestinale (insulina, ormoni
• Facile. pepti).

• Sicura. • Assorbimento del farmaco variabile.

• Non necessita di attrezzature o aiuti. • Può causare dolore gastro-intestinale.

• La maggior parte dei farmaci • Non adatta ai pazienti non cooperativi,


possono essere dati oralmente. che vomitano o incoscienti.

• pillole, compresse, capsule, sciroppi, • PRIMO PASSAGGIO attraverso il


infusi, elisir, cachet etc.. fegato
Fattori che influenzano l’assorbimento orale

 Disintegrazione della preparazione farmaceutica

 Dissoluzione delle particelle

 Stabilità chimica del farmaco

 Stabilità del farmaco alla degradazione enzimatica

 Motilità e mescolamento nel tratto GI

 Presenza e tipo di cibo

 Passaggio attraverso la parete GI

 Flusso sanguigno nel tratto GI

Tempo d svuotamento dello stomaco

 Formulazione
Effetto del contenuto gastrico sull’assorbimento
Concentrazione serica di 7-cloro-6-dimetil-tetraciclina dopo una
singola dose di 300 mg assunta per via orale

a stomaco vuoto
con 20 ml di idrossido di alluminio
con 1 bicchiere di latte
Assorbimento di quattro differenti preparazioni farmaceutiche
contenenti ciascuna 0,25 mg digossina in quattro soggetti diversi.

S.S., H.R., C.H., M.B. = sono le iniziali dei nomi dei 4 soggetti
A, B1, B2, C = sono i 4 prodotti della digossina testati
SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE: IL FILTRO EPATICO

CUORE
CIRCOLAZIONE SISTEMICA
vena cava inferiore
vene epatiche

FEGATO C
I
S
vena porta R
I
C
S
O
T
L
INTESTINO E
A
M
Z
I
I
C
O
A
FARMACO N
E
SOMMINISTRAZIONE PER VIA PARENTERALE

via endovenosa, via intramuscolare, via sottocutanea

azione sistemica: adatta per farmaci irritanti, emoderivati

vantaggi: rapidità dell’effetto farmacologico


controllo accurato del dosaggio
assenza di effetti di I passaggio (si evita il filtro epatico)

svantaggi: difficoltà/pericolosità di utilizzo


Intravenosa, I.V.
Direttamente nel torrente circolatorio attraverso le vene

CONTRO
PRO
• Bisogna fare più attenzione a possibili
• Gli effetti compaiono molto velocemente reazioni allergiche o a presenza di
(in 15 sec arriva al cervello) pirogeni

• Dose precisa • Un sovradosaggio non può essere


corretto a meno che non ci sia un
• Si può fare un’iniezione relativamente antidoto.
veloce o lenta del farmaco
•L’iniezione ripetuta può danneggiare le
• Si possono somministrare grandi volumi vene
con basse concentrazioni di farmaco
(contro irritazioni) • Il farmaco deve essere completamente
solubile in acqua.

Attenzione riflesso Bèzold-Jarish per


iniezioni rapide (caduta pressione,
difficoltà respiratorie, aritmie)
Intramuscolare, I.M.
Iniezione nel muscolo

PRO CONTRO

• L’assorbimento è abbastanza veloce • Dolorosa.

• Si può mettere il farmaco in una • Bisogna stare attenti ad evitare arterie


sospensione a lento rilascio (repository o vene.
preparations).
• Il farmaco dovrebbe essere solubile in
• Si possono somministrare farmaci che acqua.
non possono esser dati per via I.V.
• Sono possibili infezioni o distruzione di
• E.g., inoculazioni, antibiotici, insulina. tessuto (ascessi).
SOMMINISTRAZIONE PER VIA INALATORIA

azione sistemica: anestetici generali

azione topica: broncodilatatori, cortisonici,


antiallergici, mucolitici, antibiotici,
antiinfiammatori
Preparazioni a rilascio prolungato

 Iniezioni deposito (oleose, viscose o in particelle)


 Compresse multisrato (gastroresistenti)
 Capsule a rilascio prolungato
 Infusori (con o senza sensori)
 Cerotti (nicotina, GTN)
 Pro-farmaci
 Liposomi

Farmaci con bersaglio o diretti contro anticorpi


DISTRIBUZIONE
DISTRIBUZIONE

La DISTRIBUZIONE è quel processo che serve a portare il farmaco ai differenti


organi e tessuti includendo fra questi anche la sede dell’azione terapeutica. Ne
determina quindi sia l’effetto terapeutico che la velocità di eliminazione.

VOLUMI DEI VARI LIQUIDI CORPOREI

Plasma 3,5 L ; fluidi extracellulari 14 L ; fluidi intracellulari 50 L ; aree speciali (feto,


cervello)

VOLUME DI DISTRIBUZIONE V = D/Co (dose assunta/concentrazione plasmatica)

Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche modifica significativamente


il processo di distribuzione di farmaci e composti endogeni
Il destino di un farmaco nell’organismo
Assorbimento Distribuzione Eliminazione

PLASMA LIQUIDO INTERSTIZIALE CELLULE


R RX
Farmaco
+
(X) X X X
+
P

PX

Y Y
P’X
X
Legame
non specifico
Deposito Metabolismo

Percentuale
del peso corporeo 4% 13 % 41 %
Acqua corporea totale = 58% del peso corporeo
PX = complesso farmaco-proteina P’X = complesso farmaco-siti aspecifici
RX = complesso farmaco-recettore Y = prodotto metabolico do X
Legame del farmaco alle proteine plasmatiche

Farmaco legato

Farmaco libero

Tessuto
bersaglio
Albumina
plasmatica
Alterazione del legame del farmaco alle proteine
plasmatiche

1000 molecole

99.9 % legata 90.0

1 Molecole libere 100

Incremento di 100 volte della concentrazione di farmaco libero e


attivo sul sito bersaglio

EFFICACE TOSSICO
Potenziamento del sonno da Pentobarbital da parte di farmaci
in grado di competere con i legami farmaco-proteici

125

100
% variazione

50 Durata della
narcosi

25

Inizio del tempo


25 di sonno
SET SMZ SA DOXI PAS

SET = Sulfaetiltiazolo
SMZ = Sulfametazina 1.37 * 10-4 mol/kg s.c.
SA = Acido Salicilico
DOXI = Doxacillina 30’ prima PB 40 mg/kg i.p.
PAS = Acido paraaminosalicilico
Spiazzamento della bilirubina dalle proteine plasmatiche da
parte di un sulfamidico

Ratti deficienti in Glucoronil-transferasi (Gunn)

Bilirubina plasmatica (γ/ml)


300 60
Sulfisossazolo (γ/ml)

200 40

100 20

2 4 6 8 10 12 24
Ore

Dati di Johnson et al. riportati in: W.L. Nyhan, Toxicology of drugs in the neonatal period, J.
Pediat. 59,1 (1961)
Legame del fenilbutazone all’albumina plasmatica
(L’aumento della concentrazione plasmatica totale satura i siti leganti sulle
proteine e causa un enorme incremento della quota di farmaco libero)
Distribuzione di un farmaco

H2O totale: 0.55 L/Kg


Volume (apparente) di distribuzione
VOLUME (APPARENTE) DI DISTRIBUZIONE (Vd): il rapporto tra
la quantità di un farmaco presente nell’organismo (D) e la sua
concentrazione plasmatica (C)
Vd (L/Kg) = D / C
Compartimento Compartimento extravascolare
vascolare

A = composto AAAA
Vd =10/10 =1 L/Kg
idrofilo AAAA
AA

B
B = composto B
BB B B B B Vd =10/5 = 2 L/Kg
intermedio B
B

C C C
C = composto
C C C C Vd =10/1 =10 L/Kg
lipofilo C C C C
Volume (apparente) di distribuzione

Nel calcolo della Vd si assume che il farmaco si distribuisca in


tutto l’organismo alle stesse [c] in cui si distribuisce nel plasma:
sulla base di questa assunzione teorica si parla di volume
apparente di distribuzione

Es :
• Clorpromazina = 21 L/Kg (si trova nei tessuti a [c] più elevata che nel
plasma)
• Warfarina = 0.1 L/Kg (si distribuisce poco ai tessuti, presenta un
alto legame proteico)

Vd (volume apparente di distribuzione), cioè il volume di acqua nel


quale la quantità nota di composto dovrebbe distribuirsi per avere
la concentrazione misurata nel plasma
Fattori che influenzano la distribuzione

1. Irrorazione dei vari organi


ALTAMENTE PERFUSI - Cervello, fegato, cuore, rene
MEDIAMENTE PERFUSI – muscoli, cute
SCARSAMENTE PERFUSI – tessuto adiposo, scheletro

2. Liposolubilità e ionizzazione

3. Localizzazione ai tessuti
Es: masse muscolari per digossina
tessuti calcificati per tetracicline
cheratina per aspirina
fegato per falloidina

4. Legame alle proteine plasmatiche


METABOLISMO
Drug metabolism

In order to be absorbed and


distribuited drugs must CROSS
the membranes (lipohilic and
nonpolar)

In order to be excreted and


eliminated drugs must NOT
CROSS the membranes
(hydrophilic and polar)

Drug metabolim biotransforms the


former into the latter.
Drug metabolism

Is the result of the BIOTRANSFORMATION processes, usually promoted by


enzymes, that chemically trasform exogenous molecules in living organisms

MAIN GOAL

To trasform an exogenous lipophilic and nonpolar molecule (that as such would be


reabsorbed by the kidney) into metabolites that are more hydrophilic and polar and have
a higher molecular weight, in order to FACILITATE THEIR EXCRETION and hence
ELIMINATION from the organism
Phases of drug metabolism

METABOLISM

A E
B X
S C
O R
R E
P T
T I
I O
O N
N
Le due fasi del metabolismo dei farmaci
Drug metabolites

BIOTRANSFORMATION of a drug may produce various types


of metabolites:

inactive toxic

active
most drugs paracetamol
N-hydroxyacetaminophen
(hepatotoxicity)
prodrugs: diazepam(active)
LevoDOPA (inactive) oxazepam (active)
dopamine (active)
Presystemic metabolism (first pass effect)

LOW BIOAVAILABILITY:
NEED TO INCREASE DOSE OR
CHANGE ROUTE OF
ADMINISTRATION
IL FEGATO

EPATOCITA

Reticolo
endoplasmatico Bile
Sangue liscio
venoso
portale MICROSOMI Contengono ossidasi a funzione
mista dipendenti dal citocromo
Sangue P450
sistemico
arterioso Sangue venoso
Reazioni di FASE 1

 Idrossilazioni -CH2CH3 -CH2CH2OH

 Ossidazioni -CH2OH -CHO -COOH

 N-dealchilazioni -N(CH3)2 -NHCH3 + -CH3OH

 Deaminazioni ossidative -CH2CHCH3 -CHCOHCH3 + -NH3

NH2

Possono modificare l’attività del farmaco. In genere lo rendono meno


liposolubile e quindi più facilmente eliminabile.
Reazioni di FASE 2
Non avvengono tutte nel fegato

 Coniugazione di gruppi funzionali quali -OH, -SH, -COOH, -CONH2 con acido
glucuronico per dare glucuronidi

 Coniugazione di gruppi -OH con solfato per dare solfati

 coniugazione di -NH2, -CONH2,, aminoacidi, farmaci solfati con gruppi acetili


per dare derivati acetilati

 -nitrati, epossidi, solfati con glutatione per dare composti glutatione-coniugati

Tutte queste reazioni fanno sì che il farmaco diventi meno liposolubile e


quindi sia escreto più facilmente (più o meno riassorbito).
La reazione di coniugazione con il glucuronide
Altre reazioni metaboliche non
microsomiali

1. Idrolisi nel plasma operata da ESTERASI (es. il sussametonio dalla


colinesterasi)

2. L’ alcool deidrogenasi e l’ aldeide deidrogenasi presenti nella frazione


citosolica del fegato ( es. etanolo)

3. Le monoamino ossidasi nei mitocondri (es. tiramina, noradrenalina,


dopamina, amine)

4. La xantina ossidasi (es. 6-mercaptopurine, produzione di acido urico)

5. Enzimi specifici per certi farmaci (es. tirosina idrossilasi, dopa- decarbossilasi)
Disposizione del sistema di ossidasi miste
microsomiali sul reticolo endoplasmatico liscio
Perché il citocromo P450 ha questo nome?

Quando preparazioni di enzimi epatici per il metabolismo dei farmaci lega il


monossido di carbonio (gruppo eme ridotto più monossido di carbonio) il
complesso assorbe la luce nello spettro visibile e diventa di colore BLU-
VIOLETTO.
Picco a 0,45 pm = 450 nm = P450
Perché il citocromo P450 ha questo nome?

Quando il ferro presente nel gruppo eme dell’emoglobina è ridotto e lega il


monossido di carbonio (o l’ossigeno) il complesso assorbe la luce nello spettro
del visibile e diventa ROSSO (700-750 nm).
Il ciclo della monoossigenasi P450
Evoluzione della superfamiglia del gene P450

Si conoscono circa 1000


CYP450

Almeno 50 sono funzionanti


nell’uomo

Nel metabolismo dei farmaci


sono state studiate le famiglie
CYP1 ; CYP2 ; CYP3
(totale 8-10 isoenzimi)
Nomenclatura del citocromo P450

1A2 2D6 2C9 2C19 3A4

1 = famiglia
A = sottotipo
2 = prodotto del gene

Alcuni degli enzimi più comuni coinvolti nel metabolismo dei farmaci
L’uomo ha 17 famiglie di geni del citocromo P450 e
39 sottofamiglie

Tre famiglie sono dedicate al metabolismo dei farmaci.


(CYP 1,2 e 3)

Le altre 14 famiglie sono coinvolte nelle normali funzioni


fisiologiche/omeostatiche, incluse la biosintesi o
degradazione di:

colesterolo
acidi biliari
ormoni steroidei
vitamina D3
metaboliti dell’acido
arachidonico
etc.
Proporzioni dei più comuni farmaci metabolizzati
dai principali enzimi della fase 1 e 2

FASE 1 FASE 2

CYP = citocromo P450; DPYD = diidropirimidina deidrogenasi; GST = glutatione


S-transferasi; NAT = N-acetiltransferasi; ST = Sulfotransferasi; TPMT = tiopurina
metiltransferasi; UGT = UDP-glucuroniltransferasi.
Esempi di farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4

 Benzodiazepine (alprazolam, diazepam, midazolam)


 Bloccanti del canale del calcio
 Estradiolo
 Oppiacei (fentanile, metadone, alfentanile)
 Nefazodone
 Oxibutinina
 Inibitori di proteasi
 Sildenafil
 Statine (atorvastatina, lovastatina, simvastatina)
 Tacrolimus
 Tegretol
 Tolterodine
Farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6
 Antidepressivi triciclici Venlafaxine (Effexor)
 Fluoxetina (Prozac)
 Paroxetina (Paxil)
 Antipsicotici:
Aloperidolo (Haldol)
Perfenazina (Trilafon)
Risperidone (Risperdal)
Tioridazina (Mellaril)
 Beta bloccanti:
Metoprololo (Lopressor)
Penbutololo (Levatol)
Propranololo (Inderal)
Timololo (Blocadren)
 Narcotici (Codeina, Tramadol)
 Atomoxetina
 Detromethorphan
Drug Interactions

ENZYME
INDUCTION OR
INHIBITION
Aspetti da considerare nello studio del
metabolismo dei farmaci ad opera del
Citocromo P450

INDUZIONE

INIBIZIONE

POLIMORFISMO GENETICO
INDUZIONE ENZIMATICA

 Aumento reversibile del contenuto di enzimi epatici capaci di


metabolizzare certi farmaci causato da somministrazione dei farmaci
stessi, di altri farmaci, da abitudini alimentari o da tossine ambientali

 L’ induzione può causare un aumento della velocità di distruzione


dei farmaci con conseguente diminuzione dei loro effetti (“tolleranza
di tipo farmacocinetico ” ). Può anche potenziare l ’ azione
farmacologica o la tossicità nel caso che il metabolita sia dotato di
attività terapeutica o tossica
Induzione del metabolismo dei farmaci

MOLECOLA RECETTORE NUCLEARE ENZIMI

Idrocarburi policiclici AhR CYP 1A1/2


Diossine (Aromatic hydrocarbon receptor) UGTs
GSTs

Barbiturici CYP 3A
Rifampicina PXR CYP 1A
(Pregnane X receptor) CYP 2C9
Carbamazepina
CYP 2C19
Iperico P450-reduttasi

Alcool CYP 2E1


Induzione del CYP3A4

SUBSTRATI INDUTTORI

Benzodiazepine Fenobarbital
Bloccanti dei canali del calcio Fenitoina
Etinil estradiolo Rifampin
Lovastatina Carbamazepine
Simvastatina Pioglitazone
Atorvastatina Erba di S. Giovanni
Nefazodone
Inibitori di proteasi
Sildenafil
Gli induttori possono diminuire
Tegretol i livelli ematici dei substrati e
Venlafaxine ridurne l’efficacia terapeutica
Induzione del CYP1A2

SUBSTRATI INDUTTORI

Clozapina Omeprazolo (Prilosec)


Olanzapina (30%) Fenobarbitale
Ciclobenzapirine Fenitoina
Imipramina Rifampicina
Mexillitene Fumo di sigarette
Naproxen Carni cotte alla brace
Riluzole
Tacrina
Gli induttori possono diminuire
Teofillina i livelli ematici dei substrati e
ridurne l’efficacia terapeutica
Esempi di “induzione” ed interazioni che possono
avere conseguenze importanti sulla salute

 Aumentata inattivazione degli inibitori delle proteasi e diminuita


efficacia del cocktail HIV – Erba di S. Giovanni

 Aumentata inattivazione della ciclosporina e aumentato rischio


di rigetto del trapianto – Tegretol

 Aumentata inattivazione della Warfarina – diminuzione INR e


aumento del rischio di trombosi – Rifampicina

 Aumentata inattivazione di etinil estradiolo può portare al fallimento


di contraccettivi orali. Barbiturici
Alcool come
ACETAMINOFENE induttore

Overdose CYP2E1

Glucuronide Solfato
Danno epatico
Glutatione
Paracetamolo

CYP450

N-Acetil-para-benzo-chinonimmina
INIBIZIONE dei citocromi P450

 Alcuni farmaci possono inibire gli enzimi P450 che metabolizzano


altri farmaci

 Possono aumentare le concentrazioni di un secondo farmaco nel siero

 Possono portare a tossicità

 Diversamente dall’induzione, l’inibizione enzimatica solitamente inizia


con la prima dose dell’inibitore

 L’inibizione è massima quando l’inibitore raggiunge lo stato di equilibrio


(da quattro a sette emivite)
Meccanismi di inibizione del metabolismo
dei farmaci

CYP-coinvolti
• Competizione per lo stesso isoenzima (Nella mucosa intestinale oltre che nel
fegato per i CYP3A4)

• Inattivazione gruppo eme e formazione di complessi stabili con Fe2+ (es.


cimetidina ; ketoconazolo)

• Distruzione del gruppo eme (etinil-estradiolo; noretindrone)

CYP-non coinvolti

• Allopurinolo: blocca il metabolismo di azatioprina, 6-mercaptopurina, IMAO

• Acido Valproico: inibisce le epossido-idrolasi


CYP3A4

Substrati Inibitori
Alfentanil
Claritromicina
Benzodiazepine
Eritromicina
alprazolam
Nefazodone
diazepam
Azoli antifungini
midazolam
ketoconazolo
Bloccanti del canale del calcio
itraconazolo
Estradiolo
Cimetidina
Fentanil
Inibitori delle proteasi
Metadone
Ciprofloxacina
Nefazodone
Inibitori delle proteasi
Succo di pompelmo
Sildenafil
Statine
atorvastatin
lovastatin
simvastatin
Gli inibitori possono
Tacrolimus potenziare la tossicità
Tegretol dei substrati
CYP2D6

Substrati Inibitori
Atomoxetina
Antidepressivi triciclici SSRIs
Venlafaxina (Effexor) (es. Paxil e Prozac)
Fluoxetina (Prozac)
Paroxetina (Paxil) Amiodarone
Antipsicotici Clomipramina
Aloperidolo (Haldol) Aloperidolo
Perfenazina (Trilafon) Metadone
Risperidone (Risperidal) Quinidina
Tioridazina (Mellaril) Ritonavir
Beta bloccanti
Metoprololo (Lopressor) Cimetidina (OTC)
Penbutololo (Levatol) Clorfeniramina (OTC)
Propanololo (Inderal) Difenidramina (OTC)
Timololo (Blocadren)
Bromfeniramina (OTC)
Narcotici Codeina, tramadolo
Dextrometorfano
CYP2C9

Substrati Inibitori

Losartan
Valsartan Fluconazolo
Glipizide Ketoconazolo
Rosiglitzone Metronidazolo
NSAIDs Itraconazolo
Celecoxib Ritonavir
Fenitoina Fluvoxamina
S-warfarina
Gli inibitori possono
Torsemide
potenziare la tossicità
dei substrati
CYP1A2

Substrati Inibitori

Clozapina Antibiotici Quinolonici


Olanzapina Es. ciprofloxacina
Ciclobenzaprina Fluvoxamina
Imipramina Propafenone
Mexillitene
Naproxene Succo di pompelmo?
Riluzolo
Tacrina
Gli inibitori possono
Teofillina potenziare la tossicità
R-Warfarina dei substrati
Farmacogenetica

 Nessuno è ‘creato’ nello stesso modo: CYP450

 Esistono polimorfismi genetici per enzimi che


metabolizzano molti farmaci

Si possono spiegare reazioni “idiosincrasiche”

Si può imparare molto da una buona storia familiare


sulle risposte ai farmaci
Citocromo P450 – polimorfismo genetico

Ingelman-Sundberg, TiPS, 2004


ESCREZIONE
Routes of drug elimination
ELIMINAZIONE

 L’urina è la via principale di escrezione di un farmaco, ma non l’unica

 La filtrazione glomerulare permette il passaggio nell’urina solo di quei


farmaci che hanno un peso molecolare ≤ a 25Kd

 La secrezione tubulare attiva meccanismi di trasporto per cationi ed anioni


(il probenecid inibisce il trasporto degli acidi deboli)

 Il riassorbimento passivo di farmaci liposolubili avviene attraverso le


cellule tubulari

NOTA: In presenza di pH alcalino i farmaci che sono acidi deboli si trovano


sotto forma ionizzata, per questo motivo sono meno riassorbiti a livello
renale e più velocemente escreti. Viceversa vale per i farmaci che sono
basi deboli.
Il Nefrone
Struttura dei segmenti tubulari
Tubulo contorto distale

Dotto collettore corticale

Tubulo contorto
prossimale
Capsula glomerulare o di
Bowman

Ansa discendente o di Ansa ascendente o di


Henle (segmento sottile) Henle (segmento sottile e
spesso)
Dotto collettore midollare
Effetti della funzione renale sulla eliminazione urinaria dei
farmaci

Nel tubulo prox 90% del filtrato glo è riassorbito, quindi anche i farmaci, se non carichi
Seguono l’acqua. Nell’ansa di Henle si riassorbono gli elettroliti e l’acqua continua
Ad essere riassorbita e cosi i farmaci
Filtrazione glomerulare

Influenzata da:
•Dimensione delle molecole
•Carica delle molecole
•Forma delle molecole
Attivo Composti endogeni
(vitamine, zuccheri, aminoacidi)

Riassorbimento

Passivo Farmaci

Farmaci anionici
(penicillina/probenecid)
Secrezione (meccanismo attivo)
Farmaci coniugati
Diffusione passiva (riassorbimento passivo)

Per composti come acidi e basi deboli, il


riassorbimento varia in funzione del pH urinario.
• alcalinizzazione delle urine (somministrazione di
NaHCO3)  aumento della velocità di escrezione di
acidi deboli (es., salicilati, barbiturici);
• acidificazione delle urine (somministrazione di
NH4Cl)  aumento della velocità di escrezione di
basi deboli (es. amfetamine).
Secrezione tubulare attiva
ANIONI ORGANICI

Sistema di trasporto attivo, aspecifico, importante per


alcune classi di farmaci (penicilline, cefalosporine,
salicilati, ecc.)
CATIONI ORGANICI

Sistema di trasporto importante per ammine endogene


e diversi farmaci (esametonio, morfina, ecc)
I sistemi di trasporto eliminano anche la quota di farmaco
legata alle proteine:
 clearance molto elevata (fino al valore massimo di 650
ml/min,
Riassorbimento tubulare attivo

Relativo soprattutto a sostanze endogene:


•ioni (Na+, K+)
•glucosio
•aminoacidi
•pochi farmaci
Fattori che determinano
l’eliminazione renale di un farmaco

• assenza di legame con le proteine plasmatiche


• elevata idrofilia
• grado di ionizzazione
• sistemi di trasporto attivo
Alcuni esempi:

INULINA
Farmaco filtrato senza riassorbimento né escrezione
Cl = 130 ml/min (velocità di filtrazione glomerulare)

PENICILLINA E PAI
Farmaci escreti
Cl = 650 ml/min (flusso renale)

GLUCOSIO
Molecola totalmente riassorbita
Cl = 0
Vie particolari di escrezione di farmaci

 Nel latte di donne che sono in fase di allattamento

Gli agenti volatili (come gli anestetici) sono escreti attraverso i polmoni.

 Alcuni farmaci sono escreti nelle feci. Questa via di eliminazione è più
efficiente in corso di diarrea.

 I coniugati dell’acido glucuronico con un peso molecolare ≥ 300Kd sono


per la maggior escreti nella bile

 L’idrolisi dei cosiddetti –OH coniugati operata dalla β-glucuronidasi


nell’intestino ripristina il farmaco attivo che quindi può essere riassorbito
e produrre un effetto addizionale
ESCREZIONE NEL LATTE

•Quasi tutti i farmaci passano nel latte.


•Il passaggio dal plasma al latte avviene principalmente
per diffusione passiva, ed è quindi influenzato da:
legame alle proteine plasmatiche
liposolubilità
pH: il pH del latte (6,5-7,2) è leggermente più acido
di quello del plasma (7,4)  favorita l’escrezione di
basi deboli.
ESCREZIONE BILIARE O FECALE

• Quantitativamente importante per molti farmaci.


• L’importanza relativa dell’escrezione biliare di un
farmaco dipende dal PM della sostanza o dei suoi
metaboliti: è trascurabile per composti con basso
PM (<325 Da) e aumenta all’aumentare del PM.
• I farmaci coniugati con acido glucuronico e con
glutatione sono preferenzialmente escreti nella bile
CICLO ENTEROEPATICO

fegato

vena porta dotto biliare comune

piccolo intestino
Il circolo entero-epatico

FARMACO

FEGATO
Dotto Formazione di bile
biliare

Biotrasformazione-
Cistifellea produzione di glucuronidi
o solfati
Idrolisi operata da
glucuronidasi o solfatasi

Circolazione portale

INTESTINO
Entero-hepatic cycle: intestinal de-conjugation and reduction
IMPORTANZA DEL
CIRCOLO ENTERO EPATICO

• I composti escreti con la bile possono essere


riassorbiti nell’intestino.

• Glucuronidi e solfati, poco assorbiti, possono


essere idrolizzati dalla flora batterica intestinale,
liberando il composto non coniugato, che può
essere riassorbito.

Aumento dell’emivita plasmatica


I PARAMETRI FARMACOCINETICI
I parametri farmacocinetici

BIODISPONIBILITA’: la percentuale della dose somministrata di


un farmaco che raggiunge la circolazione sistemica

EMIVITA: il tempo necessario affinche’ la concentrazione


plasmatica di un farmaco si riduca del 50%

VOLUME (APPARENTE) DI DISTRIBUZIONE: il rapporto tra la


quantità di un farmaco presente nell’organismo e la sua
concentrazione plasmatica

CLEARANCE: il rapporto tra la velocità di eliminazione di un


farmaco e la sua concentrazione plasmatica
La biodisponibilità

BIODISPONIBILITA’: la percentuale della dose somministrata di


un farmaco che raggiunge la circolazione sistemica

Somministrazione endovenosa  BIODISPONIBILITA’ = 100%

Fattori che possono influenzare la biodisponibilità orale:

1. Forma farmaceutica del farmaco


2. Proprietà fisico-chimiche del farmaco (liposolubilità, grado di
ionizzazione, peso molecolare)
3. Eventuale presenza di cibo
4. pH e motilità del tratto gastroenterico
5. Contemporanea somministrazione di altri farmaci
6. Esteso metabolismo pre-sistemico (effetto di primo passaggio)
La biodisponibilità orale
Valutazione della biodisponibilità

CONCENTRAZIONI PLASMATICHE

concentrazione tossica

concentrazione minima efficace

AUC sovrapponibili non necessariamente devono essere considerate


“bioequivalenti”.
In quest’esempio di una identica dose dello stesso farmaco somministrato per
os in 3 forme farmaceutiche diverse (es. gocce, capsule e compresse), le AUC,
e quindi assorbimento e biodisponibilità, sono identiche ma il significato
biologico delle curve è profondamente diverso (A è tossico, C è inefficace, solo
B è efficace e sicuro)
Farmacocinetica: modello a un compartimento
Farmacocinetica: modello a un compartimento

I modelli a un compartimento sono utili perché seguono una


cinetica di 1° ordine

Ciò significa che:

• L’entità di rimozione di un farmaco da un compartimento è


proporzionale alla quantità di farmaco in esso presente

• La frazione di farmaco eliminata dall’organismo, ad ogni dato intervallo


di tempo, risulta costante. La [c] plasmatica decade in modo
esponenziale

Tutto ciò è governato dall’equazione:


C(t) = C(0) · exp –kel · t

In cui: Kel = Cl/Vd


e Cl (clearance totale) = Clexc + Clmet
Curva di decadimento della [c] plasmatica: scala lineare

kel
C(t) = C(0) · exp –kel · t

Kel
Q C
Retta di decadimento della [c] plasmatica: scala semilogaritmica

ln C(t) = ln C(0) exp · –kel ·t

retta con pendenza = -kel

EMIVITA (t1/2): il tempo


necessario affinche’ la
concentrazione plasmatica di
un farmaco si riduca del 50%
Emivita plasmatica ed effetti terapeutici o tossici

• L’effetto terapeutico o tossico di farmaco è significativamente influenzato dalla


velocità del suo metabolismo e dalla formazione o meno di metaboliti attivi.

• L’emivita plasmatica è il tempo necessario affinchè venga eliminata la metà


della dose di farmaco presente nell’organismo.

• Anche i metaboliti di un farmaco hanno un’emivita. I metaboliti possono essere


sia inattivi che più attivi del farmaco da cui derivano.

•Ad esempio: IL PROZAC (fluoxetina) ha un’emivita variabile da 1 a 3 giorni; il suo


metabolita principale (norfluoxetina) è più attivo ed ha un’emivita di 7-15 giorni!!!
Emivita o tempo di dimezzamento (t1/2)

• influenza il grado di accumulo


di un farmaco dopo
somministrazioni ripetute

• è importante per determinare


l’intervallo tra le
somministrazioni di un farmaco

• può costituire un
discriminante per scegliere un
farmaco entro una data
categoria (vd. benzodiazepine)
Farmacocinetica: modello a due compartimenti
Emivita in un modello a due compartimenti

Curva di decadimento
biesponenziale
Clearance plasmatica

CLEARANCE: il rapporto tra la velocità di eliminazione di un


farmaco e la sua concentrazione plasmatica

Esprime l’entità dei processi di eliminazione (renale e/o epatica)

Indica il volume di plasma che viene completamente depurato dal


farmaco nell’unità di tempo

Cl (ml/min) = 0.693
t1/2 · Vd

Breve emivita indica elevata clearance e viceversa


Grande Vd indica elevata distribuzione ai tessuti, e quindi bassa clearance
Impiego pratico dei parametri farmacocinetici

Da: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics


The half life (t1/2) of a drug
does not depend on the
amount of the administered
dose
Somministrazione singola vs. somministrazione ripetuta
Concentrazione “steady state” dopo somministrazioni ripetute

Quando si somministra un
farmaco ripetutamente a
intervalli di tempo regolari,
la [c] plasmatica aumenta
fino al ragggiungimento dello
stato stazionario (steady
state)