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Acido

Il ruolo del rene nella


regolazione
Base
dell’equilibrio
acido-base
La regolazione della concentrazione degli ioni
idrogeno è simile alla regolazione di qualunque
altro ione, dovendo esistere un equilibrio fra intake
ed escrezione. Benché il rene rivesta il ruolo
fondamentale nel controllo di questo equilibrio,
esistono molti sistemi che esercitano uno stretto
controllo sul valore del pH.
* Tutti gli enzimi hanno un pH ideale attorno al
quale lavorano. Questo
La concentrazione degli perché la caricaèsui
idrogenioni vari
strettamente
aa può cambiare e questo a sua volta si riflette in
controllata perché tutti i sistemi enzimatici hanno un
una variazione dei legami all’interno della
meccanismo di funzionamento che
molecola con conseguente variazione delladipende al
valorestruttura
del pH*. La concentrazione
terziaria degli
della proteina. Questo puòH+ è molto
bassaportare
rispetto a quella
ad una di altridell’enzima
denaturazione ioni ed èche circa
non4 · 10-5
mEq/l.riesce più a catalizzare le reazioni
Considerata la bassa concentrazione di ioni H + nel
sangue è meglio esprimere questo valore in termini
logaritmici come:
pH= log 1/[H+] = -log [H+]
da cui si ricava che il valore di pH è inversamente
proporzionale alla concentrazione degli idrogenioni.
Il normale valore del pH arterioso è 7.40, mentre
quello venoso è circa 7.35 per la presenza di
maggiori quantità di CO2 rilasciata dai tessuti.
Questi valori devono essere assolutamente
costanti con possibilità di minime variazioni (7.35 ≤
pH ≤ 7.42). Il pH intracellulare è normalmente più
basso perché il metabolismo cellulare produce
acidi. Il pH delle urine può variare fra 4.5 e 8.0 a
seconda delle necessità. Il pH più basso
nell’organismo si ritrova nello stomaco durante la
digestione, dove si arriva fino a 0.8.
Definizione di acido e base

Acido è una sostanza che in soluzione acquosa libera


ioni idrogeno H+ oppure secondo un’altra definizione
una sostanza che è capace di donare protoni. Ad
esempio HCl in acqua si ionizza in ioni H + e Cl-.
Similmente H2CO3 si dissocia formando H+ e HCO3-
Base è una sostanza che in soluzione acquosa libera
ioni ossidrilici OH- oppure è uno ione o una molecola
che può accettare ioni idrogeno. Per esempio HCO3- è
una base perché accetta ioni H+ per formare acido
carbonico. In genere le proteine funzionano come basi
perché gli aa carichi negativamente tendono ad attrarre
ioni H+. L’emoglobina ed altre proteine plasmatiche sono
fra le basi più importanti dell’organismo.
Si definisce acido forte un acido che rapidamente
e totalmente si dissocia per formare H+ e X- (HCl),
mentre un acido debole è un acido che si dissocia
lentamente e non completamente (H2CO3).
Similmente si definisce base forte una base che
accetta ioni H+ facilmente (OH- che lega ioni H+ per
formare acqua). Una base debole accetta ioni H+
più difficilmente (HCO3-).
The degree of
dissociation is
described by the
dissociation constant
of the acid which
equals the product
of the concentration
of the dissociated
forms of the acid divided
by the concentration of the free acid. The higher the
dissociation constant the stronger the acid.
Sistemi di difesa dell’organismo
 La prima linea di difesa è rappresentata dai sistemi
tampone plasmatici e intracellulari. Tutti questi
sistemi contribuiscono sulla base del loro valore di
pK e della loro concentrazione. Particolarmente
importante è il sistema CO2-HCO3- che è il
principale tampone extracellulare. La sua
importanza deriva dal fatto che le due componenti
del sistema possono essere regolate in maniera
indipendente.
 Il secondo meccanismo è costituito dal sistema
repiratorio che regola Pco2 plasmatica in
risposta a variazioni di pH, controllando
escrezione o ritenzione della CO2 prodotta
metabolicamente
 Il terzo meccanismo è rappresentato dal
sistema renale che gioca un doppio ruolo:
i. regola l’escrezione o la ritenzione di HCO3-
(la componente basica del sistema tampone
CO2-HCO3-)

ii. regola la formazione ex-novo di HCO3-


distrutto nel buffer di acidi forti prodotti
metabolicamente. Per ogni HCO3- riassorbito
o rigenerato un H+ è secreto nel fluido
tubulare
HCO3-
I principali meccanismi coinvolti nel controllo acido-
base a livello renale sono:
Riassorbimento e sintesi ex-novo di HCO3-
Secrezione di H+ nel lume tubulare
Produzione e trasporto di ioni ammonio
Buffer urinari che reagiscono con i protoni
secreti HCO3-/H2CO3, HPO4=/H2PO4- e NH3/NH4+
più abbondante

più adatto come pK

fondamentali
all’interno della
cellula
Quando c’è una variazione nella concentrazione
degli idrogenioni, i sistemi buffer reagiscono entro
pochi secondi per minimizzare le variazioni di pH.
La seconda linea di difesa è rappresentata dal
sistema respiratorio che elimina CO2 dall’organismo.
Questi due sistemi controllano il valore di pH finché
non interviene il sistema renale che elimina
l’eccesso di acido o base dall’organismo. Questo
sistema, benché sia il più efficace, è però anche il
più lento a rispondere.
Un sistema tampone è
formato da un acido debole
e dal suo sale. La coppia
HA e CA, dove HA è
l’acido debole, C è un
catione e A l’anione, forma
un sistema tampone. In soluzione l’interazione fra
queste forme può essere così rappresentata.
Se la concentrazione di idrogenioni aumenta, la
reazione si sposta a sinistra, mentre a destra se la
concentrazione di idrogenioni diminuisce, in modo
da minimizzare le variazioni di H+.
Questi sistemi buffer sono fondamentali per
tamponare l’eccesso di H+ che deriva
dall’ingestione esterna e dalla produzione
endogena.
Va detto che i sistemi tampone possono
arginare le variazioni di pH ma hanno una
capacità limitata e quindi non possono da
soli invertire la tendenza alla variazione
-
Sistema HCO – H2CO3 3

Il sistema buffer più diffuso è il sistema bicarbonato che


prevede:
i. un acido debole H2CO3
ii. un sale di bicarbonato NaHCO3
L’acido debole viene formato nell’organismo dalla reazione di
idratazione della CO2
CO2 + H2O ↔ H2CO3
catalizzata dall’enzima anidrasi carbonica che è abbondante
nelle pareti degli alveoli polmonari e nelle cellule dell’epitelio
tubulare.
Il sistema di buffer completo è dato da:
CO2 + H2O ↔ H2CO3 H+ + HCO3-
AC
eccesso di H+

Quando si aggiunge un acido forte come HCl, l’aumento


degli idrogenioni sposta la reazione verso sinistra formando
acido carbonico che a sua volta forma CO2 e acqua.
L’eccesso di anidride carbonica stimola l’attività respiratoria
per eliminarla (iperventilazione).
Quando si aggiunge una base forte come NaOH questa si
combina con acido carbonico per formare ione bicarbonato.
In questo modo una base forte (NaOH) è sostituita
da una base debole (NaHCO3). L’acido carbonico
diminuisce nel processo di titolazione e quindi la
CO2 a sua volta diminuisce per idratarsi e formare
nuovo H2CO3 . La respirazione viene rallentata
(ipoventilazione) e così l’eliminazione di CO2.
CO2 + H2O ↔ H2CO3 H+ + HCO3-

con un acido forte con una base forte

CO2 + H2O H2CO3 + HCl H2CO3 + NaOH NaHCO3 + H2O

H2CO3 diminuisce nel


Stimolazione
dell’attività processo di titolazione e
respiratoria per nuova CO2 si deve idratare
eliminare la CO2 per formare nuovo acido
carbonico. La respirazione
viene rallentata.
Costante di dissociazione dell’acido carbonico
H2CO3 H+ + HCO3-

K’= (H+ x HCO3-) / H2CO3


H+ = K x (0.03 x PCO2 / HCO3-)

L’equazione sotto riportata rappresenta l’equazione


di Handerson-Hasselbalch per il sistema
bicarbonato. pK vale circa 6.1 e 0.03 · PaCO2 sta ad
indicare che 0.03mM di H2CO3 è presente nel
sangue per ogni mmHg di PCO2

HCO3
pH  pK  log
0.03  Pa CO 2
La concentrazione (riassorbimento e produzione ex-
novo) del bicarbonato è regolata principalmente dal
sistema renale, mentre la pressione parziale della CO 2
nel fluido extracellulare è controllata dalla rate
respiratoria (iper o ipoventilazione).
Questo tampone ha quindi il vantaggio di essere sotto
il controllo di due sistemi che giocano nella
regolazione del pH.
► Quando un’alterazione dell’equilibrio acido-base
deriva da variazioni del bicarbonato si parla di
disordini acido-base metabolici
► Quando l’alterazione deriva da variazioni della
PCO2 si parla di disordini acido-base di tipo
respiratorio
pH=pK + log HCO3- / 0.03PCO2

Acidosi Alcalosi

• Diarrea forte per perdita


di bicarbonato
• Esercizio fisico intenso • Vomito violento
per accumulo di acido per perdita di HCl
Metabolica lattico • Ingestione di
• Dieta iperproteica per sostanze alcaline
accumulo di acidi
fosforici e solforici

• Ipoventilazione,
patologie respiratorie
Respiratoria che compromettono gli
• Iperventilazione
scambi gassosi
Intervallo in cui il
tampone bicarbonato
funziona

A questo valore il pH è
uguale al valore di pK e
la capacità del buffer è
la massima. Il rapporto
fra HCO3- e CO2 è 1
Sistema fosfato
L’acido fosforico si trasforma rapidamente in
diidrogeno fosfato, H2PO4-. H2PO4- è un buffer
eccellente poiché può tanto riprendere un H+
formando acido fosforico, quanto cedere un altro
idrogeno a formare HPO42-. In condizioni estreme
può infine cedere l’ultimo idrogeno.
Se H2PO4- è in una soluzione acida, la reazione si
sposta a sinistra a formare H3PO4, mentre se è in
una soluzione basica la reazione procede verso
destra. Quindi questo sistema può accettare o
donare ioni H+ a seconda della soluzione in cui si
trova.
Il tampone fosfato è meno importante del sistema
bicarbonato perché nei fluidi extracellulari è molto meno
concentrato. Risulta invece un sistema importante a livello
renale perché il fosfato si concentra nel tubulo renale ed
inoltre il pH nel tubulo è inferiore a 7.4 portandosi quindi
molto vicino al pK del sistema fosfato che quindi ha un
ottimo potere tampone.
Il sistema fosfato è un ottimo tampone intracellulare dove
risulta molto concentrato ed inoltre anche qui il pH
intracellulare è molto vicino al pK del sistema rendendolo
quindi molto efficace.
Effetto tampone delle proteine

Gli aa possono accettare o donare ioni idrogeno


rendendoli buffer eccellenti. Ogni proteina ha
tipicamente centinaia di aa, cosicché le proteine
sono ottimi buffer. Si trovano nel sangue e
all’interno delle cellule. Al normale pH del sangue
gli aa sono in genere carichi negativamente e
quindi funzionano bene come accettori di protoni,
cioè come basi.
acquista un H cede un H
dall’ambiente all’ambiente
N.B.: Va detto che l’organismo è orientato
principalmente all’eliminazione di acidi, che
derivano tanto dal metabolismo corporeo
(volatili e fissi) quanto dall’introduzione
esterna. Esistono poche fonti significative di
alcali negli alimenti e nel metabolismo
Entrata e uscita
di acidi dal sangue
CO2 è il prodotto finale del metabolismo cellulare ossidativo:

C6H12O6 + 6 O2 -----> 6 CO2 + 6 H2O + 38ATP

È una molecola piccola e neutra che diffonde attraverso la


membrana cellulare e forma H2CO3 per idratazione catalizzata
dall’anidrasi carbonica (AC), nei globuli rossi e nelle cellule
dell’epitelio tubulare. È detta acido volatile perché è un gas e
come tale è rapidamente eliminata a livello polmonare.
diffusione
Scambio dei cloruri
(elettroneutro)

*
Effetto tampone di Hb

Gli ioni H+ sono bufferati da Hb. Quando la CO2


aumenta troppo la Hb non riesce a neutralizzare
tutti gli idrogenioni che si accumulano
determinando acidosi respiratoria
Acidi non-volatili
Gli acidi non-volatili (detti anche fissi o metabolici) sono acidi
prodotti da fonti differenti dalla CO2. Derivano dal
catabolismo incompleto di carboidrati, grassi e proteine. Di
fatto l’unico acido volatile è proprio la CO2. Gli acidi fissi più
comuni sono acido fosforico, acido solforico, acido lattico,
acido acetoacetico e beta-idrossibutirrico. Gli acidi non
volatili sono esceti dai reni fatta eccezione per l’acido lattico
che viene rimetabolizzato dall’organismo e non escreto. Gli
acidi fissi ammontano a circa 70-80mEq/die.
In the ECF most of these
acids are buffered by reaction
of the H+ with HCO3- forming
H2CO3 which dissociates into
CO2 and H2O. The CO2 can
be excreted by the lung and
the H2O by the kidney leaving the sodium salt of the acid in
the ECF. This reaction minimizes the change in pH and in
the process decreases the amount of HCO3- available for
further buffering of nonvolatile acids. The kidney is
responsible for elimination of the acid anions produced in
this way while conserving the Na+ associated with them and
regenerating the HCO3- lost in the buffering reaction.
H2SO4 + 2NaHCO3
Perso nella
titolazione

Na2SO4 + 2H2CO3

2CO2 + 2H2O
In totale per recuperare il bicarbonato filtrato
(4320mEq/die) e per ripristinare quello perso nella
titolazione di acidi fissi (80mEq/die) devono essere
secreti idrogenioni in questa misura:

4320 + 80 = 4400 mEq H+ secreti dal tubulo


CONTROLLO RENALE
DELL’EQUILIBRIO
ACIDO-BASE
I reni regolano il pH arterioso eliminando urine acide o
basiche, cioè regolando l’escrezione renale di idrogeno
e bicarbonato. L’eliminazione di urina acida consente di
eliminare l’eccesso di acido, mentre l’escrezione di
urine basiche rimuove basi dai fluidi extracellulari.
Il bicarbonato è filtrato a livello glomerulare e i
protoni sono secreti a livello tubulare e quindi
rimossi dal sangue.
Se secrezione H+ > filtrazione HCO3- urine acide
Se secrezione H+ < filtrazione HCO3- urine basiche
 Se la concentrazione di ioni idrogeno nel sangue
cresce, i reni ne aumentano la secrezione,
aumentano il riassorbimento di bicarbonato e la
sintesi di nuovo bicarbonato.

 Se la concentrazione di ioni idrogeno nel sangue


diminuisce, i reni riducono la secrezione di ioni
idrogeno e il riassorbimento di bicarbonato
> 90% in
TCP

In distal
nephron
Quindi:
i reni regolano il pH attraverso tre meccanismi:
riassorbimento del bicarbonato filtrato
secrezione di ioni idrogeno
produzione di nuovi ioni bicarbonato
In linea di massima per semplicità possiamo dire
che il riassorbimento di bicarbonato filtrato
avviene praticamente del tutto in TCP (90-95%),
mentre il nefrone distale è coinvolto nella
produzione di NUOVO bicarbonato per ricostituire
quello perso nella titolazione di acidi metabolici
Secrezione di ioni H+ e riassorbimento di
bicarbonato nel tubulo renale

Secrezione di idrogenioni e riassorbimento di


bicarbonato avvengono in ogni parte del nefrone
fatta eccezione per TDs e TAs dell’ansa. Per poter
riassorbire un bicarbonato deve essere secreto un
idrogenione. La secrezione di ioni H+ avviene con
modalità differenti nelle varie parti del nefrone.
Tubulo contorto prossimale
A questo livello troviamo un contro-trasporto Na-H
grazie al gradiente stabilito dalla Na-K ATPasi
basolaterale. In questo modo sono secreti
giornalmente 3900mEq di H+. Il pH non varia
perché per ogni idrogenione secreto viene
riassorbito il bicarbonato.
Il fluido tubulare diviene molto acido solo nel
nefrone distale.
l’elettroneutralità
Per
Trascurabile rispetto
all’acqua filtrata

Anidrasi carbonica dell’orletto a spazzola


i. CO2 nella cellula viene idratata in presenza
dell’anidrasi carbonica

ii. H2CO3 si dissocia in H+ e HCO3-

iii. H+ in contro-trasporto con Na+ è secreto nel


lume dove si combina con HCO3- filtrato per
dare acido carbonico che si dissocia in acqua
e anidride carbonica

iv. HCO3- è riassorbito nel sangue


Va notato che l’antiporto Na-H è un trasporto
che lavora ad alta velocità ma con un gradiente
basso. Questo significa che appena il
bicarbonato è stato riassorbito e il lume inizia
ad acidificare, il trasportatore si blocca.
I protoni, combinandosi con il
bicarbonato filtrato mantengono il
gradiente necessario alla secrezione di
protoni nel lume, fino a quando il
bicarbonato viene riassorbito.
Ogni volta che si forma uno ione idrogeno
nelle cellule dell’epitelio tubulare, si forma
anche ione bicarbonato che viene
riassorbito nel sangue.
In alcalosi metabolica c’è un eccesso di ioni
bicarbonato. Il bicarbonato non viene quindi
totalmente riassorbito perché il sistema di trasporto
satura, ma rimane nelle urine per essere escreto. La
secrezione di protoni non riesce a bilanciare il carico
filtrato di bicarbonato.
In acidosi metabolica (diminuzione di bicarbonato
che verrà totalmente riassorbito) o respiratoria
(aumento di PCO2) viene stimolata la secrezione di
idrogenioni lungo il nefrone. Questi ioni H+ devono
essere titolati da sistemi tampone (fosfato ed
ammonio) ed eliminati come sali per generare
bicarbonato ex-novo
Secrezione di H+
in TCD e DC
La secrezione di ioni H+ nella parte distale del TCD e
nel DC avviene attraverso un meccanismo di
trasporto attivo. La maggiore differenza con TCP è
proprio che in questa parte del nefrone esiste una
pompa idrogenionica che muove gli ioni H+
dall’interno della cellula, dove si formano a partire
dalla reazione di idratazione della CO2 ad opera
dell’anidrasi carbonica, al lume tubulare.
In questa parte del nefrone la pompa riesce a
stabilire un gradiente idrogenionico altissimo che
porta il pH fino a circa 4.5 che è il limite inferiore
raggiungibile nel rene. Questo avviene ad opera
delle cellule intercalate la cui pompa protonica è
una pompa a bassa velocità ma ad altissimo
gradiente. Per ogni protone pompato un nuovo
bicarbonato passa nel sangue.
Cellule
intercalate

CO2 cellulare
1. idratata con
formazione di
In TCD e
H2CO3 e quindi
DC gli
ioni H+ di H+ e HCO3-
sono
secreti
da una
pompa
idrogeno
che usa
ATP
Sintesi di bicarbonato ex-novo

In caso di acidosi, quando si presenta la necessità di


eliminare un eccesso di ioni H+, solo una piccola parte di
idrogenioni può rimanere in forma ionica nelle urine,
perché altrimenti il valore di pH scenderebbe troppo
danneggiando il tessuto.
Per fare un esempio, per eliminare 80mEq/die di
idrogenioni derivati da acidi non-volatili, bisognerebbe
eliminare 2667 litri di urina se gli idrogenioni rimanessero
in forma ionica!!!!!
Quando gli ioni H+ sono in eccesso rispetto al
bicarbonato filtrato, gli ioni H+ sono tamponati da
altri sistemi tampone che sono il sistema fosfato e
il tampone ammoniacale.

In questo modo si formano nuovi ioni


bicarbonato che sono riassorbiti: questa quota
costituisce il bicarbonato ex-novo.
Tampone
fosfato

Entrambi i componenti del sistema tampone sono


concentrati nelle urine perché sono scarsamente
riassorbiti essendo in forma ionica. Il trasporto tubulare
massimo è inferiore rispetto al filtrato per cui si concentra
nelle urine. Inoltre le urine sono sempre lievemente
acide rispetto al LEC e quindi il tampone lavora ad un pH
vicino al pK, situazione ideale per un sistema tampone.
Escreto come sale di Na+
Quindi, tutte le volte che uno ione idrogeno
secreto nel lume tubulare, si combina con un
buffer che non sia bicarbonato, l’effetto netto è
l’aggiunta di nuovo bicarbonato nel sangue.
Questo avviene tutte le volte che tutto il
bicarbonato è stato riassorbito per la titolazione
degli H+. Quando il tampone bicarbonato è
esaurito nel filtrato, si presenta la necessità di
nuovo bicarbonato e titolazione con un altro buffer.
Tampone ammoniacale
Il secondo sistema tampone è il sistema formato da
Va detto che questo tampone
ammoniaca (NH3 accettore di idrogenioni) e ione
entra in gioco nei casi di grave
ammonio (NH4+ donatore di idrogenioni). Quest’ultimo è
acidosi promuovendo sintesi di
formato dalla glutammina
bicarbonato che ègià
ex-novo trasportata
a livello attivamente
all’interno del TCP, del del
TAS, TCD e DC.
TCP
Il trasporto di ioni ammonio è diverso a seconda che si
parli di TCP o DC.
Nel primo caso (TCP) viene immesso ione ammonio nel
lume tubulare e lo ione bicarbonato è riassorbito.
TCP
In TCP in seguito a
metabolismo
intracellulare dalla
glutammina si
formano 2NH4+ e
2HCO3- . Gli ioni
ammonio sono
secreti nel lume, mentre gli ioni bicarbonato di nuova
sintesi sono riassorbiti nel sangue.
Nel nefrone distale la membrana tubulare non è
permeabile allo ione ammonio e quindi è secreta
ammoniaca che lega idrogenioni formando ioni NH 4+
che restano intrappolati nel lume.
DC

Intrappolamento dello ione ammonio


Come il sistema renale risponde a
situazioni di acidosi o alcalosi?

Il rene forma ed estrae dal compartimento


extracellulare un fluido che contiene un eccesso di
alcali o di basi.
 La concentrazione del bicarbonato plasmatico
controlla la velocità di filtrazione e quindi il grado
al quale il bicarbonato è riassorbito ed escreto.
 La pressione parziale di CO2 nel sangue
influenza la rate di secrezione di protoni
Acidosi: aumento dell’escrezione netta di idrogenioni,
con aumento dell’escrezione di ioni ammonio. Sintesi
ex-novo di bicarbonato riassorbito nel sangue

Alcalosi: escrezione di ioni ammonio a zero, mentre


aumenta l’escrezione di ioni bicarbonato. Quindi
perdita netta di bicarbonato dal sangue (secrezione
acida negativa) e nessuna sintesi ex-novo di
bicarbonato
Respiratory Disturbances
Respiratory disturbances of acid base balance are
caused by changes in pulmonary ventilation which
result in a change in ECF PCO2.
Renal Compensation
The renal compensation for the
increased PCO2 in respiratory
acidosis is to increase ECF HCO3-
accomplished by maximizing
HCO3- retention and increasing the generation of new
HCO3-. The increase in HCO3- reabsorption is facilitated
by the stimulatory effect of elevated PCO2 and decreased
pH on renal tubular H+ secretion. The increased
generation of new HCO3- is driven by increased formation
of titratable acid and the acidotic stimulus to secretion of
NH4+.
Renal Compensation
The renal compensation
for respiratory alkalosis is
to lower the ECF HCO3-
concentration. The
decreased ECF PCO2
and increased pH inhibit renal tubular H+ secretion
thereby decreasing reabsorption of HCO3-. Formation
of titratable acid and secretion of NH4+ are also
inhibited by the elevated pH and no new HCO3- is
generated.
Respiratory Compensation      
Respiratory compensation for metabolic acidosis is
driven primarily by central chemoreceptors.
Renal Compensation
Renal compensation
for metabolic acidosis
involves maximal
conservation of
filtered HCO3- and
increased generation
of new HCO3-.
Respiratory compensation
In metabolic alkalosis the respiratory response to
the increased pH is hypoventilation.
Renal Compensation
Initially, as the HCO3-
concentration and filtered
load increases, the kidney
excretes excess HCO3-.
If, however, the addition
of base continues over a
period of time, (several
days or a week or two,
depending on the rate of
base addition or H+ loss)
the renal HCO3-
reabsorption is reset
with the end result of maintaining the metabolic alkalosis.
Acid
Alcalosi
osi
HCO3- PACO2 HCO3- PACO2

metabolica respiratoria metabolica respiratoria

Diminuzione Aumento del Diminuzione


Aumento della
del bicarbonato nel della CO2 per
CO2 nel plasma
bicarbonato plasma iperventilazione

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