Farmacocinetica: azione dellorganismo sul farmaco

Biodisponibilit Assorbimento dei farmaci

ADME

Farmaco al sito di somministrazione

1. Assorbimento

2. Distribuzione Corso di Forme Farmaceutiche Innovative Corso di Laurea in Farmacia Facolt di Farmacia Universit di Parma

Farmaco nel plasma

Farmaco nei tessuti

3. Metabolismo
Metaboliti nei tessuti

4. Eliminazione

Docente: Sara Nicoli

Farmaco e/o metaboliti nelle urine/feci/bile

Farmacocinetica: azione dellorganismo sul farmaco Assorbimento SOMMINISTRAZIONE

Farmacocinetica: azione dellorganismo sul farmaco

Si occupa dello studio in vivo dei processi di assorbimento, concentrazioni distribuzione,metabolismo del principio attivo e dei ed suoi escrezione (ADME) del farmaco; si determinano le metaboliti nel sangue e se possibile negli altri fluidi biologici I dati sperimentali vengono utilizzati per costruire un modello che possa predire il comportamento del farmaco

Via orale Via parenterale (ev, im, sc) Via topica (mucose e cute) Via rettale Via transdemica Via inalatoria

Cute Mucose

Parametri(Farmacocine-ci(
!"Tempo"di"rinnovamento" Costan1"di"rinnovamento"(K)" Tempo"di"picco"(Tmax)" Concentrazione"di"picco"(Cmax)" Area"so9o"la"curva"della"concentrazione"plasma1ca"(AUC)" Emivita"(t1/2)" Volume"apparente"di"distribuzione"(Vd)" Clearance"(CL)"

Biodisponibilit: entit e velocit con cui un principio attivo viene assorbito dal sito di applicazione (o dalla forma farmaceutica ) al sito dazione (o al compartimento plasmatico) Compartimento Plasmatico: specchio della biofase

Cmax !

C !

Parametri: AUC T max C max

T max!

t!

La concentrazione di picco il valore massimo raggiunto dalla concentrazione del P.A. nel plasma.

Curva di concentrazione plasmatica

Parametri Farmacocinetici considerati indicatori della Frazione di Farmaco Assorbita e della sua Velocit di Assorbimento
AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo) C max (concentrazione di picco) T max (tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco) T max e Cmax dipendono anche dalla velocit di assorbimento

Il profilo della concentrazione plasmatica caratterizzato non solo dalla via di somministrazione ma anche dal tipo di forma farmaceutica utilizzata

Tempo(di(picco((T(max)(
C2

Concentrazione(di(picco(((Cmax)(
La"concentrazione"di"picco""il" valore"massimo"raggiunto"dalla" concentrazione"del"P.A."nel" plasma. "
Tempo

E'"il"tempo"a"cui"viene"raggiunta"la" concentrazione"di"picco" E'"indipendente"dalla"dose" Dipende"dalla"velocit"di" assorbimento" E'"uno"dei"parametri" farmacocine1ci"u1lizza1"per" esprimere"la"biodisponibilit"del" farmaco."

C2

Cmax"

C"

Tempo

A"parit"di"via"di" somministrazione"e"di"forma" farmaceu1ca,"dipende"dalla"dose" E'"uno"dei"parametri" farmacocine1ci"u1lizza1"per" esprimere"la"biodisponibilit"del" farmaco." Dipende"anche"dalla"veloci"di" assorbimento"

t"
C2

Tempo

Area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC)

Per AUC si intende larea compresa fra la curva che misura la concentrazione del farmaco nel plasma in funzione del tempo e lascisse. C

Differente DOSE

Differente VIA di somministrazione

t
Matematicamente si ha: AUC =

C( t ) dt
0

Essa dipende dalla dose di farmaco somministrata, pi precisamente dalla quantit assorbita

AUC
(AUC): Frazione di farmaco immodificato che raggiunge la circolazione sistemica in seguito alla somministrazione attraverso una qualsiasi via

Biodisponibilit((F)(Assoluta(
o(semplicemente(disponibilit(

E"la"biodisponibilit"di"una"data"forma"farmaceu1ca"confrontata"con"la" somministrazione"endovenosa. "

F=

AUCextr AUCiv

qualora"le"dosi"somministrate"non"siano"uguali"si"deve"ricorrere"alla" normalizzazione"rispe6o"alla"dose: " AUCextr Doseiv F= AUCiv Doseextr

Biodisponibilit((F)(Rela-va!
E"la"biodisponibilit"di"una"data"forma"farmaceu1ca"confrontata"con" unaltra"presa"come"riferimento. "
F= AUCtest AUCrif

E"noto"che"lo"stesso"principio"aOvo"contenuto"in" forme"farmaceu1che"diverse"non"produce" necessariamente"risposte"farmacologiche"iden1che " "mentre" " due"formulazioni"che"rendono"disponibile"il"principio" aOvo,"nel"torrente"circolatorio,"in"una"quan1t"e"con" velocit"simile"non"dieriscono"molto"nei"loro"eeO" terapeu1ci"

qualora"le"dosi"somministrate"non"siano"uguali"si"deve"ricorrere"alla" normalizzazione"rispe6o"alla"dose: "

F= AUCtest Doserif AUCrif Dosetest

Valutazione(della(Bioequivalenza( (parametri(u-lizza-)( Bioequivalenza(

Sono"denite"forme"farmaceu1che"equivalen1"quelle" che,"quando"sono"somministrate"alla"stessa"dose"e"so9o" le"stesse"condizioni,"non"dieriscono"signica1vamente" in"quanto"a"velocit"di"assorbimento"e"frazione" assorbita. " In"queste"condizione"lee9o"terapeu1co"non"sar" signica1vamente"diverso. "
AUC"(area"so9o"la"curva"della"concentrazione" (Quan1t)" plasma1ca"rispe9o"al"tempo)"

E"
C"max"(concentrazione"di"picco)"

(Velocit)"

Indice((
e"
AUC"e"Cmax"sono"u1lizza1"per"calcolare"lindice"di"bioequivalenza "

AUCtest = AUCrif
dove"
dove"

C max test C max rif C max rif

!"0.20"""""""+"0.20 "

0.80"""""""1.25 "
In"caso"di"perfe9a"bioequivalenza"lindice"vale"0"con"limi1"di"!0.20" e"+0.20"stabili1"sulla"base"di"diverse"sperimentazioni" farmacologico!cliniche. "

In"caso"di"perfe9a"bioequivalenza"lindice"vale"1;"sulla"base"di"diverse" sperimentazioni"farmacologico!cliniche"si""osservato"che"pu"essere" considerata"acce9abile"una"oscillazione"di"circa"il"20%"rispe9o"a"questo" valore,"quindi"i"limi1"a9ualmente"acce9a1"sono"0.80"e"1.25. "

Biofarmaceu-ca((
Studio"dellinuenza"della"formulazione"sulla"liberazione"e" lassorbimento"di"un"farmaco,"presuppos1"per"la"sua"aOvit" biologica."

Biofarmaceutica e Assorbimento

Parole"chiave:" Biodisponibilit" Dissoluzione"" Tipi"di"studi"di"biofarmaceu1ca:" In"vitro:"test"di"dissoluzione,"test"di"permeazione" In"situ:"perfusione" In"vivo:"farmacocine1ca"

25 "

(L)ADME(
(Liberazione)" Assorbimento" Distribuzione" Metabolismo" Eliminazione"

Passaggi"a9raverso"membrane"biologiche"

26 "

27 "

LADME:(Liberazione(
Insieme"dei"processi"che"portano"il"farmaco" ad"essere"presente"nel"sito"di"assorbimento" in"forma(assorbibile." Generalmente"si"considera"assorbibile"il" farmaco"in"soluzione"(dissoluzione)." La"biofarmaceu1ca"studia"linuenza"dei" materiali"(farmaco,"eccipien1,"contenitori)," del"processo"di"fabbricazione,"della"forma" farmaceu1ca"stessa"sulla"liberazione"del" farmaco."

passaggio(aIraverso(membrane(biologiche(

LADME:(Assorbimento(

Compressa

! !

Particelle in! sospensione

Molecole! in soluzione

Stomaco Membrana !

28 "

30 "

Membrane(e(assorbimento (
Hydrophilic Heads Hydrophobic Tails

Diusione(passiva(
"il"meccanismo"prevalente" Legge"di"Fick"

J=

dm 1 dc = DK dt A dx

Small, uncharged Large, uncharged Polar, uncharged Small charged

H2O, urea, CO2, O2, N2 Drugs Glucose Sucrose H+, Na+, K +, Ca2+, Cl-, HCO3DENIED!

J = DK
cd esterno cr h

(Cd Cr )
h

interno

Se Cd>>Cr!

J=

DK Cd = P Cd h

DENIED!
31 "

J = Flusso di farmaco (mg cm-2 s-1)! dc/dx = gradiente di concentrazione! D = Coefciente di diffusione (cm2 s-1)! K = Coefciente di ripartizione! -1)! P = Coefciente di permeabilit (cm s 32 "

FaIori(che(inuenzano(lassorbimento(
Concentrazione"o"aOvit"termodinamica"

Lipolia(e(permeabilit((
K"elevato"facilita"la"penetrazione"a6raverso"una"barriera"di"Dpo" lipolo"

J=

DK Cd = P Cd h

Lipolia" K= Coeciente"di"ripar1zione"

[] olio [ ] acqua

Ionizzazione"(pH"par11on"theory)" Equazione"di"Handerson!Hasselbach"

[ A ] = pH pK log

[ HA]

log

[ B]

[BH ]
+

= pH pK a
33 " 34 "

Assorbimento(di(molecole(ionizzabili (

Assorbimento(gastrico(di(un(acido(debole((pKa=3.0)(
log

[ HA]

[ A ] = pH pK

Ionized form (charged)

pH"1.0!1.2"(stomaco)"

A-

[HA]

[ A ] = anti log( pH pK ) = anti log(1.8) = 0.016

a

98.4%"indissociato"

pH"7.0!7.4"(plasma)"

Ionized form (uncharged)

HA

HA
35 "

[HA]

[ A ] = anti log( pH pK ) = anti log(4,4) = 25119

a

99.996%"dissociato"

Farmaci acidi sono assorbiti meglio in ambiente acido Farmaci basici sono assorbiti meglio in ambiente basico

36 "

Trasporto(facilitato(
Passaggio"a9raverso"canali"idroli" Segue"il"gradiente"di"concentrazione" Dimensioni"da"3"a"6"Angstrom" Permeabilit" Acqua"12.0"10!5"cm"s!1" Salicilato"2.5"10!5"cm"s!1"

Trasporto(aTvo(
Contro"gradiente"di"concentrazione"" Carriers" Elevata"seleOvit" Meccanismo"saturabile" Dipendente"dalla"densit"di"trasportatori"e"dalla" concentrazione"del"farmaco" Non"dipendente"da"concentrazione"del"farmaco"quando" saturato"" Esempi:"1amina,"acido"nico1nico,"riboavina,"5!uorouracile," me1ldopa"

37 "

Endocitosi" In"fase"uida" Mediata"da"rece9ori"

38 "

Altri(faIori(che(inuenzano(lassorbimento(
Presenza"di"promotori"nella"formulazione"
Sostanze"che"aumentano"la"permeabilit"della"barriera"in"modo" reversibile" Somministrazione"cutanea,"buccale,"nasale"

Distribuzione((

Area"superciale"di"assorbimento"
IntesDno">"pelle">"polmoni">"stomaco">"re6o">"parenterale">"bocca">" naso">"occhio">"orecchio"

Movimento"e"moDlit"(intesDno)" Permeabilit"capillare:""
assorbimento"paracellulare"
39 " 41 "

FaIori(che(inuenzano(la(distribuzione(
Dimensione"dellorgano"e"usso"sanguigno" EeO"di"deposito" Ad"es."farmaci"molto"lipoli"si"accumulano"nel"tessuto" adiposo" Legame"con"le"proteine"plasma1che"(albumina)" Solo"la"frazione"libera"pu"a9raversare"le"membrane:" Necessit"di"aumentare"la"prima"dose" Spiazzamento"da"parte"di"un"altro"farmaco" Permeabilit"capillare" BBB,"barriera"placentare,"barriera"ematoooalmica"

Dimensioni(dellorgano(e(usso(sanguigno(

42 "

43 "

Permeabilit(capillare(

LADME:(Metabolismo((
Il"processo"di"biotrasformazione"dei"farmaci"ha"lo"scopo"principale"di" trasformare"le"sostanze"estranee"allorganismo"in"compos1"pi"polari" e"pi"idrosolubili,"favorendone"leliminazione." Farmaco" Metabolita" InaOvo" Parzialmente"aOvo" Tossico" Profarmaco" Farmaco"aOvo" Organi"metabolici:" Fegato,"Intes1no,"Polmone,"Rene,"Plasma" Ee9o"di"primo"passaggio"epa1co"
44 " 45 "

Reazioni(di(fase(I(e(di(fase(II(

First(pass(eect (
Riguarda"i"farmaci"somministra1"per"via"orale" Farmaco"metabolizzato"dal"fegato"prima"di"raggiungere"la" circolazione"sistemica" Pu"ridurre"la"disponibilit"del"farmaco"(dose"orale>dose" parenterale)"

46 "

48 "

LADME:(Eliminazione((
Leliminazione"di"un"farmaco"avviene"per"escrezione"del"farmaco" immodicato"o"dei"suoi"metaboli1." Via"epa1ca"" Via"renale" Eliminazione"renale"favorita"da:" No"legame"con"le"prot."plasma1che" Elevata"idrolia" Grado"di"ionizzazione" Alcalinizz"x"farmaci"acidi" Acidicazione"x"farmaci"basici" Trasporto"aOvo"a"livello"tubulare"
49 "

Vie(di(somministrazione (

Parenterale" "Endovenosa" "Intramuscolo"" "So6ocutanea" "Intradermica" "Endocardiaca" "Epidurale" "Intatecale" "Intraarteriosa" "Intrasinoviale" Intracamerale/ Intravitreale"

Orale" Re6ale" Buccale"" Nasale" Polmonare" Oculare" Dermica"e"Transdermica"

50 "