Medicina del lavoro 8 – Prof. Colosio – I solventi pt.2 Pag.

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Medicina del lavoro – 06/04/2018

I Solventi (2° parte)

• Effetti tossicologici dei solventi

Gli effetti acuti sono di solito dovuti ad un solvente.

Alcuni sintomi in acuto sono la narcosi, l’irritazione
della cute e delle mucose, la lesione del film
idrolipidico.
Gli effetti cronici invece dipendono dai metaboliti dei
solventi.
Il fatto che i solventi irritino le mucose è vero, ma non è
necessariamente così in assoluto; per esempio alcuni
chetoni sono molto irritanti come la formaldeide o il
cloruro di vinile (che può causare malattie fatali); di
contro i glue sniffers (ndr. persone che sniffano la colla
al fine di avere effetti simili alle droghe, ma con costi
molto ridotti) non hanno irritazione delle mucose così
importante, altrimenti non sarebbe possibile sniffare la
colla.
Gli effetti cronici a carico del sistema nervoso centrale si manifestano con la psicosindrome organica da
solventi, mentre a livello periferico le patologie più riscontrate sono le polineuropatie (solo un solvente è
noto come causa ed è il normal esano).
Gli effetti sul fegato danno degenerazione steato-cirrotica ed insufficienza epatica e sono più comunemente
causate da etanolo (secondo il professore un’esposizione professionale non è sufficiente a causare tali
effetti anche se in letteratura viene riportato, al contrario invece dell’abuso di alcolici in modo cronico).
Il rene viene colpito da necrosi tubulare prossimale [ ndr. “ruburale” non esiste, il prof ha sbagliato a scrivere sulle slide ]
e dall’insufficienza renale.
Infine esistono solventi in grado di causare tumori.

• Toluene
Il toluene è chiamato anche metil benzene, quindi un
benzene con attaccato un gruppo metile.
Il percorso metabolico che compie prevede la sua
trasformazione in: alcol → aldeide → acido benzoico che si
lega con la glicina (reazione di secondo tipo) → acido
ippurico
[domanda per la lode: qual è il principale metabolita del toluene? acido
ippurico]
L’acido ippurico è rilevabile nelle urine dei pz esposti ed è
indice dell’esposizione al toluene. Tuttavia non ha alta
specificità, poiché è un metabolita anche di altre sostanze,
come del paracetamolo o di sostanze presenti nelle prugne.
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• Stirene

Lo stirene è composto da un benzene legato a un

-CH. Con il metabolismo lo stirene diventa → acido
mandelico → acido fenilgliossilico.
Questi due acidi possono essere misurati per
valutare l’esposizione del pz al solvente.
L’esposizione maggiore si ha in tutte le produzioni
di materie plastiche ABS e in tutte le produzioni di
materiali in fibra di vetro. In Italia la produzione di
fibra di vetro è concentrata soprattutto nei cantieri
navali per la costruzione di barche a vela e piccole
barche a motore. Nello stampo dello scafo gli
operai incollano uno strato di fibra di vetro e poi la resina contente lo stirene come collante, così via per
diversi strati. Anche le roulotte o i camper sono costruiti con un grande impiego di resina, poiché leggera.
[domanda per il 30: quale indicatore uso per il monitoraggio biologico dell’esposizione allo stirene? La somma nelle urine (facili da
raccogliere e molto concentrate a differenza del sangue) dell’acido mandelico e fenilgliossilico poiché sono i principali prodotti di
metabolismo, anche se non specifici].

Il percorso metabolico che deve preoccupare è quello dello stirene ossido, cioè un epossido. L’epossido è
un composto instabile, ha un’emivita di qualche secondo ed è capace di creare legami covalenti con
macromolecole biologiche (DNA, proteine, Hb, linfociti).
Alcuni studi hanno rilevato che vi sia un aumento dell’insorgenza di neoplasie nei pz esposti all’epossido
poiché va ad interagire con il DNA. Gli indicatori indiretti di questo meccanismo lesivo sono la presenza di
addotti macromolecolari, cioè un prodotto dato dal legame di una macromolecola biologica e il prodotto
chimico che ha generato gli epossidi, legati in modo covalente alla macromolecola.
Il secondo vantaggio per il monitoraggio biologico è che misurando gli addotti si è in grado di valutare
l’andamento dell’esposizione degli ultimi 120 giorni (ndr. emivita dell’Hb); per comprendere meglio si pensi
alla similitudine tra l’emoglobina glicata e l’emoglobina legata allo stirene ossido. La formazione di addotti è
la prova di come nel decorso metabolico che dallo stirene va a produrre un derivato idrosolubile (che può
essere quindi eliminato con le urine), si possa avere un processo di attivazione (ndr. cioè creazione
dell’epossido, che è altamente reattivo e quindi tossico).

• o-Xilene

Lo xilene è un solvente aromatico, anche chiamato

dimetilbenzene. Il metabolismo lo trasforma in →
alcol → aldeide → acido coniugato con la glicina →
acido metilippurico.
Il metilippurico è un prodotto del metabolismo
specifico dello xilene poiché è complesso.
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• Neurotossicità

L’n-esano ha un percorso metabolico identico agli

altri solventi: alcol → chetone → 2,5 esandione. Il
2,5 esandione è un prodotto comune dell’n-esano
e del metilbutilchetone, che è altamente reattivo
ed è in grado di interagire con la terminazione
amminica degli assoni determinando una
neuropatia demielinizzante.

Le neuropatie occupazionali a eziopatogenesi

tossica di solito hanno andamento
distoprossimale, mai diversamente, e coinvolgono
sia la componente motoria che quella sensitiva.
Excursus storico: Durante la guerra i calzolai usavano il tenacio, un mastice usato per incollare la scarpa alla
tomaia o al guardiolo (striscia di tessuto che copre le cuciture nelle scarpe di lusso), contente abbondanti
quantità di normal esano. Soprattutto nelle zone di Parabiago, i produttori di scarpe mandavano a casa
delle famiglie grandi quantità di calzature per far eseguire questo procedimento con il tenacio e il
pagamento era a cottimo, un tanto per ogni calzatura finita; questo lavoro veniva svolto spesso dalle donne
incinte o con bambini piccoli poiché non potevano andare a lavorare. Il tenacio una volta aperto disperdeva
nell’ambiente il n-esano che poi rimaneva nell’aria
e causava epidemie di polineuropatia periferica
agli arti inferiori.

Riassunto degli indicatori per il monitoraggio

biologico (slide a sx).
Per lo xilene gli acidi possono essere orto-, meta- o
para- a seconda del tipo di xilene originario.

In ambito di un test tossicologico abbiamo:

- Sensibilità = indica un test in grado di rilevare la
più bassa concentrazione di agente tossico; può
creare FP (nello screening è meglio ottenere falsi
positivi che falsi negativi)
- Specificità = capacità di reagire solo con lo
specifico substrato e non ad altri; può dare FN.

• Psicosindrome organica da solventi

Pattern complesso di alterazioni dell’umore, del
comportamento e dell’attenzione che difficilmente
può essere considerata una sindrome unitaria, ma
che oramai è molto consolidata nella letteratura
scientifica medica. È riconosciuta nelle liste delle
malattie professionali in molti paesi dell’UE.
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Esiste una classificazione, ideata dall’OMS, della psicosindrome organica da solvente che viene divisa in
quattro step:
-I step: alterazioni aspecifiche di memoria, attenzione, umore, senso di inadeguatezza, momenti di panico,
tristezza ed euforia ingiustificata
-IV step: invalidante, con alterazioni importanti delle facoltà intellettive e cognitive

Diagnosticare questa patologia è molto difficile. [ il professore dice che su cinque volte che è stato chiamato davanti a un
giudice per discutere la possibilità di una diagnosi di psicosindrome organica da solvente, solo una volta ha espresso un parere
positivo, poiché il pz aveva capacità superiori molto compromesse con un’unica fonte possibile di esposizione, aveva in anamnesi
un lavoro come rotocalcografico ].
Una volta diagnosticata la patologia, il pz va indirizzato presso una struttura specializzata dove viene
valutato, oltre che da uno psichiatra, con dei test neurocomportamentali. Ulteriore problematica è che
questi test sono di difficile interpretazione e sono eseguiti con i computer, quindi il pz risulta più o meno
patologico anche in base alla sua capacità di usare il computer.

• Benzene
Il benzene è il più semplice degli idrocarburi aromatici.
È il principale prodotto di combustione dei motori a
benzina e del fumo di sigaretta.
Una volta il benzene era presente in modo sistematico
nelle benzine, al punto che per ogni 40 litri di benzina
venivano aggiunti 2/3 litri di benzene in modo da non
doverlo smaltire, ma al contrario riutilizzarlo. La
benzina è il prodotto distillato dal benzene, se non
purificata infatti ne contiene dal 4 al 6%.
Nel processo si parte con la distillazione del petrolio e
si ottine il GPL (gas di petrolio che viene liquefatto ad
alte pressioni), poi si ha la benzina, poi il gasolio e
infine frazioni alto bollenti di gasolio, che si usano per
la combustione di grandi motori come quelli delle navi.
Il traffico automobilistico è il principale contenitore di benzene, ma anche nell’aria che si respira oggi ce ne
sono delle parti.
In Italia, primo paese al mondo, dal 1962 l’uso del benzene come solvente (NON in assoluto), è vietato per
l’evidenza della sua cancerogenicità, grazie agli studi del professor Vigliani, direttore della clinica del lavoro;
ci sono paesi in cui ancora oggi non è stato vietato.
Il benzene viene ancora oggi utilizzato come materia prima per la sintesi chimica (es. per i candeggianti
ottici). Anche nei vegetali è presente una piccola quantità di benzene.

Il percorso metabolico del benzene prevede la sintesi di un

epossido (benzene ossido), che è estremamente instabile e si
riarrangia immediatamente attaccandosi a macromolecole;
dopo di che può avere tre percorsi metabolici:
1. ossidazione e produzione del fenolo
2. formazione del premercapturico → acido
fenilmercapturico e apertura dell’anello aromatico →
formazione della muconaldeide
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Trent’anni fa poteva essere utilizzato il fenolo come indicatore dell’esposizione al benzene, perché c’era
un’esposizione a dosi tali da produrne quantità misurabili, eccedenti quelle che normalmente il corpo
produce. Oggi il fenolo è aspecifico, quindi si usa la muconaldeide. Questa è circa 10 volte più alta anche nei
fumatori.

Ciò che ha portato alla necessità di vietare l’uso del

benzene come solvente è stata l’evidenza negli
anni ’50-‘60 di alcuni casi di leucemia in coorti di
lavoratori del pliofilm. Il pliofilm era una sorta di
pellicola trasparente degli anni ’60, che serviva
anche come confezione di generi alimentari.
Veniva prodotto in vasche dove la gomma veniva
sciolta nel benzene e poi con dei rulli che
sfioravano superficie del composto veniva
sollevato un velo di liquido, il quale veniva
immediatamente prosciugato con un getto di aria
calda. I lavoratori erano esposti a livelli di benzene
estremamente alti poiché veniva disperso nell’aria
dai getti di aria calda. In questa popolazione di
lavoratori iniziarono a verificarsi casi di anemia aplastica causata dall’effetto radiomimetico del benzene.
Successivamente questi pz svilupparono un solo tipo di leucemia, quello mieloblastica acuta. Per cui in base
all’osservazione di queste coorti è stato deciso di regolamentare l’utilizzo del benzene, fino a vietarne l’uso
come solvente nel 1962.

L’esposizione a piccolissime quantità di benzene, come potrebbe essere quella degli abitanti di Milano
(smog, fumo, verdure...), causa un rischio aggiuntivo di leucemia mieloblastica acuta?
Dal punto di vista teorico, la leucemia mieloblastica acuta che si osserva nella coorte dei lavoratori del
biofilm, si può attribuire a due fattori:
1. non c’è leucemia senza anemia aplastica → l’anemia aplastica crea le basi per la leucemia → il benzene
causa leucemia
3. il benzene causa leucemia indipendentemente dal causare anemia aplastica.
Se si considera la prima ipotesi, vuol dire che se non si raggiungono concentrazioni alte di benzene tali da
causare l’anemia aplastica, allora non c’è rischio di leucemia (modello con soglia).
Se si ritiene vera la seconda ipotesi allora all’incremento delle dosi, corrisponde in modo automatico
l’aumento del rischio di sviluppare la leucemia (modello senza soglia).

Nel mondo, per affrontare il problema in modo preventivo, è stato adottato un modello di regressione
lineare senza soglia. [ndr. ho provato a riprodurre qui sotto il disegno del prof con dei commenti]
A Milano non si può superare la soglia di
1 mg/m3 di particelle di benzene poiché
si è calcolato che sia la dose sicura (per
definizione quella dose che, accettando
un modello di regressione lineare, indica
un incremento di casi di rischio di
1/1.000.000)
Nel momento in cui un pz viene esposto
ad agenti cancerogeni, un modo
conservativo per decidere quale sia un
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limite di esposizione è quello di utilizzare un modello di regressione lineare senza soglia, che è il più
conservativo di tutti, e porta a calcolare il valore affinché non si verifichi più di un caso per milione. In
questo modo la public health prende le decisioni su
aspetti di salute pubblica.

NB: I libri di testo che affermano che il benzene

viene trasformato ad epossido e poi causa leucemia
sbagliano; ciò non è plausibile poiché l’epossido è
instabile e tende a legarsi a macromolecole
immediatamente (ndr. quindi non avrebbe tempo
di creare tossicosi a livello midollare). Come fa
quindi il benzene a causare la leucemia?
Interagendo con le linee emopoietica e mieloide,
poiché essendo fortemente lipofilo si deposita nel
midollo osseo, dove viene attivato espressamente
dalla linea delle mieloperossidasi. Nessuno sa
ancora se causi solo anemia aplastica o anche
direttamente la leucemia. Esiste uno studio, anche se non del tutto esaustivo (poiché finanziato
dall’associazione internazionale dei venditori di benzina, quindi in conflitto di interessi importante), che ha
esaminato moltissimi benzinai ed addetti allo stoccaggio di benzine e non ha dimostrato evidenza di un
aumentato rischio. Da questo si dedurrebbe che il benzene causi leucemia solo per esposizioni a dosi molto
elevate.

Quindi l’epidemiologia è fondamentale per la salute pubblica, ma alcuni aspetti rimangono irrisolti. Grazie
al risk assessment si riesce a coprire quell’area di incertezza con una default option, cioè delle opzioni
indimostrabili della valutazione del rischio. Le opzioni indimostrabili prevedono che, se non si conosce la
soglia di rischio per es. del benzene, ci si comporta come se non l’avesse (ndr. una soglia); in questo modo
si prende la decisione più protettiva rispetto alla popolazione; metodo ottimo per decidere strategie
preventive. Va ricordato però che le default option non possono essere usate per fare diagnosi poiché è del
tutto irrazionale: la diagnosi deve essere solida e ragionevolmente certa.

[All’esame prendere 23-25 è molto facile anche se non si frequenta il corso, prendere 27-29 è facile seguendo il corso, per il 30
bisogna essere molto bravi, per la lode si devono avere delle conoscenze pari agli specializzandi che iniziano la specialità ]