FARMACOLOGIA DEGLI ANESTETICI LOCALI

Danilo Celleno Responsabile del Servizio di Anestesia e Rianimazione

Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina - Roma

Storia Gli anestetici locali sono farmaci che bloccano, in modo reversibile, la conduzione nervosa quando vengono applicati sul tessuto nervoso in concentrazione appropriata. Essi appartengono ad un gruppo di composti chimici abbastanza omogeneo che ha in comune numerose caratteristiche strutturali. Il capostipite di questi composti la cocaina, un alcaloide naturale isolato dalle foglie di coca e la cui azione anestetica locale sulla congiuntiva umana fu dimostrata dalloculista viennese Karl Koller nel 1884. Da allora sono stati sintetizzati numerosi composti al fine di ottenere le caratteristiche ideali di un anestetico locale (Tabella 1). Tabella 1: Caratteristiche ideali di un anestetico locale: 1. ottima potenza ed efficacia a basse concentrazioni 2. buona penetrabilit 3. breve periodo di latenza 4. lunga durata dazione 5. bassa tossicit sistemica 6. nessuna neurotossicit 7. completa reversibilit dazione 8. pH della preparazione il pi possibile vicino a quello fisiologico 9. nessun fastidio alliniezione 10. stabilit della preparazione Definizione Gli anestetici locali sono farmaci che bloccano la conduzione nervosa se applicati ad un tessuto o ad una fibra nervosa in concentrazioni che non danneggino permanentemente i tessuti stessi. Essi agiscono su ogni parte e su ogni tipo di fibra del tessuto nervoso in modo reversibile e prevedibile, senza lasciare danni strutturali. La potenza di un anestetico locale la dose minima efficace che permette di ottenere le condizioni desiderate, quali ad esempio una regione anestetizzata che permetta un intervento chirurgico senza dolore. La tossicit definita come la reazione dellorganismo ad una certa dose di farmaco. La tossicit in laboratorio si definisce con la mortalit, e, in particolare con la MDL 50, cio la dose minima letale, la quantit di farmaco minima che necessaria ad uccidere il 50% degli animali usati come test. La tossicit pu essere sistemica o locale: la prima riferita agli effetti del farmaco sullintero organismo, la seconda agli effetti sulle strutture cellulari ed anche chiamata citotossicit. La sicurezza di un anestetico locale dipendente dalla relazione tra la sua potenza e la sua tossicit, o meglio, proporzionale alla potenza e inversamente proporzionale alla tossicit. Se la potenza elevata e la tossicit bassa, il margine di sicurezza sar ampio. Il rapporto tra potenza e tossicit viene detto indice anestetico. Nella Tabella 2 sono riportati i valori della potenza, tossicit e lindice anestetico dei pi comunemente usati anestetici locali.

Tabella 2: Potenza, Tossicit (relative alla Procaina) e Indice Anestetico anestetico locale procaina pontocaina clorprocaina mepivacaina lidocaina bupivacaina 1 12 2.4 0.75 1.5 3.0 Tossicit Potenza 1 5-10 0.5 3.0 3.0 3-4 Indice Anestetico 1 0.5 0.2 4.0 2.0 1.5

- Struttura e Propriet' Fisico-Chimiche Tutti gli anestetici locali possono essere classificati come amino-esteri (procaina, clorprocaina, tetracaina) o aminoamidi (prilocaina, etidocaina, lidocaina, mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina, levobupivacaina). Alcuni di questi composti hanno un atomo di carbonio asimmetrico ed i loro levo- o destro- enantiomeri possono avere differenti propriet anestetiche o tossicologiche. Lunici anestetici locali costituiti da un singolo enantiomero somo la ropivacaina e lalevobupivacaina, tutti gli altri sono posti in commercio come misture racemiche. Tutti gli anestetici locali possono essere suddivisi chimicamente in quattro sub-unita' (1): sub-unita' 1: E' la porzione aromatica della molecola, costituita da un nucleo di benzene, responsabile della liposolubilita' della molecola stessa. Lintroduzione di un ulteriore gruppo lipofilico a questo nucleo aumenta ulteriormente la liposolubilit della molecola, ma influenza anche il pKa. La struttura di questa porzione aromatica anche importante per la definizione della compatibilit dellanestetico locale con il suo recettore. sub-unita' 2: Contiene il legame amidico o estereo. Gli anestetici locali di tipo amino-estere sono metabolizzati rapidamente dalle pseudocolinesterasi plasmatiche, quelli di tipo amino- amidico sono metabolizzati per dealchilazione ossidativa nel fegato. Quest'ultimi sono anche pi' stabili e resistenti alle variazioni termiche (sterilizzazione). sub-unita' 3: E' costituita da una catena di idrocarburi. L'allungamento di questa catena o l'aggiunta di una catena alchilica laterale contribuisce ad aumentare la liposolubilta' della molecola. sub-unita' 4: E' costituita da un'amina terziaria, responsabile della idrosolubilita' della molecola. Gli anestetici locali hanno un peso molecolare compreso tra 220 e 350 dalton. Sono basi deboli, scarsamente solubili ed instabili in acqua. Per questo vengono combinati con un acido forte (HCl) per ottenere dei sali stabili e solubili in acqua a pH 4 7. Le preparazioni commerciali in cui e aggiunta adrenalina hanno un pH pi acido a causa della presenza di agenti antiossidanti (bisolfito di sodio). Nelle soluzione acquose, come quelle che si trovano in commercio, la forma cationica, ionizzata e idrosolubile, e in equilibrio con quella non-ionizzata, libera e liposolubile. Il grado di ionizzazione dipende dal pH della soluzione e dal pKa del farmaco stesso (il pKa e il pH al quale la concentrazione della forma cationica e uguale a quella della frazione non- ionizzata). Per questo motivo in soluzione acida aumenta la forma ionizzata (idrosolubile) ed in ambiente alcalino quella non-ionizzata (liposolubile). Gli anestetici locali possono essere classificati in base alla loro potenza, durata dazione e tempo di latenza (onset). La potenza e legata alla capacita di passare la membrana nervosa e quindi alla liposolubilita; la durata dazione e correlata alla affinit di legame con le proteine dei recettori; il tempo di latenza e legato alle propriet fisico-chimiche della molecola, quali il pKa e alla sua liposolubilita. Le principali propriet fisico-chimiche degli anestetici locali attualmente usati sono indicati nella Tabella 3 (2,3).

Tab. 3 Principali propriet fisico-chimiche degli anestetici locali PM procaina clorprocaina tetracaina prilocaina etidocaina lidocaina mepivacaina bupivacaina ropivacaina levobupivacaina PM=peso molecolare; LS=liposolubilita' (N-eptano); LP%=legame proteico %; 236 271 264 220 276 234 246 288 274 pKa 8.9 8.7 8.5 7 7.7 7.9 7.8 8.2 8.0 LS 0.02 0.14 4.1 0.9 141 2.9 0.8 28 3 LP% 5.8 76 94 64 78 96 95

- Fisiologia della trasmissione nervosa e meccanismo d'azione degli anestetici locali Gli anestetici locali bloccano la conduzione nervosa ostacolando la propagazione del potenziale d'azione lungo l'assone, probabilmente inibendo il passaggio del sodio agendo su specifici recettori che controllano il meccanismo responsabile delle modifiche di conduttanza nei canali del sodio (4-6). Come e' noto la membrana cellulare dell'assone e' composta da un doppio strato di fosfolipidi ricoperti sulla loro superficie esterna ed interna da uno strato proteico. La membrana contiene anche numerosi canali proteici che mettono in collegamento gli spazi extracellulari con quelli intracellulari. Questi canali ionici sono numerosi e ciascuno di essi possiede una selettivit' per uno ione. A riposo, la membrana cellulare e' pi' permeabile al potassio che al sodio e questa permeabilit' selettiva genera un gradiente elettrochimico di circa -70 mv (potenziale a riposo). Quando alla membrana si applica uno stimolo di intensit' sufficiente, si genera un campo elettrico. La depolarizzazione avviene quando si aprono i canali del sodio e del potassio, permettendo ai rispettivi ioni di equilibrarsi tra i fluidi dello spazio intracellulare ed extracellulare. Questo riequilibrio di ioni genera il potenziale d'azione, che ha la capacita' di autopropagarsi. Dopo la depolarizzazione, il sodio e' riportato attivamente fuori dalla cellula, mentre il potassio e' attivamente introdotto nella cellula per ristabilire il potenziale a riposo di membrana. Gli anestetici locali impediscono il processo di depolarizzazione. Secondo la teoria di Singer-Nicholson (5), il canale del sodio e' situato all'interno di una struttura proteica che attraversa

la membrana nervosa in tutto il suo spessore. All'interno del canale del sodio ci sarebbe un "cancello" che controlla l'entrata del sodio. Nell'assone a riposo il cancello e' chiuso e non permette il passaggio degli ioni sodio. Durante il potenziale d'azione il cancello si apre per permettere l'entrata degli ioni sodio, responsabili della iniziale depolarizza zione dell'assone. Questo meccanismo "a cancello" pu' essere inattivato dal legame dell'anestetico locale (in forma ionizzata) con un recettore interno al canale (e quindi situato sulla superficie interna dell'assone). La frazione non-ionizzata (liposolubile) dell'anestetico locale e' responsabile della diffusione del farmaco attraverso il tessuto connettivo e le membrane cellulari, in particolare quella assonica, mentre la frazione ionizzata (idrosolubile) e' quella attiva farmacologicamente. L'interno della cellula e' pi' acido dell'esterno, per cui vi sono pi' ioni idrogeno disponibili ad interagire con la base anestetica aumentando la parte di farmaco attivo farmacologicamente (catione) disponibile all'interno dell'assone stesso. - Farmacocinetica e Farmacodinamica (7-10) In termini molto semplici, la farmacocinetica descrive ci che lorganismo fa ad un farmaco e la farmacodinamica ci che un farmaco fa allorganismo. Lo scopo principale degli studi di farmacocinetica e farmacodinamica quello di definire gli effetti di un farmaco a determinate concentrazioni plasmatiche in determinate condizioni fisiologiche. Siccome gli anestetici locali sono farmaci che non vengono somministrati per via endovenosa, lo studio delle loro concentrazioni plasmatiche importante per definire la relazione tra concentrazione plasmatica e tossicit al fine da stabilire le dosi pi sicure da usarsi per quella particolare procedura. Inoltre, lo studio farmacocinetico di un anestetico locale pu essere usato per valutare gli eventi che seguono una somministrazione endovenosa accidentale di anestetico locale. Lattivit' e la tossicit' degli anestetici locali dipende da vari fattori: l'assorbimento sistemico, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione. - Assorbimento Lassorbimento sistemico di un anestetico locale dipende da numerosi fattori, non essendo un processo farmacocinetico singolo, in quanto la distribuzione e leliminazione avvengono simultaneamente non appena il farmaco raggiunge la circolazione sistemica. La velocit di assorbimento di massima importanza per stabilire la probabilit che una certa dose produrr sintomi tossici in un certo paziente. I fattori che pi influenzano la velocit di assorbimento sono: a) punto di iniezione I fattori che influenzano la velocit' di rimozione dell'anestetico locale dal punto di iniezione sono la densit' vascolare, la presenza di tessuto capace di legarsi all'anestetico e le propriet' fisico-chimiche dell'anestetico stesso. In linea generale la velocit di assorbimento per un anestetico locale iniettato per un blocco regionale diminuisce con il seguente ordine: intercostale/ intrapleurico/ caudale/ epidurale/ brachiale/ subaracnoideo / sciatico-femorale. b) propriet fisico-chimiche Le propriet fisico-chimiche, quali la liposolubilit, il pKa, il legame proteico, laffinit tissutale ed il peso molecolare, governano i meccanismi primari che regolano i movimenti dellanestetico locale nellorganismo: il deflusso dal sito diniezione, la diffusione ed il trasporto vascolare.

c) caratteristiche fisiche Sono costituite dal volume e dalla concentrazione dellanestetico locale e dalla velocit di iniezione. Il picco della concentrazione plasmatica correlato in modo lineare alla massa di anestetico locale iniettato. Tuttavia, una volta

saturati i siti di legame, un ulteriore aumento della massa determina un aumento della concentrazione plasmatica sproporzionato. La velocit di somministrazione anche importante, in quanto vi una relazione diretta tra velocit di iniezione e picco plasmatico. d) adiuvanti L'aggiunta di vasocostrittori alla soluzione anestetica possono ridurre l'assorbimento e quindi i livelli ematici dell'anestetico locale, specialmente se la soluzione stata iniettata in zone altamente vascolarizzate (come ad esempio avviene nei blocchi intercostale, epidurale o del plesso brachiale). Laggiunta di bicarbonato pu determinare un aumento della concentrazione plasmatica secondaria alla vasodilatazione dovuta alla liberazione di CO2 e allaumentata frazione non-ionizzata dellanestetico locale. - stato fisiologico del paziente Modificazioni dellassorbimento degli anestetici locali possono essere osservate in relazione allet, alla gravidanza e alle malattie vascolari periferiche. - Distribuzione Gli anestetici locali si distribuiscono in tutto il corpo. La concentrazione relativa nei vari organi dipende dalla loro vascolarizzazione, per cui si possono osservare elevate concentrazioni di anestetico locale nel polmone e nel rene. Tuttavia la maggiorparte di anestetico locale si ritrova nei muscoli scheletrici. Dopo lassorbimento, lanestetico locale rapidamente distribuito agli organi riccamente vascolarizzati, che costituiscono il cosiddetto compartimento centrale. La consistenza della captazione dellanestetico locale da parte di questi organi densamente vascolarizzati viene espressa dal volume del compartimento centrale (Vc). La quantit di farmaco allinterno degli organi del compartimento centrale pu essere stimata se si conosce il Vc e la concentrazione plasmatica del farmaco (Cp) (VcxCp). Contemporaneamente, lanestetico locale si distribuisce anche ad organi meno perfusi quali i muscoli ed il grasso (compartimento periferico, Vp), di cui, tuttavia, pi difficile misurarne il volume. - Metabolismo ed Escrezione Il metabolismo degli anestetici locali dipende dalla loro configurazione chimica. Gli esteri sono idrolizzati nel plasma dalle pseudocolinesterasi. Le amidi subiscono una degradazione enzimatica a livello epatico. La clearance di questa classe di anestetici locali e' pressoch' totalmente metabolica in quanto solo l'15% della dose viene escreta immodificata nelle urine. In pratica la clearance degli anestetici locali di tipo amidico essenzialmente uguale a quella epatica. Questultima dipende dalla velocit con cui il farmaco si presenta al fegato (flusso epatico) e dallefficacia con cui il fegato in grado di rimuovere il farmaco dalla circolazione (velocit epatica di estrazione). Per gli anestetici locali ad alta estrazione epatica, quali la lidocaina e letidocaina, la clearance epatica estremamente dipendente dal flusso epatico. Per cui tutti quei fattori, farmacologici, fisiologici o patologici che alterino il flusso epatico, alterano anche la clearance di questi farmaci. La bupivacaina e la mepivacaina invece hanno una bassa estrazione epatica, per cui i fattori che determinano la clearance epatica sono la clearance intrinseca (affinit enzimatica) e la concentrazione di farmaco libero. Questultima in stretta relazione con il legame proteico. Le due proteine pi importanti sono lalbumina e lalfa-2-glicoproteina acida (A2GA). Il 60% di queste proteine si trovano nel compartimento extravascolare. Lalbumina una proteina a bassa affinit ma ad alta capacit, mentre la A2GA una proteina ad alta affinit e bassa capacit. Per questo motivo mentre A2GA pu essere saturabile, lalbumina, anche in presenza di dosi tossiche non pu essere saturata. Lequilibrio acido-base e la quantit di proteine plasmatiche cui gli

anestetici locali si possono legare sono i fattori che maggiormente determinano la quantit di anestetico locale libero nel plasma e disponibile nei tessuti. La conoscenza delle caratteristiche farmacocinetiche degli anestetici locali di vitale importanza quando questi sono somministrati in dosi ripetute o in infusione continua, come avviene per lanalgesia epidurale postoperatoria. Ad esempio, lemivita plasmatica della lidocaina di circa 90 minuti, per cui occorre ridurre la dose di lidocaina del 50% se ne viene somministrata una seconda dose entro 90 minuti dalla prima, per evitare laccumulo plasmatico e quindi gli eventuali fenomeni tossici. Al contrario, sia letidocaina che la bupivacaina tendono ad accumularsi ne tessuti, specialmente nel grasso della regione delliniezione, con una minor tendenza allaccumulo nel sangue. Per questi motivi gli anestetici locali a lunga durata dazione sono i pi adatti ad essere somministrati in boli ripetuti o in infusione continua.

Anestetici Locali e Farmaci Adiuvanti a) adrenalina (11) L'adrenalina, in concentrazione pari a 1:400.000 o 1:200.000 e' aggiunta alla soluzione anestetica allo scopo di ridurre il picco plasmatico dell'anestetico locale e di aumentarne la potenza e la durata d'azione. Pu essere aggiunta estemporaneamente, immediatamente prima della somministrazione della soluzione anestetica, o si possono usare le soluzioni commerciali contenenti adrenalina. b) bicarbonato (12,13) L'alcalinizzazione degli anestetici locali (che sono basi deboli) favorisce la formazione di base liposolubile disponibile a passare la membrana assonica. Ci' pu' essere ottenuto aumentando il pH della soluzione anestetica con l'aggiunta di bicarbonato in modo da aggiustare il pH a valori il pi' possibile vicini a quelli di pKa di quell'anestetico locale. L'aggiunta di bicarbonato, tuttavia, produce non solo un cambiamento di pH, ma anche la liberazione di CO2. L'anidride carbonica diffonde liberamente attraversando l'assone e, favorendo l'acidificazione intracellulare, facilita la formazione della forma cationica dell'anestetico locale, che e' la forma farmacologicamente attiva sui recettori interni della pompa del sodio. L'anidride carbonica ha anche un'azione diretta sulla trasmissione nervosa, modulando la concentrazione di ioni calcio. L'aggiunta di bicarbonato alla soluzione anestetica e' limitata dalla solubilit' della base anestetica libera nella soluzione. Per ciascun anestetico locale vi e' un pH al quale la quantit' di base libera in soluzione e' massima (soluzione satura) e un'ulteriore aggiunta di bicarbonato ne provocherebbe la precipitazione. Gli anestetici locali che pi' si prestano ad essere alcalinizzati sono quelli che sono commerciati ad un basso valore di pH, come ad esempio le soluzioni contenenti adrenalina.

ANESTETICI LOCALI

Procaina E un composto che si presenta sottoforma di polvere bianca cristallina solubile in acqua. Le soluzioni acquose sono facilmente decomposte dai batteri specialmente se esposte allaria. Sono resistenti al calore e sterilizzabili in autoclave. E lanestetico locale di riferimento per quanto riguarda la tossicit e la potenza, in quanto ad esso stato attribuito arbitrariamente il valore di 1. Ha un assorbimento molto rapido dal sito di iniezione e viene idrolizzata da unesterasi plasmatica a formare acido para-amino-benzoico. La procaina interferisce con la determinazione chimica dei sulfamidici nei liquidi biologici. Ha inoltre la caratteristica di formare sali o coniugati scarsamente solubili con altre sostanze, prolungandone la durata dazione. Questa propriet stata sfruttata per la associazione con la penicillina (procaina-penicillina G).

Clorprocaina E un composto sintetico analogo della procaina. Si presenta come polvere cristallina bianca (sale cloridrato) ed solubile in acqua. E abbastanza resistente al calore e pu essere sterilizzata in autoclave, ma va incontro a decomposizione fotochimica. Se esposta lungamente alla luce la soluzione assume un colorito giallastro per la presenza di prodotti ossidativi. Ha una potenza doppia ed una tossicit dimezzata rispetto alla procaina, questultima dovuta alla rapida idrolisi enzimatica a livello plasmatico. La clorprocaina era stata ritenuta responsabile di essere neurotossica, ma la sua tossicit per il tessuto nervoso non dipendeva dal farmaco in s stesso, ma dal basso pH delle soluzioni e dalla presenza di alte concentrazioni di bisolfito di sodio impiegato come antiossidante. Attualmente le soluzioni anestetiche di clorprocaina no n contengono il bisolfito.

Tetracaina E un derivato sintetico dellacido para-amino-benzoico. E solubile in acqua e in alcool. E stabile a contatto con laria. Le soluzioni vanno incontro a idrolisi e si possono formare dei cristalli insolubili di acido p-butil-amino-benzoico. N i cristalli n le soluzioni sono risterilizzabili pi di una volta. Ha una tossicit sistemica 20 volte maggiore di quella della procaina. E ed stata usata principalmente per lanestesia topica o per lanestesia subaracnoidea.

Prilocaina E unamide derivata dallanilide. Ha propriet farmacologiche simili a quelle della lidocaina, ma rispetto a questa pi potente e meno tossica. Ha inoltre un maggior tempo di latenza ed una maggiore durata dazione. La velocit di metabolizzazione pi rapida di quella della lidocaina. Dopo somministrazione di dosi elevate (>600 mg) pu determinare cianosi per metaemoglobinemia. Il trattamento consiste nella somministrazione endovenosa di blu di metilene ( 1mg/kg).

Lidocaina E un composto solubile in acqua e molto stabile. Pu essere sottoposto a sterilizzazione in autoclave per 6 ore o a trattamenti multipli senza perdere di potenza. Ha una elevata affinit per i tessuti grassi. La maggiorparte di questo farmaco viene metabolizzata nel fegato per trasformazione in fenolo libero e coniugato, mentre la struttura ad anello viene idrossilata. La porzione fenolica si pu ritrovare nelle urine. Lescrezione della lidocaina in forma immodificata minore al 5%. E' un anestetico locale che si diffonde facilmente per la sua struttura molecolare e per il suo pKa, vicino al pH fisiologico. Ha propriet' vasodilatatrici e per questo motivo e' l'anestetico locale che meglio si presta ad essere somministrato assieme all'adrenalina che limita le concentrazioni plasmatiche, prolunga la durata d'azione e ne aumenta la potenza. L'adrenalina pu' essere aggiunta estemporaneamente immediatamente prima della somministrazione o pu' essere gai' presente nelle confezioni in commercio. Ha un tempo di latenza breve e una durata d'azione intermedia (70-90 min).

Etidocaina E un derivato della lidocaina, caratterizzata da una elevata liposolubilit che gli conferiscono una maggiore durata dazione, con un blocco motorio e sensitivo particolarmente prolungati.

Mepivacaina Si presenta come una polvere bianca, cristallina e senza odore. Possiede un atomo di carbonio asimmetrico che la rende otticamente attiva. In forma di sale cloridrato solubile in acqua. E termostabile sia sottoforma di cristalli che di soluzione, per cui pu essere autoclavato. La sua trasformazione metabolica avviene, nelladulto, nel fegato per Ndemetilazione e coniugazione ed escrezione come glicorunide e idrossilazione dellanello aromatico. Il 5-10% viene escreto, immodificato, nelle urine. E molto simile alla lidocaina (pur essendo pi potente e meno tossica di questa) e viene utilizzata a dosi e concentrazioni simili. E' l'unico anestetico locale che non ha propriet' di vasodilatazione, per cui non necessita dell'aggiunta del vasocostrittore. Ha un tempo di latenza relativamente breve e una durata d'azione simile a quella della lidocaina.

Bupivacaina E solubile in acqua in forma di sale cloridrato e stabile alla sterilizzazione in autoclave. Si lega alle proteine plasmatiche per il 79-90% . La forma non legata viene metabolizzata nel fegato per N-dealchilazione. Il 10% escreto, immodificato, nelle urine.

Questo anestetico locale e' caratterizzato da un lungo periodo di latenza e da una lunga durata d'azione. La sua potenza e' quattro volte superiore a quella della lidocaina, ma anche la sua tossicit maggiore. In particolare, in gravidanza sembrerebbe aumentata la sua cardiotossicita'.

Ropivacaina La ropivacaina cloridrato un nuovo anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione, preparato come Sisomero anzich come mistura racemica come la bupivacaina. La sua liposolubilit intermedia tra quella della lidocaina e della bupivacaina, mentre il legame proteico simile a quello della bupivacaina. Si caratterizza da tutti gli altri AL per essere un S-enantiomero in soluzione al 99% sfruttando quindi solo le specifiche propriet farmacodinamiche e farmacocinetiche di questa forma chimica. La sua solubilit nella forma commerciale intorno a valori di pH 6. La sua clearance plasmatica totale di 440ml/min, la renale di 1ml/min, il suo volume di distribuzione di 47 l che determinano una emivita di 1.8 ore. Il farmaco iniettato per via peridurale mostra un assorbimento bifasico con una emivita delle due fasi rispettivamente di 14min e 4ore. Il suo legame proteico nel plasma con la
1-glicoproteina

acida. Viene metabolizzata in maniera predominante con idrolisi aromatica ed escreta

nell86% con le urine. Profilo farmacocinetico clearance plasm. vol. distrib. emivita frazione libera metabolita mag. 440 ml/min 47 l 1.8 h 0.06 3-idrossi-ropivacaina

Gli effetti collaterali sono gli stessi delle altre amidi a lunga durata, ma in particolare si rilevata una ridotta tossicit cardiaca rispetto alla bupivacaina (14).. Comunque il primo segno di sovradosaggio rimane comunque a carico del SNC. Rispetto agli effetti collaterali minori quali nausea e vomito nelle pazienti gravide, questi sembrano essere di minore rilevanza clinica, sempre in comparazione alla bupivacaina. Dosaggi tossici ROPIVACAINA mg/Kg pecora gravida pecora non gravida convulsioni 7.5 6.1 collasso c.c. 12.9 11.6 dose tossica media 124 mg e.v. e.v. nelluomo sintomo BUPIVACAINA mg/Kg pecora gravida pecora non gravida 5.0 4.5 8.5 8.9 99 mg e.v.

I suoi effetti clinici sono sovrapponibili a quelli della bupivacaina, ma potrebbe avere il vantaggio di un blocco motorio meno profondo e di minor durata (15). A carico delle fibre nervose la sua azione sembra essere, a bassi dosaggi, sovrapponibile a quello della bupivacaina, mentre aumentando la concentrazione la ropivacaina sembra avere un effetto pi selettivo per le fibre sensitive , con leffetto clinico di un ridotto blocco motorio. Il suo tempo di latenza sovrapponibile a quello rilevato per la bupivacaina e non sembra essere modificato dallaggiunta di adrenalina. (15).

Levobupivacaina Levidenza clinica ha dimostrato come gli AL a lunga durata dazione ed in particolare la bupivacaina siano pi cardiotossici di quelli a breve durata dazione (Mather 2001). Inoltre, al contrario degli agenti racemici gli anestetici locali chirali ad un singolo enantiomero offrono il vantaggio di una ridotta tossicit (de Jong,1994). Per tali motivi lanestesia regionale moderna ha sviluppato la produzione dei singoli enantiomeri degli anestetici locali amidici come ropivacaina e levobupivacaina. Questultima (Burke 2001) un enantiomero della bupivacaina, lanestetico locale amidico a lunga durata dazione pi largamente usato, costituito da una mistura racemica dei 2 stereoisomeri. Definiamo come isomeri 2 composti che contengono lo stesso numero di atomi degli stessi elementi, ma in differenti arrangiamenti strutturali. Gli enantiomeri sono 2 composti aventi fra loro relazione di immagine speculare. Una molecola si dice chirale quando non sovrapponibile alla sua immagine speculare. Per convenzione il segno (+) definisce un enantiomero che ruota il piano della luce polarizzata a destra (senso orario o destrorotatorio); il segno (-) definisce un enantiomero che ruota il piano della luce polarizzata a sinistra (senso antiorario o levorotatorio). Le dizioni Destrorso e Sinistrorso definiscono la configurazione di 4 ligandi intorno allatomo di carbonio stereogenico. Se il numero atomico conta dallalto verso il basso intorno allatomo di carbonio in direzione oraria usato il termine (R). Se al contrario conta dallalto verso il basso in direzione antioraria usato il termine (S) (Thomas 1999). Lanello lipofilico xilidinico della lidocaina, combinato con lanello piperidinico idrofilico della cocaina, produce i derivati della pipecolil-xilidina che hanno una natura chirale: ropivacaina e bupivacaina. La sostituzione del gruppo propile dellanello piperidinico d la propivacaina, il cui enantiomero (s)-, lunica forma disponibile, la ropivacaina, omologo propilico della bupivacaina di recente introdotto. La sostituzione con un gruppo butile d la bupivacaina, la cui chiralit rappresentata da dex e levo bupivacaina, gli enantiomeri R(-) ed S(-). Pi di recente stata prodotta la levobupivacaina, lenantiomero S-(-)- puro della bupivacaina. La levobupivacaina come le altre pipecolil-xilidine un sale di acido idrocloridico; tali composti sono basi deboli dunque la loro alcalinizzazione produce un aumento della forma indissociata e velocizza lonset del blocco nervoso (Capogna 1995). La levobupivacaina formulata come sale idrato e la sua preparazione allo 0,25% contiene 2,5 mg/mL di base libera. Unampolla di levobupivacaina ha l11% di moli attive in pi di unampolla di bupivacaina racemica. Per tale differenza nellespressione molecolare la levobupivacaina del 13% meno potente della bupivacaina racemica (Lyons 1998). Sono state osservate differenze stereoselettive tra i 2 enantiomeri e fra questi e la mistura racemica: la levobupivacaina ha mostrato una percentuale leggermente maggiore di legame alle proteine plasmatiche, un volume di distribuzione inferiore, una clearance plasmatica maggiore, ed un t1/2 beta inferiore rispetto allR-(+)-enantiomero (Foster 2000). In uno studio australiano del 1998 non si sono riscontrate diferenze nella farmacocinetica sistemica della S(-)-bupivacaina se somministrata da sola o come componente della bupivacaina (Mather 1998). Da qualche anno c un particolare interesse negli anestetici locali che mostrano lunga durata del blocco sensitivo ed effetti minori nel blocco motorio (Dyhre 1997). La bupivacaina racemica, anche se al momento lagente pi largamente usato in chirurgia ed ostetricia, associata a cardiotossicit potenzialmente fatale. Questa frequentemente somministrata in i.c. per fornire unanalgesia postoperatoria prolungata. Il profilo farmacocinetico della bupivacaina in i.c. stato solo di recente approfondito ed ha mostrato un lento incremento della concentrazione plasmatica totale con laumentare della durata dellinfusione; questo effetto mitigato da cambiamenti nella concentrazione delle proteine plasmatiche durante il periodo postoperatorio, per cui le complicanze legate alla tossicit sistemica sono raramente osservate con questa modalit di somministrazione. La somministrazione continua dei singoli enantiomeri pu essere considerata una scelta pi sicura per il futuro (Thomas 1999).

La levobupivacaina, come gli altri AL, pu produrre sequele cardiotossiche con meccanismi diretti ed indiretti derivanti dal suo meccanismo dazione, linibizione dei canali ionici voltaggio-dipendenti (Mather 2001). La maggior parte degli studi preclinici farmacodinamici sul blocco nervoso in vitro ed in vivo indica per la levobupivacaina, potenza simile alla bupivacaina, ma minor rischio di tossicit cardiovascolare e sul SNC rispetto allR-(+)-enantiomero; ci in parte spiegato dalla ridotta affinit al tessuto miocardico e cerebrale (Foster 2000). Premesso che tutti gli AL possono causare effetti inotropici negativi diretti, la levobupivacaina meno cardiotossica della bupivacaina sulla base delle dosi tollerate dagli animali di laboratorio prima dellinizio di carditossicit severa (in particolare dissociazione elettro-meccanica o aritmie ventricolari maligne). La levobupivacaina meno tossica sul SNC rispetto alla bupivacaina a giudicare dalla dose maggiore tollerata prima dellinizio delle convulsioni. Studi preclinici in vivo comparanti gli effetti tosici della levobupivacaina e della bupivacaina sugli ovini (Huang 1998) e sui suini (Morrison 2000) hanno mostrato per la levobupivacaina minor cardiotossicit, pi alta LD50 e quindi un pi ampio margine di sicurezza clinica che per la bupivacaina. Un recente studio giapponese ha concluso che la tossicit sistemica ad equi concentrazioni della levobupivacaina intermedia tra quella della ropivacaina e della bupivacaina se somministrata alla stessa velocit dinfusione e che larresto cardiaco ropivacaina-indotto appare essere pi sensibile al trattamento rianimatorio che quello indotto da bupivacaina o levobupivacaina (Ohmura 2001). Pi di 25 anni fa Alberg (Alberg 1972) ha riportato per la levobupivacaina una pi alta LD50 rispetto alla bupivacaina R(-)- e racemica. Gli studi sugli umani confermano quelli preclinici di laboratorio: in volontari sani non sono stati osservati anormalit all ECG clinicamente significative, effetti inotropi negativi o seri disturbi del SNC nellambito delle dosi usate. In una review (McClellan 1998) la levobupivacaina (da 75 a 122 mg) dagli studi in in volontari sani si dimostrata meno aritmogenica della bupivacaina, producendo minor allungamento dellintervallo QT rispetto alla bupivacaina ed un prolungamento delleffetto anestetico dose dipendente allo stesso range di dosi. Il suo effetto sulla durata del QRS stato significaivamente pi debole di quello della bupivacaina (Valenzuela 1997, Graf 1997). Gristwood e coll.(1994), in uno studio su volontari sani con la bioimpedenziometria toracica, hanno riportato per la somministrazione di alte dosi di levobupivacaina minori cambiamenti nellECG, minor diminuzione della contrattilit miocardia e dello stroke index rispetto alla bupivacaina racemica (Gristwood 1994). Inoltre leffetto depressivo sul SNC di 40 mg di levobupivacaina iv. si mostrato minore di quello della stessa dose di bupivacaina sia per lentit delleffetto sia in termini di regioni della corteccia interessate (McClellan 1998). Altri studi confermano minori effetti convulsivanti da parte della levobupivacaina rispetto al composto racemico a parit di dosi somministrate (Kanai 2000). In volontari sani la somministrazione IV di levobupivacaina o di bupivacaina a 10 mg min(1) fino alla comparsa di definiti sintomi neurologici o fino al raggiungimento di 150mg totali ha mostrato simili dosi totali (56.1 mg e 47.9 mg per levobupivacaina e bupivacaina racemca rispettivamente) e simili concentrazioni plasmatiche finali (2.62 e 2.25 microg ml(-1) rispettivamente) ma una minor riduzione da parte della levobupivacaina dello stroke index (-5.14 vs -11.86 ml m(-2), P=0.001) e della frazione di eiezione(-2.50 vs -4.29%, P=0.024) ed in conclusione minor effetto inotropico negativo (Bardsley 1998). Studi clinici hanno dimostrato che la levobupivacaina per via epidurale produce un blocco sensitivo e motorio clinicamente simile a quello della bupivacaina in pazienti sottoposti a chirurgia (McClellan 1998). Lonset della levobupivacaina < o = 15 minuti con le varie tecniche anestetiche (Thomas 1999). In pazienti adulti, la levobupivacaina ha prodotto blocco sensitivo per pi di 9 ore dopo somministrazione epidurale di quantit < o = 202.5 mg, per pi di 6.5 ore dopo 15 mg, intratecali e per pi di 17 ore dopo blocco del plesso brachiale con 2 mg/kg. Ulteriori studi clinici randomizzati in doppio cieco hanno stablito che gli effetti anestetici e analgesici della levobupivacaina sono

molto simili a quelli della bupivacaina alle stesse dosi. Il blocco sensitivo tende ad essere pi lungo con la levobupivacaina che con la bupivacaina, per una differenza da 23 a 45 minuti con la somministrazione epidurale ed approssimatvamente di 2 ore con il blocco nervoso periferico. Comunque (McClellan 1998) la durata del blocco sensitivo stata significativamente pi lunga con la levobupivacaina allo 0.75% che con la levobupivacaina allo 0.5% o con la bupivacaina allo 0.5% ed allo 0.75%. Somministrata per via epidurale, la levobupivacaina produce un blocco motorio meno prolungato di quello sensitivo. Questa differenza non osservata con il blocco nervoso periferico. Con luso dellinfiltrazione locale o con la somministrazione peribulbare di levobupivacaina sono state raggiunte condizioni soddisfacenti per la chirurgia ed un buon controllo del dolore. La levobupivacaina si mostrata in generale di efficacia pari a quella della bupivacaina per il controllo del dolore durante il travaglio, ed efficace per il management del dolore postoperatorio specialmente se in combinazione con la clonidina, la morfina od il fentanyl. La levobupivacaina allo 0.25% stata di pari efficacia della bupivacaina allo 0.25% in partorienti sottoposte ad anestesia epidurale in relazione al tempo di onset della analgesia, alla qualit della analgesia, alla estensione del blocco sensitivo ed al numero di pazienti con blocco motorio (McClellan 1998). I profili di tollerabilit di levobupivacaina e bupivacaina sono risultati molto simili in trials clinici. La levobupivacaina ben tollerata come la bupivacaina. In uno studio clinico coinvolgente 88 pazienti riceventi in modo randomizzato uno dei due farmaci, lipotensione intraoperatoria stato leffetto indesiderato pi comunemente riportato con la levobupivacaina. Anche nel lavoro di Burke (Burke 2001) leffetto collaterale pi comunemente associato con la somministrazione di levobupivacaina stato lipotensione (31%) e non sono state osservate aritmie significative. Tuttavia il vantaggio di un agente rispetto ad un altro in laboratorio non necessariamente mantenuto nella pratica clinica in quanto da considerarsi anche linfluenza della potenza, non si pu quindi stabilire una gerarchia solo in termini di tossicit (Datta 2000). La penerazione delle fibre nervose da parte degli anestetici locali per bloccare i canali del sodio influenzata dalla solubilit lipidica, che determina la potenza. Dato che lassorbimento dellAL da parte del muscolo cardiaco ed il conseguente blocco dei canali del sodio sono causa diretta di cardiotossicit, la potenza ha con questultima una relazione diretta. Il MLAC (minimum local analgesic concentration) di un AL epidurale durante il travaglio di parto la concentrazione effettiva nel 50% della popolazione in studio (EC50) ed un indice clinico di potenza. Dato che i valori assoluti sono influenzati da fattori locali e demografici, le differenze nel MLAC sono spesso espresse come percentuali della potenza della bupiacaina racemica. La levobupivacaina, a parit di concentrazione molare il 13% meno potente della bupivacaina racemica. Le differenze nellespressione molecolare fra la bupivacaina racemica e la sua forma levo-(-)- indica che i vantaggi della ridotta tossicit sono annullati dalle differenza in potenza (Lyons 1998). Il fatto che questi S-(levo, o "-) isomeri abbiano riportato potenza inferiore rispetto ai loro antipodi ottici non offre vantaggi in termini di indice terapeutico (Vladimirov 2000). Lindice terapeutico, espressione del margine tra la dose effettiva e la dose tossica non dimostrato essere di differenza statisticamente significativa fra bupivacaina e levobupivacaina. Tuttavia uno studio di Vladmirov (2000) sulla stereoselettivit degli enantiomeri R- ed S- della bupivacaina mostra che anche se in vitro (su canali del Na neuronali isolati) la bupivacaina ha un rapporto di stereoselettivit di 3:1 (R:S) il blocco nervoso funzionale in vivo alle concentrazioni clinicamente impiegate mostra un rapporto (R:S) molto pi basso ed enantioselettivit non significativa. Ci pu essere spiegato con un blocco preferenziale in vivo di canali del sodio a riposo piuttosto che di quelli aperti o inattivati. Gli anestetici locali interferiscono col potenziale dazione bloccando il flusso degli ioni sodio. La base lipofilica apolare di anestetico locale penetra la membrana nervosa ma non attraverso il canale ionico. E possibile che la distribuzione delle molecole di farmaco nel bilayer lipidico produca sufficiente espansione da chiudere i canali del sodio. Qualche molecola di anestetico locale passa attraverso la membrana neuronale

e nellassoplasma dissocia divenendo idrofilica (catione) e penetrando poi dallinterno attraverso i canali del Na. Per la lidocaina e la bupivacaina il 90% del blocco della conduzione stimato avvenire in questultima modalit, che ha come premessa che tale canale sia aperto. Lo stimolo per lapertura di un sufficiente numero di canali per un blocco adeguato larrivo di ripetuti potenziali dazione: tale blocco descritto come blocco frequenza dipendente. Il blocco pu avvenire anche con il legame dallesterno ai canali del sodio chiusi: ci detto blocco tonico. I canali del sodio sono proteine composte da aminoacidi chirali con stereoselettivit (McClure 1996), combinandosi meglio con i cationi di AL di tipo R, che quindi generalmente hanno pi potenza degli enantiomeri S. Infatti la levobupivacaina per il 13% meno potente di una concentrazione equimolare di bupivacaina racemica se somministrata per via epidurale a donne in travaglio. Ci rende ragione della minor cardiotossicit (Alberg 1972, McClure 1996, Lyons 1998). Anche se tali fattori di stereoselettivit controllanti la disposizione dellanestetico locale non possono essere cancellati, in vivo per il blocco del nervo sciatico nel topo la Levo-(S-) bupivacaina effettivamente equipotente alla bupivacaina R- o racemica (Vladimirov 2000). La gravidanza, caratterizzata dalla riduzione del legame proteico e conseguente aumento del farmaco libero, rende il blocco neurassiale centrale a parit di dose pi esteso che nella paziente non gravida (Hirabayashi 1996). Tuttavia in uno studio di Santos et al non sono state dimostrate differenze significative a livello di effetti tossici conseguenti alla somministrazione di levobupivacaina in ovini gravidi e non (Santos 1995). In un lavoro di Dyhre del 1997 la levobupivacaina mostra una durata del bloco sensitivo comparabile a quella della bupivacaina nel modello di nervo periferico in vivo nel ratto. (Dyhre 1997). Un AL ideale per luso nel travaglio di parto dovrebbe esibire lunga durata del blocco sensitivo ed effetti minori sul blocco motorio, consentendo la deambulazione per una maggiore soddisfazione materna. Il risparmio delle fibre A(alpha) motorie implicherebbe la selettivit dellAL solo sulle fibre A(delta) e C del dolore e sulle fibre B simpatiche. Un lavoro di Breen e coll (Breen 1993) suggerisce che le fibre C non mieliniche siano bloccate per prime dallanestetico locale per via epidurale e che molte donne non abbiano un blocco completo delle fibre B (ipotensione posturale solo nel 9%dei casi nel lavoro di Breen). Ci suggerisce inoltre che il dolore dei primi stadi del travaglio sia condotto principalmente tramite le fibre C. Estato dimostrato che con il progredire del travaglio debba essere aumentata la concentrazione di anestetico locale epidurale impiegata, probabilmente per il recrutamento delle fibre A(delta) man mano che la testa fetale discende (Capogna 1998). La bupivacaina nei suoi enantiomeri blocca preferenzialmente le fibre C per prime, mentre la mepivacaina agisce inizialmente sulle fibre A. Un recente studio sulla efficacia relativa degli S(-)-enantiomeri levobupivacaina e ropivacaina rispetto alla bupivacaina (rispettivamente 0,25% e 0,75%) dopo somministrazione epidurale ed intratecale nel ratto conclude per la levobupivacaina unazione analgesica di durata maggiore rispetto alla ropivacaina a concentrazioni equivalenti ed un simile effetto di blocco motorio a concentrazioni inferiori. La possibilit di un blocco differenziale significativo con la levobupivacaina in confronto a quello ottenibile con la bupivacaina merita ulteriori approfondimenti (Kanai 1999). Gli anestetici locali a lunga durata dazione come bupivacaina, ropivacaina o levobupivacaina sono i farmaci di prima scelta per applicazioni di lunga durata attraverso cateteri nervosi periferici per lanestesia e lanalgesia perioperatorie. Con luso di basse concentrazioni di questi potenti farmaci anche per un periodo di tempo prolungato non sono osservati livelli plasmatici tossici con leccezione delle iniezioni intravascolari accidentali. Addittivi come gli opioidi e gli alpha2 simpaticomimetici sono inoltre usati. Mentre luso degli oppioidi controverso, gli alpha 2-simpaticomimetici sono in grado di accelerare lonset e di estendere la durata della anestesia locale e della analgesia. (Graf 2001). In uno studio prospettico, randomizzato doppio cieco condotto con levobupivacaina per via peridurale sono stati comparati lonset, lestensione e la durata del blocco sensitivo e motorio prodotto da levobupivacaina 0.5% pura (15 mL, 75 mg) e di quello prodotto da levobupivacaina 0.5% con l'aggiunta di adrenalina 1:400,000 o 1:200,000 in 117 pazienti

sottoposti ad intervento elettivo di chirurgia spinale. Si concluso che la levobupivacaina allo 0.5% con o senza adrenalina 1:200,000 o 1:400,000 produce anestesia epidurale efficace in tali pazienti e che ladrenalina 1:400,000 efficace come ladrenalina 1:200,000 nel ridurre i livelli sierici di levobupivacaina dopo anestesia epidurale. (Kopacz 2001). Uno studio sullefficacia relativa della levobupivacaina allo0,25% in combinazione con morfina 0,005% in ic a 4 mL/h rispetto ad entrambi i farmaci da soli per lanalgesia epidurale postoperatoria in seguito a chirurgia addominle maggiore mostra un significativo miglioramento nellefficacia analgesica postoperatoria con la somministrazione toracica epidurale della combinzione dei due farmaci rispetto alla somministrazione di entrambi i farmaci da soli (Crews1999). Il blocco sensitivo e motorio prodotto da levobupivacaina 0.75% per via epidurale comparabile a quello della bupivacaina racemica allo 0.75%, ben tollerato ed efficace in pazienti sottoposti a chirurgia addominale bassa (Kopacz 2000). In uno studio randomizzato doppio cieco sullanalgesia nel travaglio di parto comparante la levobupivacaina 0.125% con la bupivacaina racemica 0.125% in combinazione con sufentanil 0.75 mgr/mL ed epinefrina 1.25 mgr/mL per via intratecale,. lunica differenza considerevole osservata fra i 2 gruppi stata lassenza di compromissione della funzione motoria nelle partorienti trattate on levobupivacaina rispetto al gruppo trattato con bupivacaina racemica, nel quale lincidenza di un blocco motorio di grado 1 della scala di Bromage stato del 34%. Dunque la levobupivacaina intratecale ha un profilo clinico simile a quello della bupivacaina racemica ma a dosi uguali produce minor blocco motorio. Ci implicherebbe un minor blocco motorio anche per via epidurale (Vercauteren 2001). Sia la ropivacaina (Naropin, Astra Ltd) che la levobupivacaina (Chirocaine, Chiroscience Ltd) simili in efficacia ed a pi ampio margine di sicurezza rispetto alla bupivacaina, sono tuttavia pi costose; sono richieste pertanto delle analisi costo/beneficio per definire pi chiaramente il loro ruolo in anestesia ostetrica (Yun 1998). La levobupivacaina ha evidentemente propriet farmacodinamiche simili a quelle della bupivacaina racemica. Come per la bupivacaina nellanalgesia epidurale per il travaglio di parto il Fentanyl a concentrazioni di 2 microg/mL e 3 microg/mL riduce significantemente il MLAC della levobupivacaina (Robinson 2001). La levobupivacaina simile alla bupivacaina ed alla ropivacaina non causando, dopo infusione continua di 1 h, importanti cambiamenti emodinamici nellovino gravido e nel feto. Non si riscontrano inoltre differenze significative fra i livelli fetali e tissutali del farmaco (Santos 1999). Uno studio di Bader et al del 1999 compara leficacia ed i parametri farmacocinetici della levobupivacaina allo 0.5% con la bupivacaina allo 0.5% per lanestesia epidurale di 60 partorienti sottoposte a TC elettivo (Bader 1999), mostrando differenze non significative. Da un lavoro di Lyons del 1998 la comparazione della minimum local analgesic concentrations (MLAC) della levobupivacaina con quella della bupivacaina nelle donne in travaglio di parto riguardo alla preparazione commerciale dei farmaci risultata in un rapporto di potenza levobupi/bupi di 0.98 (95% CI 0.67-1.41); ci non di rilevanza clinica ed in termini di concentrazioni molari il rapporto di 0.87 (95% CI 0.60-1.25) indicando un 13% di differenza di potenza a favore della bupivacaina racemica, e proporzionale alla sua tossicit (Lyons 1998). In pazienti sottoposti protesi danca, dopo anestesia epidurale con 15 mL di levobupivacaina pura allo 0.75%, laggiunta di clonidina (8.3 microg/mL) allinfusione postoperatoria epidurale (6 mL/h) di levobupivacaina allo 0.125% ben tollerata e fornisce una migliore analgesia rispetto ai due farmaci da soli (Milligan 2000). Riguardo agli effetti clinici della somministrazione subaracnoidea di levobupivacaina in uno studio su 20 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva dellarto inferiore sono stati somministrati in posizione seduta 15 mg (3 mL) di una soluzione di levobupiacaina pura allo 0,5% attraverso lo spazio L2 o L3, e sono stati poi valutati lo spread dellanalgesia

sensitiva, il grado di blocco motorio ed i parametri emodinamici. Unanestesia chirurgica soddisfacente stata ottenuta in 18pazienti. Il tempo medio di onset dellanalgesia stato di 2 minuti (range da 2 a 10 min) e la durata media dellanalgesia stata di 388 minuti(range da 295 a 478 minuti).Questo gruppo di pazienti ha raggiunto blocco motorio completo, con un onset time mediano di 5 minuti e durata di 266 minuti. Tali risultati suggeriscono che la levobupivacaina fornisca unanestesia chirurgica adeguata, ma che il grado di spread della soluzione pura sia inpredittibile (Burke 1999). In uno studio su 65 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore stato dimostrato un significativo effetto additivo fra levobupivacaina 0.125% e fentanyl (4 microg/mL) somministrate tramite PCEA per il management del dolore postoperatorio rispetto ai 2 farmaci somministrati da soli (Kopacz 1999). Gli effetti anticoagulanti della levobupivacaina (attraverso lalterazione della funzione piastrinica) sono stati studiati nellinerazione con leparina a basso peso molecolare (inibente i fattori Xa e IIa) sul sangue di 10 pazienti ASA I-II riceventi enoxaparina 0.5 mg kg(-1) s.c, usando un trombelastografo (TEG): i risultati sono stati comparabili fra i casi riceventi levobupivacaina ed i controlli (Leonard 2001). Tuttavia la levobupivacaina (2.5 mg mL(-1)) diminuisce la resistenza del coagulo e pu ridurre lefficacia di un blood patch epidurale profilattico (Leonard 2000). Studi in vitro sullattivit antibatterica dei 2 isomeri della bupivacaina sui batteri implicati nelle infezioni epidurali hanno dimostrato per lisomero dex- unattivit pi potente che per la levobupivacaina da sola (Hodson1999). Conclusioni: La levobupivacaina un anestetico locale a lunga durata con un profilo clinico molto simile a quello della bupivacaina. Comunque, i dati attuali preclinici sulla tossicit e sulla sicurezza mostrano un vantaggio della levobupivacaina sulla bupivacaina. Ulteriori dati clinici comparanti la levobupivacaina con la bupivacaina sono necessari prima che il ruolo del farmaco possa essere completamente stabilito. Escludendo le considerazioni farmacoeconomiche, la levobupivacaina unappropriata scelta in luogo della bupivacaina.

Tossicit' (16-22) La tossicit' degli anestetici locali dipende in genere da una somministrazione intravascolare accidentale o da un assorbimento massivo per via sistemica. Principalmente viene interessato il sistema nervoso centrale (S.N.C.), ma vi pu' essere anche una compromissione a livello cardiovascolare. La sequenza delle manifestazioni tossiche e' uguali nell'adulto e nel neonato, ma la dose di anestetico locale che produce sintomi di tossicit' e' pi' alta nel neonato che nell'adulto, probabilmente per il maggior volume di distribuzione del farmaco nel neonato rispetto a quello dell'adulto. La gravidanza aumenta la cardiotossicit della bupivacaina, ma non quella della lidocaina, della mepivacaina e della ropivacaina (20), probabilmente a causa della maggior disponibilit di bupivacaina libera nel plasma, secondaria al ridotto legame plasmatico in gravidanza.

- Sistema Nervoso Centrale La gravita' dei sintomi dipende dalla concentrazione plasmatica dell'anestetico locale. Proporzionalmente alla concentrazione plasmatica compaiono intorpidimento della lingua, tinnito, tremore delle sopracciglia e linguaggio incoerente (ad esempio questi sintomi sono determinati da una concentrazione plasmatica di lidocaina di 3-7 microgrammi/ml). Se le concentrazioni plasmatiche sono sufficientemente elevate (>10 microgrammi/ml) compaiono tremori, perdita di coscienza e convulsioni. Sebbene a basse concentrazioni plasmatiche gli anestetici locali hanno propriet' anticonvulsivanti, ad elevate concentrazioni plasmatiche possono provocare convulsioni. Ci' e' dovuto al blocco selettivo dei neuroni inibitori centrali, che provoca una eccitazione del S.N.C. A concentrazioni ancora pi' elevate (>10 microgrammi/ml) si ha depressione generalizzata del S.N.C. e dei centri cardiorespiratori. La tossicit' relativa di un anestetico locale e' correlata alla sua potenza. Tra gli anestetici locali pi' comunemente usati, la pi' tossica e' la bupivacaina, seguita dalla lidocaina e dalla mepivacaina. La dose soglia che pu' provocare i sintomi precoci di interessamento neurologico e', rispettivamente per la bupivacaina, la lidocaina e la mepivacaina di 1.6, 6.4 e 9.8 mg/kg. Queste rappresentano anche le dosi massime raccomandate quando si inietti l'anestetico locale in una zona molto vascolarizzata.

-Sistema Cardiovascolare Il sistema cardiovascolare e' molto pi' resistente agli effetti tossici degli anestetici locali rispetto al S.N.C.. Una iniezione intravascolare accidentale di lidocaina o mepivacaina non determinano depressione miocardica grave accompagnata da profonda vasodilatazione se non nel caso in cui si determinino elevatissime concentrazioni plasmatiche. Al contrario, la bupivacaina possiede un pi' stretto margine di sicurezza, espresso come il rapporto tra la dose ( o la concentrazione plasmatica) necessaria a produrre un collasso cardiovascolare e quella necessaria a produrre convulsioni. Questo e' dovuto al maggior effetto inotropico negativo della bupivacaina e alla sua elevata capacita' di produrre aritmie (depressione della conduzione ventricolare) con meccanismo di blocco dei canali del sodio, del calcio e del potassio (21). La sua azione aritmogenica 16 volte maggiore di quella della lidocaina. Bench non vi siano delle aritmie patognonomiche indotte dalla bupivacaina, pi frequentemente si possono osservare: allargamento dei complessi QRS, blocchi nodali atrioventricolari di vario grado, tachicardia ventricolare polimorfa, che pu evolvere in torsione di punta, bradicardia e dissociazione elettromeccanica che pu evolvere in asistole. Modificazioni elettrocardiografiche iniziali (slargamento dei complessi QRS) si hanno per concentrazioni plasmatiche di bupivacaina comprese tra 3 e 11 mcg/ml dopo iniezione endovenosa (22). I fattori che possono aggravare o aumentare la cardiotossicit della bupivacaina sono: la gravidanza, lipossia, lacidosi, la somministrazione contemporanea di

vasocostrittori, liperkaliemia, liponatriemia e la somministrazione contemporanea di farmaci che diminuiscano la conduzione elettrica cardiaca (antiaritmici di classe I, calcio e beta-bloccanti). Inoltre, la somministrazione endovenosa in bolo rapido maggiormente tossica, in quanto dopo un rapido bolo endovenoso il farmaco riesce a raggiungere il cervello e d il cuore prima che si verifichi luptake lipidico e si instauri il legame proteico.

Reazioni allergiche Le vere reazioni allergiche agli anestetici locali sono rare. Reazioni di tipo anafilattico o anafilattoide possono essere causate dagli additivi quali il metilparabene o il metabisolfito. Nella maggioranza dei casi i sintomi cardiovascolari o neurologici possono simulare una ipersensibilit' ma sono dovuti a iperventilazione, sindrome vagale o stimolazione simpatica dovuta all'adrenalina contenuta nella soluzione anestetica. Nei casi dubbi o dove si sospetti fortemente una allergia si pu' ricorrere a test di provocazione sottocutanea (e non intradermica, perch' si hanno falsi positivi nell'818% dei casi) o a test specifici di degranulazione basofila o al RAST (ma questi ultimi test sono costosi, richiedono del tempo e non sempre sono in grado di essere usati per tutti gli anestetici locali)

FARMACOLOGIA DEGLI OPPIOIDI SPINALI INTRODUZIONE La complessit farmacocinetica e le interazioni recettoriali che conseguono alla

somministrazione degli oppioidi per via spinale stata oggetto di studi negli ultimi anni. Lidentificazione degli oppioidi endogeni e dei siti di legame specifici e dei subtipi recettoriali hanno aiutato a chiarire come e dove agiscano gli oppioidi nel SNC. Prima del 1974, gli studiosi erano favorevoli allipotesi che la somministrazione parenterale di oppioidi modulasse la risposta al dolore dei centri sovraspinali e attivasse la via inibitoria discendente senza avere effetti diretti a livello midollare. Kitahata (1) dimostr come la morfina intratecale sopprimesse direttamente la trasmissione dellimpulso doloroso alla prima sinapsi degli afferenti sensitivi con le cellule nocicettive nelle lamine I,II,V di Rexed nel corno dorsale. Queste osservazioni furono confermate dallevidenza autoradiografica di importanti siti recettoriali nel corno dorsale2 e dalla ridotta risposta allo stimolo doloroso quando molecole di morfina radiomarcate si evidenziavano a livello della lamina II3 . Nel 1979, Wang pubblic il primo studio sulla somministrazione intratecale di morfina nelluomo. In 6 degli 8 pazienti con dolore da cancro intrattabile la somministrazione di morfina intratecale (0.5-1.0mg) determinava la risoluzione del dolore per 12-24 ore , senza evidente sedazione o depressione respiratoria.4 Da allora migliaia di studi hanno confermato lefficacia analgesica della somministrazione spinale degli oppioidi. Le sostanze oppioidi agiscono su recettori specifici a livello del midollo spinale e del tronco cerebrale (sostanza grigia delle corna dorsali e sostanza gelatinosa di Rolando). Questi recettori (mu,delta,kappa, epsilon) sono responsabili non solo degli effetti positivi (analgesia) ma anche degli effetti collaterali (depressione respiratoria, prurito,vomito etc). Studi recenti hanno portato a queste conclusioni: RECETTORI MU: due sottotipi* RECETTORI DELTA: due sottotipi* RECETTORI K: tre sottotipi* Questi sottotipi potrebbero corrispondere a diversi stati conformazionali. A livello SPINALE i recettori sono: 50% recettori K (forte affinit per la Dinorfina) 40% recettori MU (forte affinit per la Morfina) 10% recettori DELTA (forte affinit per la Metenkefalina)

risposta fisiologica ANALGESIA,MIOSI,BRADICARDIA, DEPRESSIONE RESPIRATORIA Kappa SEDAZIONE Sigma Tachicardia,tachipnea,ipertonia Epsilon ? Tab.1 Recettori oppioidi

recettore Mu

agonista morfina, meperidina,fentanil,sufentanil nalbufina, butorfanolo fenciclidina encefaline

Per quanto riguarda il meccanismo dazione degli oppioidi a livello spinale,studi recenti suggeriscono che a livello pre-sinaptico (fibre A-delta e C) inibiscono la liberazione di sostanza P, mediatore coinvolto nella trasmissione dellimpulso nocicettivo a livello midollare. A livello postsinaptico gli oppioidi modificherebbero (inibizione/modulazione) le correnti ioniche neuronali (canali del calcio e del potassio) provocando iperpolarizzazione delle membrane e diminuendo quindi la frequenza e lampiezza dei potenziali dazione delle cellule delle lamina I, II e V delle corna dorsali. recettoriali mu () e delta () comporta una modificazione conformazionale del recettore stesso e lattivazione di un effettore guanosin-nucleotidico ( Effettore G). Lattivazione delleffettore G comporta linibizione delladenilato-ciclasi che determina una riduzione della sintesi di AMPciclico, un aumento della conduttanza al potassio e infine uniperpolarizzazione neuronale. Il legame con il recettore kappa () attiva un effettore che determina una riduzione del flusso di calcio-ioni che invece indispensabile per il rilascio di sostanza P. Il recettore sigma () riduce invece la trasmissione ai centri sovraspinali tramite linibizione del rilascio di N-metil-D-aspartato (NMDA).

FARMACOCINETICA DEGLI OPPIOIDI PER VIA EPIDURALE

La via epidurale di somministrazione degli oppioidi condizionata da diversi fattori anatomici e fisiologici, che includono: la penetrazione nella dura madre, lassorbimento da parte del tessuto adiposo epidurale e le conseguenze delluptake vascolare e della ridistribuzione del farmaco nei siti sovraspinali.5,6 Solamente una piccola quantit delloppioide somministrato nello spazio epidurale attraversa la dura madre ed entra nel liquor e penetra in ambito spinale in maniera direttamente proporzionale alla propria liposolubilit. Lattivazione del recettore oppioide spinale effettivamente controlla linput nocicettivo gi nella prima sinapsi midollare. La rimanente dose epidurale viene riassorbita in circolo, determinando livelli plasmatici assimilabili a quelli prodotti da uniniezione intramuscolare.

La diffusione transmembrana degli oppioidi cos come per gli anestetici locali, condizionata dalle propriet fisico-chimiche del farmaco. La liposolubilit il fattore pi importante per quanto riguarda la velocit di diffusione e di conseguenza la rapidit dellonset di analgesia. Il fentanil, ad esempio avendo unelevata liposolubilit (600 volte pi liposolubile della morfina) ha un onset

molto pi veloce ma per lo stesso motivo diffondendo pi rapidamente della morfina dal sito di azione, ha anche una minor durata dazione. Oppioide MORFINA MEPERIDINA FENTANIL SUFENTANIL Liposolubilit* 1,4 39 816 1727 Dose 2-5mg 25-50mg 50-100 g 5-10 g Onset (min) 30-60 5-10 5-10 5-10 Durata (ore) 4-12 2-4 1-2 1-3

Tab.2 Oppioidi utilizzati per lanalgesia epidurale.*coeff.di ripartizione ottanolo/acqua

La relazione tra liposolubilit, onset, potenza e durata dazione molto complessa. Onset, potenza e durata sono inoltre determinate dalle altre propriet fisico-chimiche del farmaco, ossia: peso molecolare, pKa e legame proteico. Ad un pH di 7.4, la maggior parte degli oppioidi si trova in forma di base anionica, non carica elettricamente, forma questa che attraversa pi facilmente la dura madre e penetra cos pi rapidamente nel sito dazione. Le propriet fisico-chimiche, non condizionano solamente la quota di farmaco che viene assorbita ma anche la sua diffusione nel liquor cefalo-rachidiano. Lentit di diffusione rostrale (spread) determinante ai fini dellincidenza e severit degli effetti collaterali. I farmaci pi idrofilici (morfina) permanendo pi a lungo nel liquor, hanno una maggior diffusione a distanza e, penetrando nel midollo spinale pi rostralmente, possono pi facilmente determinare depressione respiratoria. Gli oppioidi epidurali vengono comunemente associati ad anestetici locali in analgesia ed anestesia ostetrica. Lassociazione ha un suo razionale (SINERGISMO) tendente a MINIMIZZARE gli effetti collaterali degli anestetici locali (ipotensione, blocco motorio) e degli oppioidi (prurito, nausea, sedazione, ritenzione urinaria, depressione respiratoria). Il primo oppioide utilizzato per via epidurale in associazione allanestetico locale per il travaglio di parto fu la morfina.7 Hughes valut lefficacia dellassociazione tra bupivacaina 0.5% e morfina (2, 5 e 7.5mg) La morfina si rivel efficace solamente ad alti dosaggi (7.5mg) e a scapito di importanti effetti collaterali. Come gli altri oppioidi, anche la morfina somministrata nello spazio epidurale, segue TRE PROCESSI DISTRIBUTIVI:

DIFFUSIONE TRANS-DURALE liquor spinale tessuto midollare e cerebrale (dopo spread rostrale). UPTAKE LOCALE nel tessuto adiposo epidurale. DRENAGGIO VENOSO EPIDURALE (plesso venoso di Bateson) assorbimento sistemico ridistribuzione spinale e cerebrale.

Non pi del 5% della dose di morfina depositata nello spazio epidurale riesce a raggiungere il liquor. Una dose cos piccola comunque efficace perch si distribuisce in un piccolissimo volume di distribuzione. La diffusione trans durale influenzata dalla liposolubilit; sostanze poco lipofiliche (morfina) hanno unemivita di diffusione trans-meningea di 22 minuti, sostanze molto lipofiliche (meperidina ad es) hanno unemivita di diffusione trans-meningea di 8 minuti. La morfina, essendo idrofilica, viene sequestrata nel liquor per un lungo periodo (effetto depot) permettendo unanalgesia di lunga durata anche dopo un bolo. Lo spread rostrale dipende anchesso dalla lipofilia. Dopo iniezione nello spazio epidurale lombare, la morfina raggiunge i dermatomeri cervicali dopo 6-8 ore e ci rende possibile linstaurarsi di una depressione respiratoria anche 10 ore dopo il bolo. La morfina compare rapidamente nel sangue (8-30min) dopo somministrazione epidurale (velocit paragonabile alla somministrazione intramuscolare). Per gli oppioidi lipofili, la presenza di tessuto adiposo epidurale, rende meno disponibile in tempi brevi la quota libera. Dopo somministrazione peridurale di morfina i tassi liquorali del farmaco sono 50-250 volte superiori ai tassi plasmatici. La concentrazione decresce secondo una curva monoesponenziale. Per quanto relativo allemivita della morfina, da 12 a 24 ore, sono necessarie perch si abbassi al disotto della concentrazione minima efficace. La clearance liquorale avviene per: Uptake midollare Assorbimento vascolare spinale Uptake cerebrale Diffusione retrograda trans-durale e successivo assorbimento sistemico.

Un altro fattore limitante la somministrazione epidurale di morfina in travaglio la possibile insorgenza di depressione respiratoria neonatale che si pu verificare anche con dosaggi di 3-4mg. In relazione alle motivazioni finora addotte ( onset lento, importanti effetti collaterali) la morfina venne presto sostituita, in travaglio, da altri oppioidi molto pi lipofilici: fentanil, sufentanil, alfentanil, meperidina. La elevata liposolubilit permette la rapida insorgenza delleffetto analgesico e nello stesso tempo per determina unemivita molto pi breve.

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