L1, L2 – 25/02/2022

TOSSICOLOGIA – LOCATELLI
BUSUIOC, CALABRESE
Introduzione al corso
Aspetti organizzativi
Ci sarà la possibilità per un gruppo ristretto di studenti di frequentare il laboratorio di tossicologia per un pomeriggio.
Questa attività veniva svolta da tutti gli studenti del V anno prima della pandemia (ora non sarà più rivolta a tutti).
Le lezioni L1 e L2 rappresentano una introduzione al corso o meglio una discussione informale in quanto l’affluenza
a lezione è stata alquanto bassa.

Storia della tossicologia

La Tossicologia come specializzazione medica nasce a Pavia, quando il Prof. Mascherpa ha creato la scuola di
specializzazione in Tossicologia nel 1967; nello stesso anno è stata creata anche la Società Italiana di Tossicologia,
sempre a Pavia.
In realtà, la tossicologia clinica si è sviluppata nel mondo e in Italia attraverso l’attività dei clinici e non dei
farmacologi, attraverso attività solta prevalentemente nei centri antiveleni. A Pavia si trova il centro antiveleno di
riferimento del paese.

Oggetto di studio

Tossicologia clinica vuol dire interessarsi sostanzialmente delle patologie da causa chimica; ci sono sostanze
chimiche che causano tumori, allergie, dermatiti, ecc.

Le pneumoconiosi, appartenenti alla categoria delle malattie professionali, hanno un’insorgenza lenta e graduale e
sono causate da sostanze chimiche come farmaci, alimenti o sostanze presenti nell’aria.
Ci possono essere anche condizioni acute; Paracelso ha detto che è la dose che fa il veleno: questa affermazione è
vera nell’ambito delle intossicazioni acute. Quando il contatto con la sostanza chimica diventa tale per cui il nostro
organismo non riesce a tollerala compaiono le intossicazioni acute, come nel caso dell’eroina.
L’eroina è un oppioide; senza gli oppioidi non si possono fare interventi chirurgici, sedazioni, togliere il dolore, ecc.
quindi gli oppioidi sono fondamentali se usati correttamente per ottenere un effetto terapeutico.

Ogni farmaco ha un indice terapeutico, cioè una dose alla quale può essere utilizzato per un effetto terapeutico, che
va valutato periodicamente perché altrimenti significa che il farmaco non funziona. Se si supera la dose terapeutica
si passa alla dose tossica. Alcune molecole hanno una dose tossica che è il doppio di quella terapeutica (indice
terapeutico basso) quindi si esegue il monitoraggio terapeutico del farmaco.

Nel caso di un paziente schizofrenico che deve prendere il litio, bisogna considerare una concentrazione entro 1-1.2
µmol/L nel sangue per evitare un sovradosaggio da litio che provoca una intossicazione acuta molto grave.
Altri esempi di farmaci che necessitano di monitoraggio sono: gli immunosoppressori, la carbamazepina, gli
anticonvulsionanti, la fenitoina, i cardiofarmaci (es. digitale).

1
Interazioni farmacologiche

Un altro aspetto importante è l’interazione tra farmaci, tante terapie sono poco controllate da questo punto di vista.
Un esempio è l’omeprazolo che interagisce praticamente con tutte le terapie che fa il paziente; esso viene
somministrato come se nulla fosse nonostante possa portare a grave intossicazione.
Lo studio delle vie metaboliche alla nascita diventerà una pratica comune per le future generazioni in modo da capire
l’interazione farmaco-metabolismo. Se un lento metabolizzatore per il citocromo P450 subunità b61 riceve un
antitosse da banco come il destrometorfano2, rimane stordito per 24 h perché non lo metabolizza e gli rimane a dosi
elevate nell’organismo. Ci sono anche i metabolizzatori ultrarapidi, i metabolizzatori rapidi, i metabolizzatori
normali.

Dose minima efficace e monitoraggio

La dose ideale è sempre quella minima efficace. Ci sono protocolli troppo standardizzati per cui si somministra una
dose di farmaco che in realtà è nettamente superiore al necessario, come nel caso del paracetamolo3. Esso viene
metabolizzato dal fegato tramite tre vie principali con consumo di glutatione ridotto e ricadute a lungo termine.

La semplificazione esagerata della medicina va bene perché mette in ordine la consequenzialità delle cose ma
bisogna sempre avere un approccio critico. Il Professore riporta l’esempio seguente: un signore depresso con un
problema psichiatrico riceve dallo psichiatra una dose di citalopram che è dieci volte maggiore rispetto a quella
terapeutica con effetto positivo in quanto il paziente ‘’rinasce’’. La ASL chiama lo psichiatra riferendogli che non può
prescrivere la dose menzionata in quanto mette in pericolo la vita del paziente; ulteriormente verrà misurato il livello
plasmatico di citalopram e si scopre che appena raggiunge il livello terapeutico in quanto il signore ha probabilmente
dei trasportatori intestinali particolari.

Statisticamente siamo tutti sotto una gaussiana, ma alcuni sono fisiologicamente o patologicamente diversi perché
assorbimento, escrezione e metabolismo possono variare; uno che ha fatto chirurgia bariatrica non può assorbire
un farmaco allo stesso modo di un’altra persona se somministrato per os.

L’aspetto pediatrico

Il 40-50% dei problemi gestiti riguardano i bambini. Nei bambini è facilissimo sbagliare le dosi dei farmaci perché
nonostante i farmaci siano gli stessi che per gli adulti, devono essere anche diluiti. Alcuni errori terapeutici commessi
dai genitori sono:
• somministrazione della vitamina D e altri supplementi a dosi per adulti;
• somministrazione sbagliata degli antibiotici → l’Augmentin sciroppo, per l’utilizzo, va diluito fino a un certo
punto con acqua: il dubbio è se dopo l’utilizzo bisogna rabboccare mescolandolo con acqua fino alla tacca
nera presente sul flacone; questa informazione non è presente nel foglio illustrativo;
• tirare su nella siringa la polvere non diluita e iniettarla poi al bambino finendo in due giorni la quantità
prescritta per cinque giorni o più.

1
8% della popolazione italiana
2
Appartiene alla categoria degli oppioidi
3
Somministrato in dosi da 1 g

2
 Errori terapeutici
Il professore prosegue la lezione descrivendo alcuni esempi riguardanti la pericolosità degli errori terapeutici, che
possono essere compiuti anche da personale esperto (medici di base, pediatri, ecc.). Sottolinea, oltretutto, quanto
frequenti siano gli errori terapeutici compiuti nei confronti degli anziani, o dagli anziani stessi: se, ad esempio, tali
pazienti non sono accuditi ed hanno la necessità di assumere la classica compressa di beta-bloccante o calcio-
antagonista prima di coricarsi, è possibile che dimentichino di averla assunta, e ne prendano un’altra appena un’ora
dopo.

Notevoli sono, ancora, i problemi che si verificano a seguito della stessa cascata di eventi applicata agli stabilizzanti
dell’umore (valproato di sodio, carbamazepina, ecc.): essi sono tutti farmaci a rilascio prolungato, assunti in alte dosi
e per lunghi tempi, che possono andare incontro a fenomeni di accumulo nel tempo. La carbamazepina, ad esempio,
è una di quelle molecole sottoposte al monitoraggio della concentrazione ematica del farmaco periodicamente al
fine di evitare un sovradosaggio, che porta a completo arresto della motilità intestinale con persistenza del materiale
ingerito all’interno del lume, il quale porta ad un ulteriore assorbimento della molecola, innescando un circolo vizioso
che incrementa notevolmente la concentrazione ematica del farmaco. Una carbamazepinemia molto elevata si
associa, infine, a cardiomiopatia dilatativa, tossicità cardica, renale, ecc.

Una delle molecole associate alla maggiore letalità, fra quelle utilizzate a scopo farmacologico, è la metformina: è
un farmaco estremamente diffuso, specie nella popolazione di pazienti con glicemia elevata. In condizioni quali
l’ipertermia, magari associata ad influenza, disidratazione, ecc., se il paziente persiste nell’assunzione del farmaco,
la sua concentrazione ematica aumenta portando allo sviluppo di una devastante acidosi metabolica con
insufficienza multiorgano e, nei casi peggiori, exitus.

Il centro di tossicologia clinica

Il professore riferisce di aver gestito, con il suo centro, all’incirca 86.000 consulenze nello scorso anno, con una media
di 200 al giorno. Riporta come queste siano maggiormente concentrate di pomeriggio e di notte, la mattina infatti i
bambini sono a scuola e la patologia depressiva ha la sua minima intensità, generalmente.

Spiega, inoltre, come le problematiche tossicologiche abbiano una variabilità stagionale durante l’anno, oltre che
una dipendente dalla specifica localizzazione geografica del centro d’indagine: a febbraio, nel nostro territorio,
prende piede il morso di vipera; in autunno, invece, i funghi e la tossicità loro associata; d’inverno ci sono le
intossicazioni da monossido di carbonio.

Ancora, sottolinea l’importanza del centro di tossicologia clinica anche nel contesto della prevenzione
antiterroristica, e riferisce il coinvolgimento del suo centro per quanto riguarda il conflitto Russia-Ucraina.

La continua ed attiva ricerca delle nuove droghe e sostanze d’abuso è, poi, un importantissimo campo d’indagine
dei centri di tossicologia clinica. Le nuove molecole sono estremamente subdole, poiché fondamentalmente
sconosciute alla maggior parte dei professionisti sanitari ed alle metodiche di screening ematico. Non conoscendone
le meccaniche biochimiche, è difficile prevedere il decorso clinico o la prognosi del paziente, specie se in ambito
d’urgenza.

Un altro compito svolto da tali centri è l’attento monitoraggio, su scala nazionale, delle intossicazioni: il riscontro di
più fenomeni clinici simili, plausibilmente su base tossicologica, in diverse aree geografiche viene definito evento
sentinella, ed impone un attento monitoraggio al fine di identificare rapidamente nuovi casi simili. Questo è,
oltretutto, un presupposto fondamentale per la corretta gestione dei fenomeni di terrorismo su larga scala. L’evento
sentinella può, in ultima istanza, portare all’identificazione della sostanza responsabile o addirittura alla scoperta del
focolaio di partenza.

3
Per concludere la lezione, il professore accenna alla tossicità che alcuni prodotti di comune utilizzo possono avere
se maneggiati scorrettamente:

- L’acqua, costituente maggiore del nostro corpo, può dare intossicazione per dosi eccessive, quando ingerita
o somministrata per via endovenosa;
- I prodotti casalinghi per rimuovere le macchie possono essere pericolosissimi poiché ricchi di acido ossalico,
acido fluoridrico, ecc., che quando assorbiti in grandi quantità per via cutanea possono rivelarsi letali;
- Lo stesso discorso vale per i prodotti disgorganti;
- Le banali batterie scariche, rimosse ad esempio dal telecomando, sono estremamente tossiche quando
ingerite, frequente soprattutto nei bambini: oltre ad incarcerarsi nell’esofago dando problematiche di tipo
ostruttivo, possono scaricare ancora ampiamente dalla parte dell’anodo, determinando lo sviluppo di
ustioni esofagee, perforazioni aortiche, ecc.
- Prodotti casalinghi e non su base alcolica ingeriti o inalati per errore;
- Intossicazione da mercurio con neuropatie ed encefaliti.