CHEMIOANTIBIOTICOTERAPIA

Gli antibiotici sono sostante, farmacologicamente attive prodotte dai microorganismi per difendersi da altri microorganismi, ad esempio la penicillina G prodotta da un fungo per difendersi da altri batteri. Si parla invece di chemioantibiotici nel caso di farmaci di sintesi o di semisintesi. I principali usi dei chemioterapici sono: -infezioni -trapianti d'organo -interventi chirurgici -neoplasie. Negli ultimi anni vengono usasti indiscriminatamente anche quando in realt non necessario, ad esempio nel caso dell'influenza. Al contrario dovrebbero essere usati con parsimonia per evitare che inducano velocemente resistenze. La classificazione pu essere fatta in base a vari parametri: SPETTRO D'AZIONE Molto ampio: tetracicline, cloramfenicolo (CAF), cotrimossazolo. Ampio: aminoglucosidi, rifampicina, cefalosporine. Medio: penicilline, macrolidi, novabiocina. Limitato per i gram-: polimixina, colistina. Limitato per i gram+: vancomicina. Limitato per i b. di koch(agente eziologico della tubercolosi): INI, PAS, streptomicina, etronamide, etanbutolo, viamicina, rifampicina. STRUTTURA CHIMICA Derivati di amminoacidi Derivati di amminoacidi condensati in nuovi nuclei Polipeptidi Aminoglucsidi Macrolidi Complessi glicoproteici Struttura naftacenica MECCANISMO D'AZIONE Inibizione dei mucopepidi della parete batterica: tutte le beta-lattamine (penicilline, cefalosporine, monobattami), vancomicina, cicloserina. Alterazioni della membrana plasmatica batterica: polimixina. Inibizione della sintesi proteica batterica: CAF, aminoglucosidi, macrolidi. Inibizione dei meccanismi di replicazione trascrizione di DNA e RNA: acido nalidissico, fluorochinoloni, griseofulvine. Azione antimetabolica: sulfamidici (antifolici), INI e PAS (antialaninici). TIPO DI AZIONE Batteriostatica se rallentano o arrestano il processo moltiplicativo del batterio. Battericida se realizzano un danno irreversibile cellulare incompatibile con la sopravvivenza del batterio. PRINCIPI DI TERAPIA ANTIINFETTIVA 1. Formulare una diagnosi. 2. Tentare una diagnosi eziologica specifica. 3. Prima di iniziare una terapia il caso di ottenere dei campioni biologici (urine, sangue) da mandare in laboratorio per urino-culture e/o antibiogrammi. 4. Determinare i livelli ematici soprattutto per calibrare il dosaggio di quegli antibiotici che hanno una tossicit pi spiccata (caf e amminoglucosidi che sono neuro-oto-emotossici). 5. Valutare la durata del trattamento. FARMACOALLERGIA: l'allergia si presenta sotto forme diverse come l'orticaria, la rinite, il prurito, l'asma e nei casi pi gravi shock anafilattico. La risposta allergica avviene sempre alla seconda somministrazione della sostanza, poich alla prima somministrazione avviene solo la sensibilizzazione alla sostanza.

FARMACOIDIOSINCRASIA: una manifestazione che si osserva alla prima somministrazione del farmaco, si manifesta come se il soggetto avesse preso una dose eccessiva di farmaco. Ad esempio se un paziente idiosincratico verso il valium e questo assume 10 gocce che in individuo sano faciliterebbero solo il sonno, questo va in coma. FARMACOGENETICA:in alcuni soggetti mancano geni che codificano per enzimi che causano risposte particolari ad alcuni sostanze tra cui numerosi farmaci. Ad esempio stato descritto che in un bambino al trattamento con acqua ossigenata di una ferita non si formavano le bollicine con cui si libera ossigeno; inizialmente si pens a un caso lieve di idiosincrasia, successivamente si scopr che il bambino non possedeva le perssidasi, enzimi che scindono l'acqua ossigenata in acqua e ossigeno molecolare. Altro caso ben documentato la mancanza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi che porta al favismo. MONITORAGGIO DELLE CONCENTRAZIONI EMATICHE soprattutto per alcune classi di farmaci serve per monitorare, ottimizzare e personalizzare la terapia. Serve per valutare inoltre fattori farmacocinetici come la biodisponibilit (ovvero la percentuale di farmaco che raggiunge il torrente circolatorio), la quota di farmaco libera nel sangue e quindi la quota di farmaco legato alle proteine sieriche. Il monitoraggio delle concentrazioni ematiche molto consigliato in numerosi casi ad esempio: insuccesso della terapia segni evidenti e sospetti di intossicazione: nel caso di farmaci molto pericolosi se si esce fuori dalla finestra terapeutica, come la digitale; Insufficienze renali e/o epatiche polifarmacoterapia: nel caso ad esempio della terapia per l'epilessia in cui necessaria la somministrazione di almeno 3 farmaci antiepilettici contemporaneamente. Neonati: se si usa il cloramfenicolo con gli stesti dosaggi dell'et pediatrica nei neonati prematuri si rischia la 'sindrome grigia' ovvero la pelle del bambino diventa grigiastra. Il cloramfenicolo mielotossico, induce anche anemia aplastica negli adulti, ovvero il midollo osseo non produce pi le cellule del sangue. Elevati dosaggi endovenosi: quando la situazione grave si ricorre alla via pi veloce possibile. Emodialisi: nel caso di insufficienza renale occorre purificare il sangue poich vi si accumulano tutte le sostanze anche tossiche che normalmente verrebbero eliminate dai reni. Se si fa dialisi abbasso la quota di farmaco disponibile nel sangue per cui col monitoraggio ematico riesco a valutare quanto deve essere la successiva dose di farmaco per mantenere la concentrazione terapeutica. Gravidanza: alcuni riescono ad oltrepassare la barriera placentare e possono risultare teratogenetici, ovvero possono arrecare mutazioni sul feto: ad esempio focomelia (accorciamento degli arti), dita o mammelle soprannumerarie, ma ci sono anche difetti pi lievi, ad esempio le tetracicline assunte in gravidanza o in et pediatrica si accumulano nelle gemme dentali e li rendono gialli. Il periodo pi pericoloso per assumere farmaci il primo trimestre in cui non ancora iniziata l'organogenesi. DURATA DEL TRATTAMENTO Qualsiasi patologia va trattata per 24/48 ore dopo la scomparsa di tutti i sintomi. L'antibiotico terapia va fatta a dosaggio pieno e con il ritmo prescritto che serve a mantenere la giusta concentrazione ematica. Tuttavia ci sono delle eccezioni: in caso di tifo (malattia endemica delle localit marine) con sintomi il trattamento con cloramfenicolo va attuato per almeno 14/21 giorni, anche se i sintomi iniziano a scomparire dopo 3 o 4 giorni. CHEMIOANTIBIOTICO IDEALE Tossicit selettiva: la migliore la posseggono attualmente le beta-lattamine. Attivit battericida piuttosto che batteriostatica. Non interagire con i liquidi biologici in modo da non comportare danni in altri distretti. Dotati di caratteristiche farmacocinetiche adeguate: presenza di effetto batteriostatico,

passaggi di barriere come quella ematoencefalica o placentare. Ad esempio la penicillina riesce ad oltrepassare la barriera ematoencefalica solo se le meningi sono infiammate, se sono indenni non riesce, per cui la penicillina G non pu essere usata nella profilassi della meningite; escrezioni nelle urine e nella bile in concentrazioni battericide. Ad esempio nei portatori sani di salmonella (salmonellosi asintomatica) i batteri si concentrano a livello biliare per cui antibiotici come il cloramfenicolo che viene inattivato prima di arrivare al fegato non possono essere utilizzati. Vengono utilizzate alcune penicilline o il cotrimossazolo. Altro esempio sono le cistiti che possono essere trattate con le penicilline che a livello urinario si concentrano molto pi che a livello ematico, circo 1000 volte di pi. Assenza di effetti collaterali:gli aminoglicosidi (gentamicina) hanno un potenziale neuro-otoemotossici; il cloramfenicolo ha mielotossicit anche in minime quantit. Viene usato dagli oculisti come gocce oculari perch d ampio spettro e oltrepassa bene le barriere, arriva quindi fino alla camera anteriore dell'occhio. Altro esempio la rifampicina, antibiotico a largo spettro che per ha un elevatissimo potenziale epatotossico, viene ora utilizzata nella tubercolosi e nella prevenzione delle meningiti. I fluorochinoloni sono recentissimi e vengono usati a sproposito, sono pericolosi nei bambini in cui causano la rottura spontanea del tendine d'Achille. Le tetracicline si accumulano oltre che nelle gemme dentali, in tutte le ossa in crescita, ovvero le ossa lunghe. USO IMPROPRIO Gli antibiotici vengono utilizzati anche in casi in cui non hanno un vero e proprio effetto, come nelle infezioni virali ovvero l'influenza. Un altro esempio la febbre senza causa ben determinata, che dopo alcuni giorni scompare spontaneamente mascherando la vera causa della febbre. Inoltre bene evitare di ricorrere ove non necessario alle associazioni di recente immissione in commercio. Gli svantaggi dell'uso improprio sono: Reazioni tossiche: se no era necessario il farmaco si manifestano solo gli effetti collaterali. Induzione alla sensibilizzazione: alle successive e ripetute somministrazioni si presentano reazioni allergiche, che nei casi fortunati sono orticaria, reazioni esantematiche, febbre da fieno ma si potrebbe presentare anche lo shock anafilattico. Alterazione della normale flora batterica, ci causa le condizioni ideali per una super infezione: colite pseudomenbranosa causata da clostridium difficile, un patogeno occasionale. La colite pseudomembranosa una patologia del colon che causa scariche diarroiche in cui presente sangue e muco. ANTIBIOTICO-RESISTENZA: una propriet che viene acquisita da alcuni ceppi batterici. FARMACO-INSENSIBILITA': propriet intrinseca di tutta la specie batterica. MECCANISMI BIOCHIMICI DELLA RESISTENZA 1. Inattivazione del farmaco: alcuni batteri hanno iniziato a produrre enzimi idrolitici nei confronti delle beta-lattamine oppure enzimi fosforilanti per gli aminoglicosidi e/o adenilanti in modo che il farmaco non riesca pi a legarsi alla proteina bersaglio. 2. Assunzione del prodotto inibito: la resistenza i sulfamidici data anche dalla assunzione dell'esterno del substrato su cui essi agiscono, ovvero l'acido folico. 3. Modificazione della permeabilit della membrana citoplasmatica. Ad esempio le tetracicline ledono la membrana e favoriscono il passaggio incontrollato i ioni che causano la morte cellulare del batterio. Alcuni batteri hanno modificato la loro permeabilit di membrana rendendola di difficile attraversamento. 4. Aumento della produzione del substrato su ci agisce il chemioterapico. 5. Sostituzione della via metabolica alternativa rispetto a quella inibita dal farmaco.

CONSEGUENZE -Inefficacia del trattamento, si manifestano solo gli effetti collaterali. -Modificazione della normale flora saprofitica batterica dell'intestino, che d le basi per una possibile superinfezione. Ci richiede l'ospedalizzazione del paziente, un lungo ricovero e il ricorso a farmaci di ultima generazione o pi tossici, il tutto si traduce in un aumento dei costi dell'assistenza sanitaria. SVANTAGGI SOCIALI I viaggio frequenti, il contato con altri soggetti aumentano la diffusione di ceppi mutanti multiresistenti. Ad oggi la ricerca va nella direzione della creazione di chemioterapici che siano molto attivi su batteri resistenti.

SULFAMIDICI

Prontosil

Sulfamilammide

PABA

Il Prontosil un azocolorante rosso che in vitro non ha alcuna attivit antibatterica, ma in vivo s poich viene trasformato in sulfamilamide. La sulfamilamide un antibiotico che fa parte della classe dei sulfamidici. I sulfamidici sono analoghi strutturali del PABA (acido para-amminobenzoico). Sono stati i primi chemioantibiotici mai usati. Con l'avvento delle penicilline sono stati messi da parte, tutta via da alcuni anni sono stati rivalutati in quanto se li associamo a una benzilpirimidina, il Trimetoprim si crea una associazione farmacologica che aumenta lo spettro d'azione. Essi infatti agiscono entrambi sulla biosintesi dell'acido folico, in due momenti diversi. Si dice che creano un doppio blocco sequenziale. Il substrato di questa biosintesi proprio il PABA. PABA + PTERIDINA + ACIDO GLUTAMMICO---->ACIDO FOLICO SINTESI DELL'ACIDO FOLICO

L'acido folico una vitamina, il precursore di tutte le basi azotate puriniche e pirimidiniche, si tratta biochimicamente di un trasportatore monocarbonioso, per cui indispensabile per la sopravvivenza batterica. L'acido folico si trasforma in vivo nella forma coernzimaticamente attiva , ovvero l'acido folinico. Il PABA un bersaglio selettivo perch l'uomo non in grado di produrre acido folico e quindi non lo possiede. L'acido folico negli umani viene assunto con la dieta. Circa 25 anni fa stato ottenuto il trimetoprim, esso agisce inibendo la diidrofolato reduttasi, mentre il sulfamidico compete con il PABA. L'associazione si chiama cotrimossazolo e ha effetto ad esempio su salmonelle e pseudomonas. CARATTERISTICHE Si tratta di polveri bianche, amarre e cristalline. Risultano solubili a pH alcalino. In soluzione ogni sulfamidico mantiene a propria solubilit. Ci significa che posso associare due o tre sulfamidici diversi a dosaggio minimo in modo da evitare gli effetti collaterali annessi ai dosaggi molto elevati. I sali sodici vengono usati per via i.v. , i sulfamidici insolubili a livello intestinale vengono utilizzati per via topica ad esempio nelle ustioni. Il loro peculiare meccanismo d'azione quello che inibisce la formazione dell'acido folico competendo con il PABA nella prima reazione della via metabolica.

SPETTRO D'AZIONE Lo spettro abbastanza ampio. Sono ben attivi nei confronti di: Bacillus Antracis Corinebacterium Diphteriae Vibrio Colerae Streptococchi E. Coli CLASSIFICAZIONE I sulfamidici vanno distinti in due grandi classi: A) Rapidamente assorbiti e rapidamente eliminati: -sulfiossazolo; -sulfadiazina; -sulfametossazolo. Se rapidamente eliminati devono essere somministrati a intervalli brevi, circa ogni 2 ore. B) Rapidamente assorbiti e lentamente eliminati: -sulfalene; -sulfatossina. Se vengono lentamente eliminati danno maggiori problemi a livello renale come la comaparsa di ematuria (sangue nelle urine). Altro problema la sindrome di Steven-Jhonson che si manifesta come eritema bolloso ce compromissione dell'apparato renale. C)Ad uso topico: -succinilsulfotiazolo; -ftalilsulfotiazolio. D)Usi particolari: -salicilsulfopiridina: viene usato nella colite ulcerosa. Il colon si presenta cosparso di centinaia di microulcere. Ci causa diarrea mista a sangue, il paziente pu perdere circa 15/20 kg in due o tre giorni. Questa molecola particolarmente adatta poich presenta sia attivit antinfiammatoria che attivit antibiotica; -mafenide: pomata efficacissima nelle ustioni di grande entit; -sulfaacetammide: pomata oftalmica. CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE Per legame farmaco-proteico si intende il legame tra il farmaco e le proteine del sangue, la pi importante l'albumina. La forma attiva la quota di farmaco libera. I legame farmacoproteico molto labile e saturabile poich man mano che la quota libera del farmaco diminuisce poich raggiunge i recettori bersaglio, il legame si idrolizza mantenendo pi o meno costante la concentrazione ematica del farmaco. Se vengono somministrati insieme altri farmaci (ad esempio anticoagulanti e ipoglicemizzanti orali) che si legano molto, 80/90% alle proteine del sangue, si pu verificare il fenomeno dello spiazzamento. Ci comporta una quantit di farmaco libero maggiore che farebbe emergere soprattutto gli effetti tossici. Il metabolismo riguarda i processi di biotrasformazione dei farmaci. Per quanto riguarda i sulfamidici possiamo osservare: -acetilazione al gruppo amminico; -ossidazione dell'anello benzenico; -glicuronoconiugazione; -sulfoconiugazione. La velocit di eliminazione dipende fondamentalmente dalla entit del legame farmaco proteico e dalla quantit di farmaco che viene riassorbita a livello intestinale. Da ricordare che una volta escreti nelle urine tendono a cristallizare se ci troviamo in ambiente acido; pi le urine sono concentrate pi aumenta questo fenomeno, le urine si concentrano quando presente febbre. Per evitare la cristalluria che danneggia l'apparato genito-urinario bisogna far ingerire al paziente maggiori quantit di acqua o alcalinizzare le urine somministrando ad esempio bicarbonato di sodio.

DOSI Sulfamidici insolubili:non sono assorbiti a livello intestinale e pertanto vengono completamente eliminati con le feci. Hanno per cui una forte azione sulla flora batterica intestinale e sono utilizzati per sterilizzare l'intestino prima di interventi chirurgici. Il sulfalene lentamente eliminato, infatti rimane attivo per 7 giorni. USI CLINICI Uso sistemico: infezione delle vie urinarie mai trattate precedentemente; toxoplasmosi (si usa la pirimetaminae il metotrexato), infezione dovuta al toxoplasma gondii, riguarda soprattutto il sesso femminile poich in stato di gravidanza pu compromettere la vita del feto; nocardiosi che causa ascessi a livello cerebrale, polmonare, epatico; tracoma che affligge il settore oftalmologico. Chemiofilassi:prevenzione di infezioni da streptococchi, colera (anche se ad oggi viene usato il cotrimossazolo), meningite da meningococco. In questo ultimo caso di usa un sulfamidico ad azione prolungata con la dose di 2g a settimana. I sulfamidici passano la barriera emato-encefalica (BEE) anche a meningi indenni. Uso topico: profilassi in interventi chirurgici addominali (8-15g/die di sulfamidici insolubili); rettocolite ulcerosa (sulfasalazoridina o sulfasalazina che in vivo si scinde in sulfopiridina che funge da antibatterico e 5-amminosalicicato che funge da antinfiammatorio) ; enteriti; malattie infiammatorie che interessano la flora batterica intestinale. *INFEZIONI DA MENINGOCOCCO: i farmaci di prima intenzione sono la penicillina G e suoi derivati di semisintesi, l'ampicillina o il CAF. Tutti questi, ma soprattutto il cloramfenicolo oltrepassano le barrire ematoencefaliche molto bene. La penicillina G riesce ad oltrepassare la BEE solo se le meningi sono ormai infiammate. Le somministrazioni vengono fatte per via parenterale. Se si individua l'agente eziologico e poi con l'antibiogramma si sceglie il pi specifico chemioterapico. Se sono sulfamidico sensibili si pu usare la sulfadiazina o il sulfossazolo. Nel caso della prevenzione che si fa nelle comunit a rischio si usano, in ordine di importanza : 1. Rifampicina: nasce come chemioterapico ad ampio spettro ma che ha presentato solo in seguito un elevata epatotossicit, tuttavia le terapie di profilassi sono brevi. 2. Sulfadiazina (1g ogni 12h per 4 giorni): passa la BEE a meningi non infiammate. EFFETTI COLLATERALI Tubo digerente: nausea, vomito, anoressia, diarrea. Rene: ematuria, cristalluria, albunimia, iperazotemia, anuria (blocco urinario). Crasi ematica: leucopenia, agranulocitosi, anemie emolitiche ( nei soggetti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi). Cute: eruzioni cutanee, dermatite da contato. Snp: polineurite (formicolio alle estremit degli arti). Interazioni farmacologice: va prestata particolare attenzione a quei farmaci che presentano un legame farmaco-proteico molto elevato poich potrebbe presentarsi il fenomeno dello spiazzamento, in particolar modo con gli anticoagulanti (cumarinici) , che potrebbero causare emorragie, degli ipoglicemizzanti orali (sulfamil uree) che potrebbero portare in coma ipoglicemico. Ci avviene poich il sulfamidico spiazza l'altro farmaco e quindi si libera una quota troppo elevata di farmaco nel sangue. COTRIMOSSAZOLO=TRIMETOPRIM+SULFAMETOSSAZOLO Si tratta dell'associazione di una benzilpirimidina e un sulfamidico ad azione intermedia in concentrazione 1:5. Il trimetoprim agisce sula diidrofolico reduttasi, un enzima che trasforma l'acido folico in acido folinico, la forma coenzimaticamente attiva. Le dosi dell'associazione sono: trimetoprim(80mg)+sulfametossazolo(400mg) da

somministrare due volte al giorno, esistono ad oggi nuove preparazioni in cui la dose doppia contenuta in unica compressa. Questa associazione ha allargato lo spettro di entrambi i farmaci. Ci ci permette di utilizzarlo in condizioni particolari. Ad esempio il farmaco di prima scelta per: infezioni delle vie urinarie da E. Coli; portatori sani di salmonella: poich in tal caso questa si accumula nella bile e il cotrimossazolo ci arriva ancora attivo e vi si concentra; cistiti croniche femminili: due somministrazioni al giorno, a giorni alterni portano in molti casi alla remissione. il farmaco di seconda scelta, ma molto valido per le infezioni da: Heamophilus; Salmonella con sintomi; Shigella; V. Colerae. INDICAZIONI TERAPEUTICHE Le indicazioni terapeutiche sono in generale le stesse dei sulfamidici. Inoltre pu essere usato nei casi di Salmonella, colera, brucellosi, infezioni delle vie urinarie e affezioni del tratto respiratorio soprattutto se a flora batterica mista. Da notare che il cotrimossazolo si concentra a livello di prostata e vagina per cui indicato nelle prostatiti e nelle vaginiti. PIRIMETAMINA una benzilpirimidina. il farmaco di prima scelta nella toxoplasmosi, va evitato il suo uso in gravidanza poich ha effetto teratogenetico nel feto. In questo caso sarebbe opportuno utilizzare la spiramicina che ha un meccanismo d'azione diverso. Come il trimetoprim e il metotexato agisce sulla diidrofolato reduttasi. Trimetoprim: affinit per l'enzima batterico 10.000 volte superiore all'enzima presente nell'uomo. Metotrexato: farmaco antiblastico che non fa alcuna distinzione tra la diidrofolicoreduttasi umana e batterica, per cui risulta molto pi tossico. Pirimetamina: ha un affinit intermedia, e quindi anche la tossicit intemedia.