07.02.

23 1lez Farmacologia
Prof. Davide Pozzi

Farmacologia Generale ® due sottogruppi: farmacodinamica e farmacocinetica (costituiscono i pilastri della

farmacologia generale).

Farmacologia speciale ® (farmacologia d’organo) delle varie disfunzioni dei vari tessuti e organi.
Farmacologia del SNC, dell’alterazione renale, a livello cardiaco ecc. tutti i farmaci e classi di farmaci e
meccanismi attraverso cui questi farmaci possono migliorare alcuni stati patologici.

Farmacocinetica
Definizioni:
Farmaco (definizione generica) ® è una qualsiasi sostanza in grado di indurre un effetto biologico.
Non è una definizione estremamente precisa, perché se voi pensate ci sono moltissime sostanze che
possono entrare in contatto con gli organismi viventi che possono creare moltissimi effetti molto profondi,
effetti abbastanza potenti che però non hanno nessun tipo di risvolto clinico.
Quindi se voi pensate per esempio ai farmaci d'abuso ® quindi per esempio la cocaina e l'eroina
tendenzialmente o anche gli psichedelici in generale sono delle sostanze che hanno un grosso impatto a
livello degli organismi ma non hanno nessun tipo di approccio clinico.
Mentre invece la definizione più ristretta è una definizione che calza molto bene per tutti quei farmaci che
vengono utilizzati per la clinica; quindi, dice che un farmaco è qualsiasi tipo di sostanza che può essere
utilizzato a scopo terapeutico, diagnostico e preventivo.

Reazioni farmacologiche che questi farmaci hanno, i farmaci essenzialmente sono in grado di dare delle
risposte estremamente variegate, molto diverse l'una dall'altra, questo purtroppo crea anche in qualche
modo una sorta di sfiducia nei confronti dei farmaci.
C’è una grandissima eterogeneità nella risposta dei farmaci e questo è legato al fatto che ovviamente la
nostra biologia; quindi, la nostra genetica è molto diversa l'una dall'altro.
Le reazioni diverse che ognuno di noi ha al farmaco sono strettamente legate a qual è il tipo di metabolismo
che noi abbiamo.

Estremamente eterogene sono anche le molecole chimiche che costituiscono tutti i farmaci che noi abbiamo
a disposizione oggi da utilizzare in ambito clinico.

Per esempio, questi sono una serie di farmaci che vengono utilizzati per l'epilessia, per trattare appunto quei
pazienti che hanno delle forme epilettiche.

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Tendenzialmente tutti quanti questi farmaci e queste molecole qua, hanno in comune la capacità di ridurre
gli accessi epilettici cioè le crisi epilettiche.
Nonostante agiscano su diversi target hanno la possibilità in qualche modo di avere uno scopo terapeutico
comune.
Quindi i farmaci sono estremamente eterogenei.
Come è possibile in qualche modo sviluppare un farmaco?
Per quanto riguarda lo sviluppo di un farmaco, lo sviluppo di un farmaco viene distinto in due blocchi, in due
parti, c'è una prima fase che viene chiamata fase preclinica ® (viene prima della clinica) quindi in questa
prima fase non ci sono i soggetti umani, ci si muove solamente in ambito preclinico, questa è una parte che
ha a che vedere anche con la ricerca scientifica, quindi tutto il processo di ricerca scientifica. In cui c'è il
tentativo di capire i meccanismi alla base delle patologie e poi le molecole attraverso cui è possibile
intervenire per poter migliorare alcuni aspetti delle patologie.
Qual è lo scopo della fase preclinica? lo scopo della fase preclinica è quello di identificare nuove molecole e
utilizzando test in vitro o per esempio sui modelli animali, che sono per esempio i modelli animali genetici
possono in qualche modo simulare o mimare alcune patologie, per esempio, patologie neurodegenerative
come per esempio l'Alzheimer, come per esempio la sclerosi multipla. Quindi utilizzando questi modelli è
possibile mimare la patologia e capire i meccanismi di base per poter intervenire e quindi per poter
sviluppare delle nuove molecole che possono essere in grado di migliorare i sintomi associati a queste
patologie. Quindi una volta che si identificano nuove molecole quindi dalla preclinica escono molecole si
entra successivamente nella fase clinica, nella fase clinica c'è il tentativo di testare queste molecole a livello
dell'uomo.

Nella parte di ricerca preclinica inizia con l'area terapeutica quindi essenzialmente in funzione al tipo di
patologia con cui noi abbiamo a che fare e per il quale vogliamo sviluppare un tipo di farmaco.
Concetto chiave per quanto riguarda lo sviluppo del farmaco è l'introduzione o comunque lo sviluppo di
questi che vengono chiamati composti guida ® sono dei composti che hanno delle molecole che sono in
grado di interagire con determinati tipi di bersagli che possono determinare un miglioramento del quadro
patologico almeno nei modelli preclinici. è un composto iniziale che ha il potenziale di traghettare e di
colpire determinati tipi di recettori.
I composti guida sono di due tipi sono composti ® di sintesi chimica: che possono essere sintetizzati
chimicamente, oppure possono essere composti naturali: che arrivano essenzialmente dall'ambiente
naturale.
Questi composti non sono ottimizzati, cosa vuol dire? non sono ottimizzati vuol dire che hanno ancora delle
parti che non sono adatte per la parte clinica e quindi c'è la parte appunto di ottimizzazione del composto
guida per poi poter essere introdotto nella fase clinica.

® l'identificazione di un composto guida ® un'origine naturale oppure un'origine sintetica ®viene

ottimizzato ® poi alla fine entra in clinica.

Nella storia della farmacologia dell'uomo la stragrande maggioranza dei farmaci veniva estratta dalla natura,
cioè essenzialmente era la natura che dava prevalentemente i composti guida per l'utilizzo in alcuni tipi di
patologie.

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Moltissimi elementi arrivano dalla natura e sono fondamentali per la nostra farmacologia.
il primo è la morfina o la codeina che arrivano essenzialmente da questa pianta che è il papavero sonnifero,
che da queste molecole che sono alcaloidi, la morfina è uno e la codina ovviamente è l'altro e sono appunto
delle molecole che hanno un profondo effetto sedativo, quindi la morfina uno degli analgesici più forti, la
codeina anche viene utilizzata come anti-tosse.
La pianta della coca l’Erythroxylum coca ® dalle foglie appunto deriva la cocaina, all’inizio utilizzata come
anestetico e anche come antidepressivo, perché di fatto funziona come antidepressivo.
Poi chiaramente la cocaina come sappiamo ha tutta una serie di effetti collaterali legati per esempio alla
dipendenza e chiaramente non può essere utilizzata come antidepressivo.
Poi abbiamo ® l'acido acetilsalicilico che deriva essenzialmente dalla corteccia del Salice, da qui ovviamente
è nata l'osservazione che in alcuni animali, per esempio, che erano feriti o che erano particolarmente
doloranti avevano come istinto di leccare la corteccia dei salici, è proprio la corteccia che rilascia appunto
acido salicilico che è un antinfiammatorio e questo dava la possibilità a questi animali di avere un effetto
lenitivo sullo stato dolorifico. e poi l'ultimo esempio è ® Atropa belladonna: è una pianta che ha queste fa
bacche e l’alcaloide che produce questa pianta è l'atropina ® viene utilizzata per tantissimi applicazioni, e si
chiama Atropa belladonna, perché nelle popolazioni antiche durante i rituali festivi, le donne tendevano a
fare dei preparati con queste bacche che contenevano atropina e dai questi distillati che ottenevano ne
mettevano poche gocce negli occhi, l’atropina crea appunto midriasi, quindi crea una dilatazione della
pupilla e quelle donne che avevano le pupille dilatate era un segno appunto di bellezza per cui durante i
rituali le donne erano solite appunto a mettere queste gocce di questa pianta per rendersi più belle e più
attraenti.
I composti che arrivano dagli animali® abbiamo questo serpente che produce una sostanza che è il
composto guida da cui poi si è sviluppato e gli acini inibitori (classe di farmaci che vengono utilizzati per
esempio per l'ipertensione) questo serpente mordendo la preda ovviamente rilasciava questa molecola, che
è il composto guida, che riduce tantissimo la pressione sanguigna (antipertensivo).
® molluschi da cui producono la conotossina: è una molecola che è in grado di bloccare alcuni tipi di canali
al calcio, voltaggio dipendenti e che sono importanti sia per il funzionamento del sistema nervoso centrale
che per il funzionamento cardiaco.
® il pesce palla è un pesce che è prelibatissimo nella cultura asiatica e ha una ghiandola particolare che
produce/secerne questa molecola che si chiama tetrodotossina (TTX): è una molecola che viene utilizzata
moltissimo in ambito di ricerca ma non ha assolutamente nessun tipo di approccio in ambito clinico perché è
una tossina che essenzialmente mortale. la TTX blocca i canali al sodio, il canale al sodio sono dei canali che
regolano sia il funzionamento dei neuroni, sia il funzionamento anche del cuore. Ed è così potente che
bastano dei microgrammi per avere un blocco della respirazione a seguito appunto dell'impossibilità dei
neuroni di sparare potenziale d'azione, di controllare per esempio tutta la giunzione neuromuscolare che
controlla il respiro viene bloccata. poi ci sono altri composti guida che invece possono essere sintetizzati
chimicamente.

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Processo di identificazione dei composti guida:
può essere il risultato di uno "screening ad alta portata" di "librerie chimiche". Questo metodo, basato sulla
valutazione automatizzata di centinaia o di migliaia di composti, è uno degli approcci per identificare dei
composti guida attualmente più utilizzati nelle industrie farmaceutiche.

Devo avere informazioni rispetto tutta la serie di molecole che poi verranno valutate con questo sistema di
screening, devo avere un test che mi permette di valutarlo; quindi, ci sono tutta una serie di informazioni di
cui ho bisogno per poter fare questo tipo di valutazione.

il processo di serendipità: vuol dire che mentre io sto facendo un lavoro specifico, io mi accorgo di un'altra
cosa. Quindi la serendipità è stato il meccanismo/l'evento/ il processo attraverso cui è stato possibile notare
che alcuni farmaci sono in grado di agire in un determinato modo avendo degli effetti particolari.
Esempio: iproniazide/isoniazide ® molecole nate come agenti anti-tubercolotici, quindi tempo fa c’è stato
l'approccio di utilizzare queste molecole per poter curare la tubercolosi e quindi veniva somministrato nei
pazienti che avevano la tubercolosi ad un certo punto in alcuni tipi di pazienti specialmente quelli che
avevano già diciamo associata alla tubercolosi anche una sintomatologia depressiva.
Questi pazienti, che venivano trattati con queste molecole, automaticamente miglioravano l'umore in
maniera estremamente significativa quindi a un certo punto questi pazienti da uno stato depressivo
potevano in qualche modo ritornare ad avere uno stato morale più o meno naturale/normale. Questo fece
osservare due possibilità date da uno stesso farmaco ® molecole che vengono utilizzati per la tubercolosi
possono essere prese e ri posizionate per curare altre patologie in questo caso la depressione.
Quello che si è fatto poi successivamente ® queste molecole sono in grado di bloccare degli enzimi che
sono presenti a livello del nostro cervello che sono degli enzimi che si chiamano Mao (monoaminossidasi)
sono enzimi che sono implicati nel metabolismo di alcuni tipi di neurotrasmettitori che sembrano essere
alterati durante i processi di depressione, in cui tendenzialmente c'è un'alterazione della segnalazione
mediata da alcuni tipi di neurotrasmettitori che sono la serotonina e la noradrenalina.

® queste molecole quini oltre ad avere l'effetto anti-tubercolotico erano in grado anche di alterare gli
enzimi Mao e quindi modulare i livelli di questi neurotrasmettitori ripristinando uno stato umorale che era
fisiologico e quindi che in qualche modo determinava un miglioramento della depressione.

La sulfanilamide ® molecola/capostipite, il composto guida e che in qualche modo ha permesso anche lo

sviluppo di un altro farmaco che è il sulfametossazolo che è un antibiotico e queste molecole sono anche in
grado di dare un effetto diuretico.

l'adrenalina e la noradrenalina ® due neurotrasmettitori che sono in grado appunto di avere un'azione
estremamente benefica per quanto riguarda per esempio i riquadri asmatici.
l'adrenalina e la un'adrenalina però non possono essere utilizzati come broncodilatatore perché oltre ad
avere l'azione a livello dei polmoni hanno anche azione a livello di cuore, quando noi prendiamo lo spavento
il cuore incomincia a pompare a bomba perché chiaramente dobbiamo incominciare a mettere in moto la
macchina di fuga. Chi prende i broncodilatatori non ha effetti a livello cardiaco, perché l’albuterolo è in grado
a differenza della noradrenalina dell'adrenalina di agire solo su quei recettori che sono selettivamente
espressi a livello dei polmoni non a livello cardiaco.

Tra le varie valutazioni che vengono fatte a livello preclinico c'è anche quella della genotossicità e della
teratogenicità, questa è una cosa molto importante per quanto riguarda il caso della talidomide, negli anni
50 vi era un grosso investimento nel cercare di sviluppare dei farmaci che potessero essere migliorativi nelle
fasi iniziali della gravidanza poiché nelle prime fasi della gravidanza ci sono tutta una serie di sintomi legati
per esempio alla sindrome del mattino (nausea, inappetenza, mal di testa), quindi la talidomide è uno di quei
farmaci nato appunto nel tentativo di migliorare questo quadro delle donne incinte nelle prime fasi dello
sviluppo.

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Peccato che ai tempi non erano stati compiuti delle analisi approfondite di teratogenicità ® la capacità di un
farmaco di indurre poi delle anomalie dello sviluppo a livello dello stadio gestazionale.
La talidomide è una formula che ha diciamo all'interno due molecole uguali, una delle due purtroppo è in
grado di passare la placenta e arrivare a livello di embrione e creare delle grosse anomalie dello sviluppo;
infatti, i bambini che nascevano dalle mamme che avevano assunto talidomide sono i bambini focomelici,
sono dei bambini che hanno delle grossissime malformazioni a livello appunto degli arti; quindi, delle braccia
e delle gambe e chiaramente nascevano compromessi/malformati.

La fase clinica ® una fase che prevede la sperimentazione sull'uomo, sugli esseri umani ed è essenzialmente
divisa in varie fasi ® quindi c'è la fase 1-2-3 e 4.
- fase uno: fase in cui si cerca di capire se il farmaco dal punto di vista farmacocinetico è idoneo
all'utilizzo clinico e quindi vengono utilizzati dei soggetti sani a cui vengono somministrate delle dosi
in cui si vede l'effetto. in questo caso non c'è lo scopo di capire se il farmaco funziona dal punto di
vista clinico, ma nella fase uno si cerca di capire se il farmaco può avere degli effetti tossici.

Mentre nella fase due nella fase tre: si incominciano a testare i farmaci. Lo si testa in relazione al farmaco di
vecchia generazione. Si confronta si dividono i pazienti in due gruppi, a un gruppo gli viene dato il farmaco di
nuova generazione e all'altro invece il farmaco di vecchia generazione e si vede per confronto se quelli a cui
gli viene dato quello di nuova generazione funziona meglio o se sarà peggio.
in fase due vengono fatte delle analisi condotte su un gruppo molto ristretto di pazienti
la fase tre si aumenta il numero di pazienti (alcune migliaia di pazienti) in cui si riesce ad avere una prima
indicazione sull’efficienza del farmaco.
se la fase tre viene passata allora a quel punto può entrare nel mercato.
Quindi quando il farmaco entra in fase quattro vuol dire che il farmaco viene prescritto.

Nella fase quattro quando il farmaco entra già negli ospedali, entra nella clinica, viene prescritto il numero di
pazienti che riceveranno questo farmaco aumenterà drammaticamente.
E siccome le risposte dei farmaci sono estremamente variegate, molto spesso può capitare che nella fase
quattro ampliando il numero di soggetti a cui viene distribuito possano saltare fuori delle reazioni avverse
che prima magari non erano emerse.
in questa fase quattro viene chiamata fase di farmacovigilanza ® vuol dire che c'è un sistema di vigilanza che
permette di riportare e di annotare tutta una serie di effetti collaterali che prima non erano stati notati.

Farmacovigilanza: è l'insieme delle attività il cui obiettivo è quello di fornire in modo continuativo le migliori
informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci

In Italia l’organismo preposto a autorizzare il commercio di un farmaco è il Ministero della Salute attraverso
la commissione tecnico-scientifica l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

EMEA: Agenzia europea per i medicinali

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Effetti avversi dei farmaci ® Frate Lorenzo disse Che in tutti gli elementi che dà la terra non c'è mai
solamente una parte positiva. Ma c'è sempre una parte positiva che arriva sempre con una parte negativa.

Motivo per cui il simbolo delle farmacie®

Due serpenti che si guardano l'uno con l'altro, un serpente è rappresentante degli effetti positivi dei farmaci
e l'altro serpente è legato agli effetti avversi.
Questo è un simbolo che ci dice che in ogni farmaco c'è sia la parte curativa, la parte benefica ma anche la
parte malefica, parte degli effetti collaterali. Non è possibile scorporare queste due parti.

Tipi di reazioni avverse che ci sono nel farmaco ® ci sono tre tipi di reazioni avverse ® Di tipo A di tipo B e
di tipo C.

Tipo A: sono quelle più classiche, possono essere comuni e sono legati essenzialmente all'azione del
farmaco, cioè nel momento stesso in cui prendo un farmaco un farmaco ha un effetto curativo un effetto
appunto terapeutico e questo effetto terapeutico però può avere per esempio può in qualche modo
sconfinare in una sorta di effetto negativo. Per esempio, gli anti i diuretici i diuretici vengono presi come
antipertensivi (abbassano la pressione sanguigna) l'effetto collaterale ® ipotensione
l'effetto di tipo A ® legato essenzialmente all'effetto del farmaco stesso.

Effetti avversi di tipo B invece sono le risposte immunologiche. Sono le risposte di una sorta di ipersensibilità
al farmaco.

Tipo C: sono essenzialmente rispetto alle A degli effetti avversi legati all'utilizzo cronico di alcuni tipi di
farmaci. Alcuni farmaci se usati cronicamente possono dare delle patologie.

FARMACOLOGIA:
E’ la branca delle scienze biomediche che
studia i farmaci e le interazioni reciproche che
hanno luogo tra questi e gli esseri viventi

Farmacodinamica

Cio che il
farmaco fa al
corpo

Cio che il corpo

fa al farmaco

Farmacocinetica

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L'effetto del farmaco sul mio corpo
L’oggetto di studio della farmacodinamica ® il tipo di effetto che il farmaco ha sul corpo
Seconda relazione è quello che il mio corpo dice al farmaco.
La farmacodinamica è quello che il farmaco fa a livello del corpo mentre la farmacocinetica è quello che il
corpo fa a livello del farmaco.

Lez2 09.02.23

La farmacocinetica come dice la parola stessa studia proprio il movimento delle molecole, la farmacocinetica
ha a che vedere con il movimento del farmaco all'interno del corpo, con il metabolismo e quindi l’escrezione.
Punti fissi della farmacocinetica, ma essenzialmente della farmacologia generale, qual è lo scopo? lo scopo
del terapeuta è di raggiungere nella sede dell'azione del farmaco una concentrazione sufficiente a
determinare una corretta intensità e un'adeguata durata d'effetto.
Due concetti importanti sono l'intensità ha a che vedere con la concentrazione e poi con la durata
dell'effetto. Quindi l'entità della risposta quindi la forza terapeutica dipende dalla concentrazione del
farmaco a livello del sito d'azione, essenzialmente un dosaggio troppo basso determinerà pochi effetti
mentre invece un dosaggio troppo alto potrebbe determinare degli effetti avversi.

I processi della farmacocinetica determinano quel movimento del farmaco all'interno dell'organismo, sono
quattro:
- l'assorbimento
- la distribuzione
- il metabolismo
- l'escrezione

Tutti questi processi hanno in comune il movimento attraverso i vari distretti corporei e questo movimento
tendenzialmente può essere diviso in due aspetti:
Abbiamo il movimento attraverso il compartimento fluido: quindi il torrente sanguigno ® quindi è un flusso
che permette di trasportare il farmaco in determinati distretti corporei.
il trasporto attraverso i vari tessuti ® deve essere in grado di passare i vari tessuti per poter penetrare nelle
cellule per poter avere l'effetto.

Però per poter andare incontro a questi movimenti il farmaco deve attraversare determinati tipi di barriere,
queste barriere sono le barriere che impediscono in qualche modo il passaggio del farmaco attraverso i vari
distretti tessutali queste barriere sono: l'epidermide e la mucosa.

Esempio: una somministrazione orale un farmaco che viene somministrato oralmente viene inghiottito e
entrerà in contatto con la mucosa del tratto gastrointestinale; quindi, la mucosa costituisce la prima barriera
di un farmaco, per poter agire necessariamente deve essere in grado di passare la mucosa, se un farmaco
non è in grado di passare la mucosa è un farmaco che non può avere nessun tipo di effetto.

La membrana plasmatica costituisce quella barriera fondamentale che il farmaco deve essere in grado di
passare. Ma da che cosa è fatta la membrana plasmatica? fosfolipidi (acidi grassi) e che tipo di proprietà
hanno i trigliceridi/acidi grassi? sono sia idrofobici che idrofilici.
La parte idrofilica e la parte idrofobica sono situate in posizioni diverse, la parte idrofilica va verso l'ambiente
extracellulare o l'ambiente intracellulare ® che costituiscono i due componenti, due ambienti
tendenzialmente acquosi. Mentre la porzione interna è costituita da un doppio strato di fosfolipidi, quindi,
essenzialmente è una regione prevalentemente di tipo idrofobica.
® l'olio è tendenzialmente è miscibile, cioè vuol dire che non è in grado di creare dei legami con l'acqua
perché chiaramente è una sostanza prevalentemente idrofobica; quindi, l'olio come il burro non sono
essenzialmente solubili in acqua.

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La membrana plasmatica ha una componente interna molto idrofobica e una componente esterna.

esistono delle dei parametri che regolano in maniera molto precisa il passaggio delle molecole attraverso
queste membrane,

® abbiamo un bicchiere con le due fasi di olio e di acqua e ci mettiamo 10 mg di una molecola
le molecole dei farmaci sono estremamente variegate e possono avere dei livelli di idrofobicità diverse;
quindi, ci sono delle molecole che sono essenzialmente idrofobiche, altre molecole invece che sono molto
più polari, e sono molto più idrofiliche.
Se io prendo 10 mg di una molecola e la metto dentro questo bicchiere fatto da due fasi, in base al livello di
idrofobicità o di idrofilicità della molecola i miei 10 mg incominceranno si dice “a ripartirsi” tra le due fasi. Un
po’ andranno nella parte oleosa e un po’ andranno nella parte acquosa.
Se la molecola sarà tendenzialmente idrofobica avremo una quota elevata di questi 10 mg che si
distribuiranno prevalentemente nella fase idrofobica, quindi se io ho una molecola che è idrofobica ad es. io
metto 10 mg e 7 mg andranno nella parte idrofobica e 3 mg staranno nella parte idrofilica, questo vuol dire
che il coefficiente di ripartizione tra l'olio e l'acqua è un rapporto.
Se io prendo invece un'altra molecola sempre 10 mg però di un'altra molecola e la metto dentro allo stesso
contenitore e avrò ammettiamo che al posto di avere 7 mg che vanno nella fase oleosa ne avrò tre che
vanno alla fase oleosa e 7 nella parte acquosa, quindi tre diviso sette mi fa un numero che è inferiore all'uno,
quindi un numero che è molto più basso. Quando il coefficiente di ripartizione è molto basso vuol dire che la
molecola è essenzialmente idrofilica.

Una molecola idrofobica tenderà a stare meglio in un ambiente idrofobico quindi se io metto 10 mg dentro
questo bicchiere dove ci sono due fasi, una frazione abbondante di questi 10 mg tenderanno ad andare
verso la parte idrofobica, mentre invece una frazione più piccola starà nella parte idrofilica cioè dove c'è
l'acqua. Quindi se poi dopo io riesco a misurare quanti sono i milligrammi che stanno nella fase idrofobica e
quanti nella fase idrofilica ammettiamo che io riesco a misurarli e io riesco ad avere 7 mg di questa molecola
che sta nella fase oleosa e 3 mg che sta nella fase acquosa, faccio questo rapporto tra i due 7/3 mi viene un
numero che fa circa 2,3
Un altro tipo di molecola, prendo sempre 10 mg di un'altra molecola e la metto dentro questo bicchiere poi
dopo un po’vedo come si distribuiscono questi 10 mg, misuro e vedo che nella fase oleosa io ho 3 mg mentre
nella fase acquosa ne ho 7, perché la molecola tendenzialmente più idrofilica e quindi starà peggio nella
parte idrofobica ma starà meglio nella parte acquosa, io misuro e nella fase acquosa io ho 7 mg mentre nella
fase oleosa ne ho 3, faccio sempre il rapporto olio diviso acqua ® quanto farmaco c'è nella fase oleosa
rispetto al farmaco che c'è nella fase acquosa ® avrò 0,428

Quindi quando io ho un coefficiente di ripartizione alto si dirà essere una molecola idrofobica. Quando ho un
coefficiente di ripartizione basso ho una molecola idrofilica.

Considerando che le membrane sono plasmatiche e quindi sono essenzialmente dei muri di grasso che tipo
di molecole passeranno attraverso questa membrana? le molecole che hanno un coefficiente di ripartizione
alto o quelle che hanno un coefficiente di ripartizione basso? Le molecole che hanno un coefficiente di
ripartizione alto. Perché c'è bisogno di una molecola idrofobica affinché questa sia in grado di passare il
muro di grasso

Il coefficiente di ripartizione più è alto, più permette alle molecole di passare alle membrane, le molecole
che hanno un coefficiente di ripartizione bassissimo passano poco le membrane plasmatiche.
il coefficiente di ripartizione è uno dei quattro parametri che regola il flusso di una molecola attraverso una
membrana plasmatica. Quali sono gli altri tre? La differenza di concentrazione che c'è tra due tipi di
compartimento
Immaginiamo che noi dobbiamo far passare una molecola dal compartimento A verso il compartimento B. La
differenza di concentrazione di molecole che abbiamo da un compartimento all'altro.

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Due compartimenti, il compartimento A e il compartimento B. il compartimento A ha una concentrazione di
soluto che è estremamente più alta rispetto al compartimento B, quindi quando c'è questa differenza di
concentrazione da A a B ® positiva, cioè nel senso che più alto A rispetto al B, ovviamente il passaggio e il
flusso sarà favorevole.
Se invece, per esempio, il movimento fosse stato opposto, cioè la molecola doveva spingersi da un
compartimento meno concentrato ad un compartimento più concentrato, il flusso è molto più difficile,
perché in questo caso si va contro gradiente. Il trasporto di tipo contro gradiente non avviene attraverso un
trasporto di tipo passivo. Un trasporto di tipo passivo cosa vuol dire? vuol dire che essenzialmente le
molecole passano attraverso la membrana senza nessun tipo di aiuto.
L'aiuto qual è nel caso appunto del trasporto attivo? sono delle molecole, delle proteine che stanno sulla
membrana plasmatica che possono facilitare il trasporto, questo viene chiamato trasporto facilitato.

Il terzo parametro è l'area di superficie, che cos'è? È un altro parametro che regola il flusso, maggiore è
l'area maggiore è il flusso di molecole da un compartimento all'altro.
l'area di scambio. E poi c'è un altro parametro che è l'ultimo che è lo spessore della superficie, lo spessore
della barriera. All'aumentare dello spessore diminuisce la possibilità di avere scambio perché la barriera è
ovviamente molto più spessa.

Questi quattro parametri, un fisico gli aveva pensati e messi insieme, sviluppando la famosa legge di fick sulla
diffusione di una molecola attraverso due comportamenti.
Cosa dice la legge di fick? dice che il flusso molare, cioè la velocità di una molecola che si sposta con la
concentrazione di una molecola che si sposta nel range di un certo tempo (quindi la velocità di flusso)
dipende in maniera direttamente proporzionale (vuol dire che all'aumentare di questi parametri aumenta il
flusso) dipende dalla diversa concentrazione del farmaco o di molecola tra un compartimento all'altro, dal
coefficiente di ripartizione, dall'area ed è inversamente proporzionale allo spessore della membrana.
® mette insieme questi quattro parametri quando aumenta il flusso? il flusso aumenta quando c'è una bella
diversa concentrazione di soluto da un compartimento all'altro, quando il coefficiente di ripartizione è alto e
quando l'area di scambio è molto alta.
Quando invece il flusso diminuisce? il flusso diminuisce se aumenta lo spessore; quindi, vuol dire che il flusso
è inversamente proporzionale allo spessore.
Quindi un flusso è molare è direttamente proporzionale a questi tre parametri ® coefficienti di ripartizione,
aree di scambio e differenza di concentrazione ed è inversamente proporzionale allo spessore della
membrana.
® Quanto bene un farmaco, una molecola si sposta da un compartimento all'altro, dipende in maniera
direttamente proporzionale (vuol dire che all'aumentare di una aumenta anche l'altro)
invece il flusso è inversamente proporzionale allo spessore, cioè più basso è lo spessore della membrana più
alto è il flusso.

Tutti questi parametri sono abbastanza stabili ce n'è uno invece che può variare un pochino ® il parametro
che può variare un pochino è il coefficiente di ripartizione. il coefficiente di ripartizione non è un parametro
fisso, per definizione il coefficiente di ripartizione dipende essenzialmente dalla natura intrinseca del
farmaco, ci sono farmaci che sono più idrofobici e farmaci che sono meno idrofobici. Però nonostante un
farmaco possa essere più o meno idrofobico, il coefficiente di ripartizione può variare e qual è l'elemento
che permette al coefficiente di ripartizione di variare? l'elemento che permette al coefficiente di ripartizione
di variare è il PH esterno, cioè l'ambiente esterno.
Molti farmaci sono degli acidi o delle basi deboli, altrimenti sarebbe corrosivo. Questi acidi o basi hanno la
capacità di cedere o di acquistare ioni H+.
Prendo una molecola di farmaco e lo metto nell'acqua e tendenzialmente cosa fa? il farmaco si dissocia, si
dissocia vuol dire che essenzialmente rilascia uno ione H+. Se un farmaco è un farmaco tendenzialmente
acido anche blandamente acido, il farmaco può stare in due configurazioni.

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Tutte le molecole che portano una porzione polare, cioè che ha una carica positiva o una carica negativa solo
queste molecole potranno interagire con l'acqua, le molecole che invece non hanno nessuna carica per
definizione sono tendenzialmente sono idrofobiche quindi non interagiscono con l'acqua.

Quando prendiamo un farmaco, un farmaco acido, il farmaco acido può stare in due configurazioni. La
configurazione coniugata con l’H+ oppure una forma che è non coniugata all’H+ che è de-protonata.
Questo stato del farmaco avrà un coefficiente di ripartizione molto basso, mentre invece la forma coniugata
con l’H+ quindi la forma protonata (cioè che ha un protone) avrà un coefficiente di ripartizione alto; quindi, il
coefficiente di ripartizione non è un'entità fissa, perché se noi prendiamo una molecola che è
essenzialmente acida, un farmaco acido, potrei avere un coefficiente di ripartizione alto o basso in base se è
protonata o de-protonata.

I farmaci acidi possono essere in due conformazioni, il farmaco può essere o protonato (protone aggiunto ®
ione H+) o de-protonato (non ha lo ione H+, si è dissociato e quindi il farmaco acquista una carica negativa e
di conseguenza diventa polare).
Due configurazioni ® due stati del farmaco® uno che sarà in uno stato apolare, l'altro nello stato polare e
quello dello stato polare il coefficiente di ripartizione sarà alto, mentre il coefficiente di ripartizione della
forma del farmaco de-protonata che porta una parziale carica negativa sarà basso.

Abbiamo detto che i farmaci che hanno un coefficiente di ripartizione alto sono in grado di passare meglio la
membrana. Mentre la forma de protonata no.

Per farmaci basici è esattamente il contrario, perché i farmaci basici cioè le basi quando acquistano gli H+
diventano carichi positivamente quindi diventano polari e quindi funziona esattamente l'inverso.

Qual è quel parametro ambientale che può decidere in qualche modo delle sorti del farmaco? c'è un
parametro ambientale che può determinare qual è la frazione di farmaco che è protonato e la frazione di
farmaco che non è de protonato, se voi prendete l'acido acetico solo una parte si dissocia, ma dove? in
acqua, se voi prendete l'acido acetico lo mettete in acqua solamente una parte si dissocia.

In un ambiente acido da che cosa è caratterizzato? dagli ioni H+ quindi gli H+ sono tanti quindi la
concentrazione di H+ sarà molto alta.
In un compartimento basico invece il contrario la concentrazione ioni H+ più sarà molto più bassa.

Se prendiamo una molecola che è per esempio un farmaco acido e invece che metterla in un ambiente
acquoso che ha PH 7 la mettiamo in un ambiente acido, si dissocerà più facilmente o più difficilmente? più
difficilmente perché tendenzialmente se voi prendete una molecola parzialmente acida e la mettete in un
ambiente altamente acido ci saranno tantissimi ioni H+ nell'ambiente, che spontaneamente interagiranno
col farmaco.
Se prendiamo invece una molecola che è sempre lo stesso farmaco e la mettiamo in un ambiente molto
basico dove non ci sono essenzialmente ioni H+ la molecola si dissocerà di più o di meno rispetto a un
ambiente di tipo neutro come l'acqua? di più, quindi se io prendo al mio farmaco che si dissocia in H+ ed F- e
lo metto in un ambiente acido prevarrà di più la forma polare caricata negativamente oppure la forma
protonata apolare non carica? in un ambiente acido?

Se io ho un farmaco FH lo mettiamo in una soluzione acquosa questa è una reazione all'equilibrio, l'equilibrio
vuol dire che all'inizio FH sarà tutto FH poi dopo si dissocerà ci sarà una quota dissociata e una quota non
dissociata.
Lo stesso farmaco lo mettiamo invece nell'ambiente PH 1 con una quantità pazzesca di ioni H+ qui prevarrà
più la parte FH perché essendoci tantissime concentrazioni, una concentrazione molto alta di ioni H+ sarà
molto probabile che la molecola interagirà con FH che quindi sarà molto meno perché appena il farmaco si
dissocia automaticamente essendo un ambiente molto ricco di ioni H+ questo lo riprende.

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® Se io ho una molecola di farmaco che può stare in due stati, uno stato protonato e uno stato de-
protonato. Lo stato protonato è uno stato apolare e quello de-protonato è polare, questo avrà un
coefficiente di ripartizione molto alto questo qua invece basso.

Se io prendo questo farmaco (FH) e si dissocia e lo metto in un ambiente ricco di ioni H+ ovviamente il
farmaco tenderà a rimanere nel suo stato protonato perché siccome ci sono tantissimi milioni di ioni H+ tutti
questi ioni H+ essenzialmente possono interagire con l’F- e quindi appena il farmaco si dissocia
automaticamente questo prende un altro ione H+ e quindi se mettiamo 10 molecole di FH in un ambiente
molto molto acido ci saranno per esempio solo 9 molecole di FH e una di F- perché è più facile che
l'ambiente vada a protonare il farmaco, se invece mettiamo il farmaco in un ambiente basico dove ci sono
pochissimi ioni H+ tendenzialmente ci sarà 1 di FH e 9 di F- perché il farmaco tenderà prevalentemente a
rilasciare i suoi ioni H+ e quindi a stare in uno stato che è polare.
Sono sempre 10 le molecole però io avrò la possibilità di spostare l'equilibrio, di avere più la forma protonata
o più la forma de-protonata sulla base del PH.

® l'acido forte si dissocia quasi tutto l'acido

® l’acido debole invece si dissocia poco
Questo viene valutato in un ambiente acquoso a PH neutro, ma se io metto un acido che essenzialmente è
un acido debole e lo metto in un ambiente che è altamente acido quindi dove l'ambiente esterno ha una
concentrazione di ioni H+ molto alta, l'acido debole tendenzialmente si dissocerà poco, perché ovviamente ci
siccome ci sono tante molecole tanti ioni H+ e ioni H+ interagiranno col farmaco, quindi, sarà più
abbondante la quota di farmaco che è protonata.

Con i farmaci acidi deboli® come l'acido acetico, l'acido acetico se lo mettete nell'acqua si dissocia un po’.
Se lo mettete in una bacinella con dentro HCL non si dissocia è quasi tutto complessato perché c'è tantissimo
H+.
Se invece l'acido acetico lo mettete in un ambiente che è altamente a PH basico si dissocia molto.

Qual è il parametro che definisce quanto forte è un acido? è una costante ® è il PKA è una misura di quanto
forte è un acido.
il PK è la misura di quanto un acido è forte.
L'aspirina ha un PK intorno a 3,5
Quando il PK è molto basso vuol dire che l'acidità della molecola è molto alta.
L’HCL ha un PK praticamente quasi 1/0, vuol dire che è molto acido, man mano che ci spostiamo da PK 0
verso 14/12 l’acidità diminuisce progressivamente.
L’aspirina viene considerato un farmaco che è parzialmente acido, quindi è un acido debole. il PK
dell'aspirina è intorno a 3,5 più o meno è già abbastanza acido.

Ogni molecola ha il suo PK, se voi prendete l'aspirina che ha un PK che è 3,5 come facciamo noi a stabilire
qual è l'ambiente cioè quel valore di PH che definisce quanto il farmaco è dissociato o quanto il farmaco è
protonato? il parametro che mi permette di capire qual è il valore di PH che determina il cambiamento è il
PK.
Quando il PK è basso vuol dire che siamo in presenza di una molecola che è acida quindi l'aspirina ha un
pickup 3,5 di conseguenza vuol dire che è parzialmente acido, l'acido acetico uguale.
Quando si ha l'aspirina e la mettete ad un valore di PH che è identico al valore di PK vuol dire che 50% della
molecola sarà dissociata e 50% sarà associata. Quando il valore di PH coincide col valore di PK vuol dire che
50% protonato 50% de-protonato se abbassate il PH cioè da PH 3,5 che è quello del PK, andate a un PH che è
più basso; quindi, cambiate l'ambiente e vi spostate verso l'uno verso 3-2-1, ha un PH 1 prevarrà la forma
protonata; quindi, quando il valore di PH è più basso rispetto al PK prevale la forma protonata, quando il
valore di PH è più alto del valore di PK prevale la forma de-protonata.
Quindi prendete l'aspirina (PH 3,5) PK dell'aspirina è 3,5 a quel PH li se voi mettete l'aspirina in un ambiente
dove il PH è 3,5 metà 50% dell'aspirina sarà protonata 50% sarà de-protonata, se voi riducete il PH

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essenzialmente sarà molto più protonata l'aspirina e quindi l'aspirina sarà prevalentemente in una forma
apolare-idrofobica
Qual è il PH dello stomaco? acido PH dello stomaco quant'è? più o meno 1.4
il valore del PH dello stomaco è più alto o più basso del più PK dell'aspirina? più bassa quindi quando io
prendo l'aspirina mi arriverà allo stomaco, l'aspirina nello stomaco che ha un PK 3,5 sarà nella forma
protonata o de-protonata? Protonata
Quindi nello stomaco l'aspirina verrà assorbita oppure no? assorbe praticamente quasi tutto quindi ci sarà
nello stomaco una forma protonata che prevale e siccome la forma protonata è la forma apolare con
coefficienti di ripartizione alto, verrà assorbita.
Man mano che transita verso l'intestino dove il PH tendenzialmente si alza, l'aspirina farà sempre più fatica a
passare la membrana perché sarà prevalentemente nella forma polare e ovviamente fa fatica a passare il
numero di grasso che è quella membrana plasmatica.

in funzione di questi parametri si definisce il livello di assorbimento di un farmaco ® l’aspirina, per esempio,
può essere assorbita molto bene a livello gastrico.

Lez. 3 14.02.23

Coefficiente di ripartizione basso ® polare

Coefficiente di ripartizione alto ® apolare (passa le membrane)

IL COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE PUO VARIARE

1) A causa di processi del metabolismo dei farmaci (il metabolismo dei F in generale
riduce il coeff. di ripartizione)

2) A causa di ionizzazione mediate dal pH

A
HA A- + H+ Acido

B + H+ BH + Base

pKa = pH + log10 HA
A-

immaginate di avere una persona che assume tantissime aspirine ® quindi ha un'intossicazione da aspirina.
® intossicazione da acetilsalicilico può determinare una regolazione della respirazione con conseguente
alcalosi sistemica col rischio di avere anche il coma e la morte.
Strategie per poter ovviare a un processo di intossicazione ® si può agire in diversi modi uno dei modi in cui
è possibile agire è cercare di favorire l'eliminazione dell'aspirina, l'aspirina viene eliminata essenzialmente a
livello renale, viene eliminata prevalentemente con l’urina; quindi, l'aspirina una volta che viene presa per via
orale viene metabolizzata a livello di reni e viene escreta.
Per rendere l'aspirina molto più eliminabile o più facilmente eliminabile, visto che l'aspirina è una forma è un
acido con PK 3,5 che tipo di forma dovrei cercare di favorire polare o apolare? se apolare viene assorbita se
la devo eliminare polare.
Tutti i valori di PH che sono superiori a 3,5 si predilige la componente di tipo polare, ma noi possiamo in
qualche modo cercare di aumentare ancora di più il PH delle urine, quindi se io mi sposto da un PH 6/6,5 a
un PH 8 che è molto basico, l'aspirina sarà molto polare e quindi anche quella frazione apolare che potrà
essere in qualche modo riassorbita a livello del rene in qualche modo rimarrà intrappolata a livello delle

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urine, intrappolata perché se io rendo le urine basiche a seguito di un’intossicazione da una sostanza
(farmaco) che è tendenzialmente acido se io tendo a rendere le urine basiche quindi con un PH molto alto,
avrò la possibilità di rendere il mio farmaco nelle urine molto polare, cioè un ambiente basico a livello delle
urine permette di avere una forma prevalentemente polare del farmaco acido che è stato ingerito e di
conseguenza il farmaco verrà intrappolato all'interno delle urine e quindi eliminato questo meccanismo si
chiama INTRAPPOLAMENTO IONICO, ed è possibile sfruttare questo meccanismo per poter rendere alcuni
farmaci per esempio acidi molto più eliminabili.
Quindi ogni qualvolta che c'è un'intossicazione da un farmaco acido la basificazione delle urine permette di
avere il farmaco molto popolare e di conseguenza di eliminarlo in maniera abbastanza efficace.

PARTIZIONE DEL pH e INTRAPPOLAMENTO IONICO

INTRAPPOLAMENTO IONICO SFRUTTATO A SCOPO

TERAPEUTICO:
Alterazione pH URINE:
•Acidificazione urine: aumento escrezione di basi
deboli e diminuzione escrezione acidi deboli
•Alcalinizzazione urine: aumento escrezione acidi
deboli e diminuzione escrezioni basi deboli
Alterazione pH ematico:
•Acidificazione pH sangue (acetazolamide)
aumento F debolmente acidi nel SNC
•Alcalinizzazione pH sangue rimozione F debolmente
acidi dal SNC

Es. anfetamine ® PK abbastanza alto, quindi sono delle basi e una base in presenza di un ambiente basico
tende a essere in una forma che è di tipo apolare.

se vuoi per esempio aumentare l'eliminazione di un farmaco che è acido ® devi intrappolarlo a livello delle
urine perché solamente quando il farmaco è nella configurazione polare rimane confinato nelle urine perché
è acquoso e quindi viene eliminato poi con le urine.
noi dobbiamo cercare di prediligere questa specie e per farlo noi dobbiamo cercare di avere un ambiente
che è tendenzialmente basico quindi a quel punto riusciamo a eliminare il farmaco.
Per quanto riguarda invece i farmaci basici noi dobbiamo cercare di fare l'opposto, quando la base è
coniugata con l’H+ se noi vogliamo cercare di aumentare l’escrezione di una base dobbiamo rendere le urine
più acide.

Meccanismo dell'intrappolamento ionico cioè è possibile sfruttare le capacità chimico-fisiche di questi

farmaci acidi o basici per poter aumentare la propria eliminazione o nel caso diciamo di doping ridurle.

Trasporti attivi: cioè le molecole oltre a essere trasportate attraverso questi fenomeni passivi, perché tutte le
molecole essenzialmente possono passare le membrane in accordo appunto a determinati parametri ci sono
altri tipi di trasporti che vengono chiamati ® trasporti attivi o più propriamente trasporti di tipo facilitati,
che permettono il passaggio della molecola da un compartimento all'altro, queste proteine sono localizzate a
livello della membrana plasmatica e regolano proprio il passaggio, il flusso e il trasporto di ioni o di molecole
e di strutture da un compartimento all'altro.
Esistono essenzialmente due tipologie di trasportatori: una tipologia che viene chiamata ® i trasportatori di
membrana e l'altra invece sono quelli che prevalentemente permettono la diffusione facilitata delle
molecole quindi essenzialmente facilitano il passaggio di una molecola da un comportamento all'altro ed
essenzialmente questo tipo di trasporto avviene a seconda della diversa concentrazione della molecola dal

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compartimento all'altro, mentre invece gli ABC che sono i trasportatori attivi sono quelli che permettono di
passare, di trasportare una molecola contro il proprio gradiente di concentrazione.

Trasporto attivo mediato da trasportatori

SLC ABC

SLC: solute carrier transporters Diffusione facilitata dipendente

dalla diversa concentrazione di F
nei due compartimenti

ABC: ATP binding carrier transporters Trasporto attivo contro gradiente

attraverso idrolisi ATP

i trasportatori possono essere distinti in trasporti attivi o passivi ® i trasporti passivi sono quelli che
trasportano le molecole secondo il loro gradiente di concentrazione ® quindi se abbiamo due
compartimenti uno più pieno e l'altro meno pieno, il trasportatore permette il passaggio della molecola dal
compartimento più pieno al compartimento meno pieno® l'esempio più classico è il trasportatore del
glucosio, quando noi mangiamo i cibi avremo un'alta concentrazione di glucosio nella porzione extracellulare
extra citoplasmatica, mentre invece la concentrazione di glucosio sarà bassa all'interno della cellula perché il
glucosio deve essere immagazzinato, allora lì ci sono dei trasportatori che trasportano glucosio all'interno
della cellula e questi trasportatori sono dei trasportatori passivi mentre invece abbiamo una seconda classe
che sono quelli attivi che permettono di trasportare le molecole contro il gradiente di concentrazione
esistono altri tipi di trasporti delle molecole ® per esempio il trasporto attraverso le endocitosi ® processo
attraverso cui una macromolecola viene “endocitata” cioè interagisce con dei recettori appositi e poi si
creano queste invaginazioni della membrana per cui si portano dentro dei pezzi di membrana plasmatica e
all'interno di queste vescicolette c’è la molecola che era presente all'esterno.

Questi meccanismi di trasporto sono localizzati appunto in determinati tipi di cellule o di tessuti, per esempio
l'endotelio capillare, l'endotelio capillare è presente all'interno di tutti i vasi e ha la possibilità di avere tutta
una serie di meccanismi di trasporto che permettono il passaggio delle molecole dal flusso diciamo
sanguigno verso i compartimenti intracellulari verso appunto i vari altri tessuti. Ha un'attività eso-
endocitotica, di transcitosi (possibilità di trasportare delle molecole attraverso le varie cellule)

Caratteristiche delle principali barriere cellulari.

Esempio: endotelio capillare

•Endotelio capillare costituisce una barriera molto labile poiché ha spessore limitato

•Alta attività eso-endocitosi, transcitosi e di pori di membrana (a livello delle giunzioni

tra cellule endoteliale adiacenti)

•Estesa superficie di scambio che permette una rapida diffusione della maggior parte dei
farmaci dal letto capillare ai liquidi interstiziali

•Molecole piccole dimensioni e polarizzate il passaggio avviene attraverso i pori

•Molecole liposolubili passaggio basato su coefficiente di ripartizione

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Ci sono quindi anche tutta una serie di molecole che sono in grado appunto di trasportare questi
soluti/queste piccole macromolecole che poi servono alla cellula.
È la stessa identica cosa anche per i farmaci quindi i farmaci una volta che entrano all'interno del torrente
sanguigno devono essere diffusi e trasportati.
per esempio, per quanto riguarda i vari endoteliali se voi prendete la permeabilità capillare è diversa in
determinati tipi di distretti, per esempio ci possono essere degli endoteli che sono estremamente permissivi
molto lassi, dove le molecole possono diffondere tranquillamente mentre invece abbiamo man mano che
prendiamo in considerazione specifici endoteli avremo endoteli che possono avere una sono meno
permeabilità capillare.

Abbiamo degli endoteli che sono molto permissivi, molto lassi come per esempio quelli presenti nella milza e
nel midollo osseo per poi arrivare ad avere degli endoteli che sono molto più compatti, molto più strutturati
e l'esempio per antonomasia che è più compatto e che pone più resistenza al passaggio delle molecole al di
fuori del flusso ematico sono l'endotelio presente a livello del cervello.

•La permeabilità capillare è diversa nei vari distretti:

•Glomeruli Renali: elevata permeabilità
•Epatici: passaggio anche di piccole proteine
plasmatiche
•Cerebrali: molto bassa

A livello cerebrale ci sono queste strutture capillari che sono altamente strutturate e ben organizzate che
formano una vera e propria barriera questo è il motivo per cui si chiama barriera ematoencefalica ® la
barriera ematoencefalica, che cos'è? È un’organizzazione dell'endotelio all'interno del nostro cervello che
non permette la diffusione facilitata delle molecole all'interno del parenchima cerebrale perché l'organo che
è il cervello, è un organo altamente importante per la nostra sopravvivenza e quindi tutti gli scambi che
avvengono a livello cerebrale devono essere altamente regolati.

Tutti i farmaci che devono arrivare al cervello, pensate a tutte le patologie neurologiche tutte necessitano di
farmaci che devono passare questo tipo di membrane, quindi secondo voi i farmaci che devono arrivare a
livello del sistema nervoso centrale che tipo di farmaci sono? cioè dal punto di vista il coefficiente di
ripartizione che tipo di coefficiente di ripartizione devono avere? il coefficiente di ripartizione deve essere
alto o basso? deve essere molto alto ® perché vedete come vedete come l'endotelio del cervello è costituito
da queste strati di cellule che sono chiamati oligodendrociti o astrociti che tendono ad arrotolare le
endotelio formando una guaina estremamente ricca in grasso e quindi tutti i farmaci che devono arrivare a
livello del sistema nervoso centrale devono passare questo strato estremamente ricco in grasso, perché non
è solamente l'endotelio classico, ma sopra ci sono anche gli oligodendrociti e tutta una serie di altri processi
cellulari ricchi in acidi grassi e quindi i farmaci devono avere un coefficiente di ripartizione molto alto per
poter passare questo strato di grasso che costituisce la barriera ematoencefalica.

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 Barriera ematoencefalica

•I Farmaci giungono al SNC attraverso circolo sanguigno o fluido cefalorachidiano

•I capillari encefalici possiedono scarsa attività eso-endocitotica, nessun poro cellulare e sono rivestite
da cellule gliali

•F con elevato coefficienti di ripartizione possono arrivare al SNC penetrando con rapidità dato
l’elevato flusso specifico del cervello

•Inoltre, data l’elevata composizione lipidica del cervello, i Farmaci lipofilici tendono ad accumularsi nel
SNC (specialmente materia bianca)

•I Farmaci idrofilici sono esclusi dal SNC (se non iniettati direttamente nel liquido cefalorachidiano)

Quello che succede dal punto di vista di un farmaco che viene iniettato a livello intra venoso, quindi se noi
mettiamo un farmaco a livello intravenoso e poi dopo diversi tempi andiamo a prendere dei campioni di
sangue ed andiamo a valutare la concentrazione di farmaco nel sangue
(l'esempio e di un antibiotico) prendiamo un antibiotico, inietto un antibiotico nel sangue e poi a distanza di
Stati patologici alterano
un'ora/due la permeabilità
tre ore quattro diaFvalutare
ore ecc. vado al SNCil livello dell'antibiotico nel sangue dopo iniezioni
intravenosa ® la curva che io otterrò è questa:

in verde dal tempo zero io ne ho un bel po’, dopodiché dopo un tot ne ho un po’ meno poi un po’ di meno
ecc. questo è l'andamento di un farmaco a seguito di iniezione intravenosa.
È un andamento di tipo esponenziale® va giù e a certo punto poi non avrò più niente, il farmaco verrà
completamente eliminato.
Se io al posto di andare a campionare il sangue avessi la possibilità di campionare il liquido cefalo rachidiano
(cioè la linfa che praticamente è a livello del cervello) in condizioni normali io non avrò nessun tipo di
concentrazione del farmaco, cioè il mio antibiotico non arriva a livello del cervello.

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se io invece inietto un antibiotico lo stesso antibiotico lo inietto in un paziente che ha un encefalite per
esempio che ha meningite e vado a fare per esempio il campionamento a livello del CSF (del liquido cefalo
rachidiano) vuol dire che quando il cervello è integro e non è in uno stato di infiammazione e non è uno stato
patologico, la barriera ematoencefalica oppone il passaggio delle molecole a livello del sistema nervoso
centrale se io invece ho un paziente che ha un problema a livello del sistema nervoso centrale di tipo
infiammatorio come per esempio un encefalite o meningite allora a quel punto la barriera ematoencefalica
incomincia a non funzionare più e diventa permissiva, diventa più lassa e i farmaci possono passare
abbastanza bene a livello del cervello.

Le varie fasi che contraddistinguono la farmacocinetica ® quattro fasi ® abbiamo la fase dell'assorbimento
la fase della distribuzione, dell'eliminazione e del metabolismo che va insieme più o meno all’eliminazione.
l'assorbimento che cos'è? è il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al sangue.
Questo è il primo passaggio che un farmaco deve fare per poter arrivare al proprio obiettivo,
Quali sono i fattori che influenzano l'assorbimento? indipendentemente dal tipo di somministrazione che
viene fatto, quali sono i parametri?
- il coefficiente di ripartizione
- la dissolubilità
- l'estensione (l'area assorbente/l'area di superficie di scambio)
- la vascolarizzazione

Che cos'è la dissolubilità? è la velocità con cui un farmaco si dissolve dalla propria struttura, dalla proprio
formulazione chimica, si dissolve per poter essere poi successivamente assorbito, quindi immaginate per
esempio voi prendete un farmaco per via orale, lo prendete e lo mandate giù a livello gastrico che cosa
succede? il farmaco incomincia a dissolversi, si scioglie essenzialmente e chiaramente a seguito della
dissoluzione il farmaco poi può essere assorbito, non è che voi mandate giù una pillola di aspirina e poi tutta
la pillola dell’aspirina viene assorbita, ma viene prima sciolto e poi successivamente può essere in qualche
modo assorbita.
La velocità di dissoluzione del farmaco dipende da moltissimi fattori ® PH, la temperatura, la superficie,
eccipienti.
Non tutti i farmaci fatti in modalità diverse hanno delle velocità di dissoluzione identiche questo per esempio
è la velocità di dissoluzione di un farmaco per esempio lo stesso identico farmaco in questo caso “la
digossina” che ha delle proprietà di dissolubilità diverse questa è la stessa concentrazione di digossina però
con delle preparazioni diverse che permettono delle disponibilità distinte possono avere per esempio delle
diversità di concentrazione nel sangue, quindi una molecola che ha una struttura con degli eccipienti che gli
permettono di avere una dissolubilità molto rapida permetterà di avere una concentrazione del farmaco
molto più alto rispetto ad un farmaco con una preparazione farmacologica con una dissolubilità molto più
bassa.
® Quindi la velocità di dissolubilità di un farmaco regola la velocità con cui questo viene assorbito.

Dissolubilità

Capacita della preparazione farmaceutica di sciogliersi completamente

nell’ambiente in cui deve essere assorbito
(se dissolubilità più lenta dell’assorbimento , il passaggio in circolo dipende
da velocità con cui il F si dissolve)

La velocità di dissoluzione dipende da molte caratteristiche: pH,

temperatura, superficie, eccipienti

La velocità di dissoluzione
modifica la velocità di
assorbimento. Stessa
concentrazione di digossina
ma con diversa dissolubilità

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il secondo parametro invece è® l'estensione: è l'area di assorbimento ® maggiore è l'area di assorbimento
maggiore sarà l'assorbimento del farmaco.
Per quanto riguarda la somministrazione orale, l'assorbimento avviene prevalentemente a livello
dell'intestino, cioè l'area per esempio l'area di superficie di scambio a livello intestinale è più o meno intorno
ai 200 m² che è un'area di superficie di scambio molto più alto rispetto per esempio a quella dello stomaco
che è intorno ad 1 m². L'area di superficie regola la velocità di assorbimento.

Estensione superficie assorbente

Maggiore è la superficie assorbente e piu rapido è l’assorbimento
Per somministrazione orale, l’assorbimento avviene a livello intestinale e
non gastrico (maggiore superficie)

Permeabilta della superficie assorbente

A livello epiteliale la velocità di assorbimento dipende dallo spessore del

epitelio stesso e dall’eventuale corneificazione

Alta permeabilita Epitelio intestinale (monostratificato)

Epitelio faringeo (stratificato non corneificato)

Epitelio cutaneo (stratificato corneificato)

Bassa permeabilita
Vascolarizzazione

Maggiore è la vascolarizzazione del sito di assorbimento e maggiore è la

velocità con cui il F passa nel circolo sanguigno.
(intramuscolo rispetto cutaneo)

La vascolarizzazione: ci sono determinati tipi di assorbimento che prevedono per esempio dei tessuti
altamente o bassamente vascolarizzati per esempio i muscoli sono delle strutture altamente vascolarizzate
che ricevono tantissimi vasi mentre invece per esempio l'epitelio sono dei tessuti che ricevono molto poco
sangue, quindi l'assorbimento sarà molto più rapido in quei tessuti dove il sistema è estremamente
vascolarizzato rispetto per esempio all'epitelio ® per esempio la pelle è molto meno vascolarizzata di un
muscolo e quindi le somministrazioni sottocutanee prevedono un assorbimento molto più lento rispetto per
esempio alla somministrazione intramuscolo, dove il muscolo essenzialmente molto più molto più ben
vascolarizzato.
Queste sono le principali vie di somministrazione ® abbiamo somministrazione enterale, somministrazione
parenterale.
Le somministrazioni enterali coinvolgono la somministrazione orale, rettale o linguale mentre invece quella
parenterale ha a che vedere con l’iniezione intravenosa/ intramuscolo/intratecale.

Esempio della somministrazione orale: per la somministrazione orale, quando una persona prende un
farmaco a livello orale, l'assorbimento inizia a livello del tratto gastrointestinale e ovviamente quando un
farmaco viene preso a livello orale cosa succede? Succede che un farmaco prima di tutto deve dissolversi a
livello gastrointestinale quindi si deve sciogliere e poi essere assorbito, deve attraversare la mucosa epiteliale
quindi a livello gastrointestinale, essere immesso nel sistema portale e il sistema portale lo porta nel fegato.

In tutti questi tipi di passaggi che caratterizzano la somministrazione orale, una quota di farmaco viene
perduta (questo è un altro concetto importante) cosa vuol dire? vuol dire che quando io prendo un farmaco
per via orale, lo mando giù ® a livello gastrointestinale si verificano tutti questi processi quindi ci deve
essere la distruzione del farmaco l'assorbimento e poi l'immissione all'interno del fegato e poi dopo il fegato
cosa fa? rimanda il farmaco nel torrente circolatorio e poi dopo viene distribuito in tutto il corpo.
In tutte queste fasi di passaggi il farmaco subisce una riduzione della propria concentrazione perché in tutti
questi passaggi si verifica sempre una riduzione della concentrazione del farmaco perché per esempio
quando io prendo un farmaco, se un farmaco è particolarmente sensibile all'azione erosiva degli acidi dello
stomaco, la molecola del farmaco verrà parzialmente intaccata, se io prendo i 100 mg, ammettiamo che il
farmaco è parzialmente sensibile all'acido dello stomaco 10 mg verrà completamente distrutto dagli acidi

18
quindi 10 via, poi dopo vediamo com'è il coefficiente di ripartizione (che regola il passaggio della molecola da
un compartimento all'altro) mettiamo che prendo un farmaco che è basico ® farmaco basico arriva a livello
dello stomaco, a livello dello stomaco il PH è molto acido e quindi la molecola sarà prevalentemente
protonata, base che è protonata sarà in una forma che è polare e quindi ho il coefficiente di ripartizione
basso e quindi non tutto il farmaco può passare. Es. 40 mg non passano, quindi ne abbiamo 40 che non
passano perché non possono essere assorbiti perché il coefficiente di ripartizione non è idoneo, 10 sono stati
erosi dall'acido, quindi ne abbiamo che passa 50 mg ® 50 mg entra nel circuito portale arriva nel fegato nel
fegato (centrale di metabolismo di tutti i farmaci cioè ogni volta che un farmaco entra nel fegato non sempre
riesce a uscirne bene) quindi viene metabolizzato (trasformato) quindi se già ne entrano 50 all'interno del
fegato in cui ci sono tutta una serie di enzimi che permettono il metabolismo del farmaco ammettiamo che
questi metabolismi sono abbastanza efficienti e quindi metabolizzano il 50% quindi entra 50 mg e ne escono
25 quindi se io prendo 100 mg e poi vado a misurare la concentrazione di questo farmaco nel sangue io ne
beccherò al tempo zero diciamo 25 mg ® 25 mg e la biodisponibilità del farmaco.
Cos'è la biodisponibilità? è la percentuale della dose somministrata che effettivamente entra nella
circolazione sistemica quindi se io do 100mg, 25 mg escono in maniera immodificata e in grado di interagire
con i recettori quindi la biodisponibilità di questo farmaco di cui abbiamo appena narrato le sorti è del 25%.
Ci sono farmaci che hanno una biodisponibilità del 2% - 3% e sono farmaci quindi che non possono essere
presi per via orale perché praticamente la biodisponibilità è bassissima; quindi, è necessario prenderli
attraverso altre somministrazioni che non sono quelle orali ma per esempio per via intravenosa o per via
intramuscolare. ® l’insulina, ad esempio, è uno di questi e non può essere presa per via orale.

A livello dell'intestino si verifica l'assorbimento della stragrande maggioranza dei farmaci, che viene assunto
per via orale, quindi poi l'assorbimento dipende dallo stato di ionizzazione in base al PH in base al PK noi
abbiamo la possibilità di avere uno stato polare o apolare della molecola, ci sono diversi tipi di PH in base ai
diversi distretti anatomici del tratto gastro-intestinale per esempio a livello dello stomaco il PH è più o meno
intorno tra uno e tre e quindi chiaramente il farmaco acido sarà in grado di essere assorbito, mentre rispetto
ai farmaci basici che non possono essere assorbiti, ma man mano che ci spostiamo poi a livello dell'intestino
e poi fino ad arrivare al circolo ematico, a livello dell'intestino il PH incomincia a essere un pochino più basico
quindi 5-7 fino ad arrivare a livello ematico dove il PH è 7-4, quindi a livello del sangue i farmaci acidi
tendono a essere più intrappolati all'interno del sangue e quindi poco in grado di passare le membrane.

L’assorbimento è influenzato anche dalla velocità dello svuotamento gastrico visto che la stragrande
maggioranza dei farmaci viene assorbita a livello intestinale, più tempo stanno i farmaci a livello gastrico/a
livello dello stomaco e meno verranno assorbiti ,quando invece lo svuotamento gastrico è molto accelerato
per esempio nel digiuno, quando la persona non mangia lo svuotamento gastrico è più o meno ogni 20/30
minuti quindi tendenzialmente si considera questo tempistica come il tempo necessario per avere un
assorbimento totale di un farmaco che viene assunto a digiuno. Mentre invece se un farmaco viene assunto
a stomaco pieno l'assorbimento viene più rallentato.
L’assunzione di cibi che regolano il flusso ematico, per esempio, i carboidrati possono ridurre il flusso
ematico e quindi si riduce la vascolarizzazione, l'assorbimento invece le proteine tendono ad aumentare in
qualche modo il flusso ematico e quindi si può aumentare l’assorbimento.
l'altro elemento che regola l'assorbimento a livello appunto della somministrazione orale è la modificazione
chimica dei farmaci che possono modificare appunto la biodisponibilità ® per esempio ci sono dei farmaci
che possono formare dei complessi con i cibi, un esempio sono le tetracicline e il calcio, le tetracicline sono
degli antibiotici che possono essere utilizzate a seguito di diversi tipi di infezioni e queste tetracicline hanno
un tropismo particolare per il calcio, tendono a legarsi molto bene al calcio questo è il motivo per cui per
esempio i bambini che hanno preso alte concentrazioni di tetracicline durante lo sviluppo hanno la
caratteristica di avere anche i denti un pochino più ingialliti perché i denti sono ricchi in calcio e le
tetracicline tendono a interagire col calcio e a stabilizzarsi col calcio e quindi si accumulano nei denti e nelle
ossa, le ossa ovviamente non si vedono però alle volte in questi bambini che hanno preso durante lo sviluppo
possono avere i denti non particolarmente bianchi perché il giallognolo dei denti può essere legato
all'assunzione di tetracicline.

19
Quindi se si assumono tetracicline e cibi ricchi in calcio quindi per esempio di latte o formaggio, le
tetracicline possono interagire con questi cibi e formare complessi ed essere eliminati, quindi la
biodisponibilità delle tetracicline si ridurrà di molto perché chiaramente formano dei complessi insolubili con
tutti questi alimenti e per esempio anche reazioni chimiche enzimatiche quindi moltissimi farmaci possono
essere sottoposte a delle reazioni enzimatiche, alcuni di questi enzimi possono degradare per esempio alcuni
farmaci, oppure le reazioni chimiche non enzimatiche per esempio quella che accennavo prima dell'acido
cloridrico è il metabolismo epatico e tutti questi elementi chiaramente possono alterare la biodisponibilità.

Per alcuni farmaci la somministrazione orale non è possibile perché la biodisponibilità sarebbe così bassa che
se io se io somministro 100 mg di molecole di fatto non ne ho neanche una che mi arriva nel circuito
sanguigno.

Una via alternativa alla somministrazione orale è la via sublinguale e rettale ® questo tipo di via è
l'alternativa perché l'assorbimento di questi i farmaci attraverso queste vie non passano attraverso il fegato
e di conseguenza non hanno l'estrazione per sistemica e quindi la biodisponibilità è molto più elevata, la
somministrazione che viene utilizzata molto spesso anche in regime ospedaliero perché è un tipo di
somministrazione che da tutta una serie di vantaggi rispetto a quella orale e la via intravascolare, viene
preferita per tutta una serie di motivi ® innanzitutto per la rapidità dell'intervento cioè quando io
somministro un farmaco per via intravascolare la biodisponibilità è del 100%, quindi questo tipo di
somministrazione mi permette di bypassare qualsiasi tipo di effetto presistemico e di avere un controllo
quasi totale della concentrazione del farmaco che utilizzo, viene fatta per iniezione di un solo bolo o per
infusione continua, l’iniezione viene fatta sempre per via venosa e per via arteriosa viene fatto solo in
determinati casi in cui è necessario raggiungere in maniera specifica alcuni tipi di tessuto di organi.

Viene utilizzata per sostanze che non sono assorbite in maniera adeguata e quindi per esempio come gli
emoderivati, molecole molto grosse che non possono essere prese per via orale e ovviamente e viene
utilizzata anche per farmaci che potrebbero essere irritanti per esempio per le intramuscolo o per via
sottocutanea.
Quali sono i rischi? i rischi essenzialmente di un farmaco che viene iniettato a livello intravascolare e che non
è recuperabile quindi se per esempio si sbaglia a somministrare un farmaco per via orale c'è la possibilità di
qualche manovra preventiva che mi possa in qualche modo scongiurare tutta una serie di effetti collaterali,
mentre invece se un farmaco viene iniettato erroneamente a livello intravascolare purtroppo non è più
recuperabile. Gli altri rischi sono embolismo o infezioni e poi l'altro fattore da tenere in considerazione è la
velocità di somministrazione, è fondamentale per avere un controllo appunto dell'effetto.

Allora un esempio è la lidocaina® è un farmaco che viene utilizzato anche come anestetico locale però ha
un'azione anche come antiaritmico. la lidocaina può essere presa a livello intravascolare e immaginiamo
appunto di iniettare 150 mg di lidocaina in un paziente di 75 kg, la concentrazione plasmatica è di 2 mg litro,
la concentrazione di lidocaina è di 2 mg litro è la concentrazione terapeutica, cioè la concentrazione per
poter avere il controllo degli attacchi aritmici, delle crisi aritmiche.
La concentrazione plasmatica ® a 2mg litro è una concentrazione buona che mi permette di controllare le
crisi aritmiche, se invece la concentrazione di lidocaina aumenta per una concentrazione superiore ai 10 mg
litro, si comincia ad avere i primi effetti tossici, in particolar modo a carico del sistema nervoso centrale.
immaginiamo di avere quindi 150 mg è un bolo di lidocaina che io devo iniettare, in questo caso è da tenere
in considerazione la gittata cardiaca (in un soggetto normale è di circa 0,1 litri al secondo, cioè 100 ML al
secondo, immaginiamo che posso iniettare il mio 150 mg di lidocaina in un secondo in un soggetto, questo
vuol dire che il sangue che uscirà dal cuore a seguito della gittata cardiaca conterrà 150 mg in 0,1 litri visto
considerato che la concentrazione massima di lidocaina supportata deve essere inferiore ai 10 mg- litro se io
inietto 150 mg di lidocaina in un secondo ® vuol dire che avrò 150 mg in 100ml, la concentrazione di
lidocaina sarà 1500 mg/litro ® che sono 150 volte superiore a quella massima tollerata. Vuol dire che la
velocità di infusione di un farmaco regola in maniera estremamente precisa, la concentrazione del farmaco

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poi a livello del sangue; quindi, per quanto riguarda la somministrazione intravascolare ci deve essere
un'accortezza legata alla velocità di infusione.
L’altro tipo di somministrazione ® via intramuscolo, l'assorbimento si verifica in circa 10/30 minuti, la
velocità di assorbimento dipende dall’irrorazione sanguigna del muscolo in cui si verifica l'iniezione,
essenzialmente tutti i muscoli abbastanza importanti/grossi dove vengono fatte le iniezioni hanno un livello
di vascolarizzazione abbastanza buona quindi nel giro di 10/20 minuti, il farmaco viene completamente
assorbito.
Farmaci insolubili a PH interstiziale o sospesi in sostanza oleosa sono assorbiti molto più lentamente cioè
vengono usate delle preparazioni che vengono assorbite molto lentamente per poter avere un effetto che è
più prolungato.
I rischi quali sono?
- il dolore dell'iniezione
- lesioni vascolari/nervose
- ascessi o necrosi: legate essenzialmente ai processi infiammatori

La via cutanea di somministrazione ® avviene per iniezione sottocutanea o intradermica si possono appunto
iniettare dei volumi molto piccoli, la vascolarizzazione è inferiore rispetto a quella muscolare per cui il
processo di assorbimento verrà ritardato e le caratteristiche della cute rendono questo sito ideale per
l'impianto di forma a lungo deposito di farmaci e delle preparazioni a lungo rilascio.
l'altro tipo di somministrazione inalatoria ® vengono utilizzati farmaci che devono arrivare a livello dei
bronchi oppure farmaci che possono essere assunti per via inalatoria per esempio i farmaci più classici, più
importanti sono gli anestetici volatili, oppure per esempio i farmaci che devono arrivare a livello dei bronchi
l'esempio più classico sono i farmaci per l'asma che devono arrivare a livello dei bronchi e in questo caso si
utilizzano delle preparazioni dell'aerosol con dei preparati in aerosol in cui c'è la possibilità di metabolizzare i
farmaci e quindi si creano delle micro particelle, queste particelle hanno dei diametri diverse e in base al
diametro possono raggiungere livelli diversi di profondità delle vie aeree.

La via dermica o transcutanea ® in questo caso appunto si possono avere delle azioni locali quindi per
esempio come preparati topici di creme da spalmare, in questo caso la sostanza è sempre all'interno
appunto di un preparato che è grasso e quindi un preparato che permette un blando assorbimento a livello
della cute, la cute ovviamente è uno strato di cellule che hanno anche una componente grassa per cui questa
componente, cioè la parte idrofobica della molecola, della preparazione permette a questo di essere
assorbita.
Una parte di farmaco può essere assorbita però è sempre molto blanda e un modo per poter limitare
l'assorbimento, per esempio l'assorbimento a livello della cute può avvenire a seguito del fatto che il
farmaco penetra all'interno del derma e poi viene assorbito dal sistema vascolare che subito presente a
livello del connettivo, quindi una possibilità potrebbe essere quella di ridurre la vascolarizzazione locale per
poi avere un'azione molto più sicura del farmaco e si possono usare per esempio delle molecole che
permettono di ridurre l’apporto di sangue, per es. alcuni tipi di sostanze che possono indurre una parziale
baso costrizione periferica in modo tale da avere il blocco della vascolarizzazione.
La via intracavitaria ® si fanno delle iniezioni intratecali, in questo caso si iniettano farmaci a livello dello
spazio subaracnoideo, permette di veicolare delle molecole direttamente nel sistema nervoso centrale
questo viene utilizzato per esempio nei casi di farmaci come farmaci antitumorali che devono essere
veicolate a livello del sistema nervoso centrale in casi di tumori al cervello.

Se io somministro un farmaco® 100 mg di farmaco per via intravascolare, al tempo zero quanto farmaco
avrò nel sangue? 100.
Dopo un'ora vorrà fare un altro campionamento quanto ne avrò? un po’ meno. poi un po’ meno e così via.

Per quanto riguarda la biodisponibilità del 100% ® per quanto riguarda la somministrazione orale la
somministrazione orale avrò due tipi di fasi, una fase che precede il picco questa e una fase che succede il
picco, quella che precede il picco è una fase legata al processo di assorbimento mentre invece la fase che

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succede il picco è una fase prevalentemente legata al processo di eliminazione, nella somministrazione IV noi
la fase iniziale di crescita non ce l'abbiamo perché non c'è assorbimento.
Per quanto riguarda l'andamento della somministrazione per esempio intramuscolo essenzialmente sarà una
roba molto più rapida però chiaramente ci sarà un minimo di assorbimento.

Cosa succede nel flusso ematico? dopo due ore la concentrazione del farmaco si è dimezzata, questo tipo di
tipo di fattore, cioè il tempo necessario, un farmaco per potersi dimezzare dal punto di vista della sua
concentrazione viene chiamata “emivita” ® è il tempo necessario affinché la concentrazione del farmaco si
dimezzi (parametro di farmacocinetica estremamente importante che regola essenzialmente quant'è la
durata del farmaco).
ho farmaci che magari possono avere un'emivita anche di 12/13 ore quindi questo regola anche il tipo di
somministrazione che una persona deve fare.

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Lez. 4 15.02.23

Cos'è la distribuzione? È il passaggio del farmaco dal sangue, quindi dal torrente circolatorio ai tessuti. Quindi
come il farmaco viene distribuito nel corpo.
Per raggiungere i siti d'azione ® i tessuti dove il farmaco andrà ad agire, il farmaco deve in qualche modo
lasciare la circolazione sanguigna e l'attraversamento avviene attraverso i capillari ® sono prevalentemente
una struttura altamente ramificata dove gli endoteli capillari sono altamente permissibili e molto lassi e
quindi il farmaco ha la possibilità di essere poi distribuito in tutto l'organismo proprio perché il torrente
circolatorio va a irrorare tutti i distretti.

Quali sono i fattori che regolano il processo di distribuzione? i fattori che regolano il processo di distribuzione
sono questi: sono dei parametri che abbiamo già incontrato ®
- liposolubilità
- ionizzazione
- permeabilità delle barriere endoteliali
- legame del farmaco a proteine
La lipolisolubilità e la ionizzazione sono essenzialmente due meccanismi legati al coefficiente di ripartizione.
La permeabilità delle barriere endoteliali (ci sono diversi tipi di barriere endoteliali) che oppongono più o
meno resistenza al flusso dei farmaci fuori dall'endotelio quindi sono più o meno permeabili, e poi l'altro
parametro più importante rispetto a questi tre che abbiamo e che svolge un ruolo cardine per quanto
riguarda la distribuzione è il legame con le proteine.

Per quanto riguarda la permeabilità abbiamo diversi tipi di endotelio che hanno diversa permeabilità, quindi
se prendiamo per esempio il fegato, il fegato ha l'endotelio che è estremamente fenestrato e quindi il
farmaco può diffondere liberamente a livello del fegato, ma così come in altri organi per esempio anche il
midollo eccetera e poi ci sono delle strutture che sono un pochino più strutturate per poi arrivare alla
struttura più importante che èPERMEABILITA
quella della barriera ematoencefalica
DELLE BARRIERE che il cui endotelio è estremamente
ENDOTELIALI:
BARRIERE SANGUE-TESSUTO
strutturato grazie a tutta una serie di altre cellule
L’endotelio che impediscono
rappresenta la prima barriera il passaggio facilitato delle molecole a
livello del cervello. La permeabilita’ dell’endotelio vascolare varia da tessuto a tessuto

Cervello e midollo: Muscolo cardiaco:

Barriera ematoencefalica attività transcitotica
il passaggio richiede trasporto indipendente
specifiche caratteristiche dalle proprieta chimico-fisiche
chimico-fisiche o trasportatori della sostanza
attivi

L’infiammazione può però

alterare l’integrità della barriera
(la penicillina passa la barriera in
caso di meningite)

Pancreas, intestino: Fegato:

Cellule fenestrate Grosse fenestrazioni nelle cellule
Assorbimento dipende endoteliali: assenza di barriere
dalle dimensioni e dalla carica che limitano il passaggio

Il parametro più importante rispetto alla distribuzione è il legame con le proteine ® quando i farmaci
entrano nel torrente circolatorio vengono trasportati col sangue in tutti i distretti, all'interno del sangue ci
sono moltissimi componenti, ci sono componenti cellulari che sono essenzialmente le componenti del
sistema immunitario e poi l'altro elemento importante è la presenza di queste proteine, la proteina più
abbondante all'interno del circuito sanguigno è l'albumina ® è una delle proteine più abbondanti proprio
perché il torrente circolatorio è ricco in proteine ci sono ovviamente proteine appunto come l'albumina che
costituiscono la stragrande maggioranza delle proteine, ma ci sono anche altre proteine come per esempio

23
la glicoproteina acida o le beta globuline che sono presenti ad altissima concentrazione nel sangue, quello
che succede è che la maggior parte dei farmaci ha la possibilità di essere trasportato nel sangue attraverso il
legame che si viene a creare con le proteine del sangue ® quindi come regola generale, moltissimi farmaci
che vengono poi distribuiti e vengono trasportati per tutto il torrente circolatorio non sono essenzialmente
liberi (non sono presenti in una configurazione libera) ma la stragrande maggioranza dei casi sono correlati
ed interagiscono con queste proteine, quindi si vengono a creare dei legami (legami elettrostatici) quindi
sono legami deboli.

*differenza tra legame debole e legame forte: legame debole per definizione è tendenzialmente reversibile,
mentre un legame forte è irreversibile.
La maggior parte dei legami che si vengono a creare tra le proteine e i farmaci sono legami di tipo reversibile,
legami deboli.

Molte molecole acide tendono a legarsi all’albumina mentre le molecole basiche si legano essenzialmente
alla glicoproteina acida Alfa1 o alla beta globulina, quindi vuol dire che noi abbiamo una quota di farmaco
non tutto, ma una buona quota di farmaco che è legato alle proteine quindi le due proteine ® quello che
succede è una configurazione di questo tipo® all'interno del sangue noi abbiamo essenzialmente due
frazioni di farmaco, una frazione del farmaco che interagisce con le proteine plasmatiche e una quota di
farmaco che tendenzialmente è libera, quindi non tutto il farmaco è libero, ma solo una quota. Cosa succede
quando il farmaco interagisce con le proteine? siccome c'è questo tipo di interazione e siccome le proteine
sono delle macromolecole abbastanza grosse che tendenzialmente non è che passano la barriera, rimane
confinata all'interno del circolo sanguigno, le molecole di farmaco che interagiscono e sono legate alle
proteine rimangono all'interno del torrente circolatorio, quindi per definizione ® solo il farmaco, la frazione
di farmaco che è libera, non legata alle proteine è in grado di diffondere liberamente a livello dell'endotelio e
chiaramente di uscire dell'endotelio e arrivare a livello dei tessuti dove poi potrà agire sul proprio recettore.
LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE
NEL PLASMA MOLTI F SI TROVANO NELLA FORMA LEGATA A PROTEINE
LA FRAZIONE DI F LIBERO è SOLO UNA MINIMA PARTE DEL TOTALE (<1%)
LA FORMA ATTIVA è QUELLA LIBERA

PRINCIPALI PROTEINE CHE LEGANO I F NEL SANGUE:

1) ALBUMINA: LEGA MOLTI FARMACI ACIDI E ALCUNI F

BASICI
F + S FS
2) B-GLOBULINA: LEGA ALCUNI FARMACI BASICI

1) Conc F libero
2) Affinità con proteine
3) Conc delle proteine

Albumina : 0,6 mmol/L (2 siti di legame)

Capacità di albumina di legare i farmaci:

1,2 mmol/L

se noi immaginiamo di avere una configurazione in cui abbiamo il farmaco e la proteina, avremo una quota
di farmaco che sarà libera di muoversi nel plasma non legata alla proteina e una quota di farmaco che
interagirà con le proprie proteine.

Come facciamo noi a capire se un farmaco è molto legato alle proteine oppure no? qual è il parametro che
regola in qualche modo l'interazione tra il farmaco e queste proteine? è essenzialmente l'affinità che c'è tra il
farmaco e le proteine. Ci sono moltissimi farmaci che sono estremamente abili o estremamente affini alle
proteine plasmatiche e quindi moltissimo farmaco si legherà alle proteine.
Ci potranno essere delle condizioni in cui magari il 90% del farmaco presente nel torrente circolatorio sarà
legato alle proteine mentre l'altro 10% sarà libero, in altre condizioni in cui magari c'è meno affinità solo il
10% piega e il 90% è libero, questo chiaramente crea tutta una serie di conseguenze.

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® Questo tipo di dinamica qua, è una dinamica che va all'equilibrio, cioè vuol dire che normalmente in
funzione dell'affinità tra il farmaco e la proteina una quota si lega e una quota rimane libera siccome il il
sistema è aperto, cioè il farmaco può uscire dal torrente circolatorio, dopodiché chiaramente a livello del
fegato viene metabolizzato e poi viene escreto, c'è sempre una stessa quota di farmaco che si lega, quindi se
per esempio io ho 100 molecole, ammettiamo che se ne legano il 50% in una condizione al tempo zero sarà
al 50% legato e al 50% libero® poi a un certo punto quello libero ovviamente uscirà dal torrente circolatorio
verrà metabolizzato e verrà escreto quindi ci sarà 50% di farmaco legato e 0 non legato, allora se ne stacca
un pezzo, quindi il 50% quindi 25-25 ® quel 25% verrà eliminato rimarrà 25 si staccano altre metà ® 12,5 e
così via, fino ad arrivare poi ad una condizione in cui tutto il farmaco sarà dissociato e quindi poi verrà
eliminato e quindi l'effetto svanisce.

Se io ho quantità più o meno fissa di albumina nel sangue, quindi la concentrazione più o meno dell'albumina
è questa qui ® 0,6 mM, siccome ogni molecola di albumina ha due siti legami, la concentrazione di albumina
disponibile per legame con i farmaci è più o meno di 1.2 mM, vuol dire che se noi abbiamo un farmaco che
agisce più o meno alla stessa identica concentrazione, ed è in grado di interagire con la molecola di albumina
con questo tipo di concentrazione cioè 1.2 mM, andrò praticamente a saturare tutti i siti disponibili
dell’albumina.
La concentrazione di lavoro, per poter avere un effetto farmacologico è di gran lunga inferiore rispetto alla
capacità tamponante dell'albumina quindi per tornare all'esempio di prima se io ho 20 molecole di albumina
in grado di interagire con 20 molecole di farmaco generalmente la concentrazione di farmaco che è utilizzato
per lo scopo terapeutico sarà sempre un pochino più basso rispetto alle 20 siti disponibili, che cosa succede
se io ho questo tipo di interazione? se io ho un'interazione che non è saturante quindi che è molto sotto il
livello di saturazione dell'albumina siccome si lega sempre una quota all'albumina, è sempre una frazione che
si lega, se io aumento la concentrazione di farmaco, aumenterò linearmente anche la quota di farmaco che è
libera.
Ammettiamo di avere 200 molecole di albumina che sono in grado di interagire con 200 molecole di farmaco
immaginiamo che io uso 100 molecole di farmaco che però 50 sono libere e 50 complessate, le 50
interagiranno con l'albumina e le altre 50 saranno libere, se io aumento a 200 sempre la metà sarà libera
quindi avrò 100 libera 50 complessate.
A 200 molecole con 200 di farmaco, io sto andando a saturare quanti siti? la metà, perché ne ho 200 di
albumina.

il problema principale della distribuzione e il legame con le proteine è quanto poi siamo vicino/lontano dal
potere tamponante del sistema, se siamo sotto il potere tamponante non ci sono problemi se a un certo
punto arriviamo a un limite massimo allora c'è il rischio che ci possano essere delle variazioni molto grosse di
farmaco.
Per esempio, prendiamo un farmaco che non si lega alle proteine questo è un effetto di fatto dell'aumento
della durata del farmaco, se io do un farmaco che non si lega alle proteine, cosa succede? io do un farmaco,
il farmaco ovviamente viene assorbito, va nel sangue, il farmaco non si lega e di conseguenza tutto il farmaco
esce e quindi avrò il proprio metabolismo quindi la concentrazione di farmaco nel sangue ® assorbimento e
liberazione del farmaco.
Se io invece ho un legame con le proteine, la durata dell'effetto sarà superiore perché c'è una sorta di effetto
deposito del farmaco nel sangue a seguito dell'interazione con la proteina quindi l'interazione con la proteina
permette anche di aumentare l’effetto del farmaco, perché si crea una sorta di effetto deposito.

L'altro aspetto importante che è legato alla presenza di queste interazioni tra farmaco proteine è il processo
di competizione tra farmaci.
i farmaci possono avere diversi tipi di affinità ® con le proteine plasmatiche, ammettiamo che io uso due
farmaci, se io uso due farmaci in cui un farmaco ha un'affinità di un certo tipo, con le proteine plasmatiche e
il secondo farmaco che sto usando è un farmaco che ha un'affinità estremamente più elevata del primo
farmaco con la stessa proteina, cosa succede? Verrà distribuito meglio perché interagirà di più con le
proteine plasmatiche, però cosa succede al farmaco che interagisce meno? si viene a creare un processo di

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competizione tra i due farmaci e quindi se prima c'era 50 molecole di farmaco che erano legate alle proteine
e l'altro era libero, con la presenza del farmaco B siccome il farmaco B ha un'affinità nettamente superiore
rispetto al farmaco A, c'è il rischio che il farmaco B vada a scalzare il legame tra il farmaco A e il farmaco B
quindi al posto di esserci 50 molecole libere e 50 legate, magari ce ne saranno 80 libere e 20 legate e quindi
a questo punto la quota, la frazione di farmaco libero che è quella che poi permette di avere l'effetto
farmacologico sarà quasi il doppio e quindi gli effetti saranno molto più potenti. (è uno dei fenomeni
dell'interazione tra farmaci).
È ovvio che se uso due farmaci che interagiscono con proteine diverse l'interazione non c'è.

Ci sono diversi fattori che modificano il legame farmaco-proteine quindi abbiamo essenzialmente diversi tipi
di patologie:
- insufficienza epatica
- insufficienza renale
- enteropatie
- parassitosi
- infiammazioni
- ustioni
- neonati (albumina fetale, bilirubina)
- interventi chirurgici, pz cardiopatici, infarto acuto, malattia di Chron, ustionati
Se aumenta la quota libera ® aumento l’effetto e aumento anche la velocità di eliminazione

Quali sono i fattori fisici e patologici che modificano la distribuzione dei farmaci? che chiaramente
determinano anche una variazione della presenza di queste proteine
- l'età ® per esempio nell'anziano ipoalbuminemia
- la gravidanza ® in cui ho alterazione del profilo proteico di moltissime proteine nel sangue
- epatopatie ® riduzione dell'espressione dell’albumina
- nefropatie ® ipoalbuminemia

L'altro fattore che ha a che vedere con la distribuzione è la ripartizione del grasso corporeo e il coefficiente
di ripartizione.
Per quanto riguarda la solubilità che ha a che vedere col coefficiente di ripartizione ci sono moltissimi
farmaci che agiscono a livello del sistema nervoso centrale che devono avere un coefficiente di ripartizione
estremamente elevato, per esempio tutti gli anestetici sono dei farmaci che devono arrivare direttamente al
sistema nervoso centrale in maniera estremamente rapida e quindi essenzialmente se voi prendete il
“tiopentale” che è uno di questi anestetici ® ha un coefficiente di ripartizione estremamente elevato,
altissimo e questo tipo di coefficiente di ripartizione estremamente elevato può creare tutta una serie di
problematiche per quanto riguarda la distribuzione, cosa vuol dire? vuol dire che quando ad una persona
viene somministrato un farmaco che ha un coefficiente di ripartizione molto molto alto, c'è la possibilità che
questo farmaco essendo un farmaco tendenzialmente idrofobico tenderà a prediligere quei tessuti che
hanno una componente tendenzialmente grassa, e quindi cosa succede? se io uso un farmaco che è
altamente idrofobico con un coefficiente di ripartizione molto alto, c'è la possibilità che questo farmaco si
andrà a distribuire nei vari tessuti ma nel momento stesso in cui arriva ai tessuti più adiposi quello che
succede è che il farmaco si deposita, quindi quello che alle volte può succedere è una sorta di
sequestramento, cioè di accumulo o di sequestramento del farmaco in determinati tessuti perché il farmaco
può manifestare un'avidità molto elevata nei confronti di determinati siti, quindi per esempio se il tiopentale
che è un coefficiente di ripartizione molto alto viene iniettato, può succedere essenzialmente che questo
farmaco può depositarsi nei tessuti adiposi e quindi chiaramente anche tutto il processo di distribuzione e
poi di eliminazione verrà alterato.
Ci sono diversi tipi di farmaci che possono accumularsi in diversi tessuti, per esempio i farmaci che hanno
coefficienti di ripartizione alti vanno nei tessuti adiposi, mentre invece altri per esempio le tetracicline si
accumulano nelle ossa, nei denti o per esempio l’amiodarone che si accumula nel polmone/fegato e nel
tessuto adiposo per tutta una serie di interazioni che hanno tra il farmaco e le varie componenti tessutali.

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L'eliminazione e il metabolismo, il metabolismo ha a che vedere con le trasformazioni dei farmaci a livello
epatico.

Tutti gli organismi viventi, animali e uomini, entrano in contatto con moltissime sostanze chimiche
(xenobiotiche) attraverso esposizione accidentale, contaminazione ambientale o la dieta. Vengano
introdotte dai cibi che sono potenzialmente tossici o le piante, per esempio, sono una di queste, sostanze
che sono nutritizie da una parte però c'è il rischio che possano contenere tutta una serie di molecole, di
alcaloidi che possono avere un effetto tossico o molto potente sull'organismo e quindi siamo in qualche
modo dotati di un corredo enzimatico di un sistema di detossificazione di queste sostanze. Tutte molecole
che vengono introdotte nella nostra dieta che non vengono metabolizzate come per esempio, i carboidrati,
proteine, acidi grassi che vengono rientrano nel ciclo metabolico classico e quindi poi servono come sostanze
nutritizie, ma moltissime molecole come gli alcaloidi che sono prodotte dagli animali, dalle piante, possono
recare danni quindi abbiamo nel nostro sistema un meccanismo di detossificazione di queste molecole che
sono appunto chiamate xenobiotiche ® questo sistema che si è evoluto ovviamente nei millenni e negli anni
e che ha portato ovviamente noi ad avere un sistema di detossificazione efficiente ci ha consentito di
scampare la pelle e di portare a casa la pelle a seguito di intossicazione.

E lo stesso sistema che funziona appunto per queste molecole xenobiotiche funziona anche con le molecole
farmacologiche, per i farmaci. È un sistema molto complicato, prevalentemente situato a livello del fegato
ma non è l'unico sito d'azione, l'unico sito dove sono presenti questi enzimi e oltre a metabolizzare queste
molecole xenobiotiche e quindi chiaramente anche i farmaci, sono implicati anche nel metabolismo di
sostanze endogene. Il fegato è l'organo principale dove si verifica il metabolismo dei farmaci e l’epatocita
essenzialmente è l'elemento funzionale caratterizzato dalla presenza da tutta una serie di enzimi in
particolar modo ci sono una classe di enzimi estremamente importanti che sono localizzati a livello di
mitocondri, a livello del RER e dove si verifica il primo processo di metabolismo di farmaci.
La centrale operativa responsabile del metabolismo dei farmaci è appunto il fegato.

Cosa sono le biotrasformazioni? allora le biotrasformazioni sono i per tutti i processi metabolici che sono
implicati nella trasformazione dei farmaci; quindi, quando un farmaco entra a livello del fegato a livello
epatico il farmaco viene trasformato.
Che cosa succede essenzialmente al farmaco? il farmaco va incontro dal punto di vista del metabolismo del
farmaco, il farmaco può andare incontro a due processi ® che sono le due fasi che costituiscono il
metabolismo di tutti i farmaci; quindi, il metabolismo dei farmaci può essere distinto in due fasi principali:
La fase di funzionalizzazione o reazioni di funzionalizzazione anche detta fase uno e poi le reazioni di
coniugazione che vengono chiamate anche fasi due.
Quando i farmaci vengono biotrasformati la cosa più intuitiva è che questi farmaci vengono essenzialmente
inattivati, allora se noi pensiamo per esempio all'estrazione presistemica, quando un farmaco entra nel
fegato viene assorbito dal sistema portale, entra a livello del fegato, il fegato metabolizza il farmaco ne esce
una quota che è sempre inferiore rispetto a quella che è entrata, il che vuol dire che essenzialmente il
farmaco è stato biotrasformato o metabolizzato e quindi è stato parzialmente inattivato.

PROCESSI DI FASE 1: funzionalizzazione PROCESSI DI FASE 2: Coniugazione

Ossidazione coniugazione a gruppi chimici

Idrossilazione
Dealchilazione (aumenta la solubilita’ in acqua e facilita
l’escrezione)
Deaminazione
Idrolisi
(modificano la molecola del farmaco
mettono in evidenza gruppi funzionali)

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Tutte le biotrasformazioni possono in qualche modo determinare delle modificazioni del farmaco che
rendono il farmaco per esempio inattivo, quello che esce dal fegato, possono essere dei metaboliti inattivi.
Questo è uno dei processi di trasformazione che il fegato può attuare, perché gli altri due sono che il
farmaco entra nel fegato viene metabolizzato e trasformato e il metabolita che esce è un metabolita che
ulteriormente attivo, per esempio ci sono dei farmaci che vengono chiamati profarmaci che sono farmaci
che non sono metabolicamente attivi, se prendete un profarmaco tendenzialmente non è
farmacologicamente attivo, un esempio abbastanza banale il cortisone, il cortisone tendenzialmente e dal
punto di vista farmacologico è inerte, però cosa succede? a livello del farmaco viene trasformato, si forma
cortisolo e il cortisolo è in grado di interagire sui propri recettori.
Moltissimi farmaci che si usano in oncologia, moltissimi farmaci che si usano nella parte per curare i tumori
sono profarmaci, cioè che sono essenzialmente farmacologicamente inerti, ma che devono transitare dal
fegato per essere attivati.
Quindi abbiamo due tipi di metabolismo che si possono formare metabolismi inattivi ® cioè che il farmaco
viene inattivato, metabolismi attivi ® cioè che il farmaco viene attivato oppure metabolismi che sono
essenzialmente tossici ® un esempio abbastanza banale è quello che succede ogni volta che si beve
dell'etanolo dell'alcol, l’etanolo viene metabolizzato a livello del fegato e si forma un intermedio metabolico
che si chiama acetaldeide, è un intermedio del metabolismo dell'etanolo che è altamente tossico ed è
responsabile di tutta una serie di effetti tossici o di malessere legati all'assunzione di alcol.

Le biotrasformazioni sono distinte in fase uno e fase due, qual è la differenza tra la reazione di fase uno e la
fase due? la reazione di fase uno dette anche di funzionalizzazione, cioè la formazione di un gruppo
funzionale, un gruppo chimico funzionale per la reazione di fase due; quindi, tendenzialmente sono delle
reazioni che avvengono grossolanamente in maniera sequenziale, e il primo step del metabolismo è proprio
la reazione di fase uno, di funzionalizzazione. Sono tutte reazioni chimiche, la reazione di fase uno, sono
essenzialmente reazioni chimiche in cui abbiamo reazioni di ossido-riduzione con l'obiettivo di fornire un
gruppo funzionale che aumenta la polarità,
Dal punto di vista corporeo, dal punto di vista della natura in cui un organismo entra in contatto con una
sostanza tossica, la prima cosa che l'organismo deve fare qual è? quella di disfarsene, allora come può
disfarsene? qual è il modo per potersi liberare più velocemente possibile di una sostanza tossica? Eliminarla.
Come si può dal punto di vista chimico eliminare una molecola/un farmaco? si può agire su quale
parametro? Attraverso il fegato
L’obiettivo del metabolismo ® è quello di aumentare il livello di idrofobicità della molecola, cioè di
abbassare coefficiente di ripartizione, cioè tutte le trasformazioni delle molecole xenobiotiche che
avvengono a livello epatico avvengono con un solo obiettivo quello di rendere tutte le molecole
potenzialmente dannose estremamente idrofiliche, questo che cosa permette? permette essenzialmente
una volta che entra nel sangue di rimanere confinata nel sangue e poi di essere eliminata velocemente con le
urine, quindi tutti i processi metabolici hanno in comune un'unica logica del metabolismo dei farmaci è
quello di rendere i farmaci molto più facilmente eliminabili e l'unico modo per farlo è quello di rendere
questi farmaci estremamente popolari, cioè di abbassare i coefficienti di ripartizione.

Cosa fa il metabolismo? aumenta la polarità questo è il primo step.

La successiva fase è quella della coniugazione, reazione di fase due, reazione di coniugazione cosa vuol dire?
lo dice la parola stessa c’è la possibilità di coniugare un gruppo chimico, una molecola chimica abbastanza
grossa alla molecola che è stata funzionalizzata.

Prendiamo l'aspirina che va incontro ad una prima fase, a una prima reazione, al primo processo metabolico
per cui si ha la possibilità di sostituire gruppo acetile con un gruppo ossidrile.
Quindi se ha il primo passaggio dell'aspirina in cui abbiamo la possibilità di aggiungere un gruppo OH, quindi
un gruppo ossidrilico al posto di avere gruppo acetilico, fase due di coniugazione, questo gruppo ossidrilico, il
gruppo è stato funzionalizzato ® il gruppo funzionale serve per l'aggiunta di questa molecola che si chiama
glucuronide.

28
In questo caso abbiamo reazioni di fase uno, in cui abbiamo una sorta di riconfigurazione, rimodulazione
chimica della molecola e grazie a questo permette la formazione di un gruppo funzionale e poi abbiamo la
reazione di fase due in cui abbiamo l'aggiunta di un gruppo che in questo caso è la glucuronide.
Tutto questo permette di aumentare la solubilità in acqua e di facilitare l'escrezione.

Quali sono gli enzimi che regolano le reazioni di fase uno? la famiglia di enzimi che di più di tutti è implicata
nel processo di reazione di fase 1 è la famiglia di enzimi che appartiene a questa famiglia che si chiamano:
citocromo P450 ® questa famiglia di enzimi è prevalentemente presente a livello del reticolo endoplasmico
della cellula, all'interno del reticolo endoplasmico, reticolo endoplasmico rugoso sono presenti appunto
questi complessi proteici vengono chiamati anche CYP ® acronimo che identifica il citocromo P450 e che di
fatto identifica questa famiglia di enzimi che sono implicati nel processo di reazione di fase uno del processo
di detossificazione dei farmaci, sono molecole abbastanza complesse che hanno un gruppo prostetico eme
simile a quello dell'emoglobina e serve per catalizzare queste reazioni di ossido-riduzione, idrolisi eccetera.
Nella famiglia del citocromo P450 di questi enzimi ce ne sono una valangata, nell'uomo ci sono 57 geni e 58
pseudogeni ed essenzialmente questi geni vanno incontro anche fenomeni che si chiamano “di splicing
alternativo” quindi alla fine le proteine che sono implicate nel metabolismo della reazione di fase uno, sono
tantissime e tutte quante appartengono a queste famiglie ce ne sono diverse, quindi tutte queste molecole
oltre a metabolizzare la fase uno dei farmaci è implicata anche nel metabolismo delle sostanze endogene,
quindi ogni qualvolta che noi per esempio produciamo una molecola funzionale al nostro metabolismo per
esempio l'emoglobina a un certo punto l'emoglobina deve essere in qualche modo degradata quando
diventa vecchiotta, allora questo processo di turnover in particolar modo il processo di degradazione di
queste molecole endogene come l'emoglobina o come altre si basa su queste reazioni che avvengono a
livello del fegato metabolizzate dagli enzimi della famiglia del CYP, quindi non solo gli enzimi del CYP
metabolizzano i farmaci, ma anche molecole endogene.
Ci sono diversi tipi di CYP, dal punto di vista farmacologico ce ne sono di tre tipi 123 e di ogni tipo ce ne sono
diversi sottotipi.
Tre famiglie di citocromo P450 sono state identificate
come essenziali al metabolismo di farmaci (responsabili del 60-70%
delle reazioni di fase I)

Nell’uomo, 12 isoforme sono responsabili del metabolismo di

CYP1 quasi tutti I farmaci: CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
CYP2 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, and 3A5)
CYP3 Espressione elevata nel fegato (reazione primo passaggio)
Tratto GI
Misura minore polmoni, rene e nel SNC

Sono tutte isoforme ® delle forme proteiche analoghe ma abbastanza diverse che catalizzano delle reazioni
distinte.
Vedete dal grafico sopra riportato come la stragrande maggioranza di farmaci viene metabolizzato dai
CYP3A4/5, quindi questo più o meno si becca il 50% di tutti i farmaci conosciuti viene metabolizzato da
questo enzima. Una frazione altrettanto abbondante è quella del CYP2D6, quindi per ogni enzima ha la
possibilità di metabolizzare una frazione di farmaci conosciuti.
Qual è il problema di questi tipo di enzimi? perché di fatto una persona reagisce ad un farmaco in un modo
e un altro invece un altro, dal punto di vista della risposta farmacologica, qualitativamente ogni farmaco
induce una risposta precisa, se io prendo un antinfiammatorio avrò una risposta che è quella di un

29
antinfiammatorio, non è che io sempre un antinfiammatorio su di me ha un'azione come diuretico e
nell'altro ha un altro effetto.
Che cosa cambia? Cambia la risposta in termini quantitativi perché un diuretico su di me produrrà per
esempio con una certa frazione di diuresi mentre invece su un'altra persona la diuresi sarà molto più
accentuata col rischio di avere per esempio anche ipovolemia o comunque ipotensione mentre invece in un
altro sarà così tanto poco marcata che l'effetto farmacologico sarà blando.
Quindi la risposta è sempre in termini quantitativi, mai in termini qualitativi. Qual è il problema? il problema
è che qua ci sono diversi tipi di interazione tra i farmaci che si manifestano a livello di questi enzimi del CYP, il
primo problema è legato alla competizione, cioè alcuni farmaci hanno la possibilità di essere metabolizzati
dallo stesso identico enzima, quindi siccome il CYP3A4/5 si becca il 50% dei farmaci conosciuti, se io utilizzo
due farmaci che vengono metabolizzati dallo stesso enzima capite che incominciamo a creare dei problemi di
interazione e quindi di competizione.
Se io ho due farmaci ® il farmaco A e il farmaco B, tutte e due i farmaci vanno su questo enzima CYP3A4
però il farmaco A immaginiamo di avere un farmaco a che ha un'affinità molto più elevata rispetto al
farmaco B cosa succede? il farmaco A verrà metabolizzato dal CYP3A4/5, il farmaco B che in teoria doveva
essere anch'esso metabolizzato, non viene più metabolizzato perché c'è il farmaco A che ha un'affinità molto
elevata e andrà ad impedire che il farmaco B interagisca con lo stesso enzima e quindi il farmaco B non viene
metabolizzato e se non viene metabolizzato l'effetto di questo farmaco più alto.

® l'altro tipo di possibilità è che abbiamo magari diversi farmaci che possono in qualche modo inibire alcuni
tipi di enzimi, per esempio il ketoconazolo si usa essenzialmente per due motivi ® uno per le infezioni
fungine, chi ha per esempio infezioni micotiche a livello della cute, è un farmaco che a concentrazioni molto
basse può andare a inibire la crescita di queste micosi, se invece viene preso per bocca può impedire e
inibisce la produzione di cortisolo, il cortisolo che è l'ormone dello stress, che è implicato anche per esempio
nell'umor soppressione viene inibito, cioè la biosintesi viene inibita. questo tipo di molecola inibisce il
CYP3A4, quindi se io prendo il ketoconazolo ti andrò a inibire questo enzima e se prendo il ketoconazolo e al
tempo stesso prenderò anche un altro farmaco che mi va sempre su questo tipo di enzima, l'enzima sarà
inibito e quindi il farmaco che prendo insieme al ketoconazolo non potrà essere metabolizzato dall'enzima
perché è inibito dal ketoconazolo e quindi l'altro farmaco avrà un effetto che sarà molto potente perché il
metabolismo viene inibito. (INIBIZIONE ENZIMATICA)

Induzione enzimatica ® quel processo per cui alcuni farmaci se presi in maniera cronica possono aumentare
l'espressione dell'enzima che è deputato al proprio metabolismo. Quindi se io prendo il farmaco A, il farmaco
A mi va su CYP3, se io continuo a prendere farmaco A ad alte concentrazioni per un periodo abbastanza
lungo, i livelli di CYP3 aumentano, quindi se mi aumentano i livelli di CYP3 perché il mio farmaco è un
induttore enzimatico, è un induttore microsomiale (cioè induce l'espressione di questi enzimi), se io ho la
regolazione, cioè l'aumento dell'espressione di questi enzimi, che cosa succede al metabolismo del farmaco?
Sarà molto più alta perché se io ho un enzima che normalmente è un enzima che mi lavora con una molecola
ma se io uso un induttore enzimatico il farmaco A che mi regola la molecola e al posto di averne una ne ho
10 capite che il metabolismo è molto più attivo e quindi se il metabolismo è più rapido l'effetto del farmaco
sarà molto più basso.
un esempio è l’etanolo chi beve un botto di etanolo ha dei fenomeni che si chiamano di tolleranza.
l'etanolo induce l'espressione degli enzimi del fegato deputati al metabolismo dell'etanolo, questo è il
motivo per cui una persona che beve molto non è per forza un etilista, però una persona che magari è
abituata a bere tendenzialmente sopporterà l'etanolo molto meglio rispetto a un altro.
Questo è anche un parametro abbastanza importante che avviene in alcuni farmaci per esempio i barbiturici,
sono degli induttori microsomiali, cioè se presi per un tot aumenta l'espressione quindi l'effetto
farmacologico si riduce e quindi uno deve aumentare la dose per avere lo stesso effetto iniziale.

l'ultimo fenomeno è l'interazione con i cibi ® cioè ci sono alcuni cibi che contengono in sé degli inibitori di
questi tipi di enzimi però al posto di avere un inibizione enzimatica mediata da alcuni tipi di farmaci quindi
sempre due farmaca farmaco A e farmaci B, la A mi blocca l'enzima e l'altro invece non può più essere

30
metabolizzato perché l'enzima è bloccato, alcuni cibi di per sé, come per esempio il succo di pompelmo
contiene tutta una serie di molecole che sono dei potenti inibitori di CYP3A4, quindi alcuni farmaci se presi
insieme a del succo di pompelmo possono aumentare in maniera importante l'effetto del farmaco portando
magari anche degli effetti collaterali.
Tutti questi fenomeni valgono sia per le reazioni di fase uno che per le reazioni di fase due, sono identiche.

Quali sono i processi di fase due? quali sono gli enzimi implicati nei processi di fase due? se nella reazione di
fase uno gli enzimi più importanti erano quelli appartenenti alla famiglia dei CYP in questo caso abbiamo una
serie di enzimi estremamente variegati diversificati l'uno con l'altro, che hanno la possibilità di addizionare,
di coniugare delle molecole ai farmaci, abbiamo il glutatione-S-transferasi e in questo caso la molecola è il
glutatione.
il glutatione viene metabolizzato dal glutatione-S-transferasi, cioè abbiamo questa transferasi che trasferisce
una molecola di glutatione al farmaco.
Abbiamo UDP-glucuronosyltransferasi, in questo caso essenzialmente è l’UDP acido glucuronico che viene
aggiunto e così via ma tutti quanti trasferiscono una molecola sul farmaco.
l'elemento di variabilità della risposta del farmaco è legato essenzialmente a quanti enzimi sono espressi nel
nostro corredo enzimatico, nel nostro fegato quindi per esempio la morfina gli viene aggiunto un gruppo che
è il gruppo della glucuronide a formare la morfina 6 glucuronide, questo tipo di metabolita, è un metabolita
che è ancora attivo, la morfina 6-glucuronide è un metabolita che ha un'azione analgesica uguale alla
morfina con una emivita più lunga, quindi sono le metaboliti che sono ancora più attivi rispetto alle abilità
iniziali mentre invece la procainamide è un antiaritmico a cui viene aggiunto un gruppo acetile, allora qual è
la base della variabilità individuale dei farmaci? c'è una diversa espressione di questi enzimi che sono
implicati poi nel metabolismo, ognuno di noi ha un proprio repertorio di enzimi che sono espressi a un certo
tipo di livello che hanno la capacità di metabolizzare i farmaci più o meno velocemente, qui ci sono diversi
tipi di fattori che regolano in qualche modo la risposta ai farmaci:
quindi la genetica proprio perché essenzialmente ognuno di noi ha la propria genetica e quindi ognuno ha
dei livelli di espressione di questi enzimi diversi.
Variabili ambientali come per esempio i cibi, interazione con i farmaci, modificazioni fisiologiche, processi
patologici, infiammazione eccetera.
Questi sono i fattori legati all'età che ovviamente il metabolismo cambia da soggetto a soggetto
Fattori patologici come per esempio cirrosi, epatiti, epatoma, tutta una serie di alterazioni epatiche hanno
un impatto abbastanza profondo poi nel metabolismo dei farmaci.
L'interazione tra farmaci induttori enzimatici o competizioni, inibizioni eccetera
Fattori ambientali per esempio la dieta, diete povere di vitamine possono in qualche modo impattare sul
processo di metabolismo o per esempio l'assunzione di alcuni tipi di sostanze che sono degli indicatori di
questi enzimi.
I fattori genetici sono quelli più importanti e anche un pochino più interessanti perché ci sono moltissime
persone che hanno diversi livelli di espressione di questi enzimi, un esempio è il CYP2D6 uno di questi enzimi
appartiene alla famiglia di CYP implicato poi nel metabolismo di diversi tipi di sostanze, dal punto di vista
genetico è possibile identificare due tipi di soggetti, due tipi di pazienti ® l'individuo non metabolizzatori e
gli individui invece che sono altamente metabolizzanti, che hanno la capacità di metabolizzare i farmaci
molto velocemente, se una persona esprime pochissimi livelli di questo tipo di enzima, questa persona si
dice che è un non metabolizzatore, cioè il metabolismo di questo soggetto ha un livello di espressione di
questo enzima che sarà molto basso, quindi tutti i soggetti che esprimono bassi livelli di CYP2D6 si dice che
sono dei metabolizzatori lenti perché il metabolismo dei farmaci in questo soggetto sarà molto lento e quindi
l'effetto farmacologico in questi soggetti sarà molto elevato.

Alcuni farmaci devono essere attivati (i profarmaci) devono essere attivati nel fegato, uno di questi
profarmaci che può essere attivato nel fegato è la codeina, la codeina di per sé non è un farmaco che ha un
effetto importante, la codeina per poter espletare la propria azione deve essere metabolizzata e
trasformata. Viene utilizzata come un anti-tosse, abbastanza potente e uno degli effetti principali della
codeina deriva dall'effetto della morfina, la morfina è in grado di inibire il riflesso della tosse, la codeina
tendenzialmente no la codeina è il profarmaco, la codeina per poter essere trasformata in morfina quindi per

31
poter avere la sua azione terapeutica deve passare attraverso il CYP2D6; quindi, abbiamo codeina che viene
metabolizzata in morfina attraverso il CYP2D6.
Tutte le persone che hanno un livello di espressione di CYP2D6 molto basso, la codeina non ha effetto.
Perché non può essere convertita nella forma attiva.

lez.5 21.02.23

Metabolismo: È un sistema che permette di trasformare una molecola da una conformazione a un'altra ®
trasformazioni.
All'interno dell'organismo le biotrasformazioni sono dei processi metabolici che avvengono in determinati
distretti del corpo in particolar modo nel fegato e che hanno a che vedere con due meccanismi ® con due
fasi.
Esistono le trasformazioni di fase uno e il metabolismo di fase due
Il metabolismo di fase uno è anche chiamato funzionalizzazione mentre invece il metabolismo di fase due
viene chiamato coniugazione.
Il metabolismo di fase uno: è un metabolismo che ha a che vedere con dei processi che sono delle reazioni
enzimatiche/chimiche che prevedono una trasformazione/un'alterazione della struttura chimica del farmaco
e quindi abbiamo reazioni di ossidazione/riduzione, idrolisi.
Invece le reazioni di fase due: sono invece delle reazioni che hanno a che vedere con l'aggiunta fisica di una
molecola al farmaco.

Nella fase uno abbiamo proprio una vera riconfigurazione della molecola in cui c'è l'aggiunta di un gruppo,
viene formato un gruppo chimico e funzionale il quale poi servirà come innesco per l'aggiunta di una
molecola più grande, che è una molecola che permette al farmaco di acquisire determinate proprietà.
Il fine ultimo del metabolismo qual è? favorire l'escrezione e per favorire l'escrezione un modo è quello di
determinare una modificazione del coefficiente di ripartizione e nel caso del metabolismo il coefficiente di
ripartizione deve essere più basso quindi abbassandosi il coefficiente di ripartizione succede che la molecola
diventa più idrofilica, la molecola tendenzialmente sta meglio in un compartimento acquoso e quindi
essendo le urine un compartimento acquoso è importante che la molecola sia più idrofilica.

Una famiglia importante di enzimi implicata nel processo di fase uno sono il complesso del citocromo P450
che costituiscono una famiglia estremamente variegata di enzimi che sono localizzati prevalentemente a
livello del fegato, sono presenti sull'articolo endoplasmico, ce ne sono diversi e abbiamo visto che ci sono
diversi enzimi del citocromo P450.
Quello più abbondante di questa famiglia è il CYP 3°4/5, che in qualche modo è responsabile del
metabolismo di quasi il 50% di tutti i farmaci conosciuti.
Quali sono le conseguenze di questo tipo di metabolismo? La competizione ® ci sono due farmaci che
possono competere per lo stesso enzima.
l'inibizione enzimatica
Induttori enzimatici ® quando un farmaco aumenta l'espressione dell'enzima deputato al proprio
metabolismo ® esempio dei barbiturici e dell'etanolo di fatto l'esempio dell'alcol ma anche dei barbiturici
ma anche altri farmaci come per esempio gli antiepilettici.
L’interazione con cibi ® per esempio il succo di pompelmo contiene una sostanza o diverse sostanze che
possono inibire alcuni enzimi del metabolismo di fase uno e quindi questo può determinare delle interazioni.

la tolleranza ® è semplicemente la possibilità di avere una durante una somministrazione abbastanza

ripetuta di avere una riduzione dell'effetto del farmaco e quindi la necessità di aumentare la concentrazione
del farmaco stesso.

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Nuova branca della farmacologia che è la farmacogenomica ® studia le diverse differenze genetiche negli
individui per capire come è possibile personalizzare delle terapie sulla base dei tratti genetici personali quindi
questo è quello che si fa normalmente quando si dà un farmaco a tutte le persone però se si prende insieme
una popolazione molto ampia abbiamo diversi tipi di soggetti possiamo avere per esempio dei soggetti che
possiamo definire come “normali” in cui la risposta è buona, degli effetti che vengono chiamati per esempio i
metabolizzatori lenti dove abbiamo effetti collaterali elevati di tossicità del farmaco mentre invece abbiamo i
metabolizzatori molto rapidi dove la risposta è scarsa o quasi nulla, e quindi il punto della farmacogenetica è
quello di cercare di identificare dei tratti genetici specifici al fine di andare a capire quando un farmaco può
avere una risposta molto buona o quando invece per esempio un farmaco non funziona.

Per quanto riguarda l'escrezione dei farmaci ® è proprio l'eliminazione fisica del farmaco, della molecola
una volta che il farmaco è stato metabolizzato quindi è stato trasformato e quindi è stato reso molto
idrofilico è in grado di essere escreto e l'escrezione avviene prevalentemente per via urinaria, cioè il rene è
l’organo principe, più importante dove avviene l'eliminazione della stragrande maggioranza dei farmaci,
tuttavia esistono anche altri tipi di modalità di eliminazione che sono quella per esempio fecale per
respirazione polmonare o traspirazione.
La maggioranza dei farmaci viene escreta per via renale, allora il nefrone è essenzialmente l'organo più
importante deputato all'eliminazione dei farmaci, il nefrone è l’unità funzionale del rene, il rene contiene
tantissimi nefroni e essenzialmente il nefrone è una struttura molto complicata che ha la possibilità di filtrare
plasma che arriva dal torrente circolatorio e questo sistema di filtraggio avviene prevalentemente a livello
della Capsula di Bowman, che è il punto in cui il sangue arriva al livello del nefrone e qui c'è un primo
sistema di filtraggio che permette al sangue di essere filtrato e tendenzialmente il 90% del filtrato cioè del
delle componenti del sangue passa all'interno del nefrone e quindi abbiamo un assorbimento cioè un
passaggio di quasi tutta la componente elettrolitica e proteica il problema è che qui c'è un filtro® cioè la
capsula di Bowman ha un filtro ® per definizione è un sistema selettivo, cioè non permette il passaggio di
alcune molecole mentre invece ne permette altre.
Nel sangue c'è una parte cellulare, poi le proteine e poi ci sono gli elettroliti, la capsula di Bowman determina
un filtro che è più o meno intorno ai 50 kDa, questo vuol dire che tutti i corpuscoli, tutte le molecole che
hanno un peso molecolare che è superiore ai 50 kDa rimangono confinati nel sangue, non passano e non
vengono filtrati attivamente all'interno del nefrone.
La proteina albumina che è la proteina più abbondante che c'è nel sangue ha un peso molecolare di 68 kDa
quindi ha un peso molecolare che è superiore rispetto ai 50 kDa che costituisce il cut-off (filtro) della capsula
di Brown, cioè sotto i 50 kDa passa tutto, sopra i 50 kDa non passa.
Questo è il motivo per cui tendenzialmente l'albumina non è mai trovata nelle urine.

Per definizione tutti i farmaci che grossolanamente sono legati alle proteine, normalmente non passano.
Quindi per definizione i farmaci che sono legati alle proteine una quota di farmaco in qualche modo è legata
alle proteine una quota invece no, tutti i farmaci che sono legati alle proteine non passano mentre passa
solamente la frazione di farmaco che è libera non associata alle proteine.
I farmaci tendenzialmente molto più piccolo di 50kDa siamo intorno ai 100Da
Per definizione i farmaci sono molecole molto molto piccole che possono passare tranquillamente la capsula
di Bowman, quindi la filtrazione glomerulare cioè la filtrazione che avviene a livello della capsula di Bowman
è essenzialmente una parte molto importante attraverso cui le molecole passano nel fluido tubulare, tuttavia
non tutto il farmaco passa da qui cioè per poter essere escreto a livello renale, ci sono due modi attraverso
cui il farmaco può entrare nel nefrone perché questo è un po’ il punto cioè per poter essere escreto sotto
forma di urine, il farmaco deve passare all'interno del fluido tubolare del nefrone e poi dopo arrivare al dotto
collettore finale e poi essere escreto come urina.

Il 20% delle molecole passa attraverso la filtrazione glomerulare mentre l’80% e tutto il resto passa
attraverso un altro sistema.
Il 20% che passa la filtrazione glomerulare.
Una volta che il farmaco viene filtrato all'interno del fluido tubulare, il farmaco incomincia il percorso
all'interno del nefrone, ora il fluido tubolare è un fluido che ha una composizione specialmente nel primo
33
tratto del tubulo quindi il tubulo contorto prossimale, la composizione del fluido del plasma o comunque del
filtrato è molto simile a quella del plasma.

SEDE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI: IL RENE

Il nefrone e’ l’unita’ anatomica e

funzionale del rene.

Il glomerulo filtra 120ml/minuto=

Velocita’ di filtrazione glomerulare
I Capillari glomerulari sono
caratterizzati da una permeabilità
elevata ad acqua, piccoli soluti e
(sodio urea e glucosio) e piccole
molecole (PM<50000 Dalton).

=>Non sono filtrate le proteine

plasmatiche (albumina PM 68 Kda)
Farmaci hanno dimensione <50Kda
quindi sono FILTRATI.
(eparina no filtrazione)

Viene filtrata a livello del glomerulo

Circa il 20% di Farmaci è escreto solo la quota di farmaco libero, non
tramite FILTRAZIONE GLOMERULARE legata a proteine .
(Warfarin 98% legato ad albumina,
no filtrazione)

A livello del nefrone ci sono dei meccanismi di riassorbimento di queste molecole quindi si riassorbono
elettroliti e si riassorbe anche acqua e chiaramente a seguito del riassorbimento di acqua e di elettroliti
abbiamo la possibilità di contenere la perdita di fluido e di ioni e quindi se non ci fosse questo sistema di
riassorbimento attivo noi nel giro di pochissimi minuti moriremo disidratati.
Durante il movimento del fluido tubolare lungo il nefrone abbiamo dei meccanismi di riassorbimento c’è
l’Ansa di Henle che è la regione più importante dove si verifica il riassorbimento di sodio/cloro, però non è
l'unico sistema, perché abbiamo altri sistemi di riassorbimento del sodio per esempio localizzati nel tubulo
contorto prossimale e anche nel dotto collettore e quindi abbiamo tutta una serie di sistemi di
riassorbimento di sodio e di cloro, di elettroliti che sono dislocati lungo il tubulo.
Per quanto riguarda invece l'acqua viene riassorbita prevalentemente in alcuni punti, non in tutti, viene
riassorbita in questi tre punti tranne nel dotto collettore, il dottor collettore viene riassorbito per sodio e
cloro e questo serve per creare il meccanismo di moltiplicazione al controcorrente che serve al rene per
funzionare.
Ulteriore riassorbimento di Na+ (ed acqua) Nel corso del passaggio tubulare il volume
Riassorbimento dei F lipofilici dell’urina viene concentrato di circa 100
volte e così la sostanza filtrata (urina
rappresenta circa 1% del filtrato
glomerulare)

A livello del tubulo contorto prossimale si ha

massivo riassorbimento di Na+
(ed acqua) che e’ scambiato con H+
Riassorbimento dei F lipofilici

A questo livello il riassorbimento e’ regolato

dall’ormone antidiuretico che aumenta la
permeabilita’ della parete all’acqua
Riassorbimento di Farmaci in questo tratto
dipende da ormone antidiuretico

A questo livello i trasporti ionici sono molto attivi.

Viene riassorbito solo Na+ (e non acqua), consentendo la formazione di un’elevata
concentrazione di NaCl nella midollare renale
No Riassorbimento di Farmaci

34
Nella prima fase essenzialmente abbiamo il passaggio la filtrazione glomerulare all'interno del nefrone e
passa solamente la parte libera.
Tutte le molecole che sono legate alle proteine non passano, sono in qualche modo ritenute nel plasma, una
volta che sono passate si verificano determinati processi di riassorbimento ®
Processi di isolamento di acqua: che avvengono prevalentemente nel tubulo contorto prossimale, viene
riassorbito sia acqua viene riassorbito per esempio anche il bicarbonato, il bicarbonato viene riassorbito
attivamente nella prima porzione del nefrone e qui insieme al sodio e al bicarbonato si verifica anche un
movimento, una variazione osmotica per cui passa anche l'acqua.
Ogni qualvolta che abbiamo il riassorbimento di acqua abbiamo anche un flusso di molecole che in qualche
modo si porta dietro alcuni tipi di farmaci, quindi quando si verifica l'assorbimento di acqua, le molecole che
vanno dal fluido tubolare vanno verso interstizi e quindi verso ancora il circuito sanguigno perché lungo il
nefrone scorrono i vasa recta quindi tutto quello che viene riassorbito poi passa/ritorna nel sangue, quindi
c'è una sorta di riassorbimento delle molecole che ritornano nel torrente sanguigno.
Quindi quando c'è un riferimento anche di acqua quello che succede oltre a riassorbire l'acqua si verifica
anche un flusso, una forza che si porta dietro alcuni tipi di farmaci, che farmaci si possono portare dietro? i
quelli che sono in grado di passare le membrane plasmatiche e che tipo di farmaci sono in grado di passare
alle membrane plasmatiche? quelli che hanno un coefficiente di ripartizione un pochino alto, cioè quelli che
sono essenzialmente più lipofilici, questo è il motivo per cui il processo dell'intrappolamento ionico è
importante perché in questo tipo di sistema quando noi abbiamo riassorbimento di acqua tutte le molecole
che hanno una conformazione di tipo polare cioè che hanno una carica che sono polari quindi che hanno
sono essenzialmente idrofiliche e quindi il cui coefficiente di ripartizione è basso non passa, vengono
riassorbiti solo quelli che hanno la capacità di attraversare la membrana plasmatica e quindi essenzialmente
le molecole di tipo lipofiliche.

® Quindi il riassorbimento di acqua si verifica essenzialmente nel tubulo contorto prossimale, non si verifica
nell'Ansa di Henle perché qua il riassorbimento di acqua non c'è, si verifica poi nel tubulo contorto distale e
poi nel dotto collettore, il dotto collettore è prevalentemente una porzione del “sedere” nefrone, che è sotto
il controllo di un ormone particolare che è l'ormone ® antidiuretico, che è la vasopressina. (permette un
riassorbimento di acqua, per esempio l'etanolo/l'alcol è un forte inibitore del rilascio di vasopressina questo
è un motivo per cui chi beve per esempio alcolici ha magari la tendenza più ad andare in bagno e a far la pipì
perché tendenzialmente c'è un parziale blocco dell'ormone antidiuretico).

Ogni qualvolta che si ripete il riassorbimento di acqua lungo il nefrone perché in primis c'è anche un
assorbimento di elettroliti che creano questo flusso osmotico vengono riassorbiti anche quei farmaci che
sono lipofilici, quindi cosa succede? succede che i farmaci vengono riassorbiti, cioè dal nefrone tornano a nel
torrente circolatorio mentre invece i farmaci idrofilici, quindi farmaci che hanno coefficiente di ripartizione
più basso rimangono intrappolati dentro il fluido tubolare dentro il nefrone questo è il motivo
dell’intrappolamento ionico. Quindi per l'aspirina che è ha un PK 3,5 se io basifico le urine con diversi
meccanismi, ho la possibilità in qualche modo di avere un aumento dell’escrezione perché rendo il farmaco
molto più idrofilico e quindi questo processo di riassorbimento dei farmaci non c'è, perché il farmaco sarà
prevalentemente idrofilico quindi rimarrà intrappolato all'interno del fluido tubulare.

Es. ® immaginate di avere quindi un farmaco, se io prendo un farmaco per via orale, un farmaco abbastanza
lipofilico quindi che riesce a passare abbastanza bene le barriere, quindi, entra nel torrente portale quindi
assorbimento un passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al torrente sanguigno quindi il
farmaco® vaso sanguigno, entro li e va subito nel fegato, entra nel fegato cosa succede nel fegato? si
verifica il famoso effetto presistemico (primo passaggio). Poi nel fegato viene metabolizzato non tutto il
farmaco che esce dal fegato sarà uguale perché sarà una quota che sarà già stata metabolizzata quella quota
metabolizzata è una quota di farmaco che è molto più idrofilica e nello schemino il farmaco idrofilico e
azzurro che richiama un po’ il colore dell'acqua, mentre invece la quota di farmaco che è lipofilica è giallo che
richiama un po’ il colore del grasso, quindi quando io prendo un farmaco che all'inizio è lipofilico il mio
fegato metabolizza e di conseguenza una quota diventerà blu, quindi abbiamo due parti del farmaco, cioè

35
una quota che è stata metabolizzata che è idrofilica e una quota che è liprofilica va nel cuore viene
ripompato in giro arriva a livello del rene e cosa succede? Soltanto la quota idrofilica viene escreta, mentre la
quota gialla rimane in circolo, poi cosa succede? la ruota gialla fa un altro giro passa dal fegato viene
rimetabolizzato, torna nel rene e se ne libera un'altra quota e così via.
Idrofilicità e idrofobicità regolano l’eliminazione del farmaco attraverso
l’escrezione renale
Sostanza lipofila non
soggetta a trasformazioni:
scarso controllo
terapeutico
(difficile far cessare
l’azione del farmaco)

Sostanza lipofila
trasformata nel fegato
offre un miglior
controllo terapeutico

Es: digossina farmaco

escreto non modificato da
fegato e altamente polare

Se la trasformazione nel fegato e’ molto rapida e i metaboliti idrofili sono inattivi, si deve evitare
la somministrazione orale (usare via parenterale per evitare il passaggio attraverso il fegato)

il 20% dei farmaci viene filtrato attraverso il processo di secrezione glomerulare ® della capsula di Bowman
ma esiste un'altra percentuale che non è filtrata attraverso la capsula Bowman, che invece però è un
processo che è importante che costituisce l’80% del meccanismo di secrezione dei farmaci.
Che cosa succede? questo tipo di sistema si chiama sistema di secrezione tubolare ® è un tipo di secrezione
che avviene a livello del tubulo del nefrone, i tubuli dei nefroni corrono molto vicino ai vasa recta che sono
un sistema di vasi sanguigni che permettono al sangue di riassorbire; quindi, c'è una stretta comunicazione
tra il torrente circolatorio e il fluido tubulare dei nefroni.

A livello della cellula epiteliale del nefrone scorre il fluido tubulare, le cellule epiteliali hanno due facce una
faccia che si chiama baso-laterale e una faccia che si chiama apicale, le cellule epiteliali si dice cellule
polarizzate ® hanno due poli, un polo che viene denominato baso laterale o un polo apicale come per
esempio nell'intestino, l’intestino ha la porzione apicale che sta verso il lume e poi la porzione basolaterale
che sta verso l'interno. la porzione basolaterale delle cellule epiteliali è molto prossima al torrente sanguigno
e succede che il sangue che passa qui e quindi che contiene anche le proteine legate ai vari farmaci eccetera
entra in contatto con questo tipo di cellule epiteliali che hanno dei trasportatori che sono dei trasportatori di
membrana, che cos'è un trasportatore di membrana? sono delle proteine che permettono di trasportare
delle molecole da un compartimento all'altro.
® il sistema di secrezione tubulare è un sistema che è basato sull'attività di alcuni tipi di trasportatori di
molecole e di proteine che hanno funzione come trasportatori e che permettono di trasportare le molecole
dal torrente sanguigno verso il fronte tubolare, cioè il passaggio delle molecole di farmaco dal torrente
sanguigno direttamente all'interno del tubolo avviene grazie all'attività di questi trasportatori.

Esistono due tipi di trasportatori vengono chiamati® trasportatori anionici oppure trasportatori cationici in
base al fatto se trasportano più anioni (molecola che carica negativamente) oppure cationi (una molecola
che è carica positivamente) ci sono moltissimi tipi di molecole, i farmaci che possono essere classificati come
anioni o cationi, quindi per esempio i trasportatori anionici sono dei trasportatori che hanno la possibilità di
trasportare questa lista di farmaci che comprende per esempio la penicilline, l'acido acetilsalicilico, l'aspirina
la bumetanide e moltissimi antinfiammatori non steroidei tipo di ibuprofene.

36
Quindi tutti questi farmaci possono essere captati da queste molecole/da queste proteine e trasportati.
Altri farmaci invece che vengono classificati come cationi, hanno la possibilità di essere trasportati da
quest'altra famiglia di trasportatori che si chiama trasportatori cationici e che permette di trasportare questi
farmaci qui.
Ci sono dei trasportatori anionici, per esempio, che possono trasportare diversi farmaci insieme; quindi, un
trasportatore anionico ha la possibilità di trasportare allo stesso tempo, per esempio, le penicilline e altri
farmaci, cosa succede? se tra questi c'è una molecola che ha una grandissima affinità nei confronti di questo
trasportatore ammettiamo che io somministro uno di questi si chiama probenecid, il probenecid è un
farmaco che viene utilizzato per la gotta (quelli che mangiano tanta selvaggina, tanta carne poi si veniva a
verificare questo dismetabolismo e quindi si creavano appunto acidi urici, dolori all'articolazione eccetera)
allora i probenecid ha una affinità nei confronti di questi trasportatori che è molto alta e quindi se io sono
somministro per esempio insieme alle penicilline che cosa succede? c'è competizione.

Abbiamo questi trasportatori e che possono essere in due classi ® trasportatori anionici o trasportatori
cationici
I trasportatori anionici: trasportano una serie di farmaci
Trasportatori cationici: ne trasportano un'altra serie
Quelli anionici sono caratterizzati dalla presenza di avere cariche negative mentre quelle cationici da carica
positive e quindi questi trasportatori che sono proteine permettono il trasporto dal torrente circolatorio
direttamente nel nefrone. Ci sono tantissimi trasportatori in tutto il nostro corpo, per esempio, un
trasportatore importante è quello che trasporta il glucosio.

il problema c'è perché quando due farmaci interagiscono con lo stesso trasportatore si possono creare dei
problemi di competizione ® esempio del probenecid con la penicillina.

L'eliminazione ® c'è un altro tipo di sistema di eliminazione che è quello dell’escrezione biliare del circolo
enteroepatico, in questo caso siamo a livello del fegato con tutta una serie di dotti che sono i dotti biliari e
che hanno la possibilità di far defluire alcuni farmaci direttamente dal fegato fino all'intestino.
il dotto biliare collega prevalentemente il fegato a livello dell’intestino e quello che succede è che poi una
volta che noi abbiamo la possibilità di secernere il farmaco all'interno di questi dotti biliari poi i farmaci
vengono mandati a livello del tratto gastrointestinale.
Quello che succede per un farmaco normale ® il farmaco entra nell’epatocita viene metabolizzato ®
reazione di fase uno, fase due e dopodiché entra nel dotto biliare ® il dotto biliare fa un tratto e arriva
all'interno dell'intestino, allora cosa succede? Abbiamo il farmaco che è coniugato con una molecola che può
essere la glucuronide/glutatione ® viene mandato dai dotti biliari all'interno dell'intestino e l'intestino
caratterizzato dalla presenza di enzimi che sono presenti prevalentemente nell’intestino è colonizzato da un
tantissimi batteri ® questi batteri rilasciano tantissimi enzimi e alcuni di questi enzimi sono in grado di
tagliare il legame che si è verificato tra il gruppo che è stato associato al farmaco attraverso la fase due e
quindi la fase di coniugazione e il farmaco stesso.
Se si taglia questo complesso che cosa abbiamo? il farmaco torna ad avere un coefficiente di ripartizione alto
e quindi l'intestino fuoriesce perché è in grado di passare dalla membrana plasmatica esce dal nostro
intestino va nel sangue dopodiché torna nel fegato viene ulteriormente metabolizzato ® va nell'intestino
viene ulteriormente tagliato e questa cosa crea ® il circolo enteroepatico
Circolo enteroepatico® che cos'è? è un circuito dei farmaci che prevede il passaggio del farmaco per diverse
fasi dal fegato all'intestino® è impatto e intero e poi dall'intestino al fegato enteroepatico grazie alla
presenza di tutta una serie di enzimi che sono secreti dai batteri che permettono il taglio delle molecole che
sono state associate alle reazioni di fase due.
Durante le reazioni di fase due un esempio è la morfina ® la morfina può creare questo circuito
enteroepatico e alcuni tipi di farmaci possono subire un circolo enteroepatico tali per cui se per esempio uno
da antibiotici ha un farmaco durante l'assunzione di un farmaco che prevede questo circolo enteroepatico
cosa succede al farmaco? il farmaco dal punto di vista della sua durata d'azione è maggiore o minore? È
maggiore.

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 Se a un certo punto io do gli antibiotici? gli antibiotici spazzolano via tutti i batteri dell'intestino, cosa vuol
dire? vuol dire che quegli enzimi che vengono prodotti e servono per tagliare questi enzimi, queste molecole
non ci sono più quindi se io do l'antibiotico durante l'assunzione di un farmaco che subisce il circolo
enteroepatico cosa succede a questo farmaco che viene somministrato insieme all'antibiotico dal punto di
vista dalla durata di azione? la durata sarà maggiore o minore? Minore e quindi chiaramente l'effetto può
ridursi quindi anche l'azione farmacologica può ridursi.

Questo circolo per cui si verifica un continuo passaggio del farmaco dal fegato all'intestino e dall'intestino al
fegato perché nell'intestino viene metabolizzato all'inverso e quindi viene tagliato via una molecola
coniugata e quindi il farmaco può essere riassorbito perché la sua idrofilicità si riduce aumenta di
l’idrofobicità e quindi può passare la membrana.
SEDE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI: ESCREZIONE BILIARE E CIRCOLO ENTEROPATICO
Il fegato svolge due funzioni legate a escrezione dei F:
1) Metabolismo
2) Escrezione biliare

Metabolismo Escrezione biliare

dipende da:
Polarita Modificazione di fase II
Peso molecolare aumenta queste
(300-500 Kda sono escrete ) caratteristiche

Circolo entero-epatico
L’escrezione biliare ha particolari importanza per i F
somministrati per via orale che attraversano il circolo portale e
giungono nel fegato.

Una volta escreto nella bile il farmaco non viene

necessariamente eliminato perché puo essere riassorbito a
livello intestinale e veicolato di nuovo al fegato

Ciò è frequente per i f dopo glucuronidazione i quali dopo

essere stati concentrati nella bile e escreti nell’intestino sono
idrolizzati ad opera di idrolasi (β-glucoronidasica batteriche)
rilasciando di nuovo il farmaco libero che puo essere
riassorbito a livello portale.

Ciclo Entero-epatico crea una sorta di “riserva” di farmaco

circolante che ne prolunga l’azione

Casi clinici importanti: morfina

Rifampicina: una frazione viene riassorbita mentre una quota è

acetilata. La forma acetilata non è assorbita e viene escreta
con le feci

38
Questa è la slide che vi dice in qualche modo l'andamento della concentrazione del farmaco nel tempo
l'intravenosa ho un andamento del genere mentre tutte le altre apriamo una fase di risalita e questa fase di
salita corrisponde al processo di assorbimento.

Nella prima fase prevale l'assorbimento nella seconda fase l'escrezione ® l'escrezione l’abbiamo dal picco in
giù.

Tutti i farmaci in qualche modo vengono eliminati attraverso un decadimento esponenziale, quindi questo
tipo di equazione quindi che y= C0 xE (elevata -XT)
X ® tempo
C ® concentrazione del farmaco
C0 ® è la concentrazione del farmaco al tempo zero

Esempio: Farmaco A e Farmaco B

Concentrazione del Farmaco

100
Farmaco A
80 Farmaco B

60 Farmaco A: k= 0,69
(g/L)

Farmaco B: k= 1,38
40

20

0
0 1 2 3 4 5 6 7
TEMPO (min)

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il farmaco A e il farmaco B si dice che hanno due cinetiche di escrezione o di eliminazione diverse, in cui il
farmaco A sarà più o meno rapido rispetto al farmaco B? chi è che si elimina più velocemente? il farmaco B si
elimina più velocemente perché scende molto più rapidamente mentre invece il farmaco ha scende molto
più dolcemente
è possibile convertire questo tipo di equazione in un'equazione lineare semplicemente trasformando questo
asse delle y, al posto di avere un'asse di y di tipo lineare abbiamo un’asse delle y di tipo logaritmico se
mettiamo questi grafici in scala semi logaritmica abbiamo la trasformazione del grafico da esponenziale a
lineare.
in questo caso il coefficiente angolare, cioè la pendenza della retta definisce la velocità di eliminazione che
cos'è questa pendenza? È K ® è la costante di eliminazione di un farmaco, ed è quanto veloce un farmaco
viene eliminato nel tempo questa K è la costante, che non cambia non cambia e non dipende dalla
concentrazione, ma in qualche modo è strettamente correlato con un parametro farmacocinetico, è il tempo
di emivita di un farmaco.
l'emivita di un farmaco è uguale a questo costante che è 0,693 diviso la costante di eliminazione questo dà
l’emivita di un farmaco.
Come possiamo definire l’emivita di un farmaco? è il tempo necessario affinché la dose di farmaco si dimezzi,
i parametri farmacocinetici più importanti per capire un po’ come si comporta un farmaco dal punto di vista
farmacocinetici.
Esempio: Farmaco A e Farmaco B
C o n c e n t r a z io n e d e l F a r m a c o

100
F a rm a c o A

80 F a rm a c o B

60
( g /L )

Farmaco A: k= 0,69
40 Farmaco B: k= 1,38

20

0
0 1 2 3 4 5 6 7
T E M P O ( m in )

Farmaco A: emivita= 1 min

Farmaco B: emivita= 0,5 min

Se io uso 100 mg di farmaco e somministro 100 mg a un paziente lo somministro in via intravenosa al tempo
zero, poi andrò dopo un'ora, dopo due ore, dopo tre, dopo quattro ore… dopo un'ora un farmaco a tempo
zero io ho 100 mg nel torrente circolatorio alle volte può non essere così ma va bene, adesso vi dico perché
questo ministro 100 mg 100 faccio un prelievo a tempo zero ® 100 mg faccio la stessa cosa dopo un'ora
cosa succede? il farmaco sarà una parte sarà stata eliminata allora io vado a fare un campionamento e al
posto di avere 100 mg io ne ho 50 l’emivita cosa dice? è il tempo necessario di un farmaco affinché la sua
dose si dimezzi, in questo caso qual è l’emivita di un farmaco? un'ora

Quindi l’emivita ci dà anche un'idea della velocità di eliminazione più l’emivita è corta più il farmaco in
qualche modo si elimina molto velocemente e l’emivita è strettamente correlata con la costante di
eliminazione perché per poter avere l’emivita devo sapere la costante di eliminazione e posso sapere
attraverso la costante eliminazione ® faccio 0,693 diviso la costante di eliminazione ho l’emivita di un
farmaco, quindi se vado a monitorare nel tempo la concentrazione del farmaco a seguito di una
somministrazione intravenosa dovrei avere tutti i vari punti, ricavarne la costante di eliminazione sulla base
di queste formule e quindi avere sulla base della costante di eliminazione l’emivita o viceversa.

l'altro parametro importante è la clearance che cos'è? è la quantità di plasma contenente il farmaco che
viene depurata in unità di tempo.
è il volume virtualmente ripulito nell’unità di tempo è la quantità di volume, quindi, essenzialmente è una
costante.

40
La clearance è quanto liquido, quanto volume viene ripulito contenente il farmaco nell'unità di tempo e la
clearence ci può dare un'idea della velocità di eliminazione perché se io ho una clearance per esempio di un
litro all'ora, cioè ogni ora viene eliminato una quantità di volume che è un litro che contiene una certa
quantità di farmaco, questo è il volume che viene eliminato contiene il farmaco, il farmaco non è presente a
concentrazioni fisse ma cambia perché viene eliminato ma il volume è sempre lo stesso allora se io so la
concentrazione ammettiamo che 1 mg/litro in questo caso la velocità di eliminazione sarà circa 1 mg per ora,
perché la velocità di eliminazione si ottiene moltiplicando l'acquirente per la concentrazione del farmaco.

È il volume virtualmente “pulito” nell’unita di tempo.

La Clearance è una costante

infine, un altro parametro importante della farmacocinetica è il volume di distribuzione o il volume

apparente esempio del farmaco che viene iniettato a livello intravascolare ® ho 100 mg lo inietto vado a
fare una valutazione di quanto farmaco ho livello venoso e quello che vedo è che al posto di averne 100 mg
ne ho una concentrazione che è bassissima, che è molto bassa a tempo molto rapido e dopo pochissimo
tempo a tempo zero. Quindi in teoria io dovrei trovarmi una concentrazione plasmatica che dovrebbe essere
più o meno simile a quella che ho iniettato, perché lo inietto a livello intravascolare, il farmaco non è stato
eliminato ancora perché ancora non è passato cioè al tempo zero se io inietto dopo un attimo io vado a fare
un campionamento di sangue, allora a quel punto io ho una concentrazione che è molto più bassa rispetto a
quella che io ho iniettato. Allora in questo caso che cosa è successo? è un problema di come il farmaco viene
distribuito nel corpo, perché se io inietto un farmaco e questo farmaco, è un farmaco che è altamente
idrofilico e l'esempio idrofilico rimane prevalentemente all'interno del torrente circolatorio, io quando vado
a dosare il farmaco nel plasma, troverò più o meno la stessa concentrazione che io ho dato al mio paziente
perché tutto il farmaco è confinato all'interno del torrente circolatorio, ma se invece ho un farmaco che
altamente lipofilico e che tendenzialmente ha la possibilità di distribuirsi in tutto il corpo nel mio torrente
circolatorio avrò una concentrazione che sarà molto più bassa rispetto a quella che ho iniettato questo
perché il farmaco tendenzialmente si distribuisce in vari tessuti dell'organismo e quindi avrò un volume di
farmaco che verrà praticamente distribuito molto più elevato.
Questo tipo di parametro si chiama volume di distribuzione cioè se io inietto una quantità di farmaco e poi
vado a valutare la concentrazione del sangue di questo farmaco sulla base di questo rapporto avrò un
volume perché la quantità di farmaco essenzialmente iniettata a un certo tipo di concentrazione, lo divido
per la concentrazione e per la quantità di farmaco che ho nel sangue praticamente quello che trovo è un
volume, il volume è la quantità di fluido richiesto per contenere la stessa quantità di farmaco nel corpo alla
stessa concentrazione di quella del plasma.
In funzione di quanto il farmaco si distribuisce nel corpo avrò un volume di distribuzione, un volume
apparente che sarò più o meno alto rispetto al plasma, il plasma tendenzialmente ha un volume di tre litri,
quindi se inietto un farmaco che mi sta prevalentemente in un compartimento sanguigno il mio volume di
distribuzione sarà circa uguale a quello del plasma che è più o meno intorno tre litri quindi se faccio questo
rapporto alla fine avrò un volume che sarà più o meno 3 litri e quindi vuol dire che il farmaco mi sta
prevalentemente nel sangue, se io invece ho un volume che è molto più alto vuol dire che il farmaco si sarà
distribuito anche in altri distretti che sono distretti extracellulari e allora a quel punto vuol dire che il farmaco
essenzialmente può distribuirsi in tessuti dove per esempio ® tessuto adiposo.
Se il volume apparente corrisponde al volume del plasma vuol dire che il farmaco è confinato lì.

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Quando io do un farmaco per somministrazione orale aumenta la concentrazione arriva il picco massimo che
è il picco di assorbimento e poi incomincia la fase di escrezione.

il Range terapeutico: dalla concentrazione terapeutica cioè quella concentrazione che mi dava un effetto
farmacologico posso immaginare anche che ci sarà una concentrazione in cui gli effetti tossici incominciano a
presentarsi.
Se ho una concentrazione del farmaco che è quella terapeutica mettiamo che sia 10 mg litro ® a 10 mg litro
io una concentrazione giusta che mi dà l'effetto del farmaco se uso una concentrazione più alta per tot
motivi e raggiungo per esempio i 20 mg litro ® a 20 mg litro incomincio o posso incominciare ad avere gli
effetti tossici del farmaco ® allora tra 10 e 20 c'è un range cioè c'è un Delta, una variazione, quanto
maggiore è la distanza che c'è tra la concentrazione minima necessaria per avere l'effetto terapeutico e la
concentrazione minima necessaria per avere un effetto tossico questo range si chiama ® range terapeutico
o finestra terapeutica.
Quindi ammettiamo che uso un farmaco ®10 mg è la concentrazione ottimale a 5 mg posso avere già i primi
effetti positivi, ma non sono i primi effetti farmacologici ma non sono abbondanti devo aumentare un po’.
Quindi da 5 che è la concentrazione minima a cui io ho l'effetto terapeutico e 20 che è la concentrazione
minima a cui incominciano gli effetti tossici, ho il mio range terapeutico la mia finestra terapeutica.
Più alto è questo range più il farmaco sarà sicuro, perché vuol dire che io avrò un range di concentrazione
abbastanza ampio su cui io posso giocare per avere l'effetto, ma se io ho questa finestra terapeutica che è
molto ristretta come per esempio per i barbiturici (i barbiturici si dice abbiano una finestra terapeutica molto
molto stretta perché la concentrazione minima necessaria per avere l'effetto ansiolitico è molto vicino alla
concentrazione minima necessaria per gli effetti tossici), gli effetti tossici di barbiturici in relazione a
l'ansiolitico qual è? è tipo la sedazione. Quindi io posso togliere l'ansia però se induco sedazione, la
sedazione è un effetto avverso, io non voglio avere sedazione con un paziente a cui voglio togliere solo
l'ansia perché se io prendo un paziente che ha l'ansia e lo metto a dormire è ovvio che non ho più l'ansia
però questo dorme e non è più in grado di fare.
Per un farmaco ansiolitico, per esempio, l'obiettivo è quello di togliere l'ansia senza avere sedazione la
sedazione è un effetto tossico è un effetto secondario e i barbiturici hanno una finestra terapeutica che è
molto ristretta invece le benzodiazepine hanno una finestra terapeutica che è molto più ampia perché io ho
sedazione a concentrazioni molto più elevate e per esempio un di farmaco che ha un range terapeutico
molto ampio sono tipo gli antibiotici, gli antibiotici sono molto sicuri.

Alla fine del processo di eliminazione avrò eliminato la stessa dose che avrò più o meno inserito.

Somministrazioni a casa tipo la terapia con gli antibiotici, e faccio una terapia per una settimana come si fa
per antibiotici ogni 8 ore devo prendere un farmaco ® ogni 8 ore
Somministrazioni ripetute ® qual è l'obiettivo? è quello di avere una curva, una concentrazione costante per
un tempo che è quello che verrà determinato dalla terapia che mi permette di avere nell'organismo una
concentrazione che è terapeutica.
Sono dosi ripetute dopo un tot se io continuo a prendere il farmaco, arriverà a una sorta di plateau cioè
plateau cosa vuol dire? è un effetto tetto; quindi, continuo ma poi a un certo punto rimangono stabili dopo
quanto rimangono stabili? dopo quanto si verifica il plateau? dipende dall’emivita
L’emivita e la clearance sono due parametri che servono per stabilire dopo ogni quanto è necessario
prendere i farmaci per avere poi nel sangue questa concentrazione fissa che si mantiene
Se per esempio al posto di prendere un farmaco ogni 8 ore, se riduco il tempo di somministrazione mi
aumenterò la concentrazione di farmaco che mi è che fondamentale per avere la terapia.

42
Lez.7 6.03.23

Sostanze da abuso ® sostanze psicostimolanti ® cocaina, anfetamina, caffeina, nicotina.

La cocaina è una sostanza che viene estratta da l’Erythroxylum coca, in particolar modo le foglie contengono
questa sostanza. Qual è il suo effetto? Ha un effetto specifico ® blocca la ricaptazione di diversi tipi di
neurotrasmettitori (in particolare le catecolamine ® adrenalina e noradrenalina e dopamina.
Cosa vuol dire bloccare la ricaptazione? determina un aumento della presenza di questi neurotrasmettitori a
livello dello spazio sinaptico e quindi con la possibilità di potenziare, di aumentare la trasmissione legata a
queste molecole; quindi, blocca la ricaptazione della dopamina che è in qualche modo l’essere centrale per
le dipendenze. Quindi la dopamina che viene rilasciata nel nucleo accumbens che è la regione portante per il
sistema di reward, viene potenziata grazie a questo effetto appunto della cocaina, cioè quello di bloccare
appunto la ricaptazione, ma oltre a bloccare la ricaptazione della dopamina queste sostanze permettono
anche il blocco della ricaptazione di altre catecolamine in particolar modo come la noradrenalina e bloccano
anche la ricaptazione della serotonina.
Quindi in maniera aspecifica queste sostanze in particolar modo la cocaina è in grado di bloccare la
ricaptazione di dopamina, noradrenalina e serotonina.
Chiaramente aumentando la ricaptazione della dopamina determina quell'aumento della concentrazione di
dopamina nel cervello in particolar modo nel nucleo accumbens e questo determina il fenomeno del reward.

Bloccando la ricaptazione della serotonina e anche della noradrenalina queste sostanze agiscono
essenzialmente come dei farmaci antidepressivi, questo motivo per cui la cocaina ha un grosso potere
antidepressivo molto simile a tutti gli altri antidepressivi che vengono utilizzati essenzialmente gli
antidepressivi sono ancora la differenza tra gli antidepressivi classici e la cocaina la differenza sta nel fatto
che gli antidepressivi che non inducono dipendenza sono delle molecole in grado di bloccare la ricaptazione
solo di noradrenalina oppure di serotonina mentre invece non bloccano la ricaptazione della dopamina che è
di fatto una prerogativa della cocaina per questo motivo dal punto di vista del principio teorico la cocaina
agisce come un antidepressivo con la differenza però a differenza degli antidepressivi che di fatto determina
dipendenza.

Quali sono gli effetti farmacologici della cocaina sul sistema nervoso centrale? allora gli effetti abbiamo
appunto a concentrazioni basse quindi quando la cocaina viene assunta a concentrazioni relativamente
basse abbiamo euforia eccessiva loquacità, accresciuta performance cognitiva motoria e ipervigilanza,
insonnia, aumento dell'autostima ed effetto antidepressivo.
Se noi invece aumentiamo le concentrazioni passiamo dall'euforia alla disforia fino ad arrivare a uno stato
che è molto simile a quello della psicosi, infatti durante la disforia abbiamo essenzialmente tristezza
malinconia, apatia, difficoltà alla concentrazione e relazione, mentre ad altre concentrazioni arriviamo anche
ad un effetto simile psicotico quindi la cocaina ad alte concentrazioni può indurre uno stato che assomiglia di
molto alle psicosi ® le psicosi sono caratterizzate da che cosa? allucinazioni comportamento stereotipato e
di azioni paranoide e perdita di controllo e degli impulsi.

C'è una stretta relazione tra gli Stati psicotici e la l'assunzione di queste sostanze quindi quando si prende
cocaina ad alte concentrazioni (è una cosa che si vede anche con anfetamina e con altre sostanze) si può in
qualche modo indurre una sorta di psicosi, il che vuol dire, se io prendo tanta cocaina allora ha un effetto
simil-psicotico, se voi sentite parlare quelli che magari sono soliti utilizzare cocaina, sanno che a un certo
punto vedono i draghi, i mostri, hanno queste ideazioni paranoiche, pensano di essere perseguitati poi
pensano che magari qualcuno che lo stia seguendo, hanno movimenti stereotipati ® essenzialmente
movimento della mascella, però questa cosa di avere una manifestazione simil-psicotica che cosa ci sta
dicendo? posso notare che c'è una stretta relazione tra le alte concentrazioni di dopamina possono portare a
degli stati che assomigliano molto a degli accessi psicotici, se voi prendete uno psicotico, lo psicotico ha
questa manifestazione ® cioè che ha dei deliri paranoici, ha le allucinazioni, pensa di essere perseguitato
che sono più o meno le stesse manifestazioni che hanno anche quelli che assumono cocaina che guarda caso
hanno alti livelli di dopamina infatti negli stati psicotici, la caratteristica fondamentale di questi pazienti che

43
hanno dei livelli di dopamina estremamente elevati e infatti gli antipsicotici che cosa sono? Sono dei
bloccanti dei recettori della dopamina, quindi vuol dire che uno stato psicotico, cioè una mente psicotica è
caratterizzata dai livelli di dopamina estremamente elevati e quindi quello che devo fare nel caso appunto di
una persona che ha per esempio degli accessi psicotici quindi che ha proprio una patologia come
schizofrenia psicosi eccetera devo in qualche modo cercare di bloccare la trasmissione dopaminergica
perché infatti i bloccanti della trasmissione dopaminergica quindi gli antipsicotici sono delle molecole che
bloccano i recettori della dopamina.
in questo caso io ho uno stato che non è diciamo persistente perché appena l'effetto della cocaina svanisce
questo stato psicotico va via però questo ci sta dicendo che sicuramente la dopamina e forse anche la
serotonina eccetera, ma la dopamina in particolar modo, hanno un ruolo importante.

Durante l'utilizzo di cocaina hanno una completa dissociazione con la realtà e si perde completamente il
contatto con la realtà.
Gli effetti generici quali sono?
- Tachicardia
- Ipertensione
- Vasocostrizione
- Aumento della temperatura corporea
Tutti questi compreso anche per esempio i tremori, la contrazione muscolare, aritmie cardiache eccetera
sono legate essenzialmente all'azione simpatico mimetica della cocaina, cosa vuol dire? significa che imita
l'azione del sistema nervoso simpatico dove avviene l’attivazione dell'organismo con tutti i suoi organi
prevalentemente sulla base di quale tipo di neurotrasmettitore? il sistema nervoso simpatico si basa su che
tipo di neurotrasmettitore? Adrenalina e noradrenalina, infatti, la cocaina blocca anche il take di
noradrenalina e adrenalina questo è il motivo per cui c'è questa azione a livello cardiocircolatorio quindi chi
prende cocaina veramente (poi c'è molta variabilità ovviamente) però grossolanamente c'è anche un effetto
a livello cardiocircolatorio
L'altra cosa importante è che l'uso di cocaina durante la gravidanza può determinare ovviamente perché la
cocaina siccome arriva a livello del cervello ha un coefficiente di ripartizione alto e quindi arriva al cervello
quindi tutte le molecole che hanno confidente di ripartizione alto oltre ad arrivare al cervello possono anche
arrivare per esempio al feto; quindi, durante la gravidanza tutte le sostanze che possono arrivare al cervello
potenzialmente possono arrivare anche al feto perché passano la placenta la placenta.

La cocaina è presente sotto forma prevalentemente di due formulazioni il sale cloridrato o la base/il crack e
la base essenzialmente è prevalentemente insolubile e quindi l'unico modo per poterla assumere è
attraverso il fumo e quindi viene fumata e quindi cioè il crack, oppure per esempio il sale cloridrato che è la
forma classica in cui viene prevalentemente iniettato per esempio oppure viene presa attraverso
l’assunzione nasale.
Questi sono gli andamenti della concentrazione di cocaina nel sangue. La formula che viene fumata ha la
possibilità di arrivare ad avere un picco di concentrazione plasmatico molto elevato nel giro di pochissimo
tempo e quindi chiaramente è una formulazione che dà anche un effetto estremamente potente più rapida è
l'accesso della cocaina al cervello; quindi, nel sangue e più potente è l'effetto della cocaina.

Questo invece è un esperimento in cui per la prima volta si è stabilito che l'effetto della cocaina è legato alla
presenza della molecola nel cervello, perché hanno utilizzato una cocaina marcata, una cocaina radioattiva
l'hanno iniettata in alcuni tipi di soggetti e hanno seguito l’andamento di questo isotopo, quindi della cocaina
nel corpo fino ad arrivare al cervello. Hanno fatto una scansione per immagini del cervello e hanno visto che
dopo due minuti per esempio 2/4/8 minuti, la cocaina è già nel cervello e hanno chiesto a queste persone di
riportare il loro stato interno, come loro stessero, quindi dopo pochissimo tempo dopo nel giro di pochissimi
minuti la concentrazione di cocaina nel cervello coincideva perfettamente col momento in cui loro
riportavano che erano in uno stato abbastanza alterato, euforico, quindi cominciavano a parlare ecc. quindi
lo stato di essere diciamo sotto l'effetto della cocaina quindi incideva perfettamente con la concentrazione di
cocaina nel cervello.

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Il fenomeno della tolleranza (più uno utilizza la sostanza più deve tendenzialmente aumentare la
concentrazione della sostanza perché altrimenti l'effetto svanisce) Come fa la cocaina ad indurre tolleranza?
la tolleranza della cocaina viene indotta grazie attraverso una riduzione dell'espressione dei recettori della
cocaina, di questi trasportatori che sono in grado in qualche modo di up-take della dopamina e inoltre a
seguito dell'aumento della presenza di dopamina nel cervello si determina una riduzione dei recettori
dopaminergici.
Quindi esempio ® in cui hanno preso due tipi di soggetti un soggetto di controllo normale che non è
dipendente da cocaina e poi hanno preso dei soggetti che sono dipendenti da cocaina, hanno fatto questa
scansione utilizzando un sistema che penso che sia tipo la pet utilizzando dei radio livelli che hanno la
possibilità di interagire con i recettori della dopamina quindi recettori che sentono la dopamina.
C’è una scala di colore, la scala di colore va dal blu al rosso quando è rosso vuol dire che ci sono tanti
recettori quando è blu vuol dire che ce ne sono pochi, quando si analizzano essenzialmente la
concentrazione di recettori dopaminergici, per esempio, in un soggetto normale quello che si vede
essenzialmente è che abbiamo una certa quantità di recettori dopaminergici nei soggetti normali.
Nei soggetti che sono dipendenti da cocaina, ma anche da anfetamina quello che succede è che la scala di
colore è un pochino più bassa, nei soggetti normali arriva fino al rosso, mentre negli altri arriva al giallo, al
verde.
Quindi vuol dire che c'è una riduzione dei livelli dei recettori della dopamina; quindi, l'utilizzo cronico di di
cocaina o di anfetamina che più o meno hanno lo stesso meccanismo, determina una riduzione della
quantità di recettori dopaminergici che sono espressi nel cervello; quindi, siccome si hanno meno recettori
quando uno prende la cocaina o l’anfetamina ovviamente l'effetto sarà minore perché l'effetto di queste
stanze dipende dall'attivazione dei recettori dopaminergici.
Sindrome da astinenza è caratterizzata da:
Depressione, insonnia, senso di fatica e bradicardia

Riduzione espressione
recettori dopaminergici in
soggetti dipendenti da
cocaina e amfetamina

È nota la sindrome da overdose di cocaina che è spesso fatale ed è

dovuta ad aritmica cardiaca e infarto del miocardio

L’utilizzo combinato di Cocaina e alcool determina una

transesterificazione della cocaina a cocaetilene che ha una azione
maggiore nel bloccare l’uptake di catecolamine

È nota una sindrome da overdose da cocaina che è legata essenzialmente all'azione a livello
cardiocircolatorio ® la cocaina tendenzialmente può dare un blocco cardiocircolatorio perché può
determinare aritmie e poi molto spesso la cocaina viene assunta insieme all'alcol e l'assunzione di cocaina e
etanolo determina la formazione di questa molecola che coca ed etilene, il quale ha un accesso al sistema
nervoso centrale molto più rapido e quindi questo può aumentare l'effetto della cocaina.

Per quanto riguarda l’anfetamina ® ha un effetto praticamente identico alla cocaina, quindi blocca la take di
queste molecole, il problema però è che l’anfetamina lo fa in una maniera estremamente più potente quindi
determina un aumento del rilascio di dopamina in maniera molto più forte perché l'anfetamina oltre a
bloccare il trasportatore di questi neurotrasmettitori, determina anche il blocco di questi enzimi che sono
essenzialmente le monoaminossidasi che sono degli enzimi che servono per la degradazione dei
neurotrasmettitori all'interno dei loro terminali quindi l'anfetamina quello che fa è di bloccare l'uptake della
dopamina e quindi la dopamina rimane nello spazio extracellulare poi dopo però l’anfetamina a differenza
della cocaina che non riesce a fare questo fenomeno, entra nei terminali e blocca questi enzimi che sono in
grado appunto di degradare la dopamina ® sono degli enzimi implicati nel turnover di questi

45
Neurotrasmettitori, allora bloccando queste molecole succede che la dopamina non viene più degradata e
quindi si accumula quindi abbiamo un aumento della produzione di dopamina che poi viene rilasciata
attraverso dei sistemi complicati.
Quindi generalmente la cocaina e l’anfetamina hanno un'azione simile cioè entrambe bloccano il
trasportatore della dopamina però l'anfetamina è in grado anche di penetrare nel terminale presinaptico di
bloccare le mao ® le monoaminossidasi, di aumentare i livelli di dopamina; quindi, da una parte aumentano
la presenza di dopamina nello spazio sinaptico e dall’altra aumentano anche la concentrazione di dopamina
e quindi determina appunto un effetto molto più potente rispetto alla cocaina

Gli effetti sul sistema nervoso centrale sono molto simili a quelli della cocaina quindi a basse dosi abbiamo
effetto euforizzante ad alte dosi abbiamo essenzialmente stati psicotici, passando attraverso anche dei
fenomeni disforici eccetera.
l'anfetamina aumenta la fiducia in sé stessi e l'autostima, molto spesso l'anfetamina così come la cocaina
viene presa appunto per cercare di aumentare le proprie performance cognitive, il problema appunto che da
questa dissociazione con la realtà, cioè quelle persone che prendono anfetamina e cocaina si sentono un po’
degli dèi scesi in terra.

La tolleranza si sviluppa molto rapidamente, l'anfetamina determina appunto questo fenomeno che è la
tachifilassi ® è un tipo di tolleranza molto rapido e quindi nei soggetti che fanno uso di anfetamina di fatto
delle somministrazioni ripetute nel tempo, in un tempo abbastanza ravvicinato non danno effetti perché c'è
questo fenomeno di tolleranza molto rapido che si instaura.
Quali sono le manovre farmacologiche da utilizzare? le manovre sono di due tipi: per quanto riguarda
l'intossicazione acuta e quello per quanto riguarda il trattamento a lungo termine delle dipendenze.
Per quanto riguarda l'intossicazione acuta ® quando una persona arriva al pronto soccorso, in ospedale
perché è in overdose da cocaina normalmente quello che si fa sono delle procedure di tipo sintomatico cioè
si cerca in qualche modo di ridurre o di attenuare la sintomatologia associata all'utilizzo improprio di queste
sostanze e la stragrande maggioranza degli effetti sono a livello di stimolazione in generale e in particolar
modo bisogna tenere sotto controllo prevalentemente l'azione a carico del sistema cardio circolatorio
proprio perché la cocaina e l’anfetamina potrebbero dare aritmie e quindi collasso cardiaco e quindi quello
che bisogna fare è cercare in qualche modo di o utilizzare nei casi appunto in cui si hanno dei fenomeni di
fibrillazione degli antiaritmici ® come potrebbe essere la lidocaina ma tendenzialmente quello che si fa e si
cerca in qualche modo di mitigare l'azione simulatoria a carico del sistema cardiaco e quindi si possono
utilizzare o dei bloccanti dei recettori adrenergici oppure per esempio si possono utilizzare dei vasodilatatori
perché ovviamente la cocaina o l’anfetamina determina anche un aumento della pressione sanguigna, quindi
determina ipertensione e quindi o si utilizzano dei vasodilatatori per esempio si possono utilizzare gli stessi
vasodilatatori che vengono utilizzati anche per angina chi entra nel pronto soccorso con angina normalmente
vengono utilizzati dei vasodilatatori ® famosi intro dilatatori oppure per esempio i bloccanti dei recettori
adrenergici quindi a livello cardiaco per ridurre in qualche modo l’attivazione cardiaca si possono utilizzare i
betabloccanti oppure per esempio la sostanza più utilizzata in generale sono le benzodiazepine (sono degli
ansiolitici) vengono utilizzati per indurre un effetto ansiolitico o sedativo in base alle concentrazioni.

Per quanto riguarda il trattamento a lungo termine® cosa possiamo fare noi per impedire che a un certo
punto una persona prenda ancora la cocaina, mettiamo che una persona non prende più cocaina entra in un
programma magari di detossificazione ad un certo punto è libero e pulito dalla cocaina e a un certo punto
torna in società e il rischio di avere ricadute è estremamente alto, allora cosa bisogna fare? lì per cercare di
evitare il rischio di ricaduta, non si può fare niente, il rischio di caduta c'è e connaturato in queste persone
tanto è vero che chi ha una dipendenza viene considerato come una patologia cronica caratterizzata da
momenti di ricadute e momenti in cui la persona è lontana dalla droga, però tendenzialmente è difficile che
poi dopo una persona sia completamente pulito, quindi il rischio di avere queste ricadute è molto elevato e
tendenzialmente non c'è molto da fare, non ci sono farmaci tuttora che possano in qualche modo prevenire
questo tipo di rischio.

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Ci sono stati tantissimi approcci farmacologici che hanno tentato di ridurre il rischio di ricadute tra i soggetti
che facevano uso di cocaina e poi hanno smesso, il problema è che i farmaci che sono stati provati hanno
tutti fallito, cioè danno dei vantaggi che sono omeopatici; quindi, non c'è niente tuttora che possa
permettere a una persona che faceva uso di cocaina di ricadere nell'uso della sostanza stessa.

La nicotina ® è una sostanza che è in grado di attivare determinati recettori che vengono chiamati appunto
recettori nicotinici ® sono dei recettori che sono localizzati in diverse porzioni del nostro organismo e già
con un ruolo importantissimo nel controllo del sistema nervoso di tipo simpatico e ortosimpatico, nel
sistema nervoso autonomo® è un sistema nervoso che controlla moltissimi aspetti della nostra fisiologia e
questi recettori sono localizzati prevalentemente a livello dei gangli autonomi ® sono questi gangli che
rilasciano acetilcolina e l'acetilcolina è una molecola quindi è uno di questi neurotrasmettitori che può
interagire con i recettori nicotinici, i recettori nicotinici sono quindi dislocati a livello dei gangli autonomici e
poi gangli autonomici e poi a livello dei muscoli scheletrici nella giunzione neuromuscolare perché controlla
la contrazione muscolare.
Gli effetti generici della nicotina: abbiamo, l'effetto a livello cardiaco:
- Tachicardia
- aumento della gittata cardiaca
- riduzione della motilità gastrointestinale
- nausea e vomito
- problemi causati dalla stimolazione di recettori che sono presenti a livello dello stomaco

Dal punto di vista delle dipendenze la nicotina può indurre dipendenza, ci sono una miriade di persona che
fumano sigarette e la nicotina chiaramente è una molecola che è presente nel tabacco.
La nicotina che cosa fa? la nicotina stimola questi recettori nicotinici che sono situati essenzialmente anche a
livello dei neuroni dopaminergici e quindi la stimolazione di questi neuroni determina poi la liberazione di
dopamina a livello dello spazio sinaptico.
Quindi determinano l’iperstimolazione di questi neuroni e con il rilascio conseguente di dopamina.
La tolleranza e la dipendenza sono presenti anche nella nicotina, la dipendenza è molto forte essenzialmente
moltissimi fumatori vorrebbero smettere di fumare però pochissimi lo fanno, perché la dipendenza è molto
forte, anche se però la nicotina tendenzialmente dà un effetto che è molto più blando se pensiamo rispetto
alla cocaina o l’anfetamina, proprio perché dietro all'utilizzo di nicotina non c'è solamente la sostanza ma c'è
tutto una sfera legata al comportamento per esempio anche l'atto in sé di prendere la sigaretta eccetera
anche questo determina una sorta di dipendenza.
Quali sono gli interventi farmacologici? andiamo al cuore e per quanto riguarda la dipendenza da nicotina gli
interventi farmacologici si basano su due terapie ® una terapia di tipo sostitutiva a base di nicotina e una
terapia non sostitutiva non basata su nicotina.
Le terapie sostitutive prevalentemente si basano sulla possibilità di inoculare o comunque di somministrare
piccolissime concentrazioni di nicotina al fine in qualche modo di evitare l'utilizzo delle sigarette, questa
terapia sostitutiva a base di nicotina può essere effettuata utilizzando diversi tipi di somministrazioni per
esempio ci sono degli snuff orali oppure per esempio nelle gomme a base di nicotina per cui una persona
mastica delle chicche che rilasciano piccolissime concentrazioni di nicotina oppure l'approccio appunto più
classico è quello dei patch cioè dei cerotti che vengono applicati sulla pelle, questi cerotti rilasciano la
concentrazione di nicotina molto molto bassa nel tempo e questo permette ovviamente di avere una
concentrazione di nicotina nell'organismo relativamente alta ma non tanto alta come le sigarette.
poi il piano è fare una sorta di riduzione progressiva della concentrazione rilasciata da questi cerotti per
poter avere poi una totale astinenza e una totale condizione di astinenza da nicotina.
Poi ci sono le terapie non nicotiniche le terapie funzionano poco male che sono a base o di antidepressivi
come il bupropione utilizzato per cessare l’utilizzo tabacco, la vareniclina che è un agonista dei recettori
nicotinici quindi al posto appunto di dare nicotina si utilizza un farmaco oppure la clonidina che è una
molecola dell'apparato del sistema cardio circolatorio che agisce riducendo la pressione sanguigna e quindi
c'è un'azione a carico del sistema nervoso di tipo simpatico/ orto-simpatico, ma l'efficacia di queste terapie è
sempre abbastanza blando.

47
Qual è però il punto di utilizzare le terapie sostitutive? il punto è quello di limitare l'utilizzo del tabacco
perché l'utilizzo delle sigarette è associato a moltissime patologie® sono patologie secondarie, patologie
associate all'utilizzo di tabacco, poiché nel tabacco sono presenti diversi composti dannosi che sono legati
alla combustione di moltissime molecole tra cui c'è catrame ci sono formaldeide, il monossido di carbonio e
tutta la serie di molecole che possono dare tutta una serie di patologie tra cui ® l'aumento del tumore ai
polmoni, patologie coronariche, bronchiti e eccetera.
Quindi l'obiettivo delle terapie a base di nicotina o non a base di nicotina quella di evitare l'utilizzo delle
sigarette perché la nicotina tendenzialmente anche presa a dosi molto basse non determina questo tipo di
patologie che sono strettamente correlate a un utilizzo delle sigarette.

Gli oppiacei innanzitutto l'oppio ® è una sostanza chiamata appunto oppiacei, tutte queste molecole che
appartengono e vengono estratte da questo fiore che è il Papaver somniferum, dai fiori è possibile ottenere
questo succo lattiginoso che appunto è l’oppio ® contiene moltissime sostanze, tra cui appunto morfina
codeina e papaverina che sono le tre sostanze, le tre molecole che sono prevalentemente contenute
nell'oppio.
L’oppio è stato introdotto in Gran Bretagna alla fine del diciottesimo secolo e da qua ha determinato tutta
una serie di usi su vasta scala sia dal punto di vista diciamo chimico, che dal punto di vista delle sostanze
d'abuso.
Dal punto di vista strutturale sappiamo che ci sono moltissime molecole ora presenti in commercio che sono
essenzialmente molto simile alla struttura della morfina ® ci sono e tutta una serie di numeretti e in
particolar modo in specifiche posizioni per esempio ci possono essere determinati tipi di sostituenti chimici e
questi qui costituiscono delle molecole
Aspetti che sono dei correlati strutturali alla morfina, cioè sono delle
Chimici
molecole
L’oppio contiene molti alcaloidi correlati alla morfina. simile alla morfina qual è la differenza? la differenza che ci sono in
che hanno una struttura chimica
queste posizioni
La struttura qua 3venne
della morfina 6 eidentificata
17, tuttaneluna 1902serie di sostituenti
e da allora chimici
sono stati sviluppati moltiche conferiscono probabilmente a queste
composti semisintetici (ottenuti dalla modificazione chimica della morfina) e analgesici
molecole dellesintetici.
completamente proprietà un po’ diverse, quindi la struttura è la stessa quindi derivano tutti quanti dalla
morfina, però indiposizione
I principali gruppi sostanze sono3-6 e 17 abbiamo diversi tipi di sostituenti chimici che possono conferire quindi a
due:

queste
Analoghimolecole delle
della morfina: proprietà
sono composti diverse.correlati dal punto di vista strutturale alla
strettamente
morfina e spesso sintetizzati dalla morfina stessa.

La differenza tra la morfina e l'eroina e la sostituzione in posizione 3 e in posizione 6 su frammenti di questo

gruppo acetico, CH3OH.
Qual è la differenza tra la morfina e questa molecola l'eroina che ha questi due costituenti CH3CO la
differenza è che il coefficiente di ripartizione dell'eroina che è più alto rispetto a quello della morfina ed
avendo il coefficiente di ripartizione più alto ovviamente l'accesso al sistema nervoso centrale sarà molto più
rapido quello dell’eroina rispetto alla morfina questo è il motivo per cui l'eroina è molto più potente rispetto
alla morfina e poi ci sono tutta una serie di altre molecole® Hydromorphone, Oxymorphone, la codeina che
viene utilizzata come lenitivo/soppressivo della tosse Hydrocodone, Oxycodone e così via… Buprenorphine
sono le più importanti e poi ne abbiamo che sono estremamente importanti che sono il ® Naloxone e il
Naltrexone.

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 Derivati sintetici con struttura non correlata alla morfina:

Serie delle fenilpiperidine

•Serie del metadone

Serie dei benzomorfani

Dobbiamo distinguere dal punto di vista semantico di definizione gli oppioidi dagli oppiacei ® gli oppiacei
sono tutte quelle molecole che derivano dal papvers somniferum che derivano dall’estrazioni di queste
piante mentre invece gli oppioidi: sono una categoria molto più ampia che coinvolge anche gli oppiacei e che
vengono definiti come quelle molecole in grado di interagire con i recettori degli oppiacei.
Quindi abbiamo nella parte gli oppiacei che sono quelli che derivano dalla pianta, gli oppiacei interagiscono
con i propri recettori quindi abbiamo i recettori degli oppiacei. Ma abbiamo una categoria molto più ampia di
oppioidi che sono quindi tutte quelle molecole indipendentemente dal fatto che derivano dalla natura quindi
dalle piante che sono in grado di interagire con i recettori della morfina e quindi abbiamo per esempio la
serie delle fenilpiperidine® sono delle molecole che hanno una struttura che è radicalmente diversa rispetto
a quella della morfina che però anche se è in grado di avere un'azione simile.
la serie del metadone e poi la serie dei benzomorfani, queste tre serie appartengono alla famiglia degli
oppioidi, quindi, sono tre serie diverse quindi tre famiglie diverse che però tutti quanti in qualche modo
possono essere classificati come oppioidi.

Es. il fentanil è uno dei più potenti oppioidi che esista e il ramifentanil sono due potentissimi, molto più
potenti dell'eroina che ovviamente sono delle sostanze d'abuso più utilizzata adesso anche in diciamo come
sostanza che viene utilizzata nelle strade e però non è correlata alla morfina, quindi, ha una struttura
completamente diversa; quindi, questo è un oppioide non può essere classificato come oppiacei perché gli
oppiacei sono quelli che arrivano dal papavers somniferum.

Tutte queste molecole possono essere distinte in due grosse categorie agonisti e antagonisti, la differenza
che c'è tra agonista e antagonista ® l’agonista accelera un processo biologico già in corso (è in grado di
attivarlo), l’antagonista è in grado di bloccare il recettore ad es. nel nostro sistema interno abbiamo dei
ligandi endogeni che si legano ai recettori degli oppiacei che sono essenzialmente le endorfine e le
encefaline, queste molecole qui la morfina eccetera non è che sono lì perché a un certo punto qualcuno si è
inventato di prendere e di utilizzarle come sostanza d'abuso o come analgesico ma perché noi abbiamo dei
recettori endogeni che sono sensibili non solo a queste sostanze ma a delle molecole prodotte dal nostro
organismo e che hanno un'azione simile a quelle della morfina e danno una sensazione di piacere per
esempio chi va a correre o chi fa attività fisica dopo l'attività fisica si sprigiona un senso di piacere questo
senso di piacere che dà l'attività fisica è legata essenzialmente al rilascio di moltissime molecole tra cui le
endorfine e le encefaline che mimano l'azione degli oppiacei, quindi hanno un'azione identica, ovviamente
non è così potente come farsi di eroina ma diciamo che l'azione dal punto di vista qualitativo è uguale.

Tutte queste sostanze possono essere distinte in agonisti e antagonisti, la stragrande maggioranza di queste
molecole qua sono tutte agoniste, però c'è una differenza. Il naloxone e il naltrexone hanno dei sostituenti
che conferiscono alla struttura della morfina, la capacità di agire non come agonista cioè di stimolazione dei
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recettori e oppiacei ma come antagonista, questo è il motivo per cui naloxone e il naltrexone vengono
utilizzati per esempio nei casi di intossicazione acuta o per disintossicazione.

Agonisti ed Antagonisti
Agonisti :
Comprende la maggior parte dei farmaci morfino-simili tra cui: Codeina, il metadone e il
destropropossifene
Presentano un’affinità elevata per i recettori µ ed una affinità variabile per i recettori δ e κ

Antagonisti
Questi farmaci bloccano gli effetti degli oppioidi. Sono: Naloxone e naltrexone.
Se somministrati da soli hanno effetti trascurabili

Effetti gli
Quali sono gli effetti cellulari? cellulari
effetti cellulari sono diversi, sono a differenza della cocaina e anfetamina
sonoI recettori
effettioppioidi
più deprimenti, questi recettori® i recettori a cui si legano le molecole sono i recettori
appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G e
accoppiate con lel’Adenilato
agiscono inibendo proteine g. I recettori
Ciclasi, a ilcui
riducendo così si legano
centenuto cellulareglidioppioidi
cAMP sono recettori accoppiati alle proteine g di
tipoGrazie a questo,meccanismo,
inibitorio quindi, vuol dire che
gli oppioidi quando
determinano si attiva
diversi questo
effetti a livello della recettore
cellula quello che succede al neurone è che
neuronale che hanno come effetto finale:
viene tendenzialmente inibito. Questo è il motivo per cui, l'eroina, la morfina e ma anche per esempio le
benzodiazepine,
• La riduzione dellai barbiturici,
eccitabilitàl'etanolo
neuronaledeterminano una sorta di riduzione dell'attività del sistema nervoso
centrale, alloradel
• l’inibizione quali sonodeii recettori?
rilasco sono di tre tipi
neurotrasmettitori
I recettori per gli oppioidi
L’effetto complessivo a livello cellulare è di tipo inibitorio
I principali effetti farmacologici sono mediati da tre recettori diversi: µδκ
Appartengono tutti alla classe dei recettori accoppiati alle proteine G di tipo inibitorie

Sono localizzati nelle cellule nervose di diverse regioni cerebrali, nel midollo spinale e
anche nelle reti nervose del tratto gastro-intestinale e della vescica, dei quali regolano la
motilità.

Recettore Effetti farmacologici

Sono ritenuti responsabili della maggior parte degli effetti

analgesici degli oppioidi e di alcuni dei più importanti
m effetti collaterali (ad es. depressione respiratoria, euforia,
sedazione e dipendenza. La maggior parte degli oppioidi
analgesici si comporta da agonista su questi recettori

Contribuiscono all’effetto analgesico a livello del midollo

k spinale, e possono promuovere sedazione e disforia;
causano pochi effetti indesiderati e non contribuiscono
alla dipendenza. Alcuni analgesici sono selettivi per questi
recettori
Sono più importanti a livello periferico, ma
d anch’essi possono contribuire all’analgesia

Sono dislocati in diverse porzioni nel nostro corpo, i più importanti sono i “u” che sono presenti a livello del
sistema nervoso centrale e regolano moltissimi aspetti dell'azione degli oppioidi.

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 Effetti funzionali associati ai diversi tipi recettoriali
Effetto µ δ κ
Analgesia
Sopraspinale +++ - -
Spinale ++ ++ +
Periferica ++ - ++
Depressione respiratoria +++ ++ -

Cotrizione papillare ++ - +

Ridotta motilità gastro-intestinale ++ ++ +

Euforia +++ - -

Disforia - - +++

Sedazione ++ - ++

Dipendenza fisica +++ - +

I diversi effetti dei recettori dipende dalla loro localizzazione tessutale

i recettori “u” sono quelli che determinano più effetti.

Qual è l'azione a carico del sistema nervoso centrale? cosa succede quando noi andiamo ad attivare questi
recettori con gli oppioidi con gli oppiacei eccetera? quello che abbiamo sono questi effetti qua:

Effetti fisiologici della morfina

Analgesia: avviene senza perdita di coscienza. Se data a paziente senza dolore, si hanno reazioni
avverse come nausea, vomito e apatia.
Effetti ipotalamici: azione sul controllo della temperatura. Basse dosi diminuiscono la temperatura, alti
dosi la aumentano.
Riflesso della tosse: soppressione della tosse
Riduzione attività cardiaca (bradicardia) e vasodilatazione
Effetti neuroendocrini: inibizione del rilascio di ormone rilasciante gonadotropina (GnRH), dell’ormone
rilasciante corticotropina (CRH), dell’ormone stimolante il follicolo (FSH), e del ACTH
miosi: la morfina ed altri agonisti dei recettori oppioidi causano forte costrizione della pupilla. Dopo alte
dosi di oppiacei la miosi è particolarmente spiccata. A dosaggi tossici, quando sopraggiunge
asfissia, si produce una notevole dilazione della pupilla (midriasi) Tuttavia, basse dosi di morfina
possono ridurre la pressione intraoculare (glaucoma)
Convulsioni: alte dosi di morfina causano convulsione, probabilmente causate da un blocco della
attività gabaergica a livello ippocampale antagonisti dei recettori degli oppioidi come il naloxone
riducono le convulsioni
Respirazione: gli oppioidi simili alla morfina deprimono la respirazione agendo sui centri del respiro
situati nel tronco encefalico e aumenta con la dose. La morte per overdose da morfina sopraggiunge
per blocco della respirazione. Le dosi terapeutiche della morfina deprimono tutte I parametri
respiratori (frequenza respiratoria etc..) la combinazione di oppioidi con altre sostanze
farmacologiche come anestetici, ipnotici o alcol possono aumentare il rischio di depressione
respiratoria
Riduzione della motilità gastro-intestinale, con effetto di costipazione
Effetti emetici (nausea e vomito)
Rilascio di istamina con effetti di broncocostrizione, ipotensione e forte prurito nella zona della
somministrazione cutanea

L'analgesia avviene in diverse in diversi punti siano analgesia a livello spinale, analgesia sopra spinale,
centrale eccetera quindi bloccano tutte le segnalazioni del dolore un'altro effetto importante è quello sulla
respirazione ® queste molecole determinano la depressione respiratoria perché i recettori degli oppioidi
degli oppiacei, sono situati nel tronco encefalico che regolano il processo di respirazione, quindi quando
vengono attivati questi recettori il processo di respirazione, si abbassa viene depresso, quindi si riduce per
esempio la frequenza respiratoria.
Costrizione pupillare, abbiamo miosi
Effetti neuroendocrini le molecole ® gli oppiacei e gli oppioidi sono in grado di ridurre tutta una serie di
ormoni tra cui gli ormoni che servono per lo sviluppo dei follicoli quindi FSH, LH e cosi via, riducono il rilascio
di corticotropina e quindi appunto riducono anche la produzione di cortisolo possono sopprimere il riflesso

51
della tosse questo è il motivo per cui la codeina viene utilizzato sotto forma di sciroppo, poi viene convertita
in morfina e la codeina determina la soppressione del riflesso della tosse.
La riduzione dell'attività cardiaca: danno bradicardia e vasodilatazione, quindi, abbassa la pressione
sanguigna questo è il motivo per cui durante la crisi d'astinenza abbiamo un aumento repentino della
funzionalità cardio circolatoria abbiamo un aumento della pressione sanguigna, un aumento dell'attività
cardiaca fino a dare tachicardia fino appunto ad arrivare ad avere anche aritmie.
Abbiamo riduzione della motilità gastrointestinale con effetto di costipazione, questo è un effetto molto
molto importante perché è legato appunto all'attività gastrointestinale e in particolar modo i recettori degli
oppiacei possono ridurre questa attività perché riducono la produzione di tempistiche implicato poi nel
processo di peristasi quindi di contrazione della muscolatura liscia e quindi questo determina un blocco della
dell'attività gastrointestinale.
Quindi durante la terapia del dolore le persone che prendono per esempio morfina o molecole simili
possono andare incontro appunto a una riduzione o un blocco, una costipazione molto forte quindi a un
blocco intestinale.
Effetti emetici determinano nausee e vomito.
Rilascio di istamina per esempio moltissime persone che si iniettano eroina poi dopo tendono sempre a
grattare non al punto di iniezione ma hanno un prurito diffuso proprio perché c'è un rilascio di istamina che
è una molecola che viene rilasciata da alcuni tipi di cellule del sistema immunitario che serve appunto per le
reazioni allergiche.

La tolleranza la dipendenza: la tolleranza avviene molto rapidamente nel giro di 24 ore dalla
somministrazione compaiono i primi processi di tolleranza e poi la dipendenza, la dipendenza ormai è un
fenomeno molto chiaro e si conoscono già tutta una serie di pattern specifici legata alla sindrome
d'astinenza, quindi la sindrome d’astinenza compare già dopo 6-9 ore, questo perché essenzialmente
l'eroina con tutte queste sostanze compreso anche il fentanil ha un emivita molto rapida (è il tempo di
dimezzamento della concentrazione del farmaco) quindi dopo 6-9 ore l’emivita dell’eroina è più a sei ore,
questo è il motivo per cui le persone che fanno uso di eroina dopo sei ore hanno già i primi segni di
astinenza, sei ore, quindi vuol dire che in una giornata devono almeno iniettarsi 2-3 volte l'eroina per
mantenere uno stato di non astinenza.
Dopo 12 ore si manifestano i classici sintomi e poi chiaramente compaiono 24 ore/36 ore compaiono proprio
delle manifestazioni da sindrome di astinenza molto forti, legate a un dolore diffuso in tutto il corpo e
ovviamente compaiono anche per esempio tutta una serie di effetti contrari rispetto all'effetto dell'eroina
quindi per esempio aumento Tolleranza e Dipendenza
dell'attività circolatoria quindi queste persone hanno tachicardia, fibrillazione
Tolleranza
alle volte aumento della pressione sanguigna, hanno per esempio diarrea continua perché l'eroina
• La tolleranza agli oppiodi si sviluppa rapidamente.
determina
• Compare entrouna12-24
costipazione e quindi l'effetto è quello di avere diarrea, hanno un effetto che è esattamente
ore dalla somministrazione.
l'opposto analgesia
• La tolleranza quindi
si estende si induce
alla maggior dolore
parte degli e quindi
effetti hanno
della morfina, un dolore
compresi diffuso come se venissero prese a
l’analgesia,
l’euforia, e la depressione respiratoria.
martellate
•La tolleranzalelegata
ossa.agli aspetti delle dipendenza si instaura molto piu velocemente rispetto alla
tolleranza riguardante gli altri aspetti generici fisiologici

Dipendenza
•La dipendenza fisica è associata ad una ben
definita sindrome da astinenza.
Sindrome da Astinenza
• Durante le prime ore non si osservano segni o sintomi
• A 6-9 ore si osservano sbadigli occasionali, lieve sudorazione e lacrimazione
• Dopo 12 ore questi effetti si intensificano e sono accompagnati da midriasi ed episodi
ricorrenti di piloerezione
• In seguito si osserva contrazione di vari gruppi muscolari e il paziente lamenta dolore alla
schiena e alle gambe e sensazioni ricorrenti di caldo e freddo.
• Dopo 24 ore compaiono insonnia totale, accompagnata da una posizione con le ginocchia al
petto e movimenti stereotipati.
• dopo 36 ore il paziente è in continuo movimento e si manifestano vomito e diarrea.
• Per tutto il periodo di astinenza il paziente non si nutre, non dorme perde liquidi e peso.
• La pressione arteriosa aumenta, la temperatura corporea aumenta di 1° C ed i sintomi
raggiungono l’intensità massima dopo 48 ore.
• Dopo una settimana gli effetti scompaiono, anche se permangono insonnia, dolori muscolari
e astenia per diverse settimane

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L'overdose da oppioidi ® allora la manifestazione acuta da overdose da oppioidi è quella più importante.
La manifestazione si manifesta con la classica triade di sintomi quindi ® stupore/coma, depressione
respiratoria e pupille puntiforme (miosi) perché avviene l'overdose? l'overdose avviene per diversi tipi di
ragioni quindi abbiamo o somministrazioni di dosi insolitamente elevate di eroina in soggetti in cui è
avvenuta la sensitizzazione o riduzione della contrattilità del miocardio e molto spesso l’eroina viene tagliata
con la chinina per questioni legate al gusto ecc.
La chinina è una sostanza amarognola e praticamente determina una riduzione della contrattilità cardiaca
quindi se sapete l'eroina determina una bradicardia e un aumento della riduzione della pressione sanguigna
se in più ci mettiamo chinina che blocca il cuore ovviamente il rischio di avere un blocco cardiaco è
abbastanza dietro l'angolo.
Reazione anafilattoide oppure associazioni di eroina con altri farmaci che possono aumentare l'effetto
tossico dell’eroina.
Qual è a livello di un'azione acuta? allora l'azione acuta da fare è quella ormai molto chiara ® è il naloxone
che è la molecola tra i due il naloxone e il Naltraxone. il Naloxone tra i due viene utilizzato come azione
estremamente rapida a differenza del Naltraxone.

La formula commerciale è il Narcan e chiunque entra in pronto soccorso e ha una crisi da blocco respiratorio
legato all'overdose da morfina/da eroina da oppioidi, la manovra che deve essere fatta è somministrare il
Narcan.
Addirittura, adesso ci sono queste formulazioni in spray con innanzitutto una durata molto più lunga, quindi
non avrebbe l'azione rapida che è richiesta per ripristinare un po’ la respirazione, in più deve essere preso
solo solo come somministrazione orale non si presta bene a queste formulazioni. Quindi si è creato questo
spray nasale che è in dotazione a tutti i poliziotti negli Stati Uniti adesso e anche alcune persone che
lavorano per esempio in alcune une zone con un'alta concentrazione magari di tossicodipendenti, per
esempio, in Canada a Vancouver c'è un quartiere che è pieno di tossicodipendenza.

I livelli della gestione farmacologica di questi soggetti che fanno uso appunto di questa sostanza? allora
abbiamo tre livelli.
il primo livello è il mantenimento, il secondo livello è la detossificazione e il terzo livello è la gestione a lungo
termine.
il mantenimento qual è lo scopo? lo scopo è quello di avere una terapia sostitutiva, la terapia sostitutiva cioè
si tende a sostituire l'eroina con un'altra sostanza perché l'eroina ha un’emivita molto corta quindi nel giro di
sei ore, in qualche modo incomincia a ridursi l'effetto e la sindrome di astinenza scompare e quindi i soggetti
vanno incontro a questa sorta di oscillazione dell'umore e quindi passano dallo stato di quando prendono
l'eroina quindi sono un po' in una fase maniacale poi dopo appena l'effetto scema vado in fase depressiva
quindi incomincia devono ricorrere e ricercare la dose. Quindi diciamo non sono trattabili, non possono
essere gestibili e quindi si sostituisce l'eroina al metadone, il metadone che cos'è? è un analogo della
morfina ha un'azione come agonista però a differenza della morfina permette di avere un'azione molto più a
lungo termine quindi la durata dell'effetto del metadone è di 24-48 ore. Quindi si somministra una volta al
giorno una persona è tranquilla per tutto il giorno e poi il giorno dopo al mattino incominciano ad avere un
pochino i primi segni di astinenza, ma una cosa abbastanza gestibile; quindi, uno prende un'altra dose di
metadone e va avanti e quindi per questo vuol dire che si sostituisce la morfina col metadone ma non vuol
dire che le persone sono disintossicate, sono ancora in uno stato di dipendenza. Quindi il metadone è la
prima molecola che viene utilizzata, la seconda è la buprenorfina che cos'è? è un agonista simile alla morfina
ma a differenza della morfina è un agonista si dice parziale.

* gli agonisti possono essere di due categorie ® totali o parziali che cosa vuol dire? gli agonisti totali attivano
tutti i recettori, gli agonisti parziali attivano solo una parte.
Vuol dire che se io prendo la morfina, la morfina mi attiva tutti i recettori e quindi il rischio di avere il blocco
respiratorio c'è, la Buprenorfina invece è un agonista parziale mi attiva solo una parte dei recettori non tutti
e di conseguenza la buprenorfina non potrà mai dare un blocco respiratorio reale come potrebbe darlo la
morfina perché è un agonista parziale, è una molecola molto più debole rispetto alla morfina.

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Quindi si utilizza Buprenorfina per avere in qualche modo lo stesso identico effetto della morfina però la
differenza è che non ha il rischio di avere per esempio il blocco respiratorio, viene assunta per via orale è una
pillola che si da però chi ha un passato trascorso di abuso di sostanze, molto spesso tende a fare che cosa?
prende la buprenorfina la scioglie e se la inietta nelle vene e l'iniezione di Buprenorfina nelle vene detergono
un effetto che è molto molto potente, non può arrivare mai ad avere un effetto di blocco totale dei recettori
perché comunque è un agonista parziale, però tendenzialmente queste persone possono iniettarla
intravenosa e iniettando una molecola a livello delle vene si ha un effetto che è molto più potente rispetto a
prenderla a livello orale. Questo è il motivo per cui siccome la Buprenorfina veniva abusata in questo modo è
stato aggiunto anche il Naloxone, una combinazione per cui se nel momento stesso in cui il naloxone viene
assunto per via orale, il naloxone non viene assorbito, il naloxone non può essere preso per via orale può
essere essenzialmente o iniettato in via intravenoso oppure per esempio per spray nasale eccetera, ma se
preso per via orale il naloxone non viene assorbito, perché la biodisponibilità del naloxone è praticamente
zero, cioè l'effetto per sistemico del Naloxone è molto elevato quindi il naloxone per definizione non può
essere preso per via orale a differenza invece del Naltrexone.

Poi cosa succede? che la buprenorfina viene presa per pastiglie insieme al Nalozone che non viene assorbito,
la buprenorfina sì e quindi la buprenorfina ha l'effetto.
Però se qualcuno ci pensa magari e prende e scioglie tutti quanti se lo inietta cioè il naloxone dentro che gli
blocca l'azione della buprenorfina e quindi la buprenorfina non può essere in questa formulazione qua
abusata.

La Detossicazione cos'è? è semplicemente il tentativo di ridurre progressivamente la dose della sostanza per
poter arrivare con lo stato di astinenza cioè una persona si astiene dall'utilizzo della sostanza senza avere
grossi effetti, allora essenzialmente abbiamo pochissime molecole la prima è la clonidina ® viene utilizzato
anche per chi iperteso e per chi ha problemi cardio-circolatori serve per mantenere il sistema
cardiocircolatorio basso perché quando le persone smettono di prendere eroina c'è un aumento dell'attività
cardio circolatoria quindi si prende o clonidina oppure si può prendere il Naltrexone che blocca i recettori
degli oppiacei, si può prendere per pillola, per via orale e quindi questo permette in qualche modo di
spegnere un po’ l'attività di questi recettori.
Invece per quanto riguarda la gestione a lungo termine si può fare utilizzando il Naltrexone cioè una volta
che le persone sono in qualche modo pulite quindi non prendono più l'eroina/la morfina per lungo tempo,
l'unico modo che però funziona sì funziona no, l'unico modo per poter avere la possibilità di ridurre il rischio
di ricadute è quello di prendere il Naltrexone in maniera cronica per un periodo molto prolungato, questo
conferisce a queste persone un pochino più di resistenza, però tendenzialmente ancora i dati sono
abbastanza frammentari, quello che è certo è che è stato visto per esempio nelle persone che andavano in
carcere senza una terapia sostitutiva, chi prende la terapia sostitutiva, la terapia di mantenimento per un
periodo abbastanza lungo e poi piano piano incomincia progressivamente a ridurre la dose ha meno
probabilità di avere ricadute nel tempo rispetto a quelli che bloccano di colpo la somministrazione di eroina
senza avere nessun tipo di mantenimento questo con un po’ di evidenza che è uscito guardando le persone
che entravano uscivano dal carcere.

L’etanolo ® è una molecola che viene classificata come è deprimente, ha moltissime azioni è in grado
essenzialmente di deprimere il sistema nervoso centrale perché agisce su tanti tipi diversi di recettori®
recettori GABA, recettori calcio eccetera.
Quello che è importante per l'etanolo è la farmacocinetica ® il metabolismo dell'etanolo.
Il metabolismo dell'etanolo avviene prevalentemente a livello del fegato, l'etanolo è in grado di indurre
dipendenza perché anche l'etanolo è in grado di aumentare i livelli di dopamina nel cervello, quindi l'azione
essenzialmente è sempre quella.
Quindi sia i deprimenti e tutti gli stimolanti determinano dipendenza perché aumentano i livelli di dopamina
in modalità diversa.
Allora il punto chiave dell'etanolo qual è? l'etanolo viene metabolizzato dal fegato, ha due tipi di enzimi che
metabolizzano l'etanolo ® il primo che si chiama Alcool deidrogenasi che converte l'etanolo in acetaldeide e

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poi l'altro è l'aldeide deidrogenasi che converte l'acetaldeide in acido acetico, l'acido acetico poi rientra nel
ciclo degli acidi carbossilici nella respirazione cellulare eccetera e quindi crea ATP, crea energia eccetera
il problema qual è? dal punto di vista clinico metabolico è che quando uno prende alcool ad alte
concentrazioni per un periodo di tempo molto lungo, queste due azioni sono continuamente attive, quindi
questi due enzimi sono continuamente attivi e quindi continuano a convertire acetaldeide e acido acetico
nella catena di questi eventi c'è anche la produzione NADH (sono dei coenzimi che servono per fare avvenire
queste reazioni) quando la cellula accumula tanto NADH, le cellule del fegato, è come se ripartisse una
segnalazione per cui sanno che c'è una riserva energetica, cioè la cellula in qualche modo non deve più
produrre energia perché ha già un quantitativo di energia sufficiente quindi cosa fa? l'energia in eccesso la
l'accumula sotto forma di acidi grassi e quindi cosa succede? succede che il fegato nei forti bevitori diventa
essenzialmente ® il fegato grasso, cioè il fegato incomincia ad accumulare acidi grassi, perché il
metabolismo crea una sorta di cortocircuito è come se continuamente veicolasse il messaggio che c'è una
quantità di energia sufficiente, quindi quando la cellula ha un quantitativo di energia sufficiente tutto il resto
lo accumula sotto forma di acidi come scorte di acidi grassi (come noi quando mangiamo un botto di roba,
dopo un po’ diventiamo grassi perché ovviamente tutte le energie in eccesso viene accumulata sotto forma
di acidi grassi e poi dopo a un certo punto noi andiamo in dieta incominciamo a utilizzare gli acidi grassi
accumulati quindi dimagriamo).
il fegato fa uguale però il problema è che l'etanolo crea un cortocircuito e quindi si accumulano cibi grassi e
di conseguenza il fegato vengono fuori i problemi di steatosi, di fegato grasso e quindi il fegato accumulando
acidi grassi dopodiché entra una sorta di problema metabolico e quindi si incominciano a creare anche le
prime degenerazioni del fegato fino ad arrivare anche alle varie epatiti o comunque tumori epatici.

Gli effetti farmacologici a carico del sistema nervoso centrale:

- Incoordinazione muscolare motoria
- Aumento della fiducia in sé stessi
- Euforia
- Diminuite prestazioni intellettive e motorie
Questi sono gli effetti sugli altri sistemi abbiamo:
- Vasodilatazione
- Aumento della secrezione gastrica e salivare quindi chi beve etanolo, per esempio, ha un aumento
dell'acidità per questo motivo per cui è sconsigliato bere etanolo tra chi ha per esempio gastriti
ulcere
- Secrezione ormonale
- Diuresi perché si blocca l'ormone antidiuretico

I danni indotti dall'abuso di etanolo:

in particolar modo è ben chiara una sindrome del cervello che si chiama sindrome di Korsakoff che è legata
all'impossibilità di accumulare la vitamina B e quindi l'utilizzo prolungato di etanolo non permette l’accumulo
di vitamina B, la vitamina B è importante per l'ippocampo e quindi a un certo punto bisogna creare questa
sorta di degenerazione della regione dell'ippocampo che presiede la memoria.
i forti bevitori che hanno la sindrome di Korsakoff tendenzialmente hanno problemi di memoria a breve
termine; quindi, non si ricordano più quello che è successo nel giro di poco tempo.
Alterazione del metabolismo e problemi a livello del fegato perché si accumulano i trigliceridi.
E poi in gravidanza si ha famosa sindrome fetale da alcol per cui chi prende alcol durante la gravidanza
ovviamente ha il rischio di avere questa sindrome e quindi ci sono i bambini malformati, non hanno il sistema
nervoso sviluppato.
Rischio che ci siano bambini che nascono con tutta una serie di malformazioni o per esempio che nascono
già è in overdose e in crisi di astinenza, per esempio, chi prende eroina durante la gravidanza, i bambini sono
sottoposti all'eroina e nascono in sindrome d'astinenza.

Le uniche molecole che sono conosciute per evitare che i forti bevitori continuino a bere etanolo ® abbiamo
il Disulfiram ® è uno delle molecole che blocca l'enzima aldeide di idrogenasi bloccandolo cosa succede
l'acetaldeide praticamente non può essere più convertita in acido acetico e quindi l'acetaldeide si accumula

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nell'organismo, accumulandosi acetaldeide quello che succede è che l'acetaldeide è responsabile di tutta
una serie di effetti estremamente sgradevoli legata all'utilizzo di etanolo quindi nausea/vomito/mal di testa,
gli effetti in qualche modo sono molto più potenti perché l’acetaldeide non può essere metabolizzata l'acido
acetico e quindi chiaramente è un modo per poter dissuadere o per poter in qualche modo agire come
deterrente nei confronti del bevitore che si sanno ogni volta che bevono hanno effetti pazzeschi negativi
Il Naltrexone che però non si sa esattamente attraverso quale meccanismo ma sembrerebbe che può
promuovere diciamo evitare che ci possano essere ricadute nell'utilizzo dell'alcol
Acamprosato ® analogo del GABA. il rischio è che ci possono essere appunto dei possibili abusi di queste
sostanze.

Gli ansiolitici/gli ipnotici.

L'utilizzo di barbiturici in particolar modo le benzodiazepine perché i barbiturici vengono utilizzati ormai
come antiepilettici o come sedativi, però tendenzialmente benzodiazepine sono quelli che hanno più un uso
cronico e possono determinare dipendenza.
I cannabinoidi anche questi possono dare dei fenomeni di dipendenza veri e propri, i cannabinoidi abbiamo
due recettori di cannabinoidi quelli che stanno nel sistema nervoso centrale e quelli che stanno nel sistema
immunitario quindi i cannabinoidi tendenzialmente possono anche avere un'azione a carico del sistema
immunitario e siccome sono localizzati i recettori a livello dell'ippocampo hanno un ruolo importante nella
memoria e quello che si è visto è che gli effetti farmacologici oltre ad avere stati euforizzanti danno
alterazione della memoria a breve termine e poi sul lungo periodo quello che determinano possono dare e la
slatentizzazione di alcuni accessi schizofrenici cioè di alcuni soggetti che hanno già magari una leggera
predisposizione ad avere manifestazioni psicotiche, l'utilizzo di cannabinoidi ha fatto vedere che tende a
slatentizzare tutte queste manifestazioni quindi chi ha già una predisposizione anche molto leggera può
determinare appunto una vera forma o quadro psicotico con sviluppo anche schizofrenia eccetera.

Abbiamo anche i deficit delle difese immunitarie specialmente durante lo sviluppo, tutte queste sostanze
durante lo sviluppo del cervello va incontro a dei fenomeni di modificazione estremamente importanti quindi
chiunque prende una sostanza durante la fase dello sviluppo, c'è il rischio che vada a cambiare in maniera
persistente tutta una serie di riarrangiamenti del circuito del cervello e anche del sistema immunitario.
Alla fine chi fa uso di cannabinoidi quando è già uno stadio adulto tranquillo eccetera è molto meno rischioso
rispetto a chi utilizza cannabinoidi durante lo stadio dello sviluppo perché durante lo stadio di sviluppo è
stato ben visto nei traumi chi ha un trauma per esempio quando è piccolino se lo trascina per il resto della
propria vita ® e un trauma che cosa fa? determina un riarrangiamento di moltissimi circuiti del cervello che
ha un impatto a lungo termine nello sviluppo e la stessa cosa l'utilizzo di queste sostanze durante lo sviluppo
sono estremamente dannose, non tanto per una questione di dipendenza ma quanto perché durante lo
sviluppo è un periodo estremamente fragile perché poi qualsiasi tipo di alterazione ha degli effetti a lungo
termine.
Adesso ci sono moltissimi usi clinici della cannabis e dei cannabinoidi.
Gli psichedelici/allucinogeni non agiscono sulla dopamina, ma agiscono prevalentemente sulla serotonina e
non agendo sulla dopamina il rischio di avere dipendenza non c'è, il problema è che danno tutta una serie di
altri quadri, tra cui la cosa più importante è la sindrome serotoninergica ® che avviene a seguito delle
persone che utilizzano questi psichedelici allucinogenici tipo Mescalina, MDMA, chetamina e Psilocibina
aumentano i livelli di serotonina.
Alti livelli di serotonina possono dare il quadro della sindrome serotoninergica ® troviamo ipertermia ragazzi
hanno delle temperature che possono arrivare anche a 42 ° con poi rischi a carico del sistema nervoso
centrale come epilessia eccetera disfunzioni a livello del cuore e poi disfunzione a livello del rene che
possono essere delle insufficienze renali molto forti a causa di questi accumuli di serotonina.

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