FARMACOLOGIA

parte 5

Il farmaco una volta arrivato in circolo si può legare alle proteine. Ci sono farmaci più legati e farmaci meno
legati. Maggiore è il legame con le proteine e più lenta sarà l’uscita del farmaco dal circolo e l’entrata nelle
cellule. Questo processo è si chiama distribuzione. Maggiore sarà il farmaco legato alla proteine e minore
sarà la distribuzione.

Il volume di distribuzione è un parametro ideale e non reale che ci indica la capacità del farmaco di uscire
dal torrente circolatorio e di distribuirsi a tutto l’organismo.
Il farmaco che non abbandona il circolo sanguigno perché è legato alle proteine ha un basso volume di
distribuzione.

Il farmaco legato alle proteine è inattivo, ossia non esplica la sua azione, non può entrare nella cellula
perché il complesso è troppo grande.

Noi siamo nel torrente circolatorio, quindi nel sangue, e abbiamo il farmaco legato alle proteine (F – P).
Quando abbiamo il complesso farmaco-proteine il farmaco rimane più tempo in circolo ma ad un certo
punto il farmaco agisce quando ci sarà la separazione del farmaco dalla proteina.

Come fa il complesso farmaco-proteina a dissociarsi?

Per dissociarsi dal complesso il farmaco deve essere libero. Il farmaco per poter agire deve essere in forma
libera.

F−P ⇆ F+ P
Questa reazione è all’equilibrio. Rappresenta l’equilibrio tra il complesso e la forma libera.
Qua siamo nel torrente circolatorio, quindi il farmaco deve essere ancora assorbito.
L’assorbimento esterno è l’assorbimento dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio.
L’assorbimento interno o distribuzione va dal torrente circolatorio agli organi bersaglio.

In questa reazione il farmaco è un complesso. Siamo nel torrente circolatorio e siamo di fronte ad un
complesso farmaco-proteina e siamo davanti ad una reazione all’equilibrio, che è una semplice reazione
chimica.

All’equilibrio abbiamo una stessa quantità di farmaco legato alla proteina ed una stessa quantità di farmaco
in forma libera. Abbiamo sia la reazione dei prodotti e la dissociazione tra farmaco e proteina ma avviene
nello stesso quantitativo e la reazione avviene con la stessa velocità, per cui macroscopicamente non ci
accorgiamo di questa reazione ma microscopicamente avviene.

Questa reazione non è ferma. È dinamica. Si deve sempre raggiungere l’equilibrio perché si sposta.
Inizialmente il farmaco è indissociato e libero entra nelle cellule, quindi non si lega alle proteine. Una volta
che arriva nel torrente circolatorio incontra le proteine e si lega con una percentuale che dipende dal
farmaco.
Questa reazione, all’equilibrio si muove perché il farmaco viene utilizzato e va ad interagire con il recettore.
Quindi qua l’equilibrio si sposta e quindi un’altra molecola di farmaco viene resa libera. Man mano che il
farmaco va ad agire con il recettore, va ad esplicare la sua azione farmacologica, si ha la formazione di un
nuovo farmaco libero, altrimenti non si muoverebbe mai nessuno.
Una volta che il farmaco è libero va ad interagire con un recettore, esplica l’azione farmacologica. Poi il
farmaco viene trasformato e viene trasformato per renderlo idrosolubile perché se fosse liposolubile
verrebbe continuamente assorbito dalle cellule, quindi viene metabolizzato per essere successivamente
eliminato.

Per essere eliminato deve essere reso maggiormente idrosolubile perché la caratteristica principale affinché
il farmaco possa essere assorbito è la liposolubilità.

Per quanto riguarda le biotrasformazioni, quindi il metabolismo dei farmaci, queste avvengono attraverso
due reazioni principali:
- Reazioni di fase I (funzionalizzazione)
- Reazione di fase II (coniugazione)

Le reazioni di fase I comprendono le reazioni di idrolisi, riduzione e ossidazione che vengono richiuse in un
unico gruppo che si chiama funzionalizzazione. Le reazioni di fase II sono prevalentemente reazioni di
coniugazione.

Le reazioni di fase I si distinguono in reazioni di:

- Idrolisi
- Ossidazione
- Riduzione

Le reazioni di fase II sono prevalentemente reazioni di coniugazione.

Tutte le caratteristiche lipofile che promuovono il passaggio del farmaco attraverso le membrane, quindi
l’accesso ai siti di azione, ne ostacolano l’eliminazione.
Le biotrasformazioni sono importanti per la cessazione dell’attività dei farmaci, ma così come permettono
la cessazione dell’attività dei farmaci permettono anche la cessazione di attività di molecole endogene
(neurotrasmettitori, ecc.). Normalmente le reazioni di biotrasformazione danno origine a composti più
polari per poi essere escreti dall’organismo.

Farmaco attivo  metabolita inattivo

Partendo da un farmaco attivo, nella maggior parte dei casi, si ottengono metaboliti inattivi. Questo è il
caso più frequente.
Farmaco inattivo (profarmaco)  metabolita attivo

Un esempio è l’L-dopa, ossia il precursore della sintesi della dopomina. In questo caso l’L-Dopa è il
profarmaco che viene metabolizzato a dopamina che è il farmaco attivo.

Farmaco attivo  metabolita attivo

Un farmaco attivo viene metabolizzato in un metabolita attivo che normalmente ha una attività
farmacologica minore. Un esempio è l’acido acetilsalicilico.

Il metabolita può essere meno attivo, ma ci sono anche metaboliti più attivi. Se fosse più attivo si userebbe
direttamente il metabolita.

L’acido acetilsalicilico proviene dalla salicina. Durante il metabolismo abbiamo acido salicilico, poi viene
acetilato. L’acido acetilsalicilico ha una attività ma ha una attività inferiore rispetto al farmaco di partenza.
 Farmaco attivo  metabolita tossico

Un esempio è il paracetamolo. Il paracetamolo produce un metabolita attivo che è un metabolita tossico

per il fegato. Il paracetamolo è epatotossico a seconda della concentrazione. Ha una caratteristica
importante perché il paracetamolo produce sempre e fisiologicamente un metabolita tossico che viene
contrastato, quindi ridotto, da una sostanza che si chiama glutatione. La glutatione è un antiossidante. È
presente all’interno delle cellule e viene sintetizzata dalle cellule.

Cosa vuol dire antiossidante?

Gli antiossidanti agiscono contro i radicali liberi che vengono prodotti fisiologicamente dal nostro
organismo.
Il glutatione è una sostanza antiossidante che contrasta i radicali liberi prodotti fisiologicamente dal nostro
organismo. Non è il solo, abbiamo:
- Glutatione perossidasi all’interno del perossisoma o libero nel citoplasma. Quello libero nel citoplasma
viene utilizzato prima, mentre la glutatione perossidasi essendo presente all’interno del perossisoma i
radicali liberi devono essere portati dentro il perossisoma;
- Vitamina E
- Vitamina C

L’antiossidante contrasta l’ossidazione dei radicali liberi. Quando si formano dei radicali liberi si tende ad
innescare meccanismo ad effetto domino, ossia la sostanza che ha il radicale libero, la sostanza ossidata,
tende a passare questo stato ossidato ad un’altra sostanza. L’antiossidante si interpone in questo
meccanismo a cascata e quindi è accettrice di quella sostanza radicalica ma non la cede. Quindi
l’antiossidante si ossida e riduce le specie reattive. Una volta che ha esplicato la sua funzione l’antiossidante
viene trasformato da alcuni enzimi allo stato ridotto.

Il glutatione riduce il metabolita tossico che si viene a formare durante il metabolismo del paracetamolo.
Questo avviene fisiologicamente.
In quali casi ci può essere una tossicità epatica?
Se questo metabolita tossico potesse agire liberamente si avrebbe una necrosi epatica dalla quale
difficilmente si può tornare indietro.
Il paracetamolo fino a poco tempo fa era l’unico farmaco che poteva essere somministrato ai fabici, ma ora
si è visto che il paracetamolo crea qualche problema.

Ci si può intossicare con il paracetamolo per sovradosaggio. Il sovradosaggio si ha quando non si rispettano
i tempi (tempi ravvicinati); in associazione con altre sostanze; quando si riduce il metabolismo o quando il
glutatione va ad interagire con altre cose.

Se si riducono i tempi non è necessario che si abbia un dosaggio più elevato perché se si riducono i tempi si
può superare la concentrazione minima tossica, anche solo accorciando i tempi e non solo aumentando la
dose.

C’è un’altra possibilità, sempre legata al tempo. Parliamo di casi che può succedere a tutti.

Possiamo avere due tipi di tossicità:

- Tossicità acuta
- Tossicità cronica

La tossicità acuta si ha quando somministriamo un sovradosaggio. La tossicità cronica quando le dosi sono
ripetute nel tempo.
Perché nella tossicità acuta e nella tossicità cronica si può avere una tossicità epatica?
Il glutatione deve avere il tempo di poter essere ridotto una volta che, esplicata la sua azione, si è ossidato.
Il glutatione deve essere sintetizzato per essere utilizzato. Ad un certo punto tutto il glutatione non basta
per poter far fronte ad un sovradosaggio o ad una tossicità cronica. Questo può succedere nei bambini e
negli anziani. È un farmaco che viene utilizzato molto spesso in pediatria. Per febbri molto alte
somministrano ai bambini dosi un po’ ravvicinate e più elevate.

Nel caso di una tossicità acuta che si manifesta e di cui noi ci accorgiamo diamo un precursore della sintesi
del glutatione (Il glutatione non viene assorbito) che è l’N-acetil cisteina. È un mucolitico, è il famoso
Fluimucil.
Durante una tossicità acuta si darà endovena.

I radicali liberi servono al nostro organismo come nelle reazioni ossido-riduttive. Quindi, gli antiossidanti
somministrati in dosi irregolari o eccessive possono essere nocivi.
Generalmente noi abbiamo la produzione di radicali liberi con una copertura da parte degli antiossidanti,
per questo non abbiamo un danno o cerchiamo di diminuirlo.
Abbiamo un equilibrio tra la produzione di specie reattive e antiossidanti nel nostro organismo. Questo
equilibrio però, in alcuni casi, può variare e quando le specie ossidanti aumentano rispetto alle antiossidanti
si parla di uno stato di stress ossidativo.

Ovviato che abbiamo una produzione di radicali liberi fisiologica e che nel nostro organismo esiste un pool
di antiossidanti, di sostanze antiossidanti come il glutatione, che servono a difenderci dalle specie reattive.
Appurato il fatto che le specie reattive ci servono: alcuni radicali liberi ci servono per la cellula quindi non è
che devono essere annientati tutti.
Sappiamo che in alcuni casi questo equilibrio può essere variato e che ci può essere una quantità di radicali
e di specie reattive maggiore rispetto agli antiossidanti. In questo caso parliamo di stress ossidativo.

In modo fisiologico questo equilibrio può variare. Oscilla ma l’oscillazione non è significativa.

Durante il nostro percorso di vita cambia l’età, quindi abbiamo l’invecchiamento. Con l’avanzare dell’età
questo equilibrio tra specie reattive e antiossidanti si perde e si sposta sempre di più a favore delle specie
reattive perché probabilmente il pool di antiossidanti non lavora più come lavoravano quando si è giovani;
o quanto meno c’è un aumento di specie reattive e quindi il pool di sostanze antiossidanti non riesce più a
far fronte.

Quindi la tossicità con il paracetamolo avviene in maniera più preponderante non solo nei bambini ma
anche negli anziani. Anche negli anziani normalmente si tende sempre a diminuire le dosi proprio perché i
loro sistemi non sono integri.

Lo stress ossidativo è alla base di tante malattie per esempio l’ipertensione, per le rughe (vengono date
creme con vitamine E), tumore.

Alcune malattie neurodegenerative sono legate all’età. La sclerosi multipla è una malattia degenerativa ma
è presente, purtroppo, nei giovani.
Però, pare che molte malattie neurodegenerative (come Alzheimer, demenza, Parkinson, ecc.) può giocare
un ruolo importante lo stress ossidativo, ma non solo. Non si conoscono ancora bene le cause di queste
malattie.
Si parla di varie cause che possono essere implicate nell’insorgenza di questo tipo di malattia.
FASE DI FUNZIONALIZZAZIONE

La fase di funzionalizzazione è quella fase in cui si ha l’introduzione di gruppi funzionali che servono poi alla
fase successiva di fase di coniugazione. I gruppi funzionali che vengono introdotti sono il gruppo ossidrilico
(OH), amminico (NH2), sulfidrilico (SH), carbossilico (COOH).

A questa fase appartengono reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione, ecc.

Nella prima fase di funzionalizzazione si ha l’introduzione di gruppi polari. Nella successiva si ha la

coniugazione con i vari gruppi: solfatazione, glucuruno-coniugazione, metilazione, acetilazione, ecc.
Attraverso la fase II la molecola assume maggiore caratteristica di idrosolubilità e può ionizzarsi al pH
fisiologico dell’organismo (pH = 7.4).

Il metabolita è il paracetamolo. È un metabolita attivo. La fenacetina è il profarmaco.

Un tempo veniva utilizzata la fenacetina e non il paracetamolo e poi si è visto che il paracetamolo è un
farmaco più attivo e quindi la fenacetina è stata sostituita.

Le reazioni di biotrasformazioni avvengono prevalentemente nel fegato, ma anche nell’intestino, nei reni e
nei polmoni. Gli enzimi responsabili dei processi di metabolismo sono presenti un po’ in tutti i tessuti. Oltre
reni, muscoli e fegato, per avere un quadro completo dobbiamo tenere in considerazione la flora batterica
intestinale e i succhi gastrici ed enterici perché vi sono degli enzimi deputati anch’essi alla metabolizzazione
dei farmaci.

Il più importante sistema ossidativo è rappresentato dalle attività ossidasiche a funzione mista che è
presente nei microsomi, nel reticolo endoplasmatico, nelle cellule del fegato, reni e intestino.

Il substrato è il farmaco. È una isoforma del citocromo P450. Il farmaco si lega al citocromo e deve essere
ossidato. Il citocromo si riduce. Il substrato si lega alla forma del citocromo P450 e quindi si lega attraverso
il Fe3+. Il Fe3+ si deve ridurre a Fe2+, ma entra a far parte di questa reazione anche una molecola di ossigeno
(O2). Il citocromo passa da Fe3+ a Fe2+. Con l’introduzione della molecola di ossigeno il ferro si ossida e
l’ossigeno passa da ossigeno a O2-; si libera l’acqua; ritorna il Fe3+ e il farmaco è stato ossidato. Quindi è
stato introdotto un gruppo OH.

Per quanto riguarda il citocromo P450 esistono diverse famiglie e sottofamiglie.

Il numero affianco al citocromo indica la famiglia, la lettera successiva indica la sottofamiglia e il successivo
numero indica l’eventuale isoenzima. Ce ne sono tantissimi. Ognuno è deputato alla metabolizzazione di
più sostanze e quindi di più farmaci.
Il citocromo P450 riconosce questi farmaci perché i farmaci sono simili alla molecola endogena che viene
metabolizzata.

Altre ossidasi a funzione mista sono presenti anche in altre strutture subcellularei (es. mitocondri) e nella
frazione soluzione del citoplasma:

1. Es. di ossidazione che avviene in sede microsomiale

Pentobarbitale  alcool pentobarbitale

Il pentobarbitale è un barbiturico. I barbiturici sono sedativi ipnotici, come anche le benzodiazepine. Sono
entrambi sedativi ipnotici. I barbiturici ormai non si usano più.

Al pentobarbitale è stato introdotto un OH.

2. Es. di ossidazione che avviene nella frazione solubile del citoplasma

Etanolo  acetaldeide  acido acetico

Un esempio di ossidazione che avviene nella frazione solubile del citoplasma è la metabolizzazione
dell’etanolo.

L’etanolo una volta che si beve, a livello dello stomaco viene assorbito e abbiamo un enzima che è la lattato
deidrogenasi che lo trasforma in acetaldeide; poi abbiamo l’acetaldeide deidrogenasi che lo trasforma in
acido acetico. Anche questo è un esempio di metabolizzazione e di ossidazione.

Il Disulfiram è un inibitore. È un farmaco. Inibisce la trasformazione dell’acetaldeide in acido acetico, quindi

aumenta la concentrazione dell’acetaldeide. Può essere utilizzato nella terapia degli alcolisti. È uno dei
farmaci che può essere utilizzato se, ovviamente, l’alcolista è a conoscenza e ne è consenziente, può essere
utilizzato nella terapia contro l’alcolismo.
Si è pensato di far aumentare la concentrazione di questo metabolita (acetaldeide) perché dà dei sintomi
molto forti in modo che l’alcolista non abbia mai voglia di bere.

3. Es. di ossidazione che avviene in sede mitocondriale

Noradrenalina –> acido 3,4-diidrossimendelico

Un esempio di ossidazione che avviene nei mitocondri è quella della noradrenalina che è una catecolamina
ed è un neurotrasmettitore nel sistema nervoso autonomo ortosimpatico.

RIDUZIONI

Le riduzioni sono un po’ meno frequenti ma comunque molto importanti.

Ci possono essere diversi riduzioni:

1. Di gruppi nitrici
2. Di azogruppi (con formazione di amine)
3. Di gruppi aldeidici
4. Di gruppi chetonici
 5. Di solfuri a sulfidrili (con formazioni di alcoli primari, secondari, ecc.)
6. Saturazione di doppi legami

IDROLISI

Le reazioni di idrolisi interessano prevalentemente degli enzimi (esterasi, amilasi, glucurunasi, peptidasi,
ecc.) e il fegato è tra i più ricchi di queste attività enzimatiche. Normalmente vi è un legame estereo in tanti
farmaci come in tante altre sostanze endogene che devono essere idrolizzate.

Il legame estereo è C=O.

L’acetilcolina viene metabolizzata in acido acetico e colina dall’acetilcolinesterasi che è un esterasi, quindi
viene idrolizzata.

L’acido acetilsalicico ad opera di una esterasi viene metabolizzata ad acido salicilico e acido acetico. Le
esterasi si trovano all’interno del fegato, ad esempio.

Le reazioni di idrolisi avvengono con diversa velocità e influenzano moltissimo la farmacocinetica,

soprattutto di alcuni composti per la velocità.

REAZIONE DI FASE II

Le reazioni di fase II sono quelle reazioni che permettono la coniugazione del metabolita ottenuta dalla fase
I con una molecola endogena (che può essere un cofattore endogeno) attraverso i gruppi funzionali che
sono stati inseriti nella fase precedente (OH, SH, COOH, ecc.) per portare il farmaco in questo caso o la
sostanza da una liposolubilità ad una idrosolubilità.

L’isoniazide è un farmaco utilizzato contro la tubercolosi.

L’acido acetilsalicico viene metabolizzato in acido salicilico e poi l’acido salicilico viene metabolizzato in vari
metaboliti che poi vengono successivamente coniugati.

I fattori che influenzano il metabolismo sono sempre gli stessi:

- Età:
o Nel feto (abbiamo un sistema enzimatico incompleto)
o Neonato (scarsa glucuronoconigazione)
o Adulto (se non ci sono patologie dovrebbe essere tutto normale)
o Anziano (riduzione della capacità metabolica)
- Sesso: tra uomo e donna abbiamo differenti concentrazioni di alcuni enzimi
- Stato di nutrizione: In casi di malnutrizione non abbiamo l’assunzione di amminoacidi essenziali e
quindi non abbiamo la sintesi degli enzimi deputati al metabolismo
- Patologie
- Specie: ci sono differenze tra specie perché gli animali hanno enzimi diversi, metabolismo diverso,
ecc. Sono piccoli quindi dobbiamo ridurre la dose. La dose viene sempre calcolata in base al peso
corporeo.
- Razza (farmacogenetica)
- Esposizione ad agenti inquinanti: il nostro organismo è implicato a detossificare queste sostanze,
mentre il farmaco viene trascurato nel suo metabolismo.
- Interazioni fra farmaci