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Farmacologia

La Farmacologia pu essere definita come lo studio di sostanze che interagiscono con sistemi viventi
mediante processi chimici e soprattutto per mezzo di legami con molecole regolatrici, nonch attraverso
l'attivazione o l'inibizione di normali processi organici.
Queste sostanze possono essere prodotti chimici somministrati allo scopo di ottenere un effetto terapeutico
su alcuni processi organici del paziente o effetti tossici sui processi biologici di eventuali patogeni infettanti
per il paziente.
La Tossicologia uella branca della farmacologia che si occupa degli effetti dannosi delle sostanze
chimiche sui sistemi viventi, dalle singole cellule agli eco!sistemi complessi.
La crescente attenzione nei confronti di uelle sostanze capaci di contrastare i processi morbosi fu foriera di
importanti scoperte relative ai pi" disparati aspetti della loro azione, dalla modalit# di azione $in particolar
modo i recettori%, all'assorbimento, all'eliminazione...
&al '() secolo in poi, a uesto rinnovato interesse fece seguito la presa di coscienza della possibilit# di
coniugare gli aspetti relativi alla farmacologia con le scoperte in ambito biomedico che si sarebbero venute a
definire in circa un secolo, non ultima la scoperta del &*+.
La Farmacogenomica, il rapporto della configurazione genetica individuale con risposte dell'individuo a
farmaci specifici, sta acuisendo sempre maggior rilevanza anche nella pratica clinica.
La scoperta che alcune malattie seguono criteri di diffusione riconducibili alla teoria mendeliana $e non% ha
permesso di affinare tecniche con cui stato possibile correggere l'anomalia mediante terapia genica, cio
sostituendo il gene alterato con il gene wild-type $si tratta di procedure che non hanno ancora un correlato
clinico, ma sono limitate allo studio su cavie%.
,n ulteriore passo verso la comprensione dei meccanismi soggiacenti l'azione di taluni ligandi e di alcuni
recettori, sempre in un contesto di analisi genetica, stato compiuto attraverso la creazione di cavie orbate di
una specifica seuenza nucleotidica che codifica appunto per l'uno o per l'altro - cavie Knock-out $*... -
/ario 0apecchi%.
1tudi successivi compiuti su ueste cavie hanno poi suffragato uanto gi# era chiaro alla luce della pratica
clinica, ossia che alcuni pazienti rispondo a certi farmaci con maggiore sensibilit# di altri2 ora chiaro che
tale aumentata sensibilit# spesso dovuta ad una modifica genetica molto piccola delle proteine che ne
caratterizzano il metabolismo.
Questo dunue la Farmacogenomica $o Farmacogenetica%, lo studio delle variazioni genetiche che
causano differenze individuali nella risposta ai farmaci.
3n linea di massima, un farmaco pu essere definito come una ualsiasi sostanza in grado di indurre,
attraverso le sue azioni chimiche, modifiche in funzioni biologiche2 nella maggior parte dei casi, la
molecola farmaco interagisce con una particolare molecola del sistema biologico con ruolo regolatorio,
chiamata Recettore.
3n ragione di uanto detto, dunue possibile individuare farmaci prodotti dall'organismo $es. ormoni% e
sostanze chimiche esogene $xenobiotici%.
3 veleni sono farmaci che hanno uasi esclusivamente effetti dannosi - il concetto certamente pi"
articolato2 come asser4 5aracelso, la dose fa veleno, logica vuole uindi che ualsiasi sostanza, assunta con
dose errata, potr# risultare tossica.
Le Tossine sono veleni di origine biologica, prodotti di piante o altri organismi viventi.
5er poter interagire chimicamente con il proprio recettore, la molecola del farmaco deve avere dimensione,
carica elettrica, forma e composizione atomica appropriate.
+ ci si devono aggiungere le propriet# necessarie per essere trasportate dal sito di somministrazione a
uello di azione e un tempo di permanenze nell'organismo tale da consentire di produrre gli effetti ad esso
associati senza tuttavia risultare dannoso.
1econdo la WH, per farmaco si intende !ualsiasi sostanza o prodotto usati o c"e si intenda usare per
modificare o esplorare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di c"i lo riceve.
1e il farmaco viene identificato come una sostanza chimica che in grado di determinare variazioni
funzionali a carico della materia vivente, essa pu essere medicamento, medicina o rimedio a determinate
dosi o concentrazioni.
0ondizioni peculiari inerenti al soggetto, all'et#, all'ambiente, a situazioni genetiche, e condizioni patologiche
possono rendere tossiche per l'organismo anche dosi terapeutiche.
3l concetto di 6ossicit# risulta tuttavia essere suscettibile a diverse interpretazioni2 si prenda ad esempio un
chemioterapico antiparassitario, ci che evidentemente risulta terapeutico per l'organismo ospite certamente
sar# invece tossico per l'agente patogeno.
+ scanso di euivoci, si parla di veleni uando una sostanza chimica non presenta alcuna dose o
concentrazione per le uali possa cogliersi un effetto positivo terapeutico, diagnostico o profilattico per
l'uomo o gli animali.
3 farmaci interagiscono con i recettori mediante forze o legami chimici di tre tipi7
#$ legami covalenti
%$ legami elettrostatici
&$ legami idrofobici
5er uanto il legame covalente risulti essere il pi" efficace in termini di tenuta, il tipo di legame pi" diffuso
uello elettrostatico.
3 legami idrofobici sono di solito aluanto deboli e sono importanti nelle interazioni dei farmaci liposolubili
con le membrane cellulari.
+ ci si aggiunge anche la conformazione della molecola del farmaco, la uale deve consentire che venga a
definirsi uno dei legami citati poc'anzi.
3l fenomeno della c"iralit' esplicativo della complementariet# che si presume essere alla base
dell'interazione ligando!recettore.
3n chimica detta c"irale una molecola non sovrapponibile alla propria immagine speculare nelle tre
dimensioni2 al contrario, una molecola che mostra tale capacit# detta ac"irale.
&ue molecole identiche, eccezion fatta per essere l'una immagine speculare dell'altra, sono dette
enantiomeri.
*ella maggior parte dei casi, uno degli enantiomeri sar# assai pi" efficace dell'altro $o altri%.
Le interazioni tra un farmaco e l'organismo sono per comodit# divise in due categorie7
'% (rocessi F)R*)+,-.)*-+- - azioni del farmaco sull'organismo
%$ (rocessi F)R*)++-./T-+- - azioni dell'organismo sul farmaco
(rincipi di farmacodinamica
3 farmaci agonisti si legano al recettore e lo attivano in ualche modo, che, direttamente o indirettamente,
determina l'effetto.
3 farmaci antagonisti, legandosi ad un recettore, impediscono il legame di altre molecole.
3l discorso ben pi" articolato, ci in ragione del fatto che esistono anche farmaci che vanno ad esacerbare
l'azione di una molecola $farmaci agonisti% limitando l'azione degli enzimi deputati alla sua degradazione.
+ltri farmaci, pur legandosi ad uno specifico recettore e attivandolo, producono una risposta di intensit#
inferiore rispetto a uanto sarebbe logico accadesse in ambito fisiologico e ci dunue ne riduce l'efficacia
$farmaci antogonisti%.
La cessazione dell'azione di un farmaco a livello recettoriale il risultato di uno tra i diversi processi.
3n alcuni casi, l'effetto permane finch il farmaco occupa il recettore, cosicch la separazione tra i due
interrompe l'azione.
3n molti casi, tuttavia, l'azione pu persistere anche dopo la separazione del farmaco, poich, ad esempio,
ualche molecola accoppiante ancora presente in forma attiva.
*el caso di farmaci che si legano in modo covalente al recettore, l'effetto pu persistere fino a che il
complesso farmaco!recettore non venga distrutto e siano sintetizzati nuovi recettori.
(rincipi di farmacocinetica
*ella pratica terapeutica, un farmaco dovrebbe essere in grado di raggiungere il sito d'azione desiderato dopo
essere stato somministrato attraverso una via idonea.
3n alcuni casi, viene somministra una sostanza chimica che viene successivamente trasformata $e dunue
attivata% ad opera di processi biologici all'interno dell'organismo.
6ale sostanza chiamata (R-F)R*)+8
1oltanto in pochi casi possibile applicare direttamente il farmaco nel tessuto bersaglio2 il pi" delle volte, un
farmaco viene somministrato in un distretto dell'organismo e da ui deve spostarsi fino al suo sito d'azione in
un altro compartimento.
0i richiede che dal suo sito di somministrazione, il farmaco sia assorbito nel sangue e distribuito al suo sito
d'azione, passando attraverso le diverse barriere che separano uesti compartimenti.
,na volta ottenuto l'effetto desiderato, un farmaco dovrebbe essere eliminato ad una velocit# ragionevole
attraverso l'inattivazione metabolica, per escrezione o per l'azione combinata di uesti due processi.
La penetrazione dei farmaci nell'organismo avviene attraverso uattro meccanismi principali7
#$ ,iffusione ac!uosa
%$ ,iffusione lipidica - il pi" importante fattore che limita il trasferimento dei farmaci
&$ Trasportatori speciali
0$ /ndocitosi ed esocitosi
1egge di diffusione di F-+K
9 : ! &+ ;0<;=
& - coeff2 ,i /instein- 3moluc"owki - >?
b
6
nel caso di molecole sferiche - coeff2 ,i 3tokes-/instein - ?
b
6<@rAB
3l discorso di complica ulteriormente uando si prendono in considerazione anche le caratteristiche chimico!
fisiche delle molecole, in particolar modo ci che riguarda la caratterizzazione elettrostatica.
La carica elettrostatica di una molecola ionizzata attrae dipoli dell'acua e causa la formazione di un
complesso polare relativamente idrosolubile e lipoinsolubile.
La ionizzazione dei farmaci pu ridurre marcatamente la loro capacit# di diffondere attraverso le membrane.
,na frazione molto larga dei farmaci in uso rappresentata da acidi o basi deboli.
3n termini farmacologici, la miglior definizione di acido debole uella di molecola neutra che pu
reversibilmente dissociarsi in un anione e in un protone.
,n base debole pu essere definita come una molecola neutra che pu formare un catione attraverso la
combinazione con un protone2
/!uazione di Henderson-Hasselbac"
CD
E
F : G
a
CD+F < C+
!
F - pD : p?
a
H Log $CD+F < C+
!
F%
Le variazioni di pD si rendono dunue responsabili della variazione della uota coniugata, la forma pi"
liposolubile.
,n'applicazione di uesto principio rappresentato dalla manipolazione dell'escrezione renale di un farmaco.
Quasi tutti i farmaci sono filtrati attraverso il glomerulo2 se un farmaco presente in forma liposolubile
durante il suo passaggio attraverso il tubulo renale, una frazione significativa sar# riassorbita per diffusione
semplice.
Iolendo accelerare l'escrezione di un farmaco, si pu modificare il pD urinario per far s4 che la maggior parte
del farmaco di trovi nello stato ionizzato.
&i conseguenza, gli acidi deboli saranno di solito escreti pi" velocemente in un'urina alcalina2 le basi deboli
sono di solito eliminate pi" velocemente in urina acida.
,n gran numero di farmaci sono basi deboli contenenti un gruppo amminico8 - importante per eventuali
protonazioni.
Recettori dei farmaci e farmacodinamica
3 farmaci agiscono combinandosi con molecole specifiche in modo tale da alterarne le propriet# biochimiche
e biofisiche - sostanza recettiva e recettore.
3 recettori sono dunue elementi di fondamentale importanza nella comprensione dei meccanismi d'azione e
si caratterizzano per alcune aspetti peculiari7
'% - recettori determinano in gran parte le relazioni !uantitative tra dose o concentrazioni del
farmaco ed effetti farmacologici - l'affinit# con cui il recettore lega il farmaco determina la
concentrazione di farmaco richiesta per formare un numero significativo di complessi, e il numero
totale di recettori pu limitare l'effetto massimo che il farmaco pu produrre.
J% - recettori sono responsabili della selettivit' dell4azione farmacologica - la dimensione
molecolare, la struttura e la carica elettrica sono discriminanti per definire l'affinit# di legame
&$ - recettori mediano le azioni degli agonisti e degli antagonisti farmacologici
3 recettori meglio caratterizzati sono proteine regolatrici che mediano le azioni di segnali chimici endogeni
come neuro!trasmettitori, autacoidi $sostanze endogene farmacologicamente attive a corto raggio d'azione% e
ormoni.
+ltre classi di proteine che sono state chiaramente identificate come recettori per i farmaci includono7
enzimi, proteine trasportatrici e proteine strutturali.
Lo studio dei recettori deve dunue tradursi in una serie di analisi tali da consentire di evidenziare le
peculiarit# di ciascuno di essi.
+ tal proposito sono stati proposte diverse metodiche7
curve di concentrazione-risposta $in vivo e in vitro%
studi di 5inding
purificazione e studio delle componenti
3tudi di 5inding
Kli studi di .inding sono i pi" importanti perch consentono di ottenere informazioni circa la costante di
,issociazione K
d
, la densit' dei siti recettoriali $5
*)6
o RT% e le costanti cinetic"e K
on
e K
off
.
Kli studi di binding vengono effettuati facendo riferimento a differenti metodiche indagine7
! )nalisi di 3aturazione7
recettore E ligando L ?
M*
- R/+/TTR/-1-7).,
recettore E ligando N ?
MOO
L R/+/TTR/-1-7).,
3l binding avviene uando ligando e recettore interagiscono con un corretto orientamento e sufficiente
energia.
La velocit' di associazione data dal numero di eventi di binding per l'unit# di tempo7
8
.
9 :1igando; x :Recettore; x K
.
,na volta avvenuto il binding, ligando e recettore restano complessati per un certo periodo, al termine del
uale si dissociano.
La velocit' di dissociazione del complesso data dal numero di eventi di dissociazione per l'unit# di tempo7
8
FF
9 :R/+/TTR/-1-7).,; x K
FF
&opo la dissociazione, il ligando e il recettore non devono aver subito modifiche8
+ll'euilibrio, il numero di eventi di associazione sar# uguale a al numero di eventi di dissociazione, per
l'unit# di tempo7
8
.
9 8
FF
da cui
:1igando; x :Recettore; x K
.
9 :R/+/TTR/-1-7).,; x K
FF
Piarrangiando l'euazione
<:1igando; x :Recettore;$ = :R/+/TTR/-1-7).,; 9 K
FF
= K
.
9 K
,
5er meglio comprendere il significato della K
,
, poniamo :ligando; 9 K
,
2 l'euazione precedente sar# dunue7
:recettore; = :R/+/TTR/-1-7).,; 9 #
da cui
:recettore; 9 :R/+/TTR/-1-7).,;
Quando :ligando; 9 K
,
> la uantit# di recettore libero esattamente uguale alla uantit# di recettore legato.
6anto maggiore l'affinit# del ligando per il recettore, tanto pi" piccola sar# la K
,
, tanto minore sar# la
concentrazione necessaria di ligando al fine di legare met# dei recettori disponibili8
La legge di azione di massa permette di definire la frazione di recettore occupata all'euilibrio in funzione
della concentrazione del ligando.
La frazione recettoriale occupata sar# dunue data dalla relazione7
:R/+/TTR/-1-7).,; = :R/+/TTR/
TT
;
dove
:R/+/TTR/
TT
; 9 :R/+/TTR/
1-5/R
; ? :R/+/TTR/-1-7).,;
Questa euazione, dal momento che non conosciamo la concentrazione di recettore libero, non per utile8
1apendo che K
,
9 <:R; :1;$=:R1;
:R1; 9 <:R; :1;$ = K
,
:R1; 9 <<:R
TT
; @ :R1;$ :1;$ = K
,
K
,
:R1; 9 <:R
TT
; @ :R1;$ :1;
K
,
:R1; 9 :R
TT
; :1; @ :R1; :1;
:R
TT
; :1; 9 K
,
:R1; ? :R1; :1;
:R
TT
; :1; 9 :R1; <K
,
? :1;$
:R1; 9 :R
TT
; :1; = <K
,
? :1;$
:R1; = :R
TT
; 9 :1; = <K
,
? :1;$
3l modello risulta essere appropriato uando vengono soddisfatti diversi criteri7
'% tutti i recettori sono ugualmente accessibili al ligando
J% i recettori o sono liberi o sono legati al ligando $non ammesso il binding parziale%
Q% il binding non deve alterare il ligando o il recettore
R% il binding deve essere reversibile
)pproccio sperimentale all4analisi di saturazione.
L'esperimento di saturazione viene effettuato determinando il binding totale e il binding non-specifico a
differenti concentrazioni di ligando radiomarcato.
binding totale - viene definito aggiungendo al tessuto concentrazioni crescenti di radioligando
binding non-specifico - viene definito in presenza di ligando non marcato ad elevata
concentrazione alla uale tutto il radioattivo viene spiazzato dai siti di legame specifici
+ttraverso uesto procedimento di analisi possibile ottenere informazioni relative a due parametri
importanti7
K
,
- indica la concentrazione di radioligando che, all'euilibrio, occupa il STU dei siti recettoriali
presenti nel preparato2
5
*)6
- indica la densit# recettoriale nel tessuto studiato $si esprime in moli<mg di proteina%
5er trovare il valore del binding totale devo dunue aggiungere al preparato un radioligando e valutare la
capacit# di legame2 per conoscere il binding non specifico devo invece aggiungere un competitore non
marcato del primo ligando aggiunto.
3n seguito si andr# a valutare uanto radioligando resta in soluzione, il uale corrisponde a uella porzione di
ligando marcato legato a recettori aspecifici.
)nalisi si 3catc"ard
5artendo dall'euazione
:R1; 9 :R
TT
; :1; = <K
,
? :1;$
:R1; <K
,
? :1;$ 9 :R
TT
; :1;
:R1; K
,
? :R1; :1; 9 :R
TT
; :1;
dividendo tutti i membri dell'euazione per K
,
:1;, si avr#
:R1; K
,
= K
,
:1; ? :R1; :1; = K
,
:1; 9 :R
TT
; :1; = K
,
:1;
:R1; = :1; ? :R1; = K
,
9 :R
TT
; = K
,

:R1; = :1; 9 :R
TT
; = K
,
- :R1; = K
,
3ndicando con 5 la concentrazione del complesso ligando!recettore $ :R1; %, con 5
*)6
la concentrazione
totale di recettore $ :R
TT
; 9 :R; ? :R1; % e con F la concentrazione di ligando libero $ :1; %, si avr#
5=F 9 5
*)6
= K
,
@ 5= K
,
Piportando in ordinata il rapporto tra la concentrazione di ligando complessato e di ligando libero $ 5=F % e
in ascissa la concentrazione del solo ligando complesso $ :R1; %, si otterr# una retta il cui punto di
intersezione con l'ascissa corrisponde a 5
*)6
.
1e presente un solo tipo di recettore, lo 3catc"ard (lot sar# lineare2 ualora fossero presenti diversi
recettori in uguale concentrazione, ma con affinit# differente, il grafico acuister# un andamento curvilineo.
&all'analisi di 3catc"ard si pu uindi determinare l'omogeneit# di una popolazione recettoriale $a patto che
vi siano differenze evidenti tra l'affinit# delle diverse popolazioni recettoriali8%.
5utacaso la K
,
fosse tale da causare un'informazione apparente di un'unica popolazione recettoriale, sar#
d'uopo compiere ulteriori accertamenti mediante l'impiego di radioligandi selettivi per ciascun recettore
)nalisi di Hill
0onsiderando l'euazione
:R1; 9 :R
TT
; :1; = <K
,
? :1;$
:R1; K
,
? :R1; :1; 9 :R
TT
; :1;
:R1; 9 :1; < :R
TT
; @ :R1;$ = K
,
:R1; = < :R
TT
; @ :R1;$ 9 :1; = K
,
1e il ligando 1 interagisce con n siti secondo l'euazione n1 ?R A Rl
n
, si avr#7
:R1; = < :R
TT
; @ :R1;$ 9 :1;
n
= K
,
5 = <5
*)6 @
5$ 9 :1;
n
= K
,
passando alla scala logaritmica
1og : 5 = <5
*)6 @
5$ ; 9 n 1og :1; @ 1og K
,
n il coefficiente di Hill $n
H
% - se esiste un solo sito di interazione per recettore, allora n : ' e tale sar#
anche la pendenza della retta ottenuta mediante la rappresentazione grafica dell'euazione
)nalisi di competizione
1i tratta di un'indagine volta a definire l'affinit# di un ligando per un dato recettore.
3l sistema viene portato all'euilibrio in presenza di concentrazioni differenti di ligando e uindi viene
separato il legato $bound% da tutto il resto.
3l binding totale viene determinato in presenza del radioligando e del solo tessuto.
3l binding non specifico viene determinato in presenza del medesimo ligando *M* radiomarcato a
concentrazioni tali da spiazzare dai siti recettoriali specifici tutto il radioligando.
La radioattivit# residua data dal legame non specifico del radioligando con proteine non recettoriali.
3l binding specifico viene ottenuto per differenza.
+ttraverso uesto tipo di analisi, possibile ottenere il valore -+
BC
- la concentrazione di ligando in grado
di spiazzare il STU del radioligando dai siti recettoriali all'euilibrio.
Le curve di spiazzamento da cui si pu ricavare -+
BC
si ottengono riportando in grafico le percentuali si
spiazzamento in funzione del valore logaritmico della dose.
L'ascissa del punto flesso coincide con il logaritmo di -+
BC
V tuttavia preferibile far riferimento al valore di affinit# K
-
, cio la costante di dissociazione del complesso
che si ottiene applicando l'euazione di 0heng!5rusoff.
/!uazione di +"eng-(rusoffD
K
-
9 -+
BC
K
,
= <K
,
? :R1;$
La relazione tra la dose di un farmaco e la risposta clinicamente osservata pu essere complessa2 i sistemi in
vitro, al contrario, mostrano un certa facilit# di analisi per uanto concerne lo studio del rapporto tra
concentrazione e risposta, proprio in ragione delle condizioni pressoch ideali in cui tale interazione viene a
definirsi.
W d'uopo dunue prestare attenzione ai dati ottenuti dalle prove in laboratorio poich risultano essere alla
base di ci che destinato ad accadere in vivo, seppur in maniera certamente pi" articolata.
*ell'ambito delle basse dosi, le risposte ad un farmaco aumentano in genere in proporzione diretta alla dose2
tuttavia, col crescere delle dosi, l'incremento di risposta si attenua fino a raggiungere un punto oltre uale
ogni ulteriore aumento di risposta assente.
3n condizioni ideali, la relazione tra concentrazione di farmaco ed effetto descritta da un curva iperbolica,
secondo l'euazione7
/ 9 /
*)6
:+; = <:+; ? /+
BC
$
/ : effetto osservato alla concentrazione 0
/
*)6
: risposta massima ottenibile col farmaco
/+
BC
: concentrazione di farmaco che produce la met# dell'effetto massimo
6ale relazione iperbolica assomiglia alla legge di azione di massa.
Quasi tutte le reazioni chimiche sono reversibili
a) E b5 X c+ E d,
0i implica una certa complianza nel definire la direzione del processo chimico, tale per cui possibile
ottenere i prodotti dai reagenti, ma anche i reagenti dai prodotti.
Questa condizione viene definita e!uilibrio dinamico, il ch implica il continuo svolgersi sia della
reazione diretta sia di uella inversa, senza tuttavia modificare le concentrazioni delle specie presenti
$sempre a condizioni che non ci siano variazioni dei parametri fisici dell'ambiente in cui le reazioni hanno
luogo%.
5oich all'euilibrio le concentrazioni sono costanti, sar# costante anche il loro rapporto2 ci significa che se
si modifica la concentrazione di un componente, automaticamente si modificano anche le altre in modo da
mantenere costante il rapporto.
Questo vincolo matematico esprime la legge di azione di massa.
a+ E b. X c0 E d& - ?
c
: $ C0F
0
C&F
&
% < $ C+F
+
C.F
.
%
6ale somiglianza alla legge di azione di massa ha suggerito che il farmaco agonista agisca legandosi ad una
distinta classe di molecole biologiche dotate di una caratteristica affinit# per esso, ossia i recettori.
0ome stato gi# evidenziato nell'ambito della disamina sui metodi di indagine, la relazione tra il farmaco
legato ai recettori e la concentrazione del farmaco libero descritta dall'euazione
5 9 5
*)6
:+; = <:+; ? K
,
$
+lla luce di uanto test detto, facile notare l'analogia tra uesta euazione e uella riportata
precedentemente7
/ 9 /
*)6
:+; = <:+; ? /+
BC
$ 5 9 5
*)6
:+; = <:+; ? K
,
$
/+
BC
e K
,
possono essere identiche, ma non devono necessariamente esserle...
3 dati concentrazione!risposta sono spesso diagrammati riportando l'effetto del farmaco $in ordinata% e il
logaritmo della dose in ascissa - uesta manipolazione permette di ottenere un andamento sigmoide della
curva, la uale consente di avere un'espansione della scala alla basse concentrazioni $dove l'effetto varia
rapidamente% ed una compressione alle alte concentrazioni $dove l'effetto varia lentamente%. $fig2 5%
Qualunue ne sia la natura, il mutamento conformazionale che avviene uando un recettore occupato da un
agonista solo una delle molte tappe necessarie per l'espressione di una risposta farmacologica completa.
3l processo di trasduzione che lega l'occupazione dei recettori alla risposta finale spesso chiamato
accoppiamento.
L'efficienza dell'accoppiamento recettore!effettore parzialmente determinata dall'iniziale variazione
conformazionale del recettore.
3n alcuni casi l'effetto di un farmaco linearmente correlato al numero di recettori occupati $es. canali
ionici88%.
3n altri casi, la risposta biologica una funzione pi" complessa, come avviene nel caso dei recettori
accoppiati ad un segnale di trasduzione di tipo enzimatico, in cui uesta linearit# di rapporto non pu
esistere.
1ono molti i fattori che possono contribuire ad una risposta non prona alla proporzionalit# diretta2 il concetto
di recettori di riserva contribuisce ad interpretare uesti effetti.
1i parla di recettori di riserva uando per un certo effetto farmacologico, il massimo possibile della
risposta pu essere ottenuto con concentrazioni di agonista insufficienti ad occupare tutti i siti recettoriali.
1perimentalmente, l'esistenza di recettori di riserva pu essere dimostrata bloccando con antagonisti
irreversibili una frazione dei recettori disponibili e mostrando che adeguate concentrazioni di agonisti
possono ancora produrre una risposta massimale.
3l fenomeno dei recettori di riserva pu essere spiegato facendo riferimento ad una riserva temporale
e<o ad una riserva numerica.
*el primo caso, l'effetto dell'attivazione del recettore pu durare molto pi" a lungo dell'interazione tra
agonista e recettore stesso - la risposta iniziata da un singolo evento di legame tra ligando e recettore
persiste a lungo nel tempo dell'evento stesso.
*ell'altro caso, se la concentrazione o la uantit# di un costituente cellulare diverso dal recettore il fattore
limitante nell'accoppiamento tra occupazione dei recettori e la risposta, l'effetto pu aversi senza
l'occupazione di tutti i recettori.
Questo concetto aiuta a spiegare come la sensibilit# di una cellula o un tessuto ad una particolare
concentrazione di agonista dipende non solo dall'affinit' del recettore nel legare l'agonista $caratterizzata
dalla K
,
%, ma anche dal grado si riserva $il numero totale di recettori presenti comparato con il numero
necessario per ottenere la massima risposta biologica.
)ntagonisti competitivi ed irreversibili
Kli antagonisti recettoriali agiscono legandosi al recettore senza per attivarlo8
Pisulta chiaro uindi che l'azione primaria operata da uesti ligandi sia di prevenire il legame tra agonisti e
recettori, precludendo di fatto che possa aver la trasduzione del segnale e, in ultima analisi, l'azione biologica
ad essa correlata.
+lcuni antagonisti, chiamati agonisti inversi, sono anche in grado di ridurre l'attivit# recettoriale al di sotto
del livello basale osservato in assenza di ligando.
Kli agonisti inversi non sono veri antagonisti72 dal momento che il recettore pu trovarsi in due stati P e
PY$costitutivamente attivato%, gli agonisti inversi si legano preferenzialmente a P e ne riducono l'attivit#
biologica.
Kli antagonisti si suddividono in due classi a seconda che essi competano o meno con gli agonisti per il
legame recettori.
3n presenza di una concentrazione fissa di agonista, concentrazioni crescenti di un antagonista competitivo
inibiscono progressivamente la risposta, fino al punto da bloccarla completamente.
3n presenza di una concentrazione fissa di antagonista competitivo, invece, una curva concentrazione!effetto
possiede ancora la medesima /
*)6
, ma la concentrazione di agonista richiesta per produrre un dato livello di
effetto risulta aumentato - curva spostata verso destra8
La concentrazione richiesta di un agonista in presenza di una concentrazione fissa di antagonista esibisce un
rapporto specifico con la concentrazione del medesimo agonista in assenza dell'antagonista competiti.
Questo rapporto, noto come rapporto di dose, funzione della costante di dissociazione K
-
, mediante
l'e!uazione di 3c"ild7
+4 = + 9 # ? :l; = K
-
+4 - concentrazione agonista in presenza dell'antagonista
+ - concentrazione agonista in assenza dell'antagonista
:l; - concentrazione fissa dell'antagonista
Questa funzione matematica ha due importanti implicazioni terapeutiche7
'% il grado di inibizione prodotto da un antagonista competitivo dipende dalla concentrazione
dell'antagonista
J% la risposta clinica ad un antagonista competitivo dipende dalla concentrazione di agonista in
competizione per il legame ai recettori
+lcuni antagonisti recettoriali si legano al recettore in maniera -RR/8/R3-5-1/ $anche noti come
antagonisti non competitivi%, mediante un legame covalente o con affinit# cos4 elevata che, da un punto di
vista pratico, il recettore non pi" disponibile per legare l'agonista.
Logica vuole che, giunti ad un numero critico di recettori occupati da un antagonista irreversibile, non sia pi"
possibile ottenere una risposta comparabile a uella massimale, ualsivoglia possa essere la concentrazione
di agonista raggiunta.
,n aspetto di notevole interesse terapeutico degli antagonisti irreversibili che, una volta occupato il
recettore, non necessario che l'antagonista sia presente in forma non legata perch le risposte all'agonista
siano inibite.
&i conseguenza, la durata d'azione di un simile antagonista relativamente indipendente d sua velocit# di
eliminazione, mentre dipende in larga misura dalla velocit# di turnover delle molecole recettoriali.
)gonisti parziali
Kli agonisti possono essere suddivisi in due classi in ragione della risposta farmacologica massima che si
verifica uando tutti i recettori sono occupati - )7.-3T- TT)1- vs )7.-3T- ()RE-)1-.
Kli agonisti parziali si caratterizzano per produrre, a occupazione recettoriale completa, una risposta
massima inferiore rispetto ai primi.
V d'uopo evidenziare come l'incapacit# di uesti agonisti parziali di produrre una risposta massima non sia
riconducibile al una ridotta affinit# di legame con il recettore, ma a differenti meccanismi di trasduzione.
+ suffragio di ci, sufficiente valutare come uesti agonisti inibiscano in modo competitivo gli agonisti
completi8
*on tutti i casi di antagonismo farmacologico implicano interazioni di farmaci o di sostanze endogene a
livello di un singolo tipo di recettore ed alcuni tipi di antagonismo non coinvolgono in assoluto alcun
recettore8
,n antagonista pu essere di tipo +H-*-+ $anche detto antidoto%, il ch implica vada semplicemente
legandosi ad un'altra molecola con legami ionici i minimizzando la sua disponibilit# a reagire con gli
agonisti.
,n altro tipo di antagonismo l'antagonismo fisiologico tra sistemi di regolazione endogeni mediati da
recettori differenti - es! glucocorticoidi ed insulina8
3n generale, l'uso di un farmaco come antagonista fisiologico conduce ad effetti che sono meno specifici e
meno facilmente controllabili di uelli prodotti da un antagonista recettoriale specifico8888
*eccanismi di trasduzione del segnale e azione farmacologica
1ono S i meccanismi di trasduzione meglio compresi7
'% ligandi liposolubili che agiscono su sostanze recettive intracellulari
J% recettori transmembrana proteici la cui attivit# enzimatica regolata allostericamente da un ligando
capace di legarsi ad un sito del dominio eZtra!cellulare
Q% recettori transmembrana che legano e attivano una tirosinchinasi
R% canali ionici la cui apertura o chiusura regolata dal legame di un ligando
S% proteine recettoriali transmembrana in grado di attivare una proteina trasduttrice di segnale legante
K65 $proteina 7% che a sua volta modula la produzione di un secondo messaggero intracellulare
Recettori intracellulari per agenti liposolubili
5arecchi segnali biologici sono abbastanza liposolubili da attraversare la membrana plasmatica ed agire su
sostanze recettive intracellulari.
,na classe di tali ligandi comprende steroidi $corticosteroidi, mineralcorticoidi, ormoni sessuali, vit.&, ecc.%
e ormoni tiroidei.
3 recettori in uestione sono normalmente molecole in grado, una volta attivate dall'interazione con il proprio
ligando, di stimolare la trascrizione di geni nel nucleo attraverso il legame con specifiche seuenze di &*+
poste in prossimit# del gene bersaglio e che sono chiamate responsive elements.
3l meccanismo, stimolato dagli ormoni, che agisce regolando l'espressione genica, ha due importanti
conseguenze terapeutiche7
'% l'effetto si realizza dopo un caratteristico periodo di latenza che va da pochi minuti a parecchie ore
- sintesi proteica eZ novo
J% i medesimi effetti possono persistere per diverso tempo dopo che la concentrazione dell'agonista
stata ridotta a zero
/nzimi transmembrana regolati da ligandi c"e comprendono le tirosinac"inasi
Questa classe di recettori media le prime fasi della trasduzione da insulina, /7F, (,7F, peptide
natriuretico atriale, fattore di crescita F di trGasformazione $T7FF, ecc...
Questi recettori sono polipeptidi costituiti da un dominio eZtracellulare che lega l'ormone ed un dominio
enzimatico citoplasmatico che pu essere una proteinc"inasi a tirosina, a serina o una guanilico-ciclasi.
3n tutti uesti recettori, i due domini sono connessi tra loro da un segmento idrofobico del polipeptide che
attraversa il doppio strato lipidico.
La via di trasduzione della tirosina-c"inasi si attiva in seguito al legame del ligando con il dominio
eZtracellulare.
La conseguente variazione conformazionale fa si che una molecola di recettore ne leghi un'altra, associando
in tal modo anche i domini della tirosina-c"inasi, la uale diventa enzimaticamente attiva ed in grado di
indurre fosforilazione crociata dei due domini enzimatici, nonch di fosforilare a valle le proteine
trasduzionali.
L'intensit# e la durata d'azione degli agenti che utilizzano uesta via di trasduzione sono limitate da un
processo noto come down-regulation dei recettori.
3l legame del ligando spesso induce endocitosi accelerata dalla superficie cellulare e successiva degradazione
di uesti recettori - uesto processo ha una velocit# maggiore della sintesi de novo, con il risultato che il
numero dei recettori andr# riducendosi e cos4 la capacit# di risposta.
,n certo numero di regolatori della crescita e del differenziamento $compreso T7FF%, agisce su un'altra
classe di enzimi transmembrana in grado di fosforilare residui di treonina e serina.
Recettori per le citoc"ine
3 recettori per le citoc"ine rispondono ad un gruppo eterogeneo di ligandi peptidici che comprende il 7H,
l'/(, diversi tipi di interferone e altri regolatori della crescita e del differenziamento.
3l meccanismo di attivazione simile a uello test descritto, ma con la differenza che l'attivit# tirosina!
chinasica non intrinseca alla molecola recettoriale.
3nfatti, un'entit# proteica separata, appartenente alla famiglia delle c"inasi Hauns $H)K%, capace di legarsi
in modo non covalente al recettore.
Questo legame responsabile della dimerizzazione del recettore, attivazione delle H)Ks e conseguente
fosforilazione dei residui tirosinici presenti sul recettore stesso.
Questo nuovo complesso venutosi a formare danno origine ad un complesso processo di segnalazione
legandosi ad un ulteriore gruppo di proteine chiamate 3T)Ts.
Le 3T)Ts legate sono a loro volta fosforilate dalle H)Ks e dimerizzano.
3l dimero 3T)T=3T)T si dissocia dal recettore e passa al nucleo, dove regolare la trascrizione di specifici
geni.
+anali ionici regolati da ligandi
3 ligandi naturali comprendono acetilcolina, serotonina, 7)5) e 7lutammato - sono tutti trasmettitori
sinaptici.
0iascuno dei loro recettori trasmette il suo segnale attraverso la membrana plasmatica, incrementando la
conduttanza transmembrana dello ione relativo e uindi alterando il potenziale elettrico.
3l meccanismo che sottende l'efficacia di uesti canali ionici da riferirsi a due principi fondamentali
dell'elettro!fisiologia cellulare7
/!2 di .ernst
I/
x
9 RT = zF ln :6
-
; = :6
/
; J I/
x
9 -KC m8 = z 1og :6
-
; = :6
/
;
/!2 di 7oldman
/aggiore la permeabilit# della membrana per uno ione, maggiore la tendenza dello ione a spostare il
potenziale di riposo della cellula verso il proprio potenziale di euilibrio $descritto dall'euazione di *ernst%.
3l recettore $nicotinico% dell'+ch uno dei recettori meglio caratterizzati tra uelli eZtracellulari - si tratta di
un pentamero costituito da R subunit# polipeptidiche $ J catene [, una catena \. una catena ] e una catena ^%
tutte di peso molecolare compreso tra RQ e ST ?&a.
Questi polipeptidi, ciascuno dei uali attraversa la membrana R volte, formano una struttura cilindrica di _
nm di diametro.
Quando l'+ch si lega alle subunit# [, causa una variazione conformazionale, con conseguente temporanea
apertura di un idro!canale centrale attraverso cui possono passare gli ioni *a
E
.
3l tempo di risposta medio all'interazione tra ligando e recettore nell'ordine dei millisecondi2 la rapidit# di
uesto meccanismo di trasduzione di importanza cruciale per il trasferimento di informazioni.
(roteine 7 e secondi messaggeri
/olti ligandi eZtracellulari agiscono aumentando la concentrazione di secondi messaggeri come )*(c, +a
%?
o altri...
3n molti casi essi usano un sistema di trasmissione transmembrana costituito da tre componenti.
3n primo luogo, il ligando viene riconosciuto da un recettore di membrana, il uale attiva una proteina 7
localizzata sul lato citoplasmatico della membrana.
La proteina 7 attivata modifica l'attivit# di un effettore, di solito un enzima o un canale ionico, il uale
agisce modificando la concentrazione di un secondo messaggero intracellulare.
La famiglia delle proteine 7 consta di parecchie subfamiglie funzionalmente diverse, ciascuna delle uali
media gli effetti tra specifici recettori e caratteristici gruppi di effettori.
Ia sottolineato che un ligando endogeno pu legarsi e stimolare recettori accoppiati a diversi tipi di proteina
7.
6ale mancanza di specificit# consente di determinare risposte biologiche differenti in ragione della presenza
di un particolare recettori nel tessuto e non del ligando, che rimane lo stesso $pleiotropismo88%.
3 recettori accoppiati alle proteine 7 comprendono una famiglia di recettori a sette domini transmembrana
$`!6/%, cos4 chiamati perch la loro catena polipeptidica attraversa la membrana plasmatica sette volte.
+ppartengono a uesta famiglia i recettori per le ammine biogene, molti ormoni polipeptidici, ecc...
Recettori perD /ffettori = 8ie trasduzionali
7
3
+mmine \!adrenergiche, glucagone, istamina,
serotonina e molti altri ormoni
a adenilico-ciclasi - a )*(c
7
-#>%>&
+mmine [
J
!adrenergiche, +ch $muscarinici%,
oppiodi, serotonina e altri ormoni
b adenilico-ciclasi - b )*(c
7
1F
Mdoranti $epitelio olfattivo% a adenilico-ciclasi - a )*(c
7

*eurotrasmettitori cerebrali *on ancora noti


7
!
+ch $muscarinici%, bombesina, serotonina, e
molti altri
a Fosfolipasi + - a -(
&
< ,)7 - a +a
%?
7
T#>%
Ootoni a 7*(c fosfodiesterasi - b 7*(c
Regolazione di recettori
Le risposte ai farmaci ed agonisti ormonali spesso si desensibilizzano col passare del tempo - tolleranza .
&opo aver raggiunto un elevato livello iniziale, l'efficacia della dose somministrata tender# a ridursi, pur in
presenza continuata dell'agonista.
Questa desensibilizzazione spesso R/8/R3-5-1/ e una seconda esposizione, operata dopo tempo critico,
sar# capace di determinare una risposta uguale a uella iniziale.
3l meccanismo alla base della rapida desensibilizzazione di recettori legati a proteina 7 implica spesso la
fosforilazione del recettore stesso, come nel caso dei recettori F-adrenergici.
3n uesti recettori, l'agonista ne induce una variazione conformazionale, rendendolo in tal modo un ottimo
substrato di specifiche chinasi, note come c"inasi del recettore legato a proteina 7 $7RK%.
La 7RK attivata in grado di fosforilare residui serinici presenti all'estremit# carbossi!terminale del
recettore.
La presenza di fosfoserine aumenta l'affinit# del recettore per una terza proteina, la F-arrestina.
3l legame della F-arrestina diminuisce la capacit# del recettore di interagire con 7
3
, riducendo cos4 la
risposta all'agonista.
&opo la rimozione dell'agonista, l'attivazione di 7RK termina e fosfatasi cellulari possono revertire il
processo di desensibilizzazione.
*el caso dei recettori F-adrenergici e di molti altri recettori a serpentina, il legame della F-arrestina pu,
inoltre, accelerare l'endocitosi di recettori di membrana.
Questo processo di endocitosi favorisce la loro defosforilazione ad opera di una fosfatasi presente in elevate
concentrazioni sulla membrana delle vescicole endosomiali - alla defosforilazione fa seguito la restituzione
alla membrana cellulare del recettore nuovamente suscettibile alla trasduzione del segnale operata dal
ligando.
Qualora la stimolazione operata dal ligando risultasse uantomeno eccessiva, possibile che le vescicole di
endocitosi siano invece destinate alla fusione con i lisosomi, dove il recettore viene degradato.
0i ha ripercussioni sulla responsivit# cellulare - down-regulation.
+l netto, l'endocitosi pu contribuire o ad un rapido recupero o ad una prolungata attenuazione della
risposta8
3econdi messaggeri
)denosina monofostato ciclico $)*(c%
L')*(c esercita molti dei suoi effetti stimolando una proteinc"inasi )*(c-dipendente $(K)%.
Queste chinasi sono composte da due subunit# regolatorie in grado di legare )*(c e due subunit#
catalitiche.
La reazione con )*(c causa il rilascio delle subunit# catalitiche attivate che diffondono attraverso il
citoplasma e trasferiscono gruppi fosfati ad appropriate proteine, spesso di natura enzimatica.
Quando lo stimolo ormonale viene a mancare, le azioni intracellulari di )*(c vengono interrotte da una
complessa serie di enzimi2 differenti fosfatasi specifiche ed aspecifiche defosforilano cos4 i substrati
enzimatici.
Lo stesso )*(c degradato a S'!+/5 ad opera di fosfodiesterasi.
+alcio e fosfatidilinositoli
+lcuni ormoni, neurotrasmettitori e fattori di crescita, una volta che si venuto a formare il complesso
ligando!recettore, attivano la fosfolipasi + $(1+%, che idrolizza un componente minore della membrana
plasmatica, il fosfatidil-inositolo-0>B-bifosfato $(-(
%
% in due secondi messaggeri, il ,-)+-171-+/R1
$,)7% e l'-.3-T1-#>0>B-TR-F3F)T $-(
&
%.
3l ,)7 confinato alla membrana, dove attiva una proteina-c"inasi chiamata proteina-c"inasi + $(K+%.
-(
&
idrosolubile e diffonde attraverso il citoplasma, regolando il rilascio di 0a
JE
del PW.
L'incremento della concentrazione intracellulare di 0a
JE
dai valori fisiologici $'TT n/% a un valore di STT
n/ processo critico per la formazione del complesso +alcio-+almodulina, il uale a sua volta regola
l'attivit# di altri enzimi, incluse alcune proteina!chinasi calcio!dipendenti.
0ome in altre vie di trasduzione, anche in uesto sistema esistono meccanismi multipli in grado di limitare o
estinguere l'iter di risposta biologica.
-(
&
rapidamente inattivato da defosforilazione2 il ,)7 o fosforilato per dare acido fosfatidilico $per poi
essere riconvertito a fosfolipidi% o deacetilato, per dare acido arac"idonico $acido B>L>##>#0
eicosatetraenoico%.
7uanosina monofosfato ciclico $7*(c%
+ differenza di )*(c, il uale risulta pressoch ubiuitario, 7*(c ha definiti ruoli di trasduzione solo in
pochi tipi di cellule.
*ella muscolatura liscia, sia essa intestinale o arteriosa, i meccanismi di trasduzione mediati da uesta
molecola sono strettamente paralleli a uelli che utilizzati da )*(c.
3 ligandi di recettori eZtracellulari stimolano la guanilico-ciclasi legata alla membrana a produrre 7*(c, il
uale agisce stimolando una proteina-c"inasi 7*(c-dipendente.
L'aumentata concentrazione di 7*(c causa rilasciamento della muscolatura liscia attraverso un meccanismo
mediato da chinasi che comporta una defosforilazione delle catene leggere di miosina.
3n ueste cellule, la sintesi di 7*(c pu essere incrementata da due differenti meccanismi di trasduzione che
utilizzano due diverse guanilico-ciclasi.
3l peptide natriuretico atriale $).(% stimola un recettore transmembrana legandosi al suo dominio
eZtracellulare - il legame attiva la guanilico-ciclasi legata al dominio intracellulare.
L'altro meccanismo vede l'ossido di azoto $.% diffondere attraverso la membrana plasmatica e attivare una
guanilico-ciclasi plasmatica.
Quasi tutte le vie di trasduzione del segnale che implicano secondi messaggeri utilizzano reazioni reversibili
di fosforilazione, che svolge due importanti funzioni7
#$ )*(1-F-+)E-./
%$ R/71)E-./ MF1/33-5-1/N
)*(1-F-+)E-./
3n uesto caso, l'attacco di un gruppo fosforico ad un residuo serinico, treoninico o tirosinico amplifica
potentemente l'iniziale segnale regolatorio, registrando in una sorta di memoria molecolare che la via
stata attivata - la defosforilazione cancella la memoria in un tempo pi" lungo rispetto a uello necessario
per la dissociazione di un ligando allosterico.
R/71)E-./ MF1/33-5-1/
Qui diversi substrati specifici di proteina!chinasi, regolate da secondi messaggeri, determinano una serie di
diramazioni che possono essere regolate in maniera indipendente le une dalle altre.
R/1)E-./ TR) ,3/ ,- F)R*)+ / R-3(3T) +1-.-+)
5er poter operare delle decisioni terapeutiche razionali, il medico deve rendersi conto di come le interazioni
farmaco!recettore siano alla base delle relazioni tra dose e risposta nel paziente e conoscere la natura e le
cause di variazione delle risposte farmacologiche , nonch le implicazioni cliniche delle selettivit# di azione
dei farmaci.
Relazione dose-risposta graduale
+l fine di poter scegliere tra diversi farmaci e determinare le dosi di farmaco pi" appropriate, il medico
tenuto a conoscere la potenza farmacologica e l'efficacia massima dei farmaci in relazione all'effetto
terapeutico desiderato.
La (T/.E) si riferisce alla concentrazione $/+BC% o alla dose $/,BC% del farmaco necessaria per
produrre una risposta STU di uella massima.
La (T/.E) di un farmaco dipende in parte dall'affinit' $k
,
% dei recettori nel legare il farmaco e in parte
dall'efficienza con cui l'interazione farmaco!recettore accoppiata alla risposta.
1ul piano clinico, utile distinguere tra potenza ed efficacia di un farmaco.
L'efficacia clinica di un farmaco dipende non solo dalla sua potenza $/+BC%, ma dalla sua efficacia
massima $sostanzialmente la sua attivit# intrinseca% e dalla sua capacit# di raggiungere i relativi recettori -
uesta capacit# pu dipendere dalla via di somministrazione, dalla distribuzione nell'organismo, dal suo sito
di azione...
5er scopi terapeutici, la potenza di un farmaco dovrebbe essere specificata in unit# di dosaggio,
generalmente in termini di un particolare punto finale terapeutico.
L'/FF-+)+-) *)33-*) riflette il limite della relazione dose!risposta sull'asse delle risposta $ordinata%.
L'efficacia massima di un farmaco ovviamente cruciale ualora si debbano prendere decisioni in clinica -
pu essere determinata dal modo di interagire del farmaco con il recettore o dalle caratteristiche del sistema
recettore!effettore in gioco.
3n aggiunta, l'efficacia di un farmaco nell'ottenere un certo risultato finale terapeutico pu essere limitato
dalla tendenza del farmaco stesso a causare un effetto tossico anche pi" grave del problema che chiamato a
risolvere.
Relazione dose-risposta !uantale
Le curve dose!effetto precedentemente descritte soffrono di certe limitazioni ualora le si voglia applicare
alla pratica clinica.
5u essere impossibile costruire una curva graduale se la risposta farmacologica un evento tutto!o!nulla
$evento !uantale%.
3noltre, la rilevanza clinica di una relazione uantitativa tra dose ed effetto in un singolo paziente, anche se
definita in modo preciso, pu essere limitata se applicata ad altri pazienti - grande variabilit#
intersoggettiva.
+lcune di ueste difficolt# possono essere evitate determinando la dose di farmaco richiesta per produrre un
effetto di specificata entit# in un numero critico di soggetti.
5er la maggior parte dei farmaci, le dosi richieste per produrre uno specificato effetto uantale hanno una
distribuzione normal!logaritmica - ualora la distribuzione delle freuenze della risposta venga posta come
funzione logaritmica della dose, ci chi si otterr# sar# una curva gaussiana.
Quando ueste risposte sono sommate, la distribuzione cumulativa delle freuenze che ne risulta costituisce
una curva dose-effetto !uantale $della percentuale di individui che esibiscono l'effetto posto in grafico%.
Questa curva caratterizzata dalla definizione della dose efficace mediana $/,BC%, la dose alla uale il STU
dei soggetti mostra l'effetto uantale specificato - *... /,BC della curva dose!risposta uantale diversa
da /,BC delle curva dose!risposta graduale8888888
+nalogamente, la dose richiesta per produrre un particolare effetto tossico nel STU dei soggetti chiamata
dose tossica mediana $T,BC o ,TBC%2 se l'effetto tossico la morte del soggetto, si pu definire la dose
letale mediana $1,BC o ,1BC%.
Le curve dose!effetto uantali possono anche fornire utili informazioni riguardanti il margine di sicurezza
che ci si deve attendere da un farmaco usato per indurre un determinato effetto.
L'indice terapeutico mette in relazione la dose del farmaco richiesta per produrre un effetto desiderato con
uella che ne produce uno indesiderato.
L'indice terapeutico usualmente definito come il rapporto tra dose tossica mediana e dose efficace
mediana
indice terapeutico 9 T,BC = /,BC
La sperimentazione farmacologica e l'esperienza clinica mettono in evidenza un ambito di dosi abitualmente
efficaci ed un diverso ambito di dosi possibilmente tossiche, ci in ragione del fatto che il solo indice
terapeutico non uasi mai conosciuto con sicura precisione.
,n accettabile rischio di tossicit# dipende, in clinica, dalla gravit# della malattia in trattamento.
0os4 sar# lecito esigere un indice terapeutico molto grande nel trattamento di una cefalea, mentre il
trattamento di una malattia letale pu consentire una pi" ridotta differenza tra le dosi terapeutiche e uelle
tossiche.
&a ultimo, si noti come la curva dose-effetto !uantale e la classica curva dose-risposta graduale
riassumono diversi tipi di informazione, anche se entrambe assumono un andamento sigmoidale in un
diagramma semi!logaritmico.
&a entrambe le curve possibile ricavare informazioni critiche necessarie a prendere decisioni terapeutiche
razionali7 sia l'una che l'altra forniscono informazioni riguardanti la potenza e la selettivit' dei farmaci.
La curva graduale indica l'/FF-+)+-) *)33-*) di un farmaco2 la curva !uantale fornisce indicazioni
sulla variabilit' potenziale delle risposte tra un individuo e l'altro.
Kli individui possono presentare considerevoli variazioni nel modo di rispondere ai farmaci.
Mccasionalmente, con alcuni pazienti, si possono avere risposte -,-3-.+R)3-+H/, in genere dovute a
differenze genetiche nel metabolismo del farmaco oppure a meccanismi immunologici.
5i" comuni e clinicamente importanti sono le variazioni uantitative nelle risposte ai farmaci7 un paziente
pu essere iper-reattivo o ipo-reattivo, nel senso che l'efficacia pu variare rispetto a uanto osservabile
nella restante popolazione trattata nel medesimo modo.
0on alcuni farmaci, l'intensit# della risposta ad una certa dose pu variare nel corso della terapia2 in uesti
casi, l'entit# della risposta decresce perlopi" come conseguenza di una somministrazione prolungata,
producendo uno stato di relativa T11/R).E) agli effetti del farmaco.
Quando l'entit# della risposta si attenua rapidamente dopo l'inizio della terapia, si dice che la risposta
soggetta a T)+H-F-1)33-.
1ono uattro i meccanismi che possono contribuire alla variazione della risposta farmacologica tra pazienti
diversi o nel medesimo paziente in tempi diversi.
*odific"e della concentrazione di farmaco c"e raggiunge il recettore
3 pazienti possono presentare differenze nella velocit# di assorbimento di un farmaco, nella distribuzione
dello stesso nei diversi compartimenti o nella sua eliminazione dal sangue.
Queste differenze farmacocinetiche possono variare la risposta clinica, modificando la concentrazione di
farmaco che giunge ai recettori.
1pesso ueste differenze possono essere previste in base all'et#, al peso, al sesso, allo stato di malattia o alla
funzionalit# epatica e<o renale e valutando, in modo specifico, la presenza di un particolare profilo genetico
cui faccia seguito un alterato meccanismo di metabolizzazione.
,n altro importante meccanismo che influenza la disponibilit# di un farmaco il trasporto attivo del farmaco
dal citoplasma, mediato da una famiglia di trasportatori di membrana codificati da cosiddetti geni della
resistenza a piO farmaci $*,R - multidrug resistance%.
8ariazione nella concentrazione di un ligando recettoriale endogeno
3l propranololo, un antagonista \!adrenergico, rallenter# notevolmente la freuenza cardiaca in un paziente
le cui catecolamine endogene sono elevate, ma sar# pressoch ininfluente sulla freuenza cardiaca di un
soggetto molto allenato.
La risposta varia in ragione del grado di attivit# del sistema su cui il farmaco agisce - maggiore l'attivit#
del sistema, maggiore sar# l'effetto provocato dalla somministrazione del farmaco.
Questo meccanismo trova la sua massima espressione negli agonisti parziali - uno specifico agonista
parziale pu attenuare l'effetto biologico di una particolare molecola nei soggetti in cui essa viene prodotta in
grandi uantit#, ma, nei soggetti che ne producono in difetto, provocher# un'azione opposta, stimolando il
sistema.
Ws. - saralasina $debole agonista parziale ai recettori dell'angiotensina 33% abbassa la pressione sanguigna
nei soggetti affetti da ipertensione causata dall'aumentata produzione di angiotensina 33, ma l'aumenta nei
pazienti che ne producono basse uantit#.
)lterazioni nel numero o nella funzione dei recettori
La variazione del numero dei recettori pu essere causata da un'altra sostanza - es. gli ormoni tiroidei
aumentano sia il numero dei recettori \!adrenergici nel muscolo cardiaco che la sensibilit# alle catecolamine.
3n altri casi lo stesso agonista che induce una diminuzione del numero $down regulation% o nell'efficienza
di accoppiamento funzionale dei suoi recettori $desensibilizzazione%.
5roprio uesti meccanismi di adattamento possono essere responsabili dei cosiddetti fenomeni di overs"oot
che si hanno uando si interrompe all'improvviso la somministrazione di alcuni farmaci - si tratta di
fenomeni che possono riguardare sia agonisti che antagonisti.
+nche i fattori genetici possono svolgere un ruolo importante nelle modifiche del numero o della funzione di
specifici recettori2 in uesto contesto che la farmacogenetica acuista un ruolo di primaria importanza
nella scelta di una strategia terapeutica efficace in ragione del patrimonio genico del paziente.
8ariazioni nei componenti post-recettoriali della risposta
1ebbene un farmaco inizi le sue azioni legandosi ai recettori, la risposta osservata nel paziente dipende
dall'integrit# funzionale dei processi biochimici presenti nella cellula effettrice, nonch dalla regolazione
fisiologica operata dai sistemi di organi interagenti.
&al punto di vista clinico, i cambiamenti a carico di uesti processi post!recettoriali rappresentano la classe
pi" numerosa e pi" importante di meccanismi che causano variazioni nelle risposte ai farmaci.
Questi fattori includono l'et', il sesso, lo stato generale di salute del paziente e, soprattutto, la gravit' della
malattia e i relativi meccanismi fisio-patologici.
1ebbene i farmaci vengano classificati a seconda delle loro azioni principali, chiaro che nessun farmaco
causa solamente un unico e specifico effetto88
3n ragione di ci, i farmaci sono solo selettivi $piuttosto che specifici% nelle loro azioni, dal momento che si
legano ad uno o pochi tipi di recettore pi" saldamente che ad altri.
La selettivit' viene valutata separando gli effetti in due categorie7 effetti utili $o terapeutici% I1 effetti
tossici.
/ffetti terapeutici e tossici mediati dallo stesso meccanismo recettore-effettore
Kran parte degli effetti tossici osservati nella pratica clinica rappresentano un'estensione farmacologica
diretta delle azioni terapeutiche del farmaco - in alcuni caso, l'effetto tossico pu essere evitato
somministrando la giusta dose di farmaco e operando un adeguato controllo.
3n certe situazioni, un farmaco che chiaramente necessario e utile pu dare effetti tossici inaccettabili se
somministrato a dosi che producono l'effetto terapeutico ottimale $ridotto intervallo terapeutico%.
3n uesti casi pu essere necessaria un'associazione con altri farmaci che permettono la riduzione della dose
e della tossicit# del primo.
/ffetti terapeutici e tossici mediati da recettori identici> ma situati in tessuti diversi o collegati a sistemi
effettori diversi
Kli effetti tossici possono essere evitati o mitigati usando tre strategie terapeutiche7
'% il farmaco dovrebbe sempre essere somministrato alla minima dose in grado di produrre un effetto
terapeutico accettabile
J% l'associazione con farmaci che agiscono attraverso diversi meccanismi recettoriali e causano effetti
tossici diversi
Q% utilizzo della via di somministrazione pi" indicata per raggiungere il target terapeutico
F)R*)++-./T-+)
Lo scopo di ogni terapia uello di ottenere un effetto benefico desiderato, con minori effetti avversi
possibili.
,n approccio razionale al perseguimento di uesto obiettivo combina i principi della farmacodinamica e
della farmacocinetica allo scopo di chiarire la relazione dose-effetto
Farmacodinamica - studio della relazione che riguarda i rapporti tra concentrazione ed effetto
Farmacocinetica - studio del rapporto tra dose e concentrazione
3 processi farmacocinetici di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione determinano uanto
rapidamente, in uale concentrazione e per uanto tempo il farmaco comparir# a livello dell'organo
bersaglio.
La conoscenza della relazione esistente tra dose, concentrazione del farmaco ed effetti permette di prendere
in considerazione le condizioni fisiologiche e patologiche che rendono un particolare paziente differente dal
paziente ideale standard.
La dose standard di un farmaco si basa sui risultati di sperimentazioni cliniche controllate in soggetti sani
con capacit# di assorbimento, distribuzione ed eliminazione del farmaco nelle media.
3 due parametri farmacocinetici fondamentali sono la +1/)R).+/ $volume virtuale di plasma depurato da
una sostanza nell'unit# di tempo% ed il 81P*/ ,- ,-3TR-5PE-./ $misura dello spazio apparente
dell'organismo disponibile per contenere il farmaco%.
8olume di distribuzione
3l volume di distribuzione (V
D
% la relazione che lega il uantitativo totale di farmaco nell'organismo con la
concentrazione del farmaco stesso.
8
,
9 Quantitativo totale = concentrazione plasmatica
3l volume di distribuzione pu essere definito rispetto al sangue, al plasma o all'acua plasmatica $farmaco
libero%.
3l volume di distribuzione pu largamente superare il volume dei compartimenti fisiologici del corpo umano
perch esso rappresenta il volume apparentemente necessario per contenere il uantitativo totale del farmaco
presente nell'organismo, ualora uesto fosse omogeneamente distribuito con la stessa concentrazione
presente nel sangue $o plasma o acua%.
Oarmaci con elevati volumi di distribuzione presentano concentrazioni pi" elevate nei tessuti eZtravascolari.
3 farmaci che sono completamente confinati nel torrente ematico, d'altra parte, hanno un volume di
distribuzione pi" piccolo, uguale al volume della componente del sangue nella uale si distribuiscono.
+learance
La clearance un volume virtuale di plasma depurato da una sostanza nell'unit# di tempo - il fattore che
predice la velocit# di eliminazione di un farmaco in rapporto alla sua concentrazione.
5er uanto il concetto di clearance resti sempre il medesimo, d'uopo evidenziare come in ambito
farmacologico non sia possibile far riferimento alla sola azione emuntoria del rene.
L'eliminazione del farmaco dall'organismo pu coinvolgere diversi processi che si svolgono nel rene, nel
polmone, nel fegato e in altri organi.
1ommando insieme tutte le clerance si ottiene la clearance totale sistemica8
Le due vie principali di eliminazione dei farmaci sono costituite dal rene e dal fegato.
5er la maggior parte dei farmaci, la clearance costante entro l'intervallo di concentrazioni che si incontrano
nella pratica terapeutica - l'eliminazione *M* saturabile e la velocit# di eliminazione del farmaco
direttamente proporzionale alla concentrazione $ci evidente dall'euazione%
+learance 9 <P
6
8$ = +
P
6
8 9 +learance +
dove P
6
8 rappresenta il uantitativo di farmaco escreto $Q : 0 I% nell'unit# di tempo.
Questo fenomeno viene di solito denominato eliminazione di primo ordine.
Quando la clearance segue un processo di eliminazione di primo ordine, essa pu essere misurata
calcolando larea sotto la curva $)P+ - area under t"e curve% delle concentrazioni ematiche nel tempo
dopo la somministrazione di una singola dose di farmaco.
3n uesto caso - +learance 9 dose = )P+
/liminazione saturabile
5er i farmaci che mostrano un'eliminazione saturabile, la clearance non varier# a seconda della
concentrazione del farmaco che si raggiunta.
L'eliminazione saturabile viene anche detta eliminazione dose <o concentrazione-dipendente$, non-lineare o
di *ic"aelis-*enten.
La maggior parte delle vie di eliminazione dei farmaci diventano saturabili se la dose sufficientemente
elevata8
La relazione tra la velocit' di eliminazione e la concentrazione viene espressa dall'euazione7
8elocit' di eliminazione 9 <8
*)6
x +$ = <K
*
? +$
8
*)6
- massima velocit# di eliminazione
K
*
- concentrazione del farmaco alla uale la velocit# di eliminazione pari al STU della 8
*)6
+ concentrazioni che sono elevate rispetto a K
*
, la velocit# di eliminazione diventa uasi indipendente dalla
concentrazione, realizzando una condizione di eliminazione di ordine pseudo-zero.
1e la velocit# di somministrazione del farmaco supera la capacit# di eliminazione, non pu essere raggiunto
uno stato stazionario $steady-state% e la concentrazione continuer# a crescere fintanto che continuer# la
somministrazione.
Questo comportamento dei farmaci ad eliminazione saturabile importante per tre farmaci di uso comune7
#$ /T).1
%$ )3(-R-.)
&$ F/.-T-.)
/liminazione flusso-dipendente
0ontrariamente ai farmaci ad eliminazione saturabile, alcuni farmaci vengono allontanati molto facilmente
dall'organo di eliminazione.
L'eliminazione di uesti farmaci dipender# uindi soprattutto dalla velocit# di rilascio del farmaco all'organo
di eliminazione.
6ali farmaci vengono chiamati farmaci ad elevata estrazione dal momento che vengono uasi
completamente estratti dal sangue ad opera dell'organo di eliminazione.
Logica vuole che il flusso ematico attraverso l'organo sia dunue il fattore determinante di rilascio del
farmaco.
/mivita
L'emivita $t
#=%
% il tempo richiesto per ridurre il uantitativo del farmaco nell'organismo del STU durante
l'eliminazione.
L'andamento temporale del farmaco nell'organismo dipender# sia dal volume di distribuzione sia dalla
clearance :
t
#=%
9 <ln% 8
,
$ = +learance
5oich l'eliminazione pu essere descritta da un processo esponenziale, il tempo impiegato per dimezzare la
concentrazione risulta proporzionale a ln% $T,@(Q - T,`%.
L'emivita un utile parametro in uanto indica il tempo necessario per raggiungere il STU della
concentrazione dello steady-state o per ridurre la concentrazione ematica al STU rispetto a uella dello
steady-state dopo una modifica del regime posologico di somministrazione.
0ome regola empirica, si pu considerare che, dal momento di inizio del regime posologico, deve trascorrere
un periodo pari a uattro emivite prima che si raggiunga il massima effetto, in uanto solo in uel momento
la curva di accumulo del farmaco raggiunge il (TU della concentrazione allo steady-state.
)ccumulo del farmaco
Quando le somministrazioni del farmaco vengono ripetute, il farmaco tender# ad accumularsi nell'organismo
fintanto che il regime non verr# interrotto.
3n linea puramente teorica, necessario un tempo infinito per eliminare interamente una determinata dose
$paradosso di cenone%.
*ella pratica, in virt" di uanto detto a proposito del tempo di raggiungimento dell'efficacia massima, se
l'intervallo tra le somministrazioni pi" breve di uattro emivite, si verificher# accumulo.
L'accumulo inversamente proporzionale alla frazione della dose eliminata in ciascun intervallo tra le
somministrazioni.
La frazione eliminata pari a ' meno la frazione restante nel momento immediatamente precedente la
somministrazione successiva.
Questa frazione residua pu essere stimata dall'emivita e dall'intervallo tra le somministrazioni.
,n utile indice di accumulo il fattore di accumulo7
frazione di accumulo 9 # = frazione eliminata
frazione di accumulo 9 # = <# @ frazione residua$
5er un farmaco somministrato ad ogni emivita, il fattore di accumulo J $' < T,S%.
3l fattore di accumulo permette di prevedere il rapporto tra la concentrazione allo steady-state e la
concentrazione che si misura dopo lo stesso lasso di tempo, in seguito a somministrazione della prima dose
di farmaco.
Le concentrazioni di picco allo steady-state, in caso di somministrazioni ripetute, saranno uguali alla
concentrazione di picco dopo la prima dose moltiplicata per il fattore di accumulo.
5iodisponibilit'
1i definisce come biodisponibilit' la frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione
sistemica a seguito di somministrazione attraverso una ualsiasi via.
L'area sotto la curva concentrazione ematica-tempo $)P+ - area under t"e curve% la misura comune del
grado di biodisponibilit' di un farmaco dopo somministrazione attraverso una ualsiasi via.
5er via endovenosa, si assume che la biodisponibilit' sia uguale a '.
5er un farmaco somministrato per os, la biodisponibilit' pu essere inferiore al 'TTU per due motivi
principali7
'% assorbimento incompleto
J% effetto di primo passaggio
)ssorbimento
+ seguito di somministrazione per via orale, un farmaco pu essere assorbito in maniera parziale e ci
sostanzialmente dovuto ad un difetto di assorbimento a livello intestinale.
,n farmaco pu infatti essere troppo lipofilo o troppo idrofilo per essere mobilizzato in maniera efficace.
+ltri farmaci non possono essere assorbiti a causa di un trasportatore, associato ad una glicoproteina-(, che
opera in senso inverso2 uesto trasportatore secerne attivamente i farmaci dagli enterociti al lume intestinale.
L'inibizione della glicoproteina-( e del metabolismo della parete intestinale $es. per ingestione di succo di
pompelmo888% pu associarsi ad un aumento consistente dell'assorbimento del farmaco.
/ffetto di primo passaggio
+ seguito dell'assorbimento attraverso la parete intestinale, il sangue portale trasporta il farmaco nel fegato
$circolo entero-portale%.
,n farmaco pu essere metabolizzato nella parete intestinale $es. ad opera del sistema enzimatico 0d5Q+R%
o perfino nel sangue portale, ma pi" comunemente il fegato l'organo responsabile del metabolismo del
farmaco.
Mgnuno di uesti meccanismi pu contribuire a ridurre la biodisponibilit' e il fenomeno complessivo viene
detto eliminazione di primo passaggio.
L'influenza dell'eliminazione di primo passaggio sulla biodisponibilit' viene espressa come rapporto di
estrazione $/R J extraction ratio$
/R 9 +lerarance epatica = flusso ematico del fegato
$il flusso ematico del fegato (T l<h in un soggetto di `T Gg%.
La biodisponibilit' sistemica del farmaco $F% pu essere stimata dall'entit# di assorbimento $f% e del
rapporto di estrazione $/R%:
F 9 f x <# -/R$
8elocit' di assorbimento
La velocit' di assorbimento viene determinata dal sito di somministrazione e dalla forma farmaceutica.
3l meccanismo di assorbimento di un farmaco viene detto di ordine zero uando la sua velocit#
indipendente dal uantitativo di farmaco ancora presente nell'intestino.
+l contrario, uando la velocit# di assorbimento proporzionale alla concentrazione, l'assorbimento viene
detto di primo ordine.
8ie di somministrazione
8ia 5iodisponibilit' <R$ caratteristic"e
/.,8/.3) <-8$ #CCR <per definizione$ 3ngresso del farmaco pi" rapido
possibile
-.TR)*P3+1)R/ <-*$ SB-#CCR 1pesso possibile la
somministrazione di grandi
volumi. 5u essere dolorosa
3TT+PT/./) <3+$ SB-#CCR Iolumi pi" piccoli che nella via
3/. 5u essere dolorosa
R)1/ <($ B-#CCR La pi" comoda. L'effetto di primo
passaggio pu essere significativo
R/TT)1/ <(R$ &C-#CCR /inore effetto di primo passaggio
rispetto alla via per os
-.)1)TR-) S-#CCR 3ngresso rapido del farmaco
TR).3,/R*-+) LC-#CCR +ssorbimento in genere molto
lento. /ancanza di effetto di
primo passaggio.
Rapporto tra estrazione ed effetto di primo passaggio
La clearance sistemica non viene influenzata dalla biodisponibilit'.
+l contrario, la clearance che pu influenzare la biodisponibilit', agendo sul rapporto di estrazione.
3 farmaci con maggiori rapporti di estrazione mostreranno una marcata variabilit# tra soggetto e soggetto
nella biodisponibilit' a causa delle differenze nella funzionalit# epatica e nel flusso ematico del fegato.
Wsistono numerosi motivi per l'utilizzazione nella pratica clinica di molteplici vie di somministrazione7
praticit'
per agevolare l4accumulo del farmaco nel tessuto bersaglio
per prolungare la durata dell4assorbimento
per evitare l4effetto di primo passaggio
T
L'effetto di primo passaggio epatico pu essere evitato soprattutto con l'impiego di compresse sub!linguali o
di preparati transdermici e, in misura minore, con preparati somministrabili come supposte rettali.
3 farmaci somministrati per via rettale passano nei vasi che confluiscono nelle cava inferiore, evitando il
fegato.
Le supposte rettali, per, tendono a risalire nel retto verso una regione nella uale predominano vene che
confluiscono nelle vena porta $vena mesenterica inferiore% - solo il STU della dose somministrata per via
rettale evita l'effetto di primo passaggio.
-l metodo della concentrazione-bersaglio per la progettazione di un regime posologico razionale
,n regime posologico razionale si basa sull'assunto dell'esistenza di una concentrazione-bersaglio $a livello
della sede di azione% capace di produrre il desiderato effetto terapeutico.
,ose di mantenimento
*ella maggior parte delle situazioni cliniche, i farmaci vengono somministrati in modo da ottenere uno stato
stazionario $steady-state% di farmaco nell'organismo, il che si ottiene somministrando ogni volta un
uantitativo di farmaco pari al farmaco eliminato al momento dell'ultima somministrazione.
3n uesto modo, l'obiettivo principale diventa il calcolo di un'adeguata dose di mantenimento.
La clearance il parametro farmacocinetico pi" importante da prendere in considerazione nel definire un
regime posologico razionale del farmaco allo steady-state.
+llo steady-state, la velocit# di somministrazione del farmaco $rate in% deve essere uguale alle velocit# di
eliminazione $rate out%.
La sostituzione della concentrazione-bersaglio $T+% in luogo della concentrazione $+% nell'euazione P
6
8
9 +learance + permette di stabilire la velocit# di somministrazione del farmaco7
velocit' di somministrazione
3T/),U-3T)T/
9 velocit' di eliminazione
3T/),-3T)T/
9 clearance x T+
3n uesto modo, se la concentrazione-bersaglio nota, sar# la clearance a determinare la velocit# di
somministrazione ottimale del farmaco.
1e il farmaco viene somministrato attraverso una via caratterizzata da una biodisponibilit' inferiore al 'TTU,
la velocit# di somministrazione deve essere modificata7
8elocit' di somministrazione della via 9 velocit' di somministrazione
3T/),U-3T)T/
= biodisponibilit'
1e vengono effettuate somministrazioni ripetute, la dose di mantenimento si ottiene dalla seguente
euazione7
dose di mantenimento 9 velocit' di somministrazione x intervallo tra le dosi
W' da notare che la concentrazione allo steady-state ottenuta con un'infusione continua e la concentrazione
media ottenuta con somministrazioni ripetute dipendono esclusivamente dalla clearance.
5er determinare la concentrazione plasmatica media attesa per una certa velocit# di somministrazione del
farmaco per raggiungere una determinata concentrazione!bersaglio *M* necessario conoscere il volume di
distribuzione e l'emivita
Le stime della velocit# di somministrazione e della concentrazione media allo steady-state, che possono
essere calcolate a partire dalla clearance, sono indipendenti dal modello farmacocinetico adottato.
+l contrario, la determinazione della concentrazione massima e minima allo steady-state richiede ulteriori
informazioni sul modello farmacocinetico.
,ose di carico
Quando il tempo per raggiungere lo steady-state apprezzabile $come nel caso di farmaci a lunga emivita%,
po' essere utile somministrare una dose di carico in grado di far salire rapidamente la concentrazione
plasmatica del farmaco fino alla concentrazione-bersaglio.
3l volume di distribuzione il fattore di proporzionalit# che lega il uantitativo totale del farmaco
nell'organismo con la sua concentrazione plasmatica7
dose di carico 9 Quantitativo di farmaco presente immediatamente dopo la dose di carico 9 8
,
x T+
Oinora stato trascurato il fatto che alcuni farmaci seguono cinetiche multicompartimentali pi" complesse,
ci in ragione del fatto che la maggior parte dei farmaci segue una dinamica di azione monocompartimentale.
6uttavia, in alcuni casi, la fase di distribuzione non pu essere ignorata, in particolare per uanto riguarda il
calcolo della dose di carico.
1e la velocit' di assorbimento rapida relativamente alla distribuzione $e uesto risulta sempre vero in caso
di somministrazione in bolo%, la concentrazione del farmaco nel plasma che risulta da una dose di carico
appropriata, calcolata in base al volume di distribuzione, pu risultare nelle fasi iniziali pi" elevata di uanto
desiderato.
0os4, mentre la stima del uantitativo d farmaco da somministrare pu essere abbastanza corretta, la velocit'
di somministrazione pu essere cruciale nel prevenire eccessi di concentrazioni del farmaco - V sempre
una buona norma somministrare lentamente <in tempi nell4ordine di minuti piuttosto c"e di secondi$ il
farmaco per via endovenosaWWW
3 principi fondamentali esposti finora possono essere applicati all'interpretazione delle misure delle
concentrazioni del farmaco nel suo impiego clinico sulla base di uattro variabili farmacocinetic"e7
#$ )33R5-*/.T
%$ +1/)R).+/
&$ 81P*/ ,- ,-3TR-5PE-./
0$ /*-8-T)
e di due variabili farmacodinamic"e7
#$ /FF/TT *)33-* TT/.-5-1/
%$ 3/.3-5-1-T)4 ,/1 T/33PT )1 F)R*)+
3l riconoscimento del ruolo fondamentale della concentrazione nel legame esistente tra farmacocinetica e
farmacodinamica conduce a considerare la strategia della concentrazione-bersaglio $T+ - target
concentration%.
3 principi farmacodinamici possono essere usati per prevedere la concentrazione richiesta per realizzare una
determinata entit# dell'effetto terapeutico.
La strategia della concentrazione-bersaglio pu essere perseguita utilizzando i principi della
farmacocinetica per definire il regime posologico appropriato.
Questa strategia consiste in un processo di ottimizzazione della dose sulla base di un surrogato della risposta
terapeutica costituito dalle concentrazioni del farmaco7
'% scegliere la concentrazione-bersaglio
J% stimare il volume di distribuzione , la clearance e le correzioni da apportare per tener conto di fattori
come il peso e la funzionalit# renale
Q% somministrare una dose di carico o una dose di mantenimento calcolata a partire dalle variabili
farmacocinetiche
R% misurare la risposta del paziente e la concentrazione del farmaco
S% rivedere i valori di 8
,
e<o di clearance
@% aggiustare la dose per raggiungere la concentrazione-bersaglio
5-TR)3FR*)E-./ ,/- F)R*)+-
L'escrezione renale svolge un ruolo primario nel porre termine all'attivit# biologica di alcuni farmaci, in
particolare uelli che hanno un volume molecolare ridotto e<o possiedono gruppi ionizzati a pD fisiologico.
/olti farmaci, per, non posseggono ueste propriet# chimico!fisiche.
Le molecole organiche farmacologicamente attive tendono ad essere fortemente lipofile e restano in forma
*M*!ionizzata.
Wsse sono facilmente assorbite dal filtrato glomerulare2 alcune di esse sono anche spesso saldamente legate
alle proteine plasmatiche, il che riduce ulteriormente la possibilit# che possano essere escrete.
3l metabolismo di uesti farmaci rappresenta un processo alternativo che pu essere in grado di porre fine
all'attivit# biologica di un farmaco o uantomeno di ridurla.
0ome principio generale, gli xenobiotici lipofili sono trasformati in prodotti pi" polari e uindi pi"
facilmente escreti.
3 metaboliti sono spesso meno attivi del farmaco da cui originano, ma ci non sempre vero - alcuni
prodotti della biotrasformazione possiedono maggiore attivit# o hanno acuisito propriet# tossiche.
Wsiste anche la possibilit# che la biotrasformazione operata nell'organismo sia condizione necessaria perch
il pro!farmaco somministrato acuisti le propriet# terapeutiche desiderate.
La maggior parte delle biotrasformazioni metaboliche si svolge dopo l'assorbimento del farmaco nel circolo
generale e prima della sue eliminazione renale.
3n generale, tutte ueste reazioni possono essere classificate come reazioni di fase - e reazioni di fase --.
Le reazioni di fase - di norma trasformano il composto iniziale in un metabolita pi" polare, introducendo o
smascherando un gruppo funzionale.
1e i metaboliti della fase 3 sono sufficientemente polari, essi possono essere escreti direttamente2 tuttavia
uesta un'evenienza poco freuente - la maggior parte dei prodotti della fase 3 subiscono un successiva
reazione nella uale un substrato endogeno si combina con il gruppo funzionale per formare un coniugato ad
alta polarit#.
La logica di progressione attraverso uesti step non imprescindibile - esistono casi in cui le reazioni di
fase -- precedono uelle di fase -.
1ebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacit# di metabolizzare i farmaci, il fegato la sede principale
del metabolismo.
+ltri tessuti, inclusi il tratto K!3, i polmoni, la cute, i reni, il 1*0, la placenta, e, possiedono notevole
capacit# metabolizzante.
&opo somministrazione per os, molti farmaci sono assorbiti intatti dall'intestino tenue e subito trasportati al
fegato dalla vena porta, dove subiscono una notevole metabolizzazione.
Questo processo chiamato /FF/TT ,- (R-* ()33)77-8
+ltri farmaci sono metabolizzati in maggior misura nell'intestino rispetto al fegato.
3l metabolismo intestinale pu contribuire all'effetto di primo passaggio nella sua totalit# e in soggetti
epatopatici, uesto distretto pu vicariare alla mancata azione del fegato.
3n aggiunta, i farmaci possono essere metabolizzati dal succo gastrico $es. penicillina%, dagli enzimi digestivi
$sono i farmaci polipeptidici, come l'insulina%, o da enzimi che si trovano nella parete intestinale $.es.
catacolamine%.
1ebbene la biotrasformazione in vivo possa avvenire attraverso reazioni spontanee $variazione dell4energia
libera di 7ibbs - ;K f T ;K : ;D !6;1%, la grande maggioranza delle metabolizzazioni catalizzata da
specifici enzimi.
+ livello subcellulare, uesti enzimi possono essere localizzati nel reticolo endoplasmatico, nei mitocondri
nel citoplasma, nei lisosomi o anche nelle diverse membrane.
/olti degli enzimi in uestione sono situati nelle membrane lipofile del reticolo endoplasmatico del fegato o
di altri tessuti - uando ueste membrane lamellari sono isolate mediante omogeneizzazione dei tessuti e
successivo frazionamento dei costituenti cellulari, esse tendono ad assumere la forma di vescicole dette
*-+R3*-.
3n particolare, i microsomi lisci $R/ liscio2 il R/ rugoso implicato nella sintesi proteica% sono ricchi di
enzimi che partecipano al metabolismo ossidativo dei farmaci.
Wssi contengono un'importante classe di enzimi noti come ossidasi a funzione mista $o mono-ossigenasi%.
L'azione di uesti enzimi richiede la presenza di un agente riducente, il .),(H, e l'ossigeno molecolare
%
.
*.-33-7/.)3- ) +-T+R* (0BC
1ono complessi macro!molecolari formati da7
'% *+&D!cRST riduttasi
J% *+&D!cbS riduttasi
Q% isozima 036. 5RST - conferisce specificit# al substrato
3l complesso un' ossidasi a funzione mista che, il pi" delle volte, catalizza una reazione del tipo7
RH ?
%
? .),(H ? H
?
J RH ? .),(
?
? H
%

3l +-T+R* (0BC una famiglia di citocromi che assorbono la luce ad una lunghezza d'onda massima
di RST nm $lo spettro del visibile compreso tra i Q_T e i `@T nm - RTT!`ST 6erahertz% uando sono
complessati in vitro con monossido di carbonio esogeno2 ueste proteine, ancorate alla membrana del PW,
contengono W/W come gruppo prostetico con uno ione Oerro che, allo stato di riposo, ossidato $Fe
&?
%.
La presenza dell'agente riducente .),(H fondamentale in uanto necessario per operare la riduzione
dello ione Oerro che non sarebbe altrimenti capace di legare M
J.
Questa riduzione si compie attraverso la cessione di elettroni da parte di .),(H prima ad una flavoproteina
che poi li trasferisce uno alla volta all'),R/.,33-.), una ferroproteina non eminica.
L' ),R/.,33-.) trasferisce a sua volta l'elettrone al +-T+R* (0BC, determinando di fatto la
riduzione dello ione Oerrico $Oe
QE
% a ione Oerroso $Oe
JE
%.
3l legame di M
J
all'W/W seguito dal passaggio di un secondo elettrone da parte dell' ),R/.,33-.)
che determina la rottura della stessa molecola di M
J
7 uno dei due atomi di Mssigeno viene protonato e
rilasciato come acua2 il secondo forma un intermedio ferrilico <Fe 9 $ altamente reattivo.
Questo intermedio cattura un idrogeno dal substrato, con la formazione di un radicale libero P82 uesto
radicale libero transitorio cattura il gruppo funzionale idrossilico $!MD% legato al Oerro, formando di fatto P!
MD e riossidando il Oerro stesso che torna allo stato di ione Oerrico $Oe
QE
%.
Le J .),<($H riduttasi sono necessarie per ridurre il *+&$5%D che si ossidato88
33-,)E-.-
ssidazioni +U(0BC-dipendenti
-drossilazioni aromatic"e ...$ricordarsi la struttura% +cetanilide, propranololo,
fenitoina, fenobarbital,
amfetamina, garfarin, naftalene,
benzo$a%pirene
-drossilazioni alifatic"e R-+H
&
J R-+H
%
H 5entobarbital, clorpropamide,
ibuprofene, digitossina
/possidazione ...$ricordarsi la struttura% aldrin
,ealc"ilazioni
.-dealc"ilazione R .H +H
&
J R .H
%
? +H
%
/orfina, etilmorfina, caffeina,
teoffilina
-dealc"ilazione R +H
&
J R H ? +H
%
codeina
3-dealc"ilazione R 3 +H
&
J R 3H ? +H
%
@!metiltiopurina, metilurale
.-ossidazione
)mmina primaria R .H
%
J R .H H anilina
)mmina secondaria R
%
.H J R
%
. H acetaminofene
)mmina terziaria R
&
. J R
&
. $h% *icotina
3-ossidazione R
%
3 J R
%
39 6ioridazina, cimetidina
,eaminazione R .H
%
J R 9 +mfetamina, diazepam
,esulfurazione R
%
+ 9 3 J R
%
+ 9 tiopental
,eclorazione ++l
0
J +H+l
&
? +l
-
6etracloruro di carbonio
ssidazioni +U(0BC-indipendenti
Flavin *ono-ossigenasi <enzima
di Eiegler$
ssidasi amminic"e R +H
%
.H
%
J R +HH ? .H
&
adrenalina
,eidrogenazione R +H
%
H J R+H etanolo
Riduzioni
.itroriduzioni R.
%
J R. J R.HH J
R.H
%
0lorazepam, nitrobenzene
)zoriduzioni R. 9 .R J R.H @ H.R J %
R.H
%
prontosil
+arbonilriduzione R+R J R+HHR /etadone, naloZone
-drolisi
/steri <esterasi$ R+R J R+H ? RH +spirina, procaina, succinilcolina
)mmidi <amidasi$ R+.HR J R+H ? R.H
%
Lidocaina, procainamide
/nzimi (0BC del fegato umano
&iversi studi di immunobloting hanno identificato numerose isoforme di (0BC - +U( #)%> %)K> %5K> %+L>
%+X> %+#X> %,K> %/#> &)0> 0)## e S. $uelli sottolineati sono le isoforme maggiormente rappresentate a
livello epatico%.
1olamente +U( &)0 responsabile del metabolismo epatico di pi" del STU dei farmaci prescritti in clinica88
3l primo numero indica la famiglia, la lettera indica la sotto-famiglia e l'ultimo numero l'enzima specifico.
+lcuni farmaci substrati di (0BC sono in grado, se somministrati ripetutamente, di indurre (0BC, aumentando
la sua velocit# di sintesi o riducendone la velocit# di degradazione.
6ale induzione si traduce in un'accelerazione del metabolismo del substrato e, normalmente, in una riduzione
dell'azione farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche di altri farmaci somministrati
contemporaneamente.
1ubstrati diversi inducono isoforme diverse di (0BC .
+nche gli inuinanti ambientali sono in grado di indurre +U( - benzo<a$pirene> diversi idrocarburi
aromatici policiclici presenti nel fumo di tabacco e nella carne alla griglia.
+ltri inuinanti chimici ambientali capaci di indurre specifici isoenzimi di (0BC includono bifenilpoliurati
<(+5$e %> &> 0> L-tetraclorodibenzo-p-diossina <T+,,$.
L'incremento della sintesi di (0BC richiede aumentata trascrizione e traduzione - bella scoperta... sintesi
proteica.
V stato identificato un recettore citoplasmatico, denominato )"R, per gli idrocarburi aromatici policiclici,
cos4 come stata documentata la traslocazione del complesso induttore!recettore nel nucleo e successiva
attivazione di elementi regolatori di geni.
&i recente stato dimostrato che un recettore 6 legato al pregnano $(6R%, membro della famiglia di
recettori per gli ormoni steroidei!retinoidi!tiroidei, in grado di mediare l'induzione di +U(&) ad opera di
varie sostanze chimiche $desametasone, rifampicina, ecc.% nel fegato e nella mucosa intestinale.
V stato identificato un recettore simile, il recettore per l4androstano costitutivamente attivo $+)R%, per la
classe di induttori tipo fenobarbital.
Kli enzimi (0BC possono anche essere indotti per stabilizzazione del substrato, cio per ridotta degradazione
- es. +U(%/# indotto da etanolo.
+lcuni farmaci possono invece inibire l'attivit# enzimatica degli enzimi (0BC.
Oarmaci contenenti imidazolo come la cimetidina ed il ketoconazolo legano fortemente il ferro W/W e sono
in grado di ridurre il metabolismo di substrati endogeni o altri farmaci co!somministrati attraverso
un'inibizione competitiva.
+ntibiotici del gruppo dei macrolidi $es. troleandomicina, eritromicina e i suoi derivati% sono metabolizzati
in metaboliti che complessano il ferro!eme del citocromo e lo rendono cataliticamente inattivo.
+lcuni substrati inibiscono in maniera irreversibile i (0BC attraverso l'interazione covalente di un intermedio
reattivo, generato metabolicamente, che pu reagire con le componenti sia apoproteica che eminica.
-nibitori suicidi includono - steroidi simil!estradiolo, spironolattone, fluroZene, il barbiturico allobarbitale,
sedativi analgesici allilisopropilacetilurea, etilclorvinolo, ecc..
*.. - il succo di pompelmo, ricco di furanocumarine, un inibitore suicida di +U(&)0 a livello
intestinale. 1ono necessarie `J ore perch avvenga il turnover degli enterociti e il metabolismo degli
Zenobiotici sia nuovamente funzionante.
*etabolismo dei farmaci
*el corso della sua esistenza, l'organismo umano si trova esposto all'azione di una grande variet# di sostanze
complessivamente designati con il termine xenobiotici.
La maggior parte di uesti xenobiotici, una volta introdotti nell'organismo, va incontro ad una serie di
trasformazioni enzimatiche nel fegato ed in altri tessuti e uindi viene eliminata sotto forma di metaboliti
idrofili.
3n alcuni casi, specie nel caso di biotrasformazioni ossidative, numerosi composti pre!cancerogeni formano
intermedi reattivi capaci di legarsi covalentemente a proteine e ad acidi nucleici - un primo stadio verso
mutagenesi, citotossicit# e cancerogenesi.
+lla luce dei molteplici studi effettuati in merito, si giunti alla consapevolezza che in farmaci non sono
delle entit# chimicamente stabili che dopo aver provocato un certo effetto biologico vengono eliminati2
chiaro invece che uesti composti possono subire nell'organismo una variet# di trasformazioni ad opera di
complessi enzimatici situati in diversi tessuti.
+ ci consegue che l'attivit# farmacologica, la durata d'azione e la tossicit# ne risulteranno condizionate.
Oarmaci, tossine vegetali ed altri composti estranei all'organismo $additivi alimentari, contaminanti
ambientali, insetticidi, ecc.% subiscono in vivo delle trasformazioni ad opera di sistemi enzimatici che, in linea
generale, causano perdita di attivit' biologica $detossificazione%.
3n certi casi tuttavia, i medesimi meccanismi possono causare bio-attivazione, cio la formazione di
metaboliti terapeuticamente pi" efficaci e potenzialmente pi" tossici.
Le vie metaboliche degli Zenobiotici sono state divise in due grandi gruppi7
'% R/)E-.- ,- F)3/ - - biotrasformazioni $ossidazioni> riduzioni e idrolisi%
%$ R/)E-.- ,- F)3/ -- - coniugazione dei prodotti di fase - con molecole tali da incrementare
ulteriormente la polarit' ed agevolarne l4eliminazione
La maggior parte delle sostanze viene coinvolta seuenzialmente nelle reazioni di fase - e di fase --, ma non
una condizione necessaria - esistono molecole il cui metabolismo viene a compiersi mediante un primo
stadio di coniugazione e solo un tardivo meccanismo di modificazione della polarit#.
3l metabolismo di un farmaco pu essere influenzato da diversi fattori, fra cui7
fattori genetici J M(olimorfismo geneticoN
fattori fisiologici J et'> sesso> stato nutrizionale
fattori farmacodinamici J dose> fre!uenza> via di somministrazione> distribuzione tissutale>
legame con le proteine plasmatic"e
fattori farmacocinetici J interazioni competitive tra diversi farmaci e xenobiotici>
induzione=inibizione enzimatica
L'insieme di uesti fattori non solo pu modificare la cinetica di una reazione enzimatica, ma anche l'intero
uadro metabolico del soggetto, cui pu far seguito una risposta terapeutica aberrante.
La maggior parte dei farmaci e di altri Zenobiotici metabolizzata da enzimi che normalmente operano su
substrati endogeni come steroidi ed ammine biogene.
3l fegato la sede principale del metabolismo, ma enzimi metabolizzanti sono presenti nel tessuto nevoso,
nei reni, nei polmoni, nel plasma e nel tratto gastro!intestinale.
5oich il fegato la sede principale del metabolismo, si pu facilmente arguire uali effetti possa causare
una sua insufficienza tanto sulla degradazione che sulla durata d'azione dei farmaci - in soggetti con
epatopatie allo stato cronico non sono infreuenti episodi di sovradosaggio.
5er ci che concerne il tratto gastro!intestinale, numerose reazioni sono associate alla flora batterica
residente.
Quando i farmaci vengono somministrati per os o uando la loro escrezione biliari notevole, l'azione dei
batteri risulta di fondamentale importanza nel definire la caratterizzazione farmacocinetica della molecola
assunta.
La flora batterica agisce mediante la formazione di metaboliti tossici, la produzione di cancerogeni da
precursori inattivi, la detossificazione, la bioattivazione di pro-farmaci e producendo metaboliti c"e non
vengono formati da tessuti animali.
+nche le diverse sostanze comunemente assunte con gli alimenti, uali vitamine, lipidi, proteine e metalli
possono condizionare la cinetica enzimatica e rendersi responsabili di alterate dinamiche metaboliche.
La carenza di lipidi e proteine nella dieta riduce l'attivit' metabolica microsomiale - il rallentamento delle
degradazioni ossidative probabilmente causato da modificazioni della permeabilit# di membrana del PW,
con alterazione del trasferimento di elettroni.
3n termini di tossicit', la carenza di proteine causa un aumento della tossicit# dei farmaci per riduzione tanto
del loro metabolismo ossidativo microsomiale che della loro eliminazione dall'organismo.
/ffetto di primo passaggio
1ebbene il fegato rappresenti la sede pi" importante del metabolismo degli Zenobiotici e dei farmaci, altre
importanti biotrasformazioni avvengono in altre aree dell'organismo - mucosa intestinale> reni> polmoni.
La capacit# del fegato e di altri tessuti eZtra!epatici di trasformare le sostanze in intermedi attivi o inattivi
prima che venga raggiunto il circolo viene chiamato effetto di primo passaggio.
V d'uopo sottolineare come l'effetto di primo passaggio possa compiersi anche nel torrente ematico - prima
comunue del raggiungimento del tessuto!bersaglio.
La mucosa intestinale particolarmente importante per i farmaci somministrati per via orale, suscettibili
all'ossidazione microsomiale come alla coniugazione con acido glucuronico ed anione solfato.
Questa mucosa, infatti, molto ricca di glucuronil-=solfo-transferasi.
+l netto delle considerazioni test fatte, logico presumere che una bassa biodisponibilit' orale possa essere
ricondotta ad una metabolizzazione a livello degli enterociti, dal primo passaggio attraverso il fegato ad
opera delle +U(0BC o da reazioni di coniugazione.
5er ovviare a uesto inconveniente, sono state proposte vie alternative di somministrazione come la via
sottocutanea> la via endo-venosa e la via inalatoria.
La maggior parte dei composti biologicamente attivi estranei all'organismo 1-(31P5-1/ e viene
abitualmente trasformata dagli enzimi farmaco!metabolizzanti in composti meno tossici e pi" idrosolubili.
1e gli Zenobiotici non subissero uesto trattamento, i composti con elevato coefficiente di ripartizione
ottanolo=ac!ua potrebbero venir facilmente riassorbiti dalle cellule tubulari e portate nel plasma - si
verificherebbe cio un continuo riciclo del farmaco conseguente prolungamento dei suoi effetti
farmacologici o tossici.
Oarmaci molto polari o fortemente ionizzati sono spesso escreti come tali nelle urine.
3l riassorbimento tubulare viene sensibilmente ridotto dopo la conversione del farmaco in un composto pi"
polare, con coefficiente di partizione pi" basso - tanto maggiore la resistenza di un farmaco alla
metabolizzazione, tanto maggiore l'attivit# terapeutica e dunue pi" piccola la dose necessaria per
conseguire ual particolare effetto.
L'urina non costituisce il solo veicolo che l'organismo utilizza per rimuovere i farmaci e i loro metaboliti, ma
vie di eliminazione sono anche la bile, la saliva, il sudore, il latte e l'aria espirata.
Mrmoni steroidei, acidi biliari, farmaci e loro metaboliti, uando vengono eliminati con la bile, sono in
condizione di venir riassorbiti nell'intestino attraverso la circolazione entero-epatica.
3 composti eliminati con la bile sono in genere sostanze fortemente polari, cariche $anioni, come certi
coloranti% o neutre $es. glucosidi cardioattivi ed ormoni steroidei%.
Le biotrasformazioni di composti di uesto tipo secondo le reazioni della fase - e della fase -- portano a
metaboliti coniugati, in genere anionici, pi" polari, di peso molecolare evidentemente superiore a uello dei
composti di partenza.
/olto spesso si tratta di glucuronidi per i uali l'aumento di peso corrisponde a '`@ unit#.
3 farmaci immodificati nella bile sono escreti con le feci, metabolizzati dalla flora intestinale o riassorbiti nel
circolo portale.
*on sorprende che la flora batterica intestinale sia coinvolta nel circolo entero-epatico e nel riciclo dei
farmaci tramite la circolazione portale.
3 coniugati dei farmaci ed altri metaboliti escreti nella bile possono venire idrolizzati dagli enzimi della flora
batterica e riconvertiti nei prodotti di partenza o negli intermedi della fase 3 e come tali riassorbiti.
6ra i numerosi farmaci coinvolti in uesto riciclo si ricordano gli estrogeni, progestinici> digitossina>
diazepam> mercuriali> arsenicali e morfina.
L'assunzione di farmaci o di Zenobiotici che inibiscono la flora intestinale pu condizionare la
farmacocinetica del farmaco inizialmente somministrato.
L'impatto del circolo entero-epatico sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di un farmaco dipende
dall'importanza delle secrezione biliare relativamente all'eliminazione renale e dall'efficienza del
riassorbimento intestinale.
3l circolo entero-epatico diviene dominante uando l'escrezione biliare costituisce la principale via di
eliminazione del farmaco.
5oich la bile si trova prevalentemente immagazzinata nella cistifellea, da cui viene rilasciata a seguito della
stimolazione operata dall'assunzione di cibo, possibile osservare nella concentrazione plasmatica del
farmaco dei picchi intermittenti corrispondenti al rientro del farmaco attraverso la vena porta.
3l metabolismo dei farmaci strettamente connesso alla funzionalit# dell'organismo in cui esso viene
introdotto e ci chiarisce come nei soggetti anziani $et# i @S anni%, in ragione dei fenomeni di omeostenosi e
riduzione dell'allostasi, sia di fondamentale importanza valutare ogni aspetto della via terapeutica intrapresa,
ci al fine di evitare spiacevolezze di sorta.
5er interpretare correttamente la alterazioni della risposta ai farmaci legate all'et# si deve valutare l'incidenza
di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione.
0on l'avanzare dell'et#, la capacit# metabolica dell'organismo va diminuendo - ci ha implicazioni sulla
farmacocinetica dei farmaci e dei loro metaboliti, in particolare per uanto riguarda la concentrazione
plasmatica e l'eliminazione renale.
Questi cambiamenti relativi alla biodisponibilit' nelle persone anziane sono legate ad una riduzione del
flusso ematico nel fegato, della velocit# di filtrazione glomerulare $che varia in funzione del flusso ematico
renale%, dell'attivit# degli enzimi microsomiali epatici, del legame con le proteine plasmatiche e della massa
corporea.
La riduzione del flusso ematico nel fegato, in particolare, pu causare un aumento della biodisponibilit# del
farmaco e una sua diminuzione della clearance - si possono avere sintomi di sovradosaggio e tossicit#.
3 cambiamenti nel metabolismo dei farmaci in relazione all'et# sono la risultante di una complicata
interazione tra cambiamenti fisiologici, influenze ambientali, possibili malattie e farmaci assunti.
Le ricerche hanno evidenziato che l'attivit# degli enzimi farmaco!metabolizzanti $fase -% non varia con l'et#2
sono le reazioni di fase -- a risultare deficitarie con il progredire della vita del soggetto.
La capacit# del feto umano e della placenta di metabolizzare farmaci e Zenobiotici oggigiorno cosa nota.
V stato calcolato che le donne gravide assumono una media di 'T farmaci al giorno2 la maggior parte di
ueste sostanze attraversa facilmente la placenta, cosicch il feto si trova esposto ad una grande variet# di
Zenobiotici.
3l feto umano per a rischio di fronte a uesti Zenobiotici per carenza di uei sistemi enzimatici che ne
assicurano la metabolizzazione - pare che sia presente la sola sottofamiglia +U(&).
La placenta delle fumatrici mostra un significativo incremento dell'attivit# del citocromo (0BC #)2 l'aspetto
significativo in merito all'incremento della uota di uesto complesso enzimatico da ricercarsi nella
formazione di metaboliti reattivi capaci di legarsi covalentemente a macromolecole causando alterazioni
permanenti $di tipo teratogenico, epatotossico e<o carcinogenico%.
,n aspetto piuttosto negativo anche il fatto che gli enzimi di coniugazione sono presenti in concentrazioni
insufficienti, per cui il rischio aumenta sensibilmente.
3l metabolismo fetale ha una funzione protettiva limitata contro gli Zenobiotici ambientali, ci in ragione
della permeabilit# della placenta, la uale non rappresenta una barriera di protezione efficace.
L'aspetto peculiare del processo di metabolizzazione che il meccanismo di solubilizzazione operato dai
sistemici enzimatici del feto costringe gli Zenobiotici in loco, i uali finiscono con l'accumularsi sul lato
fetale della placenta - fattore aggravante.
5iotrasformazione dei farmaci Fase -
3istema enzimatico del +itocromo (0BC
L'ossidazione costituisce probabilmente la reazione pi" comune del metabolismo degli Zenobiotici2 si tratta
di una reazione catalizzata da un gruppo di ossidasi a funzione mista presenti nel reticolo endoplasmatico
liscio.
Questo gruppo di enzimi noto come citocromo (0BC mono-ossigenasi - noto anche come ossidasi a
funzione mista o idrossilasi microsomiale.
Questa singolare superfamiglia di eme!proteine caratterizzata dalla presenza di una ferro!porfirina
coordinata con il gruppo tiolico del residuo cisteinico dell'apoproteina.
3l funzionamento di +U(0BC legato alla disponibilit# di .),(H e di
%
.
La velocit# di metabolizzazione dipende da diversi fattori uali specie, ceppo, stato nutrizionale, tessuto, et#,
ecc...
,n altro enzima microsomiale *M*!eme, la mono-ossigenasi flavoproteica, invece responsabile
dell'ossidazione di alcuni composti azotati e solforati.
-soforme del citocromo (0BC
-
a
famiglia
La sottofamiglia +U(#) svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo di due importanti classi di
carcinogeni ambientali - gli idrocarburi aromatici policiclici e le arilammine.
Kli idrocarburi aromatici policiclici $(H)% sono comunemente presenti nell'ambiente a causa dei processi
di combustione industriale e dei prodotti del tabacco2 le arilammine derivano dalla pirolisi di ++ nel corso
della cottura della carne.
L'isoforma +U(#)# $nota anche come idrossilasi degli idrocarburi aromatici - )HH% viene espressa nel
fegato, nell'intestino tenue, nella placenta, nella pelle i polmoni in risposta ad diversi induttori come i (H),
il F-naftoflavone $induttore non carcinogeno di apporto alimentare% e l'indol-&-carbinolo $presente in uasi
tutte le piante crocifere - cavolo, cavolini di bruZelles, ecc.%.
La +U(#)# metabolizza una vasta gamma di (H), compreso un largo numero di precancerogeni e
premutageni.
Iariazioni individuali nell'espressione inducibile del +U(#)# possono essere correlate a differenze genetiche
dell'espressione del recettore )" - ci potrebbe spiegare le differenze di sensibilit# individuale al cancro
del polmone indotto dal fumo.
5roprio in ragione di uesta variabilit# genetica, si giunti a comprendere il motivo per cui le donne
fumatrici siano statisticamente pi" colpite degli uomini per uanto concerne forme neoplastiche polmonari.
3l meccanismo d'induzione del gene di uesta isoforma inizia con il binding dell'induttore al recettore )"2 il
complesso che si viene a formare viene traslocato nel nucleo dove, legandosi a specifiche seuenze
nucleotidiche, incrementa la trascrizione del gene di +U(#)#.
La +U(#)% $nota come fanecetina -deetilasi> caffeina demetilasi> antipirina .-demetilasi% metabolizza
arilammine, nitrasammine ed idrocarburi aromatici.
Questa isoforma espressa nel fegato, nell'intestino e nello stomaco viene indotta dal fumo di sigaretta e da
altri idrocarburi aromatici policiclici.
L'espressione del gene di+U(#)% nello stomaco costituisce un importante problema per la carcinogenesi
gastrica888
%
a
famiglia
L'enzima +U(%)K catalizza l'idrossilazione di cumarine, dell'aflatossina .' e attiva anche nitrosammine e
procarcinogeni.
L'isoforma +U(%,K una delle pi" importanti isoforme con singolare specificit# di substrato e non sembra
inducibile - metabolizza una trentina di farmaci.
3l +U(%/# ha un ruolo centrale nel metabolismo di numerosi idrocarburi alogenati e di una vasta gamma di
prodotti organici a basso peso molecolare come acetonitrile, acetone, etanolo, benzene2 attiva inoltre il
paracetamolo a .-acetil-p-benzoc"inonimmina.
Questa isoforma espressa nel fegato, nell'intestino, nei reni e nei polmoni inducibile a etanolo, isoniazide e
altre sostanze.
V anche nota come sistema microsomiale ossidante dell4etanolo, benzene idrossilasi ed anilina idrossilasi.
L'induzione di uesto enzima nell'uomo pu causare un aumento della sensibilit# per tossicit# e
cancerogenicit# di diversi substrati.
&iabete ed alterazioni ereditarie ne incrementano la sintesi8888
&
a
famiglia
La sottofamiglia +U(&) senza dubbio la pi" numerosa delle citocromo (0BC presenti nel fegato e
nell'intestino umano - i J<Q del del corredo enzimatico del fegato costituto da uesta sottofamiglia.
L'isoforma +U(&)B, presente in misura maggiore negli adolescenti che negli adulti, espressa
polimorficamente e non sembra inducibile, mentre la +U(&)0 indotta dai glucocorticoidi.
La +U(&)S viene espressa solo nel fegato fetale e poco si sa sulla specificit# di substrato all'infuori della '@!
idrossilazione del deidroepiandrosterone!Q!solfato e della capacit# di idrossilare i carboni allilico e benzilico.
La sottofamiglia +U(&) metabolizza una vasta gamma di farmaci di interesse clinico ed inibita da diversi
Zenobiotici, eritromicina compresa.
+ livello fondamentale, i gruppi prostetici di tutti gli enzimi e delle proteine che interagiscono direttamente
con l'ossigeno molecolare presentano una caratteristica comune - la capacit# di fornire sia orbitali di bassa
energia $ioni metallici come ferro e rame%, utili per stabilizzare elettroni non condivisi, sia orbitali molecolari
estensivamente delocalizzati $cio fattori organici come flavine, pterine o porfirine%.
La scarsa reattivit# dell'ossigeno elementare legata alla configurazione elettronica del suo stato
fondamentale biradicalico, rappresentabile come Y9Y per indicare gli spin degli elettroni spaiati $si
trovano in due orbitali diversi, ma allo steso livello energetico - hanno spin uguale%.
+l contrario, l'ossigeno singoletto che ha i due elettroni appaiati Y9Z troppo reattivo $elettroni nello
stesso orbitale, uindi con spin opposto - *... Regola di Hund %3?#%.
6uttavia, una diretta divisione del diossegeno in atomi di ossigeno singoletto non un modo praticabile per
aggirare la non reattivit# di M
J
.
L'inevitabile conclusione che la molecola di ossigeno dev'essere ridotta ad una specie pi" reattiva come
perossido, radicali ossidrile o anione superossido.
Mgnuna di ueste tre specie reattive potrebbe ossidare un substrato organico con l'inserimento finale di un
atomo di ossigeno.
&iversamente dalla proteine trasportatrici di M
J
, una mono-ossigenasi pu in modo efficiente accoppiare la
formazione riduttiva di un intermedio dell'ossigeno con l'ossidazione del substrato nel modo seguente7

%
? %e
-
? %H
?
- <ossigeno singoletto$? H
%

? RH - R-H
accorpando le due reazioni7

%
? %e
-
? %H
?
? RH - R-H ? H
%

3l coinvolgimento di due euivalenti di riduzione dal *+&5D inevitabile costo per introdurre una
funzionalit# di ossigeno in una posizione relativamente non reattiva di un substrato organico.
La formazione di un radicale centrato sul carbonio ed un radicale ossidrile con un atomo di tripletto
ritenuta importante in un certo numero di reazioni enzimatiche e chimiche che coinvolgono gli osseni -
meccanismo di rimbalzo dell4ossigeno.
3l motivo per cui durante i processi enzimatici deve formarsi ossigeno allo stato ridotto risiede in parte nelle
scarsa reattivit# e nel carattere di tripletto del di!ossigeno normale.
5er esempio, all'inizio della reazione del di!ossigeno tripletto con una molecola organica allo stato di
singoletto $nessun elettrone spaiato%, si deve formare uno stato di transizione di tripletto ad elevata energia.
Questo stato di transizione non pu passare ad un prodotto molecolare stabile finch uno degli spin di
tripletto non si invertito permettendo l'appaiamento degli spin, cio la formazione del legame.
Lo stato di transizione ad alta energia non vive tanto a lungo da permettere l'inversione dello spin ed il
complesso molecolare di transizione torna alle molecole reagenti.
+l contrario, se il radicale organico viene in ualche modo stabilizzato $come, per esempio, da [!eteroatomi
o da un'estesa delocalizzazione%, il complesso allo stato di transizione ha sufficiente tempo per invertire lo
spin e fare in modo che si abbia l'addizione del diossigeno.
3 metalli di transizione, il ferro e rame, favoriscono la rapida inversione dello spin per la formazione di
legami covalenti all'ossigeno.
3l diossigeno un ossidante monoelettronico termodinamicamente scarso.
Lo stato di spin elettronico, nella sua accezione pi" semplice, descrive il numero di elettroni spaiati in una
molecola.
La maggior parte delle molecole tra cui le proteine, i carboidrati e i lipidi, che costituiscono la maggior parte
delle molecole biologiche, non hanno elettroni spaiati anche uando sono cariche.
6ali molecole sono chiamate molecole singoletto in uanto i loro elettroni appaiati hanno un solo stato di
spin possibile.
La molecole di diossigeno $
%
% in condizioni normali ha due elettroni spaiati2 l'ossigeno uindi una
molecola tripletto , in uanto i due elettroni spaiati hanno tre stati di spin possibili $aa, ab, bb%.
La reazioni di una molecola tripletto con una molecola singoletto spin!proibita dal punto di vista
uantomeccanico.
Questo il motivo principale dell'elevata barriera di attivazione per la reazione termodinamicamente
favorevole di osseni con diossigeno8
La funzione delle mono-ossigenasi +U(0BC generalmente uella di idrossilare il substrato.
Iiene formato un ferro!ossene di tipo radicalico sufficientemente reattivo da rompere il legame 0!D, di
legarsi a legami A o di rimuovere elettroni da eteroatomi.
La reazione di fase - si presume avvenga secondo il seguente ordine7
#$ 3l citocromo (0BC ferrico lega in modo reversibile una molecola di substrato $P!D%, formando un
complesso Fe
--- [
R-H - il legame con il substrato facilita il primo stadio di riduzione
monoelettronica
%$ il complesso neoformato subisce una riduzione a Fe
-- [
R-H prendendo un elettrone dal *+&5D e
trasferito dalla flavoproteina .),(H-citocromo (0BC reduttasi
Q% il complesso allo stato ridotto lega l'ossigeno molecolare per formare il complesso Fe
--
R-H[
%
R% il complesso subisce un'ossidazione ad anione superossido - Fe
---
R-H[
%
-#
S% l'anione superossido subisce una riduzione prendendo un secondo elettrone dalla flavoproteina -
Fe
---
R-H[
%
-%
@% il citocromo (0BC ferrico subisce una scissione eterolitica dell'anione perossido acua e ad un
intermedio ossenico $Oe
I
: M%
EQ
perferrile altamente elettrofilo o ad un complesso perferrile
ossigeno!cisteina!porfirina stabilizzato per risonanza
`% a seconda del substrato, l'idrossilazione avviene in due stadi, coinvolgendo l'attrazione di un atomo
di idrogeno a formare una coppia radicale centrato sul carbonio, addizione radicalica di $Oe
I
: M%
EQ
ad un legame A o astrazione di un elettrone da un eteroatomo a formare un intermedio costituito dal
catione perferrile e dal catione radicalico centrato sull'eteroatomo. La successiva ricombinazione
radicalica $rimbalzo dell4ossigeno% o il trasferimento di elettroni d# il prodotto idrossilato e la
riformazione del citocromo (0BC allo stato ferrico
Oino allo stadio `, il substrato idrossilabile si comportato come spettatore nel processo di attivazione
dell'ossigeno2 nessuno degli intermedi ossigenati precedenti era sufficientemente reattivo per astrarre un
idrogeno.
+l contrario, il complesso perferril ferro!ossenoide un valido attrattore di idrogeno anche a metili terminali
relativamente inerti di catene idrocarburiche.
Wsistono prove a conferma del fatto che l'ossidante selettivo nella scelta dell'atomo di idrogeno, bilanciando
la stabilit# del risultante carbonio radicale con le esigenze stereochimiche.
,n problema che nasce dall'azione della +U(0BC mono-ossigenasi non la produzione di specie
dell'ossigeno reattive, ma piuttosto il controllo dei radicali attivi prodotti.
0on alcune isoforme +U(0BC $es. +U(&)%, i vincoli stereochimici sono deboli in conseguenza della loro
ampia selettivit# di substrato e della conformazione del sito attivo.
V dunue normale che con ueste isoforme si osservi la formazione di numerosi isomeri idrossilati ed anche
di idrossilazioni multiple di un unico substrato.
La formazione di un numero cos4 elevato di radicali la causa di effetti tossici associati ad alcuni substrati
bio!trasformati888
1ubstrati contenenti un eteroatomo vengono usualmente idrossilati in posizione alfa rispetto allo stesso
eteroatomo, pi" che in altre posizioni7 ne sono esempi le .-> - ed 3-delac"ilazioni, le deidroalogenazioni e
le deaminazioni ossidative.
-nduzione ed inibizione delle isoforme di citocromo (0BC
-nduzione
*umerosi farmaci, sostanze chimiche ambientali ed altri Zenobiotici potenziano il proprio metabolismo come
uello di altri prodotti coingeriti o inalati, alterando uindi i propri effetti farmacologici e tossici.
L'induzione enzimatica un fenomeno dose-dipendente.
La diverse molecole esercitano uesto effetto inducendo la trascrizione del gene che codifica per il
complesso enzimatico.
+ causa dell'induzione, un farmaco pu venir metabolizzato pi" velocemente a formare intermedi pi" potenti
e pi" tossici del prodotto di partenza2 l'attivazione pu potenziare l'attivazione di procarcinogeni o
premutageni.
,n aspetto interessante che non tutte le sostanze inducenti potenziano il proprio metabolismo - la
fenitoina induce la +U(&), ma viene idrossilata dalla +U(%+X=#C, che costitutiva.
+lcuni dei pi" comuni induttori enzimatici delle sottofamiglie +U( e che ne possono essere substrati
includono il fenobarbitale, la fenitoina, la rifampicina ed il fumo di sigaretta.
La rifampicina, inducendo la formazione di +U(&)0, riduce l'efficacia dei contraccettivi orali
incrementandone la metabolizzazione88
W' stato dimostrato che il fumo di sigaretta aumenta le isoforme +U(#)#=% inducibili nei polmoni, nel fegato,
nell'intestino tenue e nella placenta.
0ome risultato finale si osserva una riduzione dell'efficacia farmacologica e<o potenziamento del
metabolismo di numerosi farmaci.
3l fumo riduce i livelli sierici di teofillina, imipriamina, estradiolo, prepossifene, e7 diminuisce l'escrezione
urinaria di nicotina e la sonnolenza causata da cloropromazina, diazepam ed affini, nonostante i livelli
plasmatici, emivita e clearance rimangano invariati.
Kli induttori delle isoforme +U(0BC stimolano anche il metabolismo o la sintesi di sostanze endogene, come
l'idrossilazione di estrogeni, androgeni, progestinicil, glucocorticoidi, vit.&, bilirubina, riducendo la loro
attivit# biologica.
5er esempio, l'induzione dell'idrossilazione 0!J dell'estradiolo e di estrogeni sintetici ad opera del
fenobarbitale, desametasone o fumo di sigaretta causa nelle donne un aumento della formazione di metaboliti
con attivit# ridotta, diminuendone l'efficacia.
0os4 il fumo di sigaretta nelle donne in pre!menopausa pu determinare deficienza di estrogeni con aumento
del rischio di osteoporosi e nelle donne in menopausa pu ridurre l'efficacia della terapia estrogena
sostitutiva.
-nibizione
Kli inibitori degli enzimi +U(0BC possono essere suddivisi in tre gruppi sulla base del meccanismo di
azione7
'% inibitori reversibili
J% complessanti i metaboliti intermedi
Q% inattivatori di +U(0BC
L'inibizione reversibile del +U(0BC il risultato di interazioni reversibili a livello del centro attivo ferro!eme
dell'enzima, delle aree lipofile dell'apoproteina o di entrambe.
L'interazione ha luogo prima dello stadio ossidativo del ciclo catalitico, ma gli effetti spariscono uando
l'inibitore viene sospeso.
Kli inibitori reversibili pi" efficaci sono uelli che interagiscono fortemente tanto con l'apoproteina che con
il ferro!eme.
Oarmaci che interagiscono reversibilmente con i +U(0BC includono i fluorochinoloni, la cimetidina, gli
antifungini azolici, la chinidina e il diltiazem.
3 farmaci alchilamminici, non!inibitori, vengono convertiti per ossidazione mediata dai +U(0BC in
nitrosoalcani che hanno una forte tendenza a formare un complesso stabile con l'eme intermedio ridotto -
uesto processo chiamato complessazione di metaboliti intermedi.
3n uesto modo il +U(0BC non disponibile per ulteriori ossidazioni ed necessaria la sintesi di un nuovo
enzima per ripristinare l'attivit#.
0erti farmaci che non sono inibitori del +U(0BC contengono gruppi funzionali che per ossidazione
enzimatica producono metaboliti che si legano irreversibilmente all'enzima.
Questo il meccanismo di inibizione suicida - esso necessita di almeno un ciclo catalitico del +U(0BC
durante o successivamente allo stadio di trasformazione dell'ossigeno.
Kli alcheni e gli alchini furono i primi composti riconosciuti come inibitori del +U(0BC per formazione di
radicali intermedi che alchilano l'eme, il uale finisce col perdere il ferro.
ssidazioni catalizzate dalle isoforme della citocromo (0BC
-drossilazioni alifatic"e e aliciclic"e
3l meccanismo di idrossilazione di un legame 0!D di un alcano procede attraverso l'astrazione graduale di un
atomo di idrogeno ad opera di Fe
8
9 a formare un radicale carbonio.
Questo stadio seguito dalla ricombinazione del radicale con l'intermedio Fe
-8
-H, con formazione del
prodotto idrossilato.
Le catene alchiliche laterali sono spesso idrossilate sull'ultimo e sul penultimo atomo di carbonio.
L'idrossilazione delle catene alifatiche legate ad un anello aromatico non seguono le regole generali
osservate con le alifatiche semplici, perch la struttura ciclica condiziona il meccanismo - in genere viene
interessato il metilene benzilico.
*egli idrocarburi aliciclici, i gruppi metilenici sono facilmente ossidati, specie se non impediti dalla presenza
di un carbonile, di un doppio legame o di un fenile.
Kli eterocicli non aromatici vengono in genere ossidati sul carbonio adiacente all'eteroatomo.
3 +U(0BC, oltre alle reazioni di idrossilazione, possono catalizzare la deidrogenazione di un alcano ad
alchene, per trasferimento di elettroni dal carbonio radicale al perferril!complesso $Fe
8
9% - il
carbocatione viene uindi deprotonato ad alchene piuttosto che a prodotto idrossilato.
-drossilazione di alc"ene e di alc"ini
L'ossidazione degli alcheni porta principalmente ad epossidi - gli epossidi che si formano possono differire
nella reattivit#7 uelli altamente reattivi o vengono idrolizzati a dioli o fungono da alchilanti per
macromolecole $es. acidi nucleici% con conseguente necrosi tissutale o carcinogenicit#.
L'idrolisi degli epossidi causata da un'epossidasi di distribuzione ubiuitaria.
L'epossidazione di alcheni terminale di tipo suicida per *!alchilazione dell'anello eme!porfirina - se il
complesso attacca il carbonio interno dell'alchene, il carbonio terminale del doppio legame pu *!alchilare
l'azoto pirrolico dell'anello porfirinico.
Kli alchini, al pari gli alcheni, sono idrossilati rapidamente.
3n ragione della posizione del triplo legame, si formano prodotti diversi - se l'attacco coinvolge il carbonio
terminale, un idrogeno migra dando origine ad un c"etene $P!0D:0:M%, che pu venir rapidamente
idrolizzato ad acido o alchilare catene laterali di proteine.
L'attacco al carbonio interno dell'alchino porta alla *!alchilazione dell'azoto pirrolico ad opera del carbonio
terminale, con formazione di un addotto cheto!eme.
-drossilazione aromatica
L'ossidazione metabolica di atomi di carbonio ad opera del +U(0BC dipende dalle isoforme coinvolte nel
processo, come dal potenziale di ossidazione del composto aromatico.
*e risultano usualmente prodotti fenolici dove la posizione dell'ossidrile controllata dal tipo di sostituenti
presenti sull'anello, in accordo con la teoria della sostituzione aromatica elettrofila.
5er esempio, un sostituente elettron!donatore favorisce l'idrossilazione para e orto, mentre un sostituente
elettron!repulsore riduce o previene la meta-idrossilazione.
.-dealc"ilazioni e ossidazioni
La dealchilazione di ammine secondarie e terziare porta rispettivamente alla formazione di ammine primarie
e secondarie e rappresenta una delle pi" importanti e freuenti reazioni metaboliche.
- ed 3-dealc"ilazioni
La -dealc"ilazione ossidativa degli eteri una reazione metabolica comune e decorre con un meccanismo
analogo a uello della *!alchilazione, ossia attraverso un [!ossidazione seguita da decomposizione
dell'emiacetale instabile ad alcol $o fenolo% e a prodotto carbonilico.
,eamminazione
La deamminazione ossidativa procede con un meccanismo simile a uello osservato nella *!dealchilazione,
cio la formazione iniziale di uno ione imminio $ CP
'
P
J
0:*P
Q
P
R
F
E
%, seguito da conversione a composto
carbonilico ed ammoniaca.
La deamminazione ossidativa pu interessare anche le ammine con sostituente sul carbonio [, come nel caso
dell'amfetamina.
,ealogenazione
*umerosi idrocarburi alogenati sono insetticidi, pesticidi, anestetici generali, plasticizzanti, solventi
commerciali, ecc..., e sono soggetti a differenti dealogenazioni metaboliche.
+lcune di ueste sostanze formano coniugati del glutatione o dell'acido mercapturico, mentre altre subiscono
la deidroalogenazione e dealogenazione riduttiva - in numerosi casi, gli intermedi possono reagire con una
variet# di molecole tissutali.
Kli idrocarburi alogenati differiscono nella loro reattivit# chimica come risultato delle propriet# elettron!
attratrici dell'alogeno sviluppano un carattere elettrofilo sul carbonio adiacente.
Kli alogeni presenti hanno anche la capacit# di stabilizzare cationi adiacenti, radicali liberi, carbanioni e
carbeni.
La deidroalogenazione ossidativa una via metabolica comune a numerosi idrocarburi alogenati2
l'ossidazione catalizzata dal +U( produce una aloidrina intermedia che pu eliminare acido alogenidrico e
formare un derivato carbonilico.
)zo- e .itro-riduzioni
3 microsomi epatici contengono, oltre ai sistemi ossidativi, dei sistemi enzimatici che catalizzano la riduzione
di azo! e nitro!composti ad ammine primarie.
.- ed 3-ssidazioni catalizzate dalla flavina mono-ossigenasi
Le principali mono!ossigenasi epatiche responsabili dell'ossidazione di numerosi farmaci, carcinogeni,
pesticidi, idrocarburi aromatici policiclici ed altri Zenobiotici azotati, solforati o fosforati, sono la citocromo
(0BC mono-ossigenasi e la mono-ossigenasi flavinica microsomiale $F*%.
La F* ha una specificit# di substrato pi" ampia di uella di +U( ed un meccanismo d'azione
completamente differente.
5oich l'attivazione dell'ossigeno si verifica prima dell'addizione del substrato, ogni composto che si lega alla
0\-idroperossiflavina diviene un potenziale substrato.
6ipicamente la F * catalizza l'ossigenazione degli eteroatomi * ed 1, ma non le reazioni di dealchilazione
di uesti eteroatomi.
&ei numerosi gruppi funzionali presenti su farmaci e Zenobiotici, solo le ammine secondarie e terziare
acicliche, cicliche, ed aromatiche, le idrossilammine e le idrazine vengono ossidate dalla F* ed escrete
nelle urine.
ssidazioni non microsomiali
ssidazione di alcoli
L'alcol deidrogenasi un enzima *+&!specifico presente nella frazione solubile che ossida la maggior parte
degli alcoli primari a corrispondenti aldeidi, mentre solo alcuni dei secondari sono convertiti in chetoni2 i
rimanenti, unitamente ai terziari, sono eliminati immodificati o come coniugati.
$la reattivit# di alcuni alcoli secondari dipendente da fattori sterici e da mancanza di affinit# del substrato
per l'enzima%
5er uanto concerne l'etanolo $0D
Q
0D
J
MD%, i due terzi vengono ossidati dall'alcol deidrogenasi e il terzo
rimanente dalla +U(%/#, il cui contributo pu aumentare nel caso di intossicazione.
L'induzione di uesta isoforma da parte dell'alcol contribuisce all'attivazione di Zenobiotici, aumentando la
vulnerabilit# dei forti bevitori nei confronti di anestetici, analgesici minori, farmaci in genere e delle sostanze
cancerogene.
3noltre l'eccessiva uantit# di acetaldeide prodotta causa epatotossicit#, perossidazione dei lipidi di
membrana e diverse alterazioni cellulari.
1ebbene si conosca da tempo la tossicit# del metanolo nell'uomo, non sorprende che si registrano ancora
delle intossicazioni dal momento che uesto alcol ha molti impieghi ed presente in numerosi prodotti di usi
correnti7 es. combustibili solidi, sverniciatori, combustibile per motori, per antigelo, ecc..
L'intossicazione orale nell'uomo legata al suo rapido assorbimento nell'intestino e si manifesta dopo molte
ore con acidosi metabolica e con disturbi visivi.
L'acidosi e la cecit# sono dovuti all'accumulo di acido formico e all'incapacit# di ossidarlo ad anidride
carbonica.
La velocit# di eliminazione del metanolo dl sangue relativamente lenta se comparata a uella dell'etanolo
- la vita media va da J!Q ore per basse concentrazioni ematiche, a J@ ore per concentrazioni molto alte.
0i sono prove del singolare comportamento dell'alcol deidrogenasi, che impiega un tempo decisamente
lungo nell'opera di ossidazione del metanolo a formaldeide.
La scoperta che il metanolo pu essere substrato di uesto enzima ha tuttavia permesso di definire strategie
terapeutiche razionali per il trattamento dell'alcol metilico - l'etanolo come substrato competitivo dell'alcol
deidrogenasi riduce la velocit# di formazione formaldeide, che ne rappresenta il metabolita tossico.
*... - la formaldeide non viene normalmente identificata nel sangue perch viene rapidamente ossidata a
formiato.
,eamminazione ossidativa delle ammine
Le monoamminoossidasi <*)$ e le diamminoossidasi <,)$ catalizzano la deamminazione ossidativa di
ammine ad aldeidi in presenza di ossigeno.
Le aldeidi prodotte sono ulteriormente metabolizzate a corrispondenti alcoli o acidi.
La *) un enzima flavinico della membrana mitocondriale che catalizza la deamminazione ossidativa
delle monoammine, secondo lo schema7
R-+H
%
-.H
%
?
%
J R-+H ? .H
0
?
3 substrati di uesto enzima includono numerose monoammine, ammine secondarie e terziarie in cui l'azoto
deve essere legato ad un carbonio non sostituito.
La presenza di un solo sostituente riduce sensibilmente l'attacco di *) come si osserva per amfetamina ed
efedrina, che sono tuttavia ossidate dalla +U(.
*el caso di ammine secondarie o terziarie, gruppi alchilici pi" grandi del metile o ramificati inibiscono
reversibilmente la *).
La *) svolge un ruolo importante nel controllo della degradazione metabolica delle catecolamine e della
serotonina nel tessuto nervoso, mentre la *) epatica preposta all'inattivazione delle monoammine
circolanti o di uelle che sono prodotte nel tratto K!3 e uindi portate in circolo.
1i conoscono almeno due tipi di *) - *)-) e *)-5, che si differenziano per il substrato e per gli
inibitori.
La *)-) principalmente localizzata nei terminali adrenergici periferici e ha come substrati preferenziali
la serotonina e le catecolamine $adrenalina, nor!adrenalina e dopamina%, mentre la *)-5 si trova
principalmente nelle piastrine ed ha selettivit# per le \!feniletilammine lipofile.
1i trovato che l'*(T( $'!metil!R!fenil!',J,Q,@!tetraidropiridina%, un contaminante nella sintesi di esteri
invertiti delle meperidina $demerol%, una neurotossina altamente selettiva delle cellule dopaminergiche,
capace di causare parGinsonismo.
La neurotossicit# dell'/565 associata alla distruzione di cellule della sostanza nera con concomitante
severa riduzione dei livelli di dopamina, nor!adrenalina e serotonina.
La rimarchevole neurotossicit# di uesta molecola comporta una successione di eventi che iniziano con
l'attivazione a *((
?
$catione '!metil!fenilpiridinio% ad opera della *)-5, il suo accumulo nel neuroni
dopaminergici negrostriatali e finale inibizione della fosforilazione ossidativa.
Questa inibizione causa un danno mitocondriale cui fa seguito apoptosi.
Le diammine o D
J
*!$0D
J
%
n
!*D
J
con n f@ mostrano scarsa affinit# per la *) e rimangono immodificate2
con l'aumentare di n, cio della distanza tra i gruppi amminici, la velocit# di ossidazione aumenta8
La diamminoossidasi presente nei reni, intestino, fegato, polmoni e tessuto nervoso2 controlla gli effetti
biologici dell'istamina e delle polimetilendiammine putrescina e cadaverina.
-drolisi
Kli esteri e le ammidi sono idrolizzate, in linea generale, nel sangue, nei microsomi epatici, nel rene e in altri
tessuti.
3n particolare gli esteri e certe ammidi sono rapidamente idrolizzati da un gruppo di enzimi chiamati
carbossiesterasi.
3n molti casi, l'idrolisi di un legame estereo o ammidico di una sostanza tossica causa la sua bio!inattivazione
a metaboliti facilmente escreti.
Le carbossiesterasi comprendono la colinesterasi, le carbossiesterasi microsomiali epatic"e ed altre non
classificate
Reazione di coniugazione dei farmaci H F)3/ --
Le reazioni di coniugazione rappresentano uno step di cruciale importanza nel processo di biotrasformazione
degli Zenobiotici.
Queste sostanze sono in genere lipofile, vengono ben assorbite, ma eliminate lentamente con le urine.
5roprio la coniugazione agisce incrementandone la solubilit# e agevolandone l'eliminazione attraverso
l'escrezione urinaria o biliare.
5er molto tempo si ritenuto che le principali reazioni di coniugazione segnassero la fine dell'azione
farmacologica, con la formazione di metaboliti inattivi facilmente eliminabili.
Questo modo di vedere cambi radicalmente uando si scopr4 che il @!glucuronide della morfina aveva
un'attivit# analgesica superiore a uella della stessa morfina e che il minoZidil solfato il metabolita attivo
$anti!ipertensivo% del minoZidil.
5er la maggior parte dei farmaci come degli Zenobiotici, la coniugazione rappresenta un meccanismo di
detossificazione anche se noto che alcuni intermedi sono coinvolti nella carcinogenesi, nelle reazioni
allergiche e in danni tissutali.
La seuenzialit# delle coniugazioni di una stessa sostanza pu dare origine ad una variet# di prodotti, come
nel caso dell'acido salicilico.
Lo Zenobiotico pu infatti essere il substrato di pi" di un enzima metabolizzante - le diverse vie possono
competere tra loro8
3l risultato una gamma di metaboliti escreti con le urine o con le feci.
+oniugazione con acido glucuronico
La pi" comune via di metabolizzazione degli Zenobiotici la glucuronazione2 la sua importanza trova
giustificazione nella grande disponibilit# di acido glucuronico nel fegato e nella variet# dei gruppi funzionali
con cui pu interagire.
3 glucuronidi cos4 prodotti sono invariabilmente inattivi.
La reazione comporta la condensazione diretta dello Zenobiotico di un prodotto proveniente dalla Oase 3 con
la forma attiva dell'acido glucuronico, l' acido uridindifosfoglucuronico $P,(7)%.
La reazione tra P,(7) e lo Zenobiotico catalizzata dalla P,(-glucuronil-transferasi, un enzima
microsomiale presente perlopi" nel fegato.
+ seconda dei gruppi funzionali coinvolti, i glucuronidi hanno nomi diversi7
alcoli e fenoli - eteri!glucuronidi $-glucuronidi%
acidi carbossilici aromatici o alifatici - esteri glucuronidi $-acilglucuronidi%
ammine aromatiche - .-glucuronidi
composti solfidrici - 3-glucuronidi
0omposti endogeni come steroidi, bilirubina e tiroZina sono usualmente coniugati con l'acido glucuronico.
*on tutti i glucuronidi vengono eliminati per via renale - alcuni sono escreti nel tratto intestinale dove la
\!glucuronidasi presente nella flora batterica idrolizza l'acilglucuronide ad aglicone $Zenobiotico o suoi
metaboliti%, che viene riassorbito nella circolazione portale.
La solfoconiugazione e la glucuronazione hanno luogo in concomitanza e spesso competono per lo stesso
substrato $pi" comunemente fenoli - es. paracetamolo% ed il bilancio tra i due influenzato da diversi fattori
come specie, dose, disponibilit# di co!substrati ed inibizione<induzione delle rispettive transferasi.
3olfoconiugazione
La solfoconiugazione la principale via metabolica per catecolamine, ormoni steroidei, tiroZina, acidi
biliari, farmaci fenolici e sostanze estranee.
La solfoconiugazione consiste nel trasferimento dell'anione solfato in forma attiva, cio come &4-
fosfoadenosina-B4-fosfosolfato <()(3$ ad un accettore, una reazione catalizzata dalle solfotransferasi.
3l ()(3 si forma enzimaticamente da +65 e solfato inorganico.
*ell'uomo, le solfotransferasi sono presenti nel fegato, nell'intestino tenue, nel cervello, nei reni e nelle
piastrine.
La riserva complessiva di ()(3 in genere limitata e pu dunue esaurirsi rapidamente - con dosi
crescenti di farmaco, uesto meccanismo risulta essere sempre meno importante.
+l pari della glucuronazione, la solfoconiugazione una reazione di detossificazione, anche se noto che
alcuni solfoconiugati sono farmacologicamente attivi.
3 solfoconiugati sono escreti principalmente le urine, ma l'eliminazione biliare pi" comune con gli steroidi.
*ell'intestino, i solfoconiugati biliari possono venir idrolizzati dalle solfatasi nei prodotti di partenza o nei
loro metaboliti, in parte riassorbiti ed escreti definitivamente con le urine.
,n importante sede della solfoconiugazione, specie dopo somministrazione orale, l'intestino7 il risultato
un effetto di primo passaggio che riduce la biodisponibilit# di numerosi farmaci per i uali la
solfoconiugazione rappresenta la via metabolica principale.
La competitivit#, a livello intestinale, della solfoconiugazione tra substrati pu influenzare la loro
biodisponibilit# con aumento o diminuzione degli effetti terapeutici - un esempio potrebbe essere la
somministrazione contemporanea di paracetamolo e del contraccettivo orale etinilestradiolo.
+oniugazioni con amminoacidi
La coniugazione con ++ rappresenta un'importante via di metabolizzazione di farmaci e Zenobiotici
carbossilati.
L'amminoacido pi" comune la 71-+-.) e la reazione ha luogo tra il carbossile dello Zenobiotico ed il
gruppo amminico dell'amminoacido, con formazione del legame ammidico $o peptidico%.
3n uesta reazione lo Zenobiotico deve prima essere attivato ad acil-coenzima ) $un tioestere% - la
formazione dell's!acil coenzima + rappresenta uno stadio fondamentale nel metabolismo intermedio di
diversi lipidi.
Kli Zenobiotici con funzione carbossilica $acidi%, oltre ai coniugati con glicina, vengono anche metabolizzati
come glucuronidi7 in ogni caso il loro destino dipendente dalle dimensioni e dalla natura dei sostituenti
adiacenti al carbossile.
La maggior parte degli acidi alifatici vengono completamente ossidati e dunue non subiscono coniugazione2
uelli ramificati, aromatici o arilalifatici sono resistenti alla \!ossidazione e formano coniugati con la glicina
o con l'acido glucuronico.
*... - la sostituzione sul carbonio [ favorisce la coniugazione con l'acido glucuronico888
L'acido benzoico e gli acidi eteroaromatici si coniugano principalmente con la glicina.
*ell'uomo, gli acidi fenilacetici $ma pi" in generale arilacetici% formano coniugati con la glutammina.
+ differenza di vari coniugati, si osservato che i complessi Zenobiotico!++ sono *M*!tossici.
)cetilazione
L'acetilazione riguarda fondamentalmente gruppi amminici e consiste nella reazione tra l' 3-acetil coenzima
) ed ammine aromatiche ed alifatiche primarie, amminoacidi, idrazina e gruppi solfonammidici.
La sede primaria di ueste reazioni il fegato, sebbene siano state individuate anche aree eZtra!epatiche.
L'esistenza di un polimorfismo nella velocit# di acetilazione ha importanti conseguenze nella farmacoterapia
e nella tumorigenicit# degli Zenobiotici.
3l polimorfismo di acetilazione stato associato a differenze nella tossicit# dei farmaci nell'uomo tra due
fenotipi di acetilatori - R)(-,- vs 1/.T-.
Kli acetilatori lenti sono pi" esposti alla tossicit# e accumulano pi" alte concentrazioni di farmaco non
acetilato.
5er alcuni farmaci, tuttavia, la rapida acetilazione po' esporre a rischi di tossicit# epatica maggiori di uella
legata all'acetilazione lenta, perch si possono formare degli intermedi tossici in grandi uantit#.
+oniugazione con glutatione e sintesi mercapturica
Kli acidi mercapturici sono gli 1!derivati della *!acetilcisteina prodotti a partite dal glutatione ridotto
$73H%.
1i ritiene comunemente che la maggior parte dei composti come acidi mercapturici sia inizialmente
coniugata con il glutatione ad opera di un enzima chiamato glutatione-3-transferasi, presente nella frazione
solubile delle cellule.
La glutatione transferasi favorirebbe la ionizzazione del gruppo tiolico del K1D, aumentando la sua affinit#
per gli elettrofili, in particolare verso uelli potenzialmente dannosi, proteggendo cos4 i centri nucleofili
presenti nelle cellule, come acidi nucleici e proteine.
&opo coniugazione con K1D, gli elettrofili vengono eliminati con le urine o con la bile.
*umerosi gruppi funzionali danno con il K1D dei tioeteri, ma anche altri derivati.
La reazione pu essere vista come risultante da un attacco nucleofilo da parte del K1D su un carbonio
elettrofilo portante, come gruppi uscenti, alogeni, solfati e nitrati.
3n generale, la coniugazione di un elettrofilo con K1D rappresenta una reazione di detossificazione, ma non
da trascurare l'esistenza di alcuni Zenobiotici che vengono attivati da uesta via metabolica e che risultano
essere cancerogeni.
La via dell'acido mercapturico sembra uasi essere disposta a presidio contro l'epatotossicit# e
cancerogenicit# indotta da Zenobiotici, come detossificante di una grande variet# di sostanze dannose che
vengono inalate, ingerite e prodotte metabolicamente nel corso della giornata.
*etilazione
La - e .-metilazione una normale reazione biochimica che sembra avere maggiore significato pi" per i
composti endogeni che per uelli esogeni.
La metilazione differisce da altri processi coniugativi poich il prodotto che si forma possiede, in alcuni casi,
un'attivit# farmacologica superiore a uella del prodotto di partenza $conversione della nor!adrenalina in
adrenalina88%.
La metilazione viene effettuata ad opera della metionina, che trasferisce il gruppo metilico tramite un
intermedio attivato, la 3-adenosilmetionina, ad un substrato in una reazione mediata da una metil-
transferasi.
3 prodotti finali possono essere7
#$ -metilati
%$ .-metilati
&$ 3-metilati
La -metilazione catalizzata da un enzima /g!dipendente, la catecol -metil transferasi <+*T$, che
trasferisce un metile all'ossidrile catecolico meta.
1ubstrati specifici per la +*T sono rappresentati da catecolamine $adrenalina, nor!adrenalinam dopamina%,
amminoacidi, &M5+, [!metil &M5+, ecc.
La +*T si trova distribuita nel fegato, nei reni, nel 1*0 e anche in altri tessuti.
La .-metilazione di derivati amminici rappresenta una delle tante vie di biotrasformazione delle ammine7 la
reazione catalizzata da specifiche .-metil transferasi che trasportano il gruppo metilico dalla 3)*
all'accettore.
L'ammina .-metil transferasi un metilante non specifico che *!metila una variet# di ammine biogene
endogene $serotonina, triptamina, nor!adrenalina, dopamina% e di farmaci $amfetamina, normorfina%.
3 tioli sono considerati delle sostanze tossiche, per cui il ruolo della 3-metiltransferasi di tipo
detossificante.
La 1!metilazione di composti solfidrilici avviene ad opera della 3)* in presenza di un sistema enzimatico
microsomiale.
Questa biotrasformazione interessa soprattutto composti esogeni - molecole endogene non sono mai
substrati di uesto complesso enzimatico.
(1-*RF-3* 7/./T-+
La variabilit# della risposta terapeutica individuale ad una stessa dose di farmaco pu dipendere da
alterazioni del metabolismo come dall'assorbimento, dalla distribuzione e dell'escrezione del farmaco.
,na riduzione dell'attivit# metabolica pu causare un aumento della concentrazione ematica del farmaco,
esponendo il soggetto ai rischi relativi della tossicit# intrinseca della molecola assunta.
&'altra parte, un'eccessiva velocit# di metabolizzazione pu inficiare l'efficacia della strategia terapeutica per
cui si optato.
La grande variabilit# del metabolismo dei farmaci +U(0BC-dipendenti non pu trovare spiegazione solo in
termini genetici, ma si presume riguardi altri fattori come l'induzione enzimatica, la funzionalit# epatica,
malattie, sesso, et#, esercizio fisico, esposizione occupazionale, farmaci , ritmi circadiani, dieta, funzionalit#
renale, stress, inedia, assunzione di alcolici e fumo.
Le variazioni individuali nel metabolismo nel metabolismo dei farmaci e di altri Zenobiotici conseguenza
di diversit# genetiche nell'espressione naturale di un'isoforma +U(0BC.
1i ritiene che i fattori genetici abbiano un importante impatto sul metabolismo ossidativo88
3l polimorfismo tipo debrisoc"ina stato molto studiato dopo che la scoperta che i soggetti che
metabolizzavano la debrisochina in misura modesta mostravano anche un alterato metabolismo di altri JT
farmaci e pi" farmaci comprendenti antiadrenergici \!bloccanti, antiaritmici, antidepressivi, oppiodi.
3l polimorfismo tipo debrisoc"ina=sparteina rappresenta una variazione clinicamente importante che si
palesa con due fenotipi, i metabolizzatori estensivi $/* J /xtensive *etabolizer$ e i metabolizzatori
scadenti <(* J (oor *etabolizer%.
Iiene ereditato come tratto autosomico recessivo.
3 soggetti con fenotipo (* sono caratterizzati da perdita della stereoselettivit# della +U(%,K nelle reazione
di idrossilazione, mentre uelle di dealchilazione certamente minore.
3 fenotipi (* rappresentano il S!'TU della popolazione caucasica, il JU di uella orientale e 'U di uella
arabica.
3n ragione della diversa velocit# di metabolizzazione tra i due fenotipi, si pu prevedere che debbano
necessariamente esistere notevoli differenze nelle concentrazioni dei substrati di +U(%,K, con il risultato
che l'effetto terapeutico sar# soggetto ad un'ampia variabilit# - i soggetti (* possono arrivare a
concentrazioni 'T!QT volte superiori a uelle riscontrabili nei soggetti /*.
,n secondo polimorfismo genetico ben studiato riguarda la 0-ossidrilazione aromatica, stereoselettiva
dell'anticonvulsivante mefenitoina, catalizzato da +U(%#X.
1i tratta di un tratto autosomico recessivo presente nel Q!SU dei caucasici e nel '_!JQU dei giapponesi.
*ei metabolizzatori normali, la 3-mefenitoina largamente idrossilata nella posizione R del fenile prima
della sua glucuronazione e rapida escrezione urinaria, mentre la R-mefenitoina lentamente *!demetilata a
nirvanolo, metabolita attivo.
3 (* pare siano sprovvisti di attivit# stereospecifica 3-mefenitoina idrossilasi, cos4 che entrambi gli
enantiomeri vengono *!demetilati a nirvanolo, che finisce con l'accumularsi.
,n terzo polimorfismo genetico uello del +U(%+X.
Wsistono due varianti di uesto enzima bene caratterizzate ciascuna con mutazione nella struttura primaria.
L'allele +U(%+X [% codifica una mutazione +rg'RR<0js, con conseguente alterata interazione funzionale
con la (0BC riduttasi.
L'altra variante allelica, +U(%+X [& codifica per un enzima che presenta la mutazione 3leQS(Leu, dotato di
pi" bassa affinit# per molti substrati2 in uesti soggetti, per esempio, la clearance del garfarin pari solo al
'TU di uella normale.
F)R*)++-./T-+)
La farmacocinetica la branca della farmacologia che studia il movimento del farmaco nell'organismo -
definita anche come l'azione dell'organismo sul farmaco.
Le tappe della farmacocinetica sono7
'% +11MP.3/W*6M
J% P35+P63c3M*W
Q% LWK+/W O+P/+0M5PM6W30M
R% /W6+.ML31/M
S% W10PWc3M*W
&i ueste, solo assorbimento, ripartizione ed escrezione sono tappe obbligate2 le altre tappe possono essere
considerate facoltative, nel senso che non tutti i farmaci ad azione sistemica devono necessariamente legarsi
a proteine $es. litio% o essere metabolizzate $es. antibiotici aminoglucosidici%.
(assaggi di membrana
La membrana cellulare formata da un doppio strato di molecole fosfolipidiche $molecole anfipatiche -
estremit# polare E estremit# apolare% orientate perpendicolarmente, in cui possibile apprezzare la presenza
di proteine globulari, che esplicano importanti funzioni in merito alla necessaria interazione tra il comparto
intracellulare ed eZtracellulare.
La struttura della membrana non rigida, ma si tratta di una struttura dinamica dotata di una certa plasticit#,
per cui ci si riferisce a tali propriet# nei termini di una teoria del mosaico fluido.
5roprio in ragione delle caratteristiche della membrana, risulta chiaro come solo i farmaci apolari riescano ad
attraversarla liberamente.
3l meccanismo con cui ci avviene definito diffusione lipidica $o passiva o semplice%.
3n realt#, i farmaci che si adsorbono alla membrana cellulare vengono raramente a trovarsi completamente in
forma ionizzata o *M*!ionizzata, ma perlopi" sono presenti in parte nell'una e in parte nell'altra.
+lla luce di uanto test riportato, risulta chiaro come il calcolo delle due diverse uote sia di fondamentale
importanza per definire l'andamento di una terapia.
Questo calcolo reso possibile dall'e!uazione di Henderson-Hasselbalc".
1econdo tale euazione, la concentrazione non ionizzata $+2.2-2% di farmaco pu essere cos4 calcolata7
farmaci a carattere )+-, - pK @ pH
farmaci a carattere 5)3-+ - pH @ pK
3 valori che si ottengono sono gli esponenti a base 'T del rapporto tra la concentrazione non ionizzata e la
concentrazione ionizzata $uest'ultima assunta a '%.
La +2.2-2 dipende dunue da uesti due parametri7
pK - funzione della sostanza
pH - funzione del distretto dell'organismo in cui avviene il passaggio
/entre il pK dei farmaci non modificabile, possibile invece modificare il pH di alcuni distretti
dell'organismo e dunue ottenere variazioni dell'assorbimento, della ripartizione e dell'escrezione dei
farmaci.
La profondit# dell'anestesia da barbiturici pu essere variata modificando il pD del sangue7 essa aumenta con
l'acidificazione e si riduce con l'alcalinizzazione - i barbiturici sono sostanze a carattere acido.
*ell'avvelenamento da barbiturici si ricorre, per facilitarne l'escrezione urinaria, alla somministrazione di
sostanza capaci di alcalinizzare le urine.
/a pK e pH non sono gli unici fattori del passaggio transmembrana.
,n terzo fondamentale fattore rappresentato dalla liposolubilit'.
.arbiturici come tiopentale e pentobarbitale, pur avendo pK pressoch uguali, hanno profili farmacocinetici
molto dissimili proprio in ragione del differente coefficiente di ripartizione lipidi=ac!ua.
Kli aspetti test descritti sono strettamente riconducibili al passaggio di molecole apolari2 per uanto
concerne le molecole caratterizzate da un momento elettrico dipolare, possibile far riferimento a diversi
meccanismi.
3l passaggio attravverso i pori riservato a molecole le cui dimensioni siano inferiori al diametro della
proteina di membrana che funge da canale - si tratta di molecole con peso inferiore a 'ST &alton7 acua,
etanolo, urea, glicerolo, litio, ecc.
*ella diffusione facilitata, un carrier media il transito di molecole le cui dimensioni sono tali da
rappresentare un ingombro sterico insormontabile per la semplice filtrazione.
3n ragione della presenza di una proteina che viene a complessarsi con la molecola oggetto di interesse,
logico presumere che siano evidenziabili i tratti specifici della cinetica enzimatica, su tutti selettivit',
saturabilit' e competizione tra analog"i strutturali.
3l trasporto attivo, pur simile alla diffusione facilitata per uanto riguarda la presenza di una proteina carrier,
differisce da uest'ultimo per il movimento contro gradiente di concentrazione che viene a definirsi.
La glicoproteina ( il principale trasportatore implicato nel trasporto attivo.
1i tratta di una proteina glicosilata del peso di '`T ?da, appartenente alla superfamiglia dei trasportatori
)5+, la cui azione di passaggio basata sull'idrolisi dell'+65.
V costittutiva negli enterociti, dove trasporta gli Zenobiotici dal sangue all'epitelio, riducendone
l'assorbimento, nonch nelle cellule tubulari renali e nella membrana canalicolare biliare degli epatociti,
dove media l'escrezione.
V altres4 costitutivamente espressa nelle diverse barriere $emato-encefalica> emato-li!uorale> emato-
testicolare ed emato-placentare%.
+cuista connotati patologici uando la sua espressione risulta aumentata a seguito della trasformazione
neoplastica, dove responsabile della resistenza acuisita a determinati farmaci2 viene perci denominata
anche *,R# $multi-drug resistance #%.
+ltri fattori sono la grandezza molecolare, il gradiente di concentrazione, la velocit' di circolo, l'area utile
e lo spessore della membrana.
6utti uesti elementi trovano il loro significato all'interno dell'e!uazione di Fick, sulla cui discussione si
rimanda ad altri capitoli.
5er completare il uadro dei possibili meccanismi attraverso cui si pu realizzare il passaggio di una
molecola attraverso la membrana cellulare, d'uopo considerare anche il meccanismo dell' endocitosi.
Wsso consente il passaggio di molecole anche di grosse dimensioni88
1e vie di somministrazione dei farmaci
Le vie di somministrazione dei farmaci possono essere divise in /.T/R)1- e ()R)/.T/R)1-, ciascuna
delle uali presenta poi ulteriori suddivisioni.
5er ognuna delle vie in uestione, i farmaci possono entrare in contatto con l'organismo ed esplicare la
propria azione topica o sistemica.
1i intende per azione topica $o locale% l'azione che il farmaco esplica nel suo punto di applicazione.
1i intende per azione sistemica $o generale% l'azione che il farmaco esplica in un punto diverso da uello del
suo sito di applicazione.
8ie enterali
8ia orale
*ella somministrazione orale dei farmaci, la prima possibilit# che il farmaco sia trattenuto nel cavo orale2
in tal caso pu esplicarsi l'azione topica $es. collutorio% o sistemica $es.. nitroderivati%, dove si realizza
l'assorbimento sub!linguale.
La via che il farmaco percorre una volta assorbito uella della vie giugulari.
*el raggiungere l'organo bersaglio non dovr# dunue attraversare il fegato, evitando l'effetto di primo
passaggio.
1ovente, l'assunzione di un farmaco per via orale presagisce il suo passaggio nel canale gastrico, dapprima lo
stomaco e successivamente l'intestino.
+nche a livello gastrico i farmaci possono essere associati ad un'azione topica $es. inibitori della pompa
protonica% o agire a livello sistemico2 perch ci possa avvenire, essi dovranno possedere caratteristiche
chimico!fisiche tali da consentire alla mucosa di assorbirli facilmente.
La maggior parte degli Zenobiotici che riconoscono nello stomaco lo scenario ideale per svolgere il proprio
compito sono acidi deboli, cos4 da poter avere un'elevata concentrazione di molecole non ionizzate al pD
presente nel lume gastrico $es. acido acetilsalicilico, barbiturici, ecc..%.
5roseguendo nel tratto digerente in senso ab orale, si incontra l'intestino tenue, dove si ribadisce la duplice
possibile azione dei farmaci fagocitati.
6aluni agiscono localmente, producendo turbamenti cellulari tali da implementare la motilit# intestinale e
favorire la progressione del bolo alimentare.
5er uanto riguarda i farmaci ad azione sistemica, in virt" dell'attivit# esocrina pancreatica che si palesa con
la liberazione di un ingente uantitativo di bicarbonato a tamponare l'acidit# gastrica, i farmaci
maggiormente assorbibili sono le basi deboli $es. alcaloidi - atropina, scopolamina, ecc.%.
1ebbene gli aspetti relativi al grado di ionizzazione siano certo utili per comprendere i meccanismi attraverso
cui si realizza una fase dell'assorbimento, essi risultano tuttavia trascurabili se paragonati alle variabili di cui
funzione la diffusione semplice.
+ parit# di concentrazione non ionizzata, l'assorbimento intestinale sar# certamente maggiore di uello
gastrico, ci in ragione della maggior area garantita dalla presenza dell'orletto a spazzola.
1ia a seguito dell'assorbimento gastrico, che di uello intestinale, la via percorsa dai farmaci uella della
vena porta.
&al momento che il fegato il principale organo della metabolizzazione, il passaggio attraverso i vasi epatici
comporta sia una parziale riduzione dell'efficacia dei farmaci sia una riduzione della possibile tossicit#.
8ia rettale
+nche per la via rettale i farmaci possono agire sia a livello locale $es. anti!emorroidari% che sistemico.
L'assorbimento si svolge in parte attraverso le vene emorroidarie inferiori e medie $tributaria dell'iliaca
interna e dunue della cava inferiore% ed in parte attraverso le vene emorroidarie superiori $tributarie della
vena mesenterica inferiore e uindi della vena porta% - il fegato organo di primo passaggio al STU circa
$la sua azione ha pertanto caratteristiche intermedie tra la via sublinguale e uella orale p.d.%.
,na caratteristica che va certamente considerata in merito a uesta via di somministrazione l'estrema
variabilit# interindividuale $finanche intraindivuale%, che la rende assai poco affidabile.
8ie parenterali
8ie iniettive
Le vie iniettive pi" freuentemente utilizzate sono la via sottocutanea, la via intramuscolare e la via
endovenosa.
L'azione operata dai farmaci somministrati per tali vie sono perlopi" sistemici, con alcune eccezioni, come
gli anestetici locali.
L'utilizzo di vie cos4 dirette per raggiungere il torrente ematico consente di ottenere un'azione rapida, intensa
e non disgiunta dal rischio di effetti tossici - il fegato viene bj!passato.
3n linea generale, non tutte le vie iniettive consentono di ottenere una risposta in tempi brevi7 la
somministrazione per vie sottocutanea, proprio per le sue caratteristiche, vede nell'assorbimento una tappa
limitante nella diffusione del farmaco, ci in ragione della minor vascolarizzazione rispetto, per esempio, a
uanto accade nel muscolo.
8ia della cute e delle mucose esterne
W' rappresentata dal mantello sottocutaneo e dalle mucose esterne nasale> congiuntivale> uretrale e vaginale.
5er uanto riguarda l'azione topica, esistono diverse categorie di farmaci.
5er ci che concerne l'azione sistemica, va fatta una netta distinzione tra cute e mucose esterne.
La cute in genere impermeabile agli Zenobiotici, eccezion fatta per alcuni rari composti organofosforici
$insetticidi%.
L'impermeabilit# della cute garantita dalla presenza dello strato corneo.
La cute pu per diventare permeabile ai farmaci in talune condizioni7
'% soluzioni di continuo
J% asportazione dello strato corneo
Q% in presenza di una corrente galvanica $corrente continua di bassa intensit#% - la ionoforesi la
pratica clinica di introdurre attraverso la cute farmaci ionizzabili facendo ricorso a uesta corrente
R% per idratazione dello strato corneo
Quest'ultima misura uella comunemente messa in atto nelle preparazioni farmaceutiche destinate
all'assorbimento percutaneo.
3l cerotto transdermico, applicato su un tratto di cute, impedisce l'evaporazione dell'acua cutanea2
uest'ultima, accumulandosi sotto il cerotto, idrata lo strato corneo e lo rende permeabile ai farmaci.
5er via transdermica si ottiene in genere un'azione lenta, di media intensit# e di lunga durata.
+ differenza della cute, le mucosa esterne offrono buone possibilit# di assorbimento ai farmaci, ma non sono
molti i farmaci che vengono somministrati in uesto modo $es. calcitonina spraj nasale%.
8ia respiratoria
3 farmaci introdotti nelle vie aeree possono svolgere azione topica o sistemica.
Wsplicano azione topica, ad esempio, i mucolitici, gli antiinfiammatori e i chemioantibiotici.
1volgono invece azione sistemica un numero estremamente limitato di farmaci, rappresentati soprattutto da
anestetici generali gassosi e liuidi volatili.
Questi hanno come organo bersaglio il 1*0.
8ia endoarteriosa
0onsiste nella somministrazione del farmaco nel lume di un'arteria.
L'iniezione viene effettuata alla radice dell'arto superiore, arteria omerale, arteria femorale, ed fatta seguire
dall'applicazione nella stessa sede di un laccio che rallenta per alcuni minuti il circolo venoso refluo dell'arto.
3 farmaci somministrati per uesta via appartengono di solito ad una di ueste tre categorie7
'% chemio!antibiotici
J% anti!neoplastici
Q% vasodilatatori
6ali farmaci vengono dati per uesta via in casi di particolare gravit# e uindi alloruando sia richiesto loro
di agire con inusitata rapidit#.
,n altro obiettivo raggiungibile attraverso il ricorso all'endoarteriosa la riduzione del dosaggio, soprattutto
per i farmaci citostatici $indice terapeutico uguale a '%.
8ia endocardiaca
0onsiste nella somministrazione del farmaco in una cavit# cardiaca.
V una via rara, praticamente limitata alla sola somministrazione di adrenalina nell'arresto cardiaco.
8ia delle sierose
La via endopericardica viene evitata essendo altamente pericolosa.
+nche la via endoperitoneale non viene utilizzata, poich il peritoneo un tessuto altamente suscettibile di
infezione a seguito di introduzione di un ualsiasi farmaco - unica eccezione la somministrazione di
antineoplastici in caso di tumori peritoneali.
La via endopleurica l'unica via endosierosa praticata con una certa freuenza2 consiste nell'introduzione
del farmaco direttamente nel cavo pleurico $azione locale%.
8ia endorac"idea <o endovertebrale o endotecale$
0onsiste nella somministrazione del farmaco all'interno dello speco vertebrale.
L'azione ottenuta di tipo loco!regionale, in uanto il farmaco agisce dapprima nel punto di introduzione,
irradiando poi l'azione ai punti che riesce a raggiungere mediante la diffusione attraverso il liuor.
Iengono somministrati per tale via i farmaci che non passano la barriera emato!encefalica $es. streptomicina
- terapia della meningite tubercolare%.
V d'uopo sottolineare come le meningi acutamente infiammate, a differenza delle meningi normali, siano
certamente pi" permeabili al passaggio dei farmaci e ci permette di sortire l'effetto desiderato anche
attraverso la somministrazione di generose dosi di farmaco per vie endomuscolare.
8ia epidurale e para-vertebrale
0onsistono nella somministrazione di farmaci, per lo pi" anestetici locali, all'esterno della dura o nelle
adiacenze della colonna vertebrale.
3l farmaco non viene introdotto nello speco vertebrale, ma iniettato esternamente ad esso, in vicinanza di
tronchi o radici nervose.
8ia intracranica o intraventricolare
1i tratta della somministrazione di un farmaco nei ventricoli laterali degli emisferi cerebrali.
5oich l'iniezione viene effettuata attraverso una fontanella della scatola cranica, uesta via pu essere
praticata piuttosto agevolmente nei bambini al di sotto dei due anni.
&ai due anni in su, richiede la trapanazione del cranio.
3 farmaci cos4 introdotti sono soprattutto antibiotici indicati nelle gravi meningiti alte.
8ia intraarticolare
1omministrazione del farmaco direttamente nell'articolazione - i farmaci utilizzati sono antibiotici e
cortisonici.
8ia intradermica
0onsiste nella somministrazione di un farmaco nello spessore della cute.
La via di somministrazione preferita uella orale, in uanto consente l'autosomministrazione e
difficilmente comporta inconvenienti di sorta.
3l ricorso alle vie iniettive dettato da vari motivi7
'% farmaco
J% paziente
Q% malattia
3 motivi inerenti al farmaco sono rappresentati da alcune caratteristiche negative che il farmaco pu avere,
come la mancanza di assorbimento per os $es. amminoglucosidi%, l'inattivazione a livello gastro!intestinale
$insulina e penicillina K% ed epatico $testosterone%.
3 motivi riconducibili al paziente sono costituiti da situazioni patologiche che impediscono l'utilizzo della via
orale $coma% o la sconsigliano $disturbi gastro!intestinali%.
5er i motivi inerenti alla malattia si fa riferimento alla forme morbose che, per la particolare gravit# od
urgenza, richiedono una strategia terapeutica intensa ed immediata.
La via iniettiva che consente l'attivit# pi" intensa e pi" rapida l'endovenosa, la uale presenta sia vantaggi
che svantaggi.
3 vantaggi sono rappresentati dall'effetto immediato, dalla possibilit# di controllo della somministrazione e
dalla possibilit# di poter utilizzare farmaci con range terapeutico ristretto $es. Lidocaina - range compreso
tra ' e R >g<mL2 la fleboclisi molto lenta consente di poter mantenere costante la concentrazione plasmatica%.
5er ci che riguarda gli svantaggi, il farmaco introdotto non pu pi" essere sottratto all'organismo $nella
somministrazione per os si pu far ricorso a farmaci emetici o purganti%.
,n'iniezione troppo veloce pu avere effetti devastanti2 si parla in tal caso di effetto bolo, caratterizzato da
disturbi cardio!circolatori e respiratori.
)33R5-*/.T
W' il passaggio del farmaco dall'ambiente esterno o da una cavit# dell'organismo nel circolo venoso.
5er i farmaci ad azione sistemica, rappresenta una tappa farmacocinetica obbligata.
La somministrazione per via endovenosa consente tuttavia di saltare uesta tappa - il farmaco viene
iniettato direttamente nel torrente ematico.
R-()RT-E-./
W' la distribuzione del farmaco nei tre compartimenti dell'organismo, vascolare> extracellulare e cellulare.
L'elettiva distribuzione del farmaco all'organo!bersaglio, con una concentrazione di farmaco in tale organo
almeno J!Q volte superiore a uella del sangue, nota come organotropismo.
L'organismotropismo non sempre sinonimo di attivit# - oltre che nell'organo target, alcuni farmaci
possono raggiungere elevate concentrazioni anche in tessuti in cui non esplicano alcun effetto terapeutico.
V il caso dei glucosidi della digitale che, oltre a distribuirsi nel muscolo cardiaco, raggiungono elevate
concentrazioni anche nella muscolatura dell'iride, dove non provocano alcuna risposta.
,na classe di farmaci, i chemio!antibiotici, non hanno selettivit# di organo, ma selettivit# di agente patogeno.
*ell'ambito di uella che pu essere considerata una certa elettivit#, essi andranno accumulandosi nei
patogeni cui responsivi, indipendentemente dal distretto dell'organismo in cui si trovano, eccezion fatta per le
diverse barriere.
*ella distribuzione dei farmaci agli organi, a seguito di una somministrazione endovenosa in bolo, si
distingue una fase iniziale, della durata di alcuni minuti, in cui il farmaco raggiunge gli organi pi"
vascolarizzati, ed una seconda fase, che va da diversi minuti ad alcune ore, in cui il farmaco raggiunge i
distretti meno vascolarizzati.
&al momento che il farmaco si trova nel torrente ematico, necessario valutare anche la tendenza di ueste
molecole a complessarsi con le proteine plasmatiche e con uelle dei comparti cellulare ed eZtracellulare.
0on esse il farmaco pu stabilire legami inerti, uando dal legame non derivano effetti farmacodinamici, o
legami attivi con le proteine recettoriali, da cui originano effetti farmacodinamici.
L'effetto farmacologico finisce generalmente a seguito di metabolismo ed escrezione.
5u per anche esaurirsi a seguito di ridistribuzione del farmaco dal suo sito di azione al sangue.
0lassico l'esempio del tiopentale7 l'azione immediata poich il 1*0 viene raggiunto nella prima fase di
distribuzione $l'encefalo riccamente vascolarizzato%, ma l'effetto si esaurisce subito dopo la cessazione della
somministrazione per endovenosa.
6uttavia, possibile che il farmaco venga rilasciato nel sangue dai siti di deposito2 tale tipo di ridistribuzione
pu comportare, a differenza della precedente, ricomparsa dell'azione farmacologica anche al termine della
somministrazione.
3l tiopentale va infatti accumulandosi nei muscoli e nel tessuto adiposo da cui pu nuovamente raggiungere
il 1*0 - anestesia di ritorno.
$leggere appunti sulla .WW%
*/T)51-3*
W' la trasformazione chimica che il farmaco subisce nell'organismo, dando luogo alla formazione di una o pi"
sostanze $metaboliti%.
3l principale organo di metabolizzazione il fegato, ma pu avere luogo, anche se in grado minore, anche nel
1*0, nel cuore, nei polmoni, nei reni, nell'intestino,...
e
-nduttori enzimatici
+umentano l'attivit# degli enzimi microsomiali epatici e danno abitudine verso se stessi e i farmaci co!
somministrati.
Pientrano tra gli induttori enzimatici alcuni fattori ambientali, fattori alimentari e l'utilizzo di farmaci.
5er ci che concerne uest'ultimi, agiscono da induttori7
'% antiepilettici - fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina
J% chemio!antibiotici - rifampicina
Q% ormoni steroidei - corticosteroidi
R% erba di 1an Kiovanni
S% e
-nibitori enzimatici
3nibiscono l'attivit# degli enzimi farmacometabolizzanti e determinano ipersensibilit# verso se stessi e
soprattutto verso i farmaci co!somministrati.
Ianno distinti in microsomiali e non-microsomiali.
Kli inibitori non-microsomiali sono selettivi, avendo come bersaglio enzimi che metabolizzano un numero
limitato di farmaci7
'% fomepizolo - inibisce l'alcol!deidrogenasi
%$ disulfiram - inibisce l'aldeide!deidrogenasi
&$ anti-*) - inibiscono le /+M
Kli inibitori microsomiali sono poco selettivi poich hanno per bersaglio frazioni microsomiali responsabili
del metabolismo di diversi farmaci7
#$ 3FK-B%B) <proadifene% - utilizzata solo in ambito sperimentale, inibisce tutte le reazioni
microsomiali
%$ cimetidina - unico antistaminico D
J
dotato di attivit# inibitoria enzimatica
&$ c"etoconazolo - inibiscono il 0d5 non solo a livello fungino, ma anche a livello epatico
0$ eritromicicna $e gli altri macrolidi%
B$ succo di pompelmo - l'attivit# inibitoria da riferire ad alcuni bioflavonoidi
K$ antiepilettici
Le conseguenze dell'inibizione enzimatica vanno tenute in considerazione certamente maggiore di uella
dell'induzione enzimatica - non raro che il soggetto vada incontro a vere e proprie intossicazioni da
farmaci.
/3+R/E-./
8ia renale
La principale via di escrezione dei farmaci uella renale.
V la risultante di Q processi7
'% filtrazione glomerulare
J% secrezione tubulare
Q% riassorbimento tubulare
La filtrazione glomerulare direttamente proporzionale al flusso ematico renale $KOP:O5P$'!0
a
<0
b
%% ed
inversamente proporzionale al legame farmaco!proteine.
*el riassorbimento tubulare, il pH gioca un ruolo fondamentale.
*egli avvelenamenti da sostanze acide, per esempio, si ricorre alla somministrazione di alcalinizzanti delle
urine2 viceversa, la strategia terapeutica nei confronti di molecole basiche presuppone si faccia ricorso a
sostanza acidificanti - il significato di ci da ricondursi alla capacit# di aumentare la concentrazione di
sostanza ionizzata.
8ie extrarenali
+ltre vie, uantitativamente meno importanti, sono uella salivare> gastrica> biliare> intestinale> polmonare>
cutanea> transplacentare ed il passaggio nel latte.
5er via salivare fanno registrare buona eliminazione alcuni metalli come mercurio e bismuto, i uali possono
rivelarsi agenti eziologici di stomatiti e parotiti.
5er la via gastrica si eliminano selettivamente le basi deboli $es. alcaloidi%.
&egno di menzione il fenomeno dell'intrappolamento ionico, in conseguenza del uale gli alcaloidi
tendono ad accumularsi a livello gastrico, che rappresenta per essi la principale via di escrezione.
Questo comportamento alla base della ricerca di tali sostanze nel succo gastrico, anche uando esse
vengono assunte per via parenterale $ d'uopo ricordare che molte sostanze d'abuso sono alcaloidi888%.
L'intrappolamento ionico pu anche spiegare alcuni effetti registrati a seguito dell'assunzione di farmaci
come emetina e cocaina.
L'emetina, cardine della terapia antiamebica, pu determinare vomito come effetto collaterale perch,
somministrata intramuscolo, va ad accumularsi nel succo gastrico dove evoca il riflesso del vomito.
La cocaina, accumulandosi nel succo gastrico, agisce come anestetico locale sulla mucosa.
La via intestinale prevede l'escrezione degli Zenobiotici attraverso le feci.
1e dati per os, i farmaci possono andare incontro a due possibilit#7
'% il farmaco non viene assorbito - /3(P13-./
J% entra nel circolo entero!portale - /3+R/E-./
*elle feci possono comparire anche farmaci somministrati per via parenterale - rifampicina, macrolidi,
tetracicline, ecc.
5er via intestinale $intestino crasso%, pu avvenire anche l'eliminazione di alcuni metalli come mercurio,
piombo, calcio e magnesio.
Iengono escreti per via polmonare $aria espirata% i farmaci volatili.
La via cutanea riguarda le sostanze volatili e non volatili.
6ra le prime, va ricordato l'idrogeno solforato, la griseofulvina, lo iodio e l'arsenico.
3 farmaci possono essere infine allontanati dall'organismo con il latte2 il pH del latte leggermente pi" acido
di uello del sangue, sicch le sostanze basiche raggiungono in esse concentrazioni superiori di uelle
plasmatiche.
La madre fumatrice ha latte ricco di nicotina e uest'alcaloide pu provocare spasmi nel poppante $coliche%.
0arattere basico possiedono pure i glucosidi antrachinonici $rabarbaro, aloe, cassia e cascara% - dati alla
madre, esplicano effetto lassativo!purgante anche nel neonato.
1ono infine presenti nel latte, con concentrazioni uguali a uelle plasmatiche, le piccole molecole che
attraversano la membrana cellulare per filtrazione - tra ueste va ricordato l'alcol etilico.
3l lattante di madre alcolizzata pu dunue presentare segni di depressione del 1*0, soprattutto sonnolenza.
F)R*)++-./T-+)
Mbiettivo della terapia farmacologica ottenere un beneficio terapeutico attraverso la somministrazione di
un'opportuna uantit# di farmaco, che produrr# una concentrazione plasmatica idonea a provocare variazioni
funzionali terapeuticamente utili.
3l principio fondamentale della farmacocinetica clinica dunue che esista una valida correlazione tra
risposta farmacologica e concentrazione di un farmaco.
3 principali parametri farmacocinetici sono7
#$ 5-,-3(.-5-1-T)4
%$ 81P*/ ,- ,-3TR-5PE-./
&$ +1/)R).+/
0$ /*-8-T) ,- /1-*-.)E-./
5iodisponibilit' e velocit' di assorbimento
La biodisponibilit' definita come la uota di farmaco immodificato che raggiunge il circolo sistemico dopo
somministrazione.
Wssa viene in genere definita in rapporto alla biodisponibilit' totale, caratteristica della via di
somministrazione per endovenosa.
F 9 )P+
3
=)P+
/8
3n ragione di tale definizione, logico presume che la biodisponibilit# orale abbia un valore minore<uguale
ad '.
3 fattori determinanti la biodisponibilit' orale sono l')33R5-*/.T e l'/FF/TT ,- (R-*
()33)77-.
L'assorbimento rappresentato dalla capacit# del farmaco di attraversare una barriere biologica ed entrare
nel sangue - nel caso della somministrazione per os, si fa riferimento alla capacit# di attraversare la mucosa
intestinale e giungere nel circolo portale.
L'assorbimento principalmente un processo passivo $obbedisce alla legge di Fick%, ma altres4 vero che
altre molecole utilizzano un trasportatore attivo.
3l metabolismo di primo passaggio si riferisce al metabolismo che il farmaco subisce prima di raggiungere il
circolo sistemico, cio all'eliminazione pre!sistemica.
+lcuni farmaci, come ad esempio uelli altamente liposolubili, subiscono un metabolismo di primo
passaggio /()T-+ cos4 cospicuo da comportare un'eliminazione pre!sistemica rilevante.
L'eliminazione pre!sistemica pu avvenire a livello della mucosa intestinale, come ad esempio per gli
estrogeni, del circolo portale $es. acido acetilsalicilico%, oppure dal fegato, per la maggior parte dei farmaci.
/ffetto del cibo della biodisponibilt' orale
L'assunzione di cibo pu influenzare in maniera opposta l'assorbimento e il metabolismo di primo passaggio.
Kli alimenti inducono un notevole incremento del flusso portale, il che comporta l'arrivo al fegato di una
maggiore uantit# di farmaco $che satura parzialmente le vie metabolizzanti% e anche l'apertura degli s"unts.
+lcuni alimenti, come il succo di pompelmo, riducono per inibizione enzimatica l'eliminazione presistemica,
con aumento della biodisponibilit# orale di alcuni farmaci, come calcio!antagonisti e alcune statine.
Tempo per il raggiungimento del picco plasmatico di concentrazione <T
*)6
$
3l T
*)6
definisce il tempo necessario per il raggiungimento della concentrazione massima $o picco%.
Le forme farmaceutiche a lento rilascio del principio attivo vengono utilizzate uando necessario avere un
T
*)6
ritardato e una durata d'azione prolungata - ci appiattisce la curva concentrazione!tempo,
determinando un'esposizione pi" costante agli effetti del farmaco.
81P*/ ,- ,-3TR-5PE-./
3l volume di distribuzione $8
d
% una costante di proporzionalit# che mette in relazione la concentrazione
plasmatica $+
p
% e la !uantit' di farmaco nell'organismo $)b J amount in body%
)b 9 +
p
x 8
d
&opo l'assorbimento $o la somministrazione diretta in circolo%, il farmaco si distribuisce negli spazi
interstiziali e nei liuidi intracellulari, evento regolato in gran parte dalle propriet# chimico!fisiche della
molecola oggetto di interesse.
La diffusione nei liuidi interstiziali avviene rapidamente, ad eccezione del cervello, per la grande
permeabilit# della membrana endoteliale dei capillari - la liposolubilit# del farmaco e il gradiente di pD
hanno un ruolo fondamentale888
Quando la cinetica del farmaco ha luogo in modo estremamente rapido, la cinetica del farmaco pu essere
descritta secondo un modello monocompartimentale.
*el modello pluricompartimentale, il farmaco figura somministrato in un compartimento centrale che simuli
il circolo sistemico, dal uale successivamente diffonde verso i distretti meno perfusi.
+ distribuzione completata, la uantit# di farmaco nell'organismo $)b% risulta essere proporzionale alla
concentrazione $+
p
%2 il volume di distribuzione una costante di proporzionalit# che mette in relazione
uesti due parametri.
Questo volume definito apparente poich non ha un correlato anatomico8888
5er calcolare 8
d
, dobbiamo conoscere i valori di )b e +
p
.
L'unico istante in cui noto esattamente )b uello immediatamente successivo al tempo di iniezione
endovenosa, prima che abbiano inizio i processi di eliminazione - )b 9 dose somministrata.
1e la +
p
al tempo T $+
pC
% nota, il 8d risulta essere facilmente calcolabile.
La +
pC
pu essere determinata estrapolando la porzione lineare della curva fino all'intercetta sull'asse j.
+l tempo T - )b 9 dose
dose 9 8
d
x +
pC
8
d
9 dose = +
pC
+1/)R).+/
1arebbe molto semplice se la +p

diminuisse linearmente con il tempo dopo un'iniezione endovenosa.
6uttavia, uesto tipo di eliminazione, definito di ordine zero, piuttosto raro - solo l'etanolo si comporta in
uesto modo.
5i" comunemente, l'eliminazione avviene secondo un processo di primo ordine, nel uale le concentrazioni
plasmatiche diminuiscono in modo *M* costante nel tempo, ma variabile secondo la concentrazione7 uanto
maggiore la concentrazione del farmaco, tanto maggiore sar# la sua velocit# di eliminazione.
/entre nei processi di ordine zero viene eliminata una uantit# costante di farmaco nell'unit# di tempo, nei
processi di primo ordine viene eliminata una percentuale costante nell'unit# di tempo.
1e l'eliminazione avviene secondo un processo di primo ordine, la concentrazione diminuisce con il tempo
in maniera esponenziale, secondo la seguente euazione7
+
pT
9 +
pC
x e
-kt
&ove +
pT
la concentrazione al tempo t, +
pC
la concentrazione al tempo T e k la costante di velocit#.
Questa euazione risulta difficilmente utilizzabile e pu essere semplificata in un'espressione lineare
mediante una trasformazione logaritmica7
ln+
pT
9 ln+
pC
@ kt
La clearance definita come il volume virtuale di plasma depurato da una sostanza nell'unit# di tempo
clearance 9 <P
x
x 8$= +
a
La clearance sistemica la risultante di diverse clearance7
clearance renale
clearance epatica
clearance respiratoria
clearance cutanea
altre clearance minori
Le vie di rimozione diverse da uelle renale ed epatica sono di norma poco significative dal punto di vista
uantitativo2 va comunue ricordato che la concentrazione del farmaco nella saliva uguale a uella
plasmatica, dunue pu rappresentare un utile strumento di dosaggio.
La clearance plasmatica determinata studiando, dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva
$)P+% delle concentrazioni plasmatiche nel tempo - l')P+ viene utilizzata utilizzando la regola del
trapezio
)P+ 9 area # ? area % ? area & ? T ? area n
+ parit# di dose, tanto maggiore l')P+, tanto minore la clearance7
)P+ 9 dose=clearance
+learance epatica
La frazione di farmaco rimossa dal sangue in un passaggio attraverso il fegato il rapporto di estrazione
<R/$D
R/ 9 <+
in
@ +
out
$=+
in
La clearance epatica dei farmaci dipende dal rapporto di estrazione, ma anche dal flusso epatico <F/$.
+learance epatica 9 F/ x R/
1e il rapporto di estrazione assume valori vicino a ' $totale estrazione epatica%, i valori della clearance
epatica si avvicineranno al flusso epatico.
1e il rapporto di estrazione basso, l'eliminazione indipendente dal flusso epatico, poich la presentazione
di una uantit# maggiore del farmaco al fegato non risulter# in una maggiore eliminazione.
3 farmaci assunti per os, a seguito dell'assorbimento intestinale, confluiscono nel fegato attraverso il circolo
portale.
1e il rapporto di estrazione si avvicina a ', solo una piccola uantit# del farmaco raggiunger# il circolo
sistemico in forma non modificata - in uesto caso la biodisponibilit# orale assume valori vicini allo T.
0i sono tre condizioni in cui l'effetto di primo passaggio pu diminuire7
'% elevate dosi orali - saturazione degli enzimi
J% elevato flusso epatico - saturazione degli enzimi
Q% epatopatie croniche - clearance ridotta e formazione di shunt
3l significato clinico dell'elevata clearance epatica deriva dal fatto che i i farmaci a cosiddetta elevata
clearance epatica subiscono il metabolismo di primo passaggio, sono eliminati in maniera dipendente dal
flusso epatico, richiedono riduzione del dosaggio in condizioni in cui il flusso epatico risulti diminuito $es.
insufficienza cardiaca congestizia%.
3l metabolismo saturabile determina un esagerato aumento non lineare delle concentrazioni del farmaco
rispetto alla dose somministrata.
,na completa saturazione delle vie metaboliche teoricamente possibile per tutti i farmaci, ma la
concentrazione del farmaco alla uale inizia un'evidente saturazione di norma superiore all'intervallo di
concentrazioni usate in terapia.
3l latte, il liuido amniotico e la maggior parte dei cosiddetti terzi spazi ha valori di pD acido rispetto al
plasma.
3 farmaci basici tendono dunue concentrarsi in uesti distretti, dove resteranno poi vincolati in ragione della
ionizzazione che l'interazione acido!base comporta - intrappolamento ionico.
T/*( ,- /*-8-T)
3l tempo di emivita il tempo necessario perch la concentrazione plasmatica del farmaco $o la sua uantit#
nell'organismo% si dimezzi.
3l tempo di emivita ci fornisce informazioni sul decorso temporale dell'eliminazione del farmaco, sul decorso
temporale dell'accumulo del farmaco, sull'intervallo che deve trascorrere tra somministrazioni successive.
1e si somministra il farmaco a velocit# costante in infusione endovenosa continua, si raggiunger# una
concentrazione superiore al (TU di uella dello stato stazionario dopo un periodo di tempo pari a R volte il
tempo di emivita.
1e si sospende un'infusione endovenosa del farmaco, la concentrazione plasmatica diminuir# in maniera
esponenziale - raggiunger# una concentrazione inferiore al 'TU di uella iniziale dopo un periodo pari a R
volte il tempo di emivita.
La concentrazione raggiunta allo stato stazionario data dalla combinazione dell'accumulo e
dell'eliminazione del farmaco.
L'intervallo tra due somministrazioni viene solitamente individuato in base al tempo di emivita, all'indice
terapeutico e alla compliance.
Quanto maggiore il volume di distribuzione, tanto pi" lungo sar# il tempo di emivita - ci vorr# pi" tempo
per l'eliminazione del farmaco dai tessuti.
+nalogamente, uanto maggiore la clearance, tanto minore sar# il tempo di emivita.
T
#=%
\ 8
d
=+l
Questa relazione pu essere trasformata in un'euazione moltiplicando gli elementi a destra per ln% $C>KX&%7
T
#=%
9 C>KX& x 8
d
=+l
5oich l'obiettivo di una terapia farmacologica uello di raggiungere l'effetto desiderato evitando la
tossicit#, la concentrazione plasmatica utile dovr# essere superiore alla minima concentrazione efficace
$*+/% ed inferiore alla minima concentrazione tossica $*+T%.
,tilizzando un'infusione endovenosa continua, la concentrazione aumento fino a raggiungere il valore allo
stato stazionario e le determinanti principali sono la dose del farmaco e la sua clearance.
Quando fosse desiderabile ottenere un effetto terapeutico in breve tempo $es. trattamento di eventi acuti%,
importante raggiungere la concentrazione efficace nel minor tempo possibile - ci si ottiene attraverso la
somministrazione di una dose di carico per via endovenosa, seguita da un'infusione costante.
La farmacocinetica pu subire tali variazioni interindividuali da richiedere una sempre pi" accurata
personalizzazione del regime posologico, sia esso dovute a cause fisiologiche o a cause patologiche.
5er la maggior parte dei farmaci, i fattori legati all'et# rappresentano il motivo principale delle differenze
intra! e inter!individuali.
,osaggio pediatrico
3L .+/.3*M *M* W' ,* 5300MLM +&,L6M888
*el bambino si hanno rapidi cambiamenti che si riflettono sia sulla farmacocinetica che sulla
farmacodinamica.
3 meccanismi principali di eliminazione dei farmaci cominciano a svilupparsi durante la vita fetale, per
continuare nel periodo successivo al parto.
La maturit# funzionale viene raggiunta tra i @ e i 'J mesi di et#.
&opo il primo anno di vita, la clearance dei farmaci solitamente superiore a uella degli adulti, basandosi
sul rapporto mg<Gg.
3l metabolismo 0d5!dipendente basso alla nascita $ST!`TU dell'adulto%, ma gi# a J!Q anni supera uello
dell'adulto.
3l neonato ha una maggiore percentuale di acua corporea e una minore percentuale di tessuto adiposo
rispetto all'adulto - il 8
d
aumenta per i farmaci idrosolubili e diminuisce per uelli liposolubili.
3l legame alle proteine plasmatiche diminuito nei neonati a causa dell'ipoalbuminemia, di diminuita
capacit# di legare i farmaci e di presenza di sostanze che competono con i farmaci per i siti di legame, uali
acidi grassi liberi e bilirubina.
,osaggio nel paziente anziano
Le funzione fisiologiche subiscono un notevole declino con l'et# - omeostenosi e riduzione dell4allostasi.
*el paziente anziano possono risultare alterate sia la farmacocinetica che la farmacodinamica.
1ia la clearance epatica che uella renale diminuiscono con l'et# - la riduzione progressiva, cosicch
anche in un anziano sano, essa pu essere ridotta anche del STU.
La clearance dei farmaci che vengono metabolizzati solitamente compromessa negli anziani2 come
diminuita la massa epatica e il flusso epatico, cos4 anche le attivit# della maggior parte degli isoenzimi 0d5
ridotta.
5er contro, l'attivit# di alcuni enzimi di fase 33 meno compromessa - la clearance dei farmaci eliminati a
seguito della sola Oase 3 pi" compromessa di uella dei farmaci che vengono anche coniugati.
3l miglior consiglio potrebbe essere start low> go slow $inizia con dose bassi e procedi lentamente%.
Kli anziani, rispetto ai giovani, hanno una ridotta massa magra e una ridotta uantit# di acua corporea,
mentre la massa grassa aumentata.
La dose di carico di farmaci idrosolubili, che in uesto caso avranno un volume di distribuzione pi" piccolo,
dovrebbe essere basata sul peso corporeo ideale, mentre le dosi di carico di farmaci liposolubili che avranno
un 8
d
pi" grande dovrebbero essere basate sul peso corporeo totale.
F)R*)+,-.)*-+)
La farmacodinamica uella branca della farmacologia che studia i meccanismi con cui i farmaci sono in
grado di modificare le funzioni dell'organismo.
Kli effetti indotta dai farmaci in un organismo sono conseguenti all'interazione di uesti con molecole
funzionalmente importanti per tale organismo - il farmaco non crea nuove funzioni, semplicemente modula
$incrementa o riduce% uelle gi# esistenti.
+lcune molecole esplicano la loro funzione in ragione di uelle che sono le proprie caratteristiche chimico!
fisiche, cos4 i farmaci antiacidi, di natura basica, aumentano il pD del lume gastrico in caso di dispepsie2 le
sostanza chelanti vengono impiegate nel caso di avvelenamenti da metalli pesanti proprio per la loro capacit#
di legare agevolmente ueste sostanze dannose, ecc...
6uttavia, nella maggior parte dei casi, i farmaci interagiscono con specifici componenti tissutali detti
recettori.
Questo concetto prese origine dal lavoro sperimentale di 5aul Wrlich $'_SR!'('S%, che descrisse l'elevato
grado di selettivit# antibatterica ed antiparassitaria di diversi chemioterapici derivati dall'arsenico.
5arallelamente, il ricercatore inglese 9ohn *egport Langlej $'_SJ!'(JS% forniva osservazioni uantitative
sulla capacit# dell'atropina di prevenire reazioni bradicardizzanti della pilocarpina, nonch studi che
descrivevano come il curaro inibisse la contrazione dei muscoli scheletrici causata dalla nicotina.
&unue, l'evento fondamentale che innesca la risposta al farmaco il suo legame al recettore.
3l recettore si caratterizza per la capacit# di legare specificamente il farmaco $affinit'% e per la modifica della
forza del processo trasduzionale derivante da tale legame $efficacia o attivit' intrinseca%.
3l legame farmaco!recettore dunue il primum movens dell'azione farmacologica.
La formazione del complesso farmaco!recettore un'interazione sterica che avviene attraverso legami
chimici di diverso tipo7
legami covalenti - molto stabili, che hanno un'energia di idrolisi si 'TT Gcal<mol e sono irreversibili
alla temperatura corporea in assenza di catalisi
legami ionici - $S!'T Gcal<mol%, si stabiliscono mediante attrazione<repulsione di cariche basate
sulla legge di +oulomb
legami idrogeno - $J!S Gcal<mol%, causati dalla distribuzione non uniforme di elettroni all'interno di
una molecola $genesi di un dipolo elettrico temporaneo%
legami di 8an der Waals - $T,S Gcal<mol%, prodotti dall'interazione tra nubi elettroniche ed i nuclei
delle molecole circostanti
+ffinch il contatto tra un farmaco ed il suo recettore persista per un tempo significativo e sufficiente a
generare l'effetto biologico del farmaco, occorre che il numero di legami a bassa energia sia relativamente
elevato.
3noltre, poich i legami chimici deboli si formano a distanze ravvicinate, un numero ottimale di contatti si
former# alloruando le due molecole in oggetto risultino essere chimicamente complementari.
1e il farmaco ed il recettore sono parzialmente complementari, l'attivazione del recettore pu diventare
significativa se si aumenta la concentrazione del farmaco, allungando uindi i tempi di occupazione del sito
di legame.
1ebbene la capacit# di legame al recettore sia la conditio sine ua non per l'azione farmacologica, va
sottolineato come farmaci diversi, interagendo con il recettore in modo leggermente diverso, possano
determinare effetti biochimici e fisiologici molto diversi, addirittura opposti.
agonista recettoriale - farmaco che si lega ad un recettore fisiologico e riproduce gli effetti di
sostanze endogene con funzione regolatoria agenti sullo stesso recettore
antagonista recettoriale - farmaco che si lega ad un sito recettoriale, ma che non produce effetti
biologici se non uelli di inibizione nei confronti della molecola agonista.
3n alcuni casi sono stati descritti farmaci che, legandosi al medesimo recettore degli agonisti, producono
effetti di segno diametralmente opposto, finanche giungendo ad essere inibiti dagli stessi antagonisti ad
azione inibitoria $agonisti inversi%.
/olti farmaci, invece, presentano propriet# intermedie rispetto alle tre categorie precedentemente introdotte
e sono definiti agonisti parziali, alloruando sono dotati della capacit# di attivare il recettore, ma la risposta
massimale da essi indotta minore di uella prodotta da un agonista puro, o come agonisti inversi parziali
uando inducono risposte inverse la cui intensit# inferiore rispetto a uella prodotta da un agonista inverso
puro.
+l netto delle considerazione test fatte, sia gli agonisti parziali che gli agonisti inversi parziali sono in grado
di produrre un effetto biologico2 tuttavia, in presenza di un agonista puro e agonista inverso puro, si
comportano come antagonisti.
+urve dose-risposta e concentrazione-risposta
La descrizione dell'effetto di un farmaco va sempre posta in correlazione con la dose di farmaco
somministrata.
6ale relazione tra dose $o concentrazione% ed effetto tipica per ciascun farmaco e la sua definizione
importante per comprendere il meccanismo dell'azione terapeutica o tossica del farmaco.
L'effetto di un farmaco deve sottostare a due propriet#7
'% deve essere misurabile
J% deve essere nullo uando la dose nulla
6ipicamente, alle condizioni di euilibrio, si prendono in esame una serie di concentrazioni di farmaco ad
attivit# agonista $0
'
, 0
J
, 0
Q
, e, 0
n
%, cui corrisponderanno effetti crescenti $W
'
, W
J
, W
Q
, e, W
n
%.
3n un sistema di assi cartesiani, le coppie che vengono a formarsi danno origine ad una curva ad andamento
iperbolico.
*el caso di risposte recettore!mediate, l'effetto aumenta in maniera esponenziale al crescere della
concentrazione fino a raggiungere un valore plateau $effetto massimale - /
*)6
%, non superabile nemmeno
con ulteriori incrementi di concentrazione del farmaco agonista $andamento asintotico%.
1e curve sigmoidali
Mltre che con le modalit# prima menzionate, la rappresentazione grafica del rapporto tra concentrazione
crescente del farmaco ad attivit# agonista ed il effetto si pu effettuare riportando in un sistema di coordinate
cartesiane l'intensit# dell'effetto sull'asse delle ordinate e sull'ascissa la concentrazione del farmaco espressa
in scala logaritmica.
Mperando tale trasformazione semi!logaritmica, la curva concentrazione!effetto assume un andamento
sigmoidale.
La rappresentazione in scala logaritmica offre il vantaggio di poter riportare sull'asse dell'ascissa un
intervallo di valori molto ampio e permette di ricavare i parametri farmacodinamici con maggiore precisione.
(otenza ed efficacia dei farmaci
&all'analisi delle curva dose!risposta possibile estrapolare due parametri farmacodinamici di fondamentale
importanza per la comprensione degli effetti farmacologici degli agonisti e per il confronto delle attivit# di
farmaci interagenti con diversi classi di recettori.
3l primo di uesti l'efficacia, ovvero l'entit# della risposta evocata dal farmaco.
L'effetto massimale $/
*)6
% viene raggiunto alloruando l'efficacia del farmaco non si modifica, pur
aumentandone le concentrazioni.
Oarmaci diversi possono avere efficacia uguale, pur raggiungendo il valore di /
*)6
a concentrazioni molto
diverse tra loro.
3l parametro che spesso viene utilizzato per mettere in relazione l'efficacia con la concentrazione del farmaco
la +oncentrazione /fficace BC $/+
BC
%, ovvero la concentrazione che produce il STU dell'effetto
massimale .
6ale parametro espressione della potenza del farmaco.
La potenza dei farmaci viene talvolta espressa con il parametro p,
%
, dove p,
%
9 -log /+
BC
2
5ertanto, la potenza e l'efficacia di un farmaco sono direttamente desumibili dall'analisi della curva
concentrazione!risposta.
La potenza correlata alla posizione di tale curva rispetto all'asse dell'ascissa2 in particolare, pi" una curva
concentrazione<effetto situata a sinistra, pi" potente il farmaco - un farmaco pi" potente un farmaco
attivo a concentrazioni pi" basse.
(otenza ed efficacia sono totalmente indipendenti tra loro2 relativamente a molte risposte farmacologiche,
esistono farmaci con elevata potenza ma bassa efficacia e farmaci poco potenti, ma molto efficaci.
La potenza di un farmaco ha, di per s, un interesse relativo nella pratica clinica - interessa esclusivamente
la dose necessaria per ottenere un determinato effetto, ma poco importa se bisogna utilizzare ' mg o ST mg88
0i che realmente importa il rapporto tra la dose efficace clinicamente e la tossicit# del farmaco, definita
dall'indice terapeutico.
3n clinica, invece, assume particolare rilevanza l'efficacia di un farmaco, cio l'entit# dell'effetto che esso pu
produrre.
3 due importanti parametri che uantificano l'azione del farmaco sono l'affinit', intesa come la capacit# di
interazione del farmaco con una data classe di recettori e l'attivit' intrinseca, ossia la capacit# del farmaco di
sviluppare un effetto farmacologico.
La relazione esistente tra uesti due parametri desumibile alla luce delle teorie che si sono sviluppate nei
decenni.
1a teoria dell4occupazione recettoriale
*el '(QQ, +.9. 0larG cerc di descrivere l'interazione farmaco!recettore servendosi della legge di azione di
massa.
&a tali studi si svilupp la prima teoria sui recettori, chiamata teoria dell4occupazione.
1econdo tale teoria, l'entit# dell'effetto prodotto da un farmaco che si lega PWIWP13.3L/W*6W con i suoi
recettori proporzionale al numero di recettori occupati dal farmaco e l'effetto massimo si produce uando
tutti i siti recettoriali sono stati occupati.
3n base a uesta teoria, il farmaco ed il recettore possono essere considerati come due specie chimiche
partecipanti ad una reazione che d# come prodotto finale il complesso farmaco!recettore7
La curva iperbolica ottenuta dall'applicazione della legge d4azione di massa nella reazione di interazione
farmaco!recettore coincide spesso con la curva dose!effetto sperimentalmente determinata.
5ertanto, nella sua formulazione pi" elementare, la teoria dell'occupazione ipotizza una reazione lineare tra
l'occupazione dei siti e l'azione farmacologica.
3n uesto caso, la risposta massimale si avr# uando tutti i siti recettoriali saranno occupati.
V importante osservare che uesta considerazione valida soltanto se7
la formazione del complesso farmaco!recettore un processo reversibile
stato raggiunto l'euilbrio
i recettori sono omogenei
l'interazione stechiometrica
i recettori sono indipendenti l'uno dall'altro $il legame di uno non modifica il legame di un altro%
1a valutazione delle risposte degli antagonisti
0ome introdotto, i farmaci anatgonisti recettoriali, pur formando un complesso farmaco!recettore con una
determinata affinit#, non producono un effetto farmacologico, ovvero sono sprovvisti di attivit' intrinseca.
1i distinguono due forme di antagonismo recettoriale7
'% antagonismo revrsibile, competitivo o sormontabile - nel caso in cui la funzione inibitrice indotta
dall'antagonista risulti superabile aumentando le concentrazione dell'agonista
%$ antagonismo irreversibile, non competitivo e non sormontabile - uando l'azione inibitrice svolta
dall'antagonista non pu essere bloccata aumentando progressivamente le concentrazioni
dell'agonista
3n presenza dell'antagonista competitivo sar# necessario aumentare la concentrazione dell'agonista per
produrre lo stesso effetto.
La curva dose!effetto risulta spostata verso destra - necessario somministrare una dose maggiore
maggiore del farmaco per ottenere gli stessi risultati prima apprezzabili con una concentrazione minore -
riduzione della potenza> senza modificare l4efficacia massima.
3n presenza dell'antagonista non competitivo, non viene mai raggiunto il precedente effetto massimo,
nemmeno aumentando le concentrazioni di agonista2 in altre parole, l'effetto pi" caratteristico
dell'antagonista non competitivo uello di ridurre l'efficacia massima.
1a teoria dell4attivit' intrinseca
1econdo uanto enunciato a proposito della teoria dell'occupazione, esiste una relazione diretta tra
occupazione recettoriale ed induzione di un effetto farmacologico.
/a i farmaci antagonisti sono ugualmente in grado di complessarsi con i recettori senza tuttavia dare adito a
uella che pu a ben diritto essere considerata una risposta biologica2 analogamente, gli agonisti parziali
possono occupare pienamente siti recettoriali, ma non sono in grado di sviluppare l'effetto massimo prodotto
dagli agonisti puri.
5er spiegare tali differenze, stato introdotto il concetto di attivit' intrinseca, un aggiustamento della teoria
dell4occupazione necessario per descrivere il comportamento biologico di alcune molecole, per cui l'intensit#
dell'effetto non determinata esclusivamente dalla massima occupazione dei recettori, ma anche dalle
caratteristiche intrinseche di ciascun farmaco.
3l modello semplice dell'occupazione viene modificato imponendo un nuovo fattore chiamato attivit'
intrinseca $\% per distinguere farmaci che, pur legandosi al medesimo recettore, producono effetti diversi.
W' un parametro adimensionale compreso tra T e ', dove T rappresenta l'antagonista puro e ' l'agonista puro.
1a soglia dell4occupazione recettoriale minima ed i recettori di riserva
5ur ammettendo che l'azione di un farmaco in un sito recettoriale sia proporzionale tanto alla sua attivit#
intrinseca che al numero di recettori effettivamente occupati, altri elementi rendono spesso difficile l'analisi
uantitativa della dipendenza tra dose ed effetto e ci risulta evidente soprattutto uando la formazione del
complesso farmaco!recettore non che il primo di una serie di passaggi che terminano nell'effetto biologico.
5er esempio, sono stati dimostrati casi in cui la risposta alla somministrazione di un farmaco apprezzabile
solo dopo il superamento di una soglia critica di recettori legati, dove uesta uota pu corrispondere anche
ad una porzione elevata dei recettori totali.
3n maniera speculare, possibile che l'effetto massimo venga raggiunto gi# uando solo una parte dei
recettori disponibili viene occupata - in uesti casi, la potenza osservata $/+
BC
% sar# maggiore dell'affinit#
reale $k
,
%.
Quest'ultima situazione, secondo cui l'effetto massimo pu essere raggiunto senza l'occupazione totale dei
recettori, ha portato al concetto di recettori di riserva.
6ale teoria nata dall'osservazione che, pur in presenza di una diminuzione del numero di recettori, la
risposta massimale ad un agonista non risulta essere diminuita.
1a teoria allosterica
La teoria allosterica, definita anche teoria del modello a due stati del recettore, trae spunto dal
comportamento paradossale mostrato da taluni recettori alloruando si trovano complessati con un agonista
puro o con un agonista inverso, per cui producono effetti antitetici.
5er spiegare uesta antinomia apparente, stato postulato che il recettore possa esistere in due diverse
conformazioni7 lo stato R
i
, inattivo, e uello attivo R
a
2
*ello stato di riposo, in assenza del farmaco, si instaura un euilibrio tra le due conformazioni, generalmente
spostato a favore dello stato inattivo.
3 farmaci agonisti si legano alla forma attiva R
a
, laddove gli agonisti inversi tendono invece a complessarsi
con la forma R
i
.
3n tale schema concettuale, gli antagonisti non determinerebbero alcuna modifica del rapporto in essere tra
forma attiva e forma inattiva, ma si limiterebbero a sottrarre siti recettoriali al sistema2 cos4 anche gli agonisti
parziali ed agonisti inversi parziali produrrebbero solo uno spostamento preferenziale verso l'una o altra
forma, certo in maniera meno efficiente di uanto possa fare un agonista puro o agonista inverso puro.
14antagonismo farmacologico ..-recettoriale
*on tutte le risposte farmacologiche di antagonismo avvengono mediante interazione del farmaco con gli
stessi recettori specifici legati dall'agonista - possibile che l'azione inibitoria coinvolga in effetti la
molecola agonista piuttosto che il recettore.
6ale fenomeno, che prende il nome di antagonismo c"imico o antidotismo, rende ragione di importanti
azioni terapeutiche svolte da farmaci, soprattutto per impedire rapidamente l'espressione di fenomeni di
tossicit# da sovradosaggio.
La protamina, una proteina fortemente anionica a pD fisiologico, in grado di bloccare l'attivit#
anticoagulante dell'eparina, una molecola carica positivamente.
V altres4 necessario sottolineare come la gran parte dei segnali biologici sia controllata in maniera opposta da
diversi sistemi recettoriali, consentendo dunue di poter adottare diverse strategie terapeutiche al fine di
perturbare in modo efficace le compensazioni omeostatiche attuate dall'organismo che potrebbero risultare
dannose.
L'azione broncocostrittrice dell'acetilcolina pu essere contrastata mediante l'utilizzo di farmaci
simpaticomimetici \
J
-agonisti. - antagonismo fisiologico.
3nfine, un ulteriore meccanismo di antagonismo reciproco tra farmaci rappresentato dall' antagonismo
farmacocinetico, che si verifica uando la sostanza ad attivit# antagonista modifica le concentrazioni del
farmaco attivo a livello del suo sito d'azione2 ci pu accadere in seguito a perturbazioni dei meccanismi di
assorbimento $es. formazione di complessi insolubili di calcio in presenza di tetraciclina%, dei meccanismi di
distribuzione, del metabolismo o di incremento dell'eliminazione.
- 5/R3)71- F)R*)+17-+-
3 recettori hanno la duplice funzione di riconoscere i ligandi endogeni e di propagare il segnale all'interno
della cellula.
La membrana plasmatica costituisce la principale barriera alla conversione dei segnali eZtracellulari in flussi
di informazione a livello intracellulare2 ci chiarisce il ruolo dei recettori all'interno di uesta struttura -
trasduzione del segnale.
3l segnale eZtracellulare, legandosi al recettore di membrana, ne induce una modificazione conformazionale
che rende possibile la trasmissione dell'informazione ad altre proteine di membrana e<o intracellulari
$laddove il ligando riesca a passare la membrana, i recettori possono anche trovarsi a livello intracellulare o
nucleare%.
3 recettori vengono comunemente classificati in base al mediatore endogeno al uale essi rispondono.
Questi mediatori possono essere neurotrasmettitori, ormoni, fattori di crescita, citoc"ine, ecc...
,n'altra utile classificazione basata sulle risposte cellulari evocate, che possono spaziare dall'incremento
della concentrazione plasmatica di alcune molecole a modificazioni di natura elettrica o meccanica.
.isogna anche considerare che i recettori presentano una precisa localizzazione anatomica - in diversi
tessuti possibile apprezzare un sottotipo recettoriale dominante $es. la muscolatura liscia si contrae in
risposta al legame tra +h e recettori muscarinici, mentre la muscolatura scheletrica tra +ch e recettori
nicotinici%.
Recettori di membrana ionotropici
6ali recettori mediano le risposte rapide $da millisecondi ad alcuni secondi% a numerosi neurotrasmettitori
sinaptici come )c", glicina, glutammato, 7)5), serotonina, adrenalina, ecc..., trasformando il legame con
tali molecole in variazioni rapide del flusso di specifiche specie ioniche attraverso la membrana.
6ali recettori sono definiti ionotropici proprio in ragione del loro meccanismo d'azione, tale per cui possono
essere considerati canali ionici che si attivano a seguito del legame col proprio ligando.
V possibile sotto!classificare i recettori in R classi differenti7
'% recettori nicotinici e ad essi correlati $7)5), glicina, serotonina, ecc...%
J% recettori ionotropici del glutammato $.*,), )*() e kainato%
&$ recettori attivati da nucleotidi ciclici $)*(c e 7*(c%
0$ recettori dell4)T( del sottotipo p%x
Recettori ionotropici colinergici nicotinici
3l sistema recettoriale ionotropico meglio caratterizzato uello del recettore colinergico nicotinico
$n)c"R%.
1i tratta di un recettore distribuito in diversi distretti anatomici2 a livello delle pieghe giunzionali della placca
neuromuscolare nella membrana muscolare striata scheletrica, a livello dei gangli del sistema nervoso
autonomo e nelle cellule cromaffini della midollare del surrene e a livello di siti sia pre! che post!gangliari
del 1*0.
3l n)c"R muscolare un eteropentamero di massa molecolare di circa J_T G&a costituito da subunit#
distinte con seuenza amminoacida parzialmente omologa $QT!RTU di identit# dei residui amminoacidici%
distribuite intorno ad uno pseudoasse di simmetria.
3n ciascun recettore completo, la subunit# [ presente in due copie, mentre le altre $\, ] e k<^% sono presenti
in singole copie.
Le analisi dei profili di idrofobicit# di ueste subunit# hanno rilevo che ciascuna di esse presenta R segmenti
trans!membrana $T*,
#
@ T*,
0
% - la cavit# centrale del recettore, formata probabilmente dalle regioni
T*,
%
delle cinue subunit# costituisce il canale per gli ioni che si forma nello stato di attivazione del
recettore.
3l canale aperto selettivo per i cationi - ingresso di *a
E
e depolarizzazione.
0iascun n)c"R presenta due siti di legame per +ch, localizzati all'interfaccia tra ciascuna delle subunit# [ e
le subunit# vicine.
1tudi elettrofisiologici e di binding indicano l'esistenza di cooperativit' positiva tra i siti nell'associazione di
agonisti $pi" ne lega, pi" ne legherebbe%.
&iversi studi hanno mostrato che i recettori nicotinici neuronali possiedono un diverso profilo di sensibilit#
farmacologica rispetto a uelli della placca neuro!muscolare, mostrandosi meno sensibili al blocco da
curarici, ma maggiormente sensibili a uello da mecamamina ed altri ganglioplegici.
Mltre alla loro tessuto!specificit#, alcuni sottotipi di recettori nicotinici possono apparire solo in un
particolare stadio dello sviluppo.
5iccole differenze nell'affinit# degli antagonisti e nelle cinetiche di apertura dei canali sono state misurate tra
recettori nicotinici giunzionali ed eZtragiunzionali del muscolo scheletrico - uesta differenza appare
provenire dal fatto che le subunit# ] sono espresse nel muscolo embrionale, ma vengono sostituite da una
subunit# k nell'adulto.
Recettori ionotropici per gli amminoacidi inibitori
3 principali trasmettitori inibitori del 1*0 dei mammiferi sono la glicina e il 7)5).
6ali neurotrasmettitori agiscono aumentando la permeabilit# al cloro, con conseguente aumento dell'ingresso
di uesto anione nella cellula e iperpolarizzazione.
La glicina il principale trasmettitore inibitorio del midollo spinale e del tronco encefalico.
Questo amminoacido attiva recettori ionotropici $7lyR% cui si lega in maniera competitiva la stricnina, un
alcaloide estratto dai semi della pianta stryc"nos nux-vomica.
+d oggi, sono stati identificati R geni codificanti per subunit# [ $[
'
! [
R
%, ed una subunit# \ responsabile
della distribuzione subcellulare del recettore a livello post!sinaptico mediante l'interazione con la proteina di
ancoraggio gefirina.
La stechiometria del recettore nativo sarebbe pentamerica, con una composizione J[
Z
<Q\.
La regione posta all'*!terminale della subunit# [, localizzata eZtracellularmente, parteciperebbe a formare la
tasca di legame per l'agonista glicina ed altri farmaci.
/utazioni nelle subunit# [
'
e \ del 7lyR sono responsabili di una malattia neurologica denominata
iperkeplexia, caratterizzata da ipertono muscolare, spasmi improvvisi ed un'esagerata risposta di sobbalzo
alla stimolazione sensoriale.
*... - la glicina anche un modulatore del recettore glutammatergico */&+.
3l 7)5) l'altro trasmettitore amminoacidico inibitorio, distribuito prevalentemente nel 1*0.
1ulla base di differenze di selettivit# di agonisti ed antagonisti, nonch dei meccanismi di accoppiamento
trasduzionale, sono stati identificati due tipi di recettori del 7)5), i recettori 7)5)
)
e i recettori 7)5)
5
.
3 recettori 7)5)
)
contengono un canale intrinseco del 0l
!
analogo a uello dei recettori della glicina, mentre
i recettori 7)5)
5
sono recettori metabotropici.
0ome per l'+ch, anche in uesto caso richiesto che il recettore si unisca con pi" di una molecola di ligando
per attivarsi $anche in uesto caso si assiste a fenomeni di desensibilizzazione - perdita di risposta da
precedente esposizione all'agonista%.
&ue importanti classi di farmaci, i barbiturici e le benzodiazepine, sembrano comportarsi da modulatori dei
recettori 7)5)
)
.
Wssi aumentano il legame e l'attivit# di agonisti per mezzo del legame ad un sito recettoriale distinto dai siti
di riconoscimento di agonisti ed antagonisti, comportandosi come attivatori allosterici del recettore.
Iiceversa, le F-carboline si legano al sito delle benzodiazepine, causando una diminuita risposta agli
agonisti.
3 recettori 7)5) sembrano assemblarsi come pentameri di tre subunit# distinte, ma altre subunit# associate
possono contribuire al determinare specifiche funzioni.
Le subunit# [, \ e ] mostrano circa il QSU si identit# dei residui amminoacidi2 inoltre, le seuenze
amminoacidiche sono simili a uelle del recettore nicotinico $dal 'S al '(U di identit#% e al recettore della
glicina $dal QR al Q_U di identit#%.
+nalogamente a ueste, esse presentano una struttura con un ampio dominio eZtracellulare *!terminale e
uattro regioni trans!membrana, suggerendo che tutti uesti recettori ionotropici siano parte di una
superfamiglia di proteine.
1ono stati identificati due peptidi endogeni che modificano i recettori 7)5), e si ritiene che agiscano come
ligandi allosterici.
,na la 7)5)-modulina, un peptide di '@,S G&a, che inibisce il legame del 7)5)2 l'altro un inibitore
del legame del diazepam $diazepam binding in"ibitor - ,5-%, che blocca il legame delle benzodiazepine
agendo dunue in modo opposto.
- recettori ionotropici per gli amminoacidi eccitatori
Kli amminoacidi naturali che agiscono come eccitatori sono il glutammato e l'aspartato.
3 recettori ionotropici sono distinti in tre sottotipi sulla base della selettivit# ad agonisti ed antagonisti e del
ruolo funzionale7
#$ recettori per l4 .-metil-,-aspartato <.*,)$
%$ recettori per l4acido \-ammino-&-idrossi-B-metil-0-issossazol-proprionico <)*()$
&$ recettori per il kainato <K)$
3 recettori per .*,) sono implicati nel processamento dell'informazione e nella plasticit# sinaptica
associata alla memoria, venendo selettivamente alterati da processi di potenziamento a lungo termine $long
term potentiation J 1T(%.
Questo recettore, di cui esistono diverse varianti dovute all'assemblaggio eterotetramerico di diverse subunit#
codificate dai geni *P', *PJ
+!&
e *PQ
+!.
> ha inusuali propriet# di conduttanza, essendo permeabile a *a
E
e a
0a
JE
.
La sua attivazione da parte del glutammato si verifica solo successivamente alla rimozione del blocco da
parte del /g
JE
eZtracellulare.
3 due cationi che entrano nella cellula causando depolarizzazione prolungata della membrana post!sinaptica e
l'attivazione di importanti eventi biochimici intracellulari.
0iascuna subunit# del recettore per .*,) presenta tre segmenti trans!membrana $T*,
#
> T*,
&
e T*,
0
%2
al contrario del recettore nicotinico, la regione T*,
%
, pur contribuendo alla formazione del canale ionico,
non attraversa integralmente la membrana, ma si ripiega su se stessa assumendo una localizzazione
prevalentemente intracellulare.
,na stimolazione eccessiva dei recettori per gli amminoacidi eccitatori di tipo */&+ sembra essere
coinvolta nella patogenesi di diverse malattie neurodegenerative e dell'epilessia.
3 recettori di )*() hanno anch'essi una prevalente localizzazione post!sinaptica, e partecipano in misura
determinante alle modifiche della forza di connessione sinaptica associate all'L65.
3 recettori di )*() sono responsabili della rapida depolarizzazione indotta dal glutammato2 come gi#
accennato, tale depolarizzazione ha il compito di rimuovere il blocco da /g
JE
sul recettore */&+,
consentendo l'attivazione.
3 recettori )*() sono codificati dai geni denominati 71PR
)-,
- nello specifico, la subunit# codificata dal
gene 71PR
5
sembra essere determinante per conferire a tali recettori le caratteristiche specifiche di
permeabilit#, elevata per *a
E
e scarsa per 0a
JE
.
1ebbene il kainato sia in grado di attivare anche i recettori di tipo +/5+, uesta molecola stata utilizzata
anche come agonista selettivo di un'altra classe di recettori ionotropici glutammatergici, definiti appunto
recettori per il kainato.
Questi recettori giocano un ruolo importante nella modulazione delle risposte sinaptiche in alcune specifiche
regioni cerebrali, come nella sinapsi tra gli assoni delle cellule granulari del giro dentato ippocampale $le
cosiddette mossy fibers% e i dendriti prossimali delle cellule piramidali della regione 0+Q dell'ippocampo.
- recettori ionotropici attivati da nucleotidi ciclici
6ali recettori sono selettivamente attivati da variazioni delle concentrazioni citoplasmatiche di +/5c e
K/5c $cyclic nucleotide gated c"annels - +.7+s%.
+ tale classe appartengono anche i canali definiti come canali attivati dall'iperpolarizzazione e modulati dai
nucleotidi ciclici $"yperpolarization-activated cyclic nucleotide-modulated c"annels - H+.%2 tali
canali, a differenza dei +.7+s, possono essere attivati da variazioni del potenziale di membrana, ma la loro
dipendenza dal voltaggio influenzata dai livelli di nucleotidi ciclici.
/entre i +.7+s sono particolarmente rilevanti nei processi di fototrasduzione retinica e della percezione
olfattiva, uelli H+. hanno un ruolo importante nel controllo dell'eccitabilit# cardiaca e neuronale,
costituendo la base molecolare delle -
f
$corrente funnj% a livello cardiaco e -
"
$Djperpolarization!activated% a
livello neuronale.
- recettori ionotropici per l4)T( del sottotipo (%6
Mltre al classico ruolo metabolico, l'+65 presente nell'ambiente eZtracellulare, venendo liberato da svariati
tipi di cellule e giocando un ruolo di neurotrasmettitore e modulatore di numerose risposte biologiche.
L'+65 eZtracellulare agisce a livello di due tipi di recettori, ionotropici $(%6% e metaabotropici $(%U%.
3l primo c&*+ codificante un recettore (%6 venne identificato nel '((R2 oggi si conoscono ` geni che
codificano per altrettante subunit# $(%6
#-S
%.
0iascuna presenta due regioni idrofobiche trans!membrana, separate da un'ampia regione proteica localizzata
sul lato eZtracellulare della membrana stessa - le porzioni *!terminale e 0!terminale hanno dunue una
localizzazione citoplasmatica.
La regione del poro, selettivamente permeabile a cationi sia monovalenti che bivalenti, sembra essere
formata da residui presenti nel secondo segmento trans!membrana.
0aratteristica unica di tali recettori il loro assemblarsi come trimeri $sia omo! che etero!trimeri%, con
ciascuna subunit# che contribuisce con un sito di legame per l'+65.
&al momento che una delle funzioni pi" classicamente studiate dell'+65 la sua partecipazione a fenomeni
algici ed infiammatori, numerose evidenze sperimentali suggeriscono che il blocco dei recettori (%6
&

potrebbe essere utile per ridurre il dolore infiammatorio e neuropatico, nonch nella terapia sintomatica di
disturbi sensoriali e motori della funzione vescicale.
R/+/TTR- ,- */*5R).) */T)5TR(-+-
,n'ampia variet# di ligandi eZtracellulari in grado di interagire con recettori di membrana che modificano
le funzioni cellulari utilizzando proteine leganti i nucleotidi guaninici $7-proteine% - tali recettori vengono
per uesto definiti 7-protein coupled receptors $o 7(+Rs%.
Wssi sono anche classificati come recettori metabotropici2 in uanto la loro attivazione non determina
direttamente una modifica del trasporto di specifiche specie ioniche attraverso la membrana, ma piuttosto
una variazione dei livelli citoplasmatici di alcuni secondi messaggeri.
3 7(+Rs sono codificati da un ampio numero di geni $circa 'TTT!JTTT%, rendendo cos4 ragione dell'elevato
grado di eterogenicit# strutturale dei segnali riconosciuti.
+ppartengono a uesta classe sia recettori per piccole molecole di derivazione amminoacidica $recettori
colinergici muscarinici, i recettori adrenergici, i recettori dopaminergici, i recettori serotoninergici, ecc.%2
piccoli peptidi $angiotensina, bradichinina, somatostana, ecc.%, sostanze di derivazione lipidica $eicosanoidi%.
&opo l'identificazione del gene per la rodopsina bovina nel '(_Q, il primo 7(+R ad essere caratterizzato in
termini molecolari nel '(_@ fu il recettore F
%
-adrenergico, rapidamente seguito dal primo recettore
muscarinico.
V possibile dividere i recettori 7(+R in tre gruppi sulla base della diversa configurazione della regione
responsabile dell'interazione con il ligando.
3l primo gruppo, di gran lunga il pi" numeroso, comprende i 7(+Rs delle famiglie della rodopsina ed
include i recettori monoamminergici.
*ella rodopsina, l'##-cis-retinale si lega con base di 1chiff all'k!ammino gruppo di lisina in una regione del
333 dominio trans!membrana.
La proteina fondamentale e caratteristica dei bastoncelli per la trasduzione dello stimolo luminoso la rodopsina, un complesso
formato dalla proteina opsina e dal suo gruppo protestico, l'''!cis!retinale, un derivato del \!carotene. L'opsina una proteina
collocata nel segmento esterno dei bastoncelli, precisamente all'interno della loro membrana discale. V provvista di sette [ eliche
transmembrana, pesa RT ?&a, e alla lisina J(@ $nella settima elica% legato l'''!cis!retinale. *ei coni, al posto della rodopsina, sono
presenti tre diversi pigmenti proteici che assorbono le lunghezze d'onda corrispondenti al rosso, al verde e al blu. Quando la
rodopsina viene colpita da fotoni l'''!cis!retinale si isomerizza a tutto!trans!retinale in pochi picosecondi. La rodopsina in seguito
all'isomerizzazione si riorganizza in varie forme intermedie della durata di poche decine di nanosecondi o di poche decine di
microsecondi ciascuna e dalla conformazione sconosciuta, precisamente la batorodopsina, la lumirodopsina, la metarodopsina -,
fino ad assumere una conformazione pi" stabile nella metarodopsina --, detta anche rodopsina attiva. La metarodopsina -- si lega
alla trasducina, una proteina K trimerica con legato K&5 e il legame favorisce lo scambio del K&5 con K65. 3l complesso
metarodopsina ---trasducina, con legato K65, si dissocia subito nella subunit# [ della trasducina, con legato K65, e nel complesso
formato dalle subunit# \ e ] della trasducina con la metarodopsina 33. La metarodopsina 33 fosforilata dalla rodopsina chinasi con
consumo di +65, uindi la metarodopsina 33 fosforilata si lega all'arrestina che blocca la sua interazione con le due subunit# della
trasducina, per poi dissociarsi in opsina e retinale tutto!trans. 3l retinale tutto!trans viene trasformato dalla retinale reduttasi in tutto
trans!retinolo, uesto in ''!cis!retinolo, uindi in ''!cis!retinale che si lega ancora una volta all'opsina per formare rodopsina e
iniziare un nuovo ciclo visivo. *el frattempo la subunit# [ della trasducina con legato K65 interagisce con la fosfodiesterasi $un
tetramero formato da una subunit# [, una \ e due subunit# regolatrici ]%, il legame converte il K65 in K&5E5 $la subunit# [ della
trasducina funzionalmente un K65asi% e permette alla subunit# [ di ricomporre il trimero della trasducinaEK&5, mentre la
fosfodiesterasi si divide in un complesso formato dalle subunit# [ e \ e in un altro formato dalle ]. 3l primo complesso catalizza la
trasformazione del cK/5 $gi# ottenuto da K65 grazie alla guanilato ciclasi% in S'!K/5 E D
E
chiudendo i canali del *a
E
posti sulla
membrana plasmatica del bastoncello, poi si riassocia alle subunit# regolatrici ]. Questi canali infatti si trovano sempre parzialmente
aperti nella cellula e sono mantenuti tali dal legame con cK/5, dunue una diminuzione del cK/5 provoca una diminuzione dei
canali del *a
E
aperti. + sua volta il cK/5 anche regolato dalla concentrazione di 0a
JE
intracellulare, pompato nel citoplasma dagli
stessi canali del *a
E
, in particolare se la concentrazione del 0a
JE
citosolico aumenta, l'attivit# della guanilato ciclasi si abbassa, con
conseguente minor produzione di cK/5 da K65, uando invece i canali del *a
E
sono chiusi il 0a
JE
rimane nello spazio eZtracellulare
e la guanilato ciclasi attiva. *ormalmente il potenziale di riposo della membrana plasmatica di un bastoncello !QT mI ed
mantenuta tale dallo stato parzialmente aperto in cui versano normalmente i canali del *aE. Quando il cK/5 diminuisce i canali del
*a
E
aperti sono sempre meno, e uesto provoca l'iperpolarizzazione della membrana sino a !QS mI per pochi millisecondi. 3n uesto
modo il segnale trasdotto al cervello.
3l secondo gruppo formato dai 7(+Rs che riconoscono alcuni ormoni a struttura peptidergica, uali il
paratormone $56D - concentrazione plasmatica compresa tra 'T e @T pg<mL%, la calcitonina, il peptide
vasoattivo intestinale $I35% ed altri neurotrasmettitori.
Questi presentano una regione *!terminale pi" lunga, contenenti numerosi residui di cisteina impegnati nella
formazione di ponti disolfuro - uesta regione funge da sito di legame dell'agonista.
3l terzo gruppo, che comprende i recettori metabotropici del glutammato, il recettore!sensore per il 0a
JE

plasmatico $regolatore della secrezione di 56D%,e i recettori K+.+
.
, presentano anch'essi una lunga coda
eZtracellulare dove avviene il legame del ligando.
+d ogni modo, ualsiasi sia il meccanismo di attivazione recettoriale da parte dell'agonista, la modifica
conformazionale che consegue all'unione con il ligando viene trasdotta a livello della terza ansa
intracellulare, localizzata tra i T*,
B
e T*,
K
, e della regione 0!terminale, dove sono localizzate le regioni
d'interazione del recettore con la specifica K!proteina.
3l legame dell'agonista allo specifico 7(+R causa la sua interazione con una proteina legante i nucleotidi
guaninici $7T(=7,(%, la 7-proteina, la uale risulta dunue essere l'anello di congiunzione tra i recettori e
i secondi messaggeri intracellulari.
Le 7-proteine sono eterotrimeri costituite dalle subunit# [, \ e ].
Le subunit# [ contenengono i domini per il legame al recettore e all'effettore, nonch per il legame e l'idrolisi
del K65 - ne consegue che le diverse K!proteine vengono distinte in ragione delle specificit# di uesta
subunit#.
Le varie K!proteine sono classificabili in uattro gruppi relativamente omogenei.
+l primo di uesti appartengono le K!proteine della classe 7
3
, caratterizzate dalla loro capacit# di attivare
l'effettore adenilato ciclasi2 sono coinvolte nei processi trasduzionali attivati da importanti recettori
farmacologici, uali i recettori adrenergici \, i recettori dopaminergici e i recettori del 61D.
+l secondo gruppo appartengono le K!proteine delle classe 7
-
, il cui effetto trasduzionale l'inibizione
dell'adenilato ciclasi, operato da alcuni recettori adrenergici $[
J
%, dopaminergici $&
J
e &
R
%, muscarinici $/
J
e
/
R
% e per alcuni peptidi $somatostatina%.
+ppartengono a uesto gruppo anche le K!proteine denominate 7

$o J ot"er%, molto abbondanti nel


tessuto nervoso $sono l''U delle proteine di membrana% e che trasducono attraverso secondi messaggeri
diversi dall'adenilato ciclasi.
La terza classe di K!proteine comprende le 7
!
, implicate nella regolazione K65!dipendente dell'attivit# delle
fosfolipasi +
F
$le uniche fosfolipasi 0 associate ad una K!proteina%, enzimi la cui attivazione determina
l'idrolisi del fosfatidilinositolo bisfostato in inositolo trifosfato e diacilglicerolo.
3nfine, esistono K!proteine le cui subunit# [ sono denominate [
'J
e [
'Q
2 uest'ultima in particolare sembra
mediare alcuni effetti biologici di derivati dell'acido arachidonico, uali il trombossano +
J
.
La subunit# [ della proteina 7
3
, denominata \
s
, la subunit# responsabile per l'attivazione del sito catalitico
dell'enzima e il processo di attivazione richiede che l'oloenzima \F] inattivo si dissoci ad [
s
!K65.
3n condizioni di riposo, la subunit# [
s
, legata al K&5, si trova associata alle subunit# \]2 alloruando il
recettore viene attivato dall'agonista, il cambiamento conformazionale che ne deriva causa una modificazione
della 7-proteina per cui il K&5 viene scambiato con il K65.
V il legame con il K65 che porta alle attivazioni successive - uesto evento, punto chiave nel processo di
trasduzione del segnale, comporta la dissociazione di [
s
dalle altre subunit#, rendendola cos4 capace di
attivare il sito catalitico dell'adenilato ciclasi.
L'attivit# del complesso \
s
-7T( si conclude con l'idrolisi di K65 a K&5 per opera dell'attivit# K65asica
intrinseca della medesima subunit# $la tossina colerica agisce proprio inibendo uesta azione7 ne consegue
una costitutiva attivazione della subunit#%.
0ertamente pi" controverso invece il meccanismo necessario a produrre l'inibizione dell'attivit#
dell'adenilato ciclasi per mezzo delle 7-proteine -.-5-TR-/ $7
-
%.
6ale inibizione sembra richiedere la dissociazione dell'eterotrimero \
-
F] .
La presenza di nuovo delle subunit# F] fornisce due possibili meccanismi per l'inibizione del sito catalitico7
#$ inibizione diretta per interazione di \
-
con l'enzima effettore
%$ inibizione indiretta mediante l'inattivazione di \
s
da parte delle subunit# F] da parte di 7
-
La maggior concentrazione di 7
-
rispetto a 7
s
nelle cellule sembra deporre a favore della seconda ipotesi, per
cui il surplus di eterodimeri F] prodotti dalla 7-proteina inibitoria plausibile agisca mitigando l'azione
operata dalla subunit# \
3
.
*umerosi altri componenti molecolari entrano in gioco nella fine regolazione di tale meccanismo2 l'idrolisi
del K65, per esempio, controllata da proteine accessorie uali le 7)( $7T(ase activating protein% e le
R73 $regulators of 7-protein segnalling%.
/FF/TTR- ,/11/ 7-(RT/-./
-l sistema dell4)*(c
1ebbene la scoperta di 1utherlandl0o. relativa al ruolo dell')*(c come mediatore cellulare degli effetti
dell'+06D a livello della corteccia surrenalica sia datata di circa RT anni, restano molti i misteri da
comprendere.
L')*(c viene sintetizzato nel citoplasma a partire dall'+65 attraverso un enzima denominato adenilato
ciclasi $)+%.
Wsistono ( isoforme di membrana di uesto enzima, e ' solubile, variamente distribuite nei diversi tessuti e
variamente regolate da componenti di K!proteine ed altri mediatori solubili.
Le 'T isoforme di adenilato ciclasi possono essere distinte in S famiglie principali, in funzione della loro
omologia di seuenza e delle propriet# funzionali7
#$ forme sensibili al complesso 0a
JE
!calmodulina - )+#> )+& e )+L
J% forme stimolate dai recettori \ - )+%> )+0 e )+S
Q% forme sensibili all'inibizione sia da calcio che dalle isoforme di 7o
i
- )+B e )+K
R% forme insensibili al diterpene forskolina $molecola stimolate )+% - )+X
S% forme simili alle adenilato ciclasi batteriche - )+ solubile
L'adenilato ciclasi una proteina integrale di membrana composta da 'J segmenti trans!membrana2 essa pu
essere rappresentata come un tandem di due domini ripetuti, ciascuno contenente @ segmenti trans!membrana
ed un'ampia ansa intracellulare ad attivit# catalitica.
Le diverse subunit# \ delle 7-proteine sembrano interagire prevalentemente con le strutture intracellulari,
denominate +# e +%, in regioni prossime al sito catalitico di legame con +65.
L')*(c prodotto viene a sua volta idrolizzato ad +/5 da parte di un'altra classe di enzimi, denominati
F3F,-/3T/R)3- $(,/%.
&al punto di vista farmacologico, tale classe di enzimi riveste un notevole interesse terapeutico2 le
metilxantine, da tempo utilizzate nella profilassi e nel trattamento dell'asma bronchiale, hanno, tra le altre
propriet#, uella di inibire molte (,/s.
*umerosi farmaci utilizzati nella terapia della disfunzione erettile $il sildenafil e succedanei%, dello
scompenso cardiaco e della claudicatio intermittens inibiscono selettivamente la (,/B e la (,/&.
,na volta che le concentrazioni citoplasmatiche di +/5c sono aumentate, molti degli effetti trasduzionali di
uesto secondo messaggero sono mediati dalla proteina c"inasi-) $(K)%, una chinasi formata da due
subunit#, una catalitica e una regolatrice.
L')*(c, legandosi alla subunit# regolatrice ad attivit# inibitoria, ne blocca l'azione, consentendo alla
subunit# catalitica di esercitare la sua funzione chinasica, la uale si esplica su specifici substrati proteici a
livello di residui di treonina<serina.
La reazione di fosforilazione spontaneamente irreversibile - la defosforilazione resa possibile
dall'esistenza di specifici sistemi enzimatici ad attivit# fosfatasica.
V stata altres4 documentata l'esistenza di casi in cui la stessa )*(c si rende responsabile della regolazione
dell'attivit# fosfatasica - alla luce di uanto test riportato, risulta dunue chiaro che l'azione di uesto
secondo messaggero non si esplica esclusivamente attraverso l'attivazione di una chinasi, ma riguarda
piuttosto il grado di fosforilazione tout court, ove ci pu implicare anche la rimozione di un gruppo fosfato.
Mltre all')*(c, anche il 7*(c svolge un ruolo cruciale come secondo messaggero.
+nalogamente a prima, anche il 7*(c viene sintetizzato a partire dal K65 per mezzo della guanilico ciclasi
$7+%.
Wsistono due diverse forme di guanilico ciclasi, una solubile e una di membrana.
/entre uelle solubili hanno un ruolo trasduzionale specifico $la cui modalit# d'azione verr# illustrata in
seguito%, uelle di membrana costituiscono una classe di circa ` enzimi $7+
)-7
%, tutti con una topologia
analoga.
Wssi presentano infatti un dominio eZtracellulare coinvolto nel legame di agonisti specifici, un singolo
dominio trans!membrana ed un dominio catalitico intracellulare.
3 ligandi in grado di attivare tali recettori sono stati identificati solo in tre di uesti $da 7+
)
a 7+
+
%7
'% 7+
)
- media gli effetti endocrini di peptidi natriuretici atriali di tipo 5
%$ 7+
5
- mediatore specifico per il peptide natriuretico atriale di tipo +, peptide a prevalente azione
paracrina nella rigenerazione vascolare e nell'ossificazione endocondrale
&$ 7+
+
- media gli effetti della guanilina e dell'uroguanilina sul trasporto di acua e ioni a livello
intestinale e sulla crescita e differenziazione delle cellule epiteliali.
-l sistema della fosfolipasi + e dell4idrolisi di fosfoinositidi
5i" di ST anni fa, venne dimostrato che l'acetilcolina, attivando dei recettori muscarinici sulle cellule
endocrine pancreatiche, determinava un aumento della re!sintesi di fosfatidilinositolo $(-%.
1uccessivamente venne proposto che l'aumento del turnover di (- fosse uno dei segnali principali indotti
dall'attivazione di alcuni recettori di membrana, e che tale aumento si traducesse in un incremento della
concentrazione intracellulare di calcio.
3l (- costituisce il precursore del fosfatidilinositolo-0>B-bisfosfato $(-(
%
%, uest'ultimo sintetizzato attraverso
una doppia seuenza di fosforilazione esplicata da diverse chinasi lipidiche.
3l (-(
%
, in risposta a segnali esterni, viene idrolizzato in diacilglicerolo $,)7% e in inositolo-#>0>B-trifosfato
$-(
&
%.
6ale reazione viene catalizzata da una classe di enzimi, le fosfolipasi + $(1+%
Wsistono '' isoforme distinte di (1+ specifiche per (-(
%
, raggruppabili in R sottofamiglie principali, F> ]> ^
ed _.
1ia ,)7 che -(
&
svolgono un ruolo importante come secondi messaggeri intracellulari.
-(
&
in grado di legarsi a specifici recettori del reticolo endoplasmatico, promuovendo l'efflusso di ioni 0a
JE
.
3l ,)7 agisce invece aumentando l'affinit# per il 0a
JE
di un enzima chiamato proteina c"inasi
calcio=fosfolipido-dipendente $proteina c"inasi + J (K+%.
/entre l'attivit# del ,)7 termina a seguito della sua scissione ad acido fosfatidico da parte della
monoacilglicerolo! o diacilglicerolo-lipasi $con possibili liberazione di arac"idonato),l'-(
&
pu essere
idrolizzato per mezzo di fosfatasi specifiche ad inositolo libero, che pu dunue essere utilizzato per
rigenerare fosfatidilinositolo se combinato con diacilglicerolo-citosin-difosfato - turnover dei
fosfoinositidi di membrana.
,no di tali enzimi ad attivit# fosfatasica, l'inositol-#-fosfatasi, inibito dal Litio, con conseguente
impedimento della resintesi del (-(
%
- molte cellule cerebrali utilizzano uesta via e ci spiega il suo
impiego nel trattamento farmacologico di alcune patologie psichiatriche.
-l +a
%?
come crocevia dell4interazione di diverse vie trasduzionali
Le variazioni della concentrazione di 0a
JE
intracellulare sono riconducibili all'efflusso di uesto ione dal
reticolo endoplasmatico, ma anche a modificazioni dell'azione operata da alcuni trasportatori di membrana.
V a uesto livello che si verifica l'integrazione delle vie di segnalazione operate da diversi secondi
messaggeri2 ad esempio, a livello del miocardio, l'attivazione dei recettori \
'
!adrenergici da parte delle
catecolamine comporta l'aumentata attivit# dell'adenilato ciclasi, con conseguente aumentata sintesi di
)*(c.
L')*(c, attraverso la (K), determina la fosforilazione dei canali L del calcio, contribuendo cos4
all'inotropismo positivo apprezzabile durante la contrazione.
3n altri casi, alcune forme di adenilato ciclasi vengono stimolate da 0a
JE
, un'azione conseguente
all'interazione dello ione con la calmodulina, una proteina regolatoria citoplasmatica ubiuitaria con bassa
affinit# per il calcio.
3l legame +a
%?
-calmodulina in grado di attivare un'altra classe di proteine c"inasi, denominate appunto
proteine c"inasi +a
%?
-calmodulina-dipendenti - si tratta di uno dei principali regolatori della contrazione
muscolare.
- canali ionici regolati da 7-proteine
,lteriori bersagli di 7-proteine sono numerosi canali ionici di membrana - va sottolineato come in tale
gruppo vadano inclusi uei canali che sono direttamente regolati dalle 7-proteine mediante vie di
segnalazione delimitate dalla membrana, piuttosto che da altri secondi messaggeri solubili i cui livelli sono
comunue sotto il controllo di 7-proteine.
,n esempio classico di tale regolazione sono alcune classi di canali del ?
E
, definiti come rettificatori
entranti $inward rectifiers J K
-R
%.
6ali canali contribuiscono alla regolazione della freuenza cardiaca, alla genesi dei potenziali sinaptici
inibitori lenti e al blocco della liberazione ormonale da parte delle cellule endocrine.
L'acetilcolina interagisce a livello del nodo seno!atriale con un recettore muscarinico del sottotipo *
%
, un
7(+R accoppiato alla 7-proteina 7
i
- l'attivazione di tale proteina determina la liberazione delle subunit#
F] che attivano un canale del ?
E
della classe dei K
-R
&.
L'aumentata conduttanza per uesto ione determina iperpolarizzazione, con conseguente rallentamento della
freuenza di scarica.
R/+/TTR- ,- */*5R).) ), )TT-8-T)4 T-R3-.-+H-.)3-+)
Questa via di segnalazione utilizzata da numerosi ormoni uali insulina, fattore di crescita simile
all4insulina $-7F%, fattore di crescita epidermico $/7F%, fattore di crescita dell4endotelio $8/7F%, fattore
neurotrofico di derivazione cerebrale $5,.F%, fattore di crescita nervoso $.7F%, fattore di crescita
derivato dalle piastrine $(,7F%, nonch alcune citoc"ine.
La struttura di uesti recettori generalmente costituita da un ampio dominio eZtracellulare dove si lega
l'agonista, un unico segmento trans!membrana e un dominio intracellulare catalitico.
,na volta riconosciuto il ligando, la prima tappa della risposta la loro dimerizzazione - tale processo
attiva la funzione del dominio chinasico, con conseguente trans!fosforilazione della stessa molecola
recettoriale sui residui tirosinici.
Questa modificazione consente ad alcune proteine adattatrici di legarsi al recettore ora fosforilato, attraverso
moduli strutturali specifici - il pi" noto il dominio 3H% $src "omology region %%.
/entre gli eventi descritti finora sono comuni per tutti i recettori appartenenti a uesta classe, le tappe
successive possono essere diverse.
1a via di Ras
,na delle vie pi" ampiamente utilizzate da molti recettori ad attivit# tirosino-c"inasica uella di Ras.
Ras una proteina ad attivit# K65asica, e come tale pu esistere in due stati mutualmente esclusivi7 legata a
K&5 $inattiva% e legata a K65 $attiva%.
L'attivazione di molti recettori ad attivit# tirosino!chinasica determina, attraverso il reclutamento di proteine
adattatrici tipo 7rb% e 3o3, la conversione di Pas nella sua forma attiva legata a K65.
+ uesto punto avviene l'attivazione di un'altra proteina definita Raf, che rappresenta la prima di una lunga
catena di proteine ad attivit# chinasica su residui serina<treonina $*)(KK%, che determina l'attivazione della
*)(K $mytogen activated protein Kinasis%, che a sua volta fosforila numerosi fattori trascrizionali,
determinandone l'attivazione.
Tirosina-c"inasi e segnali fosfolipidici
3l metabolismo dei fosfolipidi stato associato all'attivit# proliferativa indotta dall'attivazione dei recettori
tirosino!chinasici attraverso svariati meccanismi molecolari.
&a un lato, i recettori fosforilati in tirosina legano l'enzima (1+] mediante il suo dominio 3H% -
analogamente alla (1+F, anche uesto enzima idrolizza il (-(
%
in -(
&
e ,)72 dall'altro, gli stessi recettori
possono attivare un altro enzima, denominato (-
&
-c"inasi, la uale mostra una spiccata attivit# anti!
apoptotica.
1a via di Hak=3T)T
6ale via specificamente attivata da alcune citochine, ma anche dall'ormone della crescita $7H% e
dall'eritropoietina $/(%, ed altri regolatori della proliferazione cellulare.
Questa via si caratterizza per il fatto che, avvenuta la dimerizzazione recettoriale, viene reclutata una
tirosina!chinasi citosolica denominata H)K, che a sua volta fosforila il recettore.
+ uesto punto, il complesso recettore fosforilato=H)K recluta la proteina 3T)T, che viene fosforilata ed
attivata.
3T)T un fattore di trascrizione che, una volta attivato, dimerizza e migra nel nucleo, dove regola
direttamente la trascrizione genica mediante un dominio di interazione diretta con il &*+.
R/+/TTR- -.TR)+/11P1)R- (/R 33T).E/ 1-(31P5-1-
3 recettori localizzati a livello intracellulare sono sensibili all'azione di sostanze lipofile che attraversano per
diffusione la membrana plasmatica - il loro meccanismo trasduzionali non coinvolge secondi messaggeri
solubili, ma avviene per interazione diretta con il &*+.
1ulla base dell'analisi strutturale comparativa, sono state identificate sei sottofamiglie di tali recettori, ma
solo tre hanno interesse farmacologico7
'% classe # - comprende i recettori per gli ormoni tiroidei $Trs%, per l'acido retinoico $R)Rs%, per la
vitamina , $8,Rs%, per alcuni acidi grassi e prostaglandine $(()Rs J peroxisome-proliferation
activated proteins%
%$ classe % - comprende il recettore per l'acido K-trans-retinoico $R6Rs%, il cui ligando endogeno
ancora ignoto
&$ classe & - comprende i recettori per gli ormoni steroidei
*ella seuenza primaria di tutti uesti recettori possibile identificare S seuenze analoghe, denominate
)=5-F.
3l legame dell'ormone al recettore avviene attraverso il dominio /, in grado di formare una tasca idrofobica
all'interno della uale si posiziona il ligando.
6ale interazione libera il recettore dall'interazione inibitoria con altre proteine, una delle uali una proteina
sensibile al calore di (T G&a $Heat 3"ock (roteina-XC - "spXC%2 il recettore ora in grado di dimerizzare,
consentendo a dominio + di legarsi a specifiche seuenze nucleotidiche..
Questo dominio si caratterizza per la presenza di due anse di circa 'S ++, ricche di cisteina, in grado di
complessare ioni zinco e di formare specifiche strutture definite a dita di zinco $zinc fingers%, mediante le
uali il recettore si posiziona nel solco maggiore del &*+.
+l dominio )=5 ascrivibile la funzione vera e propria di regolazione della trascrizione, al uale pu essere
bi!direzionale7 attivazione di geni ormono!specifici o la loro inibizione.
6ale regolazione sembra esercitarsi a livello di discrete regioni genomiche localizzate nelle regioni
regolatorie dei geni, spesso localizzate a livello dell'estremit# S' dei siti di inizio.
Queste seuenze regolatorie sono state chiamate elementi responsivi agli ormoni $HR/%.
Mltre alle classiche azioni genomiche, ormai riconosciuto che gli ormoni steroidei possono promuovere
effetti rapidi, uali modifiche della permeabilit# ad alcuni ioni rilevabili pochi secondi dopo l'esposizione
all'ormone.
F)R*)+- / +).)1- -.-+-
)rc"itettura molecolare dei canali ionici voltaggio-dipendenti
3 canali ionici voltaggio!dipendenti presentano un'organizzazione strutturale abbastanza simile tra loro, pur
con specifiche differenze nell'ambito di ciascuna sottoclasse.
La componente principale del canale rappresentata infatti da una struttura proteica di circa JTT!JST G&a.
*el caso del canale del *a
E
e del 0a
JE
, uesta struttura consiste in una singola catena polipeptidica
organizzata in forma pseudo!tetramerica, dal momento che presenta R domini analoghi ripetuti, denominati ->
--> --- e -8.
*el caso dei canali del ?
E
, la stessa organizzazione strutturale viene raggiunta mediante l'associazione di
uattro distinti polipeptidi pi" piccoli, ciascuno corrispondente ad uno dei domini presenti nei canali del *a
E

o del 0a
JE
.
Mltre a ueste subunit# principali, esistono delle subunit# accessorie, variabili nei diversi canali sia come
numero che come tipo, le uali contribuiscono ad un corretto assemblaggio, trasporto e localizzazione nella
membrana plasmatica.
0iascuna subunit# presenta @ segmenti $da 3
#
a 3
K
%, formati prevalentemente da ++ idrofobici, che assumono
una topologia trans!membranaria.
La posizione dei singoli domini tale che i segmenti 3
B
e 3
K
si trovano al centro, mentre gli altri sono
disposti pi" radialmente.
0iascun segmento, cos4 come i tratti congiunzione tra essi, svolge un ruolo specifico nelle varie attivit# del
canale7 il segmento 3
0
, presentando residui amminoacidici cationici $arginine e lisine% che si ripetono ad
intervalli regolari, rappresenta il determinante fondamentale del sensore del voltaggio, ovvero uello dove si
realizza il riarrangiamento strutturale e che costituisce il primum movens.
3l segmento che unisce 3
B
e 3
K
contiene invece una seuenza della lunghezza di circa JT ++ che rendo conto
della specificit# del canale per un determinato ione, motivo per cui viene chiamato filtro di selettivit'.
1pecifiche porzioni della proteina rappresenterebbero inoltre i determinanti molecolari fondamentali per il
processo di inattivazione dei canali ionici voltaggio!dipendenti - fenomeno per il uale, pur perdurando lo
stato indotto dalla sua apertura, il canale entra in uno stato inattivato $non!conducente%, dal uale deve essere
recuperato prima che possa verificarsi una successiva attivazione $periodo refrattario assoluto%.
F)R*)+17-) ,/- +).)1- -.-+- 81T)77--,-(/.,/.T-
+anali del .a
?
voltaggio-dipendenti
3 canali del *a
E
controllano in maniera determinante l'eccitabilit# delle cellule, regolandone la soglia, la
velocit# di depolarizzazione e la freuenza dei potenziali d'azione.
3l genoma umano contiene nove geni che codificano per le subunit# principali [ $3+.#)-3+.X)%, ed
almeno uattro per le subunit# accessorie \ $3+.#5-3+.05%, la cui espressione altamente tessuto!
specifica.
3noltre, anche la sensibilit# farmacologica di ciascuno di tali prodotti genici sembra presentare una notevole
eterogenicit#, come dimostrato dalla tetrodotossina, una tossina paralizzante che blocca i canali muscolari
scheletrici e la maggior parte dei canali neuronali, ma risulta inefficace nel bloccare le correnti nel miocardio
e nel 1*5.
/ffetti cardiovascolari - il blocco del canale del sodio rappresenta uno dei meccanismi
farmacologici per esercitare azioni anti-aritmic"e2 uesti bloccanti riducono la velocit# di
contrazione, l'eccitabilit# e la conduzione del miocardio. La distinzione in tre sottoclassi $-a> -b e -c%
basata principalmente sugli effetti di tali farmaci sulla durata del potenziale d'azione
-ndicazioni anestesiologic"e - la lidocaina, la benzocaina e la bupivacaina, sono classicamente
usati in procedure di anestesia locale.
-ndicazioni neurologic"e - 3l canale del *a
E
un bersaglio di importanza primaria per i farmaci
anti!epilettici, sia datati $fenitoina> carbamazepina> ecc2%, sia pi" recenti $felbamato> lamatrigina>
ecc2%. Questi farmaci hanno poi indicazione nel trattamento della miotonia.
0aratteristica fondamentale dei canali del *a
E
voltaggio!dipendenti l'andare incontro a cicli seuenziali si
attivazione, inattivazione e recupero, a ciascuno dei uali corrisponde una conformazione distinta della
proteina canale ed una specifica affinit# recettoriale.
3 bloccanti dei canali del sodio presentano una caratteristica uso!dipendenza7 il blocco delle correnti di *a
E

aumenta all'aumentare della freuenza di stimolazione della cellula.
La logica sottesa a tale meccanismo d'azione risulta chiara considerando le modalit# con cui tale inibizione
ha luogo - il farmaco si lega e blocca il canale in maniera cumulativa e progressiva in piccoli incrementi
corrispondenti alle volte in cui il canale si apre.
&unue, la freuenza con cui il canale viene stimolato a determinare la rapidit# con cui la progressione di
blocco arriva al suo livello massimale.
+anali del +a
%?
voltaggio-dipendenti
3 canali del 0a
JE
voltaggio!dipendenti si suddividono in vari tipi con caratteristiche cinetiche, funzionali, di
modulazione farmacologica e di localizzazione tissutale e cellulare differenti.
&a un punto di vista cinetico, si possono distinguere in due classi2 uelli a bassa soglia, che si aprono con
piccole depolarizzazioni, e uelli ad alta soglia, che richiedono una depolarizzazione di maggiore intensit#.
Le due classi hanno propriet# biofisiche nettamente diverse7 i primi $a bassa soglia% si inattivano molto
rapidamente, mentre i secondi $ad alta soglia% sono pi" resistenti all'inattivazione.
La bassa soglia di attivazione e la cinetica transiente suggeriscono che i primi siano importanti nel controllo
dell'eccitabilit# e dell'attivit# ritmica di cellule muscolari o nervose, laddove l'alta soglia di attivazione e le
lunghe cinetiche rendono i secondi responsabili di grandi aumenti del 0a
JE
citosolico.
3 canali a bassa soglia $detti anche T J transienti% costituiscono una classe piuttosto eterogenea da un
punto di vista funzionale, molecolare e farmacologico.
5er ci che concerne i canali ad alta soglia, essi sono classificati in vari sottotipi $1> .> (=Q> R%, utilizzando
criteri in parte funzionali ed in parte farmacologici.
3 canali 1 $1 J lunga durata% sono una famiglia piuttosto eterogenea di conduttanze presenti a livello
muscolare, cardiaco e cerebrale, con in comune la sensibilit# al blocco da diidropiridine.
3 canali . $. J neuronali% rappresentano la principale conduttanza ad alta soglia delle cellule nervose2
sono insensibili alle diidropiridine, ma vengono bloccati selettivamente dalla `-conotossina 78-) $una
tossina presente nel veleno della lumaca di mare Conus Geographus).
Le cellule del 5urGinme del cervelletto possiedono una conduttanza al 0a
JE
con caratteristiche cinetiche
diverse rispetto al canale . e uasi completamente insensibile sia alle diidroperidine che alla n!conotossina
KI3+.
6ale conduttanza, denominata ( $( J (urkinae%, invece selettivamente sensibile al altre tossine del veleno
di ragni, in particolare alla `-agatossina -8) e alla FT6 $funnel spider venom toxin%.
+nche altre cellule nervose, come le cellule granulari cerebellari, possiedono correnti al 0a
JE
sensibili alla n!
agatossina 3I+, ma in uesto caso occorrono concentrazioni ben superiori2 ueste correnti sono state
denominate Q, ma non chiaro se siano realmente diverse dalla (.
3nfine, le cellule granulari presentano una uota residua di conduttanza al 0a
JE
insensibile a tutti i bloccanti
citati, denominata R.
*umerosi agenti farmacologici causano un blocco dei canali del 0a
JE
2 di uesti, cationi inorganici e tossine
estratte da veleni non hanno attualmente interesse terapeutico.
Iiceversa, numerose molecole organiche di sintesi, denominate calcio-antagonisti, hanno avuto enorme
successo in diverse aree terapeutiche, soprattutto correlate alle patologie cardiovascolari.
+ livello vascolare, i calcio-antagonisti agiscono selettivamente sui canali delle cellule muscolari lisce,
producendo una marcata riduzione delle resistenze periferiche.
Le diidropiridine, a differenza degli altri calcio-antagonisti, sono pi" attive a livello vascolare che cardiaco
- a dosi efficaci per ridurre le resistenze periferiche, esse sono praticamente prive di effetti inibitori diretti
sul miocardio, causando piuttosto un aumentato cronotropismo e inotropismo per attivazione riflessa del
sistema nervoso simpatico.
Iiceversa, le fenilalc"ilamine e le benzotiazepine agiscono sulle resistenze periferiche solo a concentrazioni
che provocano il blocco del canali del 0a
JE
cardiaci.
+lla luce di ueste considerazioni, tra i vari calcio-antagonisti, le diidropiridine risultano i farmaci di prima
scelta come antiipertensivi ed antianginosi, cos4 come nella prevenzione del vasospasmo cerebrale post!
emorragico - non sono tuttavia indicate nella terapia dell'ischemia trombotica.
+ livello cardiaco, i calcio-antagonisti agiscono bloccando i canali 1 del nodo del seno, del nodo atrio!
ventricolare, delle fibre di conduzione e dei miociti.
3n uesto distretto, le fenilalc"ilamine $verapamil> gallopamil% sono molto pi" potenti delle diidropiridine,
mentre le benzotiazepine $diltiazem% hanno potenza intermedia - l'efficacia cardiaca di uesti farmaci ne
consente l'utilizzo come anti!aritmici, in particolare nel trattamento acuto di diverse forme di tachiaritmie
sopraventricolari.
+anali del K
?
voltaggio-dipendenti
3 canali del potassio rappresentano la classe di canali ionici pi" vasta ed eterogenea oggi conosciuta, ed in
generale, uesti canali assolvono una funzione stabilizzatrice del potenziale di membrana.
3 canali del ?
E
sono formati dall'assemblaggio omo! o etero!trimerico di subunit# classificabili in tre
superfamiglie strutturali7
#$ a sei segmenti trans-membrana J KT*
%$ a due segmenti trans-membrana J %T*
&$ a !uattro segmenti trans-membrana J 0T*
+anali a KT*
3 canali voltaggio!dipendenti del ?
E
controllano la durata e la freuenza dei potenziali d'azione a livello
cardiaco2 in particolare, i canali della famiglia /R7 $et"er-a-gogo-related gene% hanno un ruolo importante
nella fase rapida del processo di ripolarizzazione $fase Q%, sottendendo una corrente denominata -k
r
.
Questa corrente viene selettivamente bloccata da farmaci anti!aritmici di classe 333, che hanno la propriet#
caratteristica di prolungare la durata del potenziale d'azione, e di conseguenza il periodo refrattario.
6ali farmaci sono tra gli agenti di elezione nel trattamento delle pi" gravi tachiaritmie ventricolari - il
sotalolo e l'amiodarone sono stati i primi anti!aritmici di classe 333 introdotti in terapia.
Wssi possiedono un profilo farmacologico complesso che, oltre al blocco di -k
r
, include anche il blocco dei
recettori \!adrenergici e di altri canali, come ad esempio uelli voltaggio!dipendenti del *a
E
e 0a
JE
.
Mltre ai canali che sottendono tale corrente, a livello ventricolare, una notevole rilevanza farmacologica
stata recentemente assunta dai canali H+. $"yperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated% - tali
canali sono responsabili di correnti che si attivano in iperpolarizzazione.
Questi canali a KT* possiedono al 0!terminale un dominio citoplasmatico $+.5, - cyclic nucleotide
binding domain%, il uale presenta un'elevata selettivit# per il K/5c o l'+/5c.
Wssi producono correnti depolarizzanti alla base del pacemaGer cardiaco o talamico $-
f
> -
"
o -
!
% e di molte
attivit# ritmiche nel 1*0.
+anali a %T*
+ tale gruppo appartengono i cosiddetti canali rettificatori entranti - K
-R
.
&al punto di vista farmacologico, attualmente i canali di maggiore rilevanza sono probabilmente i canali
+65!dipendenti $K
)T(
%, presenti a livello del pancreas endocrino, del cuore, dei vasi e del cervello2 tale canale
costituisce un importante punto di contatto tra il metabolismo e l'eccitabilit# cellulari - esso risulta inibito
allorch le concentrazioni intracellulari di +65 sono elevate.
Wssendo il canale attivo in condizioni di riposo, da tale inibizione consegue una depolarizzazione cellulare,
con conseguente attivazione dei canali del 0a
JE
voltaggio!dipendenti ed incremento dei livelli citoplasmatici
di uesto ione, con ci che ne deriva.
+anali a 0T*
3 canali di uesta classe sono tutti voltaggio!indipendenti, e la loro probabilit# di apertura regolata da
variazioni dell'osmolarit#, del pD o della concentrazione di acidi grassi - essi contribuiscono all'elevata
conduttanza al ?
E
osservata in condizioni di riposo nella gran parte delle cellule eccitabili $-k
leak
%
8)R-)E-./ ,/11) R-3(3T) )- F)R*)+-
Kli effetti del farmaco sull'organismo comprendono azioni terapeutiche che si accompagnano, in varia
misura, ad effetti tossici o collaterali indesiderati.
Limitando il campo ai soli effetti terapeutici, la definizione normale al farmaco dipende dal parametro di
misura che si adotta per valutarne l'efficacia terapeutica.
1e tale parametro di tipo graduale, cio misurabile nell'ambito di una scala numerica continua, sar#
relativamente semplice definire la risposta normale al trattamento in termini di dose, vie e freuenza in grado
di produrre un effetto favorevole sul parametro utilizzato - i parametri graduali sono generalmente degli
indici indiretti, o surrogati, dello stato di malattia, del suo decorso e della capacit# del farmaco di influenzare
positivamente uesti processi.
3n altri casi, e tanto pi" spesso uanto pi" stretta la correlazione fra il parametro misurato e la condizione di
malattia, i farmaci possono modificare risposte di tipo !uantale - in uesti casi l'evento che si registra del
tipo tutto-o-nulla.
&unue, il significato del termine di risposta normale viene a coincidere con il suo significato statistico.
+l presente, vie un ampio consenso nel ritenere che l'assetto genetico dell'individuo rappresenti la causa
pi" importante di variabilit# di risposta ai farmaci.
/uovendo da uesto assunto, una prima possibile classificazione delle cause di variabilit# si basa sulla
demarcazione fondamentale tra cause endogene $o costitutive% e cause esogene $o ambientali%.
V altres4 necessario sottolineare come, di fatto, una uota importante di tutta la variabilit# di risposta ai
farmaci indotta dal farmaco stesso, se somministrato in maniera ripetuta ad intervalli di tempo pi" o meno
ravvicinati.
Iolendo considerare anche uesto fattore, si pu proporre una classificazione integrata, con una prima grossa
suddivisione tra7
'% variabilit# di risposta attribuibile al sistema biologico
J% variabilit# di risposta attribuibile al farmaco e alle condizioni di somministrazione
*el primo gruppo vanno collocati tutti uei fattori responsabili della variabilit# di risposta osservabili gi'
alla prima somministrazione7 peso, et#, sesso, caratteristiche ereditarie, stato generale di salute.
*el secondo gruppo vanno incluse variazioni della risposta al farmaco che si registrano nello stesso
individuo nel corso di un trattamento ripetuto.
V d'uopo ricordare i fenomeni di riduzione o assenza della risposta, definiti come farmacoresistenza e
distinti, sulla base del meccanismo, in riduzione della risposta per7
induzione della sintesi di specifici enzimi inattivanti da parte di batteri o di insetti
ridotta disponibilit# intracellulare del farmaco
ridotta affinit# di legame del farmaco al sito bersaglio
,n'altra forma di variabilit# di risposta indotta dal trattamento farmacologico la tolleranza, caratterizzata
da una riduzione della risposta che interviene dopo esposizione al farmaco per un periodo pi" o meno
prolungato.
La tolleranza pu stabilirsi sulla base di meccanismi biochimico!molecolari diversi7
meccanismi farmacocinetici - rientrano in uesto ambito i fenomeni di induzione enzimatica e di
interazione tra farmaci
meccanismi farmacodinamici - trovano ui collocazione le alterate risposte al farmaco per
riduzione del numero di recettori presenti a livello della membrana $down-regulation recettoriale% o
per desensitizzazione recettoriale $cio riduzione della risposta all'attivazione in presenza di un
numero normale di recettori%
+ parte va considerato il fenomeno della tac"ifilassi, cio della tolleranza al farmaco che si stabilisce dopo
un periodo di trattamento molto breve e<o per intervalli di trattamento molto ravvicinati.
La tolleranza un fenomeno di riduzione della risposta al farmaco dopo somministrazione ripetuta2
l'insorgenza di tale fenomeno provoca uno spostamento verso destra della curva dose!risposta - dosi
maggiori del farmaco saranno necessarie per ottenere il medesimo effetto.
Iiceversa, la tolleranza inversa, definita anche sensibilizzazione, provoca uno shift verso sinistra della
curva, indicando che si verifica un aumento dell'effetto farmacologico misurato a parit# di dose.
Piguardo ai fenomeni di tolleranza su base farmacodinamica, il meccanismo pi" importante la regolazione
della uantit# di recettori disponibili per l'interazione col farmaco.
Le variazioni del numero vanno sia in senso della riduzione $down-regulation% che dell'aumento $up-
regulation%2 la prima normalmente associata alla stimolazione protratta dei recettori da parte dei ligandi, la
seconda all'esposizione continuativa a composti antagonisti.
L'evento iniziale del processo di down-regulation il disaccoppiamento delle 7-proteine2 uesto
secondario alla fosforilazione del recettore operata da due classi di proteine7 le chinasi dei recettori associati
a proteine K e le protein!chinasi dipendenti da secondo messaggero.
3l processo di down-regulation recettoriale dunue complesso e protratto nel tempo2 sperimentalmente
possibile isolare la fase nella uale si misura una riduzione di efficacia del ligando nell'attivare la cascata di
signaling intracellulare prima ancora che si sia verificata una riduzione del numero di siti di legame a livello
di membrana.
Questa situazione mantenuta distinta dalla down-regulation p.d. ed stata definita desensitizzazione
recettoriale - essa corrisponde alla fase in cui la stimolazione continuativa da parte dell'agonista ha indotto
disaccoppiamento dei recettori dalle relative K!proteine, senza tuttavia che si sia realizzata la loro
internalizzazione.
La desensitizzazione detta *17) uando limitata ad un singolo tipo recettoriale, oppure detta
/T/R17) uando coinvolge diversi tipi di recettori.
F)R*)+)11/R7-) / F)R*)+-,-3-.+R)3-)
)llergia ed idiosincrasia sono due importanti fattori di variabilit# nelle risposta interindividuale ai farmaci,
ma soprattutto rappresentano due noti meccanismi di tossicit#.
+ uesto riguardo, Wdgards e +rronson, nella loro classificazione delle reazioni avverse ai farmaci, hanno
riunito allergie ed idiosincrasie in un unico gruppo, uello delle reazioni di tipo 5 $5 J bizzarre%.
Queste sono caratterizzate da7
essere dose!indipendenti, nel senso che si realizzano ai normali dosaggi terapeutici
essere estremamente rare $' caso ogni 'TTT!'TTTT soggetti esposti al farmaco%
non essere correlate al meccanismo dell'azione terapeutica del farmaco
non essere prevedibili
produrre uadri clinici di elevata gravit# e mortalit#
&etto ci, bene precisare che le suddette caratteristiche definiscono meglio le idiosincrasie che non le
allergie, per almeno due motivi7
nelle allergie, la gravit# strettamente correlata alla dose, per cui non si pu parlare di dose!
indipendenza
per alcuni farmaci, la freuenza di comparsa di reazioni avverse pu certamente essere pi" elevata
La definizione di farmacoidiosincrasia meno delineabile di uella di allergia, la uale si caratterizza in
maniera univoca per il coinvolgimento del sistema immunitario.
5roprio per uesto motivo, si ritiene che fornire una definizione negativa sia uanto di pi" utile per definirne
i contorni2 alla luce di uanto detto, possiamo ricondurre alle idiosincrasie tutte uelle reazioni avverse ai
farmaci le uali mostrano sostanziali divergenze rispetto ad una normale reazione allergica.
1) 3(/R-*/.T)E-./ (R/-+1-.-+) ,/- F)R*)+-
La sperimentazione pre!clinica dei farmaci costituisce un'area nella uale confluiscono fattori tra loro assai
diversi.
&a una parte si trovano la fisiologica aspirazione della comunit# scientifica ad identificare nuove entit#
molecolari $.ew *olecular /ntities J .*/s%2 dall'altra si agitano tuttavia preoccupazioni legate ai
crescenti costi della sperimentazione nel suo complesso.
,n'analisi del rapporto investimenti<prodotti del comparto farmaceutico mondiale, aggiornata a novembre
JTT@, dimostra che il successo di un singolo progetto richiede investimenti per circa _`T milioni di euro,
contro i J`T!@_T milioni degli anni '_T e '(T.
La sperimentazione pre!clinica di un farmaco pu essere suddivisa in tre fasi principali7
'% scelta del bersaglio
J% scelta di un */W opportuno - clinical candidate
Q% valutazione della sicurezza del clinical candidate in modelli animali
-dentificazione del bersaglio
W' possibile distinguere diversi modalit# per uanto concerne la scelta di un particolare bersaglio7
modello euristico - si procede empiricamente alla valutazione di ci che si presume possa
corrispondere alla realt#, allestendo una serie di esperimenti volti a dimostrarne o confutarne
l'esattezza
modello meccanicistico
modello orientato al bersaglio - le conoscenze acuisite sul bersaglio consentono di adottare un
atteggiamento pi" risoluto nel processo di verifica.
0on l'approccio euristico, l'industria farmaceutica valuta il suo portafoglio!prodotti, siano esse sostanze
naturali o molecole di sintesi.
,na volta identificata una molecola potenzialmente fruibile, gli sforzi si concentrano su aspetti suisitamente
chimici uali la standardizzazione sul larga scala dei processi di estrazione e<o sintesi, il miglioramento della
stabilit#, oppure la possibilit# di apportare modifiche tali da implementarne l'efficacia.
*aturalmente, il bilancio costi!benefici del programma di sviluppo condizionato dalle prospettive di
mercato della molecola7 se uesta va ad aggiungersi ad altri farmaci gi# prescritti con successo per la stessa
malattia, la prospettiva uella di una banale variazione sul tema $me too drug% e dunue viene meno
l'interesse a investire ingenti somme di denaro.
*el modello meccanicistico, l'attenzione non pi" rivolta al principio attivo, uanto piuttosto al target da
colpire, ribaltando di fatto la prospettiva.
Questo modello di indagine fortemente sostenuto dall'utilizzo di topi knock out, i uali consentono di poter
studiare diverse vie metaboliche andando ad agire sui singoli step che le compongono, valutando poi le
conseguenze.
3l significato ultimo di uesto modello da ricercare non tanto nel bersaglio specifico, bens4 nella via
biochimica, la uale pu altres4 mostrarsi ridondante nell'organismo, finanche giungendo a definire esiti
fortemente eterogenei.
3l modello orientato al bersaglio rappresenta l'evoluzione di uello meccanicistico, uesto perch viene
posta enfasi su uno specifico bersaglio2 non a caso, alcuni dei maggiori successi farmacologici ottenuti negli
ultimi anni sono stati compiuti in ambito oncologico mediante uesta tecnica di indagine.
8alutazione del clinical candidate
,na volta selezionato il bersaglio, l'attenzione di sposta sulla .*/ che si vuole sviluppare a clinical
candidate per la sperimentazione umana.
La scelta cade su molecole gi# presenti nel portafoglio!prodotti e che si ritengono strutturalmente idonee per
modellarle sul bersaglio2 in alternativa, si procede con un programma di sintesi guidato dalla conoscenza
della struttura del bersaglio, o si sviluppano anticorpi mono!clonali specifici per il bersaglio.
Kli studi, siano essi compiuti in vivo o in vitro, consentono di uantificare le costanti di legame del farmaco
al suo bersaglio e i relativi parametri cinetici di attivazione o inibizione.
Quest'ultimo approccio integrato da studi struttura!attivit# $Q3)R J Quantitative 3tructure )ctivity
Relations%, anche al fine di identificare tempestivamente possibili analoghi pi" attivi o stabili.
Questi studi di primo livello sono seguiti da uelli di secondo livello, ossia l'iniziale valutazione di
tossicit# di organo o sistema, e poi uelli di terzo livello, sia in vivo $),*/ J )ssorbimento>
,istribuzione> *etabolismo> /liminazione% che in vitro $test di permeabilit# e di interazione con altri
farmaci%.
+lcuni clinical candidate possono mostrare segni di debolezza gi# in ueste prime fasi di sperimentazione.
,na fase cruciale della valutazione del clinical candidate uella dell'accertamento della sua sicurezza $o
tossicit#%.
6radizionalmente si distinguono prove di tossicit# acuta> subacuta o cronica.
Le prove di tossicit' acuta mirano a definire gli effetti di dosi singole di farmaco, incrementandone il
uantitativo fino a osservare la mortalit# tra gli animali.
Le prove di tossicit' subacuta e cronica valutano invece gli effetti di dosi ripetute che simulano l'uso
prolungato del farmaco nell'uomo.
&alle prove di tossicit' acuta ci si attende principalmente l'identificazione della dose letale BC $,1
BC
J
livello di dose singola c"e provoca la morte nel BCR degli animali nei #0 giorni successivi al trattamento%.
&alle prove di tossicit' subacuta $eseguite in due specie animali, perlopi" nell'arco di (T giorni, utilizzando
esclusivamente la via di somministrazione applicabile all'uomo% ci si attende l'identificazione attendibile
dell'organo $o organi% pi" sensibili alla tossicit# cumulativa del farmaco in uestione.
&alle prove di tossicit' cronica ci si attende un'informazione traslazionale sulla tossicit# di organo $o organi%
uando il farmaco viene somministrato per una durata di tempo $@ mesi ! i J anni%, che euivale ad una
somministrazione a breve!lungo termine nell'uomo.
Le valutazioni sulla sicurezza del farmaco vengono eseguite facendo riferimento a modelli statistici in grado
di definire alcuni parametri di riferimento in merito all'utilizzo del farmaco oggetto di indagine.
3nnanzitutto si fa riferimento alla dose massima di farmaco che, somministrata ripetutamente, non provoca
alcun effetto avverso $.)/1 J .o bservable )dverse /ffect 1evel%.
&al .)/1 calcolato nella specie animale pi" sensibile si estrapola la dose bio!euivalente nell'uomo
$H/, J Human /!uivalence ,ose%, e infine la dose massima raccomandata per iniziare in sicurezza uno
studio clinico di Oase 3 $*R3, J *aximum Recommended 3afe ,ose%.
*el caso di un farmaco con tossicit# subacuta!cronica organo!specifica, a meccanismo noto, riproducibile in
pi" specie animali e monitorabile con specifici marGer bio!umorali, la *R3, si ottiene dividendo la H/,
per un fattore di sicurezza pari a 'T.
*el caso di tossicit# grave ed irreversibile, la H/, va corretta per un fattore pari a 'TT.
0orollari a uanto test riportato, sono i concetti di margine di sicurezza $*3 J *argin f 3afety%,
indice terapeutico e tossicit# dose!limitante $,1T J ,ose-1imiting Toxicity%.
3l *3 definisce la distanza che separa un parametro di efficacia $generalmente l'_TU dell'effetto massimo
di un farmaco in un modello animale% e un parametro di sicurezza $.)/1%.
+i fini del calcolo del *3, i due parametri di efficacia e sicurezza sono preferibilmente normalizzati a
parametri farmacocinetici di esposizione $+
*)6
J concentrazione massima plasmatica, oppure )P+ J
area sotto la curva% piuttosto che alla dose somministrata.
3l *3 un'evoluzione del tradizionale concetto di indice terapeutico, calcolato dal rapporto tra la dose di
farmaco che provoca la mortalit# nel STU degli animali $,1
BC
% e la dose che induce un determinato effetto
terapeutico nel STU degli animali $,/
BC
%.
La ,1T uella di organo $o organi% che per caratteristiche di precocit# e severit# limita la dose cumulativa
del farmaco somministrabile.
3l repertorio delle prove pre!cliniche si estende all'accertamento di altre importanti tossicit# $genotossicit'>
cancerogenicit'> teratogenesi> effetti sull4allattamento> sicurezza perinatale> alterazioni della libido, ecc.%.
3l concetto alla base delle prove di genotossicit' che se un farmaco induce alterazioni strutturali o
numeriche dei cromosomi in vitro, molto probabile che ci avvenga anche in vivo.
3l test di mutagenesi pi" popolare prende il nome da .ruce +mes, che lo mise a punto agli inizi degli anni
'`T.
3n uesto esame si usano ceppi di 3almonella Typ"imurium portatrici di mutazioni che impediscono la
sintesi di 3stidina a partire dalle sostanze presenti nel mezzo di coltura.
Queste salmonelle His
-
sono pertanto incapaci di crescere in mezzi di coltura istidino!privi, ma possono
riacuistare tale capacit# dopo l'esposizione a sostanze che inducono una contromutazione $reverse
mutation% al fenotipo His
?
.
,na volta corretto per un sottofondo di colonie spontaneamente revertanti, il test soddisfa i reuisiti di
sensibilit# ed in grado di rivelare sia i rapporti tra mutagenesi e metabolismo del farmaco che il tipo di
mutazione indotta.
Questa indagine, normalmente compiuta su due diversi ceppi di 3almonella Typ"imurium, pu essere
integrata da prove di reversione genica in /sc"eric"ia coli o saggi analoghi in 3accaromyces +erevisiae.
5rove relativamente semplici di mutagenesi possono essere eseguite anche in vivo somministrando il farmaco
ad animali eterozigoti per mutazioni che allo stato di omozigosi si manifestano con discromie del manto,
malformazioni del padiglione auricolare, ecc...
1ono naturalmente disponibili prove su cellule di mammifero2 tra ueste ricordiamo il test della
Hypoxant"ine-7uanine ("ospo"oribosyl Transferase <H(RT$ e il *ouse 1ymp"oma )ssay <*1)$.
3nformazioni pi" dettagliate di eventi genotossici complessi possono essere ottenute con il test del
micronucleo, un piccolo corpo rotondeggiante posto in prossimit# del nucleo e contenente cromosomi
$evento aneugenico% oppure frammenti di cromosoma $evento clastogenico%.
3l test del micronucleo pu uindi svelare sia alterazioni numeriche che strutturali.
Le prove di cancerogenesi rappresentano un punto ualificante, e allo stesso tempo dolente, della
sperimentazione pre!clinica dei farmaci.
Qualificante, perch costituiscono un ovvio follow up delle prove di genotossicit# e una doverosa verifica del
profilo di sicurezza di ogni potenziale nuovo farmaco2 dolente, perch la multifattoriale dell'oncogenesi e il
suo sviluppo attraverso diverse tappe rendono spesso difficile mettere a punto un modello animale
pienamente predittivo.
3l problema principale risiede nel concorso di cancerogeni genotossici ed epigenetici $iniziatori e promotori%
- gli iniziatori sono uelli precedentemente descritti2 i promotori possono essere ormoni, fattori ambientali
ed altri che, nonostante non siano loro stessi cancerogeni, si rivelano elementi sinergici nel processo di
trasformazione neoplastica.
1ono molti i farmaci periodicamente sospettati di indurre tumori, ma relativamente pochi uelli per i uali si
ottenuta prova di certezza o indizi degni di vigilanza.
0on il termine teratogenesi si intende il complesso di anomalie dell'organogenesi che esitano nella comparsa
di malformazioni congenite.
La malformazioni propriamente dette vanno perci distinte dalle deformazioni $esiti di malposizioni uterine
del feto oppure di sofferenze locali su base ischemica%, o dai ritardi di accrescimento fetale $small for age
babies, generalmente associati a fattori materni endocrino!nutrizionali o voluttuari%.
Le malformazioni presumibilmente causate da farmaci sono nell'ordine dell' 'U di tutte le malformazioni
segnalate - altre malformazioni possono essere causate a mutazioni precedentemente indotte da un altro
farmaco sulla cellule delle linee germinali.
3l rischio e la tipologia di eventi teratogeni dipendono dal momento in cui il prodotto del concepimento
viene esposto al farmaco.
*ella fase della blastocisti, l'effetto di un farmaco solitamente un evento tutto-o-nulla7 morte precoce o
sopravvivenza senza malformazioni.
,na possibile eccezione rappresentata dalla fetopatia alcolica, che si ritiene possa avere origine gi# a
uesto punto.
Le malformazioni vere e proprie avvengono per turbe dell'organogenesi in un periodo compreso tra la terza e
la nona settimana - in particolare, tra la terza e la uinta prevalgono malformazioni a carico del cuore, del
1*0 e degli arti2 tra la sesta e la nona prevalgono uelle a carico dei denti, dell'orecchio, del labbro, del
palato e dei genitali esterni.
Wseguite le prove precedentemente descritte, il farmaco pu essere sottoposto all'esame delle autorit#
regolatorie per un giudizio di ammissibilit# agli studi clinici di Oase 3.
dall'inizio del progetto sono gi# passati J!R anni, se non di pi".
+lcune fasi della sperimentazione pre!clinica si prolungano ed accompagnano gli studi nell'uomo,
soprattutto uelli preposti alla valutazione della tossicit# cronica e della cancerogenesi.
+ltri studi pre!clinici possono essere eseguiti di nuovo allorch i risultati evidenziati dalle prime indagini
siano sostanzialmente in disaccordo con ci che emerge dagli studi comparativi tra uomo e animale.
1) 3(/R-*/.T)E-./ +1-.-+) ,/- F)R*)+-
Wsistono due approcci all'acuisizione di conoscenze nella ricerca clinica con farmaci7
- studio osservazionale
- studio interventistico
Wssi differiscono in base all'esposizione, cio alla modalit# di presentazione dell'agente causale in studio.
*ello studio osservazionale l'esposizione ()33-8), cio il presunto agente causale di cui si vuole studiare
l'associazione con un particolare esito viene esaminato nella abituali condizioni della pratica clinica, come se
non si trattasse di una ricerca e lo sperimentatore svolge solo il ruolo di osservatore.
Lo studio interventistico invece un'indagine di tipo analitico7 ui l'esposizione )TT-8)2 dunue il
ricercatore che decide e controlla l'esposizione mediante assegnazione casuale dei trattamenti
$randomizzazione%.
3tudio osservazionale
uno studio nel !uale i medicinali sono prescritti secondo le indicazioni dell4autorizzazione all4immissione
in commercio2
14assegnazione al paziente a una determinata strategia terapeutica non V decisa in anticipo da un
protocollo di sperimentazione> ma rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere il
medicinale V del tutto indipendente da !uella di includere il paziente nello studio2
)i pazienti non si applica nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio
3n uesto tipo di studio viene uindi raccolta una serie di dati riguardanti una o pi" caratteristiche di un
gruppo di soggetti2 ad esempio, l'evoluzione di un marGer in relazione ad una determinata patologia, il
verificarsi di una reazione avversa durante il trattamento, ecc.
1i ricava cos4 una stima del vero valore del parametro in studio, espressa ad esempio mediante un dato di
freuenza, una media, ecc.
1i tratta di una stima in uanto, a causa della variabilit# biologica, non possibile stabilire il vero valore del
parametro.
3l calcolo dell'intervallo fiduciale, cio dei limiti entro cui cade il valore reale, ci d# una misura del reale
margine di errore.
6uttavia, uesta stima non dice se le informazioni raccolte dal campione di soggetti presi in esame siano
generalizzabili a tutta la popolazione - per fare ci sarebbe necessaria far riferimento ad un campione
rappresentativo della totalit# della popolazione.
Kli studi osservazionali possono avere un diverso disegno in rapporto alla direzione di ricerca, cio
all'ordine con cui si studiano rispettivamente esposizione ed esito.
*egli studi prospettici $o longitudinali o di coorte%, la direzione dello studio va dall'esposizione all'esito.
1i prende cio in considerazione una coorte di soggetti che presentano una determinata esposizione $uno
stato morboso, un parametro biochimico alterato, il trattamento con un farmaco, ecc.% e li si segue nel tempo
per osservare l'evoluzione dei fenomeni o gli effetti del farmaco, ricavando uindi stime sull'incidenza dei
primi e sui possibili rapporti causali tra esposizione ed esito.
*egli studi retrospettivi uali gli studi caso-controllo, la direzione opposta - si parte dall'esito $la
comparsa di un evento avverso, di un determinato sintomo, l'alterazione di un parametro biochimico, ecc.% e
si risale ad indagare uale sia stata l'esposizione.
*egli studi trasversali si realizzano contemporaneamente osservazioni di esposizione e di esito.
*ella sperimentazione clinica, tuttavia, non mai possibile affermare con certezza, ma solo in via di
probabilit#, l'esistenza di una rapporto causa<effetto.
3nfatti, in ogni campione di soggetti che vengono inclusi in una sperimentazione, in aggiunta al fattore di
studio $esposizione%, esiste tutta una serie di cosiddetti fattori di confondimento, alcuni noti e dunue
eliminabili, altri sconosciuti e dunue potenzialmente capaci di inficiare lo studio.
3tudio interventistico
Lo studio interventistico rappresenta un vero e proprio esperimento, nel uale il ricercatore interviene
attivamente a manipolare la situazione esistente, verificando successivamente se uesta cambiata dopo
l'intervento.
1e fasi della sperimentazione clinica dei farmaci
L'iter di un farmaco, dal momento in cui viene identificata la molecola sino a uando uesta entra in
commercio, richiede oggi dai 'T ai 'J anni.
0irca '<J!J<Q del tempo impiegato per la sperimentazione nell'uomo, onde definire compiutamente tutti gli
aspetti farmacocinetici, farmacodinamici e terapeutici del prodotto.
La commercializzazione non esaurisce per lo studio di un farmaco - a seguito dell'immissione nel
mercato, sar# possibile apprezzare le conseguenze dell'esposizione al farmaco su un numero di soggetti tali
da trascendere i limiti che intrinsecamente appartengono ad un gruppo di persone, ci in ragione delle
profonde differenze in essere, uali et#, patologie concomitanti, abitudini alimentari, stili di vita, ecc.
&iviene uindi fondamentale mettere in atto adeguati programmi di farmacovigilanza, raccogliendo ed
analizzando le comunicazioni sulle reazioni avverse.
V altres4 di fondamentale importanza prestare estrema attenzione alla reale effectiveness del farmaco.
0on il termine effectiveness $o effettivit'%, a differenza dell'efficacy $o efficacia%, si intende la sua
utilizzabilit# in relazione a tutta una serie di fattori come altri farmaci disponibili nelle stesse indicazioni, il
rapporto costo<efficacia e la tollerabilit#.
Fase -
3n uesta fase, il farmaco viene somministrato all'uomo allo scopo di stabilirne la tollerabilit#, confermare le
propriet# farmacodinamiche rilevate negli studi pre!clinici nell'animale e determinare le caratteristiche
farmacocinetiche.
1i tratta di studi definiti di farmacologia umana compiuti su soggetti sani che danno il proprio consenso
informato a partecipare.
3 motivi per cui si utilizzano soggetti sani sono sia di ordine etico che scientifico7 ueste ricerche non
porterebbero infatti alcun beneficio se eseguite su pazienti, i risultati potrebbero essere influenzati dalla stato
morboso sottostante e la somministrazione di altri farmaci potrebbe produrre modificazioni nell'ambito
dell'assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.
,no dei primi obiettivi degli studi di Fase - determinare la tollerabilit# del farmaco, identificando la
*assima ,ose Tollerata $*T,%2 operativamente, uindi, la *T, nell'uomo viene determinata come
minima dose non tollerata $*-,%.
&urante gli studi di tollerabilit# pu essere utile eseguire prelievi ematici per determinare uali siano le
concentrazioni del prodotto e dei suoi metaboliti rilevabili dopo somministrazioni di dosi che producano
livelli misurabili.
Questa informazione riveste grande importanza7 anzitutto consente di raffrontare i dati rilevati nell'uomo con
uelli delle specie animali utilizzate per gli studi pre!clinici.
1ulla base di uesti dati si pu poi impostare correttamente lo studio della farmacocinetica.
3 parametri che definiscono le cinetica di un farmaco sono7
'% +
*)6
- concentrazione plasmatica massima raggiunta dopo somministrazione per via non sistemica
%$ T
*)6
- il tempo impiegato a raggiungere la +
*)6
&$ )P+ - )rea Pnder t"e +urve, l'area sottesa dalla curva tempo!livelli plasmatici
0$ t
b
- tempo impiegato dalla concentrazione plasmatica per dimezzarsi
B$ 8d - 8olume di ,istribuzione2 volume di liuidi in cui il farmaco dovrebbe uniformemente
distribuito nell'organismo se avesse ovunue la concentrazione rilevata nel plasma
K$ +lerarance - volume virtuale di plasma depurato da una sostanza nell'unit# di tempo.
Questi parametri vanno ovviamente determinati sia dopo somministrazione singola che dopo
somministrazione ripetuta e sono indispensabili per definire il corretto schema posologico.
Ianno inoltre raccolte le seguenti informazioni7
effetto del cibo
linearit' della cinetica dopo somministrazione singola o ripetuta
entit' del legame alle proteine plasmatic"e
vie di eliminazione
Fase --
,na volta raccolte le informazioni emerse dalla fase 3 ed identificate le dosi da impiegare, si avviano i primi
studi di attivit# terapeutica nei pazienti.
5er convenzione, la Fase -- stata divisa in due sottofasi7
Fase --) - si eseguono i dose finding studies, con l'obiettivo di confermare che le dosi impiegate
sulla base delle informazioni scaturite dalla Fase - sono attive e di meglio verificare l'estensione di
tali dosi
Fase --5 - le dosi prescelte in base ai risultati della Fase --) vengono utilizzate per avviare i primi
studi controllati in confronto a placebo e<o al trattamento attivo standard.
3l numero dei soggetti coinvolti in uesta fase ancora limitato $tra 'TT e JTT per la Fase --) e tra RTT e @TT
per la Fase --5.
3 criteri di ammissione sono molto restrittivi allo scopo di raccogliere casistiche di pazienti il pi" possibile
omogenei tra loro, riducendo dunue la variabilit# di risposta e consentendo di saggiare la differenza
postulata su un campione il pi" possibile limitato.
Kli studi di Fase -- consentono di raccogliere essenziali informazioni per avviare le pi" ampie
sperimentazioni della fase successiva, in particolare7
la conferma che il prodotto possiede un'attivit# terapeutica fruibile
l'identificazione delle dosi attive da utilizzare
una migliore valutazione della tollerabilit#
Fase ---
Mbiettivo di uesta fase la conferma dell'efficacia terapeutica e del profilo di tollerabilit# del farmaco su
casistiche pi" ampie e progressivamente meno selezionate.
3n uesto senso si assiste ad un ampliamento dei criteri di ammissione, specie per uanto concerne l'et#,
patologie e farmaci concomitanti, durata e gravit# dell'affezione morbosa, ecc., ci allo scopo di avvicinarsi
alle reali condizioni in cui il farmaco verr# prescritto a seguito della commercializzazione.
La casistica della Fase --- perci assai pi" numerosa rispetto a uella precedente7 di norma essa pu
variare dai JTTT ai RTTT pazienti ed oltre, in rapporto anche al tipo di farmaco e alla natura della patologia.
5er uesto motivo, gli studi di Fase --- sono generalmente di tipo multicentrico e, uasi sempre, di tipo
multinazionale.
La Fase --- viene abitualmente distinta in una Fase ---a, uella appena descritta, e una Fase ---b, che va
dalla presentazione della domanda di )-+ $autorizzazione immissione in commercio% e l'effettiva vendita.
Fase -8
5er definizione, la Fase -8 inizia dopo l'entrata in commercio del farmaco e si pone lo scopo di raccogliere
le casistiche necessarie per valutare compiutamente la tollerabilit# del farmaco e la sua effectiveness.
R/)E-.- )88/R3/ )- F)R*)+- / F)R*)+8-7-1).E)
Reazioni avverse ai farmaci
Le reazioni indesiderabili da farmaci $),R J )dverse ,rug Reaction% vengono definite come reazioni
sensibilmente dannose o sgradevoli, derivanti da un intervento connesso con l'uso di prodotti medicinali che
predice il rischio derivante dal suo uso futuro e che richiede prevenzione o trattamento specifico, modifica
del regime di dosaggio o sospensione del prodotto stesso.
L'incidenza delle reazioni avverse gravi nei pazienti ospedalizzati di circa il `U, mentre l'incidenza di
uelle letali dello T,QU.
Le reazioni indesiderabili da farmaci differiscono nella gravit#7 minore> modesta> grave o mortale.
Le ),R, sulla base della tossicit#, possono essere classificate in reazioni di tipo ), che rappresentano una
risposta normale al farmaco, e reazioni di tipo 5, che rappresentano una risposta bizzarra ed inaspettata.
Le reazioni di tipo ) sono prevedibili sulla base degli stessi effetti farmacologici, sono dose!dipendenti e si
presentano con maggiore freuenza.
Le reazioni di tipo 5 non sono correlate agli effetti farmacologici noti e non migliorano uando si diminuisce
la dose.
5i" recentemente le reazioni avverse sono classificate in base alla tipologia7
'% Tipo ) - sono le pi" freuenti e sono descritte dalla oDM come effetti collaterali2 sono dose!
dipendenti. 5ossono derivare da un eccesso di azione farmacologica, oppure dall'azione del principio
attivo su sistemi diversi da uello bersaglio.
%$ Tipo 5 - implicano un massivo coinvolgimento del sistema immunitario2 sono dose!indipendenti e
non rappresentano un'estensione dell'azione del farmaco. 5roprio a ci dovuta l'imprevedibilit#
&$ Tipo + - sono reazioni che si verificano con maggiore freuenza in una determinata popolazione.
0$ Tipo , - sono dose!dipendenti e tempo!dipendenti $si manifestano un po' di tempo dopo l'utilizzo
del farmaco2 es. discinesia tardiva da neurolettici%2 sono spesso reazioni irreversibili e intrattabili
B$ Tipo / - reazioni da sospensione
K$ Tipo F - reazioni da insufficienza terapeutica, spesso legate ad interazioni con altri farmaci.
Le reazioni avverse possono essere classificate in immediate e tardive.
Reazioni pseudo-allergic"e
Ii sono farmaci capaci di attivare direttamente le cellule del sistema immunitario senza tuttavia che vi sia
l'intervento di anticorpi dimostrabili2 ueste reazioni rientrano nelle reazioni pseudo-allergic"e $()R%.
Le ()R sono reazioni che comportano manifestazioni cliniche che mimano la sintomatologia di altre
sindromi a dimostrata eziopatogenesi immuno!allergica, ma che comunue non sono dovute e meccanismi
immunologici.
,n altro aspetto significativo che l'insorgenza dei sintomi non si realizza dopo un periodo di
sensibilizzazione $circa 'R giorni%, ma occorre alla prima somministrazione.
Reazioni idiosincratic"e
Le reazioni idiosincratic"e sono uelle reazioni avverse che non rientrano nella casistica delle reazioni
allergiche, ma che sono invece da ricondursi alle caratteristiche intrinseche dell'organismo.
Reazioni da ridotta sintesi di enzimi
La forma pi" comune di tale reazione idiosincratica rappresentata dal deficit dell4enzima glucosio-K-
fosfato deidrogenasi $7K(,%.
Questo deficit interessa il 'TU di uomini di razza afro!caraibica che sviluppano anemia emolitica dopo il
trattamento anti!malarico con primac"ina.
La 7K(, necessaria per mantenere sotto stretto controllo i livelli di glutatione ridotto negli eritrociti.
Reazioni indotte da sintesi di enzimi alterati
+lcuni farmaci possono subire una ridotta inattivazione da parte degli enzimi di fase 3 e di fase 33,
aumentando il rischio di insorgenza di reazioni tossiche anche in presenza di dosaggi normali.
3 difetti farmacometabolici su base genetica pi" freuenti sono dovuti ai polimorfismi che si verificano a
carico di enzimi di ossidazione e acetilazione.
3 polimorfismi dipendono da mutazioni geniche che coinvolgono singoli nucleotidi e determinano
l'espressione di proteine varianti - 3.( $small nucleotide polymorp"ism%.
*ei pazienti con polimorfismo di acetilazione si pu avere una ridotta capacit# di acetilazione da parte
dell'enzima .-acetiltransferasi % $.)T%%, responsabile di un'alterata metabolizzazione di farmaci come
isoniazide, idralazina, ecc.
3n base alla capacit# di acetilazione, gli individui possono essere distinti in acetilatori rapidi e acetilatori
lenti.
3l fenotipo acetilatore lento ereditato come carattere autosomico recessivo e presenta una distribuzione
fortemente legata alla razza - circa met# dei nord!americano presentano uesto profilo genetico.
Questi soggetti sono inclini a presentare neuropatie periferiche alloruando trattati con isoniazide, sebbene
tale tossicit# possa essere prevenuta aggiungendo vitamina .
@
.
*el trattamento della tubercolosi, gli acetilatori rapidi possono far registrare una diminuita risposta alla
terapia.
)lterazioni dei recettori
+lcune alterazioni uantitative o ualitative dei recettori possono essere causa di mancata comparsa
dell'effetto farmacologico atteso.
+d esempio, nei soggetti asmatici, la riduzione dei recettori \
J
!adrenergici a livello delle vie aeree
rappresenta uno dei motivi dell'ipertono bronchiale e della resistenza ai farmaci \
J
!stimolanti!
Reazioni indotte da proteine trasportatrici alterate
L'accumulo progressivo di ferro nei soggetti da emocromatosi.
)lterazioni dell4assorbimento
La completa resistenza alla somministrazione orale di vitamina .
'J
, osservata nell'anemia perniciosa
giovanile, legata ad alterazione dell'assorbimento per un deficit congenito del fattori intrinseco $di 0astle%.
(olimorfismo genetico di )po/
Le statine sono una famiglia di farmaci che abbassano il colesterolo inibendo la sintesi di sterolo.
Wsse agiscono inibendo l'enzima H*7-+o) reduttasi, che catalizza la tappa limite nella sintesi del
colesterolo.
Questa inibizione produce anche un incremento nel recettore per le lipoproteine a bassa densit# $L&L%, che
porta ad un aumento della clearance delle L&L e dunue ad una diminuzione del colesterolo plasmatico.
Le statine sono una classe di farmaci molto efficaci nell'abbassare i livelli di colesterolo nel sangue, per cui
molti sforzi sono stati dedicati alla comprensione di come i polimorfismi genetici possano attenuare la loro
efficacia.
+ uesto proposito, lo studio dei polimorfismi in )po/, un apolipoproteina che partecipa alla clearance del
colesterolo nel sangue, codificata dal gene )po/.
Questo gene ha tre alleli comuni, chiamati k'J kQ e kR, che sono presenti nella popolazione con freuenze,
rispettivamente, dell'_U, del `_U e del 'RU.
Le differenze nella seuenza amminoacidica influenzano la capacit# di legame di +poW con il suo recettore
e, di conseguenza, la uantit# di colesterolo che viene rimossa - kR i kQ i kJ.
5aradossalmente, l'allele associato al pi" alto rischio di ipercolesterolemia e atero!sclerosi l'kR, poich la
rapida clearance del colesterolo causa una dogn!regolazione del recettore delle L&L, seguita da un
incremento secondario di L&L nel sangue.
+nche l'attivit# dell'enzima H*7-+o) reduttasi appare ridotta e, per uesto, le statine potrebbero non dare
benefici in soggetti omozigoti per kR, al contrario di uanto avviene negli eterozigoti.
-.T/R)E-.- F)R*)+17-+H/
3l termine interazione farmacologica indica una variazione diretta o indiretta dell'effetto di un farmaco ad
opera di altri farmaci mescolati prima di essere somministrati al paziente o uando sono introdotti
contemporaneamente.
Le conseguenze dell'interazione possono essere favorevoli, se aumenta l'efficacia terapeutica e<o si riducono
gli effetti indesiderati del farmaco che subisce l'interazione, oppure sfavorevoli, se si realizza il uadro
opposto.
6alvolta le interazioni tra farmaci possono causare risposte imprevedibili, ma, in genere, le conseguenze
dell'interazione possono essere previste se si conoscono le caratteristiche farmacinetiche e farmacodinamiche
dei farmaci che vengono associati.
,n ulteriore fattore di rischio per la comparsa di effetti indesiderati rappresentato dalla gravit# della
malattia, che pu aver determinato un riduzione delle riserve omeostatiche.
Le interazioni farmacologiche possono avvenire sia all'esterno che all'interno dell'organismo.
Quelli che avvengono prima che i farmaci vengano somministrati al paziente sono definite di tipo
farmaceutico2 uelle che si realizzano all'interno dell'organismo possono essere di tipo farmacocinetico o
farmacodinamico.
-nterazioni di tipo farmaceutico
1i realizza uando pi" farmaci sono miscelati nello stesso liuido di fusione endovenosa.
3n genere, i farmaci coinvolti in uesto tipo di interazione sono acidi o basi deboli insolubili, che diventano
solubili in seguito a salificazione.
5ertando, mescolando soluzioni di sali con diverso pD facile che possano manifestarsi incompatibilit#
chimiche o chimico!fisiche, le uali possono modificare la risposta terapeutica.
-.T/R)E-.- ,- T-( F)R*)++-./T-+
-nterazioni in fase di assorbimento
La complessit# dell'ambiente gastro!intestinale e gli effetti che numerosi farmaci hanno sull'attivit#
funzionale dell'apparato digerente sono condizioni favorevoli al manifestarsi di interazioni farmacologiche
che possono modificare l'assorbimento, e dunue la biodisponibilit#, del farmaco in via si assunzione.
*el caso di semplice reazione chimico!fisica, una riduzione dell'assorbimento del farmaco a livello del tratto
K!3 pu realizzarsi attraverso diversi meccanismi7
'% formazione di legami di chelazione
J% formazione di legami con resine a scambio ionico, come accade per la garfarina, digossina e tiroZina
in presenza di colestirammina
Q% adsorbimento del farmaco da parte del carbone attivato
R% solubilizzazione del farmaco in composti non assorbibili
3 principali ostacoli che un farmaco introdotto per os incontra nel raggiungere il circolo sistemico sono
rappresentati dal tempo di apertura del piloro e dalla velocit# del suo trasferimento nel circolo portale.
0os4, ad esempio, la metoclopramide e il domperidone, che accelerano la velocit# di svuotamento gastrico,
possono anticipare ed elevare il picco della concentrazione ematica di diversi farmaci somministrati in
associazione.
+l contrario, farmaci che rallentano la velocit# di svuotamento gastrico, uali gli anticolinergici, gli
antistaminici, gli oppiacei e gli antidepressivi triciclici, possono rallentare l'assorbimento e determinare
picchi di concentrazione pi" bassi e ritardati.
+nche una variazione del pD farmaco!indotta pu influenzare l'assorbimento di determinati farmaci.
,na particolare interazione farmacologica in fase di assorbimento si osserva nei pazienti che associano
antibiotici e farmaci che vengono inattivati nel fegato attraverso la glucurono!coniugazione.
3n condizioni fisiologiche, la glucuronil-transferasi, prodotta dalla flora batterica intestinale, scinde l'acido
glucuronico dal principio attivo che pu dunue essere assorbito attraverso la mucosa.
La somministrazione di un antibiotico a largo spettro, provocando dismicrobismo, riduce la biodisponibilit#
del farmaco.
-nterazioni in fase di distribuzione
8ariazioni del flusso ematico
3 farmaci che agiscono sul tono della muscolatura liscia vasale possono influenzare il flusso ematico nei
diversi organi, modificando di fatto la uantit# di farmaco che li raggiunge.
8ariazioni del legame con le proteine plasmatic"e
/olti farmaci, ed in particolare uelli di natura acida, si legano in maniera reversibile alle proteine
plasmatiche - in genere solo il farmaco libero pu lasciare il compartimento vasale e distribuirsi
velocemente agli organi.
Le molecole di principio attivo che restano legate alle proteine agiscono come riserva funzionale, liberandosi
dai legami man mano che la uota di farmaco libero diminuisce.
3l grado di legame con le proteine plasmatiche, espresso dal rapporto concentrazione di farmaco
legato<concentrazione di farmaco libero, varia enormemente da farmaco a farmaco.
3l legame definito alto uando il rapporto superiore a T,(, basso se inferiore a T,J.
3 farmaci che possiedono un elevato legame con le proteine plasmatiche sono potenzialmente pi" soggetti ad
essere spiazzati da farmaci con una maggiore affinit# per il medesimo sito di legame.
3n clinica, il fenomeno dello spiazzamento pu produrre significative variazioni negli effetti se il farmaco
spiazzato ha un grado di legame superiore al (TU, un ridotto volume di distribuzione, un basso indice
terapeutico ed una rapida velocit# di comparsa degli effetti.
La maggiore attivit# del farmaco spiazzato di solito transitoria - all'aumento della uota libera fa seguito
un incremento della velocit# di metabolizzazione ed eliminazione.
-nterazioni in fase di metabolizzazione
-nduzione enzimatica
3l processo di induzione caratterizzato dall'aumento della sintesi di proteine enzimatiche, che determina un
incremento della 8
*)6
della reazione da esse catalizzata.
L'induzione degli iso!enzimi epatici del +U(0BC nell'uomo si manifesta in genere dopo ualche giorno,
raggiunge il massimo livello anche dopo due settimane dall'introduzione dell'agente induttore e persiste dopo
la sua sospensione per un periodo di tempo simile.
L'attivit# del farmaco pu tuttavia essere ripristinata aumentando la dose o sospendendo momentaneamente
il trattamento - la sospensione deve avvenire gradualmente.
La capacit# di determinare induzione enzimatica una caratteristica di farmaci liposolubili, i uali riescono a
raggiungere i sistemi microsomiali epatici.
Le molecole idrofile non determinano induzione enzimatica, ci in ragione della scarsa tendenza a muoversi
attraverso le membrane cellulari.
3 farmaci induttori enzimatici pi" comuni sono il fenobital, la fenitoina, la rifampicina, gli ormoni steroidei.
+nche gli idrocarburi del fumo, alcuni additivi alimentari e l'etanolo causano induzione enzimatica.
-nibizione enzimatica
*ell'inibizione enzimatica, un farmaco riduce l'attivit# metabolica dei sistemi enzimatici microsomiali,
aumentando e<o prolungando gli effetti dei farmaci - fanno eccezione i pro!farmaci, che invece non
possono essere attivati.
3 pi" comuni farmaci inibitori sono il cloramfenicolo, l'eritromicina, la claritromicina, l'itraconazolo, gli
anti-H% e gli inibitori della pompa protonica.
-nterazioni in fase di eliminazione
3l rene l'organo emuntorio pi" importante ed in tale sede che, con meccanismi diversi, avvengono le
interazioni farmacologiche che hanno particolare significato clinico.
,na diuresi forzata indotta dai diuretici pu accentuare l'eliminazione dei farmaci idrosolubili.
,na variazione del pD urinario pu modificare il rapporto !uota ionizzata=!uota non ionizzata.
urine acide - riassorbo gli acidi deboli e non riassorbo le basi
urine basic"e - riassorbo le basi deboli e non riassorbo gli acidi
+lcuni farmaci con elevato grado di ionizzazione $es. penicillina% si trasferiscono attraverso l'epitelio del
tubulo renale nel lume mediante trasporto attivo.
La velocit# di trasferimento delle molecole dipende dalla disponibilit# del trasportatore, per cui due farmaci
che utilizzano lo stesso sistema di trasporto possono reciprocamente ridurre la loro velocit# di escrezione
uando il sistema saturo.
,n esempio di interazione farmacologica utile in clinica l'associazione penicillina-probenecid.
-.T/R)E-.- ,- T-( F)R*)+,-.)*-+
Le interazioni farmacodinamiche sono uelle che si verificano a livello dei recettori o che interessano
specifici meccanismi biologici di uno stesso sistema o organo bersaglio.
6ali interazioni possono determinare un aumento dell'effetto $sinergismo% o una sua riduzione<scomparsa
$antagonismo%.
*el sinergismo, il risultato pu essere uello di una somma completa se dall'interazione tra i due farmaci si
ottiene un effetto che corrisponde a uello teoricamente prevedibile dalla somma dei loro effetti, oppure di
una somma potenziata se l'effetto superiore.
*ell'antagonismo, invece, l'interazione tra due farmaci induce una riduzione o la scomparsa dell'effetto.
3inergismo
Le interazioni farmacodinamiche di tipo sinergico possono avvenire con meccanismi diversi.
&ue farmaci possono sommare i loro effetti agendo da agonisti diretti sullo stesso sito recettoriale.
,n farmaco pu potenziare anche indirettamente gli effetti di un agonista diretto attraverso un meccanismo
allosterico positivo, cio attivando un sito secondario adiacente che ne amplifica la risposta.
,n esempio classico di interazione allosterica positiva uello che si ha sul sito recettoriale K+.+ uando
sono presenti su tale recettore un agonista K+.+ergico ed una benzodiazepina.
3nterazioni farmacodinamiche positive possono anche essere la conseguenza del legame di due farmaci con
recettori di diverso tipo, che tuttavia inducono effetti uguali sulla stessa funzione.
3l maggiore effetto bronco!dilatatore che si osserva associando il salbutamolo, un agonista \
J
!adrenergico,
con l'ipratropio bromuro, un antagonista muscarinico, ha alla base uesto meccanismo.
3nfine, interazioni farmacodinamiche di tipo sinergico si possono verificare a livello molecolare con i sistemi
di trasduzione del segnale a valle della sede dell'interazione agonista!recettore.
Questo meccanismo si osserva con l'associazione teofillina!agonista \
J
!adrenergico, uando si vuole ottenere
un migliore effetto broncodilatatore in un soggetto che presenta una crisi d'asma.
La teofillina, attraverso l'inibizione della fosfodiesterasi, determina una maggiore disponibilit# di +/5c8
3nterazioni farmacodinamiche di tipo sinergico possono verificarsi a livello non recettoriale, come ad
esempio si osserva con gli antidepressivi inibitori della ricaptazione delle monoamine che potenziano gli
effetti dei farmaci anti!aritmici, attraverso il blocco del reuptaGe del neurotrasmettirore.
).T)7.-3*
0ome per il sinergismo, anche in uesto caso le interazioni farmacodinamiche possono avvenire con
meccanismi differenti.
*ell'antagonismo competitivo, il farmaco antagonista possiede una maggiore affinit# per lo stesso sito del
recettore su cui agisce il farmaco agonista, ma non possedendo attivit# intrinseca, mantiene il recettore nella
forma inattiva.
3n relazione al tipo di legame che si forma tra l'antagonista ed il suo recettore, l'antagonismo competitivo
viene classificato in reversibile ed irreversibile.
,na forma particolare di antagonismo recettoriale uello non non competitivo allosterico in cui,
all'opposto di uanto avviene nell'interazione allosterica positiva, un farmaco pu ridurre gli effetti
dell'agonista esercitando un'azione antagonista sul sito allosterico adiacente al suo recettore.
,n esempio di antagonismo allosterico utilizzato in clinica uello del flumazenil che, bloccando il sito
recettoriale allosterico per le benzodiazepine del complesso recettoriale K+.+, riduce gli effetti eccessivi
degli agonisti K+.+ergici.
Mltre che sullo stesso recettore, due farmaci possono agire su recettori diversi la cui attivazione induce effetti
opposti su di una specifica funzione.
3nfine, un ulteriore tipo di antagonismo uello di natura chimica, in cui un farmaco neutralizza l'effetto di
un altro farmaco attraverso una semplice reazione fisico!chimica.
L'antagonismo c"imico utile per ridurre o bloccare gli effetti indesiderati causati da un iperdosaggio
assoluto o relativo di un farmaco, oppure per neutralizzare gli effetti di sostanze tossiche, nel ual caso si
parla di antidotismo.
3-3T/*) ./R83 +/.TR)1/
3l punto in cui i neuroni si mettono reciprocamente in comunicazione prende il nome di sinapsi e la
trasmissione sinaptica un meccanismo di importanza fondamentale per ci che riguarda il funzionamento
dell'organismo nel suo insieme.
,n neurone pu formare, in media, circa 'TTT connessioni sinaptiche e riceverne anche di pi", fino a 'TTTT
$le cellule del 5urGinme cerebellari arrivano a 'TTTT88%.
0iascuna di ueste connessioni fa riferimento a uno dei due meccanismi di trasmissione7
3-.)(3- +H-*-+) vs 3-.)(3- /1/TTR-+)
La trasmissione elettrica avviene in maniera molto rapida e stereotipata - non consentono l'invio di
messaggi inibitori e non determinano variazioni di lunga durata delle propriet# elettriche delle cellule post!
sinaptiche.
Le sinapsi chimiche, al contrario, sono pi" duttili e tendono a produrre comportamenti pi" complessi -
possono evocare sia risposte eccitatorie che inibitorie delle cellule post!sinaptiche e vi possono indurre
modificazioni dello stato elettrico di durata variabile da ualche millisecondo a molti minuti.
+ll'inizio del ==) secolo, 0harles 1herrington introdusse il termine sinapsi per indicare le zone di contatto
specializzate a livello delle uali i neuroni comunicano tra loro.
+ll'inizio si pensava che tutte le sinapsi funzionassero con meccanismi di trasmissione elettrica.
*el '(JT, tuttavia, Mtto Loegi dimostr che una sostanza chimica, l'acetilcolina, trasmette segnali da nervo
vago al cuore.
La scoperta di Loegi port alla nascita di una diatriba che vide da una parte i sostenitori della trasmissione
elettrica, guidati da 9ohn Wccles, dall'altra gli scienziati, capaeggiati da Denrj &ale. convinti che
l'informazione si trasmettesse per via sinaptica grazie all'azione di ualche molecola.
Mccorsero decenni prima che, tra gli anni 'ST e '@T, si trovassero conferme sulla contestuale presenza di
entrambe.
0on l'avvento della miscroscopia elettronica furono poi definiti gli elementi strutturali sottesi ad entrambe,
con le relative diversit#.
+ livello delle sinapsi chimiche, i neuroni sono completamente indipendenti, essendo separati da un piccolo
spazio, la fessura sinaptica .
+l contrario, nelle sinapsi elettriche, i due neuroni interessati sono in comunicazione tramite particolari
canali ionici., i canali delle giunzioni comunicanti.
+ livello delle sinapsi elettriche, la corrente che depolarizza la cellula post!sinaptica uella che prende
origine dai canali voltaggio!dipendenti del neurone pre!sinaptico.
Questi canali, pertanto, non solo devono depolarizzare la cellula pre!sinaptica al di sopra della soglia di
attivazione, ma devono fornire anche una corrente ionica sufficiente per produrre una significativa variazione
del potenziale di membrana della cellula post!sinaptica. $non sono d'accordo88%.
5er dare origine ad una corrente cos4 intensa, la terminazione deve essere abbastanza grande da far s4 che la
sua membrana contenga un elevato numero di canali ionici.
&all'altra parte, la terminazione post!sinaptica deve essere relativamente piccola, in uanto una cellula
piccola possiede una resistenza d'ingresso $R
in
% maggiore di uella di una cellula grande.
1econdo la legge di "m, essa andr# dunue incontro ad una variazione di risposta maggiore a parit# di
variazione di intensit#.
,no degli elementi peculiari della sinapsi elettrica la ridotta latenza tra la depolarizzazione della cellule
pre!sinaptica e di uella post!sinaptica.
La trasmissione elettrica dei segnali ha luogo a livello di una zona specializzata di contatto tra due neuroni,
detta giunzione comunicante.
*elle sinapsi elettriche, lo spazio che separa i due neuroni di circa Q,S nm, molto pi" piccolo dei JT nm
della sinapsi chimica.
Questo spazio attraversato da speciali strutture proteiche, i canali delle giunzioni comunicanti, attraverso i
uali passa la corrente.
6utti i canali delle giunzioni comunicanti sono composti da un paio di emicanali, uno dei uali appartiene
alla cellula pre!sinaptica e l'altro a uella post!sinaptica.
3l poro del canale ha un diametro di circa ',S nm, sufficientemente ampio da consentire il passaggio anche di
piccoli metaboliti intracellulari.
Mgni emicanale viene detto connessone e ciascuno di essi costituito da @ subunit# proteiche che prendono
il nome di connessine.
La sinapsi elettrica, in ragione delle sue caratteristiche di rapidit# e efficacia, riveste notevole importanza per
certe risposte comportamentali $es. fig"t or flig"t%.
5er esempio, il colpo di coda del pesce rosso mediato da un neurone gigante presente nel tronco encefalico
$noto come cellula di *aut"ner%, che riceve afferenze da neuroni sensitivi.
La depolarizzazione neuronale che ha luogo mediante la sinapsi elettrica produce un pressoch immediato
reclutamento dei motoneuroni responsabili dell'attivazione del pacchetto motorio relativo al movimento di
coda - in un simile contesto, anche pochi millisecondi fanno la differenza tra la vita e la morte, ci spiega il
motivo per cui una sinapsi chimica non sia certamente la soluzione pi" efficace un simile contesto.
La trasmissione elettrica pu anche essere utile per mettere in mutua connessione interi aggregati di neuroni,
consentendo di fatto la creazione di una struttura funzionalmente omogenea, seppur scomponibile in
elementi discreti, cio le cellule che la compongono.
Le giunzioni comunicanti pongono in mutua connessione sia neuroni che cellule gliali2 proprio in
uest'ultime si ritiene che il meccanismo di comunicazione possa stabilirsi sia intercellularmente che
intracellularmente.
+ differenza di uanto accade nelle sinapsi elettriche, nelle sinapsi chimiche non esiste continuit# strutturale,
ma esiste una zona di separazione chiamata fessura sinaptica $JT!RT nm%.
+lla luce di ci, risulta chiaro come la trasmissione del segnale debba invariabilmente far ricorso alla
liberazione di un messaggero in uesto spazio, messaggero che prende il nome di neurotrasmettitore -
sostanza chimica in grado di legarsi a recettori specifici presenti sulla membrana della cellula post!sinaptica.
*ella maggior parte dei casi, il neurotrasmettitore viene liberato dalle terminazioni pre-sinaptic"e, che sono
dei rigonfiamenti specializzati dell'assone.
*elle terminazioni pre!sinaptiche sono presenti agglomerati di particolari strutture vescicolari, le cosiddette
vescicole sinaptic"e, ciascuna delle uali contiene diverse migliaia di molecole di un particolare
neurotrasmettitore.
6ali vescicole finiscono con l'accumularsi in specifiche regioni della membrana, note come zone attive.
3n concomitanza con l'arrivo di un potenziale d'azione, ioni 0a
JE
entrano nella terminazione pre!sinaptica
attraverso canali del 0a
JE
!voltaggio dipendenti.
L'aumento della concentrazione intracellulare di uesto ione fa s4 che le vescicole possano fondersi con la
membrana e consentire al contenuto di versarsi nella fessura sinaptica - meccanismo di esocitosi.
3l neurotrasmettitore ora in grado di legarsi ai recettori presenti sul versante eZtracellulare delle membrana
plasmatica della regione del neurone post!sinaptico implicata nella sinapsi, determinando l'apertura dei o
chiusura di specifici canali ionici.
6utti uesti passaggi giustificano la presenza di un ritardo sinaptico $*... - esperimento di Penshag88%
compreso tra T,S e T,( ms.
+nche se la sinapsi chimica non possiede la velocit# di trasmissione che caratterizza le sinapsi elettriche,
possiede per l'importante propriet# dell'amplificazione - la liberazione anche di una sola vescicola
consente di ottenere depolarizzazioni di una certa entit# nel neurone post!sinaptico.
*el 1*0 sono presenti due tipi morfologici molto comuni di connessioni sinaptiche7
sinapsi di 7ray di tipo -
sinapsi di 7ray di tipo --
Le sinapsi del 7ray di tipo -, in generale, sono glutammatergic"e e uindi /++-T)TR-/, mentre le
sinapsi del 7ray di tipo -- sono perlopi" 7)5)ergic"e -.-5-TR-/.
*elle sinapsi di tipo -, la fessura sinaptica piuttosto ampia e raggiunge spesso la larghezza di QT nm2 le
zone attive della terminazione pre!sinaptica coprono un'area di '!J >m
J
e i filamenti densi, che si presume
siano le zone di liberazione elettiva delle vescicole, sono molto evidenti.
Le sinapsi di tipo -- hanno una fessura sinaptica di circa JT nm, le zone attive hanno dimensioni ridotte,
circa ' >m
J
, le specializzazioni della membrana pre!sinaptica e i filamenti densi sono meno evidenti.
3l neurotrasmettitore eccitatorio per eccellenza l'amminoacido 1-glutammato, il uale media l'apertura di
canali ionici glutammato!dipendenti e permeabili a *a
E
e ?
E
.
3 recettori del glutammato si possono suddividere in due grandi categorie7
canali ionotropici
canali metabotropici
Wsistono tre sottotipi principali di recettori ionotropici7
recettori .*,)
recettori )*()
recettori kainato
3 recettori metabotropici del glutammato vengono selettivamente attivati dall'acido trans-<#3>&R$-#-amino-
#>&-ciclopentadicarbossilico $)+(,%2 i recettori ionotropici sono sempre eccitatori, mentre uelli
metabotropici possono produrre anche effetti inibitori.
3 recettori .*,) danno origine alla componente tardiva dell'/(3( e posseggono tre propriet# del tutto
singolari.
3n primo luogo, il recettore controlla un canale cationico di conduttanza elevata $ST p1%, permeabile a 0a
JE

oltre che a *a
E
e ?
E
.
1econdariamente, l'apertura di uesto canale richiede la presenza di glicina come cofattore - in condizioni
normali, la concentrazione di glicina nel liuido eZtracellulare tale da consentire al canale di funzionare in
modo ottimale.
&a ultimo, uesto recettore presenta una particolarit# unica fra tutti i canali attivati da neurotrasmettitori
$almeno fino ad oggi% in uanto la sua apertura dipende sia dalla presenza del ligando sia dal voltaggio della
membrana.
La dipendenza di uesto canale dal voltaggio dovuta ad un meccanismo totalmente diverso da uello degli
altri canali voltaggio!dipendenti.
3n uesti canali, variazioni del potenziale di membrana si traducono in modificazioni della conformazione
del canale ad opera si un sensore intrinseco di voltaggio.
*ei canali attivati da .*,), una particella bloccante estrinseca, rappresentata dagli /g
JE
eZtra!cellulari, si
lega in un sito del canale aperto agendo come un tappo che blocca il passaggio della corrente ionica.
+l potenziale di riposo $!@S mI%, gli /g
JE
si legano con forza al canale2 a seguito della depolarizzazione $ad
esempio grazie al legame del glutammato con i recettori non!*/&+%, gli /g
JE
vengono espulsi per
repulsione elettrostatica e ci consente ai diversi cationi di transitare liberamente.
5erci, il massimo flusso di corrente attraverso uesti canali si realizza uando si verificano due condizioni7
'% presente il glutammato
J% la cellula depolarizzata
3l recettore */&+, inoltre, possiede anche un'altra propriet# interessante - viene inibito da una sostanza
allucinogena come la fenciclidina $(+(, nota come polvere degli angeli% e dall'*KLC#, entrambe le uali
si ad un sito localizzato all'interno del poro!canale aperto, ma diverso da uello per /g
JE
.
3l blocco di uesti canali determina la comparsa di sintomi che hanno ualche somiglianza con le
allucinazioni che si osservano nei pazienti affetti da schizofrenia, mentre alcuni farmaci antipsicotici
incrementano i flussi di corrente.
0i ha condotto a formulare l'ipotesi che la schizofrenia possa essere ricondotta ad un'alterazione funzionale
dei recettori */&+.
La maggior parte dei neuroni posseggono sia recettori */&+ che non!*/&+.
6uttavia, poich al potenziale di riposo i canali */&+ sono bloccati da /g
JE
, il loro contributo alla genesi
dell'/(3( pressoch trascurabile - le fasi iniziali dell'/(3( in gran parte dovuto ai recettori non-
.*,).
/ano a mano che la depolarizzazione aumenta, gli ioni /g
JE
vengono espulsi e ci chiarisce il ruolo dei
recettori .*,) nel promuovere la fase tardiva dell'/(3(.
3 canali .*,) si aprono e chiudono lentamente - ci permette che diverse /(3( possano integrarsi per
sommazione spaziale $diversi neuroni scaricano contemporaneamente su un unico neurone post!sinaptico% o
per sommazione temporale $scarica ad alta freuenza di un singolo neurone su un neurone post!sinaptico%.
Quando, in seguito a una scarica di p.d.a. ad alta freuenza, gli /(3( si sommano fino a depolarizzare la
cellula post!sinaptica di JT mI o pi", i recettori .*,) danno origine ad una corrente tardiva molto pi"
intensa, gran parte della uale trasportata da 0a
JE
- l'attivazione dei recettori */&+ nella cellula post!
sinaptica si traduce anche con l'attivazione di enzimi calcio!dipendenti.
Questi meccanismi sono estremamente importanti po' che riguarda le modificazioni sinaptiche di lungo
termine implicate nei processi di apprendimento e memorizzazione.
5oich i recettori .*,) richiedono un notevole livello di attivit# pre!sinaptica per funzionare in pieno, le
modificazioni di lungo termine mediate dai recettori */&+ vengono anche dette modificazioni sinaptic"e
attivit'-dipendenti.
1i altres4 osservato che le alterazioni dell'euilibrio metabolico di neurotrasmettitori eccitatori possono
contribuire all'insorgenza di alcune forme morbose.
3l neurone ischemico muore in seguito a /++-TT33-+-T)4, morte neuronale causata dall'attivazione di
recettori di amminoacidi eccitatori come il glutammato.
*ell'ischemia cerebrale, i recettori non */&+ $+/5+, ?ainato,ecc.% sono attivati ed in seguito ad eccessiva
stimolazione di esse, un numero consistente di ioni *a
E
, 0l
!
e 0a
JE
, entra nel neurone e scatena la cascata
tipica di eventi che portano all'esacerbazione del danno ischemico!ipossico.
*ormalmente tutto uesto non avviene perch, da un lato, il neurone possiede un'enorme disponibilit# di
pompe di membrana che ammortizzano uesti flussi ionici, dall'altro la concentrazione eZtracellulare di
glutammato mantenuta sotto strettissimo controllo da trasportatori ad alta affinit# localizzati soprattutto
sulle membrane delle cellule gliali.
3n un cervello ischemico!ipossico vengono meno entrambi i meccanismi, soprattutto uello di captazione del
glutammato2 in condizioni fisiologiche, il trasportatore capta glutammato da una concentrazione
eZtracellulare di '!J >/ ad una concentrazione intracellulare nell'ordine di m/ e lo fa grazie ad un
meccanismo bioenergetico molto sofisticato che lo mette in diretto rapporto con il gradiente di *a
E
, ?
E
, pD e
potenziale di membrana, il tutto con regole stechiometriche ben precise $ Q *a
E
per ogni molecola di
Klutammato%.
Quando la cellula non ha energia, la pompa funziona secondo gradiente, liberando glutammato nel mezzo
eZtracellulare, la uale attiva i recettori */&+ - l'ingresso del calcio determina l'attivazione di proteasi,
fosfolipasi e la formazione di radicali liberi.
*ei motoneuroni spinali e nella maggior parte dei neuroni del 1*0, i potenziali post-sinaptici inibitori sono
dovuti all'apertura di canali attivati dagli aminoacidi inibitori 7)5) e 71-+-.).
3l 7)5) il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello e del midollo spinale2 esso agisce su due tipi
di recettori, 7)5)
)
$recettore ionotropico che regola l'ingresso di 0l
!
% e il 7)5)
5
invece un recettore
metabotropico.
La 71-+-.) un neurotrasmettitore meno diffuso che attiva anch'essa recettori ionotropici che attivano
canali 0l
!
.
3n generale, nelle cellule nervose il potenziale di riposo $!@S mI% leggermente pi" positivo di /
cl
$!`T mI%
- perci la forza elettrochimica che agisce sul cloro positiva.
,na corrente positiva corrisponde ad un ingresso di ioni cloro secondo gradiente, il che determina un
incremento delle cariche negative all'interno della cellula.
&i conseguenza, l'apertura dei canali selettivi per 0l
!
far# comparire una corrente iperpolarizzante.
&etto ci, occorre fare una precisazione in merito al meccanismo con cui si realizza l'inibizione operata dagli
-(3(, ci in ragione del fatto che il potenziale di riposo dei neuroni, come abbiamo visto, molto vicino $e
spesso uguale% al potenziale di euilibrio del cloro - la cellula, al netto, non si iperpolarizza888
3n che modo, allora, un neurotrasmettitore inibitorio che apre i canali del 0l
!
riesce ad impedire che un
neurone abbia a generare un potenziale d'azioneh
V possibile osservare gli effetti determinati dall'arrivo di un'afferenza sinaptica inibitoria prendendo in esame
il modo in cui tale afferenza influenza l'ampiezza di un /(3( insorto simultaneamente.
L'efficienza con cui un'afferenza eccitatoria in grado di portare la membrana verso il valore critico per la
genesi di un p.d.a. dipende, da un lato, dalla conduttanza dei canali sinaptici eccitatori e dalla forza motrice
elettroc"imica e dall'altro, dalla conduttanza di tutti gli altri canali ionici presenti sulla membrana post!
sinaptica nonch delle rispettive forze motrici elettroc"imic"e, ivi comprese uelle dei canali passivi e dei
canali sinaptici inibitori88
La depolarizzazione prodotta da un'afferenza eccitatoria dipende dalla media ponderata fra i valori delle
conduttanze eccitatorie e inibitorie - poich il fattore di ponderazione dipende, a sua volta, dal rapporto fra
le ampiezze delle conduttanze eccitatorie e di uelle passive, l'apertura di canali sinaptici inibitori, nel corso
di un W515, tende a mantenere la membrana vicino al suo normale valore negativo di riposo in uanto far#
aumentare la conduttanza totale di riposo della membrana stessa.
,n modo alternativo di considerare l'effetto che l'apertura di canali 0l
!
pu esercitare sull'ampiezza di un
W515 si basa sulla legge di "m.
1econdo tale legge, l'ampiezza della depolarizzazione, nel corso di un W515, data da7
I8
/(3(
9 -
/(3(
=g
i
-
/(3(
9 corrente sinaptica eccitatoria
g
i
: valore della conduttanza dei canali passivi, ivi compreso ualsiasi contributo fornito dai canali sinaptici
inibitori.
1econdo uesta relazione, pertanto, l'ampiezza della depolarizzazione prodotta nel corso di un /(3( dovr#
diminuire in uanto sar# aumentata la conduttanza passiva.
Questi effetti dell'inibizione sinaptica dovuti ad un aumento di conduttanza dovuto all'-(3( sono detti effetti
di corto circuito o di s"unt.
3n alcune cellule, ad esempio uelle che posseggono recettori 7)5)
5
, l'inibizione dovuta all'apertura di
canali del ?
E
, il uale, avendo invece un potenziale di euilibrio sensibilmente pi" negativo del potenziale di
riposo, produrr# in effetti una reale iperpolarizzazione $*... - legge di Koldman%.
5aradossalmente, in alcune cellule nervose, l'apertura di canali 0l
!
attivati dal 7)5) in grado di
determinare un eccitamento - uesti effetti depolarizzanti appaiono particolarmente pronunciati nei neonati,
ma possono anche aver luogo in soggetti adulti nei uali contribuiscono ad aggravare gli attacchi epilettici
nel corso dei uali possibile registrare intense risposte depolarizzanti sincrone, attivate dal 7)5).
Pisposte depolarizzanti 7)5)!attivate possono anche avere un ruolo nelle genesi di attivit# cerebrali
oscillatorie caratterizzate da scariche con una freuenza di circa RT Dz $gamma basso%2 si ritiene che uesti
ritmi possano assumere importanza per far s4 che scariche sincrone di gruppi di neuroni localizzati in aree
cerebrali distanti vadano incontrato al fenomeno del r"yt"m coupling, portando alla genesi di risposte
percettive coerenti e complete.
5er uanto concerne la liberazione del neurotrasmettitore dalla terminazione pre!sinaptica, essa risulta
regolata dalla depolarizzazione della cellula stessa.
3n generale, la cellula pre!sinaptica d# origine ad un p.d.a. di ''T mI, che determina la liberazione di un
neurotrasmettitore e genera la comparsa di un potenziale sinaptico di grande ampiezza nella cellula post!
sinaptica.
?atz e /iledi dimostrarono che una riduzione della depolarizzazione della cellule pre!sinaptica si traduceva
in una contestuale diminuzione dell'ampiezza del potenziale post!sinaptico.
*e consegue che la liberazione del neurotrasmettitore stesso funzione della depolarizzazione pre!sinaptica.
*ell'ambito delle depolarizzazioni entro le uali viene liberato il neurotrasmettitore $RT!`T mI sopra il
potenziale di riposo%, una depolarizzazione di 'T mI determina un aumento di 'T volte della uantit# di
neurotrasmettitore liberato.
+nche se la liberazione dei neurotrasmettitori sembra essere un processo graduale, in realt# essa avviene
sotto forma di uantit# elementari discrete dette !uanti.
Mgni !uanto determina la comparsa di un potenziale post!sinaptico di ampiezza costante $888%, detto
potenziale sinaptico !uantale.
3l potenziale sinaptico finale composto da un numero finito di ueste risposte !uantali.
La liberazione di un !uanto di neurotrasmettitore un evento casuale che ha solo due alternative7 il !uanto
pu essere liberato o non liberato.
Questa alternativa assomiglia ad un evento di tipo binomiale $o di .ernoulli%, come il lancio di una moneta.
La probabilit# che un !uanto venga liberato da parte di un p.d.a. indipendente dalla probabilit# che altri
!uanti vengano liberati dalle medesima depolarizzazione.
5erci, per una popolazione di !uanti liberabili, ogni p.d.a. rappresenta una serie di eventi binomiali
indipendenti.
3n una distribuzione binomiale, p rappresenta la probabilit# media di un evento mentre ! $o '!p% rappresenta
la probabilit# media dell'altro.
1i assume che sia la probabilit# media p che un singolo uanto venga liberato, sia che il numero totale n dei
uanti che possono essere liberati rimangano costanti.
3l prodotto n Z p fornisce la stima m del numero medio di !uanti che vengono liberati ad ogni impulso per
formare il potenziale post!sinaptico - tale valore medio prende il nome di contenuto !uantale $o emissione
!uantale%.
5er ci che concerne la mobilizzazione delle vescicole sinaptiche, si ritiene esista un gruppo di proteine che
potrebbero esercitare diverse funzioni in merito7
'% vincolare le vescicole in modo da impedire un loro liberazione casuale
%$ indirizzare le vescicole libere verso le zone attive
&$ ancorare le vescicole alle zone attive al fine di agevolare la fusione con la membrana
R% promuovere i processi di fusione e di esocitosi
S% mettere in atto i meccanismi di endocitosi per ricaptare le molecole liberate
Le vescicole localizzate al di fuori delle zone attive costituiscono un magazzino di riserva del
neurotrasmettitore.
Queste vescicole, tuttavia, non sono libere di muoversi liberamente, ma sono piuttosto vincolate o ancorate
ad una rete di filamenti del citoscheletro ad opera delle sinapsine, una famiglia di uattro proteine $-a> -b>
-ia e -ib%.
&i ueste uattro proteine, le meglio conosciute sono la sinapsina -a e -b.
Queste due proteine possono fungere da substrati sia per la (K) che per la (K+ - si ritiene che la
sinapsina -a non fosforilata immobilizzi le vescicole sinaptiche mantenendole adese ai filamenti di actina e
ad altri componenti del citoscheletro.
+ seguito della fosforilazione, i legami si rompono, consentendo alla vescicole di muoversi verso le zone
attive.
La funzione di indirizzare correttamente le vescicole verso i siti di ancoraggio e di rilascio sembra essere
svolta da Rab&) e Rab&+, che sono due membri di una classe di proteine di basso 5./., correlate con la
superfamiglia dei proto!oncogeni ras.
Queste proteine si legano alle vescicole sinaptiche tramite un gruppo idrocarbonico idrofobico, formando un
legame covalente.
&opo che una vescicola stata indirizzata verso il proprio sito di rilascio, ha luogo una serie di complesse
interazioni tra proteine presenti sulla vescicola stessa e uelle localizzate sulla membrana pre!sinaptica.
1i pensa che tali interazioni abbiano luogo al fine di consolidare l'ancoraggio delle vescicole e di predisporne
la fusione in risposta all'aumento della concentrazione intracellulare di 0a
JE
che fa seguito alla
depolarizzazione.
9ames Pothman, Pichard 1cheller e Peinhard 9ahn hanno proposto un'importante ipotesi sui meccanismi
mediante i uali le membrane delle vescicole vengono ancorate e approntate per l'esocitosi.
1econdo uesta teoria, un gruppo di proteine specifiche che fanno parte integrante della membrana delle
vescicole, dette 3.)R/3 delle vescicole $o v-3.)R/3%, si legano a specifiche proteine recettrici della
membrana bersaglio $3.)R/3 della membrana bersaglio H t-3.)R/%.
*el sistema nervoso sono state identificate due t-3.)R/37 la sintaxina e la 3.)(-%B2 la proteina
intrinseca della membrana vescicolare $o 8)*(% la sinaptobrevina, che funge da v-3.)R/.
L'importanza delle proteine 3.)R/ nella trasmissione sinaptica sottolineata dall'osservazione che tutte e
tre ueste proteine costituiscono il bersaglio di diverse neurotossine di batteri del genere clostridium.
La tossina tetanica, per esempio, una zinco!endoproteasi specificatamente attiva su 8)*(2 le tossine
botuliniche +, . e 0 sono altre tre zinco!proteasi che idrolizzano rispettivamente 3.)(-%B, 8)*( e
sintaxina.
3l complesso ternario costituito da 8)*(, 3.)(- %B e sintaxina particolarmente stabile.
5erch il meccanismo di riciclaggio delle vescicole abbia a funzionare in modo efficiente, tale complesso
deve venir disgregato mediante il legame con due proteine citoplasmatiche7 la proteine solubile di fusione
.-etil-maleinimide-sensibile $.3F% e la proteina solubile di attacco per l'.3F $o 3.)( - non c' alcuna
relazione con 3.)(-%B, solo nomi simili%.
Le v-3.)R/3 e le t-3.)R/3 fungono da recettori per 3.)(, che si lega poi a .3F.
.3F una +65asi che utilizza l'energia liberata dall'idrolisi dell'+65 per scogliere il complesso
eterotrimerico.
1i ritiene che per il processo di esocitosi possa avere importanza anche un'altra proteina intrinseca della
membrana delle vescicole7 la sinaptotagmina, la uale si presume agisca come sensore di 0a
JE
nei processi
di esocitosi.
1ono stati proposti due modelli che riguardano la funzione della sinaptotagmina.
1econdo il primo di uesti modelli la sinaptotagmina fungerebbe da agente bloccante della fusione o
regolatore negativo della liberazione del neurotrasmettitore2 il modello prevede che l'ingresso di 0a
JE
metta
rapidamente fine al blocco permettendo la liberazione sincrona del contenuto vescicolare.
La seconda ipotesi prevede che la sinaptotagmina agisca da regolatore positivo dei meccanismi di
liberazione e promuova attivamente la fusione delle vescicole.
0ome stato detto, la liberazione dei neurotrasmettitori dipende strettamente dalla concentrazione
intracellulare di 0a
JE
.
5ertanto, tutti i fenomeni che nel neurone pre!sinaptico modificano la concentrazione di uesto ione
modificano anche la uantit# di neurotrasmettitore che viene liberato.
3n alcune cellule si ha un ingresso, modesto ma costante, di 0a
JE
nella terminazione pre!sinaptica anche
uando la cellula si trova al suo potenziale di riposo.
Questo ingresso costante di 0a
JE
aumenta con la depolarizzazione e si riduce con l'iperpolarizzazione2 cos4,
piccole variazioni del potenziale si traducono in una modificazione della uantit# di neurotrasmettitore
liberato.
&unue, nella maggior parte delle cellule nervose, l'efficacia sinaptica pu venir modificata da un'intensa
attivit#.
3n ueste cellule, una scarica di potenziali d'azione ad elevata freuenza pu essere seguita da un periodo
durante il uale i potenziali d'azione determinano l'insorgenza di potenziali post!sinaptici di ampiezza
progressivamente maggiore.
La stimolazione del neurone pre!sinaptico a freuenza elevata $ci sono neuroni che scarica a STT!'TTT Dz%
viene detta stimolazione tetanica - l'aumento dell'ampiezza del potenziale post!sinaptico che si osserva
durante una stimolazione tetanica detto potenziamento2 l'aumento che persiste dopo la cessazione della
stimolazione detto potenziamento post-tetanico $pu durare svariati minuti%.
1i ritiene che il potenziamento post-tetanico dipenda dalla transitoria saturazione dei diversi sistemi deputati
a tamponare la concentrazione di 0a
JE
.
Questa saturazione determina un temporaneo aumento dei 0a
JE
, detti +a
%?
residui, come conseguenza
dell'ingresso delle uantit# relativamente elevate di uesto ione che si accompagnano ad una scarica
prolungata di potenziali d'azione.
Wcco uindi un semplice caso di memoria cellulare888 la cellula pre!sinaptica conserva memoria della sua
passata attivit# sotto forma di 0a
JE
liberi che restano nelle sue terminazioni.
La conservazione nella cellula nervosa dell'informazione biochimica relativa ad un breve periodo di elevata
attivit# determina una rafforzamento delle connessioni pre!sinaptiche che persiste per alcuni minuti.
3l potenziamento post-tetanico, a livello di talune sinapsi, pu essere seguito da un processo di durata ancora
maggiore $anch'esso 0a
JE
! dipendente%, detto potenziamento a lungo termine, necessario alla creazione della
memoria.
La trasmissione a livello delle sinapsi chimiche comprende uattro diversi processi, dei uali due pre!
sinaptici e due post!sinaptici7
'% sintesi del neurotrasmettitore
J% immagazzinamento e liberazione
Q% interazione del ligando con il recettore presente sulla membrana post!sinaptica
R% smaltimento della molecola dalla fessura sinaptica
W' altres4 d'uopo elencare i uattro attributi ritenuti necessari per definire una ualsiasi molecola
neurotrasmettitore7
'% viene sintetizzata dal neurone
J% presente nella terminazione pre!sinaptica e viene liberata in uantit# sufficiente per esercitare
un'attivit# definita su un neurone post!sinaptico $o un organo effettore%
Q% uando introdotta dall'esterno in concentrazioni opportune, in grado di riprodurre esattamente
l'azione del neurotrasmettitore liberato per via endogena
R% esiste un meccanismo specifico per il suo smaltimento dal sito dove esercita la sua attivit#
./PRTR)3*-33-./ +)T/+1)*-./R7-+) / F)R*)+- 3-*()T-+*-*/T-+- /
3-*()T-+1-T-+-
0on il termine catecolamine si intende un gruppo di molecole caratterizzate, da un punto di vista chimico,
nell'essere costituite da un anello catecolico $diidrossibenzene% a cui legato un gruppo amminico e, da un
punto di vista fisiologico, dal possedere le caratteristiche tipiche di un neurotrasmettitore.
Le catecolamine di interesse fisiologico nell'uomo sono7
#$ dopamina
%$ adrenalina
&$ noradrenalina
Wsse svolgono un ruolo fondamentale nel controllo di funzioni vegetative, motorie e psichiche2 esse sono il
principale neurotrasmettitore rilasciato dai terminali delle fibre post!gangliari del sistema simpatico
periferico e dalla midollare del surrene.
Le azioni di ueste molecole sulla muscolatura liscia si possono dividere in azioni eccitatorie e azioni
inibitorie - il distretto dell'organismo a definirne la funzione.
*el 1*0, i neuroni catecolaminergici rappresentano una uota minoritaria della popolazione generale, ma la
loro importanza documentata dall'utilit# clinica di farmaci attivi su uesto sistema nel trattamento dei
disturbi della psiche $antidepressivi e antipsicotici%, dagli effetti psichici di farmaci d'abuso $amfetamine e
cocaina% e dal ruolo delle lesioni del sistema dopaminergico nei soggetti affetti da (arkinson.
&istribuzione dei sotto!tipi di recettori adrenergici
Recettori \
#

/aggioranza dei muscoli lisci vasali contrazione
/uscolo dilatatore pupillare midriasi
/uscolo liscio pilomotore Wrezione dei peli
5rostata contrazione
cuore +umenta la forza di contrazione $inotropismo E%
Recettori \
%
Pecettori adrenergici post!sinaptici nel 1*0 regolazione
5iastrine aggregazione
6erminazioni nervose adrenergiche e colinergiche 3nibizione del rilascio di neurotrasmettitore
+lcuni muscoli lisci vasali contrazione
0ellule adipose 3nibizione della lipolisi
Recettori F
#
cuore +umento della forza, della freuenza e della velocit#
di conduzione
Recettori F
%
/uscoli lisci dell'apparato respiratorio, dell'utero e
dei vasi
5romuove il rilasciamento della muscolatura
/uscoli scheletrici 5romuove la captazione di potassio
fegato +ttiva la glicogenolisi
Recettori F
&
0ellule adipose +ttiva la lipolisi
Recettori ,#
/uscolatura liscia &ilata i vasi renali, splancnici, coronarici e cerebrali
Recettori ,%
6erminazioni nervose /odula il rilascio di neurotrasmettitore
- sistemi dopaminergici del 3.+
3istema ,opaminergico nigrostriatale
3 neuroni dopaminergici del mesencefalo ventrale sono distribuiti in tre gruppi - i neuroni dell'area )#C
sono localizzati nell'area ventrale tegmentale mesencefalica $8T)%, mentre le cellule della substantia nigra
$3.% costituiscono il gruppo )X.
3 neuroni dell'area )L occupano una posizione pi" caudale nell'area retrorubrale $RR%.
L'origine della componente dorsale del sistema mesostriale costituita dai neuroni dell'area )X nella pars
compacta della substantia nigra $che nell'uomo sono fortemente pigmentati%.
3 dendriti di uesta popolazione neuronale innervano la pars reticulata della substantia nigra, dove la
liberazione di dopamina regola l'attivit# delle terminazioni afferenti che originano nei gangli della base.
Kli assoni dei neuroni dell'area )X proiettano al nucleo caudato e al putamen $insieme formano il neo-
striato%.
*ei gangli della base sono stati identificati due tipi di terminazioni dopaminergiche7 una che d# luogo ad
un'innervazione densa e diffusa, e l'altra che forma nel corpo striato aree specifiche densamente innervate,
dette striosomi.
Queste due diverse terminazioni derivano da popolazioni neuronali differenti nell'ambito dell'area )X.
Mltre che dalla substantia nigra, il neo!striato dorsale innervato dalla corteccia sensoriale e motoria,
mentre la parte ventrale innervata dal sistema limbico.
3istemi dopaminergici mesolimbico e mesolimbocorticale
La componente ventrale del sistema dopaminergico mesostriatale origina soprattutto nell'area )#C e nella
parte mediale della substantia nigra, giungendo ad innervare il nucleo accumbens, il tubercolo olfattorio e
il nucleo interstiziale della stria terminalis $sistema mesolimbico%.
+ltre fibre, originatesi dall'area )#C, innervano il setto $soprattutto il nucleo del setto laterale%, l'ippocampo,
l'amigdala, la corteccia entorinale, la corteccia prefrontale, la corteccia peririnale e la corteccia piriforme
$sistema mesolimbocorticale%.
3istema dopaminergico mesotalamico
3 neuroni dell'area )#C innervano anche strutture del ponte, del diencefalo e del telencefalo.
La via mesotalamica origina nella 8T) e termina nell'abenula, soprattutto nelle sue parti laterale e mediale.
L'abenula laterale un'importante tappa del sistema eZtrapiramidale2 infatti il pallido ventrale e dorsale
inviano afferenze all'abenula laterale che, a sua volta, proietta alla formazione reticolare e alla substantia
nigra.
3istemi dopaminergici tuberoinfundibolare e tuberoipofisario
3 sistemi tuberoinfundibolare e tuberoipofisario originano nei corpi cellulari dopaminergici dei nuclei
arcuato e periarcuato dell'ipotalamo $area )#%%.
3l sistema tuberoipofisario origina nella parte anteriore dell'area )#% e innerva la parte intermedia e
posteriore dell'ipofisi, dove inibisce la secrezione dell'ormone melanocitostimolante $\-*3H%, della F-
endorfina e degli ormoni ossitocina e ),H.
3 neuroni del sistema tuberoinfundibolare innervano lo strato esterno dell'eminenza mediana, dove sono in
stretto contatto con i capillari del sistema portale ipofisario.
La dopamina, liberata in uesto circolo, raggiunge l'ipofisi anteriore dove, a livello delle cellule lattotrofe,
inibisce la secrezione di prolattina.
3noltre, sempre nell'eminenza mediana, le terminazioni dopaminergiche sono in stretto contatto con i
neuroni che producono l'ormone LD!liberatore $1HRH% e tireotropo!liberatore $TRH%.
3istema dopaminergico periferico
,no dei dati che suggerisce l'esistenza di un sistema periferico dopaminergico la dimostrazione della
presenza di recettori specifici.
3istemi noradrenergici
*el 1*0 sono stati identificati due principali gruppi di neuroni noradrenergici - locus coeruleus e
tegmentale laterale.
3istema del locus coeruleus
3l locus coeruleus contiene il RQU dei neuroni noradrenergici cerebrali che proiettano in maniera diffusa a
tutta la corteccia cerebrale, all'ippocampo, al talamo e all'ipotalamo, nonch al midollo spinale
$prevalentemente alle corna ventrali%, ai nuclei sensori del tronco encefalico e al cervelletto.
Kli assoni di uesti neuroni sono molto sottili e amielinici - per uesta ragione conducono molto
lentamente $T,S m<sec%.
La noradrenalina viene rilasciata in maniera piuttosto diffusa, il ch lascia presumere che tale struttura sia
implicata in funzioni globali uali sonno, attenzione, umore, ecc...
3istema tegmentale laterale
*el sistema tegmentale laterale sono stati identificati tre principali gruppi neuronali7
#$ nucleo motorio dorsale del vago
%$ nucleo del tratto solitario
&$ nucleo del tegmento laterale
3 neuroni del nucleo tegmentale laterale innervano l'ipotalamo, il bulbo olfattorio e parte dell'amigdala.
3l nucleo del tratto solitario riceve afferenze dai centri pi" rostrali del sistema vegetativo e dai centri della
formazione reticolare bulbo!pontina.
3l punto di partenza per la sintesi delle catecolamine rappresentato dagli ++ fenilalanina e tirosina.
La tirosina-idrossilasi l'enzima che catalizza l'idrossilazione in posizione Q dell'anello fenolico della
tirosina, con formazione di &>0-diidrossifenilalanina $,()%.
Le velocit# della reazione, peraltro piuttosto lenta, una tappa limitante in uesta via metabolica ed sotto
stretto controllo dell'attivit# neuronale - la velocit# di sintesi aumenta infatti in condizioni di elevata attivit#
neuronale $neural firing%, un effetto principalmente dovuto ad un incremento della sintesi dei diversi enzimi
interessati2 al contrario, un accumulo dei prodotti all'interno della cellula agisce con un meccanismo di
feedbacG negativo.
La ,() non si accumula nei neuroni e ci dovuto alla ridotta velocit# di sintesi e all'elevata velocit# di
trasformazione in dopamina ad opera della dopa-decarbossilasi.
Questo enzima, che per la scarsa specificit# di substrato viene anche definito decarbossilasi degli
amminoacidi aromatici, richiede il piridossal-fosfato come coenzima e ha una localizzazione diffusa.
*... - l'enzima agisce soltanto sugli isomeri levogiri888
Kran parte della dopamina sintetizzata viene immagazzinata all'interno di vescicole - il rimanente viene
deaminato ad acido Q,R!diidrossifenilacetico $,()+% e infine in M!metilato ad acido omovanillinico
$H8)%.
Le cellule cromaffini del surrene e i neuroni adrenergici e nradrenergici sono caratterizzati dalla capacit# di
esprimere un enzima, la dopamina F-idrossilasi, che converte la dopamina in .R),R/.)1-.).
L'enzima contiene rame come gruppo prostetico e richiede l'acido ascorbico come cofattore.
*elle cellule cromaffini e nei neuroni adrenergici, la .R),R/.)1-.) viene metilata ad opera
dell'enzima feniletanolamina .-metiltransferasi $(.*T%.
,n importante fattore che regola la velocit# di sintesi dell'adrenalina il livello di glucocorticoidi secreti
dalla corticale del surrene - presenza di glucocorticoidi induce la sintesi di (.*T, incrementando la
produzione di adrenalina.
*el terminale nervoso, le catecolamine sono presenti in forma libera nel citoplasma o concentrate all'interno
di vescicole sinaptiche.
La captazione di catecolamine attraverso la membrana della vescicola coinvolge un meccanismo di trasporto
che utilizza, come fonte di energia, il gradiente di pD vescicola<citoplasma creato da una pompa protonica
che utilizza +65.
Le vescicole sinaptiche dei terminali catecolaminergici e i granuli delle cellule cromaffini contengono inoltre
+65 e hanno un alto contenuto di proteina acide, idrosolubili chiamate cromogranine.
Queste proteine acide, in combinazione con +65 e ioni bivalenti $0a
JE
e /g
JE
% formano un complesso
macromolecolare che lega le catecolamine, riducendo la uota di neurotrasmettitore libero e di fatto
ottimizzando l'efficienza dei trasportatori vescicolari e controllando la pressione osmotica al loro interno.
+nalogamente ad altri neurotrasmettitori, le catecolamine vengono liberate in maniere massiva nella fessura
sinaptica a seguito della depolarizzazione della membrana pre!sinaptica.
La presenza di ueste molecole nello spazio eZtracellulare per molto limitata nel tempo, ci in ragione del
fatto che vengono rapidamente degradate mediante tre meccanismi7
trasformazione metabolica
ricaptazione nelle terminazione nervose e nei siti extraneuronali
diluizione nello spazio sinaptico
Le principali vie di trasformazione metabolica e degradazione delle catecolamine sono rappresentate dalla
deaminazione ossidativa, operata dalle monoamino ossidasi $*)% e dalla -metilazione, ad opera delle
catecol--metiltransferasi $+*T%.
3 composti Q!metossilici formati dalle +*T sono substrati per le *), e i catecoli con catene laterali
alcoliche o acide formate dalle *) sono substrati per le +*T.
*ormalmente nell'uomo, durante le JR ore, con l'escrezione urinaria vengono eliminati7
'% da J a R mg di acido vanilmandelico $8*)%
J% T,' mg di normetanefrina
Q% T,'!T,J mg di metanefrina
R% J!S >g di adrenalina .. metabolizzata
Wsistono almeno due sottotipi di *)7 *)-) e *)-5, prodotte da due geni diversi.
Le *)-5 sono prevalentemente neuronali, mentre le *)-) sono ubiuitarie.
3 meccanismi di ricaptazione sono in grado di riportare all'interno della cellula circa l'_TU della uantit# di
neurotrasmettitore liberato nello spazio sinaptico in seguito ad una depolarizzazione.
3l processo di ricaptazione un meccanismo attivo, saturabile, *a
E
!dipendente e dovuto a specifici
trasportatori di membrana localizzati a livello presinaptico.
3 trasportatoti per le catecolamine si caratterizzano per l'affinit# di legame con il substrato da trasportare -
si possono cos4 distinguere un trasportatore per adrenalina=noradrenalina $./T% ed un trasportatore per la
dopamina $,)T%.
La selettivit# d'azione condizionata dalla loro espressione che tipicamente cellula!specifica888
L'importanza dei sistemi di ricaptazione neuronale dimostrata dall'azione farmacologica di alcune sostanze
uali cocaina e imipramina, che agiscono come inibitori.
L'attivit# del ./T *a
E
!dipendente ed selettivamente bloccata da cocaina e antidepressivi triciclici, come
l'imipramina.
Le risposte mediate dai recettori adrenergici non sono stabili e invariabili - il numero e la funzionalit# dei
recettori adrenergici e le risposte da essi generati sono soggetti a regolazione da parte delle catecolamine
stesse, di altri ormoni o farmaci, dell'et# e di alcune situazioni patologiche.
,no degli esempi meglio studiati di regolazione del recettore la desensibilizzazione dei recettori
adrenergici, che pu avere luogo dopo esposizione delle catecolamine o ad altri farmaci simpaticomimetici.
&opo che una cellula $o un tessuto% siano stati esposti per un certo tempo ad un agonista, uella stessa cellula
$o tessuto% risponde meno ad un'ulteriore stimolazione da parte dello stesso agente.
5er indicare la desensibilizzazione sono usati anche i termini tolleranza> refrattariet' e tac"ifilassi - il
fenomeno ha chiaramente una certa importanza dal punto di vista clinico, ci in ragione della variabilit# delle
riposte terapeutiche cui si esposti.
/olti meccanismi sono alla base del fenomeno della desensibilizzazione.
Mperando a livello trascrizionale e proteico, alcuni di essi funzionano in maniera relativamente lenta,
nell'arco di ore o giorni.
+ltri meccanismi di desensibilizzazione agiscono rapidamente, in ualche minuto.
La rapida modulazione della funzione recettoriale nelle cellule desensibilizzate pu essere causata da7
modificazioni chimiche di siti critici attraverso legami covalenti, in particolare per fosforilazione di
specifici residui amminoacidici
associazione dei recettori con altre proteine
cambiamenti della localizzazione subcellulare dei recettori
0i sono due tipi di desensibilizzazione per le risposte mediate da recettori associati a proteine K.
La definizione di desensibilizzazione *17) indica la perdita di risposta esclusivamente da parte di
uei recettori che sono stati per lungo tempo stimolati.
La definizione di desensibilizzazione /T/R17) indica la perdita di risposta da parte di alcuni recettori
di membrana che non sono direttamente attivati dal farmaco.
,n importante meccanismo di desensibilizzazione rapida implica la fosforilazione di recettori da parte di
costituenti della famiglia delle c"inasi dei recettori associati alle proteine 7 <7RK$, di cui si conoscono
almeno sette membri.
La fosforilazione di uesti recettori aumenta la loro affinit# per le F-arrestine, il cui legame con la proteina
di membrana un impedimento sterico tale da limitare la progressione della cascata di informazione
trasduzionale.
La fosforilazione del recettore e il suo legame con le F-arrestine esitano poi nell'endocitosi del recettore, con
conseguente riduzione della riserva numerica dei recettori stessi.
La desensibilizzazione recettoriale pu anche essere causata da un meccanismo a feedbacG mediato da
secondi messaggeri.
5er esempio, l'attivazione dei recettori \!adrenergici induce un aumento delle concentrazioni intracellulari di
+/5c che, a sua volta, attiva la 5?+, la uale pu fosforilare i ricettori e indurre desensibilizzazione.
Questo meccanismo di desensibilizzazione a feedbacG noto come desensibilizzazione /T/R17) in
ragione del fatto che la fosforilazione operata dalla 5?+ pu riguardare anche uei recettori che non erano
stati precedentemente attivati.
Farmaci 3impaticomimetici
Le catecolamine e i farmaci simpaticomimetici possono essere suddivisi in7
simpaticomimetici diretti - agiscono direttamente su uno o pi" recettori catecolaminergici
simpaticomimetici indiretti - aumentano la disponibilit# di noradrenalina e adrenalina $ci avviene
o mediante un incremento della loro sintesi o per mezzo di un'inibizione dei meccanismi di
metabolizzazione, sia per uanto riguarda l'uptaGe piuttosto che la degradazione ad opera di /+M e
0M/6%
simpaticomimetici misti - agiscono sia direttamente che indirettamente
3impaticomimetici diretti
La F-feniletilammina pu essere considerata il composto capostipite della ammine simpaticomimetiche,
essendo costituita da un anello aromatico e da una catena laterale etilamminica.
3n ragione di uella che la struttura chimica essenziale, possibile definire diversi tipi di sostituzioni, che
possono riguardare7
il gruppo amminico terminale
l'anello benzenico
gli atomi di carbonio in posizione [ e \
Kli effetti causati dalle modificazioni della F-feniletilamina si traducono in cambiamenti sia dell'affinit# per
i recettori [ e \, sia della capacit# intrinseca di attivare i recettori.
/olti farmaci ad azione diretta influenzano sia i recettori [ che i \, ma il rapporto tra le attivit# dei due
recettori varia tra i diversi farmaci in uno spettro continuo che va da un'attivit# predominante [ $fenilefrina% a
un'attivit# predominante \ $isoprotenerolo%.
)umentando le dimensioni dei sostituenti alc"ilici> si aumenta l4attivit' F e si riduce l4attivit' \.
3l massimo dell'attivit# [ e \ si ha con le catecolamine $molecole che presentano due gruppi funzionali
ossidrilici sull'anello benzenico - formazione dell'anello catecolico88%2 l'assenza dell'uno o dell'altro di
uesti gruppi riduce in modo drastico la potenza di ueste molecole, tranne che a concentrazioni molto alte.
Le catecolamine sono per soggette ad inattivazione ad opera della +*T, un enzima di cui fegato e
intestino sono particolarmente ricchi2 di conseguenza, l'assenza di di gruppi !MD accresce la biodisponibilit#
dopo somministrazione orale e prolunga la durata d'azione.
L'assenza di sostituenti polari aumenta poi la mobilit# attraverso la barriera emato!encefalica, aumentando la
distribuzione della molecola nel 1*0.
Le sostituzioni sul carbonio [ impediscono l'ossidazione da parte delle *) e prolungano l'azione $es.
efedrina e amfetamina% - i composti alfa!sostituiti sono chiamati anche fenilisopropilamine.
+lcune fenilisopropilamine sono altres4 capaci di spiazzare le catecolamine dai siti di deposito dei nervi
noradrenergici.
Kli agonisti che agiscono in modo diretto hanno tipicamente un gruppo \!ossidrilico $sebbene la dopamina
ne sia priva%2 uesta sostituzione sembra essere importante per il deposito della ammine simpaticomimetiche
nelle vescicole nervose.
La maggior parte delle azioni delle catecolamine e dei farmaci simpaticomimetici pu essere classificata in `
ampie classi7
'% azione eccitatoria periferica su alcuni tipi di muscolatura liscia, come uella dei vasi che irrorano
cute, mucose e reni e uelli delle ghiandole esocrine $salivari e sudoripare% - vasocostrizione
J% azione inibitoria periferica su altri tipi di muscolatura liscia, come uella della parete intestinale,
dell'albero bronchiale e dei vasi che irrorano i muscoli scheletrici
Q% azione eccitatoria sul cuore
R% azione metabolica atta ad incrementare la disponibilit# di substrati $glicogenolisi, gluconeogenesi,
ecc.%
S% modulazione della secrezione ormonale
@% azione sul 1*0
`% modulazione del rilascio di neurotrasmettitori
),R/.)1-.)
L'adrenalina interagisce sia con i recettori [ che con i recettori \, anche se la sua azione, a differenza di ci
che accade con la noradrenalina, risulta essere pi" vigorosa in riferimento a uesti ultimi.
0i avviene in ragione della presenza di un metile sul gruppo amminico della noradrenalina $precursore
dell'epinefrina% - l'aumento di dimensioni dei sostituenti alchilici in uesta posizione incrementa l'attivit# \!
agonista.
L'adrenalina un potente vasocostrittore - una rapida somministrazione per endovena provoca un aumento
della pressione proporzionale alla dose888
La pressione sistolica aumenta pi" di uanto non faccia la diastolica - Y (2 ,-FF/R/.E-)1/
.asse dosi di adrenalina possono tuttavia causare una riduzione della pressione arteriosa H uesto dovuto
alla maggiore sensibilit# dell'adrenalina nei confronti dei recettori \
J
$vasodilatatori% rispetto ai recettori [
$vasocostrittori%.
Le azione di uesta ammina variano anche in ragione della modalit# di somministrazione7 la
somministrazione sottocutanea a per infusione lenta produce un moderato aumento della pressione sistolica
$le resistenze periferiche diminuiscono a causa dell'attivazione dei recettori \
J
%.
Kli usi clinici dell'adrenalina si basano sulle sue azioni sui vasi, sul cuore e sui muscoli bronchiali.
Questa molecola viene usata principalmente per la risoluzione rapida delle reazioni di ipersensibilit# di 3)
tipo.
5u altres4 essere utilizzata per prolungare l'azione di anestetici locali, grazie alla sua azione di
vasocostrizione.
3 suoi effetti sul cuore possono essere utili per ripristinare il ritmo cardiaco in pazienti con arresto cardiaco.
L'adrenalina pu essere somministrata per via sottocutanea, intramuscolo, endovena e inalatoria.
,na volta assorbita, l'adrenalina viene rapidamente degradata dalle /+M e dalle 0M/6 presenti a livello
epatico.
Kli effetti collaterali pi" gravi sono rappresentati da emorragie cerebrali e aritmie cardiache - il
sovradosaggio o somministrazioni endovenose troppo rapide possono provocare sbalzi pressori tali da
provocare la rottura di vasi cerebrali e dunue ictus emorragico2 si possono generare aritmie ipercinetiche o
episodi anginosi in soggetti con pregressi episodi di sofferenza coronarica.
L'utilizzo di adrenalina controindicato in pazienti in terapia con antagonisti non selettivi dei recettori \,
poich la sua azione sui recettori [
'
vascolari pu produrre grave ipertensione ed emorragia cerebrale.
La noradrenalina $\!CQ,R diidrossifenilF![!aminoetanolo% il pi" importante mediatore chimico liberato
dalle terminazioni nervose simpatiche postgangliari dei mammiferi e costituisce circa il 'TU d contenuto di
catecolamine nella midollare del surrene.
La noradrenalina un potente agonista dei recettori [, presenta una debole azione sui recettori \
J,
una
potenza simile all'adrenalina sui recettori \
'
, mentre il recettore \
Q
circa 'T volte pi" sensibile alla
noradrenalina rispetto all'adrenalina.
1e somministrata per via orale, viene rapidamente metabolizzata dalle *) e dalle +*T.
Le azioni farmacologiche pi" rilevanti della noradrenalina sono a carico del sistema cardiovascolare - a
seguito di una somministrazione endovenosa, la noradrenalina induce un incremento della pressione sistolica
e di uella diastolica, senza tuttavia che ci siano modifiche rilevanti della gittata sistolica $ci definisce il
ruolo primario di uesto mediatore nel definire soprattutto il tono delle arteriole, agendo come regolatore
delle resistenza vascolari periferiche%.
)gonisti dei recettori \
#
3 farmaci che agiscono stimolando uesti recettori inducono vasocostrizione con conseguente aumento delle
resistenze vascolari periferiche e innalzamento della pressione arteriosa.
L'aumento della pressione si traduce normalmente associato a bradicardia sinusale causata dall'attivazione
dei barocettori $vago - nucleo del tratto solitario - vago%.
L'utilit# clinica di uesti farmaci limitata al trattamento di alcuni pazienti ipotesi o in stato di shocG.
Iengono inoltre utilizzati come vasocostrittori e decongestionanti - in uesto caso vengono applicati
localmente sulla mucosa nasale o sull'occhio.
+ppartengono a uesto gruppo7
metossamina
fenilefrina
midodrina
mefentermina
metarominolo
La fenilefrina strutturalmente molto simile all'adrenalina, dalla uale differisce solo per l'assenza del
gruppo ossidrilico sul carbonio R dell'anello benzenico.
3 suoi effetti farmacologici sono simili a uelli della metossamina, inducendo una marcata vasocostrizione
arteriosa durante l'infusione endovenosa.
L'uso topico di uesti farmaci molto diffuso, specialmente nel trattamento di diverse forme di rinite, sia
essa dovuta ad una reazione allergica piuttosto che ad affezioni delle vie respiratorie.
La somministrazione del farmaco produce una riduzione della resistenza al flusso aereo che si realizza
attraverso la riduzione del volume della mucosa nasale $e. 5oiseuille - aumento del flusso%.
)gonisti dei recettori \
%
3 farmaci agonisti selettivi dei recettori [
J
sono ampiamente usati nella terapia dell'ipertensione arteriosa.
La loro efficacia dovuta all'interazione con i recettori [
J
presenti nel nucleo del tratto solitario, dove
incrementano l'attivit# parasimpatica, con conseguente riduzione dei valori pressori.
5arte dell'effetto antipertensivo anche dovuto alla capacit# di inibire il rilascio di noradrenalina dai
terminali simpatici $recettori \
%
pre-sinaptici inibitori%.
La somministrazione per via endovenosa pu provocare aumenti transitori della pressione, secondari
all'attivazione dei recettori [
J
a livello delle arteriole.
L'attivazione dei recettori a livello centrale altres4 responsabile delle propriet# di sedazione possedute dalla
clonidina, che vengono appunto usati nella pre!anestesia e nellla neuroleptoanalgesia.
La clonidina rappresenta il prototipo dei farmaci [
J
agonisti.
&a un punto di vista chimico, appartiene alla classe delle imidazoline.
L'effetto farmacologico pi" importante a carico del sistema cardiocircolatorio - l'infusione endovenosa
provoca dapprima un innalzamento della pressione arteriosa, probabilmente per un effetto stimolante sulle
cellule muscolari arteriolari, cui fa seguito l'instaurarsi di una condizione di ipotensione.
$l'innalzamento pressorio non si verifica nel caso di somministrazione per os%
La clonidina ha buon assorbimento orale, con biodisponibilit# prossima al 'TTU e il picco di concentrazione
plasmatica e l'effetto farmacologico si osservano dopo '!Q ore.
L'emivit# di @!JR ore.
3l metabolismo prevalentemente epatico e circa il STU del farmaco si ritrova immodificato nelle urine.
3 principali effetti collaterali sono sedazione e xerostomia - compaiono nel STU dei pazienti, ma tendono
ad andare incontro a tolleranza dopo alcune settimane e sono dose!correlati.
L'interruzione improvvisa della terapia pu esitare in un effetto rebound con brusco aumento dei livelli
pressori.
)praclonidina e brimonidina sono farmaci utilizzati per ridurre la pressione intraoculare in pazienti con
ipertensione arteriosa o glaucoma ad angolo aperto - diminuiscono la produzione di umor acueo e ne
aumentano il deflusso.
La tizanidina un farmaco miorilassante utilizzato nel trattamento della spasticit# associata a malattie
cerebrali e del midollo.
)gonisti F adrenergici
3 farmaci \!agonisti trovano un impiego terapeutico importante nel trattamento della broncocostrizione nei
pazienti asmatici o come stimolanti cardiaci.
L'isoproterenolo il primo farmaco sintetico dotato di selettivit# per i recettori \.
&a un punto di vista chimico, il farmaco presenta un radicale isopropile sul gruppo amminico della \!
feniletilammina - non discrimina tra recettori \
'
e recettori \
J
.
L'infusione endovenosa di isoproterenolo causa una riduzione della pressione diastolica, mentre la sistolica
rimane invariata o tende ad aumentare - riduzione della pressione media $riduzione del post!carico%.
3l farmaco induce un abbassamento delle resistenze vascolari periferiche, principalmente nella muscolatura
scheletrica e nei letti vascolari renale e mesenterico.
La gittata cardiaca aumenta a causa degli effetti cronotropo, dromotropo e inotropo positivi e si possono
generare palpitazioni, tachicardie sinusali o aritmie ipercinetiche $anche gravi%, soprattutto in soggetti con
sofferenza coronarica.
L'isoproterenolo viene efficacemente assorbito dopo somministrazione per via parenterale o inalatoria e
viene metabolizzato a livello epatico ad opera delle +*T $non substrato n per *) n per i ./T%.
L'isoproterenolo pu essere utilizzato come stimolante cardiaco in situazioni di emergenza come l'arresto
cardiaco o nella cura dell'asma.
La dobutamina ha una struttura simile a uella delle dopamina con un sostituente aromatico sul gruppo
amminico.
Le sue azioni farmacologiche sono complesse e coinvolgono recettori [ e recettori \.
La dobutamina possiede un centro di asimmetria ed entrambi gli enantiomeri sono presenti nella miscela
racemica utilizzata in clinica.
L'isomero <-$ un potente agonista dei recettori [
'
, mentre l'isomero <?$ un antagonista degli stessi
recettori.
Wntrambi sono poi agonisti dei recettori \.
Kli effetti cardio!vascolari della dobutamina racemica rappresentano un insieme delle differenti propriet#
farmacologiche dei due stereo!isomeri.
5aragonata all'isoproterenolo, la dobutamina esercita a livello cardiaco effetti inotropi pi" pronunciati di
uelli cronotropi.
Questa selettivit# pu essere dovuta al fatto che le resistenze periferiche rimangono uasi invariate, ma, a
livello cardiaco, l'attivazione dei recettori [
'
si pu comunue apprezzare.
Pispetto all'isoproterenolo, la dobutamina a dosi inotrope euivalenti causa un minore incremento
dell'automaticit# del nodo del seno, sebbene l'effetto dromotropo sia euivalente.
La dobutamina indicata per il trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco che si pu verificare
in seguito ad un intervento chirurgico cardiaco oppure in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o
con 3/+ - la dobutamina agisce incrementando la gittata cardiaca lasciando pressoch invariata la
freuenza.
1uccessivamente sono stati sviluppati farmaci dotati di maggiore selettivit# per i recettori \
J
e che si sono
dimostrati di grande utilit# nel controllo sintomatologico dell'asma e di altre patologie broncocostrittive.
V importante considerare che l'attivazione dei recettori \
'
ha effetti stimolatori cardiaci e sulla pressione
arteriosa, mentre l'attivazione dei recettori \
J
ha effetti pi" variabili e diversi, fatto che riflette la pi" ampia
distribuzione di uesti recettori.
L'attivazione di recettori \
J
comporta infatti alterazioni pressorie $dovute alla vasodilatazione periferica%, con
conseguenti fenomeni riflessi di adattamento che possono portare all'insorgenza di tachicardie e aritmie
gravi.
L'orciprenalina, la terbutalina e il fenoterolo sono dei derivati del resorcinolo, una sostanza naturale.
Questi farmaci possono essere somministrati sia per inalazione che per via orale - uando somministrati
con aerosol, gli effetti farmacologici tendono a manifestarsi nel giro di ualche minuto e a perdurare per
diverse ore.
L'escrezione avviene generalmente sotto forma di coniugati con l'acido glucuronico.
L'albuterolo, isoetarina e pirbuterolo sono agonisti selettivi per i recettori \
J
a breve durata d'azione, utili
soprattutto negli episodi acuti di broncospasmo.
)gonisti dei recettori dopaminergici
Kli agonisti dei recettori dopaminergici sono utilizzati nel trattamento dello shocG, nella terapia della
malattia di 5arGinson e dei prolattinomi.
Kli agonisti dopaminergici possono essere distinti in7
agonisti non specifici
agonisti selettivi per i recettori ,#
agonisti selettivi per i recettori ,%
L'apomorfina rappresenta il prototipo degli agonisti dopaminergici non specifici2 si tratta di un derivato della
morfina, privo di affinit# per i recettori degli oppiacei.
V inutilizzabile per via orale - l'effetto di primo passaggio ne riduce drasticamente la biodisponibilit#.
1omministrata per via sottocutanea, viene assorbita rapidamente e in modo completo con un inizio
dell'effetto compreso tra i Q e i JT minuti e una breve durata d'azione, in media RS minuti.
La necessit# della somministrazione per via parenterale e l'elevato potere emetizzante hanno fortemente
limitato l'impiego dell'apomorfina, attualmente usata solo come trattamento di salvataggio per stabilizzare
i pazienti che vanno incontro a gravi, uanto imprevedibili, fluttuazioni motorie $periodi off% resistenti alla
levodopa.
*umerosi derivati feniletilamminici sono in grado di competere con le catecolamine per il legame alle
cromogranine e uindi spostano l'euilibrio tra la forma libera e uella legata del neurotrasmettitore verso la
forma libera intravescicolare2 uesta, a sua volta, si rieuilibra rapidamente con la forma libera
citoplasmatica.
3n conseguenza di uesta serie di spiazzamenti, la forma libera citoplasmatica aumenta drasticamente e la
catecolamina viene rilasciata con meccanismo *M* vescicolare dal terminale nervoso.
3l rilascio *M* vescicolare , almeno in parte, mediato dal trasportatore di membrana2 esso, normalmente
deputato all'uptaGe, viene forzato a lavorare in direzione opposta.
Oarmaci dotati di ueste capacit# spiazzanti sono detti simpaticomimetici indiretti - non agiscono
direttamente a livello recettoriale, ma modificano l'azione del neurotrasmettitore endogeno.
+lcune sostanze d'abuso, come l'amfetamina, agiscono in uesto modo.
&a un punto di vista strutturale, l'amfetamina una \!fenilpropilammina in forma racemica - l'isomero
levogiro ha maggiori effetti periferici, mentre l'isomero destrogiro ha un maggiore tropismo centrale.
La somministrazione per via orale determina un innalzamento della pressione arteriosa, cui fa seguito una
riduzione della freuenza - bradicardia sinusale riflessa.
0' la contestuale stimolazione del centro bulbare respiratorio che genera un aumento della freuenza e della
profondit# del respiro.
Kli effetti psichici sono dose!dipendenti.
La dose orale di 'T!QT mg determina insonnia, iperattivit# mentale, diminuzione del senso di affaticamento,
aumento del tono dell'umore, esaltazione, euforia e aumento delle attivit# motorie e verbali.
/igliorano le prestazioni nell'esecuzione di compiti mentali semplici, anche se all'aumentare della
complessit# si generano pi" errori.
L'amfetamina e i suoi derivati sono stati impiegati anche nel trattamento dell'obesit# - agiscono a livello
del nucleo arcuato dell'ipotalamo, sui neuroni anoressizzanti 5M/0<0+P6.
L'effetto delle ammine simpaticomimetiche indirette va spesso incontro a tac"ifilassi, cio a rapida
scomparsa dell'effetto farmacologico2 uesto dovuto al fatto che uesti farmaci possono indurre un rapido
esaurimento delle riserve del neurotrasmettitore.
1trutturalmente simile all'amfetamina, la metamfetamina possiede un profilo farmacologico peculiare
caratterizzato da effetti centrali pi" pronunciati.
3 suoi effetti a maggiore tropismo centrale sono dovuti alla capacit# del farmaco di favorire il rilascio di
dopamina e nor!adrenalina, di inibire le /+M e i trasportatori vescicolari e neuronali della monammine.
+lcuni farmaci simpaticomimetici indiretti sono dotati anche di attivit# diretta.
,n esempio l'efedrina, che oltre a favorire il rilascio di nor!adrenalina, un agonista dei recettori [ e \.
La somministrazione orale del farmaco stimola la freuenza e aumenta la gittata cardiaca, aumento le
resistenze vascolari periferiche - effetto ipertensivo generale.
*umerosi farmaci sono inoltre capaci di inibire la ricaptazione di catecolamine a livello sinaptico - l'azione
di uesti farmaci si manifesta in un potenziamento e prolungamento degli effetti del neurotrasmettitore, sia a
livello centrale che periferico.
Kli antidepressivi triciclici costituiscono i cosiddetti farmaci antidepressivi di prima generazione2 il loro
meccanismo d'azione rappresentato dal blocco dei sistemi di captazione delle monoammine.
Kli antidepressivi triciclici si possono ulteriormente suddividere in due categorie in funzione della maggiore
attivit# sui sistemi di ricaptazione della serotonina $amitriptilina% o della nor-adrenalina $imipramina%.
Questi farmaci possono anche bloccare i recettori muscarinici, istaminergici e [!adrenergici.
La cocaina rientra nella classe farmacologica degli psicostimolanti - l'assunzione di uesta sostanza
produce uno stato di euforia non distinguibile da uello dell'amfetamina.
3l suo effetto psicostimolante viene attribuito alla sua capacit# di aumentare le concentrazioni sinaptiche di
dopamina attraverso l'inibizione del processo di ricaptazione dei neuroni dopaminergici del sistema
mesolimbico corticale.
La cocaina produce tuttavia una serie di effetti a livello cardio!vascolare, indipendenti dal blocco della
ricaptazione della dopamina.
Iasocostrizione coronarica e sensitizzazione del miocardio $effetti dovuti al blocco dell'uptaGe di nor!
adrenalina a livello periferico% sono i principali fattori responsabili dell'ischemia, sia cerebrale che cardiaca,
e delle aritmie facilmente riscontrabili in soggetti cocaina!dipendenti.
Kli inibitori della *) <--*)$ rappresentano una classe di farmaci ad attivit# antidepressiva, il cui
capostipite l'iproniazide.
3l blocco delle *) ad opera di uesti farmaci di tipo 3PPWIWP13.3LW.
Questa caratteristica e la comparsa di crisi ipertensive, spesso scatenate dall'assunzione di cibi contenenti
tiramina $vini, formaggi%, limita l'utilizzo di uesti farmaci, nonostante la loro efficacia clinica.
Kli --*) non discriminano selettivamente tra le due forme enzimatiche, sebbene siano significativamente
pi" efficaci nel bloccare le *)-).
L'inibizione della *)-5 ad opera della selegilina aumenta la disponibilit# sinaptica della dopamina.
/FF/TT- ,/- F)R*)+- 3-*()T-+*-*/T-+- 3P R7).- / 3-3T/*-
8asi sanguigni
L'attivazione dei recettori [ accresce la resistenza arteriosa, mentre i recettori \
J
mediano il rilasciamento
della muscolatura liscia.
3 vasi cutanei possiedono in predominanza recettori [ e si costringono in presenza di adrenalina e nor!
adrenalina, come pure i vasi splancnici.
3 vasi dei muscoli scheletrici possono costringersi o dilatarsi, a seconda che siano attivati i recettori [ o uelli
\.
3 recettori &' promuovono inoltre la vasodilatazione delle arterie renali, splancniche, coronarie, cerebrali e
forse anche altri vasi di resistenza - l'attivazione dei recettori &' nei vasi renali pu svolgere un ruolo
fondamentale nella natriuresi indotta dalla somministrazione farmacologica della dopamina.
+uore
Kli effetti diretti sul cuore sono determinati in gran parte dai recettori \
'
, sebbene anche i recettori \
J
e, in
minor misura, i recettori [ siano coinvolti, soprattutto nell'insufficienza cardiaca.
L'attivazione dei recettori \ si traduce in un incremento in un aumento dell'ingresso di calcio nelle cellule
cardiache, con logiche conseguenze elettro!meccaniche.
+l netto, si assiste a variazioni in termini di incremento di freuenza di contrazione $effetto cronotropo
positivo%, di forza di contrazione $effetto inotropo positivo% e di velocit# di conduzione dell'onda di
depolarizzazione $effetto dromotropo positivo% - nel cuore intatto, la pressione intraventricolare sale e
scende pi" rapidamente e il tempo di eiezione accorciato.
3n presenza di una normale attivit# riflessa, gli effetti diretti sulla freuenza cardiaca possono essere
dominati dalla risposta riflessa alle variazioni pressorie.
La stimolazione fisiologica del cuore da parte delle catecolamine tende ad aumentare il flusso ematico
coronarico.
(ressione arteriosa
Kli effetti dei farmaci simpaticomimetici sulla pressione arteriosa possono essere spiegati in base ai loro
effetti sul cuore, sulle resistenze vascolari periferiche e sul ritorno venoso.
,n [!agonista relativamente puro come la fenilefrina aumenta le resistenze periferiche e diminuisce la
capacit# venosa - il primo effetto aumenta direttamente e in modo dose!dipendente la pressione arteriosa, la
uale si traduce in un effetto bradicardizzante ad opera del riflesso vagale.
6uttavia la gittata cardiaca pu non diminuire, ci in ragione dell'aumentato ritorno venoso, responsabile, in
accordo con la legge di OranG!1tarling, di un incremento della tensione sviluppata dal ventricolo e del
conseguente incremento del volume di sangue espulso in sistole.
La risposta pressoria ad un \!agonista puro del tutto diversa.
La stimolazione a livello cardiaco tende ad incrementare la gittata cardiaca e a ridurre le resistenze vascolari
periferiche - l'effetto finale il mantenimento $o l'aumento8% della pressione sistolica, pure in presenza di
una riduzione della pressione diastolica.
cc"io
3l muscolo dilatatore pupillare, radiale dell'iride contiene recettori [ - la loro attivazione causa *-,R-)3-.
Kli [!agonisti hanno anche importanti effetti sulla pressione endooculare.
Wvidenze sperimentali suggeriscono che [!agonisti $e \!antagonisti% promuovono l'eflusso di umor acueo
$mediante i canali di 1chlemm% e ne riducono la produzione, riducendo di fatto la pressione all'interno
dell'occhio.
Tratto respiratorio
La muscolatura liscia bronchiale contiene recettori che mediano il rilasciamento della stessa $recettori \% -
broncodilatazione.
3 vasi sanguigni della muscolatura della mucosa del tratto respiratorio superiore contengono recettori [
'
-
importante per l'utilizzo di decongestioni ad uso topico.
Tratto gastro-intestinale
1ia gli agenti stimolanti [ che uelli \ possono produrre il rilasciamento della muscolatura liscia gastro!
intestinale.
5are che i recettori \ siano localizzati direttamente sulle cellule muscolari lisce e medino il rilasciamento
attraverso l'iperpolarizzazione delle cellule.
Kli [!agonisti agiscono invece indirettamente, riducendo a livello pre!sinaptico la liberazione di acetilcolina.
Tratto uro-genitale
L'utero umano contiene recettori [ e \
J
- l'attivazione dei recettori \
J
induce il rilasciamento muscolare.
La base delle vescica, lo sfintere uretrale e la prostata contengono recettori [ che mediando contrazione e
uindi inducono continenza urinaria.
3 recettori \
J
della parete vescicale mediano il rilasciamento, consentendone il riempimento.
L'eiaculazione dipende da una normale attivazione del recettore adrenergico [ $ e probabilmente anche di un
recettore purinergico% nel dotto deferente, nelle vescicole seminali e nella prostata.
7"iandole esocrine
Le ghiandole salivari contengono recettori adrenergici che regolano la secrezione di amilasi e acua.
+lcuni farmaci simpaticomimetici causano Zerostomia, probabilmente per vasocostrizione dei vasi.
Le ghiandole sudoripare apocrine, situate nel palmo della mano e in altre aree, rispondono agli [!agonisti con
una maggiore produzione di sudore - si tratta di delle ghiandole *M* termoregolatrici, che sono
solitamente attivate in condizioni di stress di natura psico!emotiva $sono alla base del riflesso psico!
galvanico%.
/ffetti metabolici
3 farmaci simpaticomimetici esercitano effetti importanti sul metabolismo intermedio.
L'attivazione dei recettori \!adrenergici nelle cellule adipose porta ad un aumento della lipolisi - attivazione
della lipasi ormone!sensibile.
3 farmaci simpaticomimetici aumentano la glicogenolisi nel fegato, il che porta ad aumento della liberazione
del glucosio nel circolo ematico.
+d elevate concentrazioni, le catecolamine possono anche indurre alcalosi metabolica - l'attivazione dei
recettori \
J
promuove l'uptaGe di potassio dal plasma.
3 recettori \ e uelli [
J
espresse a livello degli isolotti pancreatici tendono rispettivamente ad aumentare e
ridurre l'escrezione di insulina.
/ffetti su funzioni endocrine e leucocitosi
Le catecolamine sono importanti regolatori endogeni della secrezione ormonale di diverse ghiandole.
0ome detto in precedenza, la secrezione d'insulina stimolata dai \!agonisti e inibita dagli [
J
!agonisti.
3n modo analogo, la secrezione di renina stimolata attraverso i recettori \
'
e inibita da uelli [
J
.
3-*()T-+1-T-+-
)ntagonisti dei recettori \
Kli \-antagonisti si dividono in selettivi e non selettivi, in base alla capacit# di discriminare tra recettori [
'
e
[
J
.
L'indicazione terapeutica clinicamente pi" importante degli antagonisti dei recettori [
'
il trattamento
dell'ipertensione e dell'ipertrofia prostatica.
La prazosina un potente e selettivo antagonista dei recettori [
'
con un'affinit# circa 'TTT volte maggiore
rispetto ai recettori [
J
.
*el contesto dei recettori [
'
, la prazosina ha una potenza simile nei confronti dei tre sotto!tipi recettoriali
[
'+
, [
'.
e [
'&
.
Le azioni farmacologiche sono mediate dal blocco dei recettori a livello delle arteriole e delle vene, con
conseguente riduzione delle resistenze vascolari periferiche e del ritorno venoso.
Kli antagonisti selettivi dei recettori [
'
provocano vasodilatazione e diminuzione della pressione arteriosa,
ma non modificano la freuenza cardiaca.
Quest'ultimo effetto dovuto al fatto che alla dosi terapeutiche, la prazosina e i suoi derivati non inducono
liberazione di nor!adrenalina dalle terminazioni sinaptiche $h%.
1ono farmaci che hanno dunue un preciso impiego nella terapia dell'ipertensione.
La prazosina possiede anche propriet# regolarizzanti l'assetto lipidico - a seguito di somministrazioni
ripetute, si osserva una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di L&L e di trigliceridi e un aumento delle
D&L.
La prazosina viene ben assorbita dopo somministrazione per via orale, ha una biodisponibilit# del ST!`TU e
raggiunge la +
*)6
dopo '!Q ore.
3l farmaco estensivamente metabolizzato a livello epatico e ha un'emivita di J!Q ore, mentre l'effetto
ipotensivo persiste per `!'T ore.
Kli analoghi differiscono dal capostipite essenzialmente per alcune caratteristiche farmacocinetiche.
*ella terapia antipertensiva, la dose iniziale di prazosina dovrebbe essere ' mg, da assumere la sera in
posizione supina $per evitare episodi sincopali%.
La dose viene poi aumentata nei giorni seguenti sino ad arrivare a circa JT mg cumulativi nell'arco delle JR
ore.
*ella terapia dell'ipertrofia prostatica, si utilizza una dose minore, '!S mg due volte al giorno.
La yo"imbina, l'unico antagonista relativamente selettivo per i recettori [
J
, ha effetti opposti a uelli della
clonidina ed stato a lungo utilizzato nel trattamento dell'impotenza maschile.
La fenossibenzamina una aloalchilamina che blocca in maniera 3PPWIWP13.3LW tutti i recettori [
adrenergici.
Kli effetti farmacologici principali si attribuiscono all'inattivazione dei recettori [ adrenergici della
muscolatura liscia dei vasi con conseguente riduzione delle resistenze vascolari periferiche e aumento della
gittata cardiaca per stimolazione riflessa.
Le catecolamine circolanti possono stimolare solo i recettori \, con conseguente vasodilatazione - prevale
dunue l'effetto \
J
, con conseguente vasodilatazione sia dei vasi venosi che di uelli arteriosi, con la caduta
della pressione arteriosa.
Fentolamina e tolazolina sono inibitori competitivi dei recettori [ adrenergici - hanno effetti analoghi alla
fenossibenzamina.
Kli effetti collaterali comuni a tutti gli antagonisti dei recettori [ sono rappresentati da ipotensione.
La tachicardia riflessa potenziata dal blocco dei recettori [
J
pre!sinaptici pu essere responsabile di aritmie
cardiache ed eventi cardiaci ischemici, incluso l'infarto.
)ntagonisti dei recettori F
3 F-bloccanti hanno un'enorme importanza nel trattamento dell'ipertensione, della cardiopatia ischemica e di
alcune aritmie.
1i tratta di una famiglia di agonisti competitivi dei recettori \, il cui prototipo il propanololo, che riconosce
sia i recettori \
'
che i recettori \
J
.
3 farmaci sviluppati successivamente si distinguono per alcune caratteristiche7
la capacit# di discriminare tra recettori \
'
e recettori \
J
un certo grado di attivit# simpaticomimetica intrinseca
capacit# di bloccare anche i recettori [
3nteragendo con i recettori \
'
cardiaci, i F-bloccanti impediscono alle catecolamine di esercitare effetti
cronotropi, dromotropi, inotropi e batmotropi (3-T-8- - riduzione della gittata cardiaca, della
freuenza.
Kli effetti farmacologici a livello cardiaco rendono i F-bloccanti particolarmente utili nella terapia
dell'angina - la ridotta attivit# del miocardio implica una necessit# energetica, consentendo al cuore di non
esporsi al rischio di andare incontro ad una sofferenza coronarica.
3 F-bloccanti hanno effetti importanti sul ritmo e sull'autonomia del miocardio - essi riducono la freuenza
nel nodo del seno, diminuiscono la velocit# di depolarizzazione di cellule pacemaGer presenti in foci
ectopici, rallentano la conduzione atrio!ventricolare e aumentano il periodo refrattario del nodo +I.
1i tratta di aspetti utili nella terapia delle aritmie sopraventricolari.
La terza indicazione terapeutica dei F-bloccanti rappresentata dall'ipertensione arteriosa - la diminuzione
della gittata cardiaca, ma soprattutto la riduzione della produzione di renina, rendono conto dell'effetto
antipertensivo di uesti farmaci.
+ccanto agli effetti terapeutici, i F-bloccanti hanno effetti collaterali legati al loro meccanismo di azione, che
ne limita l'utilizzo.
La bradicardia una risposta normale al blocco dei recettori \ - in pazienti con un blocco atrio!ventricolare
di 33)!333) grado possono sviluppare gravissime bradiaritmie.
3l trattamento con F-bloccanti pu indurre o aggravare l'insufficienza cardiaca nei pazienti che presentano
scompenso cardiaco, 3/+ o cardiomegalia.
V utile ricordare che i F-bloccanti non selettivi, interagendo con i recettori \
J
provocano vasocostrizione,
broncocostrizione.
La sospensione improvvisa della terapia con F-bloccanti pu indurre un peggioramento dell'angina ed essere
causa di morte improvvisa.
(ropanololo
3l propanololo il prototipo dei F-bloccanti, antagonizza sia i recettori \
'
che i recettori \
J
, non possiede
attivit# intrinseca simpaticomimetica e non blocca i recettori [.
3l farmaco altamente lipofilo e viene uasi completamente assorbito dopo somministrazione per via orale.
3l praponololo subisce un effetto di primo passaggio e circa il JSU della dose assunta raggiunge la
circolazione sistemica - le notevoli variazioni individuali determinano la necessit# di studiare una dose di
mantenimento caso per caso.
Le dosi iniziali sono di JT!_T mg<die, per poi aumentarle fino al raggiungimento di uelle
farmacologicamente ottimali.
L'effetto antipertensivo compare dopo diverse settimane di trattamento.
3l propanololo anche utilizzato nel trattamento dell'aritmia<tachicardia sopraventricolare, delle contrazioni
ventricolari premature, delle tachiaritmie indotte da digitale, dell'3/+, del feocromocitoma e nella profilassi
dell'emicrania.
.adololo
3l nadololo ha caratteristiche farmacologiche simili al propanololo - differisce solamente per la durata
d'azione $la sua emivita di 'J!JR ore, contro le R del propanololo%.
Timololo
3l timololo un potente antagonista non selettivo dei recettori \ e non possiede attivit# simpaticomimetica
intrinseca.
3l farmaco ben assorbito nel tratto gastro!intestinale e viene metabolizzato a livello epatico dal citocromo
0d5J&@.
L'emivita plasmatica di circa R ore.
6rova il suo impiego nel trattamento dell'ipertensione, dello scompenso cardiaco, nella profilassi
dell'emicrania e nel glaucoma.
(indololo
3l pindololo, a differenza dei farmaci precedenti, possiede attivit# simpaticomimetica intrinseca, per cui pu
causare una minore riduzione della gittata cardiaca e della freuenza,.
3l farmaco viene uasi completamente assorbito dopo somministrazione per via orale e possiede una buona
biodisponibilit#.
0irca il STU del farmaco viene metabolizzato a livello epatico2 il resto viene escreto in forma immodificata
nelle urine.
L'emivita plasmatica di R ore.
*etoprololo
3l metoprololo un antagonista selettivo per i recettori \
'
, privo di attivit# simpaticomimetica intrinseca.
+ seguito della somministrazione orale, viene uasi completamente assorbito, ma la sua biodisponibilit# del
R denuncia un forte effetto di primo passaggio.
+ livello epatico, il farmaco viene metabolizzato dal 0d5J&@.
L'emivita di Q!R ore, ma pu variare consistemente nei metabolizzatori lenti.
3l farmaco viene utilizzato nel trattamento dell'ipertensione, generalmente alla dose di 'TT mg<die.
3l suo utilizzo non indicato in pazienti con O.0. f RS battiti<min, con blocco cardiaco superiore al primo
grado, pressione arteriosa sistolica inferiore a 'TT mmhg, o insufficienza cardiaca grave.
*umerosi studi clinici hanno dimostrato che l'utilizzo del metoprololo nel trattamento dell'insufficienza
cardiaca cronica riduce la mortalit# e l'incidenza di ospedalizzazione per aggravio della malattia.
5isprololo
3l bisprololo un antagonista molto selettivo per i recettori \
'
, privo di attivit# simpaticomimetica intrinseca.
+ seguito di somministrazione per via orale, il farmaco viene assorbito per il (TU.
0irca il STU viene metabolizzato a livello epatico, con la formazione di metaboliti inattivi, il resto
eliminato dai reni in forma immodificata.
L'emivita plasmatica di 'J!'_ ore permette un'unica somministrazione giornaliera.
3l bisprololo viene utilizzato nel trattamento dell'ipertensione in monoterapia e<o in associazione con +0W!
inibitore o diuretici.
)tenololo
L'atenololo differisce dal metoprololo essendo molto idrofilo, non supera la barriera ematoencefalica e ha
un'emivita relativamente lunga.
&opo somministrazione per via orale, solo il STU del farmaco raggiunge il circolo - il farmaco viene
eliminato in forma immodificata nelle urine.
L'indicazione primaria per l'utilizzo di uesto farmaco il trattamento dell'ipertensione, alla dose iniziale di
ST mg<die - in caso di mancata risposta terapeutica, si pu arrivare fino ad un massimo di 'TT mg e si pu
associare un diuretico.
)cebutololo
L'acebutololo un antagonista selettivo per i recettori \
'
con azione simpaticomimetica intrinseca.
3l farmaco viene ben assorbito, subisce un effetto di primo passaggio con formazione di un metabolita attivo,
il diacetololo.
La combinazione dei due composti consente una somministrazione giornaliera.
/smololo
L'esmololo un antagonista selettivo per i recettori \
'
con una minima azione simpaticomimetica.
1i caratterizza per un'emivita estremamente breve $_!'T minuti%.
3l farmaco viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi eritrocitarie con formazione di acido carbossilico.
3 farmaci che verranno riportati in seguito rappresentano una classe innovativa caratterizzata dal possedere,
oltre all'attivit# \!bloccante, propriet# aggiuntive e indipendenti che contribuiscono a potenziare gli effetti
antipertensivi e cardioprotettivi.
1abetalolo
3l labetalolo il prototipo di una classe di farmaci caratterizzati dalla capacit# di bloccare in maniera
competitiva i recettori [
'
e \.
La complessit# delle azioni farmacologiche risiede nel fatto che il labetalolo possiede due centri di
asimmetria e i uattro diasteroisomeri presenti nelle preparazioni di uso clinico hanno profili farmacologici
differenti.
L'isomero R>R un potente antagonista dei recettori \, possiede una debole attivit# simpaticomimetica
intrinseca, ed responsabile della maggior parte degli effetti F-bloccanti.
Kli isomeri 3>R e 3>3 sono potenti [
'
!antagonisti e non hanno propriet# F-bloccanti.
L'isomero R>3 farmacologicamente inattivo.
Kli effetti farmacologici della miscela sono uindi la risultante del blocco dei recettori [
'
, con conseguente
rilassamento della muscolatura liscia delle arterie e vasodilatazione, blocco dei recettori \
'
e attivit#
simpaticomimetica sui recettori \
J
.
3l farmaco viene completamente assorbito a livello intestinale, ha una biodisponibilit# del JT!RTU e viene
completamente metabolizzato a livello epatico.
L'emivita di circa _ ore.
+arvedilolo
3l carvedilolo ha attivit# bloccante per i recettori [
'
, \
'
e \
J
, cui aggiunge anche effetti antiossidanti e
antiproliferativi.
3l farmaco molto lipofilo, viene rapidamente assorbito e si distribuisce diffusamente nei tessuti
eZtravascolari.
*el plasma si ritrova legato alle proteine plasmatiche per il (SU circa.
Da un'emivita di `!'T ore e viene metabolizzato a livello epatico da 05J&@ e 0d5J0(.
3l carvedilolo considerato farmaco di prima scelta nel trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia.
3n combinazione con la terapia convenzionale, riduce la mortalit# e attenua l'infarto del miocardio.
.ebivololo
3l nebivololo un antagonista selettivo dei recettori \
'
e promuove la formazione di monossido di azoto.
+ differenza della maggior parte dei farmaci \!bloccanti, il nebivololo non interagisce con i recettori [ e non
possiede attivit# simpaticomimetica intrinseca.
3n clinica si presenta come miscela racemica7
l'isomero destrogiro possiede attivit# F-bloccante
l'isomero levogiro responsabile della produzione di monossido di azoto
3l nebivololo riduce la pressione arteriosa senza causare la depressione del ventricolo sinistro e riduce le
resistenza vascolari periferiche.
/ffetti sul sistema cardiovascolare
3 farmaci \!bloccanti, uando somministrati cronicamente, abbassano la pressione arteriosa in pazienti con
ipertensione.
Kli antagonisti \ recettoriali svolgono importanti effetti sul cuore e sono molto utili per il trattamento
dell'angina, dello scompenso cardiaco cronico, dopo un 3/+ e nella terapia antiaritmica.
*el sistema vascolare, il blocco dei recettori \ si oppone alla vasodilatazione - ci pu tradursi in un rapido
aumento delle resistenze vascolari periferiche, in uando gli effetti [!mediati non trovano opposizione.
L'aumento pressorio si realizza tuttavia solo nella terapia acuta2 l'applicazione di una terapia cronica con \!
bloccanti porta ad una caduta delle resistenze vascolari nei pazienti ipertesi.
/ffetti sul tratto respiratorio
3l blocco dei recettori \ nella muscolatura liscia bronchiale pu portare ad un aumento delle resistenze delle
vie aeree, specialmente nei pazienti affetti da asma bronchiale.
5ertanto, gli antagonisti selettivi per i recettori \
'
, come il metoprololo e l'atenololo, sembrano essere
preferibili agli antagonisti non selettivi, ualora si desideri il blocco dei recettori \ cardiaci, ma non di uelli
bronchiali
/ffetti oftalmologici
&iversi agenti \ bloccanti riducono la pressione endo!oculare, specialmente nel caso del glaucoma, mediante
la ridotta produzione di umor acueo.
/ffetti metabolici ed endocrini
Kli antagonisti sui recettori \ adrenergici come il propanololo inibiscono la stimolazione simpatica della
lipolisi.
5er ci che concerne la glicogenolisi, essa pare parzialmente inibita dopo l'utilizzo di farmaci \
J
antagonisti
)ntagonisti dei recettori dopaminergici
3 neurolettici $o antipsicotici% sono una classe eterogenea di farmaci che presentano la caratteristica specifica
di controllare i sintomi fondamentali della schizofrenia, come l'agitazione psicomotoria e le turbe senso!
percettive.
1ono utilizzati sia nel controllo degli episodi acuti che nella prevenzione delle recidive.
Kli antipsicotici sono antagonisti competitivi dei recettori dopaminergici &J.
Kli antipsicotici vengono divisi in due categorie7
+1)33-+-
)T-(-+-
La caratteristica che accomuna i farmaci antipsicotici la loro capacit# di bloccare i recettori dopaminergici
&J.
/olti di uesti farmaci sono per anche capaci di bloccare, in misura variabile, i recettori &' e sono spesso
dotati anche di attivit# antagonista sui recettori adrenergici [.
./PRTR)3*-33-./ +1-./R7-+) / F)R*)+- +1-.*-*/T-+- / ).T-+1-./R7-+-
3l ruolo regolatorio del sistema colinergico cerebrale molto complesso e coinvolge tutti i livelli dell'attivit#
nervosa.
Wsso, infatti, regola i movimenti volontari, la postura, partecipa a funzioni vegetative uali il sonno e
l'omeostasi pressoria, al controllo endocrino, alle sensazioni e alle percezioni ed indispensabile per i
processi cognitivi.
1ia i neuroni colinergici nel cervello anteriore che del tronco bulbomesoencefalico sono responsabili dei
meccanismi dell'attivazione corticale e della trasmissione talamo!corticale.
3l blocco o la distruzione delle vie colinergiche determinano una riduzione del livello di attivazione corticale,
dimostrata dal rallentamento dell'attivit# elettrica corticale, dalla scomparsa del ritmo p ippocampale e dalla
riduzione degli episodi di sonno PW/.
1i verificano inoltre deficit dell'apprendimento e della memoria, in particolare della memoria procedurale e
di uella episodica.
*ell'invecchiamento si instaura una progressiva riduzione della funzionalit# dei neuroni colinergici che
sembra essere la causa della perdita della memoria.
3 neuroni colinergici del nucleo caudato e putamen sono coinvolti nella regolazione eZtra!piramidale dei
movimenti.
*el morbo di 5arGinson, la degenerazione dei neuroni dopaminergici o il blocco dei recettori porta ad una
riduzione del controllo dopaminergico sui neuroni colinergici - l'iperattivit# colinergica determina la
comparsa delle rigidit# e dei tremori.
+ livello del tronco bulbomesoencefalico e spinale, il sistema colinergico coinvolto nella regolazione
cardiovascolare.
L'acetilcolina un estere costituito da acido acetico e colina.
3l primo meccanismo indispensabile per la biosintesi dell'acetilcolina rappresentato dalla captazione della
colina mediante un particolare sistema di trasporto specifico - si tratta di un sistema molto simile a uello
mediato dai trasportatori responsabili della ricaptazione della maggior parte dei trasmettitori non
peptidergici.
La colina utilizzata per la sintesi del neurotrasmettitore origina dalla uota presente a livello plasmatico, da
uella legata ai fosfolipidi e dalla lecitina, fornita all'organismo attraverso la dieta.
,na uota compresa tra il QS e il STU della colina che si forma per idrolisi dell'acetilcolina liberata nella
fessura sinaptica viene nuovamente utilizzata per la sintesi di nuova acetilcolina.
,n efficiente sistema omeostatico mantiene costanti i livelli di colina nel plasma $circa 'T >/% e nei liuidi
eZtracellulari del 1*0.
La colina dell'organismo utilizzata prevalentemente per la sintesi di fosfolipidi e in parte minore per la
produzione di +ch.
*el primo caso, essa viene trasportata attraverso le membrane da un sistema di captazione a bassa affinit#
presente in tutte le cellule.
*el secondo caso essa trasportata nei terminali da una proteina di captazione ad alta affinit# *a
E
e 0l
!
!
dipendente espressa uasi esclusivamente sui neuroni colinergici, chiamata c"oline transporter $+"T%.
1tudi di immunoistochimica hanno evidenziato la presenza della proteina +"T sul soma e sui terminali dei
neuroni colinergici, spesso colocalizzata con l'enzima di sintesi, la colina acetiltransferasi $+")T%.
La successiva tappa per la sintesi dell'acetilcolina rappresentata dall'acetilazione della colina libera
all'interno del terminale nervoso ad opera dell'enzima citosolica +")T, dove i gruppi acetilici sono forniti
dall'+cetil0o+.
La maggior parte del neurotrasmettitore sintetizzato viene immagazzinato all'interno delle vescicole
sinaptiche ad una concentrazione circa 'TT volte maggiore di uella citoplasmatica - si calcola che ogni
vescicola arrivi a contenere circa JTTT molecole di uesto trasmettitore.
La liberazione di acetilcolina, che avviene secondo le modalit# gi# descritte in precedenza per gli altri
neurotrasmettitori, modulata, soprattutto a livello del 1*0, da autorecettori e da eterorecettori presinaptici.
L'attivazione degli autorecettori induce un'inibizione del rilascio di acetilcolina che non supera il QT!RTU ed
entra in gioco, in condizioni fisiologiche, per impedire che il neurotrasmettitore vada accumulandosi nello
spazio intersinaptico.
+ seguito della sua liberazione, l'acetilcolina si lega ai recettori espressi sulla membrana post!sinaptica.
*el corso di uesto processo, alcune molecole subiscono l'idrolisi da parte dell'acetilcolina esterasi $)c"/%,
un enzima legato alla membrana basale della terminazione.
1i conoscono numerosi inibitori delle colinesterasi, che si dividono in reversibili e irreversibili7
reversibili - edrofonio, i derivati carbammici, ecc..2 sono impiegati in terapia in condizioni nelle
uali utile potenziale la trasmissione colinergica $miastenia gravis, glaucoma, anestesia, demenza
senile, ecc.%
irreversibili - esteri organici del fosforo, ecc..2 sono utilizzati come insetticidi e come aggressivi
chimici $gas nervini%
3 recettori colinergici vengono classicamente distinti in nicotinici e muscarinici in base alla rispettiva
sensibilit# alla nicotina e all'alcaloide estratto dall'+manita /uscaria.
Recettori nicotinici
3 recettori nicotinici $recettori ionotropici% sono localizzati sulle giunzioni neuro!muscolari, sui gangli, sulle
cellule cromaffini, e nel 1*0.
La loro attivazione, da parte dell'acetilcolina o della nicotina, causa l'apertura di un canale ionico a cui fa
seguito una depolarizzazione.
,na depolarizzazione protratta, come nel caso della somministrazione di inibitori dell' acetilcolina esterasi,
induce un blocco della trasmissione colinergica.
Recettori muscarinici
3 recettori muscarinici hanno un'ampia distribuzione tissutale7 sono presenti in tutti gli organi innervati dal
sistema parasimpatico, mediano l'eccitazione lenta causata dall'acetilcolina nei gangli simpatici e sono molto
pi" numerosi dei recettori nicotinici nel 1*0.
3ottotipo
recettoriale
*
#
<neurale$ *
%
<cardiaco$ *
&

<g"iandolare=m
uscolo liscio$
*
0
*
B
1ocalizzazioni
principali
1*0, corteccia,
ippocampo
0uore $atri%
muscolo liscio
del tratto K!3
1*0
Khiandole
esocrine,
muscolo liscio
del tratto K!3,
occhi, vasi
5olmoni
1*0 $corteccia
e striato%
1*0 $substantia
nigra%
ghiandole
salivari,
muscolo ciliare
e dell'iride
Risposte
cellulari
a 35
Q
, &+K.
&epolarizzazion
e.
W515 lento
a conduttanza
?
E
b +/5c
b conduttanza
0a
JE
a conduttanza
?
E
a 35
Q
a 0a
JE
0ome /
J
0ome /
Q
Risposte
funzionali
Wccitazione
1*0 $memoria%
secrezione
gastrica
3nibizione
cardiaca,
inibizione
neuronale,
effetti centrali
$tremore e
ipotermia%
1ecrezione
gastrica e
salivare,
accomodazione
dell'occhio,
vasodilatazione
+umento della
locomozione
ignoto
)gonisti +ch
0arbacolo
Mtremorina
0ome /
'
0ome /
'
0ome /
'
0ome /
'
)ntagonisti +tropina
&icicloverina
MZibutinina
3pratropio
6ossina /6 del
/amba
+tropina
&icicloverina
MZibtinina
3pratropio
Kallamina
+tropina
&icicloverina
MZibtinina
3pratropio
+tropina
&icicloverina
MZibutinina
3pratropio
6ossina /6Q del
/amba
+tropina
&icicloverina
MZibtinina
3pratropio
-.TR,PE-./ )- F)R*)+- +1-./R7-+-
3 farmaci possono modificare la trasmissione colinergica con un'azione diretta sui recettori colinergici oppure
indirettamente, influenzando la liberazione o la degradazione dell'acetilcolina endogena.
3 farmaci che agiscono direttamente sui recettori possono comportarsi come agonisti colinergici, mimando
l'azione dell'acetilcolina, come ad esempio la muscarina, la nicotina, ecc.
Mppure possono comportarsi da antagonisti colinergici, bloccando l'azione dell'acetilcolina, come l'atropina,
la tubocurarina, ecc.
3n base al loro sito d'azione, possibile distinguere diversi gruppi7
colinomimetici ad azione diretta
colinomimetici ad azione indiretta
antagonisti muscarinici
bloccanti neuromuscolari
stimolanti gangliari
bloccanti gangliari
+olinomimetici ad azione diretta
Questo gruppo comprende l'acetilcolina e alcuni esteri della colina strettamente correlati, che agiscono tanto
sui recettori nicotinici uanto su uelli muscarinici.
6uttavia prevalgono gli effetti muscarinici, in uanto ueste risposte si ottengono a concentrazioni pi" basse
di uelle necessarie per evocare una risposta nicotinica e per tale motivo sono definiti
parasimpaticomimetici.
L'interazione di uesti farmaci con i recettori muscarinici provoca7
contrazione della muscolatura liscia
vasodilatazione
aumento delle secrezioni g"iandolari
diminuzione del ritmo e della forza di contrazione del cuore
3n risposta agli agonisti muscarinici, la muscolatura liscia non vascolare si contrae - l'attivit# peristaltica del
tratto K!3 aumenta ed aumenta la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi e della vescica.
Kli effetti cardiovascolari comprendono una riduzione della freuenza di contrazione $effetto cronotropo
negativo% e una riduzione della gittata cardiaca.
Quest'ultimo effetto dovuto principalmente alla diminuzione della forza di contrazione degli atri, poich i
ventricoli hanno una scarsa innervazione parasimpatica e di conseguenza un bassa sensibilit# agli agonisti
muscarinici.
3noltre uesti farmaci determinano, con la mediazione del *M, una vasodilatazione generalizzata - rapida
caduta della pressione arteriosa.
Kli agonisti muscarinici stimolano la secrezione delle ghiandole esocrine, causando lacrimazione,
salivazione e secrezione bronchiale.
Kli effetti sull'occhio e sulla pressione intraoculare sono molto importanti, tanto da giustificare il maggior
impiego clinico di uesti farmaci nel trattamento del glaucoma.
3l sistema parasimpatico innerva il muscolo costrittore dell'iride e il muscolo ciliare, che regola la curvatura
del cristallino.
La contrazione del muscolo ciliare in risposta all'attivazione riduce la tensione della capsula della lente,
permettendole di assumere una forma pi" sferica e di accorciare la sua distanza focale.
3noltre la stimolazione parasimpatica induce una contrazione del muscolo costrittore dell'iride, causando
miosi.
L'umore acueo viene secreto continuamente dalle cellule epiteliali che rivestono il corpo ciliare e viene
rimosso per drenaggio nel canale di 1chlemm che corre intorno all'occhio, vicino al margine esterno
dell'iride.
La pressione intraoculare di norma compresa tra _ e JT mmDg e serve a mantenere l'occhio lievemente
disteso.
,n aumento anomalo della pressione intraoculare $glaucoma% pu danneggiare l'occhio fino a causare cecit#.
3n alcuni pazienti che presentano tale patologia, il deflusso dell'umore acueo impedito uando l'iride
dilatata a causa del ripiegamento dell'iride sull'angolo camerulare.
L'attivazione del muscolo costrittore dell'iride da parte degli agonisti muscarinici tender# dunue a ridurre la
pressione.
6ra gli agonisti muscarinici naturali la pilocarpina, alcaloide naturale isolato da Dardj nel '_`S da una
pianta sudamericana $pilocarpus pennatifolius%, rappresenta il farmaco colinergico universalmente
impiegato nel trattamento del glaucoma cronico.
Questa sostanza agisce stimolando il recettore muscarinico come agonista parziale e ha anche un'azione di
blocco sull'acetilcolina esterasi.
La pilocarpina viene utilizzata per via topica e determina una riduzione della pressione intraoculare in pochi
minuti ed ha una lunga durata $l'effetto dura dalle R alle _ ore%.
La pilocarpina provoca una contrazione dei muscoli interni dell'occhio che sono innervati dal sistema
parasimpatico, causando miosi pupillare.
/entre la costrizione pupillare un effetto indesiderabile, la contrazione del muscolo ciliare provoca
l'apertura del filtro trabecolare rimuovendo il principale ostacolo al deflusso dell'umor acueo.
Kli effetti oculari della pilocarpina possono risultare fastidiosi nel passaggio dalla luce al buio, cos4 come
pu modificare l'accomodazione - l'effetto meglio tollerato nei soggetti anziani in ragione di una ridotta
funzionalit# dell'apparato.
V d'uopo prestare estrema attenzione ualora si decidesse di somministrare la pilocarpina ad un soggetto
asmatico - seppur raramente, il farmaco assorbito per via sistemica potrebbe provocare broncospasmo.
La muscarina un alcaloide contenuto nell'amanita muscaria2 non ha interesse clinico, ma solo
tossicologico in uanto se ingerita $o fumata% provoca dispnea da broncocostrizione, abbassamento della
temperatura corporea, stato confusionale, effetto inotropo e cronotropo negativo, convulsioni, coma e morte.
6ra gli agonisti muscarinici di sintesi il betanecolo trova impiego clinico nella cura dell'ipotonia della
vescica urinaria e del tratto K!3 in uanto ne stimola la muscolatura liscia ed ha un'azione stimolante sulle
ghiandole salivari ed usato, in alternativa alla pilocarpina, per la sua azione stimolante sulle ghiandole
salivari.
3l carbacolo un altro agonista muscarinico di sintesi ad azione diretta, trova impiego clinico in campo
oftalmico ed agisce con un meccanismo di azione analogo alla pilocarpina, ma con un minore effetto
pupillocostrittore, probabilmente dovuto alla sua scarsa solubilit# lipidica.
3n urologia trova impiego nei casi di ritenzione urinaria post!operatoria o da vescica neurogenica o ipotonica.
La metacolina il \!metil omologo dell'acetilcolina.
Questo ammonio uaternario un farmaco parasimpaticomimetico largamente usato per via inalatoria come
broncocostrittore.
Pispetto all'acetilcolina, la metacolina ha il vantaggio di una maggiore stabilit# e resistenza da parte
dell'acetilcolina esterasi.
La metacolina viene impiegata per il test di stimolazione bronchiale per la diagnosi di sindrome
broncocostrittiva e di asma.
3l test con la metacolina consente di valutare7
iper!reattivit# bronchiale $componente fondamentale della malattia asmatica%
rischio di risposte gravi al 65.1 $test di provocazione bronchiale specifici%
risposte dubbie al 65.1
il grado di severit# della malattia respiratoria e la sua prognosi
+olinomimetici ad azione indiretta
*el tentativo di alleviare i sintomi di patologie a carico dei sistemi periferici autonomi e di uello centrale, si
introdotto l'uso di agenti anticolinesterasici, dapprima per la cura della miastenia gravis e per le
disfunzioni a livello del sistema nervoso autonomo e, da ualche anno, per la cura sintomatica del morbo di
+lzheimer.
3 farmaci anticolinesterasici appartengono a tre gruppi principali7
reversibili a breve durata d'azione
reversibili a media durata d'azione
irreversibili
Kli inibitori reversibili a breve durata d'azione si caratterizzano per la presenza di un azoto amminico o
ammonico che si lega soltanto al sito anionico dell'enzima - il legame ionico che si forma facilmente
reversibile e uindi l'azione del farmaco molto breve.
3l capostipite di uesto gruppo l'edrofonio, che viene utilizzato principalmente a livello diagnostico per la
miastenia gravis $la sua azione troppo breve per avere un significato terapeutico%.
+ltri farmaci appartenenti a uesto gruppo sono il decametonio e la tacrina2 uest'ultimo un farmaco
impiegato nel trattamento del morbo di +lzheimer capace di implementare le facolt# cognitive, affiancato
per da effetti collaterali a livello gastro!intestinale ed epatico.
,na nuova classe di farmaci attivi nella malattia di +lzheimer sono il donepezil, la rivastigmina e il
metrifonato, i uali, pur non presentando una maggiore efficacia della tacrina, sono per privi degli effetti
epatopatici.
Kli arilcarbammati sono considerati inibitori reversibili dell'acetilcolina esterasi di media durata, in uanto
possiedono gruppi fortemente basici che si legano al sito anionico come esteri carbamilici e non acetilici.
3l capostipite di uesta famiglia la fisostigmina, un alcaloide triciclico che si estrae da una pianta tropicale,
la fava di calabar.
Da un'affinit# maggiore per l'enzima rispetto all'acetilcolina, ma ha uno scarso impiego terapeutico a causa di
marcati effetti collaterali a livello del 1*0.
Iiene usata nel trattamento del glaucoma perch induce la contrazione del muscolo ciliare, provocando
l'apertura del filtro trabecolare e uindi rimuovendo il principale ostacolo al deflusso.
Iiene anche usata come antidoto per l'avvelenamento da atropina.
1ono state disegnate diverse molecole sulla base della fisostigmina, come ad esempio la neostigmina, la
piridostigmina, l'epilstigmina e il *F%KL.
3 primi due farmaci hanno un buon tempo di induzione e di durata e vengono utilizzati per il trattamento
della miastenia gravis, ma poich non superano la barriera emato!encefalica, non sono utilizzati a livello
centrale.
Kli anticolinesterasici irreversibili sono composti del fosforo pentavalente contenenti un gruppo legato
labilmente uale il fluoruro, come nel caso dell'isofluoropato o un gruppo organico, come nel parat"ion,
nell'ecotiofato e nel malat"ion.
+l distacco di uesto gruppo labile, il resto della molecola rimane legato covalentemente, tramite un atomo
di fosforo, al gruppo ossidrilico della serina dell'enzima.
La maggior parte di uesti composti organo!fosforici, molti dei uali sono stati sviluppati come gas bellici,
pesticidi o per uso clinico, interagiscono soltanto col sito esterasico dell'enzima.
5erch l'idrolisi spontanea dalla colinesterasi fosforilata molta lenta, l'avvelenamento da organofosforici
estremamente pericolosa.
,n composto, uale la pralidossima, agisce avvicinando al gruppo esterasico fosforilato un gruppo ossimico
fortemente nucleofilo, in modo tale che il legame covalente possa essere trasferito dalla serina dell'enzima al
gruppo ossimico della pralidossima.
*el caso di intossicazioni da organo!fosforici di entit# media o severa, la dose di pralidossima raccomandata
per gli adulti di '!J grammi con somministrazione endovenosa da effettuare in meno di S minuti.
).T-+1-./R7-+-
)ntagonisti muscarinici
Kli antagonisti muscarinici vengono spesso definiti parasimpaticolitici, in uanto riducono o aboliscono in
modo selettivo gli effetti della stimolazione parasimpatica.
1olitamente la loro struttura chimica contiene un gruppo esterico e un gruppo basico analogamente alla
struttura dell'acetilcolina, ma presenta un gruppo aromatico pi" voluminoso al posto del gruppo acetilico.
L'atropina e la scopolamina sono due alcaloidi naturali estratti da piante appartenenti alla famiglia delle
solanacee.
L'atropa belladonna contiene prevalentemente atropina, mentre la scopolamina presente nella datura
stramonium.
Questi composti sono ammine terziarie, ionizzate a pD fisiologico, ma sufficientemente solubili nei lipidi da
essere assorbite con facilit# sia a livello gastro!intestinale che a livello della barriere ematoencefalica.
L'emivita plasmatica di Q!R ore2 circa il STU dell'atropina circolante viene metabolizzata nel fegato e la
rimanente met# viene escreta con le urine in forma immodificata.
3l meccanismo d'azione dell'atropina e dei composti atropino!simili si basa sul blocco competitivo e non
selettivo dei recettori muscarinici dell'acetilcolina.
L'atropina provoca effetti parasimpaticolitici senza proprie attivit# intrinseche.
spasmolisi della muscolatura liscia
midriasi e paralisi dell'accomodazione
diminuzione dell'escrezione di ghiandole esocrine
tachicardia
soppressione della nausea e del vomito
a dosi elevate $i Q mg% si manifesta la stimolazione centrale nervosa che conduce a paralisi letale
3n genere gli effetti dell'atropina sono correlati alla dose usata.
La dose di ' mg provoca Zerostomia, rallentamento dell'attivit# gastro!intestinale, midriasi e tachicardia.
1alendo a J mg diventano pi" marcati i sintomi sopra elencati, inoltre compare difficolt# di accomodamento
con visione offuscata.
+umentando la dose sino a S mg compaiono gli effetti sulla muscolatura che regola la deglutizione, la uale
resa ancora pi" difficile dalla secchezza delle fauci.
+ uesta dose di manifesta cute calda7 tale effetto provocato dalla vasodilatazione, effetto secondario alla
riduzione della sudorazione.
Wsistono poi derivati sintetici degli agonisti muscarinici come l'atropina metonitrato, un derivato uaternario
dell'atropina, con azioni periferiche molto simili all'atropina, ma privo di azioni centrali $non pu attraversare
la barriera emato!encefalica%.
L'ipratropio, un altro composto uaternario, viene utilizzato per via inalatoria per ottenere broncodilatazione
nella broncopneumopatia cronico ostruttiva.
3 vari farmaci anti!muscarinici hanno effetti molto simili poich non hanno selettivit# assoluta per i diversi
sotto!tipi recettoriali.
+ livello cardio!vascolare, il primo effetto degli antagonisti muscarinici , a basse dosi, la bradicardia, che
risulta da un'azione centrale2 dosi pi" alte provocano la prevista tachicardia dovuta al blocco dei recettori
muscarinici cardiaci.
1ulle ghiandole esocrine determinano una generalizzata inibizione delle secrezioni7 in particolare, dosi molto
basse di atropina inibiscono le ghiandole salivari, bronchiali, lacrimali e sudoripare.
La somministrazione di atropina sull'occhio determina midriasi e alterazioni nel meccanismo di
accomodazione $cicloplegia%.
La pressione intraoculare pu aumentare, causando un rischio nei soggetti che soffrono di glaucoma ad
angolo chiuso. *... - importante misurare la pressione dell'occhio prima di somministrare atropina.
1ono importanti da citare gli effetti inibitori di alte dosi di atropina sulla motalit# gastro!intestinale.
Questa inibizione non mai completa, in uanto nel normale funzionamento del plesso mioenterico sono
coinvolti altri trasmettitori eccitatori con ruoli pi" importanti dell'acetilcolina.
La muscolatura liscia bronchiale, biliare e del tratto urinario viene rilasciata dall'atropina.
1ul 1*0, gli effetti esercitati dall'atropina sono prevalentemente di natura eccitatoria - a basse dosi causa
irreuietezza, mentre ad alte dosi causa agitazione e disorientamento.
*ell'avvelenamento da atropina si osserva una notevole eccitazione e irritabilit# con iperattivit# e aumento
della temperatura corporea, accentuato dalla ridotta sudorazione.
+ livello del 1*0, i farmaci anti!muscarinici sono utili in due condizioni.
La scopolamina freuentemente usata nella profilassi delle cinetosi in uanto attenua l'attivazione
parasimpatica che pu essere indotta dal movimento.
L'altra condizione per cui sono stati usati gli antagonisti muscarinici il morbo di 5arGinson.
5er ridurre le reazioni avverse sono stati sintetizzati composti liposolubili che passano rapidamente la
barriera ematoencefalica, cos4 da poter abbassare le dosi terapeutiche efficaci - orfenadrina, prociclidina,
benztropina.
5loccanti neuromuscolari
3l curaro una miscela di alcaloidi naturali contenuto in varie piante del sud america, utilizzato dalle
popolazioni autoctone durante la caccia, che portava a morte le prede per paralisi dei muscoli scheletrici e
blocco della respirazione.
Mggi si scoperto che la modalit# d'azione di uesta sostanza consta dell'inibizione dei recettori nicotinici
post!sinaptici.
3 curari possono essere distinti in base al loro meccanismo d'azione7
competitivi non-depolarizzanti
depolarizzanti
3 curari competitivi si legano al recettore nicotinico probabilmente allo stesso sito di legame dell'acetilcolina,
impedendo di fatto a uest'ultimo di dare origine ai potenziali di placca - per bloccare la genesi del
potenziale di placca occorre inibire circa il (TU dei recettori nicotinici disponibili e per ridurlo necessario
occuparne il `TU.
&ata la natura competitiva del blocco, esso pu essere rimosso aumentando la concentrazione di acetilcolina
nella fessura sinaptica, per esempio somministrando inibitori dell'acetilcolina esterasi o con la stimolazione
tetanica del muscolo.
Kli effetti bloccanti neuro!muscolari non!depolarizzanti sono dovuti principalmente alla paralisi motoria -
i primi muscoli a bloccarsi sono uelli estrinseci dell'occhio, causando diplopia, e i muscoli facciali, degli
arti e della faringe $difficolt# nella deglutizione%2 i muscoli respiratori sono gli ultimi a venire bloccati e
primi a recuperare.
3n base alla loro durata d'azione, i bloccanti neuromuscolari *M*!depolarizzanti possono essere distinti in
farmaci ad azione rapida $'S!QT minuti%, intermedia $QT!RT minuti% e lunga $@T!'JT minuti%, anche se
l'attivit# mostra un forte dipendenza dalla dose somministrata.
Questi bloccanti sono usati principalmente in anestesia, allo scopo di ottenere un rilassamento muscolare.
3 curarici depolarizzanti hanno invece una struttura pi" flessibile e di uesto gruppo fanno parte molti
farmaci dei uali i pi" noti sono la succinilcolina e il decametonio.
Questi farmaci sono definiti depolarizzanti perch agiscono come antagonisti non competitivi, attivando i
recettori nicotinici muscolari e causando depolarizzazione della fibra muscolare che si manifesta
inizialmente con la comparsa di fascicolazioni.
L'effetto paralizzante insorge in uanto, non essendo inattivati dall'acetilcolina esterasi, essi inducono la
transizione del recettore nicotinico in uno stato di desensitizzazione caratterizzato da incapacit# del
medesimo recettore a rispondere a ualsivoglia stimolazione.
Questi farmaci agiscono sulla placca neuromuscolare esattamente come l'acetilcolina2 la differenza consiste
nel fatto che il decametonio e la succinilcolina, uando vengono utilizzati come farmaci, diffondono
lentamente nella placca dove la loro concentrazione si mantiene a livelli di attivit# per un periodo
sufficientemente lungo a causare la riduzione dell'eccitabilit# elettrica.
L'acetilcolina invece, uando viene liberata, raggiunge la placca in un tempo molto breve e viene poi
rapidamente idrolizzata - non dunue in grado di determinare una depolarizzazione abbastanza protratta
da portare al blocco, a meno che non venga inibita l'acetilcolina esterasi.
3timolanti gangliari
La maggior parte degli agonisti nicotinici in grado di agire sia sui recettori gangliari che sulle giunzioni
neuro!muscolari.
La nicotina, la lobelina e il dimetilfenilpiperazino $,*((% sono tra farmaci dotati di maggiore affinit# per i
recettori nicotinici gangliari.
Queste sostanze non hanno utilit# terapeutica, ma vengono usate come mezzi sperimentali.
Kli effetti provocati a livello periferico sono complessi e associati ad una stimolazione generalizzata dei
gangli autonomi.
La nicotina un composto organico, un alcaloide naturalmente presente nella pianta del tabacco - la sua
biosintesi avviene nelle radici per poi accumularsi nelle foglie, di cui arriva a costituire lo T,Q!SU del peso
secco.
V un potente veleno neurale ed era inclusa nella formazione di diversi insetticidi.
*on appena la nicotina entra in circolo, si distribuisce rapidamente a tutti i tessuti legandosi ai recettori
nicotinici.
5er la sua liposolubilit# attraversa rapidamente la barriere ematoencefalica e si distribuisce al 1*0.
+ basse concentrazioni aumenta l'attivit# dei recettori nicotinici, mentre a concentrazioni elevate li blocca.
+ livello periferico, la nicotina aumenta il battito cardiaco e la pressione sanguigna2 a livello gastrico,
implementa la produzione di acido cloridrico di circa il 'SU $uesto potrebbe spiegare il motivo per cui i
fumatori avvertono la necessit# di fumare dopo i pasti888%
+ livello centrale, capace di produrre diversi effetti - nei soggetti che fumano per la prima volta sono
molto freuenti sensazioni soggettive di vertigini e capogiro.
La dipendenza che si instaura potrebbe essere dovuta all'aumento della produzione di dopamina nei circuiti
cerebrali del piacere.
5loccanti gangliari <ganglioplegici%
3l blocco gangliare si pu instaurare attraverso diversi meccanismi.
0ome visto in precedenza, la nicotina, dopo l'iniziale stimolazione, pu causare il blocco a causa della
prolungata depolarizzazione.
+ttualmente il solo bloccante gangliare in uso clinico il trimetafano.
Questo farmaco viene impiegato nelle emergenze di ipertensioni gravi, nell'aneurisma dell'aorta con pericolo
di rottura imminente - esercita un intensa attivit# vasodilatatoria.
3 pi" importanti effetti dei ganglioplegici si manifestano infatti a livello cardiovascolare.
3l blocco dei gangli simpatici provoca una vasodilatazione massiva che determina una marcata caduta della
pressione arteriosa2 la gittata cardiaca viene leggermente ridotta, ci in ragione dell'assenza dei riflessi.
3n particolare, la riduzione della costrizione venosa, che in condizioni normali previene una brusca caduta
dell'afflusso di sangue al cervello uando il soggetto in posizione eretta, determina la caduta istantanea
della gittata cardiaca e della pressione arteriosa.
./PRTR)3*-33-./ 3/RT.-./R7-+)
La B-idrossi-triptammina $B-HT% una delle pi" antiche molecole segnale che compaiono durante
l'evoluzione dei celenterati, artropodi, tunicati e vertebrati.
&urante lo sviluppo del sistema nervoso nei mammiferi, i neuroni serotoninergici sono tra i primi a
differenziarsi, e la serotonina rilasciata ancora prima dello sviluppo delle sinapsi.
Wssa svolge un'importante funzione trofica durante lo sviluppo embrionale, come segnale di regolazione nei
processi di neurogenesi, nel controllo della proliferazione cellulare e nella sinaptogenesi - recenti studi
hanno suggerito che uesta molecola possa agire in sinergia con i fattori neurotrofici, in particolare 5,.F
$brain derived neutrop"ic factor%, nel regolare la plasticit#, la neurogenesi e la sopravvivenza neuronale
anche nel cervello adulto.
3 neuroni serotoninergici costituiscono nei mammiferi un sistema a proiezione diffusa ampiamente distribuito
nel 1*0, dove la serotonina svolge un importante ruolo di neurotrasmettitore<neuromodulatore.
3l sistema serotoninergico costituito da neuroni i cui corpi cellulari sono localizzati in una ristretta area - i
nuclei del rafe, suddivisi in due gruppi7
gruppo rostrale - nuclei .@!.(
gruppo caudale - nuclei .'!.S
&a uesti nuclei partono proiezioni che si muovono sia in senso craniale che caudale, che innervano in modo
diffuso praticamente tutte le aree del 1*0.
La B-HT nel 1*0 pu essere rilasciata, oltre che dalle terminazioni nervose, anche da varicosit# presenti
lungo l'assone dei neuroni serotoninergici, che non formano delle vere e proprie sinapsi, realizzando uella
che stata definita una non synaptic transmission o volume transmission.
La serotonina liberata dalle varicosit# non sinaptiche diffonde verso bersagli diffusi in uno spazio
relativamente ampio $ i JT >m%, funzionando pi" come neuromodulatore che come neurotrasmettitore.
La serotonina implicata nella fisiologia del sonno, nell'attivit# cognitiva, nell'attivit# motoria, nella
termoregolazione, nel controllo del vomito, nella regolazione dell'umore, dell'appetito, del comportamento
sessuale, nella secrezione di ormoni e nella percezione del dolore.
+ppare inoltre coinvolta in molte patologie uali emicrania, ansiet#, depressione, disordine ossessivo!
compulsivo, schizofrenia e nella dipendenza dalle sostanze d'abuso.
3l controllo del ciclo sonno-veglia uno dei primi comportamenti nei uali stato evidenziato il ruolo della
serotonina - la deplezione di B-HT determina insonnia in molti modelli animali2 la somministrazione del
precursore causa logicamente un'accelerazione della comparsa e prolungamento della durata del sonno.
Oarmaci che aumentano i livelli cerebrali di serotonina, uali la fenfluramina, ed inibitori della ricaptazione
della B-HT $33R-s% riducono l'assunzione di cibo, non limitando tuttavia la loro azione alla mera
alimentazione, ma mostrando una capacit# generalizzata di ridurre una vasta gamma di comportamenti di
rinforzo e di interferire con comportamenti appetitivi e consumatori, finanche alterando l'auto!
somministrazione di sostanze d'abuso come cocaina, eroina e alcol.
3n particolare, l'attivazione di recettori B-HT
%+
e B-HT
#5
sembra correlata con il senso di saziet#, che pu
essere indotto dalla fenfluramina o mimato da agonisti recettoriali selettivi.
La serotonina implicata nella percezione sensoriale - lesioni dei nuclei rostrali del rafe aumentano la
reattivit# agli stimoli sensoriali, cos4 come nella nocicezione.
,na serie di evidenze suggerisce che la B-HT eserciti un controllo inibitorio sull'aggressivit# - l'inibizione o
la lesione delle vie serotoninergiche porta ad un abbassamento dello soglia delle risposte aggressive.
*ell'uomo, bassi livelli di acido S!idrossiindoloacetico $metabolita della serotonina% nel liuido
cerebrospinale sembrano associati con impulsivit# violenta ed aggressivit#.
&iverse evidenze indicano che la trasmissione serotoninergica nel 1*0 implicata nella modulazione dei
comportamenti correlati ad ansia e depressione.
L'ipotesi di un deficit di neurotrasmissione serotoninergica nella depressione consistente con il ruolo di
farmaci che potenziano la neurotrasmissione di B-HT, uali gli 33R-s.
La somministrazione di 33R-s, come di altre terapie antidepressive, aumenta l'espressione del fattore
neurotrofico 5,.F e del suo recettore tirosina!chinasico Trk5 a livello dell'ippocampo, suggerendo che gli
antidepressivi possano agire in cooperazione con i fattori neurotrofici nella regolazione della plasticit# e
della sopravvivenza neuronale - tale ipotesi suffragata dalle evidenze per cui stress e depressione causano
atrofia e morte neuronale in diverse aree cerebrali.
Le cellule enterocromaffini della mucosa del tratto K!3 rappresentano la pi" importante sede di sintesi,
deposito e rilascio di serotonina - circa il (TU dei 'T mg di B-HT presenti nell'organismo infatti
localizzato in uesto distretto.
La serotonina liberata da stimoli meccanici $es! pressione transmurale causata dalla presenza del cibo nel
lume del canale%, da soluzioni saline ipertoniche, da stimolazione del vago e da variazioni del pD.
+ttraverso l'attivazione di neuroni intrinseci afferenti, la B-HT determina l'attivazione di motoneuroni
intrinseci, che promuovo la progressione del bolo in direzione ab orale.
3n generale, la serotonina ha un effetto eccitatorio nel tratto gastro!intestinale dell'uomo, partecipando alla
regolazione della motilit# e delle funzione secretorie e sensoriali, promuovendo l'attivazione del riflesso
peristaltico.
&iversi recettori per la B-HT intervengono nel controllo della motilit# intestinale - la serotonina facilita la
liberazione di acetilcolina dai neuroni gangliari enterici attraverso l'attivazione dei recettori B-HT
0
e B-HT
%5

o la inibisce mediante i recettori B-HT
#)
.
La serotonina presente in elevata concentrazione nelle piastrine, che non la sintetizzano, ma la captano dal
sangue attraverso un recettore 3/RT con un meccanismo *a
E
!dipendente.
La B-HT liberata durante le fase piastrinica del processo di emostasi determina un'accelerazione
dell'aggregazione e della formazione del trombo, oltre che a indurre vasocostrizione.
Wssa infatti un potente vasocostrittore, ma in alcuni distretti $es. muscoli scheletrici e circolo coronarico%
pu determinare vasodilatazione endotelio!dipendente, attraverso un meccanismo che prevede l'implemento
dell'attivit# della *o!sintasi.
*ei neuroni e nelle cellule enterocromaffini, la biosintesi della B-HT coinvolge due enzimi7 la triptofano
idrossilasi e la decarbossilasi degli L!amminoacidi aromatici.
L'amminoacido essenziale L!triptofano trasportato all'interno delle cellule e a cavallo della barriera
ematoencefalica da un trasportatore utilizzato anche da altri ++ neutri e ramificati.
,na volta nelle cellule, il triptofano idrossilato ad opera della triptofano idrossilasi e in seguito
decarbossilato.
*ei neuroni, la B-HT il prodotto finale della via di biosintesi, mentre nella ghiandola pineale viene
ulteriormente metabolizzata a melatonina $.-acetil-B-metossitriptamina%, un ormone che interviene nella
modulazione dei ritmi circadiani.
La triptofano idrossilasi, enzima limitante la via biosintetica della serotonina, converte il triptofano in B-
idrossitriptofano - per la sua attivit# necessita della tetraidrobiopterina come cofattore.
1i conoscono due diverse isoforme di uesto enzima2 T(H# e T(H%, che appartengono alla superfamiglia
delle idrossilasi degli ++ aromatici.
La T(H# localizzata principalmente nei tessuti periferici, nei fotorecettori dell'occhio e nella ghiandola
pineale.
La T(H% stata scoperta recentemente e si dimostrata neurone!specifica - viene espressa nei neuroni
serotoninergici dei nuclei del rafe, dove controlla la sintesi di serotonina cerebrale, e nei nei neuroni
serotoninergici specifici enterici.
5olimorfismi di uesti enzimi sono stati riconosciuti come potenziali agenti eziologici di patologie
psichiatriche, non limitando dunue la loro comparsa a causa ambientali.
3 neuroni serotoninergici hanno inoltre la possibilit# di aumentare la velocit# di sintesi ed il rilascio di
serotonina in relazione all'aumento dell'attivit# neuronale - lecito presumere che tale caratteristica possa
contribuire a definire i contorni della plasticit# neuronale.
La decarbossilasi degli 1-amminoacidi aromatici $)),+% metabolizza il B-idrossitriptofano a B-
idrossitriptammina $o serotonina%.
La serotonina neosintetizzata accumulata in vescicole mediante il trasportatore vescicolare per le
monoamine 8*)T%, vescicole dalle uali viene liberata attraverso un meccanismo di esocitosi.
La cessazione del segnale serotoninergico, dovuta alla rimozione del neurotrasmettitore dalla biofase
recettoriale, determinata dall'attivit# dei meccanismi di ricaptazione e dal suo metabolismo.
La B-HT viene rimossa mediante uno specifico trasportatore $3/RT% presente nelle terminazioni nervose
serotoninergiche2 si riscontra una pi" elevata densit# di 3/RT nell'amigdala, talamo, ipotalamo, regione 0+Q
dell'ippocampo, nella substantia nigra, nel locus coeruleus e nei nuclei del rafe del mesencefalo.
Mltre che nel 1*0, uesto trasportatore espresso anche nel tratto K!3, nella placenta, nell'endotelio
polmonare e nelle piastrine.
La concentrazione di amine a ++ nello spazio sinaptico rapidamente diminuito ad opera della ricaptazione
neuronale attraverso trasportatori
*aE
!dipendenti presenti sulla membrana plasmatica2 i trasportatori
vescicolari, dal canto loro, sono antiporti protone!dipendenti, che concentrano il neurotrasmettitore nelle
vescicole sinaptiche.
3 trasportatori di membrana appartengono a due distinte famiglie7
trasportatori <.a
?
>

+l
-
$-dipendenti - per K+.+, glicina, dopamina, noradrenalina e serotonina
trasportatori <.a
?
> +l
-
> K
?
$-dipendenti - glutammato
3l trasportatore per la serotonina $3/RT%, appartenente alla prima famiglia di recettori, una proteina
composta da circa @TT ++.
5resenta due siti di glicosilazione eZtracellulari i domini transmembrana Q e R, e sei potenziali siti di
fosforilazione, Q per la 5?+ e Q per la 5?0 - la fosforilazione da parte di 5?+ facilita il trasporto di
serotonina, mentre la 5?0 media un'azione inibitoria.
3l 3/RT codificato da un singolo sito genico '`''!'J, ed composto da 'R!'S esoni.
L'attivit# trascrizionale del gene per il trasportatore regolata da un promotore 7 dal polimorfismo della
regione promotrice dipende una diversa espressione uantitativa delle molecole del trasportatore, con
successive conseguenze funzionali.
Questo polimorfismo stato correlato ad una minore risposta ai trattamenti con antidepressivi, oltre che alla
vulnerabilit# per disturbi neuropsichiatrici e all'insorgenza di disturbi nevrotici, ansiosi, depressione
maggiore e comportamenti suicidari.
3l 3/RT costituisce il target di numerosi farmaci e sostanze d'abuso o neurotossiche, uali cocaina,
fenfluramina e /&/+.
5er uanto vi siano forti omologie strutturali tra i trasportatori per serotonina, dopamina e noradrenalina,
alcuni farmaci sono fortemente selettivi nell'inibirli.
+lcuni antidepressivi con struttura di amine secondarie tricicliche $es. - desipramina%, sono fino a 'ST
volte pi" potenti come inibitori della noradrenalina che della serotonina.
&all'altra parte, gli 33R-s $inibitori selettivi del riassorbimento della serotonina% sono fino a `S volte pi"
potenti nell'inibire il trasporto di B-HT rispetto a uello della noradrenalina.
+ltri antidepressivi funzionano da inibitori non selettivi del trasporto sia di noradrenalina che di serotonina7
tra di essi, alcuni antidepressivi triciclici $imipramina, amitriptilina% ed alcuni nuovi antidepressivi atipici
definiti 3.aR-s $inibitori del riassorbimento di serotonina e noradrenalina2 es. - mirtazapina, venlafaxina,
ecc.%.
3 trasportatori di membrana possono in alcune circostanze costituire una via di rilascio 0a
JE
!indipendente di
neurotrasmettitore - inversione della direzione di trasporto.
1ono stati identificati i trasportatori vescicolari per le monoamine $8*)T - vescicular monoamine
transporter, che trasportano serotonina, noradrenalina, dopamina e istamina%, che costituiscono, insieme al
trasportatore vescicolare per l'acetilcolina, la sottofamiglia dei trasportatori vescicolari per le ammine
biogene.
La principale via catabolica della serotonina una deaminazione ossidativa mediata dalla *), in
particolare *)-), presente sulla membrana mitocondriale.
*el '(S_, Kaddum e 5icarelli stabilirono definitivamente l'esistenza di due sottotipi recettoriali S!D62 da
allora la famiglia dei recettori serotoninergici considerevolmente aumentata di numero, e oggi consta di `
tipi e numerosi sottotipi.
3l sistema dei recettori S!D6 reso pi" complesso dall'esistenza di molte varianti dovute a splicing
alternativo e a modificazione post!trascrizionale.
Recettori B-HT
#
La famiglia dei recettori B-HT
#
formata da S sottotipi7 B-HT
#)
> B-HT
#5
> B-HT
#,
> B-HT
#/
e BHT
#F
,
accoppiati a proteine K
i
.
3l recettore B-HT
#)
pu essere accoppiato a due sistemi effettori7
inibizione dell'adenilico ciclasi
apertura dei canali di ?
E
*ell'ippocampo il recettore accoppiato ad entrambi gli effettori, mentre nei nuclei del rafe non sembrerebbe
accoppiato all'inibizione dell'adenilico ciclasi, ma solo all'apertura dei canali di ?
E
.
3 recettori B-HT
#)
sono ampiamente distribuiti nel 1*0, con maggiore densit# nelle aree limbiche, in
particolare ippocampo, setto laterale, amigdala e aree corticali, dove sono presenti come recettori post!
sinaptici.
*ei nuclei del rafe sono localizzati sul corpo cellulare e sui dendriti, con localizzazione tipicamente
eZtrasinaptica, e svolgono una funzione inibitoria uali autorecettori somatodendritici mediante inibizione
del rilascio del neurotrasmettitore.
Questi recettori sono implicati nella modulazione di comportamenti correlati all'ansia, ed alcune agonisti
hanno in effetti propriet# ansiolitiche.
3 recettori B-HT
#5
e B-HT
#,
, che attraverso le proteine K
i
inibiscono l'adenilico ciclasi, usualmente non hanno
localizzazione somatodendritica, ma presentano una tipica localizzazione sui terminali di neuroni
serotoninergici $autorecettori% o su terminali di altri neuroni $etero!recettori%, dei uali inibiscono il rilascio
di neurotrasmettitore.
3l recettori B-HT
#5
ampiamente espresso nel 1*0 $corteccia, ippocampo, cervelletto, nuclei del rafe,
midollo spinale%2 ha una localizzazione prevalentemente presinaptica, ma pu anche essere somatodendritica.
3l significato funzionale uello di autorecettore ed etero!recettore, determinando l'inibizione del rilascio di
diversi neurotrasmettitori, uali acetilcolina, noradrenalina, dopamina, gluatammato e K+.+.
&iverse evidenze suggeriscono un ruolo di uesto recettore nell'eziopatogenesi del disordine ossessivo!
compulsivo, nella depressione, nella regolazione del sonno e nella dipendenza da sostanze d'abuso.
Mltre che nel 1*0, il recettore B-HT
#5
diffuso anche nel sistema cardiovascolare, dove promuovono la
vasocostrizione.
+gonisti dei uesti recettori sono attualmente utilizzati nell'attacco acuto di emicrania.
3 triptani $il cui composto capostipite il sumatriptan% attivano entrambi i recettori B-HT
#5S#,
.
La famiglia dei recettori B-HT
%
formata da tre sottotipi - B-HT
%)
, B-HT
%+
e B-HT
%+
, che stimolano,
attraverso le proteine K

, la conversione del 535


J
in &+K e 35
Q
.
3l recettore B-HT
%)
ampiamente distribuito nel 1*0, in particolare nella neocorteccia, striato, ippocampo e
amigdala, nel midollo spinale, nel 1*5, nel tratto gastrointestinale, nella muscolatura liscia vasale e nelle
piastrine.
L'attivazione di uesto recettore stimola la secrezione di ormoni, uali +06D, ossitocina, renina e prolattina.
Pappresentano il bersaglio di una vasta gamma di farmaci psicoattivi, uali antipsicotici atipici, ansiolitici e
antidepressivi $che si comportano da antagonisti%, mentre alcuni allucinogeni, ad esempio L1&, agiscono
come agonisti.
3l recettore B-HT
%5
nell'adulto presente nel fondo dello stomaco $ui non accoppiato all'idrolisi del 535
J
%,
intestino, cuore, rene, polmone e 1*0.
V stato ipotizzato possa svolgere un ruolo importante nella neurogenesi del sistema nervoso enterico e della
corteccia cerebrale.
3l recettore B-HT
%+
espresso ad elevata densit# nelle cellule epiteliali del plesso corioideo, dove la sua
stimolazione riduce la secrezione di liuido cerebrospinale, ma risulta anche presente nella corteccia
cerebrale, ippocampo e striato.
,n alterato editing dell'P*+ per il recettore pu giocare un ruolo nella depressione7 nelle vittime di suicidio
stata riscontrata un'abbondante presenza di tre isoforme che esibiscono una ridotta attivit# basale, con una
riduzione della potenza ed affinit# degli agonisti.
3 recettori B-HT
&5
si distinguono in uanto costituti da un canale ionico.
Wssendo un canale permeabile a *a
E
, ?
E
e 0a
JE
, la loro attivazione porta la cellula a depolarizzarsi.
Questi recettori si trovano nel 1*0, in particolare nell'area postrema, nella corteccia entorinale e frontale,
nell'ippocampo, nello striato e nell'amigdala.
1ono presenti nel 1*5, sui terminali dei neuroni sensoriali e di neuroni intrinseci nel tratto gastrointestinale.
3 recettori B-HT
0
sono accoppiati per mezzo di proteine K
1
, determinando un aumento dei livelli di +/5c.
3 recettori B-HT
0
sono espressi in molti tessuti, compresi cervello, cuore e intestino.
*el 1*0 sono presenti nelle strutture limbiche, nella corteccia frontale, nei gangli della base,
nell'ippocampo, nel setto e nella sostanza nera - sono localizzati sia a livello presinaptico che post!sinaptico
su neuroni serotoninergici, dopaminergici, K+.+ergici e colinergici.
Ii sono evidenze circa l'implicazione di uesti recettori nella memoria e nell'apprendimento.
*el sistema cardiovascolare sono presenti in particolare a livello atriale, dove mediano un aumento della
contrattilit# ed effetti aritmogeni.
*el tratto gastrointestinale, il recettore localizzato su neuroni del plesso mienterico $dove stimola la
liberazione di acetilcolina% e nel plesso sottomucoso.
./PRTR)3*-33-./ -3T)*-./R7-+)
L'istamina cerebrale distinta in due compartimenti distinti7
./PR.-
*)3T+-T-
La presenza di uest'ultimi nel cervello assai limitata, con l'eccezione del talamo e dell'ipofisi, ma la loro
funzione non nota.
*ei mammiferi, tutti i corpi cellulari dei neuroni istaminergici sono situati nel nucleo tubero!mammillare
dell'ipotalamo.
3 neuroni istaminergici sono cellule dal diametro circa JS!QT >m e contengono, oltre all'istamina, altre
sostanze neuroattive tra cui K+.+, adenosina, met!encefalina, galanina e sosstanza 5.
Questi neuroni inviano assoni a tutto il cervello e a parte del midollo spinale mediante due vie ascendenti ed
una discendente.
La via ascendente ventrale si mantiene nella porzione ventrale del cervello ed innerva l'ipotalamo, la banda
diagonale, il setto ed il bulbo olfattorio.
La via ascendente dorsale segue la porzione laterale del 333) ventricolo e va ad innervare il talamo,
l'ippocampo, l'amigdala e le strutture mesencefaliche rostrali.
La via discendente parte dal fascicolo longitudinale mediale ed innerva il tronco ed il midollo spinale.
La pi" alta densit# di fibre istaminergiche si trova nell'ipotalamo, dove tutti i neuroni ricevono innervazioni
istaminergiche.
+ltre strutture con un'alta densit# di innervazione istaminergica sono la banda diagonale, il setto, il bulbo
olfattorio e il giro dentato ippocampale.
1triato e nucleo accumbens hanno una densit# di fibre molto bassa.
Ora le regioni innervate dalle proiezioni discendenti, il mesencefalo, il tronco, il cervelletto e il midollo
spinale presentano una bassa densit# di fibre, viceversa, i collicoli, la sostanza grigia periacueduttale, il
nucleo del nervo del trigemino, il nucleo del tratto solitario, la substantia nigra e l'area ventrale tegmentale
ricevono proiezioni imponenti.
,na ragione funzionale della differenza tra aree ad alta densit# e aree a basse densit# risiede forse nel fatto
che le prime vengono controllate tonicamente durante la veglia, mentre le seconde sono interessate
dall'effetto dell'istamina solo durante particolari situazioni in cui i neuroni istaminergici risultano
particolarmente attivi.
*ei mammiferi, l'istamina agisce mediante recettori metabotropici - tre dei uattro recettori $H
# @
H
&
% sono
espressi ubiuitariamente, mentre H
0
stato identificato con certezza solo in periferia.
3 recettori H
#
sono i principali responsabili, a livello centrale, degli effetti sedativi degli anti!istaminici.
3l recettore associato ad una proteina K

ad attivit# K65!asica che stimola l'attivazione della (1+F.


3 recettori H
#
sono ampiamente rappresentati in tutti il 1*0, con livelli elevati in aree coinvolte nella veglia,
come il talamo, la corteccia, gruppi di neuroni colinergici nel tegmento mesopontino e nel midollo allungato,
cos4 come nel locus coeruleus e nei nuclei del rafe.
,n elevato numero di uesti recettori anche presente nel sistema limbico, in molti nuclei dell'ipotalamo,
nella maggior parte dei nuclei del setto, nell'amigdala mediale ed in numerose regioni ippocampali.
,na seconda classe di recettori, denominati H
%
, accoppiata ad una proteine K
1
, che determina un aumento
dei livelli di +/5c.
,n bersaglio importante dell'+/5c la 5?+, che pu fosforilare diverse proteine nel citosol o traslocare nel
nucleo e attivare il fattore di trascrizione 0PW..
3l recettore H
%
presenta un'ampia distribuzione in tutto il cervello e il midollo spinale.
3 recettori H
#
e H
%
sono colocalizzati in diverse aree del cervello, comprese le cellule piramidali e granulari
dell'ippocampo, cos4 come in altri gruppi cellulari aminergici - in ueste regioni possono agire
sinergicamente nello stimolare la produzione di +/5c.
La risposta elettrofisiologica meglio correlata con l'attivazione dei recettori H
%
, come per i recettori H
#
, una
risposta eccitatoria.
L'attivazione dei recettori H
%
pu portare ad una depolarizzazione delle cellule piramidali e dei neuroni
talamici.
+ssociata a uesta funzione eccitatoria, l'attivazione dei recettori H
%
porta ad una depressione dell'attivazione
neuronale.
*on si sa molto circa la natura di uesta inibizione, che potrebbe essere dovuta anche ad un'azione indiretta,
mediata dall'eccitazione dei neuroni K+.+ergici.
*ell'ippocampo, l'istamina eccita gli interneuroni tramite i recettori H
%
, aumentando la freuenza di scarica
di -(3(.
3l recettore H
&
stato scoperto come un autorecettore che regola la liberazione e la sintesi di istamina.
3 recettori H
&
sono localizzati sui corpi cellulari, sui dendriti e sugli assoni dei neuroni istaminergici e di altri
neuroni, dove esercitano un controllo negativo sulla sintesi e sul rilascio di istamina e di altri trasmettitori,
come il glutammato, l'acetilcolina e la noradrenalina.
3 recettori H
&
accoppiati ad una proteina K
i
e ai canali di 0a
JE
attivati dall'alto voltaggio, meccanismo tipico
della regolazione del rilascio di neurotrasmettitore.
Wsso attiva il meccanismo del *)(K.
3l meccanismo pi" probabile di inibizione della sintesi e di rilascio dell'istamina $e di altri neurotrasmettitori%
un'inibizione diretta, mediata dalle proteine K e dai canali del 0a
JE
a livello pre!sinaptico.
*ella corteccia cerebrale, i recettori H
&
sono presenti in tutte le aree e in ogni strato, con una densit# pi" alta
rostralmente e negli strati profondi.
Wlevate densit# di recettori sono presenti anche a livello del nucleo accumbens, nello striato, nei tubercoli
olfattori e nella substantia nigra.
Piepilogando, i recettori H
#
e H
%
hanno azioni perlopi" eccitatorie sui neuroni o potenziano segnali
eccitatori.
+l contrario, l'attivazione dei recettori H
&
provoca autoinibizione dei neuroni tuberomammillari e inibizione
del rilascio di istamina.
Le prime indicazioni a favore dell'ipotalamo come sede dei meccanismi preposti alla regolazione del ciclo
sonno!veglia risalgono agli studi di von Wconomo sugli effetti dell'encefalite letargica.
Wgli osserv che pazienti con lesioni dell'ipotalamo posteriore soffrivano di ipersonnia, mentre uelli con
lesioni dell'ipotalamo anteriore presentavano insonnia persistente.
5i" recentemente, la scoperta dei neuroni K+.+ergici nell'ipotalamo anteriore $area preottica
ventrolaterale%, che promuovono il sonno, e uella dei neuroni oressinergici, localizzati pi" posteriormente
nell'ipotalamo, che promuovono la vigilanza, hanno ulteriormente rafforzato l'interesse verso l'ipotalamo.
+ uesto proposito, il sistema istaminergico sembra svolgere il cruciale ruolo di interruttore del ciclo
sonno!veglia - il sistema istaminergica promuove l'attivazione corticale caratteristica della vigilanza,
mediante la stimolazione dei neuroni colinergici nei nuclei della base e di uelli serotoninergici nei nuclei del
rafe.
./PRTR)3*-33-./ (PR-./R7-+)
*ucleotidi e nucleosidi di tipo adeninico o uridinico sono molecole ubiuitarie presenti in tutti gli organismi
viventi e sono coinvolte in numerosi processi metabolici.
+lla dimostrazione dei ruoli di neurotrasmettitori $ed ormonali% di ueste molecole si giunti grazie a studi
condotti a partire dal secondo decennio del ==) secolo, che hanno portato Keoffrej .urnstocG a formulare la
teoria purinergica e ad ipotizzare che i cosiddetti nervi .).+ $non adrenergici e non colinergici%
funzionassero proprio grazie al rilascio di ueste molecole di segnalazione.
Mggi si ritiene che nucleotidi e nucleosidi svolgano importanti funzioni nella regolazione dell'omeostasi
cellulare.
/olte evidenze sperimentali suggeriscono che ueste molecole di segnalazione vengono rilasciate dalla
sinapsi o dalle cellule sotto forma di nucleotidi trifosfato $)T( e PT(%.
3mmediatamente dopo il loro rilascio e dopo l'attivazione dei recettori (%, i nucleotidi vengono metabolizzati
da enzimi ectonucleotidasici $uali aspirasi e ecto)T(asi%, per distacco seuenziale dei gruppi fosfato, fino
ad arrivare al corrispondente nucleoside.
3 nucleotidi difosfato $),( e P,(% sono anch'essi dotati di attivit# biologica su alcuni specifici sotto!tipi di
recettori (% che, in genere, non rispondono invece ai nucleotidi trifosfato.
3noltre, nel caso di )T(, si ha come prodotto catabolico l'adenosina, cio l'agonista naturale dei recettori (#.
L'adenosina pu infine essere ricaptata da un trasportatore specifico $il trasportatore nucleosidico% che,
riportandola nel citoplasma, ne permette il riciclo e la rifosforilazione ad opera di chinasi citoplasmatiche,
oppure la fine del catabolismo fino ad arrivare ad acido urico.
3 recettori (# per i nucleosidi sono stati i primi recettori purinergici ad essere identificati e appartengono tutti
alla famiglia dei recettori a ` domini transmembrana accoppiati a proteine K.
1ono stati individuati R sotto!tipi recettoriali, denominati )
#
, )
%)
, )
%5
e )
&
, caratterizzati da un'ampia variet#
di espressione a livello dei diversi organi e da una diversa sensibilit# alla concentrazioni del ligando
endogeno - i recettori )
#
e )
%)
possono essere attivati da concentrazioni nanomolari di agonista, nell'ambito
cio delle concentrazioni che si trovano nei fluidi eZtracellulari in condizioni fisiologiche, mentre per attivare
i sotto!tipi )
%5
e )
&
sono necessarie concentrazioni micromolari, tipiche di condizioni patologiche.
5er uanto riguarda i meccanismi trasduzionali, l'attivazione dei sotto!tipi )
#
e )
&
conduce ad inibizione
dell'adenilato ciclasi $proteine K
3
%.
3noltre, uesti recettori mediano l'attivazione dell'enzima (1+F, con conseguente incremento delle
concentrazioni intracellulari di 0a
JE
.
3l recettore )
#
pu anche essere accoppiato a canali per il potassio, di cui aumenta la conduttanza,
promuovendo cos4 importanti effetti inibitori.
3 sotto!tipi )
%)
e )
%5
sono invece accoppiati a proteine K
s
, con conseguente aumento dei livello di +/5c.
V interessante notare come il recettore )
%5
possa, in alcuni organi, essere anche associato positivamente alla
fosfolipasi 088
L'adenosina non considerata un neurotrasmettitore in senso stretto, ma piuttosto un neuromodulatore in
grado di regolare l'azione di altri neurotrasmettitori.
+ttraverso l'attivazione dei suoi recettori di membrana, l'adenosina media una serie di azioni che
globalmente promuovono il risparmio di energia, controbilanciando le azioni eccitatorie indotte da +65 e
contribuendo al ripristino della situazione energetica tissutale.
3l recettore )
#
, ad esempio, espresso nel 1*0 in grandi uantit# sui terminali pre!sinaptici, dove media
inibizione del rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori attraverso l'attivazione della conduttanza del potassio
- per uesto motivo, l'adenosina viene riconosciuta come un anticonvulsivante naturale.
3noltre, il recettore )
#
regola il ciclo sonno!veglia - a seguito di un prolungato periodo di veglia, vengono
prodotte elevate uantit# di +65, la cui idrolisi ad adenosina, con conseguente attivazione del recettore )
#
,
ha effetti ipnoinducenti.
Lo stesso recettore presente nel miocardio media azioni bradicardizzanti e inotrope negative, contribuendo
cos4 al risparmio energetico.
3l recettore )
%)
media vasodilatazione a livello locale $es. - arterie coronarie% e inibizione dell'aggregazione
piastrinica - per uesto motivo, un bloccante del trasportatore di membrana $dipiridamolo%, in grado di
inibire la captazione di adenosina e mantenerne elevati i livelli plasmatici, entrato nella pratica clinica
come antiaggregante piastrinico e coadiuvante nella prevenzione delle recidive di 3/+.
+ livello periferico, alte concentrazioni di recettori )
%)
sono state identificate su vari tipi di cellule
infiammatorie e sembrano svolgere un ruolo importante nella modulazione dei segnali di pericolo da parte
dell'adenosina.
*el 1*0, i recettori )
%)
sono prevalentemente localizzati nel corpo striato e precisamente sui neuroni
K+.+ergici che proiettano al globo pallido, colocalizzati con i recettori dopaminergici &J - si realizza cos4
un antagonismo funzionale tra adenosina e dopamina nella regolazione neuronale che gestisce il controllo
dei movimenti volantari7
dopamina - promuove la genesi del movimento
adenosina - ipolocomozione
3 recettori )
%)
, insieme a uelli )
#
, sono i bersagli di caffeina e teofillina - si comportano da antagonisti, da
cui il contrasto degli effetti ipnoinducenti fisiologicamente associati a uesti recettori888
5er ci che concerne il recettore )
%5
, stato recentemente proposto un suo ruolo importante nella patogenesi
dell'asma e delle patologie polmonari ostruttive croniche.
Kli elevati livelli di adenosina eZtracellulare che si registrano nei bronchi e nei polmoni in condizioni di
infiammazione cronica attivano il recettore espresso sui mastociti, causandone la degranulazione con la
conseguente liberazione di istamina.
3l recettore )
&
stato indicato come uno dei principali responsabili del pre-condizionamento isc"emico del
miocardio e del tessuto cerebrale.
0on il termine pre-condizionamento isc"emico si intende il fenomeno per cui brevi episodi ischemici di
scarsa intensit# possono proteggere il tessuto da un successivo evento di notevole intensit#.
3nfine, stato riscontrato che i livelli di espressione del recettore )
&
si innalzano durante la trasformazione
maligna di vari tipi cellulari, tra cui melanociti e cellule intestinali - dunue un buon marGer per valutare
al progressione neoplastica.
Kli effetti biologici dei nucleotidi eZtracellulari sono mediati dall'attivazione di recettori specifici localizzati
sulle membrane delle cellule bersaglio - i recettori (%, suddivisi in recettori (%6 inotropici e (%U
metabotropici.
3 recettori (%6 mediano risposte veloci e transienti - nel '((J stata riportata la prima evidenza diretta
della partecipazione di +65 alla neurotrasmissione eccitatoria nel 1*0 ed oggi noto che ci dovuto alla
depolarizzazione veloce indotta da uesti recettori.
5roprie grazie a ueste modalit# d'azione, si ritiene che i recettori (%6 possano essere coinvolti
nell'induzione del fenomeno di long-term potentiation $L65%, alla base dei processi di acuisizione
mnemonica, in maniera analoga ai recettori glutamatergici.
Kli effetti mediati da uesto recettori sono alla base anche delle risposte nocicettive indotte da +65, della
vasocostrizione arteriolare, di inotropismo e cronotropismo positivo.
3 recettori (%U sono recettori ubiuitari particolarmente abbondanti in cervello, cuore, vasi, rene, pancreas
endocrino e fegato2 prestano la tipica struttura a ` domini idrofobici transmembrana caratteristica dei
recettori associati a proteine K.
F)R*)+- )7/.T- 3P1 3-3T/*) (PR-./R7-+
)denosina
La scoperta degli effetti bradicardizzanti, coronarodilatanti ed antiaggreganti esercitati da adenosina
attraverso i recettori )
#
e )
%)
ha portato ad ipotizzarne l'utilizzo in varie patologie dell'apparato cardio!
circolatorio.
5er uanto riguarda gli effetti antitrombotici, utili nella prevenzione delle recidive dell'3/+, l'instabilit#
chimica e la brevissima emivita rendono difficile la somministrazione del nucleoside come tale.
L'unico preparato contenente adenosina iniettabile presente in commercio per uso ospedaliero come
antiaritmico d'emergenza in pazienti affetti da tachicardia parossistica sopraventicolare.
,ipiridamolo
3l dipiridamolo una pirimido!pirimidina nota fin dagli anni '@T per la sua attivit# antiaggregante, anti!
ossidante ed anti!ischemica.
Questa molecola agisce bloccando il trasportatore di membrana responsabile della ricaptazione
citoplasmatica di adenosina, mantenendone elevata la concentrazione eZtracellulare.
Questo permette di sfruttare le capacit# anti!aggreganti di adenosina che, a causa della sua instabilit#, non
somministrabile come tale per il trattamento cronico.
3nfine, il dipiridamolo viene somministrato a scopo diagnostico a pazienti che debbano sottoporsi ad esami
ecocardiografici sotto stress - nei soggetti sani, l'incremento dei livelli eZtracellulari di adenosina
conseguente alla somministrazione di dipiramidolo causa vasodilatazione coronarica, con aumento del flusso
plasmatico locale, fenomeno che risulta alterato conducendo ad una paradossale diminuzione del flusso
sanguigno in presenza di patologie od ostruzioni coronariche.
*etilxantine
+affeina> teofillina e teobromina appartengono alla classe chimica delle metilZantine, sostanze naturali ad
azione antagonista sui recettori purinergici (# per adenosina $escluso il sotto!tipo )
&
%.
./PRTR)3*-33-./ (/(T-,/R7-+)
3 neuropeptidi sono costituiti da un numero di ++ che varia da Q a 'TT2 essi sono circa ST volte pi"
voluminosi dei classici neurotrasmettitori, ma pi" piccoli delle classiche proteine e con una struttura terziaria
pi" semplice.
&ata la loro dimensione, essi presentano diversi siti di riconoscimento specifici, peculiarit# che chiarisce
come risultino di norma con un'affinit# circa 'TTT volte superiore alle molecole normalmente implicate nella
neurotrasmissione.
3n virt" di uesta caratteristica, sebbene le uantit# di neuropeptidi rilasciate dal neurone siano inferiori
rispetto ai uanti di neurotrasmettitore e diffondano pi" lentamente, essi si legano con maggiore intensit#.
6ra i peptidi e i classici neurotrasmettitori esistono molteplici differenze sostanziali riguardo i processi di
sintesi, di immagazzinamento, di rilascio e trasferimento del messaggio.
0i fa si che il ruolo dei neuropeptidi nella sinapsi, o pi" in generale nella neurotrasmissione sia altro rispetto
alla funzioni dei neurotrasmettitori classici, agendo piuttosto come regolatori di funzioni complesse -
elaborazione delle informazioni, modulatori di specifici comportamenti.
La distribuzione dei neuropeptidi piuttosto ubiuitaria - in tutte le aree cerebrali sono presenti popolazioni
neuronali in grado di esprimere peptidi differenti.
V noto che i neuroni comunicano tra di loro attraverso il rilascio di neurotrasmettitori2 uesti si trovano
immagazzinati in vescicole dette 3,8 $small dense vescicles%, che si localizzano a ridosso della membrana
pre!sinaptica e vengono rilasciati nella fessura sinaptica.
3 neurotrasmettitori classici agiscono tipicamente con un'emivita di S ms, godendo dunue di una specificit#
temporale oltre che spaziale.
/eccanismi di ricaptazione da parte del terminale pre!sinaptico, e processi di degradazione del
neurotrasmettitore riducono l'amplificazione del messaggio, conferendo specificit# alla comunicazione
interneurale e minimizzando il cross!talG sinaptico - data l'alta concentrazione con la uale vengono
rilasciati, i rispettivi recettori non necessitano di un'affinit# particolarmente elevata.
3l processo attraverso cui i neurotrasmettitori sono rilasciati mostra alcune analogie, ma anche importanti
divergenze, con il processo di rilascio dei neuropeptidi.
Quest'ultimi, come i classici neurotrasmettitori, sono immagazzinati in vescicole che prendono il nome di
large dense-core vescicles, 1,+8.
Wsse, diversamente dalle 3,8, non si trovano concentrate nelle zone attive del terminale sinaptico, ma
mostrano una distribuzione spaziale meno omogenea e compatta.
5er ci che concerne la loro liberazione, i neuropeptidi fanno ricorso a sensori per il calcio a pi" alta affinit#,
uesto proprio in ragione della loro distribuzione all'interno del neurone, la uale li colloca anche al di fuori
delle regioni normalmente interessate dalla variabilit# della conduttanza per il 0a
JE
.
Questi sensori 0a
JE
!dipendenti consentono il rilascio in momenti funzionali diversi dall'arrivo del potenziale
d'azione2 la liberazione di neuropeptidi risponde pertanto a ripetute stimolazioni elettriche, anche deboli, che
generano prolungate e diffuse variazioni della concentrazione intracellulare di 0a
JE
.
&all'altra parte, a dispetto di una consistente uantit# di granuli secretori in prossimit# della membrana
plasmatica, solamente il 'TU di essi disponibile come pool di pronto rilascio.
5are infatti che il debole accoppiamento tra eccitazione e secrezione tipico del rilascio dei neuropeptidi,
ovvero la scarsa liberazione di neuropeptidi a seguiti di un p.d.a., sia dovuto al ristretto numero di granuli
secretori di pronto rilascio virtualmente assenti nelle zone attive in contatto diretto con i canali 0a
JE
voltaggio!dipendenti.
+llo stesso modo, anche il divario temporale $fino a parecchi secondi8888% tra l'applicazione dello stimolo e
l'inizio del rilascio di neuropeptidi verosimilmente dovuto all'assenza di un vero e prprio pool di pronto
rilascio.
5iuttosto, occorre mantenere elevata la concentrazione intracellulare di 0a
JE
, anche attraverso la
mobilizzazione delle riserve intracellulari.
3nfatti, il fenomeno del priming $attivazione delle vescicole dei neuropeptidi%, alla base del rilascio
sostenuto e protratto oltre tempo della stimolazione iniziale, un fenomeno che dipende dalla mobilizzazione
di 0a
JE
.
+genti mobilizzanti il calcio possono pertanto indurre il rilascio di neuropeptidi, e uesto il caso della
tapsigargina, dell'acido ciclopropanico, dell'ossitocina e l'\-*3H - dopo l'esposizione a tali agenti,
l'arrivo di un potenziale d'azione pu evocare un consistente rilascio di neuropeptidi.
3l meccanismo sotteso estremamente articolato e non si limita ad una facilitazione del rilascio indotta dai
livelli di 0a
JE
, ma consta di una rinnovata sintesi proteica al fine di ampliare il pool di granuli pronti al
rilascio.
F)R*)+- ).)17/3-+-
ppiodi endogeni
Kli oppioidi endogeni sono un gruppo di polipeptidi di diversa lunghezza, derivanti da almeno R precursori d
raggruppati in R famiglie principali7
encefaline
endorfine
dinorfine
orfanine
3 primi due oppiodi isolati da Dughes e ?osterlitz, la *et-encefalina e la 1eu-encefalina, derivano dalla
pro-encefalina2 le dinorfine derivano dalla pro-dinorfina e le endorfine dalla pro-opio-melanocortina
$(*+%.
3 diversi precursori sono codificati da geni distinti e uindi possono essere espressi ciascuno in diversi
citotipi2 tuttavia, stato dimostrato che specifiche popolazioni neuronali sono altres4 capaci di produrre
contestualmente diversi oppioidi.
Kli oppiodi delle prime tre famiglie hanno in comune la seuenza *!terminale Tyr-7ly-7ly-("e $motivo
oppiode%, nella uale la tirosina svolge un ruolo cruciale per l'attivazione dei tre classici recettori oppiodi,
*( $c%, ,( $^% e K( $d% - ogni modificazione della tirosina si associa a cambiamenti uantitativi e
ualitativi molto importanti delle propriet# farmacologiche del peptide2 sufficiente eliminare il gruppo
ossidrilico dall'anello benzoico per annullarne completamente l'azione.
+ livello anatomico, il precursore (*+ e le endorfine si trovano nel sistema limbico e nel nevrasse fino al
midollo spinale, nell'ipofisi, nel pancreas e generalmente in corrispondenza dei recettori *(.
/ncefaline e dinorfine sono espresse soprattutto nel midollo spinale, nel nucleo del trigemino, ma anche in
centri cerebrali uali l'amigdala, il locus coeruleus, la corteccia e in periferia nella ghiandola surrenale.
5er ci che concerne i recettori, diversi studi ne hanno definito specificatamente la distribuzione7 alcune
regione del 1*0 esprimono tutti i recettori, ma non tutti nello stesso neurone2 altre regioni posseggono
numerosi recettori dello stesso tipo.
Kli stessi studi hanno poi definito con maggior chiarezza il significato fisiologico di ognuno di essi,
evidenziando come ciascun recettore sia implicato in modo diverso e con varia importanza nelle azioni degli
oppiodi.
*ell'insieme sembra che il recettore *( eserciti un ruolo chiave riguardo all'attivit# analgesica, ma
possegga anche un alto potenziale d'abuso.
5er il recettore ,(, sia il potenziale d'abuso che l'attivit# analgesica sono invece decisamente ridotte.
3nfine, gli agonisti del recettore K( sono chiaramente indicati di preferenza nel trattamento di dolori in
periferia.
)1+)1-,- ,- R-7-./ 8/7/T)1/ / - 1R ,/R-8)T-
La morfina presente nell'oppio in uantit# elevate $fino al 'TU del peso della resina% ed il farmaco pi"
usato del gruppo degli oppiodi.
&alla morfina, attraverso diverse modificazioni chimiche, sono stati ottenuti agonisti pi" potenti o con
attivit# farmacodinamiche diverse, come l'agonista parziale nalorfina e gli antagonisti naloxone e
naltrexone.
Le sostituzioni sui gruppi ossidrilici aromatici, in 0Q $codeina% o in 0Q e 0@ $eroina% hanno fornito composti
parzialmente resistenti al metabolismo epatico e uindi pi" attivi della morfina uando somministrati per os,
o agenti pi" idrofobici $es. eroina - diacetilmorfina% che passano la barriera emato!encefalica ed agiscono
pi" rapidamente, con potenza maggiore $anche di 'T volte% rispetto alla semplice morfina.
3 prodotti di ossidazione modificati in 0@ sono degli agonisti pieni con attivit# pi" elevate di uelle della
morfina.
.alorfina e .aloxone hanno invece un gruppo allile nell'atomo di azoto in posizione 0'` e presentano
cambiamenti importanti del profilo farmacologico agendo la nalorfina come agonista parziale ed il
naloxone come antagonista puro - il naloxone un potente antagonista non selettivo, capace di occupare e
bloccare tutti e tre i recettori degli oppiodi2 viene utilizzato in clinica come antidoto all'overdose di oppioidi.
,n antagonista con le stesse propriet# del naloxone, ma che in pi" attivo per os e possiede una lunga durata
d'azione il naltrexone, farmaco usato nella terapia delle tossicodipendenze.
((--,- 3-.T/T-+-
Kli oppioidi non alcaloidi, strutturalmente diversi dalla morfina, sono divisi in tre gruppi7
fenilpiperidine
benzomorfani
difenilpropilamine
3l prototipo degli analgesici oppioidi la morfina, la uale agisce prevalentemente attraverso l'attivazione
dei recettori *( e cos4 produce i suoi effetti farmacologici e terapeutici2 uesti comprendono l'analgesia, la
sedazione, l'euforia, l'inibizione della tosse e le azioni periferiche sui visceri, dove riduce la motilit# e le
secrezioni.
&all'attivazione dei recettori *( derivano anche gli effetti collaterali della morfina, uali nausea, vomito,
miosi, depressione respiratoria e, nei trattamenti prolungati, anche la tolleranza e la dipendenza.
3 recettori *( sono effettivamente espressi da un grande numero di neuroni del 1*0 e 1*5.
La presenza dei recettori *( sulle vie e sui centri nervosi del dolore pu aiutarci a comprendere la
complessit# dell'effetto analgesico della morfine, il uale diretto non solo a ridurre l'intensit# della
stimolazione, ma soprattutto ad eliminare l'ansia, il senso di angoscia e la paura che sono normalmente
associate a uesta modalit# sensoriale.
La morfina notoriamente efficace nel trattamento del dolore acuto e nel dolore sordo e persistente di tipo
infiammatorio2 utile anche nella terapia del dolore associato a patologia neoplastica molto pi" di uanto
non lo sia per il dolore neuropatico.
L'attivazione uasi esclusiva del recettore *(, selettiva rispetto ai ,( e K(, fanno della morfina
l'analgesico uasi ideale - la morfina deprime esclusivamente le funzioni delle vie nervose e dei centri del
dolore, lasciando intatte tutte le principali funzioni cerebrali a partire dalla coscienza, che pu essere
obnubilata, ma comunue presente, la memoria, l'udito, la vista, la coordinazione dei movimenti, l'euilibrio,
le funzioni sensitive periferiche, le funzioni vitali del sistema cardiovascolare e delle vie respiratorie, almeno
alle dosi terapeutiche.
L'effetto analagesico della morfina risulta da una triplice azione che il farmaco esercita sulle strutture adibite
a trasmettere e percepire la sensazione dolorosa - sul midollo spinale la morfina inibisce la trasmissione
dello stimolo riducendo la liberazione di neuromediatori uali la sostanza ( e il peptide associato al gene
della calcitonina $+7R(%2 pi" rostralmente, nel mesencefalo, a partire dalla sostanza grigia periacueduttale
e propagandosi alla sostanza reticolare bulbopontina a livello dei nuclei magnocellulare e
paragigantocellulare, la morfina riduce il freno K+.+ergico e rende pi" efficaci le vie discendenti inibitrici
di tipi serotoninergico e noradrenergico, che tendono a chiudere il cancello spinale.
3nfine, a livello del talamo e di altri centri cerebrali, la morfina modula la componente affettiva del dolore
attraverso il suo effetto euforico.
3nsieme con l'analgesia, gli oppioidi inducono sedazione che verosimilmente deriva dall'inibizione globale
della liberazione di mediatori in tutto il 1*0 e 1*5 - uesto effetto viene sfruttato per l'induzione
dell'anestesia prima degli interventi chirurgici.
L'euforia il pi" importante degli effetti emozionali indotti dagli oppioidi, specialmente morfina ed eroina.
La componente euforica dell'effetto analgesico degli oppiodi riduce la tensione e l'ansia associate al dolore
ed particolarmente utile in pazienti affetti da malattie gravi.
L'euforia stata riferita all'attivazione dei recettori *(, mentre la disforia risulta dall'attivazione dei
recettori K(.
*ell'occhio gli oppioidi, favorendo la contrazione del muscolo sfintere dell'iride e del muscolo ciliare, riduco
il diametro pupillare $miosi serrata%, diminuiscono la pressione intraoculare e aumentano il potere di
accomodazione - uesti effetti, dovuti alla stimolazione del 333) nervo cranico, non vanno incontro a
fenomeni di tolleranza e costituiscono un segno patognomico di assunzione di oppioidi.
3nfine, gli oppioidi agiscono sul sistema endocrino ipotalamo!ipofisario in senso inibitorio a livello dei
fattori ipotalamici +RH e 7RH, cui fa seguito la riduzione dei livelli ematici di F3H, 1H e )+TH, con
riduzione della sintesi e liberazione di ormoni sessuali e cortisolo.
+umentano invece la prolattina a seguito dell'inibizione del freno esercitato dalla dopamina sulla secrezione
di uesto ormone.
0onsiderata la vasta e diversificata localizzazione dei recettori oppioidi, specialmente dei *(, non
sorprende l'esistenza di numerosi altri effetti, spesso non desiderati, uali la depressione respiratoria
$freuente causa di morte nei tossicodipendenti%, la nausea, il vomito, la stipsi, l'amennorea e il calo della
libido.
La morfina attiva per os, ma a dosi Q volte pi" elevate che per via parenterale, a causa dell'effetto di primo
passaggio.
5er uesto motivo si predilige utilizzare vie di somministrazione uali la via rettale, la via nasale, la via
transdermica.
La via epidurale ed intratecale vengono usate anche con preparati a lungo rilascio, uando nel dolore
terminale si vuole ottenere un effetto prolungato - attenzione alla diffusione lungo il canale cerebrospinale
che pu raggiungere i centri del respiro, inibendoli.
La morfina ha un'emivita di Q!R ore essendo rapidamente metabolizzata ed eliminata $(TU% con le urine,
intatta o sotto forma del suo metabolita principale, il K-glucuronide, e secondario, il &-glucuronide.
1i lega alle proteine soltanto al QTU e uindi non si accumula nel sangue, mentre si accumula nei tessuti,
tanto da presentare un volume di distribuzione di Q L per Gg $h%.
La morfina controindicata in pazienti con malattie delle vie aeree, in pazienti con malattie epatiche a causa
del ridotto metabolismo che pu portare ad accumulo del farmaco e conseguente iperdosaggio, in pazienti
con calcolosi biliari, coliche gastrointestinali, nei prostatici, in stati shocG, ed infine in corso di ipertensione
encefalica associata o no a cefalea.
)nalgesici oppioidi non morfinici
La morfina stata per secoli considerata il miglior farmaco per alleviare le sofferenze, ma il suo basso
indice terapeutico $difficolt# della respirazione, nausea, vomito si manifestano gi# a dosi terapeutiche88%, ha
promosso la ricerca di altre molecole in grado di svolgere le medesime funzioni in modo pi" efficiente e
senza effetti indesiderati.
3 principali analgesici oppioidi sintetici possono essere separati in due gruppi principali in base alla loro
durata d'azione7
farmaci a durata d'azione pi" breve di uella della morfina
farmaci a durata d'azione pi" lunga di uella della morfina
Farmaci a durata d4azione piO breve di !uella della morfina
3 farmaci appartenenti a uesto gruppo, che comprende il fentanile e i suoi analoghi, sono composti sintetici
caratterizzati da durata d'azione pi" breve di uella della morfina, sviluppati dunue per essere utilizzazioni
terapeutiche che richiedono analgesici che entrano in azione subito e cessano di agire rapidamente.
(etidina <*eperidina$
Le petidina entra in azione in 'T!'S minuti, ha una biodisponibilit# del STU ed una potenza corrispondente a
'<_!'<'T della morfina2 la sua azione dura (T!'_T minuti.
Iiene eliminata per via renale sotto forma del suo metabolita principale, la norpetidina.
La petidina un farmaco di uso difficile, indicato per trattamenti di breve durata $massimo J giorni%, in
modo da evitare l'accumulo della norpetidina, il metabolita che permane a lungo in circolazione, con una
vita media di 'T!'S ore e che pu indurre una sindrome eccitatoria, caratterizzata da tremori, riflessi
iperattivi, convulsioni, persino allucinazioni derivanti da una ridotta captazione della serotonina - sindrome
serotoninergica.
Fentanile
+gonista selettivo del recettore *(, _T!'TT volte pi" potente della morfina, dotato di azione rapida e
reversibile $dura '!J ore%, in fentanile non libera istamina e non ha effetti sul sistema cardiovascolare.
W' rapidamente metabolizzato a livello epatico e subito escreto per via renale.
3l fentan
ile entra in azione pi" rapidamente della petidina e non genera rischi legati alla presenza dei suoi metaboliti
in circolo.
/olto usato per anestesie di breve durata e per anestesie locali, come coadiuvante di anestesie locali il
fentanile ha effetti simili a uelli della morfina $va incontro a tolleranza, dipendenza e deprime al
respirazione%, ma non causa prurito, non inibisce la diuresi e nell'insieme presenta un indice terapeutico pi"
elevato di uello della morfina,.
5u essere usato per via epidurale e intratecale - grazie alla sua elevata liposolubilit#, pu essere applicato
con cerotto in modo da ottenere una durata d'azione prolungata $fino a R_ ore%.
Farmaci a durata d4azione piO lunga di !uella della morfina
*etadone
3l metadone presenta un profilo farmacologico molto simile a uello della morfina, con potenza analgesica
analoga ed azione prevalente sui recettori *(.
&ifferisce in modo marcato per uanto riguarda invece le caratteristiche farmacocinetiche, essendo il
metadone ben assorbito a livello dell'intestino.
*ella circolazione, il metadone si lega per il (TU alle proteine e si accumula nel sangue per essere
lentamente liberato ed assicurare una lunga durata d'azione $'J!JR ore%.
3l metadone pu dunue essere somministrato in compresse una o due volte al giorno.
3n trattamento prolungato, il metadone induce tolleranza pi" lentamente della morfina, ma pu indurre
dipendenza di grado elevato se eccessivamente autosomministrato.
L'astinenza da metadone, un farmaco che ha una lunga emivita plasmatica, si instaura lentamente con il
ridursi dei livelli ematici e l'intensit# che raggiunge proporzionale alla dose che sostiene lo stato di
dipendenza.
Krazie a uesta propriet#, il metadone ha assunto un ruolo molto importante nel trattamento della
tosssicomania da oppioidi, fornendo il metodo pi" efficace di disassuefazione degli eroinomani.
3l metadone pu essere somministrato a dosi elevate $ST!'TT mg<die% per iniziare la disintossicazione e
passare poi a dosi pi" basse $di mantenimento% per tenere sotto controllo anche i tossicodipendenti recidivi.
,ifenossilato e 1operamide
3l difenossilato $JT mg<die% ha una potenza simile a uella della morfina ed a dosi elevate $RT!@T mg%
esercita una marcata azione oppioide con comparsa di euforia - a lungo, si pu assistere all comparsa di
dipendenza e di sindrome di astinenza.
3l difenossilato fornito sotto forma di sali insolubili, adatti al trattamento sintomatico di diaree ed
ipermotilit# intestinale - normalmente prescritto in associazione con farmaci anti!muscarinici.
L'altro farmaco generalmente usato nel trattamento della diarrea, la loperamide, anch'esso poco solubile in
acua ed poco assorbito a livello intestinale - esercita un'azione locale diminuendo motilit# e secrezioni
intestinali.
L'azione della loperamide si esercita esclusivamente a livello dei plessi intestinali7 ha inizio lento ed assai
prolungata.
)7.-3T- ()RE-)1- /, ).T)7.-3T- ,/- R/+/TTR- ((--,-.
5er definizione, un agonista parziale un composto che anche uando occupa la totalit# dei recettori presenti
in un preparato farmacologico, induce effetti massimi che sono una frazione di uelli indotti da un agonista
pieno.
*el campo degli analgesici oppioidi, tre diversi farmaci si comportano in uesto modo7
buprenorfina
tramadolo
pentazocina
Tramadolo
&erivato dalla codeina, il tramodolo un agonista debole dei recettori *(, ma interferisce anche con la
ricaptazione di serotonina e noradrenalina, favorendo cos4 l'attivazione delle vie inibitrici che favoriscono
l'analgesia a livello spinale.
3l tramadolo non va incontro a tolleranza e non d# dipendenza.
+ttivo per os e per altre vie di somministrazione, entra in azione rapidamente, agisce per pi" di @ ore,
demetilato e il metabolita attivo per _ ore ed pi" biodisponibile.
Iiene considerato un analgesico di potenza medio!bassa $dose giornaliera RTT mg%, privo di molte delle
limitazioni degli analgesici oppioidi e dunue indicato nel trattamento di dolori di vari natura, nel travaglio
del parto, ed in altre circostanze nelle uali gli altri oppioidi non sono indicati.
).T)7.-3T- ,/- R/+/TTR- ((--,-
3l naloxone e il naltrexone sono i due farmaci utilizzati in terapia come antagonisti.
3 due composti sono antagonisti puri, privi di effetto residuo agonista e largamente usati come antidoti nel
trattamento delle overdose da oppioidi, come anche nel neonato in caso di insufficienza respiratoria derivante
dall'uso di oppioidi durante il parto.
3l naloxone rapidamente inattivato dal metabolismo di primo passaggio ed praticamente inattivo se
assunto per os.
Iiene dunue somministrato per vie parenterale alla dose di T,J!T,R mg, eventualmente ripetuta.
L'inizio dell'azione rapida $ualche minuto% e la durata breve $@T!(T minuti% - ci implica la possibilit#
che il uadro clinico da overdose possa ripresentarsi, ci in ragione della maggior durata d'azione degli
oppioidi solitamente usati come sostanze d'abuso.
3l naltrexone, meno potente del naloxone, tuttavia metabolizzato pi" lentamente - ha una durata d'azione
di 'T!'J ore.
Questa sua caratteristica farmacocinetica fa si che il naltrexone venga somministrato dopo il naloxone, in
modo da prevenire la ricomparsa dei sintomi.
Kli antagonisti dei recettori oppioidi non sono selettivi, in uanto hanno alte affinit# sia per il recettore *(
che per ,( e K(2 essi sono normalmente privi di effetti nel oggetto normale, mentre prevengono le azioni
del sistema oppioide endogeno uando uesto attivato.
1omministrati in dosi adeguate in corso di overdose, antagonisti normalizzano la respirazione, ristorano la
coscienza e riportano la pressione arteriosa a livelli normali.
F)R*)+- ).T-/(-1/TT-+-
L'epilessia un disturbo delle funzioni cerebrali caratterizzato dall'insorgenza periodica ed imprevedibile di
convulsioni o crisi epilettiche $la definizione non mi piace%.
L'eziologia dell'epilessia altamente eterogenea e solo di rado sono chiaramente identificabili delle cause
scatenanti, uali danni vascolari, traumi, malformazioni congenite, disturbi metabolici, neoplasie, infezioni,
assunzione di farmaci e l'ipertermia $soprattutto nei bambini%.
La maggior parte dei casi resta tuttavia senza una causa plausibile, venendo definita come idiopatica.
1pesso le convulsioni epilettiche si manifestano nell'ambito di uella che viene definita una sindrome
epilettica, con sintomi caratteristici e specifiche manifestazioni convulsive, et# d'insorgenza, cause, segni
elettroencefalografici e decorso clinico.
1i ritiene che le crisi convulsive originino da siti corticali, con sintomi che dipendono dalla specifica regione
corticale coinvolta.
3 farmaci antiepilettici riducono la freuenza e<o la severit# delle crisi convulsive in pazienti affetti da
epilessia2 al momento attuale, essi agiscono tutti sul sintomo epilettico, senza tuttavia eliminare la patologia
sottostante.
6uttavia, circa il QTU dei pazienti epilettici non ricevono giovamento dal trattamento farmacologico con
farmaci antiepilettici, sviluppando dunue forme di epilessia definiti farmaco-resistenti.
Le ricerche recenti si sono pertanto concentrate su nuovi farmaci in grado di fornire giovamento a tale classe
di pazienti - ci ha portato all'introduzione di una decina di nuove molecole $definite appunto nuovi
antiepilettici%, talvolta dotate di meccanismi d'azione, propriet# farmacocinetiche e spettri di efficacia
distinti dai farmaci antiepilettici tradizionali.
6ali molecole, tra cui si ricordano il vigabatrin, la lamotrigina, la gabapentina, il felbamato, il
levetiracetam, la tiagabina ed il pregabalin, sono attualmente oggetto di intenso studio per definirne le
condizioni ottimali di utilizzo.
Le manifestazioni epilettiche possono dividersi in sintomatic"e $per le uali riconoscibile una causa
primaria, uale un trauma, una neoplasia, una malformazione cerebrale, un disordine metabolico, e che si
associano spesso ad altri sintomi neurologici uali il ritardo mentale, la demenza e l'atassia%, criptogenic"e
$nelle uali si sospetta fortemente un'origine sintomatica, ma uesta non viene immediatamente identificata%,
e idiopatic"e, in cui le convulsioni non hanno una causa evidente e non sono associate ad altre anomalie
neurologiche.
*ell'epilessie sintomatic"e, nelle uali le convulsioni sono spesso solo una componente di un pi" complesso
uadro sindromico, sono stati infatti identificate alcune alterazioni genetiche responsabili.
Queste possono causare malformazioni nello sviluppo del 1*0, uali la sclerosi tuberosa $spesso
responsabile di epilessie maligne dell'infanzia uali la 3indrome di West, causata da mutazioni nei geni
oncosoppressori T3+# e T3+%%, e le malformazioni dello sviluppo corticale, in cui epilessie farmaco-
resistenti sono spesso associate a gradi variabili di ritardo mentale.
6ra ueste, particolarmente importanti sono lissencefalie, in cui la corteccia manca delle normali
circonvoluzioni e si presenta liscia e spessa.
&iversi geni coinvolti nel processo di migrazione neuronale.
-nduzione e modellamento del 3istema .ervoso
Le diverse funzioni del sistema nervoso dei vertebrati, che vanno dalla percezione sensoriale e dalla
coordinazione motoria alla motivazione e alla memoria, dipendono dalla specificit# delle connessioni
nervose che si stabiliscono fra i diversi tipi di cellule nervose.
3l sistema nervoso comincia a svilupparsi in una fase relativamente tradiva dell'embriogenesi.
5rima della sua formazione sono sono stati generati tre strati principali di cellule $gastrulazione%.
L'endoderma, lo strato pi" interno, d# origine al tubo digerente, agli annessi e ai polmoni2 il mesoderma, lo
strato intermedio, da cui si formano il tessuto connettivo, uello muscolare e il sistema vascolare2
l'ectoderma, lo strato pi" interno, da cui prendono origine le principali formazioni del sistema nervoso
centrale e periferico.
3 neuroni e cellule gliali derivano da una lamine di cellule ectodermiche che si trova lungo la linea mediana
dorsale dell'embrione allo stadio di gastrula.
Quando uesta lamina ectodermica inizia ad acuisire propriet# di tipo nervoso, essa forma la placca
neurale, che costituita da epitelio colonnare.
Le cellule ectodermiche che non seguono il programma di differenziazione in cellule nervose danno invece
origine all'epidermide.
1ubito dopo la sua formazione, la placca neurale comincia a a ripiegarsi e forma una struttura di forma
tubulare, detta tubo neurale, attraverso un processo detto di neurulazione.
La regione caudale del tubo neurale d# origine al midollo spinale e la regione rostrale forma il cervello.
L'entit# della proliferazione cellulare non uniforme per tutta la lunghezza del tubo neurale2 le diverse
regioni si espandono a velocit# differenti e cominciano a formare le varie regioni specializzate del sistema
nervoso centrale dell'adulto.
La proliferazione delle cellule della parte rostrale del tubo neurale conduce inizialmente alla formazione di
tre vescicole cerebrali7
proencefalo
mesencefalo
romboencefalo
3n uesta fase precoce dello sviluppo, il cervello si ripiega in due punti, formando la flessura cervicale, a
livello della giunzione tra midollo spinale e cervello posteriore, e la flessura cefalica, a livello della
giunzione tra il cervello medio e uello posteriore.
,na terza curvatura, la flessura pontina, di forma in una successiva fase.
5roseguendo lo sviluppo, sia la flessura cervicale che la flessura pontina si riducono, mentre la flessura
cefalica rimane ben pronunciata per tutta la durata dello sviluppo.
5er la persistenza di uesta flessura, l'asse longitudinale del cervello anteriore diverso da uello del tronco
dell'encefalo e del midollo spinale.
1uccessivamente, due delle tre vescicole embrionali primitive, il cervello anteriore e uello posteriore, si
suddividono - dalla vescicola del cervello anteriore $proencefalo% si forma il telencefalo e il diencefalo.
Le cinue suddivisioni, insieme al midollo spinale, formano le sei regioni principali del sistema nervoso
centrale dell'adulto.
La differenziazione delle cellule del tessuto nervoso , al pari di uella degli altri organi, dipende da un
complesso programma di sviluppo che dirige l'espressione di determinati geni a livello delle singole cellule.
&ue principali gruppi di fattori determinano uali geni vengono espressi nelle cellule.
3 fattori del primo gruppo, detti fattori di induzione, sono costituiti da molecole che fungono da segnale e
vengono prodotti da altre cellule - uesti fattori possono essere diffusibili, operando la loro azione anche a
grandi distanze.
5oich le cellule che occupano nell'embrione posizioni diverse sono influenzate da molecole diverse, lecito
desumere che la collocazione iniziale sar# un discriminante per uanto concerne il processo di
differenziamento futuro.
3l secondo gruppo di fattori costituito da composti che vengono attivati o indotti nelle cellule a seguito
della loro esposizione a fattori di induzione prodotti da altre cellule.
Questi composti sono costituiti da recettori di superficie che mediano le azioni dei fattori di induzione - la
capacit# delle cellule di rispondere ai segnali di induzione, detta competenza, dipende dunue dal repertorio
di recettori, dalle molecole di trasduzione e dai fattori di trascrizione espressi dalla cellula.
+l netto, il destino di una cellula determinato in parte dai segnali cui esposta in ragione della sua
collocazione all'interno dell'embrione, e in parte dal profilo dei geni che esprime nel corso del suo processo
di maturazione.
3 neuroni del midollo spinale dell'adulto svolgono due funzioni principali7
analizzano i segnali sensitivi
coordinazione dell'uscita motoria
3 neuroni afferenti sono localizzati nella met# dorsale, uelli efferenti nella met# ventrale.
Questi due diversi tipi di cellule vengono generati in posizioni diverse lungo l'asse dorso!ventrale del tubo
neurale durante le prime fasi dello sviluppo del midollo.
*ella met# ventrale del tubo neurale, in corrispondenza della linea mediana, si forma una popolazione di
cellule gliali specializzate, la lamina del pavimento.
3 motoneuroni vengono generati lateralmente alla lamina del pavimento, mentre dorsalmente alla posizione
occupata dai motoneuroni si formano molti interneuroni.
*ella met# dorsale del tubo neurale si formano inizialmente due tipi di cellule7 le cellule della cresta
neurale, dalle uali originano i neuroni del 1istema *ervoso 5eriferico, e cellule gliali specializzate che
danno origine alla lamina del tetto, disposta in corrispondenza della linea mediana.
La differenziazione delle cellule della met# ventrale controllata da segnali provenienti dalle cellule
mesodermiche che danno origine alla notocorda, disposta al di sotto del tubo neurale.
+l contrario, la differenziazione cellulare della met# dorsale controllata da segnali provenienti da cellule
*M* nervose dell'ectoderma epidermico disposto in corrispondenza dei margini laterali della placca neurale.
Le cellule mesodermiche della regione dell4organizzatore e, successivamente, la notocorda forniscono due
tipi di segnali di induzione7 un segnale che agisce localmente e che induce alla formazione della lamina del
pavimento, e un segnale che agisce a distanza maggiore e che responsabile della formazione dei
motoneuroni e degli interneuroni pi" dorsali.
Le attivit# di segnalazione a brevi e grandi distanze della notocorda sono mediate dalla stessa proteina, la
proteina sonic "edge"og $3HH%.
Questa proteina fa parte di una famiglia di proteine secretorie correlate con il gene Hedge"og.
Le capacit# induttive della proteina 3HH sono impressionanti - essa pu indurre direttamente la
differenziazione delle cellule della lamina del pavimento, dei motoneuroni e degli interneuroni ventrali.
,na delle caratteristiche certamente pi" interessanti del processo di differenziamento della met# ventrale
che esso dipende in modo pressoch esclusivo dall'azione della proteina 3HH.
W' lecito dunue chiedersi come una singola molecola possa essere responsabile dell'acuisizione di
specifiche fenotipiche cos4 eterogenee delle popolazioni cellulari test elencate.
La risposta sembra risiedere nelle capacit# di uesta proteina di non agire solamente come induttore, ma
anche come morfogeno, cio come un tipo di segnale induttivo che pu dirigere destini cellulari diversi a
soglie di concentrazione diverse - l'esposizione delle cellule del tubo neurale ventrale a basse
concentrazioni di proteine 3HH induce gli interneuroni ventrali, l'esposizione ad una concentrazione pi"
elevata induce la formazione dei motoneuroni e un ulteriore incremento promuove la formazione della
lamina del pavimento.
La proteina 3HH viene sintetizzata come precursore inattivo, che viene scisso mediante un processo
autocatalitico controllato da un'attivit# enzimatica serin!proteasica simile, espressa a livello dell'estremit#
carbossi!terminale della medesima molecola.
5er ci che concerne lo sviluppo del tubo neurale dorsale, si sarebbe indotti a pensare che le propriet# di
diffusione della proteina 3HH siano tali da giustificare la sua azione anche in uesto distretto.
6uttavia, stato dimostrato che una classe distinta di fattori di trascrizione, le 5*(, che in una fase
precedente dello sviluppo sono state implicate nel controllo dell'induzione neurale, in uno stadio successivo
regolino la differenziazione delle cellule del tubo neurale dorsale.
La differenziazione dei diversi tipi di cellule del tubo neurale dorsale, e cio le cellule della cresta neurale,
uelle della lamina del tetto e gli interneuroni dorsali, viene avviata da segnali 5*( provenienti da cellule
ectodermiche disposte ai lati del tubo neurale e che in futuro porteranno alla formazione dell'epidermide.
Le strategie attraverso le uali viene specificato il piano organizzativo del midollo spinale lungo il suo asse
dorso!ventrale controllano anche l'identit# cellulare ed il piano organizzativo lungo l'asse dorso!ventrale del
cervello posteriore, del cervello medio e di uello anteriore.
5er esempio, i segnali della proteina 3HH provenienti dalla lamina del pavimento agiscono sulle cellule
progenitrici della regione mesencefalica del tubo neurale e provocano la genesi dei neuroni dopaminergici
della substantia nigra e dell'area tegmentale ventrale.
5er uanto riguarda il modello del tubo neurale secondo l'asse rostro!caudale, esso comincia allo stadio di
placca neurale e sembra essere intimamente connesso con il processo dell'induzione stessa.
,na delle classi di segnali implicati nell'induzione delle regioni posteriori del tessuto nervoso costituita
dalla famiglia delle proteine di secrezione del fattore di accrescimento dei fibroblasti $F7F%.
3noltre, un altro composto che possiede la capacit# di indurre il sistema nervoso caratteristico del midollo
spinale e del cervello posteriore l'acido retinoico - nelle prime fasi dello sviluppo, la definizione
dell'identit# delle cellule della placca neurale lungo l'asse rostro!caudale pu richiedere la combinazione di
diversi segnali di induzione.
La differenziazione dei diversi tipi di cellule del cervello posteriore in via di sviluppo costituisce un modello
utile per comprendere le tappe dello sviluppo del sistema nervoso nel suo insieme.
W' noto da oltre un secolo che il tubo neurale presenta lungo il suo asse longitudinale una serie di
rigonfiamenti, i rombomeri, la cui funzione stata compresa solo di recente.
V stato osservato che coppie di rombomeri adiacenti contengono neuroni sensitivi e motoneuroni che
innervano singoli archi brachiali.
*el controllo dell'identit# dei rombomeri implicata una particolare classe di geni, i geni Hox.
Questi geni codificano proteine che possiedono una regione di @T amminoacidi in grado di legarsi al &*+,
detta omeodominio, la uale si conservata in misura considerevole nel corso dell'evoluzione.
Queste proteine formano una delle principali classi di fattori di trascrizione che regolano i processi dello
sviluppo in organismi appartenenti anche a regni diversi88
3 geni Hox dei vertebrati vengono espressi in domini sovrapposti lungo l'asse anteroposteriore del cervello
posteriore e del midollo spinale in via di sviluppo.
3 maggiori progressi nella genetica dell'epilessia sono stati raggiunti nel campo delle epilessie idiopatiche -
lo spettro dei possibili modelli di ereditariet# riscontrato nelle comuni forme di epilessie idiopatic"e molto
ampio, estendendosi da mutazioni puntiformi $epilessie monogenic"e% a modelli di interazione molto pi"
complessi tra diverse seuenze nucleotidiche $epilessie poligenic"e%.
La maggior parte dei geni coinvolti nelle epilessie idiopatiche sono rappresentati da geni che codificano per
canali ionici, sia voltaggio! che ligando!dipendenti $canalopatie%.
+d esempio, nell'epilessia generalizzata con convulsioni febbrili che persistono dopo i @ anni di et#
$7/F3? J generalized epilepsy wit" febbrile seizures plus% sono state descritte mutazioni nei geni che
codificano tre delle subunit# dei canali *a
E
voltaggio!dipendenti $3+.#)> 3+.%) e 3+.#5%, cos4 come
nella subunit# [J del recettore K+.+
+
.
La mutazione della subunit# 3+.#) causa una ridotta tendenza all'inattivazione, determinando la comparsa
di correnti di *a
E
persistenti, responsabili dell'incremento di eccitabilit# neuronale.
+nalogamente, in epilessie generalizzate idiopatic"e del tipo delle assenze dell4infanzia $+)/ J c"ild"ood
absence epilepsy%, sono state riscontrate alterazioni a carico del gene +)+.)#H, uno dei tre geni che
rappresentano la base molecolare delle correnti voltaggio!dipendenti del 0a
JE
di tipo 6.
+llo stato attuale, i principali meccanismi d'azione dei farmaci antiepilettici sono rappresentati da7
ridotta attivit# del canale del *a
E
voltaggio!dipendente
aumentata attivit# della neurotrasmissione K+.+ergica
ridotta attivit# del canale del 0a
JE
voltaggio!dipendente di tipo 6
Farmaci antiepilettici e canali del .a
?
voltaggio-dipendenti
3 canali del *a
E
voltaggio!dipendenti sono i responsabili della genesi del potenziale d'azione.
&ati sperimentali degli ultimi 'S!JT anni hanno dimostrato come il canale del *a
E
sia un bersaglio di
importanza primaria per farmaci antiepilettici, sia dei pi" datati $es!. Oenitoina%, sia dei pi" recenti $es.
oZcarbazepina%.
La gran parte di tali farmaci produce un blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggio-
dipendenza - infatti, il blocco pi" intenso ad elevate freuenze di scarica e a potenziali pi" depolarizzati.
3 canali di *a
E
vanno incontro ad un processo seuenziale di attivazione, inattivazione e recupero
dall4inattivazione2 a tali stati funzionali corrispondono conformazioni differenti del canale, ciascuna con una
sensibilit# farmacologica specifica.
3l blocco del canale del sodio da parte dei farmaci prima menzionati uso-dipendente $o blocco fasico% - in
loro presenza, il blocco delle correnti di *a
E
aumenta all'aumentare della freuenza di stimolazione.
0i dovuto al fatto che il farmaco $soprattutto se dotato di carica% accede rapidamente al suo sito di legame
all'interno del canale soltanto uando il canale nello stato attivato ed ha poi alta affinit# di legame per lo
stato inattivato - esso dunue si lega e blocca il canale in maniera cumulativa e progressiva in piccoli
incrementi corrispondenti alle volte in cui il canale si apre.
6anto maggiore la freuenza di scarica, tanto pi" rapidamente il blocco arriva al suo livello massimale8888
La capacit# dei farmaci antiepilettici di legare preferenzialmente lo stato inattivato del canale rende ragione
anche del fatto che essi ritardano la velocit# di recupero dall'inattivazione del canale stesso - tale fenomeno
pone un limite alla freuenza di scarica neuronale, dal momento che dallo stato d'inattivazione del canale
corrisponde una refrattariet# relativa della cellula in cui esso si trova.
&a tale uso-dipendenza deriva anche la nota voltaggio-dipendenza del blocco, ovvero la maggiore intensit#
dell'inibizione uando, a freuenza di stimolazione costante, il canale viene aperto da depolarizzazioni di
maggiore entit#.
Questa conseguente alla caratteristica di blocco uso-dipendente, in uanto il gating del canale del *a
E
, e
uindi la sua esistenza allo stato aperto regolato dal voltaggio.
Queste importanti propriet# fanno s4 che i farmaci antiepilettici blocchino le scariche epilettiche senza
tuttavia inficiare la fisiologica attivit# neuronale.
Farmaci antiepilettici e neurotrasmissione 7)5)ergica
3l potenziamento dell'attivit# inibitoria K+.+ergica uno dei meccanismi classici d'azione dei farmaci anti!
epilettici.
,na volta liberato dalla terminazione pre!sinaptica, il 7)5) interagisce con due classi di recettori7
ionotropici - 7)5)
)
e 7)5)
+
metabotropici - 7)5)
5
3l canale 7)5)
)
un canale selettivamente permeabile agli ioni 0l
!
2 il canale 7)5)
5
associato invece ad
una proteina K
i
- la sua attivazione determina l'inibizione dell'adenilato ciclasi, dei canali del 0a
JE

voltaggio!dipendenti e l'attivazione dei canali di G
E
voltaggio!dipendenti, causando dunue un'inibizione
dell'eccitabilit# neuronale.
3 barbiturici attivano il recettore 7)5)
)
mediante un'interazione allosterica che aumenta la durata media di
apertura del canale, senza alterarne la freuenza di apertura o la conduttanza ionica - agiscono anche in
assenza di 7)5)
Le benzodiazepine, analogamente ai barbiturici, sono anch'essi dei potenzianti delle risposte 7)5)
)
-
mediate, ma la loro azione richiede la presenza dell'agonista naturale, il cui legame viene potenziato dalla
presenza delle benzodiazepine con un meccanismo allosterico.
-,).T-./
Fenitoina <,ifenilidantoina$
La fenitoina il composto pi" utilizzato tra uelli a struttura idantoinica - presenta due gruppi fenilici
sostituenti in posizione S $la presenza di sostituenti fenilici nella stessa posizione riduce l'attivit#
antiepilettica e migliora uella sedativa%.
1i ritiene che la fenitoina eserciti la sua azione antiepilettica attraverso un meccanismo stabilizzante della
membrana neuronale, conseguente ad un blocco dei canali del *a
E
voltaggio!dipendenti.
Wssa stabilizza la configurazione inattivata del canale, rendendo la membrana meno eccitabile ed incapace di
condurre potenziali ad elevata freuenza.
&opo la somministrazione orale, la fenitoina generalmente ben assorbita, sebbene le massime
concentrazioni plasmatiche siano raggiungibili in Q!R ore - la somministrazione intramuscolare
sconsigliata, a causa delle tendenza della molecola $poco solubile% alla precipitazione.
*el plasma, la fenitoina circola legata all'albumina per circa il (TU2 la fenitoina compete per il legame alla
albumine plasmatiche con altri farmaci $valproato, garfarin, salicilati, ecc.%, con suo conseguente
spiazzamento.
La conseguenza di tale fenomeno un aumento della concentrazione di farmaco libero, aumento compensato
dall'incremento della clearance - viene ridotto il uantitativo totale del farmaco, non della uota libera, che
resta comunue elevata.
La maggior parte della fenitoina viene metabolizzata per idrossilazione a livello epatico, specialmente dai
+U(%+X=#C, generando un metabolita inattivo che viene poi glucorono!coniugato ed escreto nelle urine.
La fenitoina mostra cinetiche di eliminazione di ordine zero.
&al momento che le capacit# metaboliche epatiche sono saturabili, la velocit# di idrossilazione della
fenitoina strettamente funzione delle concentrazioni plasmatiche che raggiungono il fegato - uando si
prossimi alla saturazione dei sistemi enzimatici, anche piccole variazioni della dose somministrata possono
causare importanti aumenti della concentrazione plasmatica del farmaco, con conseguente accentuazione del
rischio di tossicit#.
+nche altri farmaci che utilizzano le stesse vie di metabolizzazione possono essere responsabili del
medesimo effetto2 in modo speculare, pu anche accadere il contrario $es. garfarin%8888
6rattamenti prolungati con fenitoina causano un marcato aumento della sintesi e dell'attivit# dei sistemi
enzimatici implicati nella biotrasformazione.
Ia sottolineata l'induzione del +U(&)0, clinicamente importante per l'associazione fenitoina!contraccettivi
orali, con il significativo aumento del rischio di gravidanza indesiderata.
La fenitoina largamente usata nel trattamento delle epilessie parziali e tonico-clonic"e generalizzate,
mentre sembra controindicata nel trattamento del petit mal.
5u altres4 essere utilizzato nella terapia della nevralgia trigeminale, della miotonia, della mioc"imia e nelle
distonie.
W' d'uopo ricordare il suo impiego come antiaritmico di classe -b, particolarmente indicato nel trattamento
delle aritmie indotte da sovradosaggio digitalico.
La somministrazione endovenosa di fenitoina, raramente praticata, pu determinare la comparsa di tossicit#
a livello cardio!vascolare, con aritmia ed ipotensione, e del 1*0, con segni di depressione generalizzata -
sono comuni atassia, diplopia, vertigini e nistagmo.
6ali effetti sono presenti anche nel caso di trattamento prolungato, spesso in maniera dose-dipendente, per
cui anche piccoli aumenti possono essere responsabili del parossismo tossico cui associato il farmaco.
+ltre comuni manifestazioni tossiche includono l'iperplasia gengivale $conseguente all'alterazioni del
metabolismo del collagene%, l'irsutismo, neuropatie periferic"e, anomalie del metabolismo della vit2, ed
anemia megaloblastica sensibile ai folati.
&isturbi endocrini possono includere inibizione della liberazione di ),H e insulina.
Pare sono le reazioni ematologiche, con leucopenia, linfoadenopatie e sparuti casi di agranulocitosi con
anemia aplastica.
-*-.3T-15/.-
+arbamazepina
La carbamazepina stata introdotta come farmaco antiepilettico nel '(`R, dopo circa anni di esperienza
clinica come farmaco efficace nel trattamento della nevralgia del trigemino.
La carbamazepina presenta una struttura triciclica analoga a uella degli antidepressivi imipramino!simili,
da uali deriva.
3l gruppo carbamilico in posizione S essenziale per conferire alla molecola la propria azione
anticonvulsivante.
La carbamazepina blocca le scariche di p.d.a. ad elevata freuenza evocate dai meccanismi di
depolarizzazione cellulare - si presume che, come la fenitoina, esso agisca inibendo i canali *a
E
voltaggio!
dipendenti.
3n seguito a tale interazione, i canali recuperano con maggior lentezza dallo stato inattivato, fino a giungere
al blocco completo dei meccanismi di genesi del potenziale d'azione.
3l sito di legame della carbamazepina pare essere competitivo con uello della fenitoina, confermando
ulteriormente l'analogia farmacodinamica dei delle due molecole.
&opo somministrazione orale, la carbamazepina assorbita piuttosto lentamente, per cui le concentrazioni
massime plasmatiche possono essere raggiunte dopo @!_ ore.
3l volume di distribuzione ' L<?g ed il farmaco circola nel plasma legato alle proteine per il `TU, un
percentuale sufficientemente bassa per scongiurare fenomeni di spiazzamento con altri farmaci.
*el fegato, la carbamazepina viene metabolizzata a #C>##-epossido con una reazione mediata da +U(&)02
tale metabolita, che pare contribuire all'azione antiepilettica, viene infine ulteriormente metabolizzato a
composti inattivi.
La carbamazepina uno dei farmaci pi" efficaci tra i farmaci induttori del metabolismo - a causa di ci,
l'emivita della carbamazepina si riduce considerevolmente nel corso del trattamento.
Questa sua caratteristica si traduce anche con la variazione dei parametri farmacocinetici di altri farmaci,
uali valproato, lamotrigina, aloperidolo, garfarin, contraccettivi orali e corticosteroidi.
La carbamazepina utilizzata nel trattamento delle epilessie parziali semplici e complesse, nonch nelle
forme tonico!cloniche generalizzate, mentre sembra essere controindicata nel trattamento del piccolo male.
+ltri usi terapeutici sono il trattamento della nevralgia trigeminale, delle miotonie e delle distonie, nel dolore
neuropatico e nelle fasi maniacali delle psicosi maniaco!depressive, nonch nel trattamento sintomatico della
sindrome da astinenza all'alcool.
La tossicit# acuta $rara se si utilizzano formulazioni a lento rilascio% include sonnolenza, segni cerebrali
$diplopia, vertigini, atassia%, fino al coma con depressione respiratoria.
,na transitoria leucopenia, che si verifica nel S!'TU dei casi va attentamente controllata, ma solo il JU dei
pazienti richiede poi la sospensione del farmaco per l'aggravarsi della situazione.
xcarbazepina
1i tratta di un farmaco analogo alla carbamazepina, da cui differisce per la presenza di un gruppo chetonico
in posizione 'T.
W' metabolizzata rapidamente $T
#=%
- '!J ore% prima a 'T!idrossicarbazepina e poi a 'T,''!
didrossicarbazepina $lo stesso metabolita finale della carbamazepina%.
3l primo intermedio, #C-idrossicarbazepina, pare essere il vero responsabile dell'attivit# anticonvulsivante,
per cui la oxcarbazepina pu essere considerato un profarmaco.
3 meccanismi d'azione sono identici a uelli della carbamazepina2 le differenze riguardano la minor potenza
della oxcarbazepina e dalla minore tendenza a determinare farmacoinduzione - diventa dunue il farmaco
di rifermento alloruando si desideri minimizzare le interazioni in ambito farmacocinetico.
5)R5-TPR-+-
Fenobarbitale
3l fenobarbitale rappresenta la prima molecola organica sintetizzata con attivit# antiepilettica - tra i
barbiturici uello che presenta una maggiore azione antiepilettica a dosi che non causano sedazione.
&al punto di vista chimico, l'acido barbiturico una J,RR,@!triosoesaidropirimidina.
3 barbiturici in cui l'ossigeno in posizione J sostituito con un atomo di zolfo vengono definiti come
tiobarbiturici - tale sostituzione aumenta la liposolubilit# della molecola $lo zolfo meno
elettronegativo888%, incrementando dunue l'attivit# ipnotica e sedativa, ma non uella antiepilettica.
1tudi di relazione struttura!attivit# hanno rivelato che la massima attivit# anticonvulsivante presente nelle
molecole nelle uali la posizione sostituita con un gruppo fenilico.
La maggior parte degli studi presenti in letteratura ascrivono le propriet# antiepilettiche dei barbiturici ad un
potenziamento delle neurotrasmissione K+.+ergica.
6ale potenziamento, che si realizza attraverso un aumento delle risposte post!sinaptiche rapide K+.+
+
!
mediate, si verificherebbe a seguito del legame di ueste molecole ad un sito di regolazione allosterico
localizzato direttamente sul recettore ionotropico K+.+
+
- uesta interazione implementa in modo
significativo l'azione operata dall'agonista.
6ale potenziamento della conduttanza a 0l
!
causerebbe una maggiore stabilizzazione della membrana in cui il
recettore posizionato, sia essa pre!sinaptica o post!sinaptica.
+d elevate concentrazioni, contrariamente a uanto accade con le benzodiazepine, i barbiturici sono in grado
di esercitare un'azione K+.+!mimetica, attivando il recettore anche in assenza del ligando.
L'assorbimento orale del fenobarbitale completo, sebbene lento.
,na volta in circolo, si distribuisce ampiamente, anche attraverso la barriera placentare, nel torrente ematico,
solo ilRT!@TU legato a proteine plasmatiche.
La uota non legata pu essere eliminata in maniera non modificata per escrezione renale pD!dipendente -
rallentata dall'acidificazione, accelerata dall'alcalinizzazione.
0i che rimane viene metabolizzato $per ossidazione dei sostituenti in posizione S% a livello epatico ad opera
delle isoforme %+X, %+#X e %/#, ed eliminato in seguito a coniugazione.
0ome nel caso della carbamazepina, l'emivita del fenobarbitale funzione della durata del trattamento, dal
momento che anche uesta molecola in grado di causare fenomeni di induzione degli enzimi responsabili
del metabolismo.
6rattamenti cronici si associano dunue ad un accorciamento dell'emivita del farmaco, un fenomeno alla
base dello sviluppo dell'abitudine a tali farmaci, come ad altri non strettamente correlati.
3l fenobarbitale efficace nel trattamento delle crisi parziali e tonico!cloniche generalizzate.
L'effetto collaterale pi" comune la sonnolenza, fenomeno al uale si sviluppa comunue tolleranza nel
corso del trattamento.
+ltri effetti collaterali possono includere7 esantemi cutanei, anemia megaloblastica sensibile ai folati, ed
osteomalacia sensibile ad alte dosi di vit2, $analogamente alla fenitoina%.
*eonati da madri in terapia durante la gravidanza mostrano ipoprotrombinemia che richiede una profilassi
con vit.?.
3P++-.-*-,-
/tosuccimide
Le succinimidi presentano una struttura ciclica ureidica2 tre sono state introdotte in terapia, ma solo
l'etosuccimide, la uale presenta dei gruppi sosituenti alchilici, la molecola dotata di maggiore selettivit#
nel trattamento delle assenze, rispetto alle uali oggi il farmaco di prima scelta.
&al punto di vista elettroencefalografico, il piccolo male $petit mal% si caratterizza per la comparsa di
complessi punta!onda alla freuenza di Q Dz.
6ali manifestazioni sono espressione di circuiti riverberanti talamo!corticali, nei uali una funzione
essenziale giocata dai canali del calcio a bassa soglia di tipo 6.
Questi canali forniscono ai neuroni talamici un'attivit# segnapasso, la cui sincronizzazione determina la
comparsa delle manifestazioni elettroencefalografiche delle assenze.
1i ritiene che l'attivit# anticonvulsivante dell'etosuccimide sia da ascrivere alla capacit# di uesto farmaco di
inibire tali canali.
L'etosuccimide viene ben assorbita a livello del tratto gastrointestinale2 il picco plasmatico si realizza dopo
Q!@ ore dalla somministrazione.
,na volta in circolo, l'etosuccimide si distribuisce ampiamente nei tessuti $volume di distribuzione di T,`
L<?g%.
*el plasma non si lega alle proteine in misura significativa - le sue concentrazioni nel liuor sono dunue
simili a uelle plasmatiche.
3l metabolismo epatico e l'emivita di circa QT!RT ore.
L'etosuccimide non presenta capacit# di inibire o indurre il metabolismo proprio o di altri farmaci2 uesto
fatto, unitamente all'assenza di legame farmacoproteico, responsabile della bassa propensione della
molecola ad essere implicata in fenomeni di interazioni farmacocinetiche.
Da indicazione selettiva per il trattamento del petit mal, mentre non attiva nelle crisi generalizzate tonico!
cloniche e nelle forme parziali complesse.
L'etosuccimide possiede numerosi effetti tossici - i pi" comuni sono uelli gastrointestinali $anoressia,
diarrea, nausea, vomito% e a carico del 1*0 $letargia, vertigini, cefalea%.
+lterazioni del comportamento non sono infreuenti, sebbene risultino accentuate solo in pazienti con
pregresse patologie psichiatriche.
)+-, 8)1(R-+
L'acido valproico un acido carbossilico a catena ramificata semplice2 la presenza di un numero inferiore a
( atomi di carbonio previene l'azione sedativa riscontrata in molecole strutturalmente simili, ma di
dimensioni maggiori.
+ pD fisiologico, l'acido valproico completamente ionizzato a ione valproato, che ne rappresenta dunue la
forma biologicamente attiva.
La valpromide $8(*% un analogo dell'acido valproico, in cui il gruppo carbossilico viene sostituito da un
gruppo amidico2 tale molecola, che dotata di attivit# anticonvulsivante di per se, oltre a costituire un
profarmaco dell'acido valproico cui viene metabolizzata, sembra produrre livelli plasmatici pi" stabili
rispetto all'acido valproico.
L'attivit# anticonvulsivante dell'acido valproico non riconducibile ad un unico meccanismo d'azione, ma
sembra piuttosto riconoscere un insieme di attivit# sui meccanismi molecolari che sottendono le scariche
epilettiche.
V infatti ben documentata la capacit# dell'acido valproico di prolungare il periodo refrattario assoluto,
inibendo cos4 le scariche ripetitive evocate dalla depolarizzazione.
6ale effetto si esplica a concentrazioni di acido valproico prossime a uelle terapeutiche, a concentrazioni
lievemente superiori, l'acido valproico inibisce i canali di 0a
JE
a bassa soglia di tipo 6, un'azione analoga a
uella descritta per l'etosuccimide.
3nfine, anche un'interferenza con l'azione K+.+ergica sembra partecipare all'attivit# anticonvulsivante
dell'acido valproico.
0ontrariamente a ci che avviene con le benzodiazepine e i barbiturici, l'azione dell' acido valproico si
esplica non sull'interazione con il recettore, uanto piuttosto modificando il metabolismo del
neurotrasmettitore, incrementando l'attivit# della 7), $decarbossilasi del glutammato%, il principale enzima
coinvolto nella sintesi di K+.+.
5arallelamente, l'acido valproico pare inibire la 7)5) transaminasi e la succinico-semialdeide-
deidrogenasi, due enzimi coinvolti nel metabolismo del K+.+.
Quando somministrato per os, l'acido valproico viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale, anche se il
cibo ritarda il fenomeno2 il picco di concentrazione viene raggiunto nel giro di '!R ore.
Da un volume di distribuzione di T,J L<?g, essendo tenacemente legato alle proteine plasmatiche $i(TU%.
3l metabolismo avviene a livello epatico, mediante ossidazione delle posizioni \ e n.
L'emivita di circa 'S ore, ma risente in modo marcato dell'associazione con altri farmaci antiepilettici.
&ue fattori contribuiscono a tale condizione7 in primo luogo la capacit# dell'acido valproico di inibire
significativamente il +U(%+X e P7T, inibendo in misura significativa il metabolismo della fenitoina e del
fenobarbitale nel primo caso e di lamotrigina e lorazepam nel secondo.
3noltre, l'acido valproico, avendo un'elevata affinit# per le proteine plasmatiche, responsabile di fenomeni
di spiazzamento a discapito di altri farmaci che mostrano la medesima tendenza.
3n ragione del suo ampio spettro d'azione in modelli pre!clinici, l'acido valproico presenta un profilo di
utilizzo estremamente ampio - viene infatti utilizzato sia nelle crisi parziali che in uelle generalizzate $sia
petit mal che grand mal%.
W' inoltre dotato di una certa attivit# nei confronti delle crisi miocloniche anche non!epilettiche, nonch nella
profilassi dell'emicrania e nelle fasi maniacali dei disturbi bipolari.
3 pi" freuenti effetti tossici dell'acido valproico sono uelli gastrointestinali $nausea, vomito, pirosi
gastrica%.
+ livello del 1*0 possono verificarsi sedazione, atassia e tremore.
La tossicit# pi" grave, sebbene infreuente, uella a livello epatico, con innalzamento dei livelli di
transaminasi sieriche - si sono verificati casi di epatiti fulminanti anche fatali.
5/.E,-)E/(-./
Le benzodiazepine $5E,% vengono principalmente utilizzate come farmaci ipnotico!sedativi.
1ebbene molte di esse siano anche dotate di azione antiepilettiche, solo alcune hanno trovato applicazione in
ambito terapeutico - tra ueste ricordiamo il diazepam, il lorazepam, il clonazepam, il clorazepato, il
nitrazepam ed il clobazepam.
0ome per le azioni sedativo!ipnotiche, ansiolitiche e mio!rilassanti, anche l'attivit# anticonvulsivante pare
essere riconducibile al ruolo svolto nella modulazione del metabolismo K+.+ergico.
+nalogamente a uanto descritto per i barbiturici, anche le benzodiazepine si legano ad un sito allosterico di
regolazione localizzato direttamente sul recettore K+.+
+
, aumentando la freuenza di apertura.
Wsiste tuttavia una differenza sostanziale tra ueste due classi di farmaci, nonostante esse si avvalgano del
medesimo meccanismo d'azione - mentre i barbiturici possono esplicare un'azione K+.+!mimetica, le
benzodiazepine sono vincolate alla presenza del ligando naturale, di cui semplicemente amplificano la
potenza.
&al punto di vista farmacocinetico, le benzodiazepine sono ben assorbite dopo somministrazione orale,
raggiungendo il picco dopo '!R ore.
Quando somministrate per via parenterale, sono ben distribuite, soprattutto grazie alla loro liposolubilit#.
Le benzodiazepine vengono estesamente metabolizzate a livello epatico, con formazione di composti attivi
e<o inattivi.
3l diazepam, somministrato per via parenterale o rettale, viene utilizzato per bloccare le convulsioni associate
allo stato di male epilettico, ma il suo utilizzo limitato dalla sua brevit# d'azione.
L'uso cronico delle benzodiazepine fortemente limitato dalle azioni sedative di cui ueste molecole sono
dotate - la somministrazione parenterale ad alte dosi pu determinare la comparsa di azioni tossiche a
livello del 1*0 $incoordinazione motoria, atassia%.
*ei bambini, analogamente a uanto osservato con i barbiturici, possibile osservare alterazioni
comportamentali con aumento dell'aggressivit#, iperattivit# paradossa e difficolt# di concentrazione.
1oprattutto se in associazione con altri farmaci antiepilettici o psicodeprimenti, possono causare depressione
respiratoria e cardiovascolare.
3 pazienti tendono a sviluppare abitudine nei confronti di uesti farmaci.
)7/.T- ).T-/(-1/TT-+- ,- (-P4 R/+/.T/ -.TR,PE-./
7abapentina
La gabapentina venne sviluppata con l'obiettivo di sintetizzare un farmaco analogo del K+.+ dotato di
maggiore liposolubilit# e che fosse in grado di attraversare la .WW.
La struttura chimica rappresenta da una molecola di K+.+ legata ad un anello di cicloesano.
*onostante la somiglianza strutturale, il meccanismo d'azione della gabapentina non ascrivibile ad
un'azione di modulazione del metabolismo K+.+ergico, ma pare agire sui canali di 0a
JE
voltaggio!
dipendenti di tipo L.
La gabapentina principalmente utilizzata come farmaco di associazione nelle epilessie parziali dell'adulto,
con o senza generalizzazione secondaria.
V anche efficace nel dolore neuropatico, nella profilassi dell'emicrania, nonch come ansiolitico.
3l suo principale vantaggio risiede nelle propriet# farmacocinetiche - viene ben assorbita a livello
gastrointestinale, non si lega alle proteine plasmatiche, non subisce metabolismo epatico e viene eliminato
dai reni senza modificazioni di sorta, con un'emivita di circa @ ore.
3l farmaco dunue non determina interazioni significative, ed associabile a farmaci con cinetiche ben pi"
complesse.
1amotrigina
La lamotrigina deve la sua comparsa alla ricerca di farmaci dotati di attivit# antifolica, ci nell'erronea
convinzione che il blocco della sintesi dei folati potesse contribuire all'attivit# antiepilettica.
+nalogamente a carbamazepina e fenitoina, la lamotrigina agisce mediante il blocco dei canali &i *a
E

voltaggio!dipendenti.
La lamotrigina viene assorbita rapidamente e completamente uando somministrata per os2 si lega alle
proteine plasmatiche al SSU e viene metabolizzata esclusivamente per glucorungazione.
5resenta cinetiche lineari dose!dipendenti, che sono influenzate dai farmaci in grado di modificare i processi
di coniugazione.
Topiramato
3l topiramato un monosaccaride sostituito, strutturalmente distinto da tutti gli altri farmaci antiepilettici.
Wsso agisce mediante il blocco dei canali *a
E
voltaggio!dipendenti, il contestuale potenziamento della
risposta K+.+ergica e l'inibizione delle risposte glutammatergiche +/5+!mediate.
La biodisponibilit# orale dell'_TU e non risultano variazioni apprezzabili causate dal cibo.
,na volta in circolo, il topiramato lega debolmente le proteine plasmatiche $'SU%, venendo escreto perlopi"
in forma immodificata a livello renale.
Le interazioni farmacocinetiche sono relative scarse - va segnalata nelle donne una riduzione dei livelli di
estrogeni circolanti, con conseguente rischio di d'inefficacia della terapia contraccettiva.
3l topiramato ha dimostrato una buona efficacia dose!dipendente nei confronti delle crisi parziali e tonico!
cloniche, cos4 come nelle assenze.
8igabatrin <]-vinil-7)5)%
3l vigabatrin un analogo del K+.+, il cui meccanismo d'azione pare essere l'inibizione della K+.+!
transaminasi2 tale azione, associata anche ad un'inibizione dei trasportatori di K+.+, causa un marcato
aumento della concentrazione del neurotrasmettitore inibitorio nelle fessure sinaptiche.
5resenta un assorbimento rapido ed una buona biodisponibilit# $@TU%.
W' scarsamente legato alle proteine plasmatiche, presentando inoltre una cinetica lineare ed assenza di
metabolismo - non pare dunue essere implicato in alcuna forma di interazione farmacologica.
V efficace nelle epilessie parziali e secondarie generalizzate nel QTU dei soggetti resistenti ad altri farmaci.
*on ci sono indicazioni in merito ad un suo utilizzo nel corso di crisi generalizzate miocloniche e nelle
assenze.
6ipici effetti collaterali sono la sonnolenza, l'affaticamento e la perdita di peso.
L'epilessia una condizione patologica caratterizzata da una storia naturale difficile da prevedere.
L'efficacia dei farmaci antiepilettici dipende dal tipo di manifestazione che si intende trattare - il primo
problema da affrontare nel caso di epilessia di nuova insorgenza, valutare l'opportunit# di iniziare il
trattamento con farmaci antiepilettici.
Questa valutazione deve tenere in considerazione sia aspetti legati alla malattia $diagnosi, prognosi, ecc.% che
al paziente.
Queste considerazioni vanno fatte in ragione del basso indice terapeutico dei farmaci antiepilettici e la loro
tossicit# certamente un elemento cui non si pu prescindere.
Qualora si optasse per la somministrazione, uesta va eseguita inizialmente come monoterapia, con inizio a
dosi minime ed incrementi progressivi, consentendo al farmaco di raggiungere lo steadj!state $circa S!@
emivite%.
Wventuali incrementi vanno eseguiti con cautela, seguendo le indicazioni desunte dall'andamento clinico
della risposta terapeutica e dalla compliance da parte del paziente.
&urante la terapia, i livelli plasmatici dei farmaci andrebbero costantemente valutati - un insuccesso
terapeutico potrebbe essere causato dal mancato raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche ottimali,
eventualit# che potrebbe essere scongiurata mediante controlli periodici.
*onostante tali accortezze tuttavia, il controllo completo delle crisi si realizza solo nel @T!`TU dei pazienti.
*el caso di livelli plasmatici ottimali, andrebbe presa in considerazione l'eventualit# di una sostituzione con
un altro farmaco - in tale situazione, il primo farmaco andrebbe ridotto progressivamente, evitando la
brusca sospensione.
L'esperienza clinica ha per dimostrato che solo una percentuale compresa tra il 'TU e il STU dei pazienti
resistenti al primo farmaco sono invece sensibili al secondo.
,na possibile soluzione la contestuale somministrazione di due farmaci antiepilettici, ci al fine di esaltare
il sinergismo che esiste tra i due, facendo comunue attenzione alle possibili conseguenze di tale interazione
- si soliti utilizzare farmaci con meccanismi d'azione differenti.
,na volta ottenuta la soppressione delle manifestazioni parossistiche associate alla patologia, dovrebbe
essere presa in considerazione la possibilit# di sospendere il trattamento.
+ tale proposito non esistono per linee guida cui far riferimento2 va invece sottolineato che numerosi studi
documentano un tasso di ricaduta di circa il QTU dopo J!Q anni di assenza di crisi.
La terapia con farmaci antiepilettici si caratterizza dunue per due fattori fondamentali7
la lunga durata
la freuente esigenza di somministrare pi" farmaci antiepilettici
6ali elementi rendono i pazienti ad elevato rischio di interazioni farmacologiche, anche con farmaci non!
epilettici.
Le interazioni farmacologiche possono essere definite come modifiche dell'attivit# terapeutica di un farmaco
causate dall'assunzione di un altro farmaco.
Wsistono due principali forme di interazione7
farmacocinetic"e
farmacodinamic"e
3nterazioni in fase di assorbimento <farmacocinetic"e$ - sono rare e spesso legate all'influenza del grado di
ionizzazione sull'assorbimento della molecola.
3 composti antiacidi riducono l'assorbimento di benzodiazepine, barbiturici e fenitoina2 interazioni si
verificano anche tra fenitoina e furosemide.
3nterazioni in fase di distribuzione <farmacocinetic"e$ - alcuni farmaci antiepilettici $fenitoina, valproato,
diazepam, tiagabina% presentano un legame farmacoproteico superiore al (TU.
3nterferenze a uesto livello possono dunue presentarsi tra di essi e con farmaci di altre categorie ma con la
medesima caratteristica.
3nterazioni in fase di metabolismo <farmacocinetic"e$ - sono certamente le pi" importanti dal punto di
vista uantitativo.
La fenitoina, la carbamazepina e i barbiturici sono dei potenti induttori del metabolismo sia a livello epatico
che di altri tessuti.
6ale processo di induzione comporta un'aumentata sintesi di enzimi e si verifica in maniera progressiva e
dose!dipendente2 la pi" logica conseguenza una riduzione dei livelli plasmatici del farmaco e dunue della
sua efficacia terapeutica.
Le conseguenze cliniche della farmacoinduzione sono particolarmente rilevanti per i farmaci con un ristretto
intervallo terapeutico, uali gli anticoagulanti orali.
3nterazioni in fase di eliminazione <farmacocinetic"e$ - le uniche interazioni di una certa rilevanza a tale
livello sono uelle che coinvolgono le modifiche del pD urinario.
V infatti noto che l'alcalinizzazione delle urine riduce il riassorbimento di sostanze debolmente acide, uali il
fenobarbitale.
Le interazioni farmacodinamic"e si verificano a livello del sito d'azione del farmaco, e possono determinare
effetti additivi, sinergici, o antagonisti.
Le conseguenze di tali interazioni possono essere avverse o benefiche.
1ebbene la comprensione dei meccanismi d'azione sia ancora incompleta, alcune evidenze cliniche
suggeriscono che l'interazione di alcuni farmaci antiepilettici sia da preferire ad altre proprio in ragione della
regolazione operata nei siti d'azione.
Resistenza ai farmaci antiepilettici
*onostante il nutrito gruppo di farmaci antiepilettici a disposizione, ciascuno dei uali con le relative
specifiche, si ritiene che circa il QTU dei soggetti non raggiunga una remissione di lunga durata in corso di
trattamento.
0i pu verificarsi sia in pazienti che iniziano la terapia per la prima volta $resistenza de novo%, sia in uelli
in cui la consistenza della risposta andata riducendosi.
La patogenesi della resistenza ai farmaci antiepilettici riconosce sia fattori farmacocinetici che
farmacodinamici2 proprio in ragione di ci, si soliti considerare due ipotesi, che non si escludono
vicendevolmente7
ipotesi dei trasportatori
ipotesi del bersaglio
Pelativamente al ruolo dei trasportatori, va considerato che le barriere emato-encefalic"e e uelle emato-
li!uorale contrastano efficacemente la diffusione di piccole molecole polari.
0iononostante, anche piccole molecole lipofile mostrano concentrazione intracerebrali minori di uanto
atteso in considerazione delle loro caratteristiche chimico!fisiche.
La ragione di una simile discrepanza da ricondursi alla loro efficiente rimozione ad opera di trasportatori
uali la (-glicoproteina $(gp%, la cosiddetta *ultidrug resistance protein $*,R%, e, come pi" recentemente
dimostrato, la breast cancer resistance protein $5+R(%.
L'esistenza di simili meccanismi di efflusso ha fatto sorgere il dubbio che la resistenza ai farmaci
antiepilettici potesse dipendere da un'aumentata espressione e funzionalit# di tali trasportatori a livello delle
barriere.
5roteine d'efflusso come *,R#, c*R(=*R(% e *R(B sono iperespresse nelle cellule endoteliali di focolai
epilettogeni rimossi da pazienti con epilessia refrattaria.
3nfine, stata recentemente riscontrata un'associazione fra il fenotipo farmacoresistente ed uno specifico
polimorfismo nel gene )5+5# $locus `J'.'J - codifica per (gp%.
Pelativamente ai meccanismi farmacodinamici, l'ipotesi di partenza pare essere una modifica del bersaglio
che lo renderebbe insensibile all'azione del farmaco.
Questa ipotesi trova supporto sperimentale nell'osservazione che una ridotta sensibilit# dei canali *a
E

voltaggio!dipendenti del tessuto epilettico di pazienti affetti da epilessia del lobo temporale $una forma di
epilessia fortemente farmacoresistente% alle azioni della carbamazepina.
/pilessia e gravidanza
La terapia con farmaci antiepilettici delle donna in et# fertile presenta alcune problematiche che d'uopo
valutare per le possibili implicazioni che ueste hanno sulla salute della donna e del neonato in caso di
gravidanza.
L'assunzione di farmaci antiepilettici durante al gravidanza espone il feto ad un rischio teratogeno del @U, tre
volte pi" alto della popolazione non esposta.
Questo rischio aumenta in modo esponenziale alloruando la paziente fosse in terapia con una combinazione
di due o pi" farmaci antiepilettici.
3 farmaci maggiormente implicati nella teratogenesi sono le fenitoina, la carbamazepina, il valproato e il
fenobarbitale.
Le malformazioni pi" spesso osservate sono uelle cranio!facciali e digitali.
Ia sottolineato che i danni da ipossia e traumi associate alla crisi convulsive della madre sono certamente
maggiori rispetto alla probabilit# di effetti teratogeni, per cui opportuno continuare la terapia anche in
gravidanza, scegliendo farmaci meno pericolosi ad un dosaggio minimo.
,n ulteriore problema la terapia anticoncenzionale, la cui efficacia sembra ridotta di R volte nelle donne
che assumono farmaci antiepilettici.
0i conseguenza dell'induzione degli enzimi epatici che metabolizzano gli anticoncezionali.
6ale induzione sembra anche responsabile del deficit di vit.? che si verifica nel neonato, con possibili
coagulopatie ed emorragie intracerebrali - la somministrazione di vit!? nell'ultimo mese pare essere
un'efficace misura preventiva.
F)R*)+- ).T-(3-+T-+-
Le psicosi comprendono le pi" gravi malattie psichiatriche, tra cui la schizofrenia e pi" rari disturbi
schizoaffettivi.
1intomi psicotici possono essere presenti anche in pazienti affetti da disturbi dell'umore, in particolare
durante la fase maniacale delle sindromi bipolari, cos4 come in soggetti anziani affetti da demenza in fase
avanzata.
La schizofrenia un disturbo psicotico cronico che colpisce in egual misura i due sessi nell''U della
popolazione.
La malattia talvolta preceduta da una storia di lievi disfunzioni comportamentali, con difficolt# di
socializzazione o di apprendimento - esordisce solitamente nelle tarda adolescenza ed evolve in modo
cronico.
Wlementi diagnostici sono i sintomi psicotici $o positivi% - allucinazioni e deliri che si accompagnano ad un
elouio e comportamento disorganizzato e bizzaro.
1i osservano inoltre sintomi deficitari $o negativi% - appiattimento emotivo e affettivo, scarso interesse per
le attivit# piacevoli.
3 sintomi cognitivi, che comprendono deficit di attenzione e di gorGing memorj, sono particolarmente
rilevanti nel definire la condizione di inadeguatezza sociale cui sono costretti i soggetti malati.
V d'uopo tuttavia sottolineare come il uadro patologico associato a ueste disabilit# sia estremamente
eterogeneo, in cui ogni pazienti diverso dall'altro.
Kli schizofrenici trovano difficolt# a discernere le informazioni rilevanti nel contesto che le circonda, a causa
di un'alterazione nelle capacit# di filtrare le informazioni sensoriali.
Mgni individuo costantemente bersagliato da molteplici stimoli sensoriali che, in condizioni fisiologiche,
ciascuno di noi in grado di filtrare, selezionando solo le informazioni rilevanti per le proprie attivit# o scopi
contingenti, mediante un processo cognitivo attivo che prende il nome di gating.
3 soggetti schizofrenici sono dunue ipervigilanti, dovendo far fronte a stimoli esterni che la maggior parte
delle persone possono ignorare2 a ci va aggiunto il difetto nella working memory, che contribuisce alla
difficolt# di elaborazione delle informazioni acuisite e di valutazione della loro significativit#.
1tudi epidemiologici suggeriscono che la variabilit# individuale nella suscettibilit# alla schizofrenia sia in
gran parte di origine genetica.
1tudi di genetica molecolare hanno accumulato evidenze in favore di diversi geni candidati.
6ra uesti, in primo piano risultano neuregulin-# <.R7-#$, dysbindin <,T.5(#$, disrupted-in-
sc"izop"renia <,-3+#$, regulator of 7-protein signaling 0 $R73-0% e catecol--metil transferasi $+*T%.
.euregulin-# sembra coinvolto in meccanismi che modulano la crescita assonale, la sinaptogenesi e i
fenomeni di mielinizzazione.
+lterazioni di uesto gene e di dysbindin influenzano negativamente la maturazione e la plasticit# delle
sinapsi eccitatorie, a sostegno dell'ipotesi secondo cui il danno primario della schizofrenia risieda in un
deficit del neurosviluppo che si traduce in una ipofunzione glutamatergica.
,-3+# codifica per una proteina che interagisce con diverse molecole a loro volta implicate in patologie
della migrazione neuronale con alterato sviluppo corticale2 anche in grado di regolare la crescita neuritica e
la plasticit# sinaptica.
/entre l'incidenza di schizofrenia nella popolazione generale si attesta attorno all''U, essa sale al @!'`U nei
parenti di primo grado di individui con schizofrenia.
Wventi ambientali in epoca prenatale o in et# infantile contribuiscono senza dubbi all'esacerbazione del
profilo patologico.
*el cervello degli schizofrenici si osservano alterazioni strutturali - la dilatazione dei ventricoli laterali si
accompagna a segni di atrofia corticale, prevalentemente a carico di aree associative.
Le speculazioni riguardanti i circuiti neurochimici coinvolti nella genesi della schizofrenia si sono incentrate
sui sistemi dopaminergico e glutamatergico.
Pecenti studi hanno associato la schizofrenia ad una ridotta funzionalit# del comparto dopaminergico
corticale2 in particolare, le alterazioni della working memory nel corso della schizofrenia sono in relazione
con un deficit della trasmissione dopaminergica a carico dei recettori &' nella corteccia prefrontale
dorsolaterale.
+ ci va tuttavia aggiunto un'esagerata neurotrasmissione dopaminergica afferente a nuclei sotto!corticali,
riguardante le proiezioni mesencefaliche alle porzioni limbiche del corpo striato.
Le strategie per il trattamento della schizofrenia variano a seconda della fase della malattia e della sua
gravit#.
3 primi antipsicotici in utilizzo clinico furono uelli appartenenti alla classe delle fenotiazine, che gi#
comprendevano molecole ad attivit# antistaminica e sedativa.
1i tratta di composti a struttura triciclica nei uali due anelli benzenici sono legati tra loro da un atomo di
zolfo e un azoto situato in posizione 'T.
La presenza di diverse catene laterali in posizione 'T influenza l'attivit# farmacologica delle diverse
fenotiazine.
Le fenotiazine alifatic"e, come la clorpromazina, sono caratterizzate da una bassa potenza, ma da una
buona efficacia terapeutica, in modo simile alle fenotiazine piperidinic"e, come la tioridazina.
Le fenotiazine con catena laterale piperazinica $tra cui la flufenazina, la perfenazina e la trifluoperazina%
sono potenti antipsicotici.
Le molecole appartenenti alla classe dei tioxanteni hanno una struttura chimica simile a uella delle
fenotiazine, nelle uali l'atomo di azoto in posizione 'T sostituito da uno di carbonio, e pu presentare
diverse catene laterali.
3l potente antipsicotico aloperidolo appartiene alla classe chimica dei butirrofenoni.
La clozapina, capostipite dei farmaci atipici, presenta la struttura delle benzepine, che contengono un anello
centrale a ` atomi - molecole strutturalmente simili alla clozapina sono l'olanzapina e la !uetiapina.
/olti antipsicotici presentano un assorbimento irregolare in seguito a somministrazione orale e una notevole
variabilit# interindividuale nel picco di concentrazione plasmatica in funzione del dosaggio.
0on alcune molecole, anche la relazione tra concentrazione plasmatica ed effetto clinico variabile - il
dosaggio deve dunue essere modificato ad personam.
Queste molecole hanno caratteristiche lipofile - raggiungono facilmente i siti d'azione cerebrali e
presentano un'elevata affinit# con le proteine plasmatiche.
1ono metabolizzate nel fegato con processi ossidativi mediati dal complesso +U(0BC, seguiti da reazioni di
coniugazione.
L'emivita, per la maggior parte di uesti farmaci, compresa tra 'S e RT ore, il che consente di seguire uno
schema terapeutico che prevede una solo somministrazione al giorno.
Farmaci antipsicotici tipici
Le diverse molecole ad azione antipsicotica differiscono nel profilo farmacologico di interazione recettoriale.
0aratteristica comune degli antipsicotici di prima generazione un'attivit# antagonista nei confronti dei
recettori della dopamina.
Le dosi farmacologiche utili a scopo terapeutico sono in stretta correlazione al grado di affinit# con i recettori
&J - i composti con la pi" alta affinit# ai recettori & richiedono dosi inferiori per controllare i sintomi
psicotici.
1tudi effettuati con la 5W6 hanno messo in evidenza che un grado di occupazione del @S!`TU dei recettori
&J predittivo degli effetti antipsicotici, mentre l'occupazione del `S!_TU di uesti recettori si associa alla
comparsa di sintomi eZtrapiramidali.
+lle dosi comunemente utilizzate, gli antipsicotici classici mostrano un buon grado di efficacia nel
trattamento dei sintomi positivi della schizofrenia, che si ritiene siano causati dall'iperattivit# dopaminergica
nei circuiti mesolimbici.
3l @TU dei pazienti trattati in fase acuta mostra tuttavia una risposta parziale, mentre il QTU non affatto
responsivo.
3 sintomi negativi sono stati invece correlati all'ipoattivit# dopaminergica nella corteccia prefrontale - i
farmaci classici, riducendo ulteriormente la funzionalit# di uesti circuiti, possono ulteriormente esacerbare
le manifestazioni patologiche.
3n generale, gli antipsicotici hanno un buon indice terapeutico e possono essere impiegati in un'ampia gamma
di dosaggi.
+lcuni composti alterano l'intervallo Q6, con il rischio di induzioni di torsioni di punta.
3n relazione al blocco dei recettori &J nei gangli della base, alle dosi terapeutiche tutti gli antipsicotici
classici possono rapidamente indurre parkinsonismo $bradicinesia, rigidit#, tremore% - la sindrome
particolarmente severa in corso di terapia con farmaci potenti come l'aloperidolo e le molecole
piperazinic"e, cui spesso necessario associare farmaci antiparGinsoniani ad azione anticolinergica.
6ra gli altri avversi effetti neurologici di tipo motorio a genesi meno definita, le distonie acute $spasmi della
muscolatura del volto o del tronco% compaiono nei primi giorni di terapia per poi attenuarsi, e rispondono
alla terapia anticolinergica2 l'actasia un'angosciante irreuietezza motoria, si sviluppa gradualmente in breve
e permane.
La sindrome maligna dei neurolettici, con rigidit# muscolare, ipertermia, alterazioni pressorie, confusione
mentale che pu aggravarsi fino allo stupor, molto rara ma pu rivelarsi fatale - i pazienti vanno
monitorati nelle prime settimane di terapia per scongiurarne la comparsa.
3 trattamenti prolungati oltre un anno si complicano nel 'S!JSU dei casi con forme varie di discinesia
tardiva, caratterizzate da movimenti involontari ripetitivi e stereotipati, spesso invalidanti.
La dopamina rilasciata dai neuroni della via tubero!infundibolare agisce fisiologicamente, per mezzo dei
recettori &J sulle cellule ipofisarie, come inibitore della secrezione di prolattina - i blocco dei recettori &J
dunue responsabile di iperprolattinemia, che talvolta provoca galattorea e amenorrea nella donna,
ginecomastia e riduzione della libido nell'uomo.

Farmaci antipsicotici atipici
5er definizione, un antipsicotico considerato atipico se il suo utilizzo provoca in scarsa misura sindrome
eZtrapiramidali.
1ono state proposte diverse teoria che spiegassero il fenomeno dell'atipicit'.
La teoria pi" accreditata riguarda il rapporto di antagonismo S!D6
J
<&
J
.
La maggior parte dei farmaci di seconda generazione presenta un'affinit# relativamente maggiore per i
recettori B-HT
%)
rispetto a uella per i recettori ,
%
- la ridotta affinit# per i recettori &J spiega la minor
freuenza con cui compaiono i classici sintomi eZtrapiramidali.
+nche il rilascio corticale di acetilcolina, che pu favorire le funzioni cognitive, indotto con un
meccanismo non chiaro da alcuni farmaci atipici.
3 gravi effetti avversi che accompagnano la somministrazione di clozapina limitano il suo utilizzo a casi
estremi di mancanza di responsivit#.
L'uso del farmaco si accompagna purtroppo ad agranulocitosi nel''!JU dei pazienti.
6ra gli altri effetti collaterali, si pu avere aumento di peso, iperglicemia e dislipidemia.
(rincipi di terapia delle psicosi
3l tempestivo intervento terapeutico sin dal primo episodio psicotico determinante per l'esito dei pazienti a
lungo termine.
La maggior parte degli psichiatri oggi orientata a prescrivere in prima istanza un antipsicotico di seconda
generazione, esclusa la clozapina, in dosi frazionate.
L'agitazione e i disturbi correlati si attenuano solitamente entro i primi due giorni di trattamento, ma un
beneficio maggiore si ottiene nel giro di ualche settimana.
3n caso di mancato miglioramento dopo J!R settimane, si aumentano i dosaggi del farmaco, e in caso di
mancata risposta, si cambia molecola.
L'associazione di pi" molecole, o un tentativo terapeutico con un antipsicotico di prima generazione , sono
da considerare in pazienti che non rispondono ai singoli farmaci di seconda generazione.
La somministrazione di clozapina riservata ai soli pazienti in cui nessun altro farmaco risultata efficace,
monitorando la conta delle cellule ematiche ogni settimana per @ mesi, e ogni 'S giorni a seguire.
&opo la risoluzione dell'episodio psicotico, la terapia va continuata per almeno un anno - i pazienti che
sospendono la terapia hanno un'elevata freuenza di ricadute.
1ia la scelta del farmaco di mantenimento che la dose ottimale variano da paziente a paziente.
3 farmaci atipici sono pi" spesso utilizzati sia per il maggior spettro di efficacia, che soprattutto per la
migliore tollerabilit#.
La possibilit# di indurre modificazioni metaboliche influenza tuttavia la scelta tra le molecole di seconda
generazione.
+lcuni antipsicotici tipici sono indicati nella fase maniacale acuta dei disturbi bipolari.
*egli episodi di depressione maggiore con caratteristiche psicotiche, la prescrizione di un antipsicotico pu
essere associata ad un antidepressivo.
V diffusa la pratica di somministrare antipsicotici per controllare sintomi psichiatrici dei pazienti dementi.
V documentato che l'uso di antipsicotici aumenta il rischio di morte e l'incidenza di stroGe nei soggetti
anziani - la terapia, a bassi dosaggi, deve essere pesata per il rischio<beneficio e limitata a brevi periodi e ai
casi in cui i sintomi psicotici siano causa di grave sofferenza o di rischio per il paziente o per gli altri.
F)R*)+- ).T-,/(R/33-8-
La scoperta dei primi farmaci attivi sulla depressione stata del tutto casuale, esempio classico di
serendipit#.
+lla met# del ==) secolo, Dalfinger e 1chindler, cercando nuovi farmaci antiistaminici, sedativi e analgesici,
sintetizzarono pi" di RT derivati dell'iminobenzile2 tra uesti vi era l'imipramina, un composto triciclico con
alcune simiglianze strutturali al farmaco antipsicotico clorpromazina, da cui differisce per la sostituzione
dell'atomo di zolfo con un ponte etilenico, cosicch l'anello centrale eterociclico risulti eptaatomico anzich
esaatomico.
?uhn, il clinico che successivamente speriment uesti composti, osserv che l'imipramina, mentre era
inefficace nel trattamento dei pazienti psicotici, migliorava nettamente il uadro clinico dei pazienti depressi.
+ltrettanto casuale era stata la scoperta pochi anni prima $'(S'% dell'efficacia antidepressiva degli inibitori
delle monoammino-ossidasi $-*)%.
3n seguito alla scoperta dell'efficacia dell'imipramina, vennero sintetizzati numerosi composti con
caratteristiche simile, conosciuti come antidepressivi triciclici $T+)%.
Kli inibitori selettivi del reuptake della serotonina $33R-%, con la loro elevata affinit# per i trasportatori di
serotonina, la loro bassa affinit# per i trasportatori di *+, e la loro bassissima affinit# per i recettori
muscarinici, [
'
!adrenergici e D
'
!istaminergici $che sono pi" o meno potentemente bloccati dai T+)%, furono
creati proprio al fine di scongiurare gli effetti collaterali di uesti primi farmaci antidepressivi.
Mltre agli 33R- sono stati in seguito prodotti numerosi altri farmaci, globalmente classificati in un primo
tempo come antidepressivi atipici, perch mostravano un meccanismo d'azione diverso da 33R-, T+) e
-*).
Le esperienze di depressione sono integrate in circuiti neuronali diffusi e interconnessi distribuiti in numerosi
centri cerebrali - ippocampo, amigdala, nucleo accumbens, il setto laterale, il nucleo sopramammillare, il
cingolo e la corteccia frontale.
6utte ueste strutture sono innervate dal locus coeruleus, dai nuclei del rafe mediano e dorsale e dal nucleo
del tegmento ventrale.
+ll'inizio degli anni 'ST, venne introdotta in terapia la reserpina, farmaco che pu provocare depressione nei
pazienti trattati per ipertensione o per schizofrenia2 studi successivi dimostrarono che il farmaco agiva
inibendo il deposito di neurotrasmettitori aminergici nelle vescicole presinaptiche.
+lla luce di una simile scoperta, si giunse a ipotizzare che la patogenesi della depressione fosse da ricondursi
ad una deficienza funzionale dell'attivit# cerebrale monoaminergica.
La teoria monoaminergica della depressione suggeriva che la depressione potesse essere trattata con
farmaci volti ad implementare l'azione di uesti sistemi la cui attivit# appariva invariabilmente inficiata.
Questa teoria era suffragata da evidenze empiriche7
i T+) inibiscono il reuptaGe di ueste monoamine nelle rispettive terminazioni nervose,
aumentandone la disponibilit# a livello sinaptico
gli -*) inibiscono il metabolismo interneuronale delle monoamine, prolungandone la permanenza
nella fessura sinaptica
Questa teoria, apparentemente solida, risulta tuttavia inconsistente nei confronti di altre peculiarit#7
i farmaci che attivano l'attivit# cerebrale, come la cocaina che inibisce il riassorbimento di *+, e
l'amfetamina, che libera *+ e ne blocca la ricaptazione, non sono clinicamente efficaci come
antidepressivi
la levodopa non ha effetto antidepressivo
le modificazioni dei livelli di monoamine a livello sinaptico avvengono nel giro di poche ore dalla
somministrazione, ma la risposta terapeutica comincia a manifestarsi soltanto dopo una
somministrazione prolungata.
La teoria monoaminergica attualmente stata modificata, e nella sua nuova versione suggerisce che
l'aumento acuto dei livelli di monoamine a livello delle sinapsi possa essere solo il passo iniziale di una
verosimile cascata di eventi che risulta infine nell'attivit# antidepressiva.
6utti i farmaci antidepressivi attualmente disponibili aumentano fin dall'inizio la disponibilit# di monoamine
a livello sinaptico, o inibendo il loro re!uptaGe neuronale, o inibendo il metabolismo interneurale, o
aumentando il loro rilascio bloccando gli [
J
auto! ed etero!recettori sui neuroni monoaminergici.
L'ipotesi fondamentale che la conseguente desensibilizzazione dei recettori monoaminergici sia
responsabile, almeno in parte, dell'effetto antidepressivo - l'aumento di monoamine a livello sinaptico
induce modificazioni adattive a lungo termine nei sistemi monoaminergici2 in particolare si realizza una
desensibilizzazione degli auto! ed etero!recettori inibitori [
J
e S!D6
'.<'&
presinaptici e S!D6
'+

somatodendritici localizzati in specifiche aree cerebrali - uesto esita in una pi" esuberante attivit#
monoaminergica centrale, che coincide con l'inizio della risposta terapeutica.
Queste modificazioni adattive responsabili dell'effetto terapeutico dipendono dalla disponibilit# della
specifica monoamina a livello sinaptico8
*odificazioni della sensibilit' dei recettori adrenergici
3 recettori \ risultano essere up!regolati nei pazienti depressi, in particolare nelle vittime di suicidio.
La terapia antidepressiva ne causa una diminuzione consistente di numero e funzione a livello del pro!
encefalo.
3l significato funzionale di uesta riduzione non chiara, potrebbe anche essere un effetto non strettamente
correlata con l'efficacia terapeutica.
3 recettori [
'
$post!sinaptici eccitatori - /(3(% nella corteccia cerebrale vanno incontro ad un aumento di
numero e di responsivit# in corso di somministrazione prolungata di farmaci antidepressivi.
3 recettori [
J
$presinaptici inibitori, la cui stimolazione inibisce il rilascio del neurotrasmettitore88% sono
iperfunzionanti nei pazienti depressi - stato riscontrato un livello aumentano dal Q'U al RTU nella
corteccia prefrontale di suicidi depressi non trattati.
3l trattamento prolungato causa una desensibilizzazione dei recettori [
J
, cio una riduzione della loro attivit#
senza che venga modificato il loro numero e affinit#.
*odificazioni della sensibilit' dei recettori serotoninergici
3 recettori S!D6
J+
$autorecettori inibitori% sono risultati aumentati, in studi post!mortem, nella corteccia
prefrontale e nell'ippocampo di suicidi in corso di depressione maggiore.
La terapia consta di una dogn!regulation di uesti recettori solo nella regione corticale di soggetti depressi
giovani fra i JT e i QT anni, mentre non c' effetto sulla loro densit# tra i QT e i RT anni - uindi la dogn!
regulation dei recettori S!D6
J+
provocata dal trattamento antidepressivo tende a ridursi con l'et#.
&opo i RT anni, la terapia provoca invece up!regulation di tali recettori corticali.
5er ci che concerne i recettori S!D6
'+
, localizzati a livello pre!sinaptico del nucleo dorsale del rafe, e a
livello post!sinaptico nelle aree terminali del sistema serotoninergico $regioni limbiche e corticali%, la terapia
antidepressiva cronica efficace provoca desensibilizzazione degli autorecettori somatodendritici della
corteccia e nel nucleo dorsale del rafe, e dei recettori post!sinaptici nell'ipotalamo, che controllano la
reazioni allo stress e sono implicati nel rilascio di 0PD.
3n corso di depressione si ha up!regulation dei S!D6
'+
ipotalamici, con aumentato rilascio di 0PD e
aumentata attivazione dell'asse ipotalamo!ipofisi!surrene.
La desensibilizzazione dei recettori S!D6
'+
a livello ipotalamico attenua uesto meccanismo di stress
mediante l'inibizione del rilascio di 0PD.
La desensibilizzazione avviene mediante modificazioni a livello delle proteine K, e non per dogn!regulation
- si tratta di un effetto post!trasduzionale.
La terapia antidepressiva provoca invece un effetto opposto a livello dell'ippocampo dorsale7
ipersensibilizzazione dei S!D6
'+
post!sinaptici, sempre attraverso modificazioni delle proteine K.
3 recettori S!D6
'.<'&
$auto! ed etero!recettori inibitori, somatodendritici, localizzati anche sulle terminazioni
assoniche serotoninergiche e noradrenergiche che originano dal rafe mesencefalico% vanno incontro a
desensibilizzazione in corso di terapia, provocando un aumentato rilascio di serotonina a livello
dell'ippocampo, ipotalamo e corteccia fronto!orbitale.
*odificazioni della sensibilit' dei recettori dopaminergici
,na disfunzione delle vie dopaminergiche mesolimbiche e mesocorticali implicata rispettivamente negli
aspetti melanconici e cognitivi della depressione.
,n effetto comune degli antidepressivi l'aumento dei livelli eZtracellulari di dopamina nella corteccia
frontale, provocato da due meccanismi di base7 in primo luogo dal blocco dei trasportatori *+ corticali, i
uali H poich superano di gran lunga i trasportatori di &+ in uesta regione H sono responsabili della
ricaptazione di &+, e in secondo luogo dal blocco dei recettori [
J
e S!D6
J0
, che inibiscono tonicamente le
proiezioni di &+ mesocorticali.
3n corso di depressione stato osservato un aumento significativo, intorno al QS!RTU, della densit# dei
recettori &' nel sistema limbico, che potrebbe essere coinvolto nella fisiopatologia della malattia e nel
meccanismo della terapia antidepressiva.
1ebbene gli antidepressivi generalmente non facciano aumentare il rilascio di &+ nel nucleo accumbens,
essi potenziano il segnale dopaminergico e provocano modificazioni adattive nei recettori mesolimbici
&J<&Q.
3n particolare, la terapia antidepressiva cronica causa supersensibilizzazione dei recettori &J post!sinaptici
nel nucleo accumbens, area terminale del sistema mesolimbico dopaminergico, di particolare importanza per
il senso di gratificazione, che regredisce dopo circa RT dalla sospensione della terapia.
Questo potrebbe giocare un ruolo nei meccanismi sottostanti la mania correlata al trattamento antidepressivo,
e nei cambiamenti di umore osservati nei pazienti bipolari conseguenti al trattamento antidepressivo e
successiva sospensione, come la mania seguita da depressione di rimbalzo, che potrebbero dipendere da
parallele modificazioni nella sensibilit# del sistema mesolimbico dopaminergico.
3l blocco degli autorecettori somatodendritici e degli autorecettori localizzati sulle terminazioni nervose
aumenta il tasso di risposta nel trattamento della depressione maggiore e della depressione resistente alla
terapia, ci a conferma della tesi per cui l'effetto terapeutico tenda ad estrinsecarsi mediante modificazioni
adattive a lungo termine nei recettori monoaminergici auto! ed etero!regolatori.
L'effetto terapeutico dilazionato degli antidepressivi sembra essere dovuto ad un feedbacG negativo sul
rilascio sul rilascio di serotonina - gli 33R-, inibendo acutamente l'uptaGe di S!D6, provocano dapprima
un'aumento delle concetrazioni del neurotrasmettitore nelle fessure sinaptiche dei nuclei del rafe
mesencefalico, che a sua volta attiva gli auto!recettori inibitori S!D6
'+
somatodendritici e<o i S!D6
'.

terminali2 uesto determina diminuita attivit# di scarica dei neuroni serotoninergici, cui fa seguito la
riduzione della liberazione di uesta amina.
+l netto, la somministrazione acuta di 33R- porta inizialmente ad una diminuzione del rilascio di
neurotrasmettitore2 il trattamento a lungo termine induce poi delle modificazioni adattive
$desensibilizzazione o dogn!regulation% degli auto!recettori, che risulta poi nel potenziamento dell'attivit#
sinaptica S!D6.
3l pre!trattamento con un antagonista recettoriale S!Dt
'+
selettivo, come il pindololo previene l'effetto
soppressivo degli 33R-.
+llo stesso modo, in corso di terapia antidepressiva con 3.aR- o con .aR-, gli auto!recettori [
J
pre!
sinaptici inibitori vengono inizialmente attivati, mentre a lungo termine vanno incontro a
desensibilizzazione.
*odificazioni della sintesi e del rilascio delle monoamine
3l meccanismo attraverso cui gli auto!recettori controllano il rilascio di neurotrasmettitore consiste nel fatto
che in seguito all'attivazione del recettore, il dimero rilasciato \] rilasciato dalla proteina K trimerica, e si
va a legare con alta affinit# ai canali di 0a
JE
voltaggio!dipendenti, riducendone la freuenza di apertura - il
ridotto ingresso di calcio impedisce il normale svolgimento delle seuenze fisiologiche volte alla fusione
delle vescicole sinaptiche con la membrana plasmatica nelle zone attive.
0ontestualmente, uesti auto!recettori inibitori interferiscono anche con la sintesi delle amine $non solo il
loro rilascio888% tramite down-regulation degli enzimi delle tappe limitanti7
tirosina idrossilasi <TH$
triptofano idrossilasi <T(H$
L'attivazione sia degli [
J
!adrenorecettori presinaptici che degli auto!recettori S!D6
'+<'.
determina una
riduzione dell'azione dell'adenilico ciclasi, e uindi una riduzione dell'azione di 5?+ e 5?0, con blocco di
TH e T(H.
La TH pu essere inattivata anche dal legame della .) $noradrenalina% al suo sito attivo, ma non nota una
via analoga per T(H.
5er uest'ultima, la regolazione avviene a livello trascrizionale, mediante il blocco del promoter.
La trascrizione del gene stimolata dalle *)(K - uando i livelli di serotonina aumentano, la
stimolazione degli auto!recettori S!D6
'+<'.
stimola la fosfatasi-# che, defosforilando le *)(K, ne induce
l'inibizione e, di riflesso, blocca anche la sintesi di T(H.
La terapia antidepressiva a lungo termine aumenta l'espressione della 5?+ e uindi l'attivazione del fattore
di trascrizione +R/5 $c)*(-response-element-binding protein%, che porta ad un'aumentata trascrizione dei
geni ad esso responsivi.
V d'uopo anche sottolineare che il ridotto uptaGe induce a livello intracellulare un depauperamento delle
riserve di neurotrasmettitore, che viene compensato mediante un pi" esuberante sintesi.
*odificazioni a livello dei trasportatori delle monoamine
1ebbene molti antidepressivi inibiscano direttamente la funzione dei trasportatori di serotonina $3/RT% e
noradrenalina $./T%, uesto meccanismo responsabile solo parzialmente dell'aumentata disponibilit# di
monoamine.
Piguardo 3/RT, le alterazioni pi" significative che lo riguardano sono a carico del meccanismo di
trascrizione $down-regulation%, piuttosto che alla sua inibizione diretta.
5er ci che concerne ./T, stato suggerito che la ripetuta inibizione si traduca nell'internalizzazione del
recettore stesso, un meccanismo di down-regulation che prescinde alterazioni di trascrizione a favore di
modificazioni post!traduzionali.
*odificazioni cellulari durante il trattamento antidepressivo a lungo termine
Kli antidepressivi non influenzano solo singole molecole, ma agiscono anche in modo pi" esteso, portando
alla formazione di nuove sinapsi $sinaptogenesi%, aumentando di conseguenza il segnale monoaminergico.
*odificazioni dei meccanismi trasduzionali indotte dalla somministrazione cronica di antidepressivi
La terapia antidepressiva cronica provoca la stimolazione a lungo termine dei recettori S!D6
J+
e \, con
conseguente aumento dei livelli intracellulari di c)*(, la uale attiva (K) che induce la fosforilazione di
+R/5 e promuove la trascrizione dei geni ad essa responsivi, tra cui uello che codifica per il 5,.F che,
nei neuroni piramidali dell'ippocampo, fa aumentare le arborizzazioni dendritiche e nella corteccia frontale
promuove la crescita di fibre serotoninergiche..
5,.F uno dei geni target di +R/52 il trattamento antidepressivo risulta nella up!regulation di 5,.F.
1i ritiene che le neurotrofine siano secrete dai loro tessuti target per aumentare il numero di siti di contatto
dell'innervazione pre!sinaptica o per mantenere le sinapsi gi# esistenti - in uesto modello, la neurotrofina
lega e attiva i suoi recettori tirosina-c"inasi2 i complessi recettore ligando che si formano sono poi
internalizzati dalla terminazione nervosa e trasportati per via retrograda,r regolando poi nel pirenoforo
l'attivazione P+1!mediata delle *)(K e<o (-&K.
La cascata delle *)(K stimola l'attivazione di /RK $extracellular signal-regulated kinase%, mentre
l'attivazione di (-&K determina l'attivazione di )kt o (K5, che a sua volta inattiva la glicogeno sintasi &F.
L'attivazione di uesto enzima inibisce al trascrizione di +R/5888
La cascata R)3=*)(K=/RK coinvolta nella regolazione di trascrizione, traduzione e arrangiamento delle
proteine del citoscheletro, contribuendo di fatto alla sinaptogenesi.
F)R*)+- ).T-,/(R/33-8-
)ntidepressivi triciclici <T+)$
.ench spesso considerati come una classe omogenea di farmaci, ci sono importanti differenze tra i diversi
antidepressivi triciclici.
La suddivisione pi" utile, in base alla struttura chimica, in amine terziarie $come amitriptilina, imipramina,
dotiepina% e amine secondarie $come nortriptilina, desipramina, protriptilina% - spesso le amine secondarie
sono metaboliti di uelle terziarie dopo la rimozione di un gruppo funzionale.
3 pi" vecchi T+) con catena laterale con gruppo amminico terziario inibiscono la ricaptazione sia della
noradrenalina che della serotonina, ma con una selettivit# maggiore variabile per la prima.
Le differenze nelle azioni degli antidepressivi triciclici madre e dei loro metaboliti concorrono alla
moltitudine di azioni degli antidepressivi triciclici, che possono altres4 variare in ragione delle differenze che
intercorrono tra diversi individui, soprattutto per ci che concerne i processi di metabolizzazione.
5er esempio, le ammine terziarie, come amitriptilina e clomipramina, sono potenti inibitori della
ricaptazione di serotonina, ma nell'uso clinico diventano inibitori misti $sia S!D6 che *+% per l'azione
noradrenergica selettiva dei loro metaboliti demetilati.
&opo somministrazione orale, i T+) sono ben assorbiti, soprattutto a livello dell'intestino tenue, e
raggiungono le massime concentrazione plasmatiche nel giro di J!@ ore.
L'assorbimento pu essere influenzato da alterazioni della motilit# gastrica - una ridotta motilit#, causata
per esempio dalla somministrazione di anticolinergici o oppiodi, pu causare un maggior assorbimento,
mentre la somministrazione di procinetici o una dieta ad alto contenuto di fibre la pu ridurre.
L'altissima affinit# degli enzimi del sistema (0BC per i T+) produce un intenso effetto di primo passaggio,
che inizia gi# nella parete intestinale e raggiunge il suo apice a livello epatico.
L'entit# di uesto metabolismo epatico di primo passaggio estremamente variabile, ma si aggira in media
attorno al STU.
La distribuzione nei tessuti rapida, cos4 come il passaggio attraverso la barriera emato!encefalica2 il legame
con le proteine plasmatiche $(T!(SU% e tissutali elevato e ad alta affinit#, giustificandone l'alto volume di
distribuzione.
Le concentrazioni maggiori vengono $com' ovvio888% raggiunte nei tessuti pi" perfusi - miocardio,
encefalo, polmoni, rene e fegato.
*... - nel miocardio si accumulano anche i metaboliti idrossilati, particolarmente cardiotossici.
3n circolo, le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro '!R settimane.
3 T+) possono determinare un avvelenamento acuto, potenzialmente letale - dosi acute superiori ad ' g
provocano un'intossicazione grave2 dosi superiori a J g possono causare la morte.
3l paziente presenta i tipici segni di intossicazione atropinica, per l'attivit# anti!muscarinica di uesti
farmaci7 midriasi, cute secca, ipertermia, Zerostomia, ritenzione urinaria, arresto della peristalsi e tachicardia.
Mltre alla tachicardia sopraventricolare, c' il prolungamento dell'intervallo Q6, e possono svilupparsi aritmie
potenzialmente letali.
L'impiego dei T+) si accompagna a numerosi effetti collaterali, conseguenti all'antagonismo su diversi tipi
recettoriali.
L'attivit# anti!muscarinica gi# stata descritta.
L'attivit# [
'
!bloccante responsabile dell'ipotensione posturale.
3 T+) hanno un'azione cardiodepressiva diretta e andrebbero evitati in pazienti cardiopatici -
l'allungamento dell'intervallo Q6 $per blocco del canale del potassio H/R7%, pu provocare torsioni di
punta, aritmie ventricolari e aumento significativo del rischio di morte improvvisa.
3 pi" comuni effetti collaterali possono anche essere dovuti all'attivit# D
'
!antagonista a livello centrale2 essi
comprendono7 debolezza e astenia, sedazione, difficolt# di concentrazione, sonnolenza o, al contrario,
nervosismo e insonnia.
1ono riferiti anche cefalea, tremori, atassia, tinnito e, talvolta, convulsioni.
La contemporanea somministrazione di farmaci competitivi per le albumine pu aumentare la uota libera di
antidepressivo, con conseguente potenziamento degli effetti e della tossicit#.
3 farmaci che riducono il flusso ematico epatico riducono l'effetto di primo passaggio.
.arbiturici e carbamazepina accelerano la metabolizzazione e riducono i livelli plasmatici dei T+)2 il
valproato che riduce la metabolizzazione.
3 neurolettici inibiscono la metabolizzazione ossidativa, con conseguente aumento delle concentrazioni
plasmatiche del farmaco.
V stato infine riportato che i T+) inibiscono la metabolizzazione del tetraidrocannabinolo, con conseguenti
possibili reazioni tossiche nei soggetti consumatori di cannabis - anche gli effetti dell'alcol vengono
drammaticamente potenziati.
*onostante il loro utilizzo sia andato riducendosi a favore di farmaci con la medesima efficacia terapeutica,
ma meno associati a effetti indesiderati, i T+) sono ancora il golden standard nel trattamento delle forme
di depressione maggiore.
-nibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina <3.aR-$
Questa classe rappresentata da venlafaxina $e il suo metabolita desvenlafaxina%, milnacipran e
duloxetina,mirtazapina.
Questi farmaci determinano un marcato rinforzo della trasmissione monoaminergica a livello cortico!limbico
- oltre all'azione diretta sui trasportatori di serotonina e noradrenalina, l'attivazione degli adrenorecettori
[
'
presinaptici facilitatori da parte di .) partecipa all'azione di implementare la uota di neurotrasmettitore
rilascio nella sinapsi.
Questi farmaci sono pi" efficaci e agiscono pi rapidamente dei farmaci che inibiscono solamente la
ricaptazione di uno dei due - stato riportato che i 3.aR- hanno una maggior efficacia dei 33R- per
ottenere la remissione della patologia e nella prevenzione delle ricadute, nonch un pi" rapido inizio
dell'azione antidepressiva.
Questi farmaci somigliano a molti T+) nell'occupare sia i trasportatori serotoninergici che uelli
noradrenergici $basse dosi reclutano meccanismi serotoninergici, dosi pi" elevate agiscono su uello
noradrenergico%, tuttavia mostrano una minore attivit# a livelli di altri siti recettoriali sottendenti gli effetti
indesiderati autonomici e cardiovascolari.
La venlafaxina, dopo somministrazione orale, viene ben assorbito nel tubo digerente, e il picco di
concentrazione plasmatica viene raggiunto nel giro di '!J ore.
3l legame con le proteine plasmatiche basso $circa il QTU% e l'emivita di eliminazione va da S a '' ore - lo
stato stazionario viene raggiunto in Q giorni.
La venlafaxina metabolizzato a livello epatico ad opera del +U(%,K, dando origine ad un metabolita
attivo, la demetilvenlafaxina $desvenlafaxina%, che ha le medesime caratteristiche farmacodinamiche.
Wntrambi hanno una cinetica lineare $dose!dipendente%2 la dose iniziale di `S mg<die, divisa in J o Q
somministrazioni, mentre la dose massima raccomandata Q`S mg.
3l milnacipran ha una farmacocinetica semplice, con una relazione dose!concentrazione lineare nell'ambito
di dosaggio di JS!JTT mg<die - dose ottimale di 'TT mg<die.
Iiene rapidamente ed estesamente assorbito, presenta una biodisponibilit# superiore al _SU e lo stato
stazionario raggiunto nell'arco di QJ!R_ ore.
L'emivita di _ ore, il che richiede la somministrazione del farmaco J volte al giorno2 il suo metabolismo
non coinvolge il sistema enzimatico +U(0BC - in parte viene glucuronoconiugato e in parte escreto in
forma non modificata dal rene.
La duloxetina ha una biodisponibilit# orale attorno al `TU2 il picco di concentrazione plasmatica viene
raggiunto dopo circa @ ore dalla somministrazione.
Da un alto legame alle proteine plasmatiche, oltre il (TU, e il volume di distribuzione di circa JS L<?g.
L'emivita in media di 'Q ore, e lo stato stazionario viene raggiunto dopo Q giorni.
3l metabolismo epatico dipende principalmente da +U(%,K e +U(#)%, che generano metaboliti inattivi,
eliminati soprattutto per via renale.
La dose terapeutica va d RT a @T mg<die
-nibitori selettivi del riassorbimento di noradrenalina <.aR-$
Questa classe rappresentata soprattutto da reboxetina e atomoxetina.
Kli inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina inibiscono il trasportatore pre!sinaptico di *+, con
poca o nessuna affinit# per altri neurotrasportatori o recettori2 fanno aumentare la disponibilit# di *+
eZtracellulare nella corteccia frontale, ma non nel nucleo accumbens o nello striato.
3 .aR- esercitano le loro azioni agendo sulle vie adrenergiche discendenti dal locus coeruleus e dirette alla
corteccia frontale, prefrontale e al sistema limbico2 indirettamente reclutano ( sottotipi di recettori [ e \ post!
sinaptici - ci contribuisce all'influenza positiva di uesti farmaci sull'umore.
*onostante abbiano dimostrato una notevole efficacia, le difficolt# nel separare gli effetti terapeutici a livello
del 1*0 con gli effetti indesiderati che talvolta colpiscono il sistema cardiovascolare hanno scoraggiato la
ricerca di altri farmaci di uesta classe.
+i dosaggi terapeutici, i .aR- provocano anche un marcato aumento dei livelli di dopamina nella corteccia
frontale.
Questo effetto non dovuto ad un blocco dei trasportatori per la dopamina, bens4 al reclutamento da parte di
*+ di recettori [
'
eccitatori localizzati a livello delle terminazioni dopaminergiche, la cui stimolazione
comporta una maggiore liberazione di uesta amina.
3 .aR- hanno invece scarsa attivit# sulle afferenza dopaminergiche nella corteccia parietale e occipitale, cos4
come nelle strutture sottocorticali.
La cinetica della reboxetina lineare nell'ambito delle dosi terapeutiche.
V ben assorbita dopo somministrazione orale, con una biodisponibilit# di circa (SU,e il picco di
concentrazione plasmatica si raggiunge entro J!R ore.
La presenza di cibo ne rallenta l'assorbimento, ma non l'entit#.
3l legame alle proteine plasmatiche alto, oltre il (`U e l'emivita si aggira attorno alle 'J ore.
La dose raccomandata, fin dall'inizio del trattamento, di _ mg<die, divisa in due somministrazioni - pu
essere aumentata fino ad un massimo di 'J mg<die.
L'atomoxetina rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, e la biodisponibilit# varia dal @TU al
(TU, in relazione all'entit# del suo metabolismo di primo passaggio.
Iiene metabolizzata principalmente a R!idrossiatomoZetina dal +U(%,K e per uesta attivit# metabolizzante
si distinguono due popolazioni7
metabolizzatori rapidi
metabolizzatori lenti
&opo una singola dose orale il picco delle concentrazioni plasmatiche viene raggiunto in '!J ore - l'emivita
dell'atomoxetina di S ore nei metabolizzatori rapidi e JJ ore nei metabolizzatori lenti.
3l legame alle proteine plasmatiche alto $((U% e il volume di distribuzione di T,_S L<?g.
L'affinit# della reboxetina per i recettori muscarinici, D
'
!istaminergici e [
'
!adrenergici bassissima, di
conseguenza anche gli effetti indesiderati sono modesti.
1ono comunue riportato capogiri, impotenza, sudorazione, stipsi, disuria, insonnia, tachicardia.
Piguardo l'atomoxetina,i pi" comuni effetti collaterali sono diminuzione dell'appetito e iniziale perdita di
peso, vertigini, dispepsia, stipsi, Zerostomia, astenia, cefalea, disfunzione sessuale.
-nibitori selettivi del reuptake di serotonina <33R-$
&al punto di vista della struttura, gli 33R- sono per la maggior parte aril- o arilonil-alc"ilamineD
fluoxetina> fluvoxamina> paroxetina> sertralina> citalopram> escitalopram.
La fluoxetina e il suo principale metabolita norfluoxetina sono altamente attivi nei confronti del 3/RT, e
possono avere anche effetti antiemicranici.
Kli 33R- interagiscono selettivamente con i trasportatori della serotonina, ma non si tratta di una selettivit#
assoluta, e la fluoxetina il meno selettivo di tutti.
L'escitalopram ha un meccanismo d'azione particolare - sul 3/RT ci sarebbero due differenti siti di legame
per uesto farmaco7 un sito di legame ad alta affinit# ed un sito allosterico a bassa affinit#.
3l legame dell'escitalopram al sito allosterico stabilizza e prolunga il legame del farmaco al sito principale.
L'R-citalopram, dal canto suo, contrasta l'attivit# farmacologica dell'escitalopram7 uesto effetto inibitorio
deriva dall'interazione dell'enantiomero con il sito di legame allosterico sul 3/RT, modulando di
conseguenza il legame dell'escitalopram con il sito principale.
1ebbene la densit# relativa di tali trasportatori differisca da una regione all'altra nel 1*0, essi sono
localizzati sulle terminazioni presinaptiche di tutti i neuroni serotoninergici centrali.
&i conseguenza, elevando le concentrazioni di S!D6, gli 33R- attivano indirettamente e non selettivamente
tutte le 'R classi di recettori serotoninergici pre! e post!sinaptici.
5er cui, a livello di uei neuroni che sono bersagliati da vie serotoninergiche e che hanno recettori S!D6
post!sinaptici, gli 33R- agiscono operativamente come agenti multi!target.
L'aumento indotto dagli 33R- dei livelli di dopomina e noradrenalina nelle corteccia frontale e in altre
strutture cerebrali pu riflettere parzialmente la partecipazione indiretta dei recettori serotoninergici
facilitatori sulle proiezioni dopaminergiche e noradrenergiche.
+ uesto punto possono essere coinvolti i recettori eccitatori B-HT
%+
e B-HT
&
localizzati sui neuroni
dopaminergici, o i recettori inibitori B-HT
#)
espressi dai neuroni K+.+ergici dell'area tegmentale ventrale,
che inibiscono tonicamente la secrezione di dopamina.
La diversit# strutturale di uesti farmaci comporta grandi differenze farmacocinetiche.
3n seguito a somministrazione orale, la fluoxetina viene assorbita uasi completamente27 l'effetto di primo
passaggio epatico modesto e la biodisponibilit# di poco inferiore al (TU.
Da il volume di distribuzione pi" grande tra tutti gli 33R-, tra 'R e 'TT L<?g e l'organo di accumulo
principale il polmone.
F)R*)+- 3T)5-1-EE).T- ,/114P*R/
3l ,isturbo 5ipolare, noto anche come disturbo maniaco!depressivo, una patologia psichiatrica
caratterizzata da estreme variazioni di umore, energia, pensiero e comportamento.
3l ,isturbo bipolare si pu manifestare a praticamente a ualsiasi et#, ma il picco di insorgenza si ha durante
l'adolescenza.
La distinzione tra disturbo unipolare e bipolare di notevole importanza per le conseguenze sulla gestione e
sulla prognosi.
1econdo il &1/!3I, il disturbo bipolare implica la presenza $o la storia% di episodi $ipo%maniacali, alternati
a episodi di depressione maggiore.
6ra i soggetti con diagnosi di disturbo depressivo maggiore, circa il 'T!'SU presenter# un episodio
maniacale - sar# allora necessario cambiare la diagnosi in ,isturbo bipolare di tipo - $nel caso di un
episodio ipomaniacale, si parler# di ,isturbo bipolare di tipo --%.
L'episodio maniacale costituito da un periodo definito di un umore anormalmente e persistentemente
elevato, espansivo ed irritabile, della durata di almeno una settimana, durante il uale sono presenti almeno Q
dei seguenti sintomi7
'% autostima ipertrofica o grandiosit#
J% diminuito bisogno di sonnolenza
Q% logorrea o impulso incontenibile a parlare continuamente
R% fuga dalle idee o sensazione soggettiva che i pensieri si succedano rapidamente
S% distraibilit#
@% aumento dell'attivit# finalizzata o agitazione psicomotoria
`% eccessivo coinvolgimento in attivit# piacevoli che hanno un alto potenziale di conseguenze dannose
5er ci che concerne l'episodio misto, risultano soddisfatti sia i criteri per l'episodio maniacale che per
l'episodio depressivo maggiore, uasi ogni giorno, per almeno una settimana.
$ci che separa la un episodio maniacale da uno ipomaniacale non riguarda gli aspetti ualitativi delle
manifestazioni, che restano invero immutate, uanto piuttosto il grado di espressione%
3n una percentuale significativa di pazienti con disturbi neurologici $es. sclerosi multipla, malattia di
5arGinson, malattia di +lzheimer, 0orea di Duntington%, le prime manifestazioni cliniche sono rappresentate
da sintomi psichiatrici - esiste anche un'acclarata comorbidit# tra emicrania e disturbo bipolare, cos4 come
tra epilessia e $soprattutto del lobo temporale% e depressione.
5er uanto riguardo le basi neurobiologiche dell'eziopatogenesi del disturbo bipolare, gi# da diversi anni
stato suggerito che il responsabile possa il sistema K+.+ergico2 ipotesi suffragata da evidenze empiriche
che hanno messo in luce l'utilit# clinica di tutti uei farmaci responsabili di una modulazione $pi" o meno
diretta% della gestione di uesto neurotrasmettitore inibitorio.
3l uadro reso tuttavia pi" complesso dall'elevato grado di eterogenicit# che caratterizza il 1*0, sicch
anche il sistema glutammatergico si presume possa svolgere un ruolo importante, soprattutto per uanto
concerne l'esacerbazione degli episodi depressivi $paradossalmente, in corso di episodi depressivi, il sistema
glutammatergico pare essere iperfunzionante%.
Wsistono buone evidenze che almeno la mania possa essere correlata ad un'azione iperdopaminergica del
sistema mesolimbico.
3l ruolo della serotonina nella regolazione dell'umore pare essere bimodale - l'ipofunzione associata ad
episodi depressivi, ma paradossalmente anche alla mania.
1itio
3l litio $un metallo alcalino appartenente al 3) gruppo% tuttora considerato il farmaco di prima scelta nel
,isturbo bipolare, in tutte le sue fasi della malattia7 il gold standard con il uale devono essere
paragonati tutti i farmaci di nuova introduzione.
V l'unico che risponda ai reuisiti di stabilizzante dell4umore, anche secondo la sua definizione pi" rigida -
farmaco efficace, in monoterapia, sia per il trattamento che per la profilassi, tanto degli episodi maniacali
che degli episodi depressivi del disturbo bipolare%.
V anche l'unico farmaco ad avere una dimostrata efficacia anti!suicidio.
3l suo meccanismo d'azione non ancora stato chiarito in maniera soddisfacente.
+lcuni degli effetti pi" rilevanti prodotti a dosaggi terapeutici sono7
#$ inibizione dell'inositolo mono fosfatasi - ipotesi della deplezione di inositolo
J% aumento dei livelli di .cl!J $effetto condiviso con il valproato%
&$ inibizione della glicogeno sintasi c"inasi &F $effetto condiviso con il valproato%
R% riduzione della produzione di fattori pro!apoptotici
S% inibizione dell'attivit# di diverse chinasi, soprattutto 5?0 $effetto condiviso con il valproato%
@% aumento dell'espressione di fattori neurotrofici $es..&*O%
`% interazione con fattori nucleari che regolano l'espressione genica $effetto condiviso con il valproato%
_% stimolazione della ricaptazione di glutammato
/entre il trattamento acuto con il Litio fa aumentare le concentrazioni sinaptiche di glutammato, inibendone
la ricaptazione, il trattamento cronico agisce in modo opposto, riducendone la disponibilit# a livello
sinaptico.
3l trattamento consta anche di una normalizzazione dei livelli di K+.+, i uali sembrano diminuiti nei
soggetti affetti da disturbo bipolare2 a ci va aggiunta anche il potenziamento del sistema K+.+ergico,
soprattutto a livello ippocampale, dove si assiste ad un aumento della densit# di recettori K+.+
.
.
5er ci che concerne la regolazione degli altri neurotrasmettitori $serotonina e noradrenalina%, essa risulta
variare nei diversi distretti, in ottemperanza al ruolo di stabilizzatore associato a uesto ione.
*el disturbo bipolare, R vie di trasduzione del segnale sono iperattive o ipersensibili7
il sistema delle proteine K
la via dell'adenilato ciclasi
l'attivit# delle proteine chinasi $soprattutto 5?0%
la via del fosfatidil!inositolo
+ concentrazioni terapeutiche, il Litio inibisce la inositolo mono-fosfatasi, con conseguente blocco del ciclo
del fosfatidil!inositolo dopo alcune settimane di trattamento.
5i" blanda l'azione inibitoria sull'adenilato ciclasi a livello del 1*02 uesto effetto potrebbe tuttavia
spiegare l'alterazione di diverse vie ormonali, su tutte uelle dell'+&D $diabete insipido nefrogeneno
idiopatico% e del 61D $ipotirodismo e gozzo%.
La 5?0 ha u ruolo importante nella trasduzione del segnale e nei meccanismi di rilascio del
neurotrasmettitore.
*ella corteccia frontale dei soggetti affetti da disturbo bipolare, uesta chinasi pare avere un'attivit#
particolarmente esuberante, sulla uale il Litio agisce in senso inibitorio.
5er ci che concerne le proteine K, esse risultano essere abnormemente attivate nei soggetti bipolari 2 il Litio
ne modula l'attivit#, con la stabilizzazione dell'eterotrimero [\].
La glicogeno sintasi c"inasi &F un inibitore della glicogeno sintasi, regolata dall'insulina.
V altamente espressa nel cervello in via di sviluppo e in uello dell'adulto.
La riduzione della sua attivit# determina una riduzione della fosforilazione dei suoi substrati, in particolare di
tre proteine associate ai microtubuli principali $6au, /+5!'. e /+5!J%, la fosforilazione di c!mun, e
l'accumulo di e la traslocazione nucleare di \!catenina, con la conseguente trascrizione di geni che regolano
la plasticit# neuronale inducendo il rimodellamento assonale e aumentando i livelli di proteine sinaptiche
$accumulo di sinapsina 3%
La somministrazione di Litio riduce del `SU il turnover dell'acido arachidonico nel contesto dei fosfolipidi
cerebrali - effetto altamente specifico $gli altri acidi non vengono influenzati%.
3l Litio un potente inibitore della fosfolipasi +
J
, a livello cerebrale, a concentrazioni pi" basse che per
ualsiasi altro dei suoi target biochimici - riduce anche i livelli cerebrali e l'attivit# di 0M=!J.
*ei soggetti affetti da disturbo bipolare, la fosfolipasi +
J
potrebbe essere iperespressa e iperattiva nelle fasi
maniacali, con conseguente produzione di prostaglandine.
3l Litio possiede una spiccata funzione neuroprotettiva, riconducibile perlopi" alla modulazione
dell'espressione genica di diverse proteine.
3 fattori neurotrofici e neuroprotettivi risultano essere maggiormente stimolati ad opera di uesto ione2 al
contrario, i fattori pro!apoptotici tendono a ridursi.
L'assorbimento del Litio dal tubo digerente pressoch completo.
3l legame con le proteine plasmatiche scarso2 ciononostante la distribuzione nei tessuti lenta.
+llo stato stazionario, la concentrazione nel 1*0 circa la met# di uella plasmatica.
3l picco delle concentrazioni plasmatiche si ha dopo '!J ore con le preparazioni a rilascio immediato, e dopo
R!S ore con uelle a rilascio prolungato.
3l volume di distribuzione pressoch analogo a uello dell'acua corporea.
3l (SU del Litio somministrato per os viene eliminato con le urine e la sua escrezione dipende direttamente
della funzionalit# renale - l'emivita plasmatica di JT!JR ore, ma aumenta negli anziani fino a raddoppiare.
&urante il trattamento cronico, l'eliminazione renale aumenta progressivamente nel corso della prima
settimana fino a raggiungere l'euilibrio tra ingestione ed escrezione.
5erdita di *a
E
dovute a diarrea, vomito, assunzione di diuretici si associano ad una ritenzione di Li
E
, le cui
concentrazioni plasmatiche possono raggiungere livelli tossici.
&iversi O+*1 facilitano il riassorbimento tubulare di Litio, la uale pu essere provocata anche dagli +0W!
inibitori..
poich l'indice terapeutico non di molto superiore all'unit#, necessario provvedere ad un continuo
monitoraggio - range terapeutico T,S!',J mW<L.
Li effetti collaterali comunemente associati al trattamento cronico con Litio comprendono disfunzioni
cognitive, compromissione della memoria a breve e lungo termine, difficolt# di concentrazione, aumento di
peso, mancanza di coordinazione e tremori fini alle mani, atassia, disartria e afasia.
1i pu sviluppare aumento di volume della tiroide con modesto ipotiroidismo.
5ossono svilupparsi polidipsia e poliuria per una diminuita capacit# del rene di concentrare l'ultrafiltrato -
ridotta risposta all'+&D che si risolve con una riduzione della dose somministrata.
V stata altres4 descritta insufficienza renale acuta in casi di intossicazione da Litio.
5roblemi cardiaci possono insorgere nel corso di intossicazione da Litio o del suo utilizzo a lungo termine, e
comprendono bradicardia sinusale, , disfunzione del nodo del seno, blocco atrio!ventricolare,
sottoslivellamento dell'onda 6.
+ltri possibili effetti collaterali sono reazioni dermatologiche di vario tipo, soprattutto acne, moderata
alopecia, rash cutanei, discromie e comparsa di papule.
La somministrazione di Litio durante la gravidanza pu avere effetti teratogeni nel feto7 malformazioni della
tricuspide, difetti del setto, gozzo2 nel neonato possono osservarsi letargia e ipotonia $floppj babj% - i
difetti neurocomportamentali tendono a risolversi negli anni.
La tossicit# del Litio viene aggravata da una carenza di sodio888
&isidratazione, uso di O+*1 e tiazidici, e nefropatie possono aumentare i livelli plasmatici di Litio888.
L'intossicazione acuta caratterizzata da dolori addominali, vomito, diarrea profusa, tremore grossolano,
confusione mentale, sedazione che pu essere interrotta da episodi convulsivi, atassia, iper!riflessia, disartria
e possibile evoluzione fino al coma e alla morte.
3l danno nervoso, cognitivo e motorio pu essere permanente.
3l paziente intossicato grave deve essere sottoposto a dialisi.
L'assunzione concomitante di O+*1 aumenta il rischio di tossicit# dal Litio.
5oich il Litio viene eliminato per via renale, i farmaci diuretici possono modificarne le concentrazioni
plasmatiche7
i diuretici tiazidici ne aumentano il riassorbimento nel tubulo prossimale
i diureti dell'ansa generalmente non ne influenzano i livelli
i diuretici osmotici ne aumentano l'escrezione, riducendone i livelli
i diuretici risparmiatori di potassio provocano modificazioni minime
Kli +0W!inibitori possono far aumentare i livelli di Litio.
5er uanto il Litio risulti essere particolarmente efficace nel trattamento e nella profilassi del disturbo
bipolare, la sua ridotta complianza ha indotto la ricerca, in ottemperanza ad un'ottica di gestione pi" virtuosa
della terapia, a studiare altre molecole in grado di vicariare alle sue funzioni.
3 risultati pi" soddisfacenti sono stati ottenuti mediante l'utilizzo di farmaci anti-epilettici e di antipsicotici.
).T-/(-1/TT-+-
8alproato
W' considerato un farmaco di prima scelta nel disturbo bipolare, includendo la mania acuta, la ciclotimia e gli
stati misti e la variante a cicli rapidi.
3l valproato efficace negli episodi maniacali acuti fin dalla prima settimana di trattamento $QTT mg e.v.
migliora in sintomi entro JR ore% - si dimostrato efficace anche in pazienti refrattari al trattamento con il
Litio.
V pi" efficace negli episodi maniacali che in uelli depressivi.
0ondivide con il Litio diversi meccanismi d'azione, e con essi anche alcuni effetti collaterali, i uali tuttavia
sono solitamente meno gravi e meno freuenti.
+arbamazepina
Wfficace negli episodi di mania acuta, ma meno efficace di Litio e Ialproato e a pi" lenta risposta, anche
certamente meno adatto al mantenimento a lungo termine - rischio di ricaduta J volte maggiore.
3noltre la terapia con uesto farmaco gravata da effetti collaterali numerosi e freuenti, che riducono
notevolmente la sua compliance $capogiri, nausea, vomito, sonnolenza, diploia2 pi" raramente rash cutanei,
neutropenia, piastrinopenia, ritenzione idrica, aumento di peso, sofferenza epatica% e da reazioni tossiche rare
ma gravissime $agranulocitosi, aplasia midollare, sindrome di 1tevens!9ohnson, epidermiolisi tossica
necrotica, pancreatite%.
La carbamazepina anche un importante induttore enzimatico - riduzione dell'efficacia di diversi farmaci.
1amotrigina
*on efficace nella mania acuta - gi# nei soggetti epilettici, aveva dimostrato di migliorare la sensazione di
benessere e il tono dell'umore.
Pisulta essere particolarmente efficace nel prevenire le ricadute di episodi maniacali, e superiore al litio nel
prevenire le ricadute depressive.
Kli effetti collaterali sono in genere di scarsa entit#7 rash cutanei, cefalea, nausea, insonnia.
V altres4 possibile venga a manifestarsi un uadro clinico grave a livello cutaneo - possono manifestarsi
papule che, ualora la terapia non dovesse essere tempestivamente sospesa, potrebbero evolvere in
epidermiolisi bollosa e sindrome di 1tevens!9ohnson.
*on induce aumento di peso, non ha effetti negativi sull'attivit# sessuale e non influisce negativamente sui
processi cognitivi.
3l meccanismo d'azione rilevante per la sua efficacia nel disturbo bipolare sembra includere l'inibizione dei
flussi transmembrana di sodio e di calcio attraverso i rispettivi canali voltaggio!dipendenti nelle terminazioni
presinaptiche, con conseguente stabilizzazione del potenziale di membrana.
Topiramato> 7abapentina> Eonisamide e 1evetiracetam sembrano poter essere efficaci, ma i dati disponibili
non consentono di formulare ipotesi realistiche circa un loro impiego nella terapia del disturbo bipolare
).T-(3-+T-+-
*on sono utilizzati solo per la fase acuta, ma anche per la fase depressiva $*... - il tempo trascorso nelle
fasi depressive circa Q volte maggiore della durata di uelle maniacali%
W' d'uopo tuttavia prestare particolare attenzione ualora si decidesse di somministrare antipsicotici
$specialmente uelli di prima generazione8% ai soggetti affetti da disturbo bipolare, i uali risultano pi"
sensibili agli effetti eZtra!piramidali.
3l termine stabilizzanti dell'umore non indica una precisa classe di farmaci, in uanto non mostrano una
struttura chimica comune2 si tratta piuttosto di farmaci che, idealmente, aiutano a prevenire e<o trattare la
mania e la depressione senza esacerbarle o scatenarle.
3l litio resta l'unico trattamento farmacologico specifico e il pi" efficace, anche se in monoterapia lungi
dall'essere ideale per la fase depressiva.
3l Litio ha basso indice terapeutico e l'overdose pu essere fatale.
V necessario procedere ad un controllo capillare dei valori plasmatici, specialmente nei casi di terapia
cronica che, a lungo termine, pu provocare tossicit# renale, cardiovascolare e tiroidea.
V un farmaco teratogeno.
5resenta altres4 un certo rischio di scatenare la mania allorch somministrato durante la fase depressiva - se
ci dovesse avvenire, si consiglia di sospendere la terapia lentamente, in uanto pu manifestarsi un effetto
rebound con un rischio stimato di J_ volte superiore di sviluppare un nuovo episodio.
3l valproato uno stabilizzante dell'umore utilizzato come alternativa o in aggiunta al Litio2 esso tipicamente
non efficace in monoterapia $lo solo nel caso del disturbo bipolare a cicli rapidi%, ma efficace nella
mania acuta.
Kli effetti collaterali sono rappresentati da aumento ponderale, sedazione, alopecia, nausea2 pu causare
anche discrasie ematiche, epatotossicit# ed teratogenico.
La carbamazepina non appropriata come monoterapia, ma ha propriet# antiaggressive per trattare gli
attacchi d'ira non controllati.
La lamotrigina migliora in modo significativo la depressione del disturbo bipolare, ma non raccomandata
per la mania.
Kli effetti collaterali ne proscrivono l'uso al di sotto dei '@ anni.
F)R*)+- 3/,)T-8--(.T-+-
Le benzodiazepine sono i sedativo!ipnotici pi" ampiamente usati.
6utti i farmaci sedativo!ipnotici, comprese dunue le benzodiazepine, devono essere somminisrati con
cautela durante la gravidanza, in uanto capaci di attraversare la barriera emato!placentare $la liposolubilit#
varia al variare dei sostituenti espressi a livello molecolare%.
3noltre, in ragione dello loro caratteristiche chimico!fisiche, i sedativo!ipnotici sono soggetti al seuestro
ionico - dunue sconsigliato il loro utilizzo durante l'allattamento, perch possono causare la
depressione del 1*0 del lattante.
3 sedativo!ipnotici si legano a diversi siti delle proteine plasmatiche - il legame delle benzodiazepine
all'albumina varia dal `TU $alprazolam% al ((U $diazepam%.
La durata dell'azione dipende, oltre che dalla biotrasformazione, anche dalla ridistribuzione del farmaco dal
cervello ai tessuti periferici - d'uopo avere nozioni in merito al coefficiente di ripartizione
ottanolo<acua.
Questo potrebbe determinare una pi" rapida scomparsa degli effetti farmacologici anche in presenza di una
bassa velocit# di eliminazione - *... ,n maggior volume di distribuzione determina un aumento
dell'emivita del farmaco.
Le benzodiazepine sono ampiamente metabolizzate dagli enzimi microsomiali, soprattutto 0d5Q&R e
0d5J&'(.
3n base alla velocit# di eliminazione, le benzodiazepine possono essere divise in uattro gruppi7
'% farmaci ad emivita ultra!breve
J% farmaci ad emivita breve $f @ ore% - midazolam e i farmaci non benzodiazepinici
Q% farmaci ad emivita intermedia $@ f Z f JR ore% - alprazolam, lorazepam
R% farmaci ad emivita lunga $i JR ore% - diazepam, flurazepam e uazepam.
3 prodotti delle reazioni di fase 3 sono in genere farmacologicamente attivi e presentano emivite pi" lunghe
dei composti di partenza.
3l desmetildiazepam $tempo di eliminazione i RT ore% un metabolita attivo di diazepam, prazepam e altre
benzodiazepine.
+ sua volta, il desmetildiazepam viene trasformato nel metabolita ad emivita intermedia oZazepam,
prolungando dunue l'effetto dei suoi precursori.
Le triazolbenzodiazepine $alprazolam e triazolam% vanno incontro ad [!idrossilazione , dando luogo a
metaboliti piuttosto attivi, ma che vengono glucuronati ed eliminati con una certa rapidit#.
L'emivita di un farmaco di uesto tipo pu avere scarso rapporto con il decorso temporale degli effetti
farmacologici.
Wffetti cumulativi e residui sono meno probabili per farmaci come il lorazepam, che non subiscono reazioni
di fase 3, ma solo coniugati e come tali escreti.
5er uanto riguarda i barbiturici, ad eccezione dei derivati meno liposolubili, essi sono completamente
metabolizzati e<o coniugati prima di essere eliminati per via renale.
+ differenza delle benzodiazepine, in uesto caso i metaboliti non sono dotati di attivit# biologica.
0iononostante, la ridotta velocit# di metabolizzazione, consente a uesti farmaci di permanere in circolo per
lungo tempo - il fenobarbitale ha un'emivita di R!S giorni.
*... - la persistenza del farmaco nel plasma durante il giorno favorisce lo sviluppo della tolleranza e
l'abuso.
3 sedativo!ipnotici sono escreti per via renale, ma patologie a carico di uesto distretto raramente inficiano
l'eliminazione.
3 principali effetti delle benzodiazepine sono7
'% sedativo
J% ansiolitico - indicazione pi" freuente per il loro utilizzo
Q% ipnotico
R% amnesico $memoria anterograda%
S% anti!convulsivante
@% miorilassante
&iversamente dai barbiturici, le benzodiazepine non esercitano intensi effetti deprimenti sul 1*0, e
all'aumentare della dose corrisponde un graduale passaggio dallo stato di sedazione al sonno e stupore senza
determinare una vera anestesia generale.
Kli effetti della maggior parte dei farmaci sedativo!ipnotici dipendono dalla loro interazione con specifici
recettori K+.+ergici.
Le benzodiazepine sono modulatori allosterici positivi2 potenziano dunue l'effetto prodotto dal
neurotrasmettitore endogeno.
3 barbiturici, dal canto loro, posseggono un'attivit# K+.+ergica intrinseca, per cui attivano il recettore
K+.+
+
$ionotropico% anche in assenza di acido ]!ammino!butirrico.
3l recettore K+.ergico ionotropico $come gi# ricordato% un eteropentamero che viene a formarsi in seguito
all'interazione dei prodotti di diversi alleli di almeno _ geni distinti, ciascuno dei uali codifica per una
subunit#.
L'eterogenicit# dei recettori K+.+
+
pu costituire la base molecolare che sottende le diverse azioni
farmacologiche delle benzodiazepine e farmaci correlati.
3l K+.+ il principale neurotrasmettitore a carattere inibitorio del 1*0.
Le benzodiazepine, mediante il potenziamento della neurotrasmissioni del K+.+, riducono l'attivit# elettrica
spontanea o evocata dei neuroni a tutti i livelli del nevrasse.
+ differenza di uanto accade per le benzodiazepine, le uali esplicano la loro azione mediante l'interazione
con un sito di regolazione allosterico, semplicemente riducendo la G
d
per il ligando endogeno, i barbiturici si
legano a specifici residui presenti nel canale, allungandone il tempo di apertura, anche in assenza di K+.+
- i barbiturici attivano tutte le sinapsi K+.+ergiche con depressione dose!dipendente del 1*0, fino al
blocco dei centri del respiro e morte.
3edazione e ansiolisi
3 sedativo!ipnotici tradizionali esercitano un'azione calmante, insieme ad una riduzione dell'ansia2 anche le
benzodiazepine hanno propriet# sedative solo uando sono somministrate a dosaggi relativamente elevati.
*ella maggior parte dei casi, tuttavia, le azioni ansiolitiche dei sedativo!ipnotici sono accompagnate da una
riduzione delle capacit# psicomotoria e cognitiva.
-pnosi
5er definizione, tutti i sedativo!ipnotici inducono il sonno se vengono somministrati a dosaggi
sufficientemente elevati.
Kli effetti dei farmaci sedativo!ipnotici sui vari stadi del sonno dipendono da diversi fattori, come il tipo di
farmaco, la dose e la freuenza di somministrazione.
Kli effetti delle benzodiazepine e di altri sedativo!ipnotici sulla seuenza del sonno sono i seguenti7
'% diminuzione del tempo di latenza prima dell'inizio del sonno $tempo necessario per addormentarsi%
J% aumento della durata dello stadio J di sonno non!PW/
Q% diminuzione della durata del sonno PW/
R% diminuzione della durata del sonno ad onde lente
3l pi" rapido insorgere del sonno e l'allungamento dello stadio J sono probabilmente gli effetti clinicamente
pi" utili.
3n seguito alla cessazione del trattamento farmacologico con la maggior parte dei sedativi!ipnotici, la
uantit# e l'intensit# del sonno PW/ possono subire un notevole effetto di rimbalzo.
*onostante la possibile riduzione del sonno ad onde lente non stato riportato alcun disturbo della
secrezione notturna degli ormoni ipofisari o surrenalici a seguito di somministrazione di barbiturici e
benzodiazepine.
L'uso di uesti farmaci per pi" di una o due settimane porta ad un certo grado di abitudine, ma non alla
completa scomparsa dei loro effetti sui profili del sonno.
)nestesia
&osi elevate di alcuni sedativo!ipnotici inducono una depressione del 1*0 che pu giungere fino al 333
stadio dell'anestesia generale.
6uttavia, l'opportunit# di usare un particolare farmaco come co!adiuvante nell'anestesia dipende soprattutto
dalle sue caratteristiche chimico!fisiche, che determina la rapidit# d'inizio dell'effetto e la sua durata.
6ra i barbiturici, il pi" usato il tiopentale.
+lcune benzodiazepine, inclusi il diazepam, il lorazepam, ed il midazolam, sono utilizzate per via
endovenosa nell'induzione dell'anestesia, ma poich sono poco efficaci nell'indurre perdita di coscienza e
miorilassamento, vengono spesso associate ad altri agenti $interazione farmacologica%.
+lle dosi utilizzate in pre!anestesia, ma anche a uelle per indurre ansiolisi, le benzodiazepine provocano
amnesia anterograda.
/ffetto miorilassante
+lcuni sedativo!ipnotici esercitano effetti inibitori sui riflessi polisinaptici sulla trasmissione internunciale
$interneuroni% e, ad alti dosaggi, possono deprimere la trasmissione a livello della giunzione neuro!
muscolare.
3l clonazepam, somministrato a dosi non sedative, determina ipotonia muscolare senza interferire con la
locomozione e riduce la rigidit# muscolare in uei pazienti spastici.
1i tratta di un effetto che va incontro a tolleranza.
/ffetto anti-convulsivante
La maggior parte dei sedativo!ipnotici capace di inibire lo sviluppo e la diffusione di attivit# epilettiformi
nel 1*0.
/ffetti sulla respirazione e sul sistema cardio-vascolare
3n pazienti sani, a dosi ipnotiche, gli effetti dei sedativo!ipnotici sulla respirazione sono paragonabili alle
variazioni che occorrono durante il sonno naturale2 ciononostante, l'utilizzo di uesti farmaci possono
causare depressione respiratoria in soggetti gi# affetti da pneumopatie.
Kli effetti sull'apparato cardio!vascolare sono modesti nei soggetti sani, ma possono provocare gravi
conseguenze negli individui cardiopatici.
).T)7.-3T- 5/.E,-)E/(-.-+-
Flumazenil
3l flumazenil un antagonista specifico delle benzodiazepine, in uanto compete con loro per il sito di
regolazione allosterico - allo stato attuale, l'unico antagonista utilizzato in clinica.
Da un'emivita breve, circa RT!_T minuti, dovuta ad una rapida clearance - poich tutte le benzodiazepine
hanno una lunga emivita, sono richieste somministrazioni ripetute di antagonista.
$ stato riportato un miglioramento dello stato mentale in soggetti affetti da encefalopatia alcolica trattati con
flumazenil%
.P8- F)R*)+- (/R 14).3-) / (/R -1 ,-3TPR5 ,/1 3..
Le benzodizepine, nonostante la loro efficacia, sono afflitte da numerosi effetti indesiderati2 al fine di
ottenere gli stessi effetti senza tuttavia correre alcun rischio con il loro utilizzo, sono stati sviluppati diversi
sedativo!ipnotici a struttura non!benzodiazepinica.
5uspirone
3l buspirone ha effetti ansiolitici selettivi e le sue caratteristiche farmacologiche sono abbastanza differenti da
uelle delle benzodiazepine.
3l meccanismo d'azione non coinvolge la modulazione del sistema K+.+ergico, ma dipende dall'agonismo
esercitato sui recettori SD6
'+
, cui va aggiunta una certa affinit# per i recettori &J cerebrali.
3l farmaco agisce solo come ansiolitico e non ha propriet# ipnotiche, anticonvulsivanti o miorilassanti.
*on utile per gli attacchi di panico o per gli attacchi acuti di ansia, in uanto richiede almeno una settimana
per produrre gli effetti ansiolitici.
Eolpidem
W' un farmaco indicato per il trattamento a breve termine dell'insonnia.
/olti degli effetti collaterali che pi" comunemente si associano all'uso dei sedativo!ipnotici sono da
correlare ad un effetto, dose!dipendente, di depressione del 1*0.
+nche dosi relativamente basse possono portare a confusione, alterazione della capacit# di giudizio,
diminuzione dell'attivit# motoria e, talvolta, inficiare le capacit# di socializzazione e di produttivit#
lavorativa.
+lle dosi ipnotiche, le benzodiazepine causano sensazione di testa vuota, stanchezza, aumento del tempo di
reazione, incoordinazione motoria, atassia, compromissione delle funzioni mentali e psicomotorie,
disorganizzazione del pensiero, confusione, disartria, amnesia anterograda, Zerostomia e sapore amaro.
*on sono infreuenti effetti cosiddetti di post!sbornia, uali confusione, disforia e depressione
dell'ideazione e dell'attivit# motoria il mattino successivo - la causa pi" comune degli stati confusionali
reversibili dell'anziano sono da attribuirsi all'uso eccessivo di uesti farmaci.
Pispetto alle benzodiazepine, i barbiturici provocano effetti postumi con maggiore freuenza, che possono
talvolta manifestarsi con eccitazione, per cui il soggetto lievemente intossicato si risveglia euforico e pieno
di energie.
+ dosi pi" elevate, gli effetti possono essere letargia, astenia grave o segni che possono ricordare
l'intossicazione acuta da etanolo.
3 sedativo!ipnotici possono esacerbare i problemi di respirazione in pazienti con disturbi polmonari cronici
ed in uelli con apnea sintomatica nel sonno.
*onostante siano freuentemente assunti a scopo suicida, l'elevato indice terapeutico rende le
benzodiazepine farmaci relativamente sicuri perfino a dosi molto elevate.
3 barbiturici, d'altra parte, risultano essere letali anche a dosi solo 'T volti superiori a uella terapeutica.
La tolleranza $ridotta capacit# di risposta alla dose terapeutica di un farmaco in seguito a somministrazioni
ripetute% un aspetto assai comune dei sedativo!ipnotici che pu tradursi nella necessit# di aumentare le dosi
al fine di mantenere inalterato l'effetto ansiolitico o di induzione del sonno.
3l meccanismo che soggiace alla genesi di uesto fenomeno non ancora del tutto chiaro - una delle cause
potrebbe essere un aumento della velocit# di metabolizzazione a seguito di somministrazione cronica
$tolleranza metabolica%, come nel caso dei barbiturici $sono induttori enzimatici%, ma maggior rilievo
rivestono le alterazioni delle risposte a livello dei siti d'azione $tolleranza farmacodinamica$ - nel caso
delle benzodiazepine si assiste ad una dogn!regulation dei loro recettori.
La dipendenza crociata $la capacit# di un farmaco di sopprimere i segni di astinenza da sospensione di un
altro farmaco% abbastanza evidente tra i sedativo!ipnotici - si suggerisce dunue l'utilizzo di sedativo!
ipnotici a lunga durata d'azione per alleviare i segni dell'astinenza da farmaci a breve durata d'azione o da
etanolo.
La tolleranza crociata fra i diversi sedativi!ipnotici pu portare a risposte terapeutiche insoddisfacenti
uando le dosi normali sono utilizzate in pazienti con una storia di recente abuso di uesti farmaci $compreso
etanolo%.
Le desiderabili propriet# $ansiolisi, euforia, disinibizione, ipnosi% hanno portato ad un uso indiscriminato di
uasi tutti i farmaci classificati come sedativo!ipnotici.
La dipendenza psichica si manifesta inizialmente con profili semplici di comportamento nevrotico, molto
simili a uelli propri dei fumatori accaniti o dei forti bevitori di caff.
Quando l'uso di uesti farmaci diventa compulsivo per l'individuo, si sviluppano presto complicazioni pi"
serie, compresa la dipendenza fisica.
,ipendenza psic"ica - condizione che spinge il soggetto, in maniera pi" o meno coatta, ad assumere dosi
crescenti di una sostanza per ottenere temporanei effetti benefici soggettivi, la cui persistenza
indissolubilmente legata alla continua assunzione della sostanza, con conseguenze dannose per se stesso e
per la societ# $craving%
,ipendenza fisica - alterazione di uno stato fisiologico che richiede la somministrazione continua del
farmaco per prevenire la comparsa di una sindrome da astinenza o da sospensione.
*el caso dei sedativi!ipnotici, uesta sindrome caratterizzata da irreuietezza, stati di ansia, insonnia ed
ipereccitabilit# del 1*0, fino alla comparsa delle convulsioni.
6utti i sedativo!ipnotici sono in grado di provocare una dipendenza fisica uando sono usati cronicamente,
tuttavia la gravit# dei sintomi dipende dal tipo di farmaco e dal dosaggio di somministrazione prima
dell'interruzione.
Le pi" freuenti interazioni tra farmaci che coinvolgono i sedativo!ipnotici sono uelli con altri farmaci con
azione depressiva sul 1*0, portando ad effetti additivi.
Questi effetti sono facilmente intuibili allorch vi sia la contestuale somministrazione di bevande alcoliche,
analgesici, oppioidi, anti!convulsivanti, fenotiazine ed altri sedativo!ipnotici.
/eno ovvio l'effetto additivo che si ottiene con altri farmaci come gli anti!istaminici, gli anti!ipertensivi e
gli antidepressivi triciclici.
)./3T/T-+- 7/./R)1-
Kli anestetici sono farmaci utilizzati negli interventi chirurgici in grado di determinare una depressione
reversibile del 1*0, caratterizzata da uno stato di incoscienza, analgesia, ariflessia, ed amnesia, cui si
associa il rilasciamento $pi" o meno marcato% della muscolatura scheletrica.
La profondit# dello stato di anestesia generale si definisce in stadi sulla base dei segni di 7uedel7
1tadio 3 - analgesia seguita da amnesia mantenuta durante tutta la durata dell'anestesia
1tadio 33 - eccitazione $delirio, tachicardia, respiro irregolare per freuenza e profondit#%, me di
durata molto ridotta con i farmaci in uso attualmente
1tadio 333 anestesia chirurgica7 incoscienza, respirazione spontanea $ci sono R sotto!stadi definiti
sulla base dei movimenti e dei riflessi oculari e della dimensione della pupilla%
1tadio 3I - depressione bulbare7 incoscienza con apnea spontanea e ipotensione $potenzialmente
letale senza un'adeguato supporto%
L'anestesia generale pu essere ottenuta somministrando i farmaci anestetici attraverso varie vie7
8ia inalatoria - il farmaco $o i farmaci% sono somministrati utilizzando una mascherina o una
canula2 i farmaci possono essere dei gas oppure dei liuidi volatili
8ia endovenosa - la somministrazione per tale via consente di eliminare gli inconvenienti derivanti
dall'irritazione delle prime vie aeree causata dalla maggior parte degli anestetici inalatori e di
ottenere la perdita di coscienza in pochi secondi
8ia intramuscolare - usata solo in passato per la Getamina, in ambito pediatrico
)nestetici inalatori
W' possibile distinguere gli anestetici generali inalatori in R7).-+- vs -.R7).-+-.
Kli R7).-+-, i pi" usati, si distinguono i eteri ed idrocarburi semplici o alogenati.
1i pu suddividere l'anestesia generale ottenuta attraverso la somministrazione degli anestetici generali
inalatori in tre fasi principali7
induzione
mantenimento
recupero
&urante l'induzione, l'anestetico immesso nel comparto alveolare comincia ad essere assorbito fino al
raggiungimento dell'euilibrio tra le tensioni presenti nell'alveolo e nel sangue.
&urante il mantenimento, le contrazioni sono mantenute costanti.
&urante il recupero, si provvede a ridurre la concentrazione alveolare, creando un gradiente utile alla
progressiva eliminazione del farmaco.
5er ci che concerne la valutazione delle caratteristiche farmacocinetiche, d'uopo chiarire come vi siano
diverse variabili che partecipano a definire i movimenti del farmaco nell'organismo.
L'autore ritiene sia dunue necessario fornire nozioni fisiche in merito al comportamento dei gas, ci al fine
di rendere palese, ove fosse necessario, ogni elemento saliente nell'ambito dello studio di uesti farmaci
particolari.
Legge di Denrj - la uota di un gas disciolta in un liuido direttamente proporzionale alla pressione
parziale del suddetto gas cui il liuido esposto $tensione di saturazione%2 si instaura un euilibrio dinamico
tale per cui il numero della molecole che passano dalla stato liuido a uello acuoso uguale a uello delle
molecole che fanno il percorso opposto.
,n'altra caratteristica dei gas $e dei liuidi volatili% la loro solubilit# nei liuidi che dipende dalla natura
della sostanza, del liuido, oltre che dalla temperatura e pressione.
Questa variabile espressa dal coefficiente di ripartizione ed esprime il rapporto tra le concentrazioni del
gas nelle diverse fasi $o in uesto caso tessuti%.
3l coefficiente di ripartizione sangue=alveolo sar# tanto pi" elevato uanto maggiore sar# la solubilit'.
3l concetto di solubilit# applicato a uesto sistema conduce a conclusione paradossali2 contrariamente a
uanto si potrebbe pensare, una minore solubilit# si associa ad un onset pi" rapido88
3n altri termini, la minore saturabilit# si traduce in un tempo pi" breve per arrivare alla tensione di
saturazione88888
3 fattori che determinano la velocit# di induzione dell'anestesia possono essere cos4 inuadrati7
'% concentrazione dell'anestetico nella miscela gassosa inspirata - maggiore la concentrazione, pi"
veloce sar# l'induzione
J% ventilazione polmonare - pi" efficiente la ventilazione, pi" veloce sar# l'induzione
Q% velocit# del passaggio dall'alveolo al sangue - dipende dalla solubilit# dell'anestetico $pi"
solubile, pi" lento%, dall'entit# del flusso polmonare, dal gradiente di concentrazione
alveolo<sangue
R% velocit# di passaggio dal sangue al cervello - dipende dall'entit# del flusso cerebrale, dalla
solubilit# nel tessuto cerebrale e dal gradiente di concentrazione tra sangue e cervello
Kli anestetici generali sono, in linea di massima, scarsamente biotrasformati e la loro eliminazione riproduce
esattamente gli step compiuti in fase di assorbimento e distribuzione, ma con senso opposto - la logica che
sottende un simile comportamento risiede nella progressiva riduzione della pressione del gas somministrato.
La principale via di eliminazione rappresentata dai polmoni2 piccole uantit# di farmaco possono essere
tuttavia sottoposte a biotrasformazione epatica e a eliminazione renale.
Queste uote metabolizzate sono in genere talmente piccole da non essere considerate significative per il
processo di eliminazione, ma possono tuttavia avere importanza in uanto capaci di esprime tossicit#.
La somministrazione di un anestetico allo stato gassoso presenta delle difficolt# oggettive7
'% non esiste un uantitativo di farmaco cui fare riferimento in ambito posologico
J% solo una piccola parte assorbita, mentre la maggior parte eliminata entro '!J secondi
Q% hanno un indice terapeutico ridotto - gli effetti tossici si manifestano a dosi solo J!Q volte maggiori
di uelle terapeutiche
1i dunue stabilito di dosare gli anestetici generali inalatori facendo riferimento alla concentrazione
minima alveolare $*)+% - l'utilit# di uesto parametro risiede nel fatto che la pressione parziale alveolare
risulta essere pressoch identica a uella presente nel liuido cefalo rachidiano.
Wssa la concentrazione alveolare minima che alla pressione di ' +6/ produce l'immobilit# nel STU dei
pazienti esposti ad uno stimolo doloroso - pressione parziale del gas espressa in percentuale rispetto ai
SKC mm"g dei !uella atmosferica.
+ livello cellulare, gli anestetici generali sono in grado di iperpolarizzare i neuroni e di modulare la
trasmissione sinaptica, potenziando uella inibitoria e riducendo uella eccitatoria.
3 meccanismi attraverso cui sono in grado di espletare tali funzioni non sono ancora del tutto nori, ma sono
state formulate diverse ipotesi7
'% teoria di /ejer!Mverton - azione aspecifica a livello delle componente lipidica della membrana
plasmatica $teoria molto controversa a causa della scarsa chiarezza delle argomentazione e per il
considerevole numero di prove contrarie%
J% effetto sui recettori - potenziamento delle risposte inibitorie $K+.+
+
e glicina%, riduzione delle
risposte eccitatorie $recettore nicotinico, SD6
Q
, */&+, +/5+ e Gainato%
)lotano $J!.r!J!0l!',','!triO!etano%
1i tratta di un liuido volatile a temperatura ambiente, fotosensibile, non infiammabile n esplosivo.
Da coefficienti di ripartizione piuttosto elevati, per cui induzione e risveglio sono abbastanza lenti.
,na uota piuttosto elevata $circa il JTU% della uantit# somministrata viene sottoposto a biotrasformazione
epatica.
3 prodotti di uesta reazione di metabolizzazione, l'acido trifluoroacetico, cloruro e bromuro, sono eliminati
per via renale - il trifluoroacetilcloruro pu formare legami covalenti con alcune proteine epatiche e causare
rari ma gravissimi casi di epatite.
V utilizzato da pi" di 'T lustri, soprattutto in ambito pediatrico, ma il suo impiego sta scemando a favore di
altri farmaci meglio tollerati.
1ono stati infatti descritti diversi effetti collaterali.
+ livello cardio!vascolare7
effetto inotropo negativo - riduzione dell'attivit# dei canali L del calcio e del rilascio dal reticolo
sarcoplasmatico
aritmie - sono descritti effetti rilevanti secondari ad un'attivit# deprimente diretta sul nodo del seno
$bradicardia%2 sono favorite le aritmie da rientro $sia per il rallentamento della conduzione degli
impulsi che per l'incremento dei periodi refrattari nel tessuto di conduzione%. L'alotano in grado
anche di sensibilizzare le fibre miocardiche all'azione delle catecolamine.
3potensione - dovuta sia alla depressione della gittata cardiaca sia di un'azione a livello
barorecettoriale
+ livello del fegato stata descritta un'epatite da alontano $incidenza '7'TTTT%, probabilmente causata dal
metabolita tossica trifluoroacetilcloruro il uale, legandosi alle proteine degli epatici, in grado di indurre
una risposta immune che pu esitare in una necrosi epatica fulminante.
+ livello del 1*0, l'alotano dotato di una marcata azione vasodilatante con incremento del flusso ematico
- il suo utilizzo controindicato nei soggetti con ipertensione endocranica o nei traumatismi cranici.
3n soggetti geneticamente predisposti, l'alotano pu determinare la comparsa della cosidetta ipertermia
maligna - eccessiva produzione di calore metabolico da parte dei muscoli scheletrici in seguito ad
eccessivo rilascio di 0a
JE
dal reticolo sarcoplasmatico $si associa a a contrazioni muscolari e ad acidosi che
possono risultare fatali%2 il trattamento consta della somministrazione di dantrolene $un farmaco che blocca
la liberazione di calcio dal reticolo sarcoplasmatico%.
-soflurano $'!0l!J,J,J!triO!etil!diO!metil!etere%
W' un liuido volatile a temperatura ambiente, n infiammabile n esplosivo.
3n relazione al suo ridotto coefficiente di ripartizione, d# induzione e risveglio discretamente veloci - solo
lo T,JU del farmaco metabolizzato a livello epatico e i metaboliti non esprimono tossicit# epato!renale.
V uno dei gas anestetici pi" utilizzati, sia per le caratteristiche farmacinetiche che per l'ottima tollerabilit#.
+ livello dell'apparato cardio!circolatorio descritta una lieve azione inotropa negativa, ma la gittata
cardiaca rimane sostanzialmente invariata e non ha azione aritmizzante.
+ livello polmonare, pu causare una depressione della respirazione dose!dipendente e come, l'alotano,
dotato di azione broncodilatatrice, ma produce laringospasmo a causa della sua azione irritante.
/nflurano $J!0l!',',J!triO!etil!diO!metil!etere%
Da le medesime caratteristiche chimico!fisiche degli altri gas2 ha un coefficiente di ripartizione abbastanza
elevato, per cui induzione e risveglio sono piuttosto lenti.
5roduce una marcata depressione della funzionalit# cardiaca $inotropismo negativo e ipotensione% per cui,
nonostante risulti essere efficiente e privo di tossicit# epato!renale, il suo utilizzo risulta sempre meno
freuente.
,esflurano $'!O!J,J,J!triO!etil!diO!metil!etere%
Da le medesime caratteristiche chimico!fisiche degli altri gas.
Da un coefficiente di ripartizione molto basso, per cui induzione e risveglio sono estremamente rapidi.
Kli effetti respiratori sono simili a uelli dell'alontano.
Da una spiccata azione irritante sulle vie aeree, con tosse, ipersecrezioni e laringospasmo.
V uno dei gas pi" utilizzati per la chirurgia ambulatoriale, ma per la sua azione irritante sulle vie aeree, non
viene utilizzato per l'induzione.
3evoflurano $O!metil!J,J,J!triO!'!CtriO!metilF!etil!etere%
Da le stesse caratteristiche chimico!fisiche degli altri gas, con l'unica differenza che, a contatto con la calce
sodata, utilizzata per assorbire l'anidride carbonica presente nei circuiti predisposti alla somministrazione,
possono generarsi diversi inconvenienti7
si pu avere una reazione esotermica parossistica
si pu sviluppare monossido di carbonio
si pu avere la formazione di un composto intermedio tossico, noto come composto +
La variabile che influisce nel determinare la possibilit# di incorrere in uesti problemi il grado di
umidificazione della calce sodata - pi" secca, pi" facile si sviluppino tali sostanze nocive.
3l coefficiente di ripartizione molto basso, per cui induzione e risveglio sono decisamente rapidi
(rotossido di azoto $*
J
M%
W' un gas non infiammabile, n esplosivo, ma in grado di consentire la combustione di altre sostanze
infiammabili con cui dovesse venire a contatto.
Da un coefficiente di ripartizione molto basso, per cui induzione e risveglio sono estremamente rapidi.
V un anestetico molto debole $*)+ i 'TSU%2 a concentrazioni pi" basse $JTU% determina una blanda
analgesia, a concentrazioni superiori $STU% d# una buona analgesia e sedazione.
La concentrazione massima utilizzabile `S!_TU, al di sopra della uale si corre il rischio di ipossia.
3l protossido spesso somministrato in associazione con altri gas anestetici alogenati, di cui favorisce la
captazione, consentendo di fatto di ridurne la dose somministrata.
&etermina una lieve riduzione del volume corrente, compensato da un incremento della freuenza
respiratoria.
,n altro effetto collaterale legato all'elevata diffusibilit# di uesto gas rappresentato dalle espansione
delle sacc"e di aria - sacche di aria possono aversi in varie situazioni $pneumotorace, orecchio medio in
caso di tubarite, a livello intestinale in caso di occlusione%.
3l protossido diffonde rapidamente in ueste sacche, aumentandone volume e pressione, con conseguenze
talvolta molte pericolose.
)nestetici per via endovenosa
1i tratta di farmaci adoperati per indurre l'insorgenza dello stato anestetico nell'adulto.
Questi anestetici, composti di natura aromatica o eterociclica sostituiti particolarmente lipofili, una volta
immessi nel torrente ematico, si distribuiscono velocemente nei tessuti e passano con estrema facilit# la
barriera emato!encefalica.
3l loro effetto si manifesta in una manciata di secondi.
1uccessivamente, le concentrazioni plasmatiche si riducono molto velocemente - ridistribuzione del
farmaco.
6ale riduzione dipende dalla distribuzione del farmaco nei tessuti meno perfusi $muscolatura scheletrica,
osso, tessuto adiposo% e la concentrazione scende fino ai valori di risveglio $agaGe level%.
3l problema nasce allorch si proceda con somministrazioni multiple piuttosto che con un singolo bolo - la
ridistribuzione tende a saturare i distretti periferici, vincolando la dose somministrata in seconda battuta nel
torrente ematico.
1e un paziente si era dunue ripreso dalla prima somministrazione in 'S!JT minuti, alla seconda pu
risvegliarsi dopo molte ore.
5arbiturici
3 barbiturici pi" adoperati per l'anestesia generale endovenosa sono dei tiobarbiturici.
3l tiopentale sodico il barbiturico pi" usato come anestetico.
3 barbiturici agiscono fondamentalmente a livello del recettore K+.+
+
potenziando la trasmissione
gabaergica attraverso un aumento dei tempi dei canali del cloro - sono altres4 in grado di svolgere azione
inibitoria sui recettori +/5+ e Gainato e di inibire i canali del sodio e del potassio voltaggio!dipendenti.
La dose di tiopentale sodico adoperata per l'induzione di Q!S mg<Gg $maggiore in ambito pediatrico%2 la
perdita di coscienza si verifica in 'T!QT secondi, con un effetto picco ad ' minuto e durata dell'effetto
anestetico di circa 'T minuti.
3l loro utilizzo comporta una riduzione del consumo cerebrale di ossigeno, con conseguente riduzione del
flusso ematico cerebrale e della pressione endocranica.
6ale effetto viene sfruttato in terapia in caso di ischemia cerebrale.
3l farmaco si dimostrato utile anche nel trattamento delle crisi convulsive.
+ livello dell'apparato cardio!circolatorio, si ha una riduzione dose!dipendente della pressione arteriosa
associata ad un incremento, in via riflessa, della freuenza cardiaca.
+ livello dell'apparato respiratorio, il tiopentale determina una riduzione del volume corrente e della
freuenza respiratoria, mentre non in grado di modificare in misura significativa il tono della muscolatura
liscia bronchiale.
La porfiria una controindicazione all'uso del tiopentale e di tutti gli altri barbiturici.
(ropofol $J,@!diisopropil!fenolo%
1i tratta di un acido organico debole fortemente liposolubile, ed pertanto formulato come emulsione
lipidica.
La sua farmacocinetica simile a uella dei barbiturici per ci che concerne la fase distributiva e uella ri!
distributiva.
3l risveglio dopo dosi multiple tuttavia molto pi" veloce, probabilmente per la sua clearance molto pi"
elevata.
3l suo principale meccanismo d'azione rappresentato dal potenziamento della trasmissione K+.+ergica e
glicinergica2 stata altres4 ipotizzata un'azione inibitoria sui recettori */&+.
3l farmaco, grazie alla sua elevata clearance, viene utilizzato non solo per l'induzione, ma anche per il
mantenimento.
&opo somministrazione per via e.v., lo stato anestetico si ottiene dopo (T!'TT secondi, mentre il risveglio,
dopo l'interruzione dell'infusione, si ha dopo circa JT minuti.
Le dosi utilizzate sono circa ',S!J,S mg<Gg per l'induzione - per il mantenimento si usano miniboli ogni S
minuti di T,'S!T,`S mg<Gg o infusione continua di 'TT!QTT >g<min.
+ livello del 1*0, mostra effetti simili a uelli dei barbiturici.
Ketamina
W' un derivato della fenciclidina.
1i tratta di una sostanza solubile sia nei lipidi che nell'acua, disponibile di solito come miscela racemica.
La sua farmacocinetica simile a uella degli anestetici endovenosi gi# descritti.
La biotrasformazione avviene a livello epatico, dove viene prodotto un metabolita parzialmente attivo, la
norGetamina, che viene ulteriormente metabolizzato prima della sua eliminazione per vai renale e biliare.
La sua emivita di circa Q ore e la sua clearance molto pi" rapida di uella dei barbiturici - la fase di
induzione si verifica in circa ' minuto, mentre la fase di risveglio inizia dopo circa 'S minuti e si completa in
QT.
3l legame con le proteine plasmatiche al J`U.
5u essere somministrata per via endovenosa, ma anche per via orale, intramuscolare e rettale.
L'azione principale di uesto farmaco si esplica a livello del recettore */&+, dove agisce come antagonista.
La Getamina ha effetti del tutto peculiari che la differenziano da uelli provocati dagli altri anestetici - il
paziente non sembra dormire $ha gli occhi aperti% e muove involontariamente gli arti, ma ha marcata
analgesia $uesto effetto non si ha con gli altri anestetici per via endovenosa%, amnesia ed incapacit# di
rispondere ai comandi.
1ono pure presenti lacrimazione, scialorrea e nistagmo.
Questo particolare stato catalettico stato definito anestesia dissociativa.
+l risveglio possibile possano manifestarsi delirio $con alterata percezione della realt#% o vere e proprie
allucinazioni.
+ livello del sistema nervoso, la Getamina ha azioni di tipo simpaticomimetico, aumenta il flusso ematico
cerebrale e la pressione endocranica senza sostanziali modifiche del consumo di ossigeno.
+ livello dell'apparato cardiocircolatorio, la Getamina determina un innalzamento dei valori pressori oltre che
della gittata e freuenza cardiache, con incremento del consumo di ossigeno.
+ livello dell'apparato respiratorio, si ha una modesta riduzione del volume corrente e della freuenza
respiratoria.
3n ragione della sua azione simpaticomimetica, la Getamina risulta utile nell'indurre broncodilatazione, il che
rende uesto farmaco particolarmente indicato nei soggetti ipotesi e a rischio di broncospasmo.
*umerosi farmaci sono impiegati anche nel pre!operatorio al fine di7
potenziare una o pi" delle componenti che costituiscono lo stato anestetico $analgesia, amnesia,
miorilassamento, immobilit# in risposta agli stimoli dolorosi, attenuazione della risposta del sistema
nervoso vegetativo, perdita dello stato di coscienza%
ridurre lo stato d'ansia e combattere l'insonnia spesso presenti nelle ore che precedono un intervento
chirurgico
ridurre il pi" possibile le dosi dei farmaci utilizzati durante l'anestesia - interazione
farmacologicamente
ridurre l'acidit# e il volume del contenuto gastrico
L'insieme dei farmaci usati con ueste finalit# viene denominato premedicazione anestetica.
5enzodiazepine
Oarmaci sedativo!ipnotici - i pi" utilizzati sono il diazepam, il lorazepam e soprattutto il midazolam.
)gonisti \
%
-adrenergici
La stimolazione di uesto recettore provoca ipotensione, sedazione e analgesia.
)nalgesici
3 farmaci oppiodi sono di gran lunga i pi" adoperati.
3 pi" utilizzati sono la morfina e il fentanil $e congeneri%.
5loccanti neuro-muscolari
)tropinici
L'uso di antagonisti muscarinici utilizzata sostanzialmente per ridurre le secrezioni bronchiali e indurre
broncodilatazione, e per ridurre la stimolazione vagale.
(rocinetici> inibitori della pompa protonica
Oarmaci elettivi per ridurre le possibilit# di rigurgito acido durante operazioni chirurgiche che riguardando il
tratto K!3.
)./3T/T-+- 1+)1-
Kli anestetici locali sono farmaci che, uando vengono a contatto con il tessuto nervoso, bloccano in maniera
reversibile la conduzione dell'impulso.
Wssi sono in grado di agire tanto sulle fibre motorie che su uelle sensitive, operando il blocco a ualunue
livello del neurone, dal soma alle terminazioni sinaptiche8
La maggior parte degli anestetici locali presenta una struttura chimica caratterizzata dalla presenza di tre
parti fondamentali7
'% un gruppo lipofilo - solitamente una molecola di risonanza
J% una catena di lunghezza variabile in cui presente un legame esterico o amidico
Q% un gruppo idrofilo ionizzabile
La lipofilia condiziona la distribuzione del farmaco e la sua affinit# al recettore2 il peso molecolare
condiziona la velocit# di dissociazione.
Le molecole pi" lipofile sono uelle dotate di maggiore potenza e di pi" lunga durata d'azione, mentre uelle
con pi" basso peso molecolare di dissociano pi" velocemente dal recettore.
+nche il tipo di legame presente nella catena intermedia condiziona la durata dell'azione - un legame
esterico pi" velocemente idrolizzato di uanto non sia un legame amidico7 la rottura del primo avviene ad
opera delle esterasi plasmatiche2 la degradazione del secondo prevede una metabolizzazione epatica.
3l gruppo idrofilo manca nella benzocaina, la uale trova impiego solo per uso topico sotto forma di pomate.
Kli anestetici locali sono basi deboli $p?a tra _ e (% - a pD fisiologico sono dunue in forma ionizzata.
0i importante perch solo la uota non ionizzata in grado di raggiungere il sito di destinazione.
+llorch raggiunto, si assiste ad uno spostamento dell'euilibrio verso la forma dissociata, l'unica ad
esercitare l'inibizione.
3l principale bersaglio di uesti farmaci rappresentato dai canali del sodio - blocco della propagazione del
p.d.a.
+ seguito del legame con il canale, si ha assiste ad un progressivo incremento della soglia di eccitabilit# fino
al blocco della conduzione degli impulsi.
L'intensit# del blocco dei canali del sodio dipende da un lato da uanto il nervo stimolato $freuenza di
scarica% e dall'altro dal potenziale di riposo.
,na cellula a riposo meno suscettibile di uanto non sia una fibra impegnata nella conduzione dell'impulso
- blocco attivit#!dipendente.
La dipendenza dell'effetto dell'anestetico dalla freuenza di scarica da collegare al tempo necessario alla
molecola per dissociarsi dal sito di legame.
Le molecole che si dissociano rapidamente saranno poco efficaci per neuroni che scaricano a basse freuenze
- il principio fondamentale consiste nell'accumulo del farmaco nel lume del canale2 se il tempo che
intercorre tra due stimoli supera uella necessario al farmaco per dissociarsi, l'accumulo stesso non potr#
avere luogo.
W' dunue vero il contrario, l'aumento di freuenza, tale per cui l'intervallo temporale tra due stimoli risulti
essere inferiore a uello necessario al farmaco per dissociarsi, porter# all'accumulo di uest'ultimo, in
ottemperanza a ci che esige il meccanismo d'azione.
Le molecole lipofile di grandi dimensioni, con un tempo di dissociazione elevato, sono le pi" efficaci in un
contesto di bassa freuenza di scarica.
V osservazione comune come alcuni tipi di fibre nervose siano pi" sensibili di altre al blocco operato dagli
anestetici locali.
Le fibre 0 $uelle nocicettive%, prive della guanina mielinica, sono bloccate prima delle grandi fibre +[, +\ e
+], che sono mielinizzate.
5er le fibre mielinizzate, si ritiene che sia necessaria l'esposizione di almeno tre nodi di Panvier consecutivi
per avere un blocco della conduzione.
0ome gi# sottolineato, gli anestetici locali sono basi deboli $p? tra _ e (% e a pD fisiologico sono perlopi" in
forma ionizzata.
Wssa tuttavia non consente il raggiungimento del sito di azione, pur essendo comunue la forma
biologicamente attiva per svolgere l'attivit# inibitoria.
,na acidificazione del sito, come nel caso di un processo flogistico, pu far aumentare la uota ionizzata,
impedendo di fatto al farmaco di funzionare.
,no dei fattori pi" importanti che regola la durata d'azione di un anestetico locale il tempo per cui esso
resta in contatto con le fibre nervose - la riduzione dell'assorbimento dal sito dove stato iniettato, aumenta
la durata dell'azione.
3 vasocostrittori sono molto utilizzati in uesto senso - gli anestetici locali, dal canto loro, inducono
vasodilatazione.
La velocit# di assorbimento di un anestetico locale dal sito di somministrazione dipende non solo dalla dose
e dalle caratteristiche chimico!fisiche della molecola, ma anche da altri fattori7
azione vasocostrittiva o vasodilatatrice di cui dotata la singola molecola
vascolarizzazione dell'area
ampiezza della superficie a contatto con l'anestetico
presenza o assenza di vasocostrittori
1inossi delle variazioni della velocit# di assorbimento7
mucose<vie aeree<esofago i spazi intercostali i cavo ascellare<triangolo di 1carpa i sub!aracnoidea
*el torrente ematico, uesti farmaci si legano all'[
'
glicoproteina acida, i cui livelli sono dunue importanti
per definire la possibilit# che si manifesti tossicit# sistemica.
La distribuzione del farmaco dipende dalla vascolarizzazione2 passano con una certa facilit# le diverse
barriere.
La velocit# della loro metabolizzazione fondamentale per il possibile instaurarsi di tossicit#88
0i sono diverse modalit# di somministrazione degli anestetici locali7
'% anestesia di superficie - applicazione diretta dell'anestetico sull'epitelio
J% anestesia per infiltrazione - iniezione del farmaco nei tessuti
Q% anestesia loco!regionale - $anestesia tronculare% iniezione del farmaco in prossimit# di un tronco
nervoso o di un plesso nervoso finalizzata ad ottenere anestesia nel relativo metamero
R% anestesia regionale endovenosa
S% anestesia spinale - iniezione del farmaco nel liuor a livello lombare con conseguente anestesia di
tutte le radici nervose
@% anestesia epidurale
Kli effetti collaterali pi" importanti si verificano a livello del 1*0 e dell'apparato cardio!vascolare.
+ livello del 1*0 sono freuenti fenomeni di stimolazione seguiti da depressione fino alla paralisi dei centri
bulbari del respiro.
+ livello dell'apparato cardiocircolatorio si hanno effetti cardiaci $inotropo, dromotropo, cronotropo,
batmotropo negativi% che vascolare $dilatazione arteriorale%.
F)R*)+- ).T--).7-.3-
L'angina pectoris una patologia caratterizzata da una fastidiosa sensazione di peso in sede retro!sternale
$che talvolta si tramuta in vero e proprio dolore%, con irradiazioni alla spalla o all'arto superiore sinistro, o
alla nuca, o all'epigastrio, o alla mascella $dolore riferito%
3 uadri clinici noti sono7
'% +ngina stabile $da sforza% - patologia correlabile con l'aterosclerosi coronarica2 essa provocata da
un aumento del lavoro cardiaco dovuto a sforzi fisici o stimoli emozionali. La riduzione del lume
vasale $in ragione della legge di 5oiseuille%, si traduce in una riduzione del flusso ematico e dunue
dei substrati metabolici necessari al miocardio.
J% +ngina variante $di 5rintzmetal% - spasmo coronarico
Q% +ngina instabile - spesso correlata con un'ulteriore riduzione del lume vasale il uale, sempre meno
beante, non in grado di provvedere al trofismo del miocardio neppure in condizioni di riposo
5er aumentare la disponibilit# di ossigeno, possibile ricorrere a diverse strategie7
terapia non farmacologica - angioplastica, bjpass coronarico
terapia farmacologica - farmaci vasodilatatori $nitroderivati, calcio!antagonisti%, anticoagulanti $e
statine%, modulatori negativi della funzionalit# cardiaca
3 vasodilatatori sono farmaci possono rilasciare la muscolatura liscia vascolare attraverso diversi
meccanismi7
'% aumento del K/5c per attivazione della guanilico!ciclasi - nitroderivati
J% diminuzione del calcio intracellulare - calcio-antagonisti
Q% stabilizzazione del potenziale di membrana - es. monoZidil
R% aumento dell'+/5c - \
J
agonsti $ma non sono efficaci in uesto contesto888%
.itroderivati
3 nitroderivati disponibili si distinguono in nitriti $esteri dell'acido nitroso H D*M
J
% e nitrati $esteri dell'acido
nitrico H D*M
Q
%.
3 nitroderivati sono farmaci in grado di liberare monossido di azoto $*M%.
3l monossido di azoto in grado di attivare la guanilico ciclasi solubile, aumentando le concentrazioni
intracellulari di K/5c.
Questo comporta l'attivazione di diverse proteine K/5c!dipendenti, tra cui diversi chinasi $5?K%,
fosfodiesterasi, fosfatasi e alcuni canali di membrana.
0i determina, da un lato, la riduzione della concentrazione di calcio intracellulare e , dall'altro, una ridotta
fosforilazione della c"inasi della catena leggera della miosina $*1+K%, con il conseguente rilasciamento
dello muscolatura liscia.
L'enzima epatico glutatione-transferasi idrolizza rapidamente i nitroderivati, trasformandoli in prodotti
denitrati.
La biodisponibilit# di uesti farmaci assunti per os in genere piuttosto bassa $meno del JTU% a causa
dell'effetto di primo passaggio.
La +,0 aumenta con la somministrazione per via sublinguale e per via transdermica.
3l nitrito d4amile un liuido volatile assumibile per via inalatoria e uindi caratterizzato da un periodo di
latenza piuttosto breve.
,na volta assorbiti, i nitroderivati hanno un'emivita piuttosto breve, in genere meno di 'T minuti.
3 metaboliti denitrati della nitroglicerina hanno un'emivita di circa RT minuti e una potenza vasodilatante che
solo '<'T di uella della sostanza progenitrice.
Quelli dell'isosorbide dinitrato sono dotati di potenza vasodilatante significativa ed hanno un'emivita di
alcune ore.
L'isosorbide mononitrato appare dotato, rispetto agli altri nitroderivati, di migliore biodisponibilit# e di
un'emivita pi" lunga.
L'effetto di maggiore rilevanza dei nitroderivati il rilassamento della muscolatura liscia vascolare che si
esplica sia a livello del distretto venoso che a livello arterioso.
L'effetto a livello del distretto venoso in genere maggiore rispetto a uello arterioso forse in virt" di una
maggiore presenza dell'enzima in grado di liberare *M.
L'effetto a livello delle arteriole e degli sfinteri precapillari sensibilmente inferiore a uello sulle grosse
arterie.
R-,PE-./
del volume ventricolare telediastolico - riduzione del pre!carico
della pressione ventricolare telediastolica - riduzione dello stiramento della parete
della pressione arteriosa
delle richieste di M
J
del vasospasmo
)P*/.T
dei riflessi barocettivi
della freuenza cardiaca $meccanismo di compensazione%
1i ha dunue una riduzione della pressione arteriosa, pi" marcata in ortostatismo, associata in genere ad un
aumento della freuenza cardiaca al fine di non compromettere in modo eccessivo la perfusione tissutale.
Oenomeni vasodilatatori sono descritti anche a livello del viso e del collo $flus"ing% e a livello delle arterie
meningee $cefalea%.
3 nitroderivati causano anche il rilasciamento della muscolatura liscia eZtra!vasale di bronchi, esofago,
stomaco, intestino, vie biliari $compresa la colecisti e lo sfintere di Mddi%, ureteri, corpi cavernosi, ma la
breve durata d'azione ne limita l'uso per ci che concerne il trattamento di fenomeni spastici relativi a uesti
distretti.
+ livello piastrinico, l'incrementata concentrazione di K/5c causa un'inibizione dell'aggregabilit#
piastrinica.
La capacit# della ione nitrico di legare lo ione ferroso dell'emoglobina, dando luogo alla formazione di
metaemoglobina, che ha scarsa affinit# per l'ossigeno, pu causare ipossia.
La somministrazione cronica di nitroderivati pu portare a tolleranza, cio un'importante riduzione dei lori
effetti farmacologici.
3l grado di tolleranza direttamente proporzionale al dosaggio adoperato ed alla freuenza dell'assunzione.
1i ritiene che la tolleranza riconosca una genesi multifattoriale7
'% durante la denitrificazione del nitroderivato, si produce un intermedio reattivo in grado di
danneggiare la via enzimatica capace di liberare l'*M.
J% La deplezione di gruppi sulfidrici presenti nelle cellule in cui avviene la denitrificazione comporta
una riduzione nella liberazione di *M
Q% in via riflessa, potrebbe instaurarsi un uadro di attivit# simpatica esuberante
5er uel che riguarda la maggior parte degli effetti avversi dei nitroderivati, essi sono perlopi" ricollegabili
alla marcato vasodilatazione indotta7
'% la cefalea - dopo '!J settimane di trattamento, in genere il disturbo va attenuandosi
J% il flushing - meno freuente rispetto alla cefalea, anch'esso tende ad attenuarsi col tempo
Q% l'ipotensione - accentuata in posizione eretta $ipotensione ortostatica%2 pu essere aggravata
dall'utilizzo di alcol
,na pericolosa interazione uella con gli inibitori selettivi della fosfodiesterasi S, impiegati nel trattamento
della disfunzione erettile.
Wssi agiscono in sinergia con i nitroderivati, mantenendo il livilli di K/5c ben al di sopra di uanto sia utile
- il rischio di incorrere in una grave ipotensione, finanche lo shocG.
F-bloccanti
Questa classe di farmaci trova indicazione nel trattamento trattamento dell'angina da sforzo e nelle gestione
cronica del paziente affetto da ischemia silente, post!infartuato, iperteso e a rischio di ictus.
1ono importanti a tal fine7
'% azioni inotropo, dromotropo, cronotropo, batmotropo e lusitropo negative - riduzione del consumo
di ossigeno
J% riduzione del post!carico correlabile alla riduzione della gittata cardiaca e al blocco della liberazione
di renina dall'apparato iuZta!glomerulare
3 \!bloccanti non sono per in grado di ridurre lo spasmo coronarico - al contrario, il loro utilizzo, per ci
che concerne il comparto vasale, si traduce in un incremento del tono delle arteriole.
5roprio per uesto motivo, i \!bloccanti non sono indicati nel trattamento dell'angina variante.
Farmaco 3elettivit' F
#
-3) )P+ 1ipofilia ,osi <mg=die$
propranololo *on selettivo *M QT.TTU 13 RT!JRT
carvedilolo *on selettivo *M JS!QSU 13 JS!ST
metoprololo 1elettivo *M RT.TTU 13 'TT
atenololo 1elettivo *M ST.TTU *M ST!'TT
acebutololo 1elettivo 13 RT!@TU *M RTT!_TT
+alcio-antagonisti
W' un'ampia classe di farmaci accomunati tutti dalla capacit# di ridurre l'ingresso di ioni calcio attraverso i
canali di +a
%?
voltaggio-dipendenti di tipo 1.
Wssi sono abitualmente classificati in tre raggruppamenti principali7
diidropiridine - nifedipina, amlodipina, nicardipina, felodipina
fenilalc"ilammine - verapamile
benzotiazepina - diltiazem
Le tre classi di calcio!antagonisti vanno a legarsi in tre siti distinti del canale, ma collegati allostericamente
tra di loro.
&istinguiamo effetti vasali, effetti sulla muscolatura cardiaca ed effetti sulle cellule nodali.
+ livello vasale, poich la contrattilit# della muscolatura liscia correlabile fondamentalmente alla
concentrazione del calcio intracellulare, si ha una vasodilatazione diffusa, pi" evidente nel distretto arterioso
che in uello venoso.
+ livello del muscolo cardiaco, la ridotta concentrazione di calcio nei miocardiociti, in considerazione
dell'accoppiamento elettro!meccanico che trova in uesto ione il protagonista assoluto, si assiste ad una
riduzione della forza di contrazione $effetto inotropo negativo%.
V un effetto che si palesa per tutti i calcio!antagonisti, tuttavia le diidropiridine risultano poco efficaci nel
modulare la tensione generata dalla contrazione ventricolare, la cui riduzione viene controbilanciata
dall'attivazione del sistema simpatico a seguito della caduta della pressione arteriosa.
+ livello delle cellule nodali, la riduzione dell'ingresso di calcio determina una riduzione della freuenza di
scarica $effetto cronotropo negativo% e una maggior difficolt# nella conduzione dell'impulso $effetto
dromotropo negativo%.
Le benzotiazepine e le fenilalc"ilammine, a differenza delle diidropiridine, non agiscono solo limitando
l'ingresso di calcio nella cellula, ma ritardano il recupero dei canali del 0a
JE
di tipo L.
0i spiega il motivo per cui le diidropiridine non siano utilizzate per una modulazione diretta dell'attivit#
cardiaca $agiscono molto di pi" a livello vascolare - vasodilatazione%, mentre benzotiazepine e
fenilalc"ilammine trovano un impiego anche come farmaci anti!aritmici.
3 calcio!antagonisti sono di norma somministrati per via orale $il verapamil anche per via endovenosa%.
La loro biodisponibilit#, uando somministrati per os, piuttosto bassa a causa dell'esteso effetto di primo
passaggio epatico.
3 metaboliti $talvolta caratterizzati da un'efficacia parziale% sono poi escreti per via renale.
L'eccesso di vasodilatazione un'evenienza che spesso viene a palesarsi in corso di trattamento con uesti
farmaci.
1ono molto freuenti il flushing, vertigini, ipotensione, cefalea, edemi periferici $specie ai malleoli%.
W' stato talvolta descritto anche un peggioramento della perfusione miocardica, secondario o all'ipotensione
eccessiva o ad una marcata vasodilatazione coronarica selettivamente in aree non ischemiche $furto
coronarico%.
Kli usi clinici dei calcio!antagonisti possono dunue riassumersi nel modello seguente7
+ngina pectoris - di tutti i tipi
ipertensione
tachicardia sopraventricolare - *M nelle tachicardie ventricolari888
insufficienza cardiaca congestizia
Le diidropiridine, che agiscono in modo pressoch selettivo sul comparto vascolare, e soprattutto la
nimodipina, sono particolarmente efficaci sulla componente arteriolare cerebrale, tanto da essere
indicata nel trattamento dell'ictus emorragico.
F)R*)+- ).T---(/RT/.3-8-
L'ipertensione una patologia multifattoriale caratterizzata da pressione arteriosa sistolica e<o diastolica al di
sopra di livelli convenzionalmente giudicati normali.
L'aumento della pressione arteriosa causa alterazioni a carico delle pareti vasali e ipertrofia ventricolare
sinistra - importante fattore di rischio per lo sviluppo di patologie a carico di vari organi $cuore, cervello,
retina, rene, ecc.%.
0lassificazione dei livelli di ipertensione arteriosa
5PW11. 1316ML30+ 5PW11. &3+16ML30+
*MP/M6W1M f 'JT mmhg f _T mmhg
5PW!35WP6W*13M*W 'JT f Z f 'Q( mmhg _T f Z f _( mmhg
35WP6W*13M*W 635M 3 'RT f Z f 'S( mmhg (T f Z f (( mmhg
35WP6W*13M*W 635M 33 '@T f Z f '`( mmhg 'TT f Z f 'T( mmhg
35WP6W*13M*W 635M 333 i '_T mmhg i ''T mmhg
Iiene definita ipertensione sistolica isolata uella in cui la 5.+.1. V compresa tra 'RT!'@T mmhg e la
5.+.&. minore di (T mmhg.
V definita ipertensione maligna un'ipertensione caratterizzata da un grave innalzamento della pressione
arteriosa , con rapida evoluzione verso importanti complicazioni cardio!vascolari, insufficienza renale e
morte, nei pazienti non trattati, entro ' anno $5.+.1. i JTT mmhg e 5.+.&. i 'JT mmhg%.
1ono essenzialmente tre i fattori che determina i valori pressori7
#$ gittata cardiaca
%$ resistenza vascolare periferica
&$ volemia
*el controllo della gittata cardiaca sono chiamati in causa il 1istema *ervoso +utonomo $sia la componente
centrale che uella periferica% e la funzionalit# cardiaca.
La regolazione della volemia ad opera di diversi sistemi, dei uali i pi" importanti sono la funzione renale e
uella endocrina $+&D e sistema renina!angiotensina!aldosterone%
0ertamente pi" articolata la gestione delle resistenze vascolare periferiche, dove possibile identificare
diverse vie, ciascuna della uali capace di produrre importanti alterazioni in merito allo stato di contrazione
delle arteriole.
3l 1istema *ervoso +utonomo, per esempio, attraverso i riflessi barocettivi, interviene modulando la
contrazione delle cellule muscolari vasali incrementando l'azione dei nuclei adrenergici specifici per uesto
compito.
&i fondamentale importanza il sistema renina-angiotensina-aldosterone.
La renina un'aspartil!proteasi liberata dalla cellule secernenti renina dell'apparato muZta!glomerulare
$cellule della macula densa, cellule del mesangio eZtra!glomerulare e cellule secernenti renina%.
La liberazione di uesto enzima sotto il controllo delle cellule della macula densa, ma anche la pressione di
perfusione renale e i recettori \
'
adrenergici concorrono a promuoverne la secrezione.
La renina agisce su una globulina prodotta dal fegato, l'angiotensinogeno, dando vita ad un deca!peptide
scarsamente attivo, l'angiotensina -.
L'angiotensina - viene a sua volta clivata in angiotensina -- ad opera dell'enzima di conversione
dell4angiotensina - $)+/%.
L'angiotensina -- invece biologicamente molto attiva.
Questa molecola agisce legandosi a strutture recettoriali specifiche denominate recettori per l4angiotensina
-- - sono stati identificati uattro sottotipi2 +6
'
, +6
J
, +6
Q
e +6
R
.
1i tratta di recettori metabotropici variamente distribuiti e con ruoli funzionali diversi.
La maggior parte degli effetti dell'angiotensina - legata all'attivazione del recettori +6
'
, distribuiti
soprattutto a livello dei vasi sanguigni, dei reni, del surrene, del polmone, del cervello e dell'utero - si tratta
di K50P con proteina K

.
Questo recettore media la vasocostrizione, la produzione e il rilascio di aldosterone e di catecolamine e
stimola la crescita cellulare sia a livello della parete vasale che della parete cardiaca.
3 recettori +6
J
sono perlopi" distribuiti a livello del surrene, dell'utero, del cervello, dei miocardiociti, delle
cellule endoteliali e dei fibroblasti - pare avere una funzione anti!proliferativa, pro!apoptotica,
vasodilatatrice e anti!ipertensiva $proteina K
i
%.
5er ci che concerne l'angiotensina --, i suoi effetti sono7
'% vasocostrizione diretta
J% potenziamento della neuro!trasmissione noradrenergica periferica
Q% effetti sul 1*0 - ipertensione indotta dall'azione sull'area postrema
R% alterata funzione renale - incremento del riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale, stimolo del
rilascio di aldosterone dalla glomerulare del surrene $incremento del riassorbimento di sodio ed
escrezione di potassio%
S% alterazioni della struttura cardio!vascolare
Le angiotensinasi degradano l'angiotensina --
,n'altra variabile che concorre a regolare il tono degli sfinteri arteriolari $e anche dei miocardiociti%
rappresentata dai canali ionici, soprattutto uelli di 0a
JE
e ?
E
.
&i seguito saranno analizzati tutti i farmaci usati nel trattamento dell'ipertensione.
,iuretici
Pappresentano la classe di farmaci pi" adoperata in assoluto per il trattamento dell'ipertensione.
5rima di procedere con l'esposizione del meccanismo d'azione di uesti farmaci nel trattamento
dell'ipertensione, d'uopo ribadire alcuni concetti fondamentali in termini anatomo!fisiologici dell'apparato
renale.
/acroscopicamente, nel rene possibile distinguere una componente corticale e una midollare, ciascuna
delle uali caratterizzabile per la presenza di elementi peculiari.
3 principali compiti del rene riguardano l'azione emuntoria dei diversi cataboliti che vengono a formarsi
nell'organismo a seguito dei diversi processi metabolici $urea, acido urico, creatinina, ecc.%, la regolazione
dell'euilibrio elettrolitico, dei volumi circolanti e del pD.
Le unit# morfo!funzionali sono i nefroni $circa 'T
@
per rene%, ciascuno costituito da varie porzioni.
3l rene riceve circa q della gittata cardiaca attraverso le arterie renali, la uale, una volta penetrate
nell'organo $dall'ilo%, danno origine alle arterie interlobari, che decorrono tra le piramidi renali fino al limite
tra zona midollare e corticale.
Qui danno luogo alle arterie arciformi, che hanno un decorso parallelo alla superficie del rene.
&alle arterie arciformi si dipartono ad angolo retto le arterie interlobulari che, dirigendosi verso la corticale,
danno origine alle arteriole glomerulari afferenti.
Le arteriole glomerulari afferenti, all'interno della capsula di .ogman, risultano essere molto convolute $da
cui glomerulo888%.
Queste confluiscono poi nelle arteriole efferenti - es. di rete mirabilis $arteria H arteriola !arteria%
Le arteriole efferenti collocate nella parte pi" esterna della corticale vanno a formare il plesso capillare
peritubulare, necessario al trofismo del nefrone.
Le arteriole efferenti della parte pi" interna della corticale, i cosiddetti glomeruli iuZtamidollari, oltre a dare
origine al plesso peritubulare, danno origine anche a vasi con un decorso perpendicolare rispetto alla
superficie renale, dette arterie rette $vasa recta% - sono alla base del meccanismo di moltiplicazione
controcorrente.
3l sangue, giunto nel glomerulo, sospinto dalla pressione idrostatica nella capsula di .ogman.
La filtrazione consta del passaggio attraverso tre strati7
le cellule endoteliali - spazi di RT +ngstrom
membrana basale - costituita a sua volta da tre strati per complessivi 'STT +ngstrom
podociti $cellule endoteliali% - poggiano sulla membrana basale con fenestrature di @TT +ngstrom
tra i pedicelli
+lla luce degli elementi appena descritti, si comprende come solo piccole molecole siano suscettibili alla
filtrazione renale.
*ell'uomo, la velocit# di filtrazione glomerulare di circa 'JT mL<min $'_T L<die%, ma circa il ((U viene
riassorbito.
*el tubulo prossimale viene riassorbito il @SU circa del sodio e dell'acua filtrati.
+ uesto livello presente uno scambiatore *a
E
<D
E
- il meccanismo pi" importante, almeno dal punto di
vista ualitativo, per il riassorbimento di sodio.
3l trasporto del sodio all'interno delle cellule tubulari consta anche di diversi simporti per alcune molecole
come glucosio e ++.
3l cloro viene invece scambiato con una base.
3l potassio, dal canto suo, viene riassorbito soprattutto per via paracellulare.
3l tubulo prossimale si continua nell'ansa di Henle, in cui possibile distinguere una tratto discendente,
permeabile all'acua e non ai soluti, e un tratto ascendente, permeabile ai soluti e non all'acua.
*el tratto discendente, il riassorbimento dell'acua un processo passivo che si realizza in ragione del
gradiente osmotico tre il lume tubulare e la midollare, ottenuto grazie alla moltiplicazione contro!corrente.
*el tratto ascendente, il riassorbimento di soluti si realizza grazie alla presenza sulla superficie apicale delle
cellule tubulari di un trasportatore *a
E
<?
E
<J0l
!
.
L'ansa di Denle si continua nel tubulo distale, scarsamente permeabile all'acua, dove avviene un ulteriore
riassorbimento di sodio e cloro.
3l 0alcio, finora riassorbito per via passiva, trova in uesto segmento un sito di riassorbimento attivo
modulato dall'azione del paratormone.
3 diuretici sono farmaci in grado di incrementare il volume urinario attraverso l'inibizione del riassorbimento
dei soluti.
0lasse di diuretici 1edi d'azione
-nibitori dell4anidrasi carbonica 6ubulo contorto prossimale2 dotto collettore
,iuretici osmotici 6ubulo contorto prossimale2 tratto discendente
,iuretici dell4ansa 6ratto ascendente dell'ansa di Denle
,iuretici tiazidici 6ubulo contorto distale
,iuretici risparmiatori di potassio &otto collettore
0lasse di diuretici efficacia
,iuretici dell4ansa elevata
,iuretici tiazidici> osmotici e inibitori dell4anidrasi
carbonica
intermedia
,iuretici risparmiatori di potassio bassa
3l loro meccanismo d'azione consta dell'incremento dell'escrezione renale di acua e sodio2 tuttavia la durata
dell'effetto ipotensivo si protrae ben altre la durata dell'azione del farmaco, lasciando intendere che debbano
verificarsi alterazioni a carico di diverse cellule.
0i potrebbe consistere in una deplezione di 0a
JE
,da cui la riduzione dello stato di contrazione delle cellule
arteriolari.
La riduzione della concentrazione di sodio potrebbe altres4 essere alla base dell'attenuazione del controllo
operato dai sistemi deputati ad incrementare o mantenere elevati i valori pressori.
+nche il potassio potrebbe contribuire all'effetto ipotensivo, ci attraverso una aumento della conduttanza
dei sistemi deputati al suo trasporto.
Le classi di diuretici utilizzate nel trattamento dell'ipertensione sono7
#$ diuretici tiazidici
%$ diuretici dell4ansa
&$ diuretici risparmiatori di potassio
3n uesto capitolo verranno trattati anche altre due classi, le uali tuttavia non hanno indicazione nel
trattamento ipotensivo7
0$ diuretici osmotici
B$ diuretici inibitori dell4anidrasi carbonica
,iuretici tiazidici
+l gruppo appartengono numerose molecole, tutte a struttura 1ulfonamidica.
3n particolare idroclorotiazide> idroflumetiazide e politiazide sono derivati della benzotiadiazina $tiazidi
p.d.%.
+lortalidone> indapamide e metolazone hanno una strutture etrociclica $analoghi delle tiazidi%
3 diuretici tiazidici $come i diuretici dell'ansa% incrementano per somministrazioni acute l'escrezione di urati,
mentre la somministrazione cronica la riduce - competono, in sede di escrezione, per lo stesso trasportatore.
Le tiazidi sono tutte somministrate per os - solo l'idroclorotiazide pu essere somministrata per parenterale.
6utte le molecole sono escrete a livello tubulare dal sistema di secrezione per gli acidi inorganici $rischio
iperuricemia% e uesto il meccanismo che consente loro di giungere nel tubulo contorto distale, loro sito
d'azione.
1ono stati descritti diversi effetti collaterali e tossici7
WOOW66M 6M1130M /W00+*31/M
' ! iponatriemia +umentata escrezione di *a
E
J ! ipoGaliemia +umentata escrezione di ?
E
Q ! ipomagnesiemia +umentata escrezione di /g
JE
R ! ipercalcemia Pidotta escrezione di 0a
JE
S ! iperuricemia Pidotta escrezione di urati
@ H impotenza e minore libido +umentata escrezione di cinco $h%
` ! aritmie 1econdaria all'ipoGaliemia $allung. QP1%
_ ! dislipidemia 3ncrementata lipolisi
( ! iperglicemia 1econdaria all'ipoGaliemia $?
E
necessario alla
conversione di pro!insulina in insulina%
'T H ridotta efficacia anti!ipertensivi 1econdaria all'ipoGaliemia
'' H disturbi neurologici +zione centrale
'J H reazioni allergiche &ovute alla struttura sulfonamidica
'Q H alcalosi metabolica 1econdaria all'ipoGaliemia< escrezione D
E
5er ci che concerne le interazioni farmacologiche, i diuretici tiazidici, somministrati insieme ad altri
farmaci, possono modificarne l'attivit#7
riduzione degli effetti - anti!coagulanti, uricosurici, antidiabetici
potenziamento degli effetti - glucosidi cardio!attivi, diazossido, minoZidil, litio, diuretici dell'ansa
5are essere molto pericolosa l'associazione tiazidici<chinidina - rischio di tachicardia ventricolare
polimorfa.
3 principali usi terapeutici sono7
ipertensione arteriosa $vedi seguito%
insufficienza cardiaca
nefrolitiasi calcica
osteoporosi
diabete insipido nefrogeno $paradossale riduzione del volume urinario del STU888%
intossicazione da .romo
edemi da patologie epatiche e renali
3 Tiazidi sono tra i diuretici pi" utilizzati per il trattamento dell'ipertensione.
3l loro meccanismo d'azione passa attraverso l'inibizione, a livello della prima parte del tubulo contorto
distale, del co!trasporto *a
E
<0l
!
, con netto incremento dell'escrezione urinaria di *a
E
! 0l
!
! ?
E
! D
E
.
W' ridotta invece l'escrezione di 0a
JE
, di cui promuovono il riassorbimento.
+bitualmente, la maggior parte dei pazienti ipertesi viene trattata con dosi da @,JS a 'J,S mg<die.
1pesso uesti diuretici vengono somministrati in associazione con altri farmaci anti!ipertensivi, di cui
riescono a potenziare gli effetti.
1ono commercializzate associazioni tra tiazidi e +0W!inibitori, sartani e \!bloccanti.
Kli effetti collaterali pi" freuenti sono i seguenti7
disfunzione erettile e riduzione della libido in una percentuale elevata di pazienti
ipoGaliemia
diminuzione della tolleranza al glucosio e slatentizzazione di eventuale diabete $ridotta secrezione di
insulina a causa dell'ipoGaliemia%
aumento della colesterolemia e trigliceridemia
iperuricemia e possibili attacchi gottosi
iponatriemia
ipomagnesemia
alcalosi metabolica
ipoperfusione placentare secondaria alla riduzione del volume ematico
ototossicit#
diarrea
,iuretici dell4ansa
Questi farmaci hanno come sede principale d'azione il tratto ascendente spesso dell'ansa di Denle.
1ono caratterizzati da una grande efficacia $diuretici drastici% poich i soluti di cui viene impedito il
riassorbimento a uesto livello non possono essere riassorbiti in modo efficiente pi" a valle.
&al punto di vista chimico, la furosemide e la bumetanide sono delle sulfonamidi, la torasemide una
sulfanilurea e l'acido etacrinico un derivato dell'acido fenossiacetico.
Questi farmaci sono inibitori del simporto *a
E
<?
E
<J0l
!
.
L'inibizione di uesto trasporto riduce dunue il riassorbimento di uesti ioni, ma viene inibito anche il
riassorbimento per via paracellulare di 0a
JE
e /g
JE
.
3 diuretici dell'ansa, allorch somministrati in acuto, determinano un incremento della secrezione di urati, ma
la somministrazione cronica si risolve con una riduzione della clearance per ueste molecole, con il rischio
dell'insorgenza di attacchi gottosi - come per i tiazidici, si assiste alla competizione per il trasportatore di
molecole organiche.
3 diuretici dell'ansa sono dotati anche della capacit# di indurre sintesi di prostaglandine nel rene, con il
conseguente incremento del O5P.
V stato descritto anche un effetto vasale diretto di uesti farmaci, responsabili di un incremento veloce della
capacitanza venosa sistemica, con riduzione del pre!carico.
1ono in genere somministrati per os, ma freuente anche la somministrazione per via endovenosa e
intramuscolare.
3l legame con le proteine plasmatiche elevato, il che ne impedisce praticamente la filtrazione glomerulare
- agiscono a livello del versante luminare delle cellule tubulari, dove giungono grazie alla secrezione
compiuta attraverso il trasportatore degli acidi organici.
3 diuretici dell'ansa possono determinare una serie di effetti collaterali rappresentati principalmente dalla
riduzione dei livelli sierici di alcuni ioni.
WOOW66M 6M1130M /W00+*31/M
' H grave iponatriemia +umentata escrezione di *a
E
J ! ipoGaliemia +umentata escrezione di ?
E
Q ! iperuricemia Pidotta escrezione di urati
R ! ipomagnesemia +umentata escrezione di /g
JE
S H reazioni allergiche
@ H grave disidratazione
` ! ipocalcemia +umentata escrezione di 0a
JE
_ ! iperglicemia 1econdaria all'ipoGaliemia
( H dislipidemia 3ncrementata lipolisi
'T ! ototossicit# +lterazioni composizione endolinfa
'' H alcalosi metabolica 1econdaria a ipoGaliemia<aument. escrezione D
E
'J ! aritmie 1econdaria all'ipoGaliemia
'Q H ridotta efficacia degli anti!ipertensivi 1econdaria all'ipoGaliemia
+lcuni farmaci, somministrati contemporaneamente, possono potenziarne gli effetti tossici.
5articolarmente pericolose sono le seguenti associazioni7
aminoglucosidi e cisplatino - potenziamento ototossicit#
glucosidi cardiaci - potenziamento effetti tossici causata dall'ipoGaliemia
garfarin - potenziamento attivit# anticoagulante
O+*1 - ridotto effetto diuretico
amfotericina . - potenziamento nefrotossicit#
Litio - incremento litemia
3 principali usi sono7
edema polmonare acuto - riduzione del pre!carico $aumenta capacitanza venosa e riduzione della
volemia% e del post!carico $natriuresi%
scompenso cardiaco - riduzione pre!carico e post!carico
ipertensione
edema nella sindrome nefrosica
edema e ascite nella cirrosi epatica
diuresi forzata da sovradosaggio di farmaci
ipercalcemia
edema in corso di 3P0
&M137
furosemide - JT!_T mg per os2 JT!RT mg per i.v. M i.m. $si pu arrivare anche a STT!'TTT mg<die%
acido etacrinico - ST!JTT mg per os2 ST mg per i.v.
6orasemide - J,S!JT mg per os2 'T!JTT mg per i.v.
,iuretici risparmiatori di potassio
0on uesta denominazione viene indicata una classe di diuretici accomunati dalla capacit# di ridurre
l'escrezione di potassio e uindi in grado di causare iperGaliemia.
.isogna distinguere il modo d'azione dello 3pironolattone da uello del triamterene ed amiloride.
3l primo agisce antagonizzando a livello del dotto collettore $cellule principali% l'attivit# dell'aldosterone,
motivo per cui definito $con il canrenone% antagonista recettoriale dell4aldosterone.
Kli altri due agiscono attraverso l'inibizione diretta del trasporto di *a
E
attraverso i canali ionici della
membrana luminale.
Kli antagonisti recettoriali dell4aldosterone determinano uindi una riduzione del riassorbimento di sodio ed
un incremento del riassorbimento di potassio e idrogenioni.
Logica vuole che l'efficacia di uesti farmaci sia strettamente correlata alla concentrazione ematica
dell'agonista - allorch la secrezione di aldosterone fosse ridotta, uesti farmaci non produrrebbero effetti
rilevanti888.
Triamterene e amiloride sono due farmaci attivi sui canali di *a
E
presenti nelle membrane apicali delle
cellule principali del dotto collettore.
Questi canali, denominati Wna0, consentono il riassorbimento del solo sodio, cui fa seguito la genesi di un
potenziale endoluminale elettronegativo, forza elettro!motrice per la secrezione di potassio.
3l blocco di uesti canali determina uindi un aumento della clearance del sodio e una riduzione di uella del
potassio.
Mltre ad un leggero incremento della natriuresi $la maggior parte del sodio viene riassorbito nei tratti pi"
prossimali%, si ha dunue una ridotta escrezione di diversi cationi, soprattutto ?
E
, 0a
JE
, /g
JE
e D
E
.
Lo spironolattone viene somministrato per os, dotato di buona biodisponibilit# $@SU%, ha un esteso legame
farmaco!proteico, un'emivita di 'TT minuti ed ampiamente metabolizzato a livello epatico.
La sua biotrasformazione d# luogo alla formazione di metaboliti attivi, uno dei uali, il canrenone, ha
un'attivit# del tutto sovrapponibile a uella della molecola progenitrice, ma con un'emivita di circa '@ ore.
3 principali effetti tossiti e collaterali dello spironolattone e succedanei sono7
ginecomastia e impotenza nell'uomo ed effetti di tipo androgeno nella donna - la natura steroidea
delle molecole consente un certo grado di interazione con i recettori degli ormoni sessuali
iperGaliemia - va prestata particolare attenzione ai soggetti con 3P, nella soppressione dell'attivit#
reninica da beta!blocco e<o O+*1, nella soppressione dell'attivit# dell'angiotensina 33 da +0W!
inibitori e<o sartani2 il rischio pu essere ridotto mediante la contestuale somministrazione di
diuretici dell'ansa o tiazidici
acidosi metabolica - ridotta escrezione di idrogenioni e secondaria all'iperGaliemia
3 principali effetti collaterali e tossici di triamterene e amiloride sono7
iperGaliemia
megaloblastosi - il triamterene un debole antagonista dell'acido folico e nei soggetti affetti da
cirrosi epatica, bisogna essere particolarmente cauti
stata descritta anche una ridotta tolleranza al glucosio
3 diuretici risparmiatori di potassio sono spesso somministrati in associazione con i diuretici dell'ansa e
tiazidici per contrastare il loro effetto ipoGaliemizzante.
Lo spironolattone utilizzato anche nel trattamento dell'iperaldosteronismo primario o secondario2 utile
nel trattamento dell'insufficienza cardiaca.
&M137
spironolattone - JS!'TT mg<die
triamterene - RT!'ST mg<die
amiloride - S!JT mg<die
,iuretici osmotici
1i tratta di sostanze, -sosorbide> *annitolo> Prea> 7licerolo, che vengono ampiamente filtrate a livello
glomerulare e molto poco riassorbite a livello tubulare.
3 loro effetti sono correlati all'incremento dell'osmolarit# nel lume tubulare.
Le sedi d'azione dei diuretici osmotici sono essenzialmente due7
tratto discendente dell4ansa di Henle
tubulo contorto prossimale
L'effetto e livello dell'ansa di Denle sicuramente il pi" importante, ed secondario a uesta serie di eventi7
diuretici osmotici nel sangue - aumentata osmolarit# plasmatica - acua richiamata dai tessuti -
riduzione ematocrito $riduzione della viscosit# del sangue% - riduzione della liberazione di renina -
incremento del flusso ematico renale - ridotta ipertonia della midollare renale - riduzione riassorbimento
di acua dal tratto discendente - aumentato volume urinario
L'effetto a livello del tubulo contorto prossimale deriva invece da uesta seuenza7
diuretico filtrato - aumento dell'osmolarit# nel lume tubulare - acua richiamata dai tessuti - riduzione
della concentrazione di sodio - ridotto riassorbimento di sodio
3 diuretici osmotici aumentano l'escrezione di tutti gli elettroliti - *a
E
, ?
E
, 0a
JE
, /g
JE
, 0l
!
, D0M
Q
!
e fosfati.
3l principale inconveniente derivante dall'uso di uesti farmaci rappresentato dall'espansione del volume
eZtracellulare causata dal richiamo di acua dal compartimento cellulare.
*ei pazienti affetti da insufficienza cardiaca, l'aumento del post!carico pu causare l'insorgere di edema
polmonare acuto - il rischio pi" elevato uando sono somministrati per via endovenosa.
V freuente anche la comparsa di iponatriemia, cefalea, nausea e vomito.
1ono utilizzati per ottenere una rapida riduzione della pressione endocranica ed endooculare.
0omune anche il loro utilizzo nell'3P+ - la diluizione delle sostanze tossiche presenti nel lume tubulare e
la rimozione del materiale ostruente incrementano la filtrazione glomerulare.
,iuretici inibitori dell4anidrasi carbonica
L'anidrasi carbonica un enzima che svolge un ruolo importante sia a livello del tubulo contorto prossimale
che a livello delle cellule intercalatedel dotto collettore.
Questa proteina il bersaglio di un classe di farmaci, gli inibitori dell4anidrasi carbonica appunto, cui
appartengono acetazolamide> diclorfenamide e metazolamide.
+ livello del tubulo contorto prossimale, l'enzima presente sia nelle membrane luminali $tipo 3I% che nel
citosol $tipo 33%.
Kli effetti degli inibitori dell4anidrasi carbonica sulla composizione delle urine consistono in un'aumentata
escrezione di7
D0M
Q
!
*a
E
?
E
aumento del volume delle urine
La perdita di ioni bicarbonato con le urine riduce la loro concentrazione ematica e uindi la loro secrezione
tubulare - l'effetto diuretico si auto!limita nell'arco di alcuni giorni.
La presenza dell'enzima anidrasi carbonica nei processi ciliari alla base dell'utilizzo di uesta classe di
diuretici per il trattamento del glaucoma ad angolo aperto - l'inibizione dell'attivit# della proteina si traduce
con una riduzione della velocit# di produzione di umor acueo, con la conseguente riduzione della pressione
endo!oculare.
+ livello del 1*0, probabile che le parestesie, la sonnolenza e la ridotta eccitabilit# neuronale possano
essere causate da un incremento della pressione parziale di 0M
J
.
1ono stati descritti numerosi effetti collaterali e tossici uali allergie, depressione midollare, tossicit# renale e
cutanea, ridotta escrezione di ioni ammonio $uesti diuretici non sono indicati nei cirrotici%, nefrolitiasi per
precipitazione di sali di calciofosfato nelle urine alcaline, peggioramento di un'eventuale acidosi.
1ono farmaci utilizzati soprattutto per il glaucoma ad angolo aperto.
L'acetazolamide utile anche come farmaci antiepilettico, ma la rapida tolleranza ne limita fortemente
l'utilizzo.
6rova anche applicazione nel trattamento del mal di montagna acuto.
Farmaci simpaticolitici
3impaticolitici a prevalente azione centrale
Questo gruppo di farmaci comprende la clonidina, il guanabenz, la guanfacina e l'\-metildopa.
3l principale meccanismo d'azione la stimolazione dei recettori [
J
!adrenergici presenti nel nucleo del tratto
solitario, con conseguente inibizione dell'attivit# simpatica.
-nibitori del neurone adrenergico
1i tratta di una classe di farmaci il cui meccanismo d'azione consiste nell'inibizione del rilascio di
noradrenalina dal terminale adrenergico.
L'azione si pu localizzare a livello periferico, come nel caso della guanetidina, allorch il farmaco non sia
in grado di passare la .WW, oppure pu agire anche a livello centrale, come nel caso della reserpina.
La reserpina un alcaloide che interagisce con il trasportatore vescicolare $I/+6% delle monoammine,
inibendo il loro immagazzinamento, da cui il depauperamento delle riserve.
3l meccanismo non si limita tuttavia alla riduzione della liberazione di noradrenalina, ma coinvolge anche
adrenalina, dopamina e serotonina, sia a livello centrale che periferico.
Kli effetti collaterali sono gravi e numerosi2 sono stati descritti infatti sedazione, incapacit# a concentrarsi e
grave depressione del tono dell'umore che pu persistere molti mesi dopo la cessazione della terapia.
La guanetidina considerata un tipico esempio di falso trasmettitore - il farmaco viene trasportato nel
terminale sinaptico dal trasportatore *W6 e finisce con l'accumularsi nelle vescicole sinaptiche, dove
compete con il neurotrasmettitore endogeno.
+ll'arrivo dell'impulso, la terminazione libera uesta molecola piuttosto che la noradrenalina, realizzando
una vera e propria simpaticectomia farmacologica.
Kli effetti collaterali sono ipotensione posturale, eiaculazione ritardata o retrograda, diarrea profusa.
)ntagonisti \-adrenergici
6ra gli antagonisti *M*!selettivi troviamo la fentolamina e la fenossibenzamina $antagonismo non
sormontabile% - non sono impiegati per il trattamento dell'ipertensione, ma trovano indicazione nella terapia
del feocromocitoma.
Kli antagonisti [
'
!selettivi usati nel trattamento dell'ipertensione sono pochi7 prazosina, terazosina e
doxazosina.
/ediante il blocco del recettori [
'
, producono vasodilatazione sia a livello arterioso che a livello venoso.
3nizialmente, per via riflessa, si assiste ad una compensazione simpatica con incremento della freuenza
cardiaca e della concentrazione ematica di renina.
1uccessivamente, mentre uesti parametri tendono a normalizzarsi, la vasodilatazione persiste.
Questi farmaci hanno anche la capacit# di ridurre le concentrazioni ematiche di trigliceridi e colesterolo, con
un incremento dei valori delle D&L.
)ntagonisti F-adrenergici
La loro efficacia nel trattamento dell'ipertensione consta di diverse azioni7
effetto inotropo, cronotropo, dromotropo, batmotropo e lusitropo negativi
riduzione della secrezione di renina
alterazione della sensibilit# barocettoriale
incrementata sintesi di prostacicline
azione a livello del 1*0, con riduzione del tono simpatico
3 \!bloccanti $anche uelli \
'
!selettivi% non dovrebbero essere somministrati a pazienti asmatici, per il rischio
di avere fenomeni di broncocostrizione.
1ono possibili blocchi atrio!ventricolari e disfunzione del nodo seno!atriale.
V da evitare l'associazione con uei calcio-antagonisti, come Ierapamil e &iltiazem, dotati di marcata
attivit# inibitrice sulla conduzione atrio!ventricolare.
+alcio-antagonisti
$vedere farmaci anti!anginosi%
)+/-inibitori
Kli )+/-inibitori sono in grado di legarsi allo cn
JE
presente nell'enzima di conversione dell'+ngiotensina 3
in +ngiotensina 33.
L'effetto anti!ipertensivo si verifica principalmente in conseguenza del ridotto effetto dell'+ngiotensina 33 su7
vasi sanguigni - ridotto effetto vasocostrittivo
attivit# simpatica - ridotta attivit# simpatica
rilascio di aldosterone - ridotto rilascio di aldosterone
rilascio di +&D - ridotto rilascio di vasopressina
0ontroverso il secondo meccanismo chiamato in causa per spiegare gli effetti anti!ipertensivi ascrivibili a
uesta classe di farmaci.
L'enzina di conversione dell'+ngiotensina 3 $+0W% non limita la sua azione alla produzione di +ngiotensina
33, ma catabolizza anche la bradic"inina, per cui la sua inibizione comporta un incremento dei livelli di
uesta molecola.
La bradic"inina stimola la biosintesi di prostaglandine, responsabili dell'azione vasodilatatrice.
Kli effetti vasodilatanti degli )+/-inibitori si esplicano anche a livello venoso, il che risulta utile nel
paziente scompensato, e non si associano ad attivit# simpatica riflessa n a ritenzione idrico!salina, uesto
grazie all'azione inibitoria che uesti farmaci producono sui diversi sistemi interessati all'omeostasi
dell'organismo.
La ridotta attivit# dell'aldosterone spiega anche l'azione iperGaliemizzante.
0ontrariamente a molti farmaci anti!ipertensivi, gli )+/-inibitori non modificano il metabolismo glucidico e
lipidico.
5er ci che concerne gli effetti collaterali e tossici, l'angioedema un raro $'!JU dei pazienti trattati% ma
pericoloso effetto collaterale e i pazienti devono essere avvisati di interrompere subito l'assunzione allorch
dovesse iniziare la manifestazione sintomatica - turgore delle labbra e della bocca, talvolta associato a
edema della laringe.
L'eziopatogenesi ascrivibile ad un incremento dei valori di bradic"inina, la uale alla base anche della
comparsa della tosse $S!JTU dei pazienti% e della disgeusia.
L'iperGaliemia non rappresenta una condizione preoccupante nei soggetti in monoterapia con una normale
funzionalit# renale, ma pu diventare tale uando si ha la concomitante somministrazione di diuretici
risparmiatori di potassio, O+*1, supplementi di potassio e \!bloccanti.
*7.7 - nei pazienti con stenosi dell'arteria renale, mono! o bilaterale, si assiste ad una drastica riduzione
della funzionalit# renale888 $la filtrazione garantita dalla vasocostrizione dell'arteriola efferente mantenuta
dall'+ngiotensina 33%.
*ei pazienti diabetici in cui sia presente un'alterazione renale, gli )+/-inibitori non solo non sono
controindicati, ma paiono in grado di ritardare la compromissione del distretto.
V sconsigliato l'uso in gravidanza per i possibili effetti teratogeni.
+aptopril - ha una biodisponibilit# del `SU $se assunta durante i pasti si riduce del QTU88%2 il picco
si ha dopo ' ora e l'emivita di J ore. L'escrezione avviene per secrezione tubulare previa
metabolizzazione epatica
/nalapril - metabolizzato a livello epatico nel metabolita attivo /nalaprilat2 ha una
biodisponbilit# del @TU non ridotta dal cibo. 3l picco della principio attivo somministrato si ha dopo
' ore, uello del metabolita dopo R!S ore. L'emivita di circa QS!RT ore e l'escrezione renale.
Ramipril - assorbito rapidamente $picco a ' ora% con una biodisponibilit# del STU $ulteriormente
ridotta dal cibo%2 viene metabolizzato a ramiprilat, che pu essere considerato il metabolita
principale. Da un'emivita particolarmente lunga $circa `T ore%, dovuta alla diverse fasi di
distribuzione del farmaco nei tessuti

3artani @ antagonisti recettoriali dell4)ngiotensina -- non peptidici
1i tratta di una classe di farmaci in grado di antagonizzare l'azione dell'+ngiotensina 33 a livello dei recettori
)T#.
3l primo farmaco del gruppo ad essere utilizzato stato il losartan, cui han fatto seguito lo sviluppo di altre
molecole simili.
3 sartanisi legano al recettore )T#, dove agiscono come antagonisti selettivi e da cui si dissociano molto
lentamente.
Kli aspetti per cui i sartani si differenziano dagli )+/-inibitori sono molteplici7
il blocco dei recettori )T# certamente pi" efficacie di uello operato dagli )+/-inibitori -
l'+ngiotensina 33 pu essere prodotta anche da altre vie metaboliche
i sartani non antagonizzano il recettore )T%
le concentrazioni di +ngiotensina 33 tendono ad aumentare con l'uso dei sartani e a diminuire con gli
)+/-inibitori
L'azione ipertensiva di uesti farmaci assimilabile a uella degli )+/-inibitori, a differenza dei uali
presentano tuttavia minore effetti avversi.
1ono utilizzati soprattutto per il trattamento dell'ipertensione lieve e moderata.
6rovano indicazione anche nello scompenso cardiaco, per il trattamento della nefropatia diabetica e per la
profilassi dello stroGe.
L'effetto avverso pi" freuente l'ipotensione.
1ono stati descritti rari casi di angioedema e tosse.
*on sono indicati in soggetti con stenosi delle arterie renali e durante la gravidanza.
V importante evitare la concomitante somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di
potassio - rischio di iperGaliemia.
8asodilatatori
-dralazina
1i tratta di un farmaco ben assorbito a livello gastro!intestinale, ma con bassa biodisponibilit# a causa
dell'acetilazione che si realizza ad opera degli enterociti.
L'emivita di circa ' ora e la durata dell'effetto anti!ipertensivo valutata intorno alle 'J ore2 viene
eliminata per via biliare.
+gisce inducendo un rilasciamento degli sfinteri alveolari, ma il meccanismo non ancora del tutto noto,
mentre scarsa l'azione sul sistema venoso.
La vasodilatazione pare essere marcata a livello dei vasi cerebrali, coronarici e renali.
6ra gli effetti avversi causati dalla marcata vasodilatazione annoveriamo la cefalea, vampate di calore,
vertigini, attivazione simpatica riflessa, palpitazioni e aumento del consumo di M
J
a livello del miocardio%.
*on viene mai somministrata in monoterapia, ma spesso in associazione con diuretici e \!bloccanti.
V utilizzata anche per il trattamento delle crisi ipertensive durante la gravidanza.
Ia utilizzata con grande prudenza negli anziani e nei pazienti con cardiopatia ischemica.
La posologia di JS!'TT mg<die.
)ttivatori dei canali del potassio
3 farmaci di uesto gruppo attivano i canali del potassio +65!dipendenti, con conseguente incremento della
conduttanza per uesto ione, cui fa seguito iperpolarizzazione e rilasciamento della muscolatura liscia.
*el gruppo sono presenti due farmaci7
*inoxidil
,iazossido
La vasodilatazione soprattutto arteriolare, con scarso effetto a livello venoso.
+ livello cardiaco sono responsabili di un incremento della gittata cardiaca secondario all'ipotensione.
+ livello renale, in ragione della riduzione della portata secondaria alla vasocostrizione, si assiste ad un
incremento della liberazione di renina e conseguente ritenzione idro!salina.
1ono farmaci indicati nel trattamento delle gravi crisi ipertensive.
5er uel che riguarda gli effetti avversi, il *inoxidil, oltre a causare ritenzione idro!salina e attivazione
simpatica riflessa, pu dare luogo a ipertricosi sul viso, dorso, braccia e gambe.
3l ,iazossido associato invece a iperglicemia8
.itroprussiato sodico
+ttiva la guanilico ciclasi e riduce le concentrazioni intracellulari di calcio.
1i somministra per via endovenosa2 ha una latenza di pochi secondi e l'azione anti!ipertensiva scompare
dopo Q minuti.
L'azione vasodilatante si esplica sia a livello venoso che a livello arterioso.
La metabolizzazione comporta la liberazione di cianuro, che pu dare grave acidosi lattica, leggera
intossicazione da tiocianato che si manifesta con anoressia, nausea, vomito, senso di disorientamento e,
talvolta psicosi tossica.
5er prevenzione, si soliti somministrare tiosolfato sodico.
F)R*)+- ).T--)R-T*-+-
)TT-8-T)4 /1/TTR-+) ,/1 +PR/
&al cuore possono essere registrati due principali tipi di potenziale d4azione7
potenziale a R-3(3T) R)(-,) - miocardio $atriale e ventricolare% e sistema di conduzione
$fibre di 5urGinme%2
potenziale a R-3(3T) 1/.T) - cellule specializzate nella genesi della ritmicit# cardiaca
intrinseca $nodo seno-atriale e nodo atrio-ventricolare%
5otenziale di riposo
della cellula cardiaca - - XC m8
La fase C la fase ascendente R)(-,) del potenziale d'azione $si arriva a ? %C m8 - 8/R3HT%2
subito dopo la fase ascendente, si verifica un breve periodo di ripolarizzazione iniziale parziale $fase #%,
seguito a sua volta da un plateau $fase %% che si protrae per circa 'ST!JTT ms.
3l potenziale diventa poi progressivamente pi" negativo $fase &% fino a raggiungere nuovamente il potenziale
di riposo $fase 0%.
0ome si pu notare dalla rappresentazione grafica, il potenziale di riposo $fase 0% delle fibre a R-3(3T)
R)(-,) notevolmente pi" negativo di uello esibito dalle fibre a R-3(3T) 1/.T).
*elle fibre a R-3(3T) R)(-,) anche la pendenza della fase ascendente rapida $fase #%, l'ampiezza e
l'overs"oot sono maggiori.
+mpiezza e velocit# di ascesa del potenziale d'azione e la velocit# di ascesa della depolarizzazione sono i
principali fattori determinanti della velocit# di propagazione lungo le fibre del miocardio2 le cellule
caratterizzate da una risposta lenta hanno minore velocit# di conduzione e maggior tendenza al blocco.
Le varie fasi del potenziale d'azione cardiaco sono associate a variazioni della conduttanza della membrana
cellulare agli ioni sodio $.a
?
%, potassio $K
?
% e calcio $+a
%?
%.
F)3/ C
La depolarizzazione rapida che ha luogo durante le fase C dovuta uasi esclusivamente all'ingresso rapido
di sodio ottenuto grazie alla variazione della conduttanza $g
.a
% - /!2 di 7oldman2 maggiore la
permeabilit# della membrana per uno ione, maggiore la tendenza dello ione a spostare il potenziale di
riposo delle cellule verso il proprio potenziale di euilibrio $I/ si ottiene grazie all'e!uazione di .ernst2
I/ : $! @T mI<z%$LogCZ
i
F<CZ
e
F%%.
Quando il potenziale di riposo della cellula raggiunge una soglia critica $-KB m8%, si verificano delle
modificazioni nella permeabilit# del sodio riconducibili all'attivit# di canali rapidi per il .a
?
.
3l modo con cui il sodio si muove attraverso uesti canali rapidi suggerisce che il flusso controllato in ogni
canale da due tipi di barriere7
barriera * - rende pervio il canale uando il potenziale inizia a diventa meno negativo $barriera
di attivazione%
barriera H - tende a chiudere il canale uando il potenziale si fatto maggiormente elettropositivo
$barriera di inattivazione%
*elle cellule a riposo $- XC m8%, le barriere * sono chiuse e le barriere H sono aperte2 ogni fenomeno che
tende a ridurre l'elettronegativit# del potenziale tende apre i canali rapidi de .a
?
$apertura delle barriere
*%.
/an mano che l'elettropositivit# aumenta, sempre pi" barriere * si aprono, incrementando la conduttanza
di membrana per il sodio il uale, in accordo con l'euazione di *ernst e uella di Koldman, porter# la
cellula a depolarizzarsi ulteriormente - viene definito processo rigenerativo $tende ad auto!sostenersi%.
0ome abbiamo detto, l'ingresso di *a
E
nella cellula tende a ridurre l'elettronegativit# del potenziale cellulare,
ma il uantitativo di sodio che entra tale da non modificare in modo apprezzabile la concentrazione
intracellulare dello ione, il uale continuer# a fluire dentro al citoplasma sfruttando il gradiente 0D3/30M $e
non pi" uello WLW66PM!0D3/30M% - uesto spiega la genesi dell'overs"oot $ di fondamentale
importanza tenere a mente l'euazione di *ernst888%.
L'attivit# delle barriere H tende a essere speculare a uella delle barriere *7
elevata elettronegativit' - 5)RR-/R) * 0D3,1+ e 5)RR-/R) H +5WP6+
bassa elettronegativit' - 5)RR-/R) * +5WP6+e 5)RR-/R) H 0D3,1+
#$ 0+*+LW + P35M1M - 5)RR-/R) * 0D3,1+ e 5)RR-/R) H +5WP6+
%$ 0+*+LW +663I+6M - 5)RR-/R) * +5WP6+ e 5)RR-/R) H +5WP6+
&$ 0+*+LW 3*+663IM $PWOP+66+P3M% - 5)RR-/R) * +5WP6+ e 5)RR-/R) H 0D3,1+
L'apertura delle barriere / un evento estremamente rapido $T,' ms88% , mentre la chiusura delle barriere D
richiede un tempo leggermente pi" lungo.
La fase C termina uando la chiusura delle barriere H riduce al conduttanza di membrana per il *a
E
,
consentendo alla pompa *a
E
!?
E
di riportare la cellula al suo potenziale di riposo.
*... - la barriere D restano chiuse fino a uando la cellula non si parzialmente ripolarizzata - periodo
refrattario )331PT2 uesto un meccanismo fondamentale per impedire la contrazione tetanica del
miocardio.
F)3/ #
La fase # un breve periodo di ripolarizzazione parziale ed espressione di una corrente transitoria diretta
verso l4esterno, per gran parte dovuto all'efflusso di ?
E
, chiamata -
to
$to - transient outgard%.
La fase ' particolarmente evidente nelle Oibre di 5urGinme e nelle fibre epicardiche e mediocardiche del
miocardio ventricolare2 molto meno sviluppata nelle fibre endocardiche.
F)3/ %
&urante il plateau del potenziale d'azione, il +a
%?

entra nelle cellula attraverso dei canali del 0alcio che si
attivano e si disattivano molto pi" lentamente dei canali rapidi di *a
E
.
3l fatto che uesto massiccio ingresso di cationi non determini variazioni apprezzabili in termini di potenziale
elettrico chiaramente riconducibile ad un continuo efflusso di cariche positive dall'interno all'esterno, e
anche in uesto caso si tratta di ?
E
$il potassio il catione pi" abbondante in ambito intracellulare%.
3 canali di 0a
JE
sono voltaggio!dipendenti e si attivano uando il potenziale si fa meno elettronegativo.
*el tessuto cardiaco sono stati identificati diversi canali del calcio, ma i principali sono i cosiddetti canali
del +a
%?
di tipo 1 $canali long lasting - la corrente che attraversa uesti canali decisamente lunga%.
L'apertura dei canali del calcio si riflette in un rapido aumento della conduttanza per uesto ione, il uale
risulta fondamentale per la l'accoppiamento eccitazione-contrazione.
&urante il plateau, il gradiente di concentrazione del ?
E
tra l'interno della cellula e l'esterno rimane invariato,
ma il potenziale positivo2 ci si riflette nella creazione di un'enorme forza che spinge il potassio all'esterno
e se la conduttanza rimanesse invariata, la sua fuoriuscita supererebbe l'ingresso del calcio, decretando la
fine della fase di plateau.
0i che accade in realt# che la conduttanza al potassio tende a ridursi man mano che il potenziale di fa
meno elettronegativo - uesto fenomeno noto come rettificazione in ingresso.
,n altro fattore che contribuisce a ridurre la conduttanza del potassio durante la fase di plateau la
rettificazione ritardata, una caratteristica di un altro canale di ?
E
2 uesti canali sono chiusi durante la fase R
e sono attivati per uei voltaggi che in genere prevalgono verso la fine della fase T, ma la loro attivazione
procede molto lentamente.
3l plateau del potenziale d'azione persiste fino a uando l'efflusso di cariche trasferite dal ?
E
sono bilanciate
dall'ingresso di cariche trasferite dal 0a
JE
.
F)3/ &
3l processo di ripolarizzazione finale inizia alla fine della fase J, uando la fuoriuscita del potassio supera
l'ingresso del calcio.
+lla fine del plateau, ci sono almeno tre correnti in uscita del potassio $i
to
- transient outgard2 i
k
-
rettificazione ritardata2 i
k#
- rettificazione in ingresso% che contribuiscono alla ripolarizzazione finale.
La corrente rettificata in ingresso non contribuisce in modo sostanziale all'inizio del processo di
ripolarizzazione $la conduttanza di uesti canali scarsa per i valori di depolarizzazione presenti durante la
fase di plateau, ma sono fondamentali una volta che la cellula si parzialmente ripolarizzata grazie alle altre
due correnti888%.
F)3/ 0
L'eccesso di *a
E
che entrata rapidamente nella cellula durante la fase T viene eliminato grazie all'azione della
*a
E
!?
E
!+65asi2 una buona parte del calcio viene trasportato fuori da una 0a
JE
!+65asi o scambiato con ioni
*a
E
$i uali saranno successivamente estrusi mediante la pompa sodio!potassio - antiporto con trasporto
attivo secondario%.
*elle risposte lente, la fase ascendente $fase C% molto pi" lenta, la ripolarizzazione precoce $fase #%
assente, il plateau $fase %% meno prolungato e meno piatto e la ripolarizzazione finale $fase &% meno
marcata.
+onduzione delle fibre cardiac"e
+onduzione a riposta rapida
La velocit# di conduzione lungo la fibra varia in modo diretto con l'ampiezza del potenziale d'azione e la
velocit# di variazione del potenziale in fase T - maggiore la differenza di potenziale tra la regione
depolarizzata e uella polarizzata, pi" efficaci saranno gli stimoli locali, e pi" rapidamente si propagher#
l'onda di depolarizzazione lungo la fibra.
Quando il flusso sanguigno ad una regione del miocardio diminuito, l'apporto di ossigeno e di metaboliti ai
tessuti ischemici diventa insufficiente2 la pompa *a
E
!?
E
non pi" in grado di funzionare correttamente e ci
si riflette in un accumulo di sodio all'interno della cellula e di potassio all'esterno.
&all'euazione di *ernst e da uello di Koldman, sappiamo che una simile condizione causa invariabilmente
una depolarizzazione delle cellula e uesta variazione del potenziale cellulare pu disturbare in modo critico
il ritmo cardiaco e la conduzione - )R-T*-/88
+onduzione a risposta lenta
3l potenziale soglia per le risposte lente di !RT mI $uello delle risposte rapide !@S mI% e la velocit# di
conduzione ovviamente inferiore a uella delle risposte rapide.
La velocit# di conduzione delle risposte lente nei nodi 3) e )8 variano tra T,TJ e T,' m<s $uello delle
risposte rapide compreso tra T,Q e ' m<s nelle cellule del miocardio e tra ' e R m<s nelle cellule del
5urGinme%.
Pispetto a uelle a riposta rapida, le risposte lente hanno maggior probabilit# di essere bloccate88
/ccitazione naturale del cuore
L'automaticit' $capacit# di iniziare in modo autonomo un battito cardiaco% e la ritmicit' $regolarit# di uesta
attivit# autonoma% consento al cuore di mantenere inalterata la sua funzionalit# anche ualora venisse
eliminata la componente nervosa $uesto principio alla base dell'efficacia dei trapianti di cuore%.
La regione del cuore di mammifero che di norma mostra il pi" elevato livello di ritmicit# il nodo seno-
atriale.
$la mappa dettagliata dei potenziali d'azione registrati dalla superficie dell'atrio destro ha mostrato che due o
tre siti dotati di automaticit#, posti a '!J cm dallo stesso nodo 1+, costituiscono insieme a uest'ultimo un
complesso definito complesso pacemaker dell4atrio%.
Quando il nodo seno-atriale non funziona, la sua azione vicariata dal nodo atrio-ventricolare2 anche le
fibre del (urkinae possiedono ritmicit# $il livello di ritmicit# diminuisce sempre pi" per ogni elemento
menzionato - *M&M 1+ i *M&M +I i 5,P?3*9W%
.odo seno-atriale
*ell'uomo lungo _ mm e spesso J mm2 situato nel solco terminale della parete posteriore del cuore, in
prossimit# della giunzione tra le vena cava superiore e l'atrio destro.
3l nodo seno!atriale contiene due principali tipi di cellule7
cellule piccole, rotonde, con pochi organelli e miofibrille
cellule allungate e sottili, di aspetto intermedio tra le prime e le cellule del miocardio comune
3l primo tipo di cellule $uelle piccole e rotonde% sono probabilmente le cellule pacemaGer, mentre il secondo
tipo potrebbe condurre l'impulso dal centro del nodo al suo bordo.
1ono cellule con un potenziale a risposta lenta in cui la fase C $depolarizzazione% si ritiene non sia dovuta
all'ingresso di *a
E
nella cellula $uesta considerazione stata suffragata da esperimenti compiuti con
l'utilizzo della tetrodotossina%.
La principale caratteristica delle cellule pacemaGer risiede tuttavia nella fase 0 $potenziale di riposo%2 se in
una fibra normale non stimolata uesta fase rimane invariata, in una fibra pacemaGer si verifica durante tutta
la fase R una depolarizzazione lenta e costante $uando si raggiunge il valore soglia, si realizza un potenziale
d'azione - fase T%.
&iverse correnti ioniche contribuiscono alla genesi della depolarizzazione lenta diastolica delle cellule
pacemaGer2 nelle cellule del nodo seno-atriale ce ne sono almeno tre7
i
f
- corrente di ingresso, prodotta dall'iperpolarizzazione
i
+a
- corrente in ingresso di 0a
JE
i
k
- corrente in uscita di ?
E
La corrente in ingresso i
f
attiva verso la fine dell'iperpolarizzazione2 la f sta per funnj $buffa% perch
una corrente in ingresso di ioni *a
E
che si realizza per l'apertura di canali voltaggio!dipendenti sensibili ad
un 3*0PW/W*6M dell'elettronegativit# e non ad una sua diminuzione $come siamo soliti vedere nella
genesi di un potenziale d'azione%.
La seconda corrente responsabile della lenta depolarizzazione la corrente in ingresso di 0a
JE,
$uesta uno
dei target dei farmaci 0a
JE
!antagonisti - riduzione della ritmicit# di contrazione miocardica%
Le due correnti di depolarizzazione in ingresso sono in parte controbilanciate dalla fuoriuscita di ?
E
.
$1i presume che le stesse basi ioniche siano presenti anche nelle altre cellule pacemaGer%
Queste correnti ioniche sono alla base dei meccanismi di regolazione neurovegetativa della funzionalit#
cardiaca7
sistema simpatico - i trasmettitori adrenergici aumentano tutte e tre le correnti, ma soprattutto
uelle in ingresso - favoriscono la depolarizzazione
sistema para-simpatico - l'acetilcolina, legandosi ai canali del ?
E
!+ch dipendenti, causa un
incremento della conduttanza al potassio, il che consente di contrastare meglio le corrent in ingresso
e dunue ritardare la depolarizzazione.
3oppressione da 8/R,R-8/
L'automaticit' delle cellule pacemaGer pu essere temporaneamente soppressa dopo un periodo di
attivazione ad elevata freuenza.
Questo fenomeno noto come soppressione da 8/R,R-8/ - il motivo per cui il nodo seno!atriale, che
scarica alla pi" alta freuenza, inibisce l'attivit# degli altri foci ritmogenici.
3l meccanismo che sottende a uesto importante fenomeno da ricondursi alla pompa *a
E
!?
E
2 durante ogni
depolarizzazione, una certa uantit# di *a
E
entra nella cellula e tanto pi" freuenti saranno le
depolarizzazioni, tanto maggiore sar# la uota di sodio che andr# accumulandosi.
L'attivit# della pompa *a
E
!?
E
dovr# aumentare in modo da far fronte a uesto incremento, ma poich la
uantit# di sodio che esce supera la uota di potassio che entra, la cellula inevitabilmente tender# a
iperpolarizzarsi $vale anche il principio per cui il potassio eZtracellulare andr# di fatto riducendosi in loco H
ipoGaliema - iperpolarizzazione%.
1e un focus ectopico inizia a scaricare ad una freuenza superiore a uella dei pacemaGer fisiologici, esso
diventer# temporaneamente il nuovo segnapassi.
Quando cesser# di scaricare, il nodo seno!atriale rimarr# silente per un breve periodo a causa della
soppressione da overdrive $e cos4 gli altri pacemaGer%2 l'intervallo tra la fine del periodo di overdrive e la
ripresa dell'attivit# del nodo seno!atriale chiamato tempo di recupero del nodo del seno - nei pazienti
affetti da sindrome del seno malato, il tempo di recupero prolungato e la asistolia che ne consegue
spesso causa di perdita di coscienza.
&al ., 3), l'impulso cardiaco si diffonde radialmente all'atrio destro ad una velocit# di conduzione di
circa ' m<s2 una via speciale, chiamata banda interatriale anteriore $fascio di 5ac"mann%, conduce
l'impulso in modo pi" diretto $la conduzione attraverso le sole cellule miocardiche potrebbe provocare una
latenza di contrazione e dunue una certa asincronia nella sistole atriale%.
L'onda di depolarizzazione che si propaga caudalmente raggiunge infine il nodo atrio-ventricolare, che di
norma l'unica via di ingresso degli impulsi nei ventricoli.
*ell'adulto uesto nodo lungo circa 'S mm e speso Q mm2 situato posteriormente sul lato destro del setto
interatriale, in prossimit# dell'orifizio del seno coronarico e contiene le stesse cellule gi# descritte nel nodo
seno-atriale, ma le cellule allungate sono prevalenti.
3l nodo atrio-ventricolare viene suddiviso in tre distinte regioni funzionali7
regione ). - zona di transizione tra l'atrio e la restante parte del nodo
regione . - zona centrale
regione .H - zona in cui le fibre nodali si continuano con il fascio di His
3l principale ritardo durante il passaggio di un impulso dalle cellule atriali a uelle ventricolari si verifica
nelle regioni ). e ..
$la velocit# di conduzione in realt# inferiore in ., ma siccome la regione ). molto pi" lunga, il tempo
impiegato per percorrerla comunue maggiore di uello richiesto per attraversare la regione .%.
3l tempo di conduzione attraverso le regioni ). e . rende conto del ritardo tra l'inizio dell'onda ( e il
complesso QR3 - l'intervallo (-Q funzionalmente importante perch ottimizza il riempimento
ventricolare%.
3l fascio di His decorre a livello subendocardico lungo il lato destro del setto interventricolare per circa ' cm
e successivamente si divide in una branca destra e una branca sinistra.
La branca destra rappresenta la continuazione del fascio di His e prosegue sul lato destro del setto
interventricolare2 la branca sinistra $notevolmente pi" spesso di uella destra88% nasce uasi
perpendicolarmente dal fascio di His e penetra attraverso il setto interventricolare.
1ul versante sinistro del setto interventricolare, la branca di sinistra si divide in un ramo anteriore e in un
ramo posteriore.
La branca destra e le due divisioni della branca sinistra si suddividono poi per formare una complessa rete
di fibre di conduzione, denominate fibre di (urkinae, che si distribuiscono sulla superficie subendocardica
dei due ventricoli.
+ causa del lungo periodo refrattario delle fibre di (urkinae, molte attivazioni premature degli atri, pur
essendo condotte attraverso la giunzione +I, sono poi bloccate a livello di ueste fibre - non c' contrazione
ventricolare prematura $protezione valida soprattutto a basse freuenze2 ad alte freuenze, la protezione
garantita dal periodo refrattario del nodo atrio!ventricolare%.
Le prime porzioni ventricolari ad essere eccitate sono il setto interventricolare $tranne la porzione basale% e i
muscoli papillari7 la contrazione precoce del setto tende a renderlo pi" rigido e ad agire dunue come base di
appoggio per la contrazione della restante porzione ventricolare2 la contrazione dei muscoli papillari
necessaria per chiudere le valvole atrio!ventricolari e impedire il ritorno ematico negli atri.
Le superfici endocardiche di entrambi i ventricoli sono attivate rapidamente, ma l'onda di eccitazione
diffonde dall'endocardio all'epicardio a bassa velocit# $T,Q!T,R m<s%.
&al momento che la parete ventricolare destra pi" sottile di uella sinistra, la superficie epicardica del
ventricolo destro sar# eccitata prima.
3noltre, le regioni epicardiche apicale e centrale di entrambi i ventricoli sono attivate prima delle loro
rispettive regioni basali.
Rientro
3n particolari condizioni, un impulso cardiaco pu rieccitare la stessa regione attraverso cui era
precedentemente passato.
Questo fenomeno, noto come R-/.TR, rappresenta la causa di molte aritmie.
3l fenomeno del R-/.TR pu essere di tipo ordinato o casuale7
R-/.TR R,-.)T - l'impulso attraversa una via anatomica ben definita
R-/.TR +)3P)1/ - la via cambia in continuazione
La conditio sine ua non affinch si verifichi il fenomeno del rientro che, ad un certo punto del circuito,
l'impulso sia capace di passare in una direzione ma non nell'altra - 51++ P.-,-R/E-.)1/.
3l blocco unidirezionale una causa necessaria ma non sufficiente a provocare il R-/.TR2 anche
necessario che il periodo refrattario della zona di rientro sia inferiore al tempo di propagazione del circuito.
)ttivit' -ndotta
L'attivit' indotta cos4 chiamata perch sempre accoppiata ad un precedente potenziale d'azione $anche il
rientro sempre associato ad un potenziale d'azione888 - sono aritmie difficilmente distinguibili%.
L'attivit' indotta causata dalle ,/(1)R-EE)E-.- (3TP*/2 se ne riconoscono due tipi7
depolarizzazioni postume (R/++- $,((% - si verificano alla fine della fase J o a met# della fase
Q
depolarizzazioni postume T)R,-8/ $,(T% - si verificano verso la fine della fase Q o subito dopo
la fase R
,epolarizzazioni (ostume (R/++- $,((%
Le ,(( tendono a comparire alla fine del plateau o durante la fase di ripolarizzazione e si verificano a basse
freuenze $le freuenze elevate le inibiscono%.
Le ,(( si verificano con maggior probabilit# nelle cellule cardiache con potenziali d'azione prolungati
piuttosto che in uelle con potenziali d'azione rapidi.
0erti farmaci antiaritmici $come la c"inidina% agiscono prolungando il potenziale d'azione, con il rischio di
favorire la genesi di ,(( - i farmaci antiaritmici spesso possono provocare aritmieWWW
La correlazione diretta tra la durata del potenziale d'azione della cellula e la sua suscettibilit# alle ,((
probabilmente da mettere in relazione con il tempo richiesto per il recupero dall'inattivazione dei canali del
calcio.
Quando i potenziali d'azione sono sufficientemente prolungati, uei canali del calcio che si erano attivati
all'inizio del plateau hanno il tempo per recuperare dall'inattivazione e possono uindi essere riattivati prima
della ripolarizzazione completa della cellula.
,epolarizzazioni (ostume T)R,-8/ $,(T%
0ontrariamente alle ,((, le ,(T hanno maggior possibilit# di verificarsi uando la freuenza elevata.
Le ,(T si associano con elevate concentrazioni intracellulari di 0alcio2 l'ampiezza di ueste
depolarizzazioni aumentata da tutti uei fattori che provocano l'incremento di C0a
JE
F
i
, tra cui l'elevata
concentrazione di calcio eZtracellulare e livelli tossici di digitale.
L'elevata concentrazione del calcio intracellulare attiva anche alcuni canali della membrana che consentono
il passaggio di *a
E
e ?
E
2 il flusso netto di uesti cationi alla base della creazione della corrente transitoria
in ingresso $i
ti
%, responsabile almeno in parte delle &56.
5asi farmacologic"e dell4azione dei farmaci anti-aritmici
Lo scopo della terapia anti!aritmica l'eliminazione della conduzione aberrante di impulsi elettrici nel
miocardio, bloccando l'attivit# del pacemaGer, sia esso fisiologico o ectopico, oppure sopprimendo la
conduzione anomala.
*el tessuto normale, i farmaci anti!aritmici, allorch somministrati a dosaggi fisiologici, risultano poco
efficaci nel modulare l'automatismo e la velocit# di conduzione.
3l motivo da ricondursi alla meccanismo d'azione, che vede ueste molecole particolarmente attive nei
confronti di un tessuto particolarmente stimolato.
3l rallentamento dell'automatismo conseguente alla capacit# di alcuni farmaci di alterare alcuni parametri7
riduzione della velocit# di ripolarizzazione della fase R
aumento della soglia di attivazione
iperpolarizzazione delle cellule nodali
aumento della durata del potenziale d'azione, con conseguente riduzione della freuenza
L'interazione di alcuni farmaci con i canali ionici dipende in misura determinante dalla freuenza di
stimolazione del tessuto in cui il canale espresso - blocco uso-dipendente
1i verifica un blocco uso-dipendente alloruando si osserva un'aumentata potenza di blocco ad elevate
freuenze di stimolazione - l'inibizione si realizza solo in un uadro di attivit# ipercinetica, lasciando
inalterata la genesi e la conduzione fisiologiche dell'impulso.
3l principio appena enunciato non deve tuttavia essere inteso come regola aurea per ci che concerne il
meccanismo d'azione dei farmaci anti!aritmici.
L'elevata freuenza condizione necessaria affinch i bloccanti dei canali di *a
E
possano funzionare in
modo ottimale2 i bloccanti dei canali di ?
E
, al contrario, mostrano effetti pi" pronunciati a basse freuenze di
stimolazione.
1ono stati compiuti numerosi studi volti a comprendere i meccanismi sottesi al blocco uso-dipendente, e il
pi" accreditato oggigiorno sostanzialmente basato sul modello del recettore a due stati.
3n considerazione delle caratteristiche intrinseche al funzionamento di uesti canali, si comprende come il
farmaco possa mostrare una maggiore affinit# per un particolare stato del canale, il uale risulter#
stabilizzato dall'interazione con la molecola.
5oich il maggior numero di recettore inattivati o attivi si viene a ottenere mediante un incremento della
freuenza, ecco spiegato il motivo per cui uesta risulti essere la conditio sine ua non per ottenere un
effetto terapeutico oggettivo.
3noltre, si osserva freuentemente che, indipendentemente dalla freuenza di stimolazione, il blocco aumenta
uanto maggiore la depolarizzazione - blocco voltaggio-dipendente.
+nche uesto fenomeno deve essere interpretato come evidenza a suffragio della veridicit# della teoria test
enunciata - il perdurare della depolarizzazione rallenta il processo di ri!attivazione dei canali, contribuendo
di fatto al perdurare del blocco.
5oich furono compiute scoperte importanti sull'eziopatologia delle aritmie, le uali condussero allo
sviluppo di diverse classi di farmaci utili nel loro trattamento, fu necessario provvedere a classificare le
diverse molecole in considerazione del meccanismo d'azione.
*egli anni '`T, Iaughan oilliams introdusse una sistema di classificazione tale da consentire la distinzione
dei farmaci in uattro classi7
classe - - farmaci con attivit# anestetico!locale, che riducono la velocit# di depolarizzazione
classe -- - farmaci simpaticolitici
classe --- - farmaci che allungano il potenziale d'azione
classe -8 - farmaci che agiscono sull'accoppiamento elettro!meccanico
5loccanti dei canali del .a
?
3l blocco dei canali di *a
E
determina una riduzione dell'eccitabilit#, aumentando la soglia dell'eccitabilit# e
rallentando la velocit# di depolarizzazione.
3 farmaci appartenenti a uesta categoria possono interrompere o sopprimere le tachiaritmie da rientro,
convertendo il blocco uni!direzionale in blocco bi!direzionale.
L'incremento della soglia di attivazione contribuisce anche a ridurre l'attivit# indotta.
&al punto di visto elettrocardiografico, la riduzione della velocit# di depolarizzazione determina, nei tessuti a
risposta rapida, un aumento della durata del complesso QP1.
3l blocco dei canali di *a
E
non determina effetti significativi sulla durata del potenziale d'azione, rappresenta
dall'intervallo Q6.
V possibile operare un'ulteriore suddivisione in base ai loro effetti sulla durata del potenziale d'azione7
classe -a - $c"inidina> procainamide e disopiramide% allungano la durata del potenziale d'azione
ed hanno cinetiche di intermedie di dissociazione dal canale
classe -b - $lidocaina> mexiletina e fenitoina% non modificano significativamente la durata del
potenziale d'azione e si dissociano rapidamente dal canale
classe -c - $flecainide e propafenone% hanno effetto scarso sulla durata del potenziale d'azione, ma
si dissociano molto lentamente dal recettore
Farmaci +lasse -a
+"inidina
La chinidina blocca il canale del *a
E
nello stato aperto, con una velocit# intermedia di recupero dal blocco
$circa Q secondi%.
La depressione della depolarizzazione si realizza dunue nella Oase T in modo freuenza!dipendente.
Questo effetto pi" marcato nelle fibre veloci, come la muscolatura atriale, uella ventricolare e il sistema di
Dis.
3noltre, la chinidina blocca preferenzialmente le correnti di rettificazione del potassio $-
kr
%, cui consegue un
allungamento della durata del potenziale d'azione $e riduzione della freuenza%.
+ltri importanti effetti farmacologici includono un blocco dei recettori [!adrenergici ed un'azione anti!
muscarinica - uest'ultimo effetto compensa parzialmente la depressione esercitata sul tessuto nodale, con
un possibile incremento della trasmissione atrio!ventricolare.
La chinidina ben assorbita per os, circola nel sangue legata alle proteine plasmatiche per l'_TU.
Iiene estesamente metabolizzata nel fegato e solo il JTU viene eliminato immodificato dal rene - i
metaboliti sono uasi tutti inattivi, tranne la Q!idrossichinidina, uasi euipotente alla chinidina e con
un'emivita analoga di circa @!_ ore.
La chinidina presenta numerose interazioni a livello farmacocinetico.
Wssa inibisce potentemente il 0d5J&@m riducendo il metabolismo di altri farmaci $fluoZetina, amiodarone,
nortriptilina, aloperidolo, propanololo, ecc.%.
5er contro, il suo metabolismo viene indotto dal fenobarbitale e dalla fenitoina.
La chinidina pu essere utilizzata in un'ampia gamma di aritmie7
flutter e fibrillazione atriale
aritmie da rientro che coinvolgono in nodo seno!atriale
eZtra!sistole
tachicardia ventricolare
*el caso di flutter o di fibrillazione atriale, gli effetti anti!muscarinici del farmaco vanno tenuti in
considerazione - l'effetto dromotropo positivo a livello del nodo del seno potrebbe portare ad un aumento
eccessivo della freuenza cardiaca2 in tal caso, si rende necessaria la concomitante somministrazione di
digitale, i cui effetti vagomimetici possono controbilanciare tale evenienza.
*onostante i suoi effetti atropino!simili, l'effetto collaterale pi" comune della chinidina la diarrea, che si
manifesta nel QT!STU dei pazienti, soprattutto all'inizio della terapia.
0oncentrazioni tossiche sono associate al fenomeno del cinconismo, una sindrome caratterizzata da tinnito,
ambliopia, ipoacusia, mal di testa e vertigini.
1ono inoltre possibili reazioni di ipersensibilit# o idiosincrasie, come la trombocitopenia, le epatiti, la
sindrome lupoide e la mielodepressione.
L'allungamento del tratto Q6 predispone a possibili torsioni di punta, soprattutto in associazioni a condizioni
di ipoGaliemia $che pu essere favorita dalla diarrea88%.
L'effetto [!bloccante pu determinare una grave ipotensione, soprattutto in associazione con farmaci anti!
ipertensivi.
(rocainamide
Questo farmaco ha effetti elettrofisiologici relativamente simili a uelli della chinidina - blocco della
canale del sodio allo stato aperto, con una velocit# intermedia di recupero, cui fa seguito una depressione
dell'automaticit# e della conduzione, insieme ad un allungamento del periodo refrattario.
0ome per la chinidina, anche in uesto caso si assiste ad un blocco della corrente del potassio, con
conseguente allungamento della durata del potenziale, particolarmente evidente a basse freuenze.
Quest'azione pare essere promossa anche dal principale metabolita della procainamide, l'.-acetil-
procainamide $.)()%, che invece non efficace come bloccante dei canali del sodio.
Pispetto alla chinidina, la procainamide presenta una minore azione anti!muscarinica, con bilanciamento
meno efficace delle azioni deprimenti a livello del tessuto nodale.
3l farmaco ben assorbito per os, con una biodisponibilit# di circa il `SU e presenta un basso legame
farmacoproteico $circa il 'SU%.
Da un'emivita di Q!R e viene eliminato per via renale, in parte immodificato e in parte a seguito di
metabolizzazione epatica.
3l principale metabolita, cui si gi# fatto cenno, l'.-acetil-procainamide.
La procainamide ha indicazione nella terapia delle aritmie sia sopraventricolari che ventricolari, il cui uso
tuttavia limitato al trattamento di forme potenzialmente fatali.
3l rischio associato all'uso di uesto farmaco comporta una particolare attenzione da parte del medico ualora
si rendesse la somministrazione in pazienti con intossicazioni digitaliche, blocco cardiaco di 3) grado,
scompenso cardiaco, insufficienza renale, miastenia gravis ed in associazione con altri anti!aritmici.
La posologia la seguente per via endovenosa7
dose di attacco - 'T!'J mg<Gg alla velocit# di J!S mg<min
5er via orale7
dose di attacco - J!R gr<die
0i sono numerosi effetti avversi e tossici, i pi" comuni dei uali sono cefalea, anoressia, vomito, dolori
addominali, disgeusia e diarrea.
+ livello cardiaco si possono manifestare blocchi del nodo seno!atriale e<o di uello atrio!ventricolare,
allungamento del Q6 e torsioni di punta.
La somministrazione prolungata di uesto farmaco si associa spesso alla comparsa di anticorpi anti!nucleo
$+*+%, in associazione o meno con reazioni lupoidi con artralgie, pericardite, febbri ed epatomegalia.
La freuenza di comparsa di uesta sintomatologia strettamente connessa a eventuali polimorfismi relativi
a processi di acetilazione - gli acetilatori lenti sono maggiormente soggetti.
Farmaci classe -b
1idocaina
Questo farmaco blocca i canali voltaggio!dipendenti di *a
E
nello stato aperto e inattivato, riducendo la
velocit# di depolarizzazione.
La cinetica di interazione con il canale rapida e i suoi effetti tendono ad essere pi" marcati nelle fibre in cui
il potenziale d'azione ha durata maggiore.
1ebbene a concentrazioni terapeutiche non modifichi la freuenza, a dosaggi superiori pu ridurre la
pendenza della fase R, con effetti bradicardizzanti.
3n conseguenza di ci, sia gli intervalli 5P che QP1 sono scarsamente influenzati dalla lidocaina e anche il
tratto Q6 risulta al massimo leggermente ridotto.
La lidocaina ben assorbita per os, ma ha una biodisponibilit# bassissima $QU% a causa del metabolismo
epatico che porta alla genesi di metaboliti attivi, ma meno potenti - la farmacocinetica del farmaco impone
dunue la somministrazione parenterale perch si possano raggiungere concentrazioni efficaci.
*el plasma, la lidocaina circola legata per il `TU alla proteine plasmatiche [
'
!glicoproteina acida e la uota
libera si distribuisce rapidamente ai tessuti.
/entre la funzionalit# epatica influenza significativamente la clearance della lidocaina, uella renale ha
scarsa importanza.
&al momento che il volume di distribuzione determina il tempo necessario per il raggiungimento dello stato!
stazionario, affezioni epatiche o farmaci che riducono il flusso epatico richiedono una revisione del regime
posologico al fine di scongiurare fenomeni di tossicit#.
La maggiore attivit# del farmaco a livello del fascio di Dis e dei ventricoli fanno si che la lidocaina venga
usata esclusivamente per la terapia acuta della aritmie ventricolari, incluse uelle da infarto e uelle causate
da intossicazione digitalica.
0ome tutti gli anestetici locali ad elevata distribuzione sistemica, i primi segni di intossicazione da
sovradosaggio sono a carico del 1*0, con tremori, nistagmo, disartria, fino alle convulsioni.
Kli altri anti!aritmici di classe 3b sono la mexiletina $derivata dalla lidocaina, dalla uale differisce solo per
l'elevata biodisponibilit# per os) e la fenitoina.
Farmaci classi -c
Flecainide
Questo farmaco un bloccante dei canali del sodio, i uali impiegano diversi secondi a recuperare
dall'inattivazione2 a ci va aggiunta anche la capacit# di bloccare i canali del potassio.
5ertanto, a regimi normali, essa causa una riduzione marcata della velocit# di depolarizzazione, soprattutto a
elevate freuenze.
+ livello elettrocardiografico, la flecainide allunga marcatamente l'intervallo 5P, slarga il QP1 e prolunga il
Q6.
La flecainide ben assorbita per os e solo il RTU del farmaco associato a proteine plasmatiche.
3l farmaco subisce un esteso effetto di primo passaggio $circa il @TU%, mentre la uota restante eliminata
immodificata per via renale.
La flecainide estremamente efficace nel prevenire le contrazioni ventricolari premature che si verificano
spesso nel post!infarto, ma l'utilizzo in fase profilattica ha mostrato un incremento della mortalit# nei
pazienti trattati.
Mggi viene ancora utilizzata per il trattamento delle aritmie sopraventricolari, in assenza di danni strutturali
ed ischemici del miocardio.
Farmaci di classe --
F-bloccanti
$le caratteristiche generali di uesti farmaci sono gi# state trattate, per cui si ritiene sufficienti far riferimento
in modo specifico alla loro azione anti!aritmica%.
3 \!bloccanti trovano indicazione nelle aritmie da rientro che coinvolgono il nodo atrio!ventricolare e nel
controllo della freuenza ventricolare durante flutter o fibrillazione atriale.
Wssi risultano particolarmente utili nelle aritmie associate alla sindrome del Q6 lungo, particolarmente in
uelle indotte da stress fisico o emotivo, e nelle aritmie indotte dai farmaci di classe 3, probabilmente
controbilanciando il blocco uso!dipendente grazie all'azione bradicardizzante.
Kli effetti collaterali e tossici pi" freuenti sono affaticamento, insonnia, fenomeno di Pajnaud e
peggioramento della claudicatio.
Wffetti di maggiore gravit# sono l'ipotensione, l'esacerbazione dei sintomi della .50M, la bradicardia e il
blocco atrio!ventricolare.
*ei pazienti diabetici, i \!bloccanti sono stati tradizionalmente considerati pericolosi in virt" dell'azione di
mascheramento dei di ipoglicemia $tremori e tachicardia%, cos4 come della riduzione della secrezioni di
insulina.
3l calo della libido e la disfunzione erettile sono raramente riscontrati e, allorch dovessero comparire,
tendono a risolversi spontaneamente.
Farmaci di classe ---
Le molecole appartenenti a uesta classe di farmaci sono molte diverse tra loro e hanno bersagli molecolari
differenti, ma sono promuovono tutte lo stesso effetto - prolungamento del potenziale d4azione della
cellula.
&al punto di vista farmacodinamico, si evidenzia un effetto uso-dipendenza opposto - il farmaco pi"
efficace a basse freuenze.
)miodarone
Questo farmaco esercita numerosi effetti sui canali ionici dei diversi distretti cardiaci7 uello certamente pi"
prominente il blocco delle correnti del potassio, con conseguente allungamento della durata del potenziale
d'azione.
L'amiodarone anche in grado di determinare un blocco significativo del canali del sodio $fenomeno
responsabile del prolungamento della conduzione intracardiaca% e del 0a
JE
.
+ll'esame elettrocardiografico, si assiste ad un prolungamento del 5P, del QP1 e del Q6.
Da una biodisponibilit# relativamente bassa $QT!STU% e un assorbimento lento favorito dal cibo.
Da un volume di distribuzione molto elevato $i 'TTT L%, per cui si caratterizza per un'emivita
particolarmente lunga $QS!RT giorni% - lo steadj state raggiunto solo dopo diverse settimane di
trattamento.
L'amiodarone protagonista di numerose interazioni tra farmaci, soprattutto in considerazione della sua
marcata azione inibitoria dei citocromi e della 5!glicoproteina.
&igossina +umento delle concentrazioni ematiche della digossina
oarfarin +umento del tempo di protrombina
1imvastatina +umentata incidenza di miopatia se il dosaggio superiore a JT mg<die
1ildenafil +umento della concentrazione plasmatiche di sildenafil
0iclosporina +umento delle concentrazioni ematiche di ciclosporina
+nti!aritmici Wffetti additivi
0hinoloni Wffetti additivi sul Q6 con possibile aumento del rischio di aritmia
+ntidepressivi +umento delle concentrazioni dei farmaci antidepressivi
L'uso dell'amiodarone approvato in molti paesi per il solo trattamento delle aritmie ipercinetic"e
ventricolari $tachicardie ventricolari ricorrenti, fibrillazione ventricolare, ecc.%, talora in associazione a
defibrillatori impiantabili $30&%.
+ livello cardiovascolare, l'amiodarone per via endovenosa pu determinare ipotensione ed effetti inotropi
negativi $ un blando \!bloccante non competitivo%.
La terapia cronica si associa invece con reazioni avverse in un contesto eZtracardiaco, dipendenti dalla dose7
il pi" pericoloso la fibrosi polmonare, che pu essere fatale nell''U dei pazienti - la patogenesi potrebbe
essere una fosfolipidosi indotta direttamente dall'accumulo del farmaco o da una reazione di ipersensibilit#
immunmediata.
1i tratta per fortuna di una condizione reversibile che prevede la sospensione della terapia con amiodarone e
la somministrazione di corticosteroidi.
La tossicit# pi" freuente invece uella tiroidea, dipendente dall'accumulo di iodio $'TU dei casi%.
1ebbene possano manifestarsi sia iper! che ipo!tiroidismo, uest'ultimo circa R volte pi" freuente.
Le cause di tali effetti sono molteplici7
inibizione dell'uptaGe di iodio
inibizione della sintesi degli ormoni tiroidei - effetto oolff!0haiGoff
inibizione della conversione di 6R in 6Q
+ltri effetti tossici relativamente comuni sono7
tossicit# epatica con aumento delle transaminasi
depositi corneali e la nevrite ottica $fino alla cecit#%
fotosensibilizzazione $soprattutto in soggetti con la pelle chiara%
disturbi neurologici periferici - atassia, parestesie e tremori
3otalolo
Farmaci di classe -8
8erapamile
3l verapamile blocca i canali del 0a
JE
di tipo L, sia aperti che inattivati - blocco uso-dipendente.
3l suo meccanismo d'azione consta di una riduzione della freuenza cardiaca e della velocit# di conduzione.
La sua azione a livello vascolare aluanto limitata, per cui si viene a definire un uadro ipotensivo di
scarso valore clinico, solo parzialmente compensato da un incremento della freuenza ad opera del sistema
simpatico.
1omministrato per os, il farmaco presenta un buon assorbimento, ma una bassa biodisponibilit# $'T!QTU% a
causa dell'effetto di primo passaggio.
5resenta un elevato legame farmacoproteico $circa il (TU%, alla base del suo volume di distribuzione
relativamente basso $Q!S L<Gg%.
3l farmaco subisce le biotrasformazioni a livello epatico, con la formazione di metaboliti inattivi che sono poi
eliminati per via renale - emivita di Q!` ore.
3l verapamile efficace nelle aritmie ipercinetiche sopraventricolari, la fibrillazione e il flutter atriali a rapida
risposta ventricolare e le eZtrasistoli.
*elle comuni condizioni d'utilizzo, a causa dell'azione inotropa e cronotropa negativa del verapamile,
possono verificarsi una spiccata bradicardia e gravi disturbi di conduzione - si pu arrivare all'arresto del
nodo del seno.
Lo shocG cardiogeno, l'infarto miocardico recente complicato da bradicardia marcata e l'insufficienza
contrattile del ventricolo costituiscono generalmente controindicazioni all'uso di uesta molecola.
La stipsi spesso presente durante la terapia orale2 uando somministrato per via endovenosa, l'ipotensione
l'effetto pi" pericoloso, soprattutto in soggetti emodinamicamente scompensati, o in terapia con 3!/+M,
beta!bloccanti o chinidina.
)nti-aritmici non in!uadrabili nella !uattro classi di 8aug"an Williams
,igossina
La digossina trova principalmente impiego come farmaco inotropo positivo nell'insufficienza cardiaca, ma
risulta avere anche importanti implicazioni nel trattamento delle aritmie.
La digossina, nonostante il suo effetto inotropo positivo, responsabile di marcati effetti cronotropi,
dromotropi e batmotropi negativi derivanti dalla sua azione parasimpaticomimetica.
3n particolare, ha effetti predominanti sul nodo atrio!ventricolare, del uale deprime la velocit# di conduzione
e aumento il periodo refrattario, per inibizione delle correnti di calcio.
&al punto di vista elettrocardiografico, si pu notare un allungamento del tratto 5P, un sottoslivellamento
dell'16, talora con inversione dell'onda 6 - elementi riscontrabili in corso di evento ischemico.
La digossina, uando somministra per os, ha una biodisponibilit# del `SU, circola scarsamente legata alle
proteine plasmatiche $fSTU% ed ha un'emivita di RT!'ST ore.
*on viene significativamente metabolizzata e la sua clearance influenzata dalla funzionalit# renale.
1ebbene in passato la digossina sia stata ampiamente utilizzata per il trattamento di diverse forme di aritmia
sopraventricolare da rientro nel bambino e nell'adulto, al giorno d'oggi si ritiene che il suo utilizzo debba
essere limitato al controllo della freuenza ventricolare in soggetti con flutter e fibrillazione atriale,
soprattutto anziani e con stile di vita sedentario.
+ritmie ventricolari non dovrebbero mai essere trattate con la digossina888
La terapia digitalica spesso accompagnata da effetti collaterali $'T!JTU dei pazienti trattati a lungo
termine%2 tra uesti, la cardiotossicit# la pi" grave e pu presentarsi con aritmie ventricolari o
sopraventricolari.
Queste sembrano essere dovute alle depolarizzazioni postume tardive $,(T% e l'eccesso di catecolamine,
l'ipossia e l'ipoGaliemia possono favorire tale effetto.
Kli effetti avversi eZtracardiaci sono nausea, vomito, diarrea, disturbi visivi $visione gialla% e la
ginecomastia.
)denosina
L'adenosina un nucleoside composto da ribosio legato alla base adenina che gioca un ruolo chiave nel
metabolismo cellulare.
0iononostante, a uesta molecola sono associate anche funzioni neuromodulatorie in ragione della presenza
di recettori metabotropici, medianti i uali l'adenosina promuove una riduzione della freuenza cardiaca
$cronotropismo negativo% e sulla velocit# di conduzione $dromotropismo negativo%.
La sua funzione di antiaritmico ascrivibile all'attivazione degli stessi canali di ?
E
attivati dall'acetilcolina a
livello del nodo seno!atriale, dell'atrio e del nodo atrio!ventricolare, dove promuove la riduzione della durata
del potenziale d'azione.
L'assenza di uesti canali a livello ventricolare spiegherebbe la scarsa influenza dell'adenosina sulla
muscolatura cardiaca di uesta regione.
3noltre, l'adenosina causa una modesta ma importante inibizione dei canali del 0alcio di tipo L, per cui
blocca le depolarizzazioni postume tardive.
L'adenosina viene somministrata con iniezione rapida per via endovenosa2 ha emivita molto breve $pochi
secondi%.
3l diripidamolo agisce come inibitore del riassorbimento, prolungandone gli effetti2 viceversa, le
metilZantine si comportano da antagonisti recettoriali.
L'adenosina estremamente efficace nel terminare le tachicardie parossistiche sopraventricolari nelle uali il
nodo atrio!ventricolare parte del circuito di rientro.
Kli effetti collaterali sono di breve durata e sono attribuibili al suo potenziale cronotropo e dromotropo
negativi - sono possibili mal di testa, stati pre!sincopali e sincopi con asistolie transitorie.
L'adenosina ha anche un notevole potenziale pro!aritmico, soprattutto per ci che concerne la genesi di
tachiaritmie sopraventricolari, ma anche torsioni di punta e fibrillazioni ventricolari.
F)R*)+- )TT-8- ./1 TR)TT)*/.T ,/114-.3PFF-+-/.E) +)R,-)+)
L'insufficienza cardiaca $nota anche come scompenso cardiaco% una patologia correlabile all'incapacit# da
parte del cuore di pompare sangue $e di riempirsi% ad una velocit# adeguata al fabbisogno metabolico
dell'organismo.
Le malattie cardio!circolatorie di base identificabili come responsabili dello scompenso sono molteplici7
cardiopatia isc"emica - il `SU dei casi correlato a uesta patologia
miocardiopatie
cardiopatie congenite
cardiopatie valvolari
cardiopatie ipertensive
Mltre a ueste patologie che sono cause predisponenti su cui poi si sviluppa lo scompenso, esistono anche
delle cause scatenanti che, aggravando il lavoro di un miocardio affaticato, sono in grado di far precipitare
velocemente la situazione - affezioni febbrili, aritmie, crisi ipertensive, eccessivo apporto di liuidi,
anemie, crisi emotive, embolia polmonare, ipertiroidismo, ecc.
*ell'evoluzione dello scompenso si possono distinguere tre fasi7
danno miocardico iniziale con perdita di miociti e sostituzione di uesti con tessuto connettivo
fibroso
rimodellamento - in uesta fase si verifica un processo di adattamento al danno miocardico,
caratterizzato da ipertrofia e da dilatazione ventricolare. 5oich, in conseguenza del danno iniziale,
la uantit# del miocardio in grado di compiere il lavoro cardiaco si ridotta, i singoli miociti restanti
devono compiere un lavoro maggiore. 1i ha cos4 un aumento della lunghezza dei singoli miociti. 1i
verifica anche un fenomeno particolare denominato slittamento miocitico consistente nello
spostamento di gruppi di miociti gli uni verso gli altri in una sorta di riorganizzazione globale della
parete. 3n presenza di un sovraccarico sistolico, si assiste in genere ad un aumento dello spessore
della parete ventricolare che pu essere sufficiente a compensare il deficit e a mantenere nei limiti
della normalit# la frazione di eiezione. Quando poi il post!carico diventa eccessivo $o uando la
perdita dei miociti eccessiva%, si verifica una dilatazione ventricolare, e la frazione di eiezione si
riduce notevolmente $il uadro sostenuto dall'attivazione del sistema renina!angiotensina!
aldosterone, dall'attivazione del sistema simpatico e dall'inibizione del parasimpatico%
comparsa delle manifestazioni cliniche - ridotta tolleranza allo sforzo, congestione polmonare e
sistemica, edemi
5oich l'insufficienza cardiaca una malattia ad andamento progressivo, sono stati proposti diversi sistemi
di classificazione dello stadio di avanzamento.
Quella pi" utilizzata negli ultimi anni uella proposta dalla *eg dorG Deart +ssociation $*dD+%, basata
sul grado di difficolt# respiratoria7
0L+11W *dD+ 13*6M/3
6ipo 3 *essun sintomo
6ipo 33 1intomatico per sforzi di intensit# medio!alta
6ipo 333 1intomatico per sforzi lievi
6ipo 3I 1intomatico a riposo
,na nuova classificazione stata proposta recentemente in maniera congiunta dall'+merican 0ollege of
0ardiologj e dall'+merican Deart +ssociation $+00<+D+%7
0L+11W +00<+D+ 5azienti inseriti nella classe
6ipo + 5azienti a rischio di scompenso, ma senza sintomi a
danni cardiaci
6ipo . 5resenza di un danno cardiaco, ma senza sintomi di
scompenso
6ipo 0 5resenza di danno cardiaco e di sintomi di
scompenso
6ipo & 1compenso refrattario alla terapia convenzionale
3 bersagli teorici dei farmaci impiegati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia sono7
miglioramento della contrattilit' - glucosidi digitalici, agonisti dopaminergici e adrenergici,
inibitori delle fosfodiesterasi e i calcio!sensibilizzanti
riduzione del post-carico
riduzione del pre-carico
farmaci anti-rimodellamento
Farmaci ad attivit' inotropo-positiva
7lucosidi digitalici
3 glucosidi sono, per definizione, costituiti da un aglicone combinato con una o pi" molecole di zuccheri -
l'aglicone ha una struttura ciclopentanoperiidrofenantrenica con, in corrispondenza del carbonio '`, un anello
lattonico insaturo.
L'assorbimento della digossina, a seguito della somministrazione per os, buono, con una biodisponibilit#
del `S!_TU - sono presenti anche formulazioni farmaceutiche per la somministrazione parenterale.
3l legame farmacoproteico del JS!QTU e l'emivita di circa QS ore.
0irca il 'TU della uota assorbita sottoposta a metabolizzazione epatico, mentre il (TU viene escreto in
forma immodificata per via renale, sia per filtrazione che per secrezione.
3n caso di insufficienza renale, la riduzione della clearance del farmaco pressoch euiparabile a uella
della creatinina.
5er ci che concerne gli effetti farmacologici, possibile distinguere diversi meccanismi, ciascuno dei uali
partecipa, in misura variabile, al trattamento dello scompenso.
L'effetto inotropo positivo legato ad un incremento della concentrazione di 0a
JE
intracellulare.
3l meccanismo d'azione il seguente7
La digossina si lega al sito di legame per il potassio $esterno% della pompa *a
E
!?
E
dei miociti, causandone il
blocco.
La riduzione dell'attivit# di uesto antiporto causa un incremento della concentrazione di sodio nel
citoplasma, con la conseguente attivazione di un secondo meccanismo di trasporto, volto alla sua estrusione,
il uale prevede che tre ioni sodio vengano scambiati con uno ione calcio $la pompa dunue elettrogenica%.
L'ingresso di 0a
JE
causa poi un ulteriore rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmarico.
3l legame con la troponina favorisce infine l'associazione tra i filamenti di actina e miosina, con incremento
dell'attivit# contrattile.
L'effetto si realizza sia a livello della muscolatura atriale che di uella ventricolare, tanto in un cuore sano
che in uno scompensato.
La digossina, a concentrazioni terapeutiche, causa stimolazione vagale.
0i produce effetti cronotropo e dromotropo negativi2 particolarmente marcato il prolungamento del
periodo refrattario del nodo atrio!ventricolare - uesto il motivo per cui la digossina impiegata anche
come farmaco anti!aritmico.
Kli effetti prodotti dalla digossina a livello cellulare si traducono in modificazioni della morfologia del
potenziale d'azione $e uindi del tracciato W0K%.
Le modifiche pi" importanti si hanno sul potenziale di riposo, che risulta essere meno elettronegativo grazie
alla presenza di una pi" nutrita schiera di ioni sodio ammassati nel citoplasma2 sulla Oase T, la uale sar#
ridotta in virt" dell'adattamento conseguente alla riduzione del potenziale di riposo, cui fa appunto seguito
l'inattivazione dei canali del sodio2 riduzione della Oase J $e uindi della durata del potenziale d'azione% in
ragione della chiusura dei canali di 0a
JE
conseguente all'incremento intracellulare di uesto ione bivalente2
sulla Oase R, la cui pendenza risulta aumentata per l'incremento delle concentrazioni intracellulari di sodio e
calcio.
+ livello elettrocardiografico7
tratto 5Q allungato
tratto Q6 accorciato - riduzione del potenziale d'azione
depressione del tratto 16 e inversione dell'onda 6
L'incremento di calcio intracellulare che si verifica nei miociti si esplica anche a livello vasale, per cui si
assiste ad un incremento del tono arteriolare2 tuttavia, l'azione simpaticolitica promossa dalla digossina tende
non solo a contrastare uesta azione vasale diretta, ma anzi a indurre una condizione di ipotensione.
+ttualmente, in considerazione del fatto che l'utilizzo di uesto farmaco non in grado di far aumentare
l'aspettativa di vita del paziente scompensato, in aggiunta ai numerosi effetti collaterali descritti, uesto
farmaco trova indicazione nel trattamento dei pazienti scompensati in cui presente fibrillazione atriale ad
alta risposta ventricolare, cos4 come nei soggetti in cui la terapia di prima scelta si dimostrata inefficace.
L'incidenza percentuale dei fenomeni di sovradosaggio digitalico elevata $circa il JTU%.
Mltre ai sintomi cardiaci $bradicardia, blocco seno!atriale, aritmie, ecc.%, sono stati descritti anche
discromatopsia $alterata visione dei colori%, disturbi gastro!intestinali $nausea, vomito, diarrea% e a carico del
1*0 $confusione e delirio%.
)gonisti dopaminergici e F-adrenergici
3 due farmaci pi" utilizzati sono la dopamina e la dobutamina.
La dopamina ha effetti strettamente dose!correlati7
dosi basse $infusione f J >g<Gg% - vasodilatazione per azione sui recettori dopaminergici vasali
dosi medie $fino a S >g<Gg% - stimolazione dei recettori \
'
dosi elevate $S!'S >g<Gg% - azione [
'
stimolante, con incremento pressorio

La dobutamina costituita da una miscela racemica che stimola sia i recettori \
'
che \
J
,
La somministrazione di uesto farmaco comporta dunue un incremento della gittata sistolica.
-nibitori delle fosfodiesterasi
Le fosfodiesterasi catabolizzano l'+/5c e il K/5c, due molecole strettamente connesse ai meccanismi
soggiacenti la regolazione della contrattilit# miocardica7
+/5c - effetto inotropo positivo
K/5c - induce vasodilatazione, soprattutto venosa
&ei vari farmaci disponibili, amrinone, inamnirone e vesnarinone , il pi" usato l'inamnirone
Farmaci in grado di ridurre il post-carico
La riduzione del post!carico agevola il lavoro $5+ Z Iol 6ele&iast.%, specie nei pazienti scompensati.
3 farmaci maggiormente utilizzati sono7
+0W inibitori
1artani
nitroderivati
vasodilatatori
diuretici
\!bloccanti
)+/-inibitori
Kli +0W!inibitori nello scompenso cardiaco inibiscono da un lato la produzione di angiotensina 33 e di
aldosterone, dall'altro riducono l'attivit#, abnormemente aumentata, del simpatico.
/eccanismo d'azione7
riduzione del pre!carico
riduzione del post!carico
azione anti!rimodellamento
riduzione dell'attivit# aldosteronica
riduzione incidenza di aritmie
riduzione dell'attivit# del sistema simpatico
3artani
+ntagonisti recettoriali dell'+ngiotensina 33 - la differenza con gli +0W!inibitori da ricondursi al mancato
accumulo di bradichinina, per cui non si riscontrano gli effetti collaterali tipici di ues'ultimi.
.itroderivati
Oarmaci che determinano una marcata dilatazione vasale, sia del distretto arterioso che di uello venoso,
attraverso la liberazione di *M.
8asodilatatori
$guardare farmaci anti!anginosi%
,iuretici
$guardare farmaci anti!ipertensivi%
)ntagonisti recettoriali dell4adenosina
+ttualmente, l'uso di antagonisti recettoriali dell'aldosterone $spironolattone e i suoi derivati% accanto ad altri
farmaci abitualmente impiegati nello scompenso divenuto prassi comune.
e-bloccanti
$guardare farmaci anti!ipertensivi%
F)R*)+- +H/*-).T-5-T-+-
L'antibiotico pu essere in grado di fermare la crescita o la replicazione batterica senza, tuttavia,
determinarne la morte - azione batteriostatica.
3n uesto caso, il compito di debellare il patogeno lasciato al sistema immunitario del soggetto.
+ltri farmaci non si limitano a bloccare la sintesi, ma causano invece direttamente la morte del batterio -
azione battericida
Farmaci batteriostatici Farmaci battericidi
/acrolidi .etalattamine
6etracicline Klicopeptidi
0loramfenicolo 0icloserina
0lindamicina .acitracina
1ulfonamidici Oosfomicina
6rimetoprim +minoglucosidi
0hinoloni
3soniazide
Pifampicina
3n generale, la maggior parte dei farmaci che agiscono sulle strutture batteriche esterne si comportano da
battericidi, mentre uelli che esplicano il loro meccanismo all'interno della cellula sono in genere
batteriostatici.
La prima conseguenza che i batteriostatici non dovrebbero essere utilizzati in soggetti immunodepressi.
3n realt# la differenza tra le due classi risulta essere abbastanza sfumata2 ci dovuto al fatto che alcuni
farmaci batteriostatici nei confronti di alcuni batteri sono invece battericidi uando agiscono su altri, e
viceversa.
+lla luce di uesta promiscuit# d'azione, si ritiene pi" opportuno proporre una classificazione basata sul
meccanismo d'azione piuttosto che sul probabile effetto7
a livello della parete cellulare, impedendo7
formazione degli incroci tra la componente peptidica del peptidoglicano - betalattamine
polimerizzazione delle singole catene di muramilpentapeptide - glicopeptidi
incorporazione dell'alanina nel peptidoglicano - aminoacidici
a livello della membrana, mediante7 $sono soprattutto farmaci antimicotici8%
legame con l'ergosterolo - derivati polienici
inibizione della 'R![!demetilasi - azoli
inibizione dei \ $',Q% glicani - ec"inocandine
interazione con i fosfolipidi - polimixina 5
a livello della funzione ribosomiale7
inibendo l'esatta traduzione dell'mP*+ - aminoglucosidi
legandosi alle subunit# QT1 del ribosoma - tetracicline
legandosi alle subunit# ST1 del ribosoma - cloramfenicolo
legandosi alle subunit# ST1 del ribosoma, vicino al sito di legame del cloramfenicolo - macrolidi,
c"etolidi e streptogramine
legandosi al sito 5 della subunit# ribosomiale ST1 - ossazolidinoni
a livello della sintesi dell4acido tetraidrofolico7
inibitori dell'incorporazione dell'acido para!aminobenzoico nell'acido folico - sulfonamidici
inibitori della diidrofolicoreduttasi - trimetoprim
a livello della replicazione del ,.)7
interferenza con la &*+!girasi - c"inoloni
inibizione dell'P*+ polimerasi - rifamicine
1ulla base di uanto detto, risulta dunue possibile operare una classificazione come segue7
3nibitori della sintesi della parete batterica - 5etalattamine <(enicilline> +efalosporine>
*onobattami> +arbapenemi%, 7licopeptidi <8ancomicina> Teicoplanina%, )minoacidici
<cicloserina$> (eptidici <5acitracina$> Fosfonici <Fosfomicina$
+lteranti le funzioni di membrana - 1ipopeptidi> (olimixine> )ntimicotici
+genti che causano un'inibizione reversibile della sintesi proteica, interferendo con le funzioni delle
subunit# ribosomiali ST1 - *acrolidi> +loramfenicolo> +"etolidi
+genti che causano un'inibizione reversibile della sintesi proteica, interferendo con le funzioni delle
subunit# ribosomiali QT1 - Tetracicline
+genti che si legano alla subunit# ribosomiale QT1, alterando la sintesi proteica e determinando,
dunue, morte batterica - )minoglucosidi
+genti interferenti con il metabolismo degli acidi nucleici - Rifamicine> +"inoloni
+ntimetaboliti - 3ulfonamidici> Trimetoprim
La durata della terapia pu essere determinata in base a criteri ben stabiliti7
sede dell'infezione
gravit# delle manifestazioni cliniche
stato immunitario del paziente
attenuazione o scomparsa dei sintomi clinici e normalizzazione degli esami di laboratorio
3n ogni caso, buona regola continuare la somministrazione dell'antibiotico per Q!R giorni dopo la scomparsa
delle manifestazioni cliniche2 fanno eccezione le infezioni recidivanti $cistiti, otiti, sinusiti e le infezioni
gravi come meningiti%, nelle uali la guarigione presunta dovr# essere suffragata da indagini di laboratorio,
oltre che da evidenze cliniche.
*elle infezioni gravi, si consiglia di prolungare la somministrazione per 'T giorni dopo la cessazione della
sintomatologia.
3l buon esito di una terapia antibatterica legato ad alcuni fattori.
Fattori farmacocinetici
1ono notoriamente considerati tessuti difficili da trattare la prostata, le ossa e il tessuto nervoso.
+nche fattori locali possono interferire negativamente7 il pD acido che viene a crearsi in un contesto di
flogosi pu ridurre l'efficacia di alcuni antibiotici2 l'elevata concentrazione proteica $esito dei processi
essudativi% pu bloccare l'azione degli antibiotici a forte legame farmaco!proteico2 la ridotta crescita
batterica che si osserva in presenza di materiale purulento va ad inficiare l'azione dei betalattamici,
notoriamente pi" efficaci sui batteri a crescita rapida.
Fattori concernenti il paziente
Kli anziani mostrano profonde alterazioni in sede di metabolizzazione degli Zenobiotici, sicch anche dosi
terapeutiche possono causare la comparsa di effetti tossici2 anche il loro sistema immunitario risulta
certamente meno brillante, non consentendo di fatto l'eradicazione del patogeno allorch trattato con
batteriostatici.
Kravidanza e allattamento sono condizioni che devono essere attentamente valutate durante la scelta del
farmaco, cos4 come la presenza di eventuali patologie.
&a un punto di vista di razionalit# terapeutica, un chemioantibiotico dovrebbe essere prescritto solo dopo
l'accertamento del patogeno responsabile dell'infezione e dei risultati dell'antibiogramma - terapia delle
infezioni accertate.
3n casi di particolare gravit# ed urgenza, si pu iniziare la terapia anche senza dati laboratoristici - terapia
empirica.
La terapia di infezioni accertate viene effettuata sulla base dell'identificazione e della sensibilit#, di uno o
pi" agenti causali.
3l saggio della sensibilit# viene accertata mediante alcuni test, il pi" comune dei uali viene effettuato
mediante disc"etti di diffusione contenenti una determinata uantit# di antibiotico - dopo JRD si osserva il
diametro dell'alone inibitorio e si stabilisce se il ceppo identificato resistente, mediamente sensibile o
sensibile.
3l secondo test il test di diluizione - vengono compiute progressive diluizioni del farmaco, e dopo JRD
possibile identificare la concentrazione minima inibente $+*-% o la concentrazione minima battericida
$+*5%.
Mggigiorno diventata pratica relativamente comune prescrivere chemioantibiotici con funzione profilattica,
piuttosto che terapeutica7
soggetti a stretto contatto con individui infetti $solo per infezioni gravi%
prevenzione di infezioni in soggetti immunodepressi
prevenzione di infezioni di ferite chirurgiche in soggetti che subiscono interventi
prevenzione di endocarditi in soggetti con lesioni valvolari
Wsistono anche dei limiti alla somministrazione dei farmaci chemioantibiotici7
i fenomeni di resistenza sempre pi" presenti con l'uso proprio ed improprio degli antibiotici
le infezioni batteriche nosocomiali
superinfezioni causate dall'uso di antibiotici a largo spettro
gli effetti collaterali e i rischi di tossicit#
Resistenza batterica
3l termine resistenza fa riferimento ad un fenomeno per cui alcuni ceppi batterici sono insensibili a
determinati antibiotici.
Wsiste una resistenza naturale, in virt" della uale alcuni batteri sono naturalmente resistenti ad un
particolare agente antimicrobico per l'assenza del bersaglio farmacologico o perch impermeabili.
Wsiste anche la resistenza ac!uisita, fenomeno per cui ceppi batterici prima sensibili ad un farmaco,
smettono di esserlo.
+lla base vi sono due meccanismi7
/81PE-./ - mutazione<selezione, con trasmissione verticale del nuovo pattern genetico
acuisito, pi" idoneo a garantire la produzione di una fitness efficace nel nuovo contesto ambientale
()33)77- ,- *)T/R-)1/ 7/./T-+ - trasferimento orizzontale dei determinanti
contenenti le informazioni di resistenza
La trasmissione genetica orizzontale avviene ad opera di plasmidi e fagi di trasduzione e gli elementi che
possono essere7
seuenze di inserzione - costituite da segmenti brevi di &*+ con alterazioni delle seuenze
invertite o alterate
trasposoni - elementi trasferibili da cromosoma a plasmide e, pertanto, in grado di trasportare le
seuenze correlate alla resistenza
integroni - localizzati all'interno dei plasmidi o nel cromosoma e possono codificare per una
integrasi che inserisce determinanti di resistenza.
W' stato coniato il termine /3K)(/ patogens per indicare le iniziale dei patogeni $soprattutto KP+/ !%
riconosciuti oggigiorno come la pi" freuente causa di infezioni antibiotico!resistenti7
Wnterococcus Oalcium
1taphilococcus +ureus
?lebsiella 5neumoniae
+cinebacter .aumanni
5seudomonas +eruginosa
Wnterobacteri
Quanto test riportato risulta essere un'introduzione generale, propedeutica all'approfondimento di talune
tematiche la cui comprensione e padronanza risulta essere condizione necessaria affinch possa venire
istituita una terapia chemioantibiotica razionale.
Le classificazioni compiute facendo riferimento a specifiche propriet#, uali il bersaglio d'azione o l'azione
stessa, verranno esaminate pi" nel dettaglio nel momento in cui saranno discusse approfonditamente le
diverse classi farmacologiche.
5roseguendo la dissertazione sugli aspetti preminenti delle diverse molecole utilizzate in uesto contesto
terapeutico, d'uopo far riferimento allo spettro d'azione.
5er spettro d4azione intendiamo l'identificazione di uei patogeni sensibili al farmaco che si desidera
utilizzare.
La classificazione che risulta la seguente7
farmaci ad ampio spettro d'azione - tetracicline, penicilline, carbapenemi, cefalosporine $333a
generazione%, fluorochinolone
farmaci specifici per i KP+/ E - penicillina K e I, vancomicina, macrolidi
farmaci specifici per i KP+/ ! - aminoglicosidi, polimiZine
farmaci specifici per i micobatteri - streptomicina, isoniazide, etanbutolo
Kiunti a uesto punto, dopo aver elencato alcuni degli aspetti pi" importanti da valutare nella scelta del
farmaco, d'uopo procedere con una sinossi tale da consentire al medico di operare nel modo pi" proficuo
possibile.
3n linea generale, si soliti suddividere i farmaci antibatterici in due grandi gruppi7
farmaci primariamente batteriostatici - inibiscono la crescita della colonia batterica
farmaci primariamente battericidi - uccidono i patogeni
3 farmaci batteriostatici, come lecito presumere, devono agire in sinergia con il sistema immunitario del
paziente, a cui viene rimesso il compito di eliminare i patogeni definitivamente.
+llorch il soggetto risulti essere immunodepresso, oppure il sito di infezione sia in un distretto non
facilmente aggredibile da parte dei leucociti, al termine dell'inibizione prodotta dal farmaco, si assister# ad
una ripresa della crescita della colonia.
Queste condizioni richiedono dunue la somministrazione di farmaci battericidi, in grado di vicariare
all'azione del sistema immunitario.
La potenza di ueste molecole normalmente espressa facendo riferimento a due parametri7
concentrazione minima inibente <*-+$ - concentrazione minima necessaria per inibire la crescita
di una colonia batterica2 ceppi sensibili richiederanno concentrazioni minori di ceppi resistenti, per i
uali sar# necessario provvedere ad implementare la dose. ,n aspetto che tuttavia non deve essere
sottovalutato la variabilit# che intercorre tra le concentrazioni ematiche del farmaco e le
concentrazioni raggiunte nei diversi foci infetti, per cui farmaci che tendono ad accumularsi nel
citoplasma saranno pi" efficaci nei confronti di patogeni intracellulari di uanto non lo siano con
batteri eZtracellulari a parit# di dose.
+oncentrazione minima battericida <*5+$ - concentrazione minima necessaria per causare la
morte delle cellule batteriche
&opo la somministrazione di una dose di antibiotico battericida, la conta batterica diminuisce fin tanto che la
concentrazione del farmaco maggiore della *5+, dove uesta riduzione da ricondursi all'azione
combinata dal farmaco e del sistema immunitario del soggetto.
Quando la concentrazione del farmaco, in ragione dei processi di metabolizzazione ed eliminazione, tende a
scendere sotto la *5+, ma resta comunue superiore alla *-+, la conta batterica rimane stabile o si riduce
leggermente per la sola azione del sistema immunitario.
*... - l'azione batteriostatica di un chemioantibiotico battericida deve essere interpretata come il
raggiungimento di un euilibrio dinamico, dove il numero dei batteri uccisi si euivale a uello dei batteri
che si formano.
,n farmaco batteriostatico p.d., uando raggiunge concentrazioni superiori alla *-+, determina una
riduzione della conta batterica solo in virt" dell'azione del sistema immunitario2 uando la concentrazione
scende sotto alla *-+ lecito attendersi una ripresa della replicazione batterica.
V altres4 possibile si realizzi un fenomeno per cui l'effetto del farmaco sia apprezzabile anche in seguito alla
riduzione della concentrazione ematica al di sotto di uello che viene ritenuto essere il valore minimo
necessario affinch si palesi l'azione farmacologica.
Le cause possono essere diverse7
effetto post-antibiotico <()/$ - persistente soppressione della crescita batterica anche in assenza
dell'azione del sistema immunitario
post-antibiotic leukocyte en"ancement <()1/% - i batteri, a seguito dell'esposizione al farmaco,
sono pi" suscettibili all'aggressione leucocitaria
alterazioni morfologic"e - si possono realizzare alterazioni morfologiche tali da inficiare i normali
meccanismi di replicazione batterica, prolungando di fatto la ()/
*el momento in cui si compiono valutazioni in merito alla velocit# di replicazione batterica, cui fa
invariabilmente seguito anche un'analisi critica dei meccanismi sottesi alla riduzione della crescita di uesti
patogeni, non si pu prescindere da considerare anche il contesto di infezione7 in un soggetto
immunodepresso, i batteri agenti eziologici di una meningite, mostrano una velocit# di replicazione nel
liuido cefalo!rachidiano pressoch ottimale, con una duplicazione ogni JT minuti.
+ltri batteri, come il treponema pallidum, replicano in Q@ ore.
Questo il motivo per cui necessario prestare estrema attenzione al regime posologico che si desidera
assegnare, soprattutto in merito al tempo trascorso tra le diverse somministrazioni.
Lo standard gold si realizza uando la somministrazione avviene prima che la ripresa della crescita
batterica esiti nella comparsa di manifestazioni cliniche.
3 farmaci chemioantibiotici possono essere divisi in tre grandi gruppi, basati sulle caratteristiche
farmacodinamiche7
farmaci battericidi tempo-dipendenti
farmaci battericidi concentrazione-dipendenti e con ()/ prolungato
farmaci batteriostatici con ()/ moderato
Farmaci battericidi tempo-dipendenti
1i tratta di farmaci la cui azione non strettamente connessa con le concentrazioni raggiunte e che non sono
soliti presentare un effetto post!antibiotico.
+ uesto gruppo appartengono le F-lattamine e la vancomicina.
3n uesto caso necessario superare la minima concentrazione efficace perch si abbia l'effetto
farmacologico, e poco importa di uanto la soglia venga oltrepassata.
L'effetto migliore, in ragione della loro tempo!dipendenza, si apprezza uando la concentrazione ematica del
farmaco si mantiene costante al di sopra della soglia minima - la soluzione ideale sarebbe l'infusione
continua.
Farmaci battericidi concentrazione-dipendenti
5er uesto tipo di farmaci $es. aminoglicosidi e fluorochinoloni%, il massimo effetto battericida si realizza
uando viene raggiunta la concentrazione massima $0
/+=
% e tanto maggiore il livello sierico raggiunto,
tanto pi" efficace il farmaco.
&osi molto elevate di farmaco non solo si associano ad un incremento della uota di batteri uccisi, ma anche
ad un prolungamento della durata dell'azione battericida.
3l fatto che uesti farmaci dipendano in maniera cos4 consistente dall'intensit# dell'azione e dalla sua durata
implica che ueste molecole sia influenzate tanto dalla 0
/+=
che dalla +,0.
+llorch i livelli plasmatici dovessero scendere sotto la concentrazione minima efficace $inferiore anche a
uella batteriostatica%, si potrebbe comunue apprezzare un prolungamento dell'azione battericida sostenuta
dall'effetto post-antibiotico $()/%, la cui durata anch'essa concentrazione!dipendente, almeno per
aminoglicosidi e fluorochinoloni.
5er uesto motivo, il regime posologico per uesti farmaci prevede un'unica somministrazione giornaliera,
con guadagno sia per ci che concerne la compliance del paziente, sia per ci che concerne la diminuita
possibilit# di avere effetti tossici.
Farmaci batteriostatici
3 /acrolidi e le tetracicline, nonostante non siano sostanzialmente concentrazione!dipendenti, mostrano un
certo effetto post-antibiotico $()/%, che consente loro di essere efficaci anche uando i valori sierici
scendono al di sotto della *-+, seppur per breve tempo.
+ltri farmaci batteriostatici, come l'azitromicina e i chetolidi sono pi" marcatamente concentrazione!
dipendenti.
5/T)-1)TT)*-./
(enicilline naturali J penicillina 7 e penicillina 8
(enicilline semisintetic"e J penicilline resistenti alle F-lattamasi stafilococcic"e e penicilline ad ampio
spettro
(enicillina 7
1i tratta di un antibiotico estratto dal brodo culturale del Penicillum Notatum ed stata la prima usata in
terapia.
Iiene inattivato dalle F-lattamasi, per cui non utilizzabile nel trattamento di batteri produttori di uesto
enzima.
3l suo spettro d4azione ristretto, comprendendo prevalentemente7
cocchi KP+/ E - streptococco pjogens, streptococco viridans
alcuni cocchi KP+/ ! - *eisseria meningitidis
bacilli KP+/ E
anaerobi KP+/ E e KP+/ !
Lo 1tafilococco aureo, un tempo sensibile, dagli anni 'ST diventato resistente.
3l meccanismo d'azione, comune a tutte le F-lattamine, consiste nell'inibizione esplicata nei confronti
dell'alanina di cui l'anello lattamico un analogo strutturale.
1ostanzialmente si va ad inficiare la transpeptidazione dell'alanina, necessaria al consolidamento della
struttura peptidoglicanica della parete batterica, la uale risulter# indebolita.
1uccessivamente alle valutazioni compiute in merito al meccanismo di indebolimento della componente
peptidoglicanica, fu accertato che gli stessi farmaci erano in grado di legarsi alle cosidette penicillin
binding proteins <(5($, un insieme di diversi enzimi, ciascuno dei uali ricopre un determinato ruolo
nell'economia della cellula batterica, soprattutto per ci che concerne la costruzione e il rafforzamento della
parete batterica.
1econdo alcuni autori, uesta sarebbe solo una prima tappa, alla uale farebbe seguito l'azione battericida
p.d.
1i ritiene infatti che il legame con le (5( non consista solo in un'alterazione dei meccanismi di sintesi, ma
porti anche all'attivazione di un enzima idrolasico della parete stessa, la cui distruzione si traduce
invariabilmente con la morte cellulare.
Quest'ultimo aspetto spiegherebbe perch esistono i batteri cosiddetti tolleranti, per cui l'azione del
farmaco non battericida, ma batteriostatica, proprio in virt" dell'assenza dell'idrolasi.
Le F-lattamasi nei KP+/ E si trovano all'esterno del corpo cellulare - esolattamasi.,
*ei KP+/ !, poich mostrano profonde differenze rispetto ai KP+/ E, le F-lattamasi si collocano nello
spazio compreso tra la parete cellulare e la membrana esterna $spazio periplasmatico% - endolattamasi.
La resistenza alle penicilline pu verificarsi per uno dei seguenti motivi7
inattivazione ad opera delle F-lattamasi
incapacit# di attraversare la parete batterica $le (5( sono proteine di membrana%
alterazioni delle (5(
presenza di una pompa di estrusione che trasporta gli Zenobiotici all'esterno.
La penicillina molto sensibile agli acidi, per cui non possbile la somministrazione per os.
Da un legame farmaco!proteico parial RS!@TU ed un'emivita plasmatica di QT minuti, che aumenta a ualche
ora nei neonati.
L'eliminazione avviene a livello renale $'TU per filtrazione e _SU per secrezione tubulare%, ma allorch
necessario, anche il fegato pu partecipare alla metabolizzazione.
*el caso ci fosse anche un'insufficienza epatica, la clearance si ridurrebbe al punto di avere un'emivita di
circa 'T ore, con la logica conseguenza di dover prendere adeguati provvedimenti in sede di
somministrazione.
La distribuzione tale da consentire al farmaco di raggiungere in modo soddisfacente buona parte dei
distretti dell'organismo - piccolo uantit# passano anche nell'occhio e nella prostata.
5assa inoltre nel 1*0 uando le meningi sono infiammate, per cui pu essere usata nelle meningiti
batteriche $sostenute da meningococco%.
La penicillina viene utilizzata con successo nelle faringiti e nelle tracheiti da streptococco, in alcune
polmoniti pneumococciche, endocarditi streptococciche, stomatite da spirochete, sifilide, difterite,
carbonchio.
1pettro d'azione7
.acillus anthracis
clostridium non difficile
0orjnebacterium diphtheriae
Leptospira
*eisseria $gonorrhoeae e meningitidis%
1taphjlococcus $ceppi non produttori di F-lattamasi$
1treptococcus $pjogens, pneumoniae e viridans%
5osologia7 '!@ milioni di unit# $a seconda della gravit#% ogni @ ore.
5oich si tratta di un farmaco battericida tempo!dipendente senza effetto post!antibiotico, necessario
mantenere una costanza di assunzione assolutamente perfetta.
5roprio per migliorare l'efficenza, si fatto ricorso ad interazioni farmacologiche.
Le penicilline ritardo $procaina!penicillina e benzatina!penicillina% consentono anche somministrazioni
distanti settimane.
(enicillina 8
W' una penicillina resistente ai succhi gastrici, somministrabile per os, al dosaggio di @TTTTT unit# ogni @ ore,
lontano dai pasti.
1pettro d'azione e indicazioni sono le stesse della 5enicillina K
(enicilline resistenti alle F-lattamasi stafilococcic"e
5er l'emergenza di ceppi resistenti alla penicillina, la ricerca si propose di identificare molecole in grado di
resistere alla degradazione operata dagli enzimi batterici e di proseguire dunue nell'azione battericida.
3l primo derivato fu la *eticillina, che tuttavia poco utilizzata per la sua elevata nefrotossicit#.
1i tratta perlopi" di farmaci la cu4 indicazione limitata al trattamento delle infezioni sostenute da KP+/ E
$praticamente solo stafilococchi% - non riescono a passare la membrana esterna dei KP+/ !.
Danno un legame alle proteine plasmatiche molto alto $circa il (TU% e vengono eliminate per via renale.
(enicilline ad ampio spettro
1i distinguono diversi gruppi7
aminopenicilline
ureidopenicilline
carbossipenicilline
sulfossipenicilline
amidinopenicilline
)minopenicilline
Le aminopenicilline, ampicillina con i suoi profarmaci, bacampicillina e talampicillina, ed il suo analogo
amoxicillina, meglio assorbita per os, in virt" della presenza di un radicale ossidrile, sono considerate
penicilline ad ampio spettro.
Mltre che per i KP+/ E, risultano attive anche nei confronti di alcuni KP+/ !, come alcune
enterobacteriaceae, in virt" della capacit# di attraversare la membrana esterna e la parete cellulare.
5osologia7
)moxicillina - JST!STT mg ogni _ ore per os
)mpicillina - JST!STT mg ogni @ ore per os
W' possibile anche la somministrazione per vie endovenosa o intramuscolare.
L'emivita di @T minuti, e hanno un legame farmacoproteico del QTU.
.uona diffusione nei tessuti, tranne le meningi integre, passano nel latte e attraversano la placenta.
L'eliminazione avviene soprattutto per via renale.
Le indicazioni sono le infezioni delle vie urinarie, le meningiti da Daemophilus influntiae come seconda
scelta, le affezioni bronchiali e gastro!intestinali e le salmonellosi
3pettro d4azione7
.ordetella pertussis
0lostridium non difficile
0orjnebacterium &iphtheriae
Wscherichia coli
Deamophilis influentiae
Deljcobacter pilori
*esisseria $gonorrhoeae e meningitidis%
5roteus mirabilis
1almonella
1higella
1treptococcus $pneumoniae, pjogens e viridans%
+arbossipenicilline
Questo gruppo comprende la carbenecillina e la ticarcillina.
1omministrate per via parenterale, hanno un'emivita di @T minuti e un legame farmaco!proteico del RSU.
La diffusione buona in tutti i tessuti, tranne che nel liuor a meningi integre.
Iengono eliminate per via renale.
1ono utilizzate per il trattamento delle infezioni da pseudomonas, proteus ed enterobacter.
La dose molto alta, J!@ gr ogni _ ore per via parenterale, fino a '_ gr per la carbenecillina e sono spesso
associate ad inibitori delle F-lattamasi $acido clavulanico%.
3ulfossipenicilline
1ono pressoch sovrapponibili alle carbossipenicilline, con l'unica differenza che hanno un'emivita di 'JT
minuti.
Preidopenicilline
+ uesto gruppo appartengono la piperacillina, la mezlocillina ed azlocillina.
1ono attive prevalentemente verso pseudomonas aeruginosa, ?lebsiella pneumoniae, Daemophilus
influentiae, oltre che verso i cocchi KP+/ E.
1ono somministrate per via parenterale, sono sensibili alle F-lattamasi e hanno un'emivita di circa (T minuti,
con un legame farmaco!proteico del JT!RTU ed un'ottima distribuzione tissutale, eccezion fatta per il liuor.
La posologia varia da R a '@ gr ogni _ ore, secondo la gravit#.
)midinopenicilline
Danno uno spettro d'azione rivolto ai KP+/ !, ma per le loro caratteristiche chimiche, possono essere
associate ad altre penicilline, consentendo di raggiungere uno spettro d'azione molto ampio.
1omministrate per via parenterale, con un'emivita di @T minuti ed un legame farmaco!proteico del JTU,
uesti farmaci diffondono molto bene nei tessuti e nel liuor a meningi infiammate.
Le F-lattamine sono tra gli antibiotici i meno tossici, tanto da essere utilizzati anche nelle donne in
gravidanza, ci in ragione della tossicit# specifica nei confronti di strutture cellulari non presenti nelle cellule
eucariotiche.
3l maggior effetto collaterale dato dai fenomeni di sensibilizzazione, che interessano il SU della
popolazione.
+llorch l'organismo ospite dovesse sviluppare una risposta immunitaria specifica nei confronti dei
determinanti antigenici associati a uesti farmaci, una seconda somministrazione porterebbe
all'esacerbazione di reazioni di ipersensibilit#7
tipo - <immediata$ - nei giro di ualche minuto, sostenuta dalla degranulazione dei mastociti
sensibilizzati dalle 3gW
tipo -- <accelerato$ - da ' a `J ore2 mediata dagli anticorpi, si caratterizza per la comparsa di
eritema, prurito, orticaria, angioedema, rinite, edema laringeo $fino alla morte per asfissia%
tipo -8 <tardivo$ - dopo `J ore2 si manifesta con eruzioni morbilliformi, orticaria, angioedema,
granulocitopenia, nefrite interstiziale, malattia da siero, vasculite
+ltri effetti collaterali sono l'anemia emolitica e la neutropenia, entrambe su base probabilmente
immunitaria.
1i possono verificare anche prolungamento del tempo di sanguinamento e deficit della funzione piastrinica.
+ltri effetti collaterali comprendono convulsione ed encefalopatia, a seguito di somministrazione intratecale.
3nterazioni7
fenomeni di interazione esistono tra aminoglucosidi ed alcune penicilline $carbossipenicilline e
ureidopenicilline%, che non possono essere somministrate nelle stesse soluzioni infusionali perch
attivano gli aminoglucosidi
interazione esiste anche tra anticoagulanti orali e penicillina K - aumento del tempo di protrombina
ed emorragie
l'ampicillina interferirebbe con l'assorbimento dell'atenololo, riducendone le concentrazioni ematiche
le ureidopenicilline allungano l'effetto dei bloccanti muscolari
+/F)13(R-./
+efalosporine di -
a
generazione
Questi farmaci sono attivi prevalentemente sui cocchi KP+/E e meno sui KP+/ !.
+efalotina
1i tratta della prima cefalosporina utilizzata in terapia.
1omministrabile per via parenterale, risulta essere attiva nei confronti di streptococchi e stafilococchi, di
alcuni KP+/ H $escherichia coli, Glebsiella e proteus% e della maggior parte degli anaerobi del cavo orale.
Wssa non viene inattivata dalle F-lattamasi dei KP+/ E, ma solo parzialmente da uelle dei KP+/!.
1omministrabile solo per via parenterale, ha un legame farmaco!proteico del `TU, un'emivita di circa QT
minuti ed una buona distribuzione ai tessuti, eccezion fatta per le meningi, dove penetra solo uando le
meningi sono infiammate.
5assa nella placenta e nel latte.
1ubisce una metabolizzazione a livello epatico e viene eliminata a livello renale.
*on viene molto utilizzata per la ridotta emivita, che costringe ad una freuenza di somministrazione poco
praticabile.
+efazolina
,guale alla cefalotina, dalla uale si differenzia per un maggio legame farmaco!proteico, alla base della pi"
lunga emivita $circa J ore%.
1omministrabile alla dose di '!J gr ogni @ ore per via parenterale, trova indicazione nel trattamento di
faringiti, tonsilliti, bronchiti sostenute da cocchi KP+/ E.
/olto utilizzata nella profilassi chirurgica.
+efalosporine di -i
a
generazione
3n generale, ueste cefalosporine mostrano una maggiore attivit# rispetto a uelle di 3
a
generazione, verso i
KP+/ !.
+efoxitina
W4 pi" attive di uelle di 3
a
generazione nei confronti dei KP+/!, ma meno efficace per i KP+/ E2
somministrabile per via parenterale, ha un'emivita di QT!RT minuti.
Pappresenta in farmaco ideale per la terapia della malattia infiammatoria pelvica e per l'ascesso polmonare.
+efamandolo
Da lo stesso spettro d'azione delle altre cefalosporine di 3i
a
generazione.
3n virt" delle sua struttura chimica, si rende responsabile di una reazione definita disulfiram!liGe - nei
pazienti in trattamento con uesta cefalosporina che assumo anche piccole uantit# d alcol, si manifestano gli
stessi effetti prodotti dal disulfiram negli alcolisti - inibizione dell'aldeide &D.
3noltre provoca ipoprotrombinemia e inibizione dell'attivazione della I36.?.
+efalosporine di ---
a
generazione
Queste cefalosporine sono attive prevalentemente sui KP+/ H difficile2 inoltre attraversano la barriera
emato!encefalica, per cui sono utili nel trattamento delle forme batteriche meningee.
Le cefalosporine di 333
a
generazione sono normalmente resistenti alle F-lattamasi, tuttavia possono anche
essere induttrici di uesto enzima.
3n uesto modo si crea un condizione per cui i batteri sono raggiunti dalle cefalosporine, le uali si legano
alle F-lattamasi senza poter essere idrolizzate - viene dunue a formarsi un complesso cefalosporina!
betalattamasi che finisce per occupare tutto lo spazio periplasmatico, impedendo ad altri farmaci
betalattimici di raggiungere la membrana $/FF/TT TR)((-.7%.
+efotaxime
Wsplica un'efficace attivit# nei riguardi sia dei KP+/ E che dei KP+/ !.
Da un'emivita di circa @T minuti, si somministra per via parenterale e attraversa facilmente la barriera emato!
liuorale.
La posologia di J gr al giorno $somministrazioni ripetute88%, per via i.m. o via e.v., fino a Q!'T gr in Q!R
somministrazioni.
Iiene utilizzata con successo nelle meningiti da Daemophilus influentiae, da 1treptococcus pneumoniae e da
*eisseria meningitidis, cos4 come nella infezioni da 5seudomonas e da altri batteri KP+/ H difficili.
+efalosporine di -v
a
generazione
Danno attivit# sui KP+/ H difficili e su alcuni KP+/ E, passano la barriera emato!encefalica.
+efepime
Da un'emivita di 'JT minuti, viene eliminato prevalentemente per via renale e attraversa bene la barriera
emato!encefalica.
Questa cefalosporina possiede una buona attivit# nei riguardi delle 5sudomonas e di altri KP+/ H uali
Daemophilus influentiae, *eisseria /eningitidis ed alcuni KP+/ E, ma non nei confronti dello
stretpococco e stafilococco meticillino!resistente
Oenomeni di sensibilizzazione sono possibili anche con le cefalosporine e le reazioni che si verificano sono
simili a uelle determinate dalle penicilline - per uesto motivo, pazienti che abbiano manifestato allergia
alla penicillina, devono essere valutati con attenzione per possibili fenomeni di risposta crociata.
+ltri effetti collaterali comprendono emolisi, nefrotossicit#, sanguinamento e diarrea.
Kli altri effetti sono7
disulfiram!liGe
ipoprotrombinemia
inibizione dell'attivazione della I36. ?
*.5)TT)*-+-
)ztreonam
3solato dal cromobacterium violaceum, parente stretto delle penicilline, di cui condivide il meccanismo
d'azione.
L'aztreonam resistente alle F-lattamasi e risulta attivo solo nei riguardi dei KP+/ !, anche uelli difficili,
non presentando alcuna attivit# nei confronti dei KP+/ E.
Iiene somministrato per via parenterale, con un'emivita di 'TS minuti ed un legame farmaco!proteico del
SSU.
Da una buona diffusione in uasi tutti i tessuti e nelle meningi infiammate2 viene eliminato per via renale
mediante processi di filtrazione e secrezione.
Le principali indicazioni per l'aztreonam sono le infezioni delle vie urinarie sostenute da KP+/! aerobi, ma
risulta utile anche nelle infezioni delle vie biliari e nelle osteomieliti.
La posologia consiste nella somministrazione di T,S!' g ogni _!'J ore per via parenterale.
L'aztreonam pu causare flebiti nel luogo di iniezione, eosinofilia, aumento delle transaminasi, nausea,
vomito e diarrea.
*on presenta fenomeni di ipersensibilit# crociata con le penicilline e le cefelosporine.
3n caso di insufficienza renale, occorre fare un aggiustamento del regime posologico.
+)R5)(/./*-
-mipenem
&erivato dallo Streptomices Cattlea.
L'imipenem associato alla cilastatina, una sostanza che inibisce la degradazione dell'imipenem da parte di
una peptidasi renale.
Da attivit# battericida come gli altri antibiotici betalattamici ed molto resistente alle F-lattamasi.
*on viene assorbita per os, per cui deve essere somministrata per via parenterale.
Da un'emivita di circa @T minuti, un legame farmaco!proteico del JTU, una buona diffusione nei tessuti e nei
liuidi organici, compreso il liuor.
W' attivo tanto sui KP+/ E che sui KP+/ !.
L'imipenem trova indicazione in molte infezioni dell'apparato respiratorio, urinario, del tessuto osseo, degli
organi addominali, della cute e dell'apparato ginecologico.
3 germi sensibili all'imipenem sono KP+/E resistenti ad altri betalattamici come pneumococchi,
enterococchi, listeria, oltre che a specie KP+/! come 5seudomonas +eruginosa, contro la uale opportuno
utilizzare l'imipenem associato ad un aminoglucoside.
La dose di STT mg ogni @!_ ore per via endovenosa.
Kli effetti collaterali consistono in nausea, vomito e diarrea, convulsioni dopo alte dosi in soggetti con
pregresse lesioni del 1*0
-.-5-TR- ,/11/ 5/T)-1)TT)*)3-
1i definiscono inibitori delle F-lattamasi uelle molecole a struttura F-lattamica sprovviste di attivit#
antibatterica, ma caratterizzate dalla capacit# di inibire le F-lattamasi.
1ono farmaci, in sostanza, da associare ad antibiotici F-lattamici, di cui prevengono la degradazione.
)cido clavulanico
Wstratta dai brodi di Streptomices Clavuligenes, l'acido clavulanico viene definito un inibitore suicida, in
uanto si lega al sito attivo dell'enzima, formando un prodotto intermedio che inattiva la F-lattamasi e poi si
autodistrugge.
3n uesto modo in grado di inattivare le F-lattamasi codificate dai plasmidi di Daemophilus influentiae,
salmonella, shigella, escherichia coli, *eisseria gonorrhoeae.
V stato associato all'amoZicillina e alla ticarcillina.
Iiene somministrato per via orale e per via parenterale, diffonde bene in tutti i tessuti tranne che al 1*0.
L'acido clavulanico pu determinare una falsa positivit# al test di 0oombs perch si pu legare alle
membrane eritrocitarie.
).T-5-T-+- 71-+(/(T-,-+- / 1-((/(T-,-+-
8ancomicina
1i tratta di un antibiotico estratto dalle cultura di Streptococcus orientalis.
La vancomicina ha uno spettro di attivit# rivolto principalmente verso i batteri KP+/ E, uali gli
streptococchi $pjogens, pneumoniae e viridans%, i clostridi e soprattutto gli stafilococchi $aureo ed
epidermidis, anche meticillino!resistenti%.
La vancomicina agisce mediante legame con il dimero di alanina che forma il dipeptide terminale del
muramilpentapeptide, impedendo di fatto che possa essere rafforzata la struttura.
La resistenza legata ad un plasmide e, come tale, facilmente trasmissibile ad altri batteri.
La resistenza di Q tipi7
8).-) - inducibile, che conferisce resistenza sia alla vancomicina che alla teicoplanina
8).-5 - inducibile, che conferisce resistenza alla vancomicina, mentre alcuni ceppi sono sensibili
alla teicoplanina
8).-+ - costitutiva, conferisce resistenza solo alla vancomicina
La vancomicina non viene assorbita per os, anche la somministrazione per uesta via viene utilizzata per il
trattamento della colite pseudo!membranosa indotta da clostridium difficile.
Quando somministrata per via endovenosa, ha un'emivita di @ ore e un legame farmaco!proteico del 'TU2 si
distribuisce a tutti i tessuti, compreso il 1*0 a meningi infiammate e viene eliminato per filtrazione
glomerulare.
W' indicato nelle infezioni stafilococciche gravi resistenti ad altri agenti e nelle infezioni sostenute da
corjnebacterium, streptococchi, listeria.
3 KP+/ H sono naturalmente resistenti.
La posologia di 'S mg<Gg ogni _ ore.
*ei bambini di _ mg<Gg<die ogni 'J ore.
1i possono manifestare flebiti e tromboflebiti nel sito di inoculo, reazioni cutanee, arrossamento del volto
$red!man sindrome%, tachicardia.
La vancomicina nefrotossica e ototossica, per cui non bisogna superare le dosi prescritte e non bisogna
somministrarla a pazienti nefropatici o in associazione con altri farmaci con la medesima tossicit#.
Teicoplanina
W' un glicopeptide prodotto dall'!ctinoplanes teichomicetus2 ha una struttura simile alla vancomicina, come
simile il meccanismo d'azione e la via di eliminazione.
+ differenza della vancomicina pu essere somministrata per via intramuscolare2 il legame farmaco!proteico
del (TU ed ha un'emivita superiore alle 'TT ore - somministrato ogni JR ore.
Iiene utilizzato per il trattamento delle endocarditi stafilococciche ed enterococciche, osteomieliti, infezioni
da streptococchi e tutte le infezioni sostenute da batteri resistenti alla meticillina.
0i sono alcuni effetti avversi come rash cutanei, reazioni di ipersensibilit#, brividi da freddo, febbre,
neutropenia e dermatite esfoliativa.
V necessario monitorare le funzioni renali ed uditive.
).T-5-T-+- (/(T-,-+-
5acitracina
Mttenuto da "acillus subtilis, ha una struttura formata da vari peptidi ciclici.
La bacitracina non viene assorbita per via orale ed nefrotossica per via parenterale - somministrata solo
per os per un'azione topica oppure per uso esterno.
+gisce inibendo il