25/10/11 Farmacologia

EC50 e ED50
EC50: si riferisce alla somministrazione in vitro, valutiamo in questo caso curve dose-effetto graduali. ED50 si riferisce a somministrazione in vivo, valutiamo la comparsa delleffetto (tutto o nulla). Rappresenta la dose di farmaco a cui si verifica leffetto nel 50% della popolazione. Allaumentare della concentrazione, non aumenter lintensit della risposta, ma il numero di individui che rispondono al farmaco.

Tipi di risposte farmacologiche

Abbiamo risposte graduali e risposte quantali.

Relazione tra ED50 ed LD50 100%

50%

ED50

LD50 Fenobarbital (g/g)

LD50 = dose effetto letale, valutato in fase pre-clinica di sperimentazione dei farmaci. Il rapporto LD50 / ED50 deve essere alto e quindi LD50 deve esser abbastanza lontano da ED50 nel grafico considerato. Per indice terapeutico intendiamo il margine di sicurezza tra massima dose efficace (EDmax) e minima dose tossica (LDmin) Es. nella digitale, lindice terapeutico (ovvero la distanza che intercorre tra ED50 e LD50) risulta essere piccolo, perci sar necessario un monitoraggio del paziente che assumer il farmaco.

Modulazione delle risposte recettoriali

In seguito a trattamento prolungato con agonisti, si pu osservare una riduzione della risposta recettoriale definita desensitizzazione ( che pu essere associata o meno a down regolation) In seguito a trattamento prolungato con antagonisti, si pu osservare un aumento della risposta recettoriale definita up regolation Tali fenomeni di adattamento riguardano solo i recettori per mediatori endogeni e non gli altri (canali ionici, enzimi, pompe e trasportatori), se non occasionalmente. Possiamo distinguere 2 tipologie di desensitizzazione: omologa = interessa esclusivamente il recettore che stato attivato dallagonista eterologa = interessa la via trasduzionale del recettore attivato dallagonista (tutti gli agonisti per quel recettore).

Meccanismi molecolari della desensitizzazione: riduzione dellaffinit farmaco-recettore incapacit del recettore a trasdurre down regolation

NB: questi 3 meccanismi possono coesistere tra loro.

Tolleranza
Tolleranza (o abitudine) la progressiva riduzione della risposta a un farmaco, indotta dallesposizione prolungata (giorni o settimane) al farmaco stesso. Una tolleranza che compaia rapidamente (minuti o ore) viene definita tachifilassi.

Per mantenere leffetto desiderato, dovremmo aumentare la dose, esponendo per il paziente al rischio di effetti collaterali dose-dipendenti (che non vanno incontro a tolleranza). Es. gli oppioidi vanno incontro a tolleranza, ma ci sono effetti collaterali, come la stipsi a livello intestinale, che non va incontro a tale fenomeno.

Tipi di tolleranza
1) Innata (di derivazione genetica) 2) Acquisita farmaco-cinetica = dovuta ad alterazioni del metabolismo del farmaco indotte dal trattamento con il farmaco stesso farmaco-dinamica = dovuta alla variazione del numero di recettori o dalla capacit di accoppiamento di questi ai sistemi trasduzionali. 3) Crociata = es. le benzodiazepine e i barbiturici reagiscono con lo stesso recettore, anche avendo siti recettoriali diversi. Perci, se si avr a tolleranza per uno di questi farmaci, si avr la tolleranza anche per laltro.

Elementi costitutivi delle tossico-dipendenze

Tolleranza dipendenza psichica = meccanismi neuropsichici dipendenza fisica = modificazioni a livello cellulare Psicosi tossica da astinenza Psicosi tossica dipendente dalla dose

Il concetto di tolleranza diverso dal concetto di dipendenza, poich se un soggetto dipendente, non pu fare a meno del farmaco.

Es. il recettore degli oppioidi accoppiato ad adenilato ciclasi; la cellula stimolata, ad es. da morfina, tender a sintetizzare pi adenilato ciclasi. Nel momento in cui si interrompe la somministrazione, la cellula aumenter la sintesi di cAMP etc.

Meccanismi di interazione tra farmaci

Effetti combinati di intensit inferiore alla somma degli effetti dei singoli farmaci:

Farmaco A recettore A

Farmaco B recettore B
(effetto opposto ad A)

Farmaco A
agonista

Farmaco B
antagonista

recettore effetto finale < effetto A Antagonismo fisiologico effetto finale < effetto A Antagonismo recettoriale

Farmaco A
- assorbimento - eliminazione - induzione enzimatica
(B stimola il catabolismo di A)

Farmaco A

+
Farmaco B

inattivazione chimico-fisica

Farmaco B

recettore effetto finale < effetto A Degradazione effetto finale assente Neutralizzazione

Effetti farmacologici Effetto collaterale

Rappresenta qualsiasi effetto (di un farmaco), che insorge a dosi normalmente impiegate nelluomo per avere leffetto desiderato. correlato alle propriet farmacologiche del farmaco. Quindi leffetto indesiderato prevedibile ma non evitabile

Es. lutilizzo dei FANS pu portare a gastrite, in quanto essi inibiscono sia le prostaglandine patogene che quelle costituenti.