FARMACI PER DISTURBO BIPOLARE

DISTURBO BIPOLARE (o sindrome maniaco-depressiva) :

- Episodico  periodi di mania e/o depressione alternati a periodi in cui sembra esserci
remissione
- DB ti tipo 1 = almeno un episodio maniacale ma non necessariamente uno di depressione
maggiore
DB di tipo 2 = episodio ipomaniacale con episodi di depressione maggiore
sintomi della depressione bipolare sono analoghi a quelli della depressione unipolare
sintomi degli episodi maniacali includono vari aspetti di iperattività comportamentale e psicologica:
o Sonno irregolare
o Pensieri ossessivi ricorrenti
o Ipersessualità
o Emotività esaltata
o Impulsività
o Incapacità di giudizio
o Comportamento aggressivo

- Circa il 60% di pz con DB 1 e il 50% di pz con DB 2 fa uso di sostanze  come tentativo di

automedicazione per la sintomatologia affettiva associata al disturbo
|
problema = assunzione di sostanze correla con maggior rischio di switch (= passaggio da
stato depressivo a stato maniacale, ipomaniacale o misto)

- Anche se molti pz bipolari richiedono un trattamento per la depressione, spesso gli viene
diagnosticata solo depressione unipolare e ricevono quindi trattamento farmacologico solo
di antidepressivi |
V
problema = gli antidepressivi possono provocare switch maniacale
|
nonostante il trattamento più raccomandato preveda stabilizzatore dell’umore +
antidepressivo, anche la somministrazione combinata aumenta il rischio di switch
(dipendentemente dall’antidepressivo assunto)
|
inoltre
trattamento combinato a lungo termine può peggiorare la gravità del sintomo maniacale
||
V
importante innanzitutto saper distinguere depressione unipolare da bipolare:
o UNIPOLARE
 Si manifesta solitamente dopo i 25 anni
 Pz non hanno storia di mania o ipomania
o BIPOLARE
 Pz più giovani
  Insorgenza improvvisa e andamento periodico
 Storia personale di comportamenti di mania, ipomania, iperenergia, ridotto
bisogno di sonno
Nella maggior parte dei casi è necessario il trattamento combinato con 2 o più farmaci
(preferibilmente accompagnato da un intervento psicosociale)
1. EPISODI MANIACALI ACUTI (ma non troppo gravi)
|
monoterapia con litio (il più efficace nel controllare i sintomi maniacali ma con pesanti effetti
collaterali) o valproato o antipsicotico di seconda generazione
2. EPISODI MANIACALI GRAVI
|
combinazione di litio o valproato con un farmaco antipsicotico
3. EPISODI MISTI non troppo gravi
|
monoterapia con valproato o antipsicotico di seconda generazione
4. EPISODI DEPRESSIVI (non troppo gravi)
|
monoterapia con lamotrigina (= farmaco neuromodulatore di terza generazione), con aggiunta di
antipsicotico se è presente una storia di mania grave
5. TRATTAMENTO DI MANTENIMENTO
|
se tollerato consigliabile mantenere il trattamento della fase acuta, se necessarie aggiunte
- antipsicotico se l’ultimo episodio è stato maniacale o misto
- litio o combinazione antipsicotico/antidepressivo (es. olanzapina/fluoxetina)

Meccanismo d’azione degli stabilizzatori dell’umore  non è presente un’ipotesi univoca

||
difficile comprendere come una singola classe di farmaci possa ridurre sia

i sintomi maniacali che depressivi

1) Azioni neurobiologiche in comune con antidepressivi
|
conclusione che deriva da similitudini tra effetti dannosi sul cervello dovuti a depressione e
a disturbo bipolare |
V
aumentata vulnerabilità delle strutture neuronali al trauma o al danno (incluso stress) che
possono essere danneggiate andando incontro ad un peggioramento funzionale
a. Significative riduzioni del volume della corteccia prefrontale e dell’ippocampo
b. Diminuito numero di neuroni e glia nella corteccia prefrontale
c. Livelli di N-acetil-aspartato (= marker della salute neuronali) più bassi
d. Livelli di fattore neurotrofico cerebrale più bassi
|
sia antidepressivi che stabilizzatori dell’umore causano regressione di queste alterazioni
 In modelli lab  litio ha mostrato efficacia nel
proteggere neuroni da vari agenti tossici
promuovere la crescita neuronale
aumentare i livelli di N-acetil-aspartato
| aumentare il volume di materia grigia
ma
oltre a questi comuni effetti di neuroprotezione
V
non sono stati individuati meccanismi che giustifichino le similitudini terapeutiche e
neurobiologiche tra antidepressivi e stabilizzatori dell’umore

2) Meccanismi degli stabilizzatori dell’umore più studiati riguardano i sistemi di secondo e

terzo messaggero  processi biochimici intracellulari causati dall’attivazione dei recettori
accoppiati a proteina G |
V
ristabiliscono il bilanciamento tra sistemi di trasduzione del segnale alterati in specifiche
aree del cervello

3) Se antidepressivi e antipsicotici stabilizzatori umore condividono questi meccanismi

d’azione (= effetti comuni sui recettori neuronali che portano ad un effetto antidepressivo)
|
meccanismo d’azione non riguarda gli anticonvulsivanti (es. litio)
||
anticonvulsivanti esercitano il principale effetto NON a livello delle sinapsi neuronali ma a
livello intracellulare  provocando cambiamenti che stabilizzano le membrane neuronali

LITIO
Tradizionalmente, farmaco di prima scelta per trattamento DB e prevenzione ricadute
 anche se spesso l’efficacia è inferiore a quanto prospettato dagli studi clinici perché i pz
non seguono in modo corretto la terapia a causa degli effetti collaterali
|
negli ultimi anni, uso molto ridotto a causa delle limitazioni dovute agli effetti collaterali, possibile
tossicità, non adesione dei pz al trattamento e scoperta di alternative più efficaci
Cenni storici  alla fine degli anni ’70 la ricerca ha dimostrato che il litio era decisamente
superiore al placebo nella profilassi del DB ||
V
pz non trattati con litio che andavano incontro a recidiva = 80%
pz trattati con litio che andavano incontro a recidiva = 30%
|
ma rispetto alle aspettative
V
i dati reali mostrano risultati più scarsi  28% dei pz interrompe assunzione farmaco
38% recidive pur continuando l’assunzione
| 23% no recidive
 V
situazione attuale = solo pochi medici prescrivono litio, preferendo antipsicotici e anticonvulsivanti
di seconda generazione

- Farmacocinetica
Assorbimento:
picchi di concentrazione plasmatica dopo 3h
assorbimento completo dopo 8h

litio attraversa la BEE lentamente e in modo incompleto  ma la sua efficacia dipende non tanto
dalle concentrazioni a livello cerebrale quanto dalla concentrazione nel sangue
Trattamenti acuti prevedono la somministrazione di 0.8-1.2 mEq per litro di sangue
mantenimento 0.6-0.8 mEq/l
1.5 mEq/l effetti collaterali gravi che di solito portano alla non compliance
2.5 mEq/l potenzialmente letali
Inoltre
quando il pz riduce molto l’ingestione di sale o ne perde eccessive quantità ad es. tramite
sudorazione i livelli di litio nel sangue aumentano causando tossicità anche a bassi dosaggi
Metabolismo:
litio non viene metabolizzato ed è escreto in forma inalterata  la maggior parte attraverso i reni,
minimamente attraverso la pelle
Emivita:
18-24h  metà della dose (emivita) è una quota di litio non captata dalle cellule
dose restante (captata dalle cellule) viene eliminata in 1-2 settimane
 stato stazionario raggiungo dopo 2 settimane, dopodiché diventa
possibile assumere il litio una volta al giorno

- Farmacodinamica
Azione di stabilizzatore dell’umore dovuta a effetti sui sistemi intracellulari di trasduzione del
segnale  in particolare, sistema delle PROTEIN-CHINASI
|
litio (così come valproato e lamotrigina) inibisce enzima intracellulare glicogeno
sintasi chinasi-3 (GSK-3) |
V
come conseguenza, aumentano i livelli della proteina β-catenina  che
promuove la sopravvivenza della cellula e la crescita assonale
||
V
effetto neuroprotettivo del litio
in laboratorio,
è stato dimostrato che litio e valproato proteggono neuroni di ratto dal danno dovuto a stress
ossidativo (= enzimi non riescono a ridurre in modo sufficiente i livelli di sostanze tossiche prodotte
dal metabolismo) |
 V
litio e valproato (e anche lamotrigina e carbamazepina) aumentano la quantità dell’antiossidante
glutatione, riducendo la probabilità di danno dovuto a stress ossidativo
Litio ha anche un effetto neuroprotettivo nel morbo di Parkinson, nella corea di Huntington e nel
mordo di Alzheimer (effetti benefici sulla SLA non sono stati invece confermati)
||
GSK-3 (inibito da litio) è coinvolto nella produzione di β-amiloide – una delle componenti
principali delle placche caratteristiche del morbo di Alzheimer

- Effetti collaterali
Litio ha un intervallo terapeutico molto ristretto, quindi i livelli nel sangue vanno tenuti sotto
controllo attentamente
o A concentrazioni di 1.5-2 mEq/l (e a volte anche inferiori) la maggior parte degli
effetti collaterali riguarda il tratto GI con
 Nausea e vomito
 Diarrea
 Dolori addominali
o Può causare reazioni dermatologiche
o Ingrossamento della tiroide e ipotiroidismo  30% dei pz diventa obeso
o Aumentata arsura, esagerata assunzione di acqua e abbondante flusso urinario
(dovuti ad un’alterazione delle capacita dei reni di concentrare le urine)
|
importante controllare spesso la funzionalità renale di pz che assumono litio,
anche se danni permanenti sono molto rari
o Effetti neurologici includono
 Tremori (più del 30% dei pz)
 Letargia
 Incapacità di concentrarsi
 Vertigini
 Eloquio farfugliante
 Atassia
 Debolezza muscolare
 Nistagmo (= movimento oculare in tutte le direzioni incontrollabile e
spasmodico)
o Effetti avversi cognitivi e sulla memoria

o Se overdose, non esiste un antidoto

 il recupero è lento con una completa ripresa delle funzionalità
renali e neurologiche dopo settimane o anche mesi

o Sconsigliato in gravidanza (sptt durante il primo trimestre)  rischio di

malformazioni del sistema cardiovascolare
Circa il 50% dei pz in trattamento con litio lo dismette contro parere medico
|
quali ragioni?
- Pesanti effetti collaterali (sptt rallentamenti cognitivi e mnemonici, aumento peso corporeo,
sensazione di minore energia e produttività)
- Perdita degli high maniacali
- Autoconvinzione che il disturbo sia passato o che il farmaco sia inutile
Quando i pz smettono improvvisamente di prendere litio i suicidi diventano 13 volte più frequenti
|
il litio, indipendentemente dagli effetti che può avere sull’umore, è un importante agente
antisuicidario
 usato come farmaco (spesso adiuvante) in tutte quelle situazioni in cui
il suicidio è un’eventualità preoccupante
Infine,
la combinazione litio + farmaco antipsicotico/anticonvulsivante sta diventando la norma (piuttosto
che un’eccezione) |
V
litio più utile per mania, per aumentare attività degli antidepressivi e per la terapia di mantenimento
anticonvulsivante come lamotrigina utile sia per depressione bipolare sia per mania

Solo il 60-70% dei pazienti bipolari può essere adeguatamente trattato con il solo litio
|
per controllare gli episodi di mania a cicli rapidi e per il mantenimento sono spesso necessari
composti alternativi (necessari anche quando il pz è refrattario al trattamento o non vi aderisce
adeguatamente per via degli effetti collaterali)
||
V
ANTICONVULSIVANTI (o neuromodulatori)
|
iniziali indicazioni di trattamento riguardavano solo l’epilessia
V
oggi hanno un uso molto più ampio:
- Disintossicazione da alcool e prevenzione recidive
- Trattamento disturbi d’ansia e PTSD
- Trattamento disturbi del comportamento esplosivo e aggressivo in bambini e adolescenti
Anticonvulsivanti di prima generazione = fenitoina e derivati, fenobarbitale e altri barbiturici 
nessuno utile per trattamento DB
Anticonvulsivanti di seconda generazione = acido valproico e carbamazepina  pesanti effetti
collaterali ne limitano l’uso, sptt gravi difetti alla nascita se assunti in gravidanza
più alta incidenza di ideazione suicidaria/suicidio rispetto a
placebo o trattamento con litio

CARBAMAZEPINA
Anche se in pz non precedentemente trattati con stabilizzatori dell’umore il litio si è dimostrato
superiore come efficacia profilattica,
in molti pz che non rispondono ad alcuna monoterapia è efficace la combinazione litio-carbamaz.
- Farmacodinamica
Effetti anticonvulsivanti (utili per epilessia e DB)  riduzione eccitabilità neuronale, bloccando i
canali del sodio e quindi la possibilità di dare inizio a potenziale d’azione
Inibizione attività enzimatica intracellulare di trasduzione del segnale (come litio)  spiegherebbe
il beneficio del DB |
V
utile per la profilassi (riduce frequenza episodi), migliore alternativa negli
episodi di mania mista e di rapid cycling

- Effetti collaterali
- disturbi GI
- atassia
- sedazione
- disturbi della vista
- reazioni dermatologiche gravi, rare ma potenzialmente fatali
- effetti a livello ematico  da leucopenia (= moderata riduzione dei globuli bianchi)
fino ad agranulocitosi
Inoltre,
sono comuni le interazioni farmacologiche che coinvolgono la carbamazepina
||
carbamazepina stimola enzimi metabolizzanti (sptt CYP-3A4 epatico) causando diminuzione acuta
dei livelli plasmatici sia della stessa carbamazepina sia di altri farmaci metabolizzati dalla stessa
famiglia di enzimi

ACIDO VALPROICO
Disponibile sotto forma di
- Sciroppo
- Formulazione iniettabile
- Compresse
- Compresse a rilascio prolungato
|
preparazione a rilascio prolungato permette un’unica somministrazione,
in genere prima di andare a dormire
 riduce sedazione diurna e effetti mnemonici negativi e quindi favorisce la compliance

- Farmacodinamica
Diversi meccanismi:
 1) AV si lega e inibisce la GABA transaminasi (= enzima che catabolizza il GABA) 
incremento di GABA nel cervello a cui è dovuto l’effetto anticonvulsivante

2) AV causa un blocco ricaptazione GABA da parte di terminazioni nervose e glia 

incremento GABA nel cervello

3) Inibizione canali del sodio voltaggio-dipendenti  diminuzione attivazione neuronale

4) Effetto sugli enzimi associati alla riorganizzazione cellulare del DNA  alterazione
funzione DNA e trascrizione genica
Utilizzi clinici:
o Mania acuta
o Stati misti
o Disturbi schizo-affettivi
o Depressione bipolare a cicli rapidi
o Pz litio-resistenti, con una % di risposta positiva pari al 71%

Maggiore efficacia litio valproato combinazione

Prevenzione episodi
X
maniacali (recidive)
Prevenzione episodi
X
depressivi
DB a cicli rapidi X
DB in comorbidità
X
con abuso sostanze
Depressione bipolare
X
a cicli rapidi

- Effetti collaterali
- disturbi GI
- sedazione e letargia
- tremore alle mani
- alopecia
- alterazione metaboliche epatiche
- epatotossicità (= danno al fegato)
- pancreatite (= infiammazione del pancreas)

Nelle donne che assumono AV prima dei 20 anni:

- obesità
- policistosi ovarica
- aumento livelli sierici di testosterone

Se assunto in gravidanza:
- può essere teratogeno ( forse effetto legato alle alterazioni sul DNA)
- il neonato può presentare sintomatologia da sospensione (= agitazione, alterazioni del tono
muscolare, convulsioni)
LAMOTRIGINA
||
anticonvulsivante di terza generazione
Utilizzi clinici
- Prima scelta come monoterapia della depressione bipolare acuta  rispetto a antidepressivi
convenzionali, meno probabile che causi shift maniacale
- Prima scelta come monoterapia del DB 2 a cicli rapidi
- Prima scelta per prevenzione episodi depressivi ricorrenti e ricadute
- Mantenimento a lungo termine DB 1 (= usata per ritardare i tempi di recidiva di sintomi
maniacali e depressivi tipici del DB 1)

- Efficace quanto il litio nella prevenzione degli episodi maniacali

- Non è utile per trattare la mania acuta

- Farmacocinetica
Assorbimento:
assorbita bene oralmente, raggiunge picco di livello plasmatico in 1-5h
Emivita:
26h
si riduce a 7,5h quando somministrata con fenitoina o carbamazepina
aumenta fino a 60h quando somministrata con acido valproico

- Farmacodinamica
Meccanismo d’azione principale = blocco canali sodio voltaggio-dipendenti  inibisce la
depolarizzazione della membrana presinaptica dei neuroni glutammatergici (quindi riduce il rilascio
di glutammato) sptt nella corteccia e nell’ippocampo |
V
meccanismo alla base di effetto anticonvulsivante, stabilizzatore dell’umore e antiepilettico
|
inoltre
effetti neuroprotettivi in pz che hanno subito danni cerebrali da trauma
- Effetti collaterali
- vertigini
- tremori
- sonnolenza
- mal di testa
- nausea
- rash cutanei  effetto più grave, che a volte rende necessario il ricovero ospedaliero
- potrebbe avere effetti negativi sullo sviluppo fetale ma il rischio è molto inferiore rispetto a
valproato o carbamazepina  farmaco di prima scelta per le donne DB in gravidanza
In netto contrasto con altri agenti anticonvulsivanti, la lamotrigina può migliorare le funzioni
cognitive  in pz maniacali più che in pz depressi

TOPIRAMATO
||
principale farmaco anticonvulsivante usato nella prevenzione delle ricadute in soggetti alcolizzati e
nel trattamento dell’emicrania
- Farmacodinamica
Strutturalmente diverso dagli altri anticonvulsivanti  deriva dallo zucchero D-fruttosio ed è stato
inizialmente sviluppato come antidiabetico
Meccanismi d’azione:
o Inibizione della conduttanza del sodio  diminuzione frequenza e durata dei
potenziali d’azione
o Innalzamento livello di GABA
o Blocco recettori del glutammato AMPA
NON efficace come:
- Monoterapia nella mania acuta
- Non diverso da placebo se somministrato in combinazione con litio o valproato in pz DB 1
Efficace come:
- Agente per la perdita di peso ≠ altri anticonvulsivanti  agente adiuvante per contrastare
l’aumento di peso in pz che assumono altri anticonvulsivanti
- DB in comorbidità con bulimia o BED
- Pz con D bipolare o unipolare obesi

- Effetti collaterali
- alterazioni cognitive (sptt dell’eloquio) superiori a quelle dovute ad altri anticonvulsivanti
- formicolii alle estremità degli arti
- ansia e irritabilità
|
tutti effetti che comunque si esauriscono in poche settimane dalla dismissione del farmaco
- può causare aumento dei livelli plasmatici di altri farmaci escreti a livello renale (es. litio)
- può aumentare l’incidenza di calcoli renali
- dal momento che viene escreto in forma immodificata, non causa interazioni farmacologiche
(metabolitiche) a livello epatico

Altri utilizzi dei farmaci anticonvulsivanti:

1) DOLORE NEUROPATICO
|
 sovrapposizione tra meccanismi patofisiologici di epilessia e dolore neuropatico supporta
uso di anticonvulsivanti per il trattamento di quest’ultimo
a. Nevralgia del trigemino  carbamazepina
b. Emicrania  topiramato e valproato
c. Fibromialgia
d. Dolore neuropatico da diabete
e. Lesioni midollo spinale

2) DISTURBI D’ANSIA
a. PTSD (riduzione incubi e flashback)  topiramato
b. DAG
c. Ansia sociale
d. Sintomi depressivi
e. Miglioramento sonno e funzioni sociali nel loro complesso

3) DISTURBO BORDERLINE
||
ha una significativa comorbidità con il DB  tutti i farmaci usati per trattare il DB si sono
dimostrati utili nel trattamento del disturbo borderline di personalità:
a. Stabilizzatori dell’umore – efficacia alta
b. Antipsicotici – efficacia media
c. Antidepressivi – efficacia bassa
|
tutti sono utili per migliorare irritabilità, collera, impulsività e
aggressività a livello relazionale

4) AGGRESSIVITÀ E COMPORTAMENTO INCONTROLLATO

|
valproato e carbamazepina superiori al placebo
V
nel trattamento di aggressività, impulsività e irritabilità in pz con disturbi di personalità
inclusi nella categoria B (antisociale, borderline, istrionico, narcisistico)

Trattamento DB con ANTIPSICOTICI DI SECONDA GENERAZIONE

|
efficacia sarebbe da imputarsi all’affinità per i recettori D2  quindi blocco dopaminergico
Tutti i SGA hanno mostrato efficacia
o Sia come monoterapia (sptt aloperidolo e aripiprazolo)
 nel trattamento della mania acuta
o Sia come agenti adiuvanti (in particolare, dovrebbe essere trattamento di prima scelta
la combinazione di una SGA e uno stabilizzatore dell’umore)

o Olanzapina paragonabile al litio per il trattamento della depressione bipolare e per il

mantenimento  inoltre olanzapina sembra essere molto meno associata e EPS
(considerando anche che pz DB hanno probabilità doppia rispetto a pz schizofrenici
 di sviluppare disturbi del movimento)

o Quetiapina utile per il trattamento acuto di depressione, mania, episodi misti

e trattamento di mantenimento in aggiunta a litio o valproato

o Molto inferiore rispetto agli antidepressivi il rischio di switch maniacale nel

trattamento della depressione bipolare o in pz con DB 2

No evidenze scientifiche che sostengano l’utilità di acidi grassi omega-3 nel trattamento del DB
-- anche se  aggiunta di omega-3 al trattamento antimaniacale aumenta molto rispetto al
placebo l’intervallo che precede la ricorrenza di un episodio bipolare
 paesi con dieta ricca di omega-3 hanno incidenza DB più bassa