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U.

O di ANESTESIA E RIANIMAZIONE
Presidio Ospedaliero Lamezia Terme
Direttore D.ssa Annamaria Mancini

ANALGESICI ED ADIUVANTI NEL DOLORE


CRONICO NON ONCOLOGICO

Dott. Giancarlo Reda


Gestione del dolore – principi ed opzioni

DOLORE

Bond Pain – its nature and treatment. Churchill Livingstone 2006


White Rheumatology 2007;46:384-90
Krismer Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21:77-91
Depositato presso AIFA in data 18/9/09
Principi per la gestione del dolore –
scala a 3 step WHO

oppioidi forti

Step 3
e.g. morfina, ossicodone, idromorfone, buprenorfina,
fentanyl, metadone
Step 2

oppioidi deboli
e.g. codeina, diidrocodeina, tramadolo, tilidina
Step 1

non-oppioidi
e.g. acido acetilsalicilico, ibuprofene, diclofenac, “Cox 2”,
paracetamolo, metamizol, flupirtine

World Health Organisation.


Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. 1996

Depositato presso AIFA in data 18/9/09


 Classificazione dei farmaci analgesici

I farmaci analgesici vengono suddivisi, a seconda


della sede della loro attività in :

analgesici ad azione periferica


analgesici ad azione centrale
PARACETAMOLO
Paracetamolo, FANS e ciclossigenasi…

Sia il paracetamolo che i FANS inibiscono


l’azione delle ciclossigenasi, enzimi deputati
alla sintesi di prostaglandine, di conseguenza
inibiscono la sintesi di prostaglandine e
trombossani, ma con alcune profonde,
sostanziali, differenze…
PARACETAMOLO

Il paracetamolo inibisce la sintesi di


prostaglandine nel Sistema Nervoso
Centrale mentre non inibisce la sintesi di
prostaglandine nei tessuti periferici.

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine nel SNC,


è il meccanismo con cui il paracetamolo esercita
l’azione antipiretica, mentre è solo debolmente
responsabile della sua azione analgesica…
PARACETAMOLO
Farmacodinamica

Qual è il meccanismo dell’azione analgesica


del paracetamolo?

Il paracetamolo esplica la sua azione


analgesica mediante più meccanismi, a
diversi livelli del SNC
in particolare….
PARACETAMOLO
Inibizione della sintesi Interazione con il sistema
di prostaglandine nel serotoninergico che
SNC (soprattutto presiede alla modulazione
attività antipiretica) del dolore

Interazione con il sistema


Interazione con il
dei
sistema oppioide
cannabinoidi in particolare
endogeno a livello spinale
a livello dei recettori di
e sovraspinale
tipo 1 (CB1).
TRPA1 mediates spinal antinociception induced by
acetaminophen and the cannabinoid Δ9-
etrahydrocannabiorcol

David A Andersson, Clive Gentry, Lisa Alenmyr, Dan Killander, Simon E Lewis,
Anders Andersson,Bernard Bucher, Jean-Luc Galzi, Olov Sterner, Stuart
Bevan, Edward D Högestätt & Peter M Zygmunt

Nature Communications 2,Article


number:551doi:10.1038/ncomms1559Received 23 August 2011
Accepted 19 October 2011 Published 22 November 2011
Grazie all’elevato rapporto beneficio/rischio il
paracetamolo è il farmaco di prima scelta nel
trattamento del dolore lieve-moderato
PARACETAMOLO
Tollerabilità e sicurezza
Alle dosi terapeutiche il paracetamolo è un
farmaco dotato di ottima tollerabilità e con un
indice di sicurezza superiore ai FANS in
quanto non inibisce la sintesi di
prostaglandine periferiche.
 PARACETAMOLO
Intossicazione acuta
A dosi tossiche (circa 8,5 grammi nell’adulto e 140 mg/Kg nel
bambino) può provocare epatotossicità a causa di un metabolita
tossico che si accumula in caso di iperdosaggio acuto.
L’intossicazione può essere efficacemente trattata somministrando
farmaci che rilasciano glutatione
(N-acetilcisteina). L’Epatotossicità, molto rara a dosi terapeutiche,
quasi sempre è
causata da sovradosaggio (accidentale o intenzionale)
Fattori che aumentano il rischio:
disidratazione
malnutrizione
cronica,epatopatie.
PARACETAMOLO E ASSOCIAZIONI

- Paracetamolo e caffeina Tachicaf

- Paracetamolo e codeina Lonarid

- Paracetamolo e tramadolo Kolobrì

- Paracetamolo e ossicodone Depalgos


FANS
I FANS sono un gruppo eterogeneo di composti con
attività :

ANTINFIAMMATORIA

ANTIAGGREGANTE ANTIPIRETICA

ANALGESICA
MECCANISMO D’ AZIONE

I FANS inibiscono l’attività delle Cicloossigenasi


(COX), gli enzimi deputati alla sintesi delle
prostaglandine, delle prostacicline e dei
trombassani.
I FANS e le ciclossigenasi
I FANS si legano al sito
catalitico delle COX e
impediscono
fisicamente
l’accesso dell’acido
arachidonico al sito
catalitico.
Questo meccanismo
avviene
in tutti i tessuti e
cellule in cui
siano espresse le
cicloossigenasi.
IPOTESI COX

COX 1 COX 2
 EFFETTI DELL’INIBIZIONE ENZIMATICA COX-1

 Mucosa G-I: aumento erosioni ed ulcere


 Piastrine: aumento sanguinamento
 Rene: riduzione flusso ematico e filtrazione
glomerulare

 EFFETTI DELL’INIBIZIONE ENZIMATICA COX-2


Cellule flogistiche: ridotta liberazione mediatori di
flogosi
 Terminazioni nervose: analgesia
 Rene: ipertensione arteriosa, ritenzione di sodio
 Coagulazione: effetto protrombotico
 Classificazione chimica di alcuni FANS
EFFETTO
TETTO….
tipico dei
FANS
Effetti avversi dei FANS
 Principali effetti collaterali dei FANS

 lesioni gastrointestinali (ulcere peptiche, perforazione o


emorragia gastrointestinale)

 alterazioni della funzionalità renale

 Edema, ipertensione, eventi trombotici e insufficienza cardiaca


congestizia
 broncospasmo (i pazienti asmatici sono una categoria
particolarmente a rischio per questo effetto indesiderato)
 Ci sono differenze di tollerabilità tra i vari
FANS?

I FANS differiscono tra loro per il profilo di


tossicità gastrointestinale. Alcuni FANS sono
infatti associati ad una maggior rischio di
tossicità gastrointestinale rispetto ad altri.
Tossicità
Gastrointestinale
Studi recenti condotti su 7 FANS per via orale per
valutarne la sicurezza, hanno dimostrato notevoli
differenze nel rischio di insorgenza di gravi effetti
indesiderati a livello del tratto gastrointestinale
alto:
- l’ibuprofene è il meglio tollerato
- Ketoprofene, indometacina, naprossene
diclofenac hanno un rischio intermedio
- Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un
maggior rischio gastrolesivo (tanto che l’EMEA ne
ha limitato l’ uso )
 Effetti renali dei FANS
• FANS agiscono sulla formazione
delle PG a livello renale
possono diminuire la velocità di
filtrazione glomerulare e causare
ritenzione idrica, edema,
ipertensione e scompenso
cardiaco.
• Attenzione negli anziani e nei
soggetti con alterata funzionalità
renale controindicati
nell’insufficienza renale grave)
 Prostaglandine: Effetto Vasodilatante
renale
 Alcuni COX-2 selettivi
attualmnte autorizzati

 Celecoxib
 Etoricoxib
 Valdecoxib
 Parecoxib
Tutti gli inibitori della COX 2 sono stati
controindicati nei pazienti con malattia
cardiaca o stroke. I farmaci contenenti
etoricoxib sono stati controindicati anche
nei pazienti con ipertensione nei quali la
pressione arteriosa non è controllata
Farmaci adiuvanti

Possono avere un effetto analgesico diretto

Possono avere un effetto analgesico indiretto

Possono ridurre gli effetti collaterale degli


analgesici
EFFETTO ANALGESICO DIRETTO

• Antidepressivi • Neurolettici
• Anticonvulsivanti • Antistaminici
• Corticosteroidi • Baclofen
• Bifosfonati • Clonidina
• Anestetici locali • Adenosina
• Inibitori dei recettori NMDA
EFFETTO ANALGESICO INDIRETTO

• Antinfiammatori/antiedemigeni • Ansiolitici
• Antispastici • Antidepressivi
• Antisecretori • Antibiotici
• Antitussigeni • Antiacidi
• Miorilassantii
Azione contrastante gli effetti collaterali

 Antiemetici

 Lassativi

 Diuretici

 Psicostimolanti
Antidepressivi triciclici

INDICAZIONE: dolore neuropatico urente e continuo e dolore associato


a spasmi viscerali
MECCANISMO D’ AZIONE:
o Inibizione del reuptake di noradrenalina e serotonina a livello del
SNC e conseguente aumento dell’ attivazzione delle vie discendenti
di modulazione del dolore.
o Effetto inibente i canali del sodio che bloccherebbe la generazione
ectopica di impulsi
L’ effetto analgesico si ottiene in tempi più brevi (4-7 gg) e con dosaggi
inferiori ( fino al 50% ) rispetto a quelli necessari per la depressione
Antidepressivi – effetti collaterali
Meccanismo Segni
• Blocco recettori colinergici  Secchezza delle fauci
muscarinici  Stipsi
 Ritenzione urinaria
 Visione offuscata
 tachicardia
• Blocco recettori istaminergici  Sedazione
H1  Confusione mentale
 Aumento di peso
• Blocco dei recettori a1  Ipotensione posturale
adrenergici
 Disturbi eiaculatori
Antidepressivi triciclici
Tipo di scelta farmaco specialità Dose iniziale Dosggio
mg/die eficace
1° Amitriptilina Adepril Laroxyl 10 - 25 50 - 150
Tripdizol
1° Imipramina Tofranil 10 - 25 50 - 150

1° Clorimipramin Anafranil 10 - 25 50 - 150


a
2° Desipramina Nortimil 10 - 25 50 - 150

2° Nortriptilina Noritren 10 - 25 50 - 150

3° Maprotilina Ludiomil 25 50 - 150

3° Trozodone Trittico 50 50 - 150


Schema terapeutico

 Iniziare con 25 mg la sera nel giovane , 10 mg


nell’ anziano

 Incrementare la dose iniziale ogni 3 – 4 gg

 Fino al raggiungimento della dose efficace ( 50 –


150 mg )

 Monitorare gli effetti collaterali


ANTIDEPRESSIVI SSNRI

Meccanismo d’ azione : La Duloxetina inibisce il


reuptake sia di serotonina che di noradrenalina, la
Venlafaxina a bassi dosaggi inibisce il reuptake di
serotonina, ad alte dosi anche quello di noradrenalina

Raccomandazioni : Buona tollerabilità. Da preferire ai


TCA nei pz cardiopatici.
L’associazione con Tramadolo può indurre sindrome da
serotonina
Antidrepressi SSNRI - Effetti collaterali

• Nausea,vomito,stipsi,sonnolenza,secchezza
delle fauci,sudorazione,astenia,disfunzione
epatica e renale.
• La venlafaxina può indurre modificazioni
dell’ECG e sindrome da astinenza. Più tollerate
le formulazioni a rilascio prolungato.
Schema terapeutico

Duloxetina
• Iniziare con 30 mg /die
• Aumentare a 60 mg/die dopo una settimana
• Massima dose 60 mg due volte/die
Venlafaxina
• Iniziare con 37,5 mg una o due volte/die.
• Aumentare di 75 mg ogni sett
• Massima dose 225 mg/die
Anticonvulsivanti
Indicazione: dolore neuropatico a fitte, lancinante o dolore
deafferentativo a manifestazione parossistica
Meccanismo d’ azione: stabilizzazione delle membrane eccitabili
attraverso l’ inibizione dei canali del sodio; azione presinaptica e
post sinaptica
Effetti collaterali: intolleranza gastrica (nausea e vomito ),
sedazione atassia, vertigini e confusione, leucopenia,
trombocitopenia
L’ effetto analgesico si ottiene con dosi simili a quelle usate per
l’ epilessia
Anticonvulsivanti tradizionali
Farmaco Specialità Dose iniziale Doseaggio efficace
Carbamazepina Tegretol 100 mg/12h 100 – 400 mg
Carbamaz. Teva 6/8h
Carbamaz. EG
Fenitoina Dintoina 100 mg /8h 100 mg/8h
Valproato di Depakin 125 mg/8h 250-1000 mg/8h
sodio
clonazepam Rivotril 0,5 mg/12h 0,5 mg/8h
Schema terapeutico

Carbamazepina

 Iniziare con 100 mg ogni 12h


 Incrementare progressivamente fino a 100-400 mg/8h

Attenzione alle interazioni farmacologiche con i triciclici


 carbamazepina ne accelera il metabolismo
 valproato ne inibisce il metabolismo
Anticonvulsivanti di nuova generazione
Farmaco Specialità Dose iniziale Dosaggio efficace

Gabapentina Neurontin 100mg /8h 300 – 1200 mg/8h


Gabapentin Teva

Pregabalin Lyrica 50 mg/8h 200 mg/8h


75 mg/12h 300 mg/12h

Oxcarbazepina Tolep 600 – 2400mg/die

Lamotrigina Lamictal 200 – 400 mg/die

Levetiracetam Keppra 1000 – 3000 mg/die


GABAPENTIN
Meccanismo d’azione: Si lega alle subunità α2-δ dei canali del
calcio voltaggio dipendenti presinaptici, inibendo il rilascio di
neurotrasmettitori eccitatori presinaptici quali glutammato,
noradrenalina e sostanza P
Dose : Dose iniziale 100-300 mg prima di dormire o 100-300 mg
tre volte/die. Aumentare di 100-300 mg tre volte/die ogni 1-7
giorni secondo la tolleranza del pz. Massima dose 3600 mg/die
(1200 mg tre volte al giorno)
Effetti collaterali: Sedazione, capogiri, edema periferico, secchezza
delle fauci, ridotta funzione renale. Di solito ben tollerato anche ad
alti dosaggi
Raccomandazioni: Titolare lentamente la dose Ridurre la
posologia nei pazienti con insufficienza renale
PREGABALIN
Meccanismo d’azione : Si lega alle subunità α2-δ dei canali del
calcio voltaggio dipendenti presinaptici, inibendo il rilascio di
neurotrasmettitori eccitatori presinaptici quali glutammato,
noradrenalina e sostanza P
Dose: Dose iniziale 50 mg tre volte/die o 75 mg due volte/die
Aumentare a 300 mg/die dopo 3-7 giorni; quindi aumentare di 150
mg/die ogni 3-7 giorni se tollerato Massima dose 600 mg/die (in
due o tre somministrazioni)
Effetti collaterali: Nausea e vomito, stipsi, sedazione,
compromissione cognitiva e disturbi dell’andatura negli anziani. A
lungo termine possibile tolleranza e dipendenza
Raccomandazioni: Titolare lentamente la dose
Ridurre la posologia nei pazienti con insufficienza renale
Corticosteroidi
INDICAZIONI
 Neurologiche : ipertensione endocranica, compressione
spinale, compressione o infiltrazione di rami nervosi
 Metastasi ossee
 Distensione della capsule : metastasi epatiche o di
organi viscerali
 Infiltrazione di tessuti molli : tumori della testa e del
collo , tumori addominali e pelvici
Meccanismo d’ azione
• Periferico: azione antinfiammatoria attraverso la
inibizione non selettiva della ciclossigenasi
• Centrale : effetti sull’ umore e sull’ appetito con
meccanismo non ben definito
Controindicazioni
• Assolute: herpes zoster disseminato, trombocitosi
e trombocitemie, anamnesi positiva per reazioni
anafilattica a corticosteroidi
• Relative: ulcera peptica, diabete mellito, stati
edematosi, scompenso cardiaco
Effetti collaterali
• Generali: facies cushingoide, irsutismo, obesità del
tronco, gobba interscapolare, immunosoppressione
• Gastointestinali: erosioni gastriche, ulcere, emorragie,
aumento dell’ appetito e del peso
• Metabolici: iperglicemia, peggioramento del diabete,
ritenzione di sodio e di liquidi, ipopotassemia e
debolezza muscolare
• Cardiovascolari: edema, ipertensione, trombosi
• Psichici: euforia, senso di benessere, labilità,
agitazione, disforia, depressione, stati psicotici
• Dermatologici : difficoltà nella guarigione delle ferite,
porpora
Principali steroidi utilizzati come adiuvanti

Farmaco Specialità Potenza antinf. Potenza sodio Posologia X os


ritentiva

Desameata Decadron 25 0 4 – 8 mg x
2-3/die
sone Soldesam
Megacort
Metil Medrol 5 0,5 16 – 32 mg x
2 – 3/die
prendisolon Urbason
e Solumedrol
Prendisone Deltacorten 4 0,8 20 – 40 mg x
2 – 3/die
e
Per convenzione, la potenza di ogni steroide è espressa in riferimento a quella del
cortisolo o idrocortisone, che ha potenza antinfiammatoria pari ad 1
Schema terapeutico
Desametasone
• Alte dosi ( 24-32 mg/die) nella compressione midollare
• Nell’ anoressia ( 2-4 mg/die )
• Nell’ ipertensione endocranica ( 8-16 mg/die )
Metilprednisolone
• 8-32 mg /die nel dolore osseo e neuropatico
• 15-30 mg/die nell’ anoressia
Attenzione alle micosi
• Ispezioni frequenti del cavo orale
BIFOSFONATI
INDICAZIONI
• Metastasi ossee osteolitiche
• Ipercalcemia associata al cancro
• Metastasi ossee miste da Ca prostatico
• Localizzazioni scheletriche di Mieloma Multiplo
MECCANISMO D’ AZIONE
• Inibizione dell’attività degli osteoclasti e quindi del
riassorbimento osseo
• Sono assorbiti sulla superficie ossea dove si legano all’
idrossiapatite
EFFETTI
• Migliorano il dolore osseo
• Riducono l’incidenza di nuovo dolore osseo
• Riducono il rischio di fratture patologiche

EFFETTI COLLATERALI
• Febbre transitoria
• Sindrome simil influenzale
BIFOSFONATI
Farmaco Specialità Modalità di
somministrazione
Clodronato Clodronato GNR 300 mg X 5gg ev
Difosfonal Per 4 – 6 sett. im
Clasteon
Pamidronato Aredia 90 mg im/ogni 21 gg
Diluire in 500 ml di sol.
Ed infondere in 3h
Zolendronato Zometa 4 mg ev /ogni 21 gg
Diluire in 100 ml di sol.ed
infondere in 30/60 min
Novità nel trattamento del dolore
Neuropatico periferico

Neurolisi transcutanea distrettuale


Con Capsaicina
Capsaicina
È l’ alcaloide che conferisce il
sapore pungente l
peperoncino noto come
Capsicum
Capsaicina: meccanismo d’azione

iniziale eccitazione dei neuroni che esprimono


TRPV1
 massiccio ingresso di Ca2+ che, per stimolazioni
ripetute, desensibilizza il recettore TRPV1
 inibizione del trasporto assonale retrogrado di NGF
 down-regulation (sottoregolazione ) dei recettori
TRPV1
 degenerazione neuronale con riduzione della
densità delle FNE ( fibre nervose epidermiche ),
per altro reversibile